ES2863533T3 - Sistema fluídico para realizar ensayos - Google Patents

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ES2863533T3 ES16741697T ES16741697T ES2863533T3 ES 2863533 T3 ES2863533 T3 ES 2863533T3 ES 16741697 T ES16741697 T ES 16741697T ES 16741697 T ES16741697 T ES 16741697T ES 2863533 T3 ES2863533 T3 ES 2863533T3
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Fabra Jordi Carrera
Mathias Kuphal
Gibert Rafael Bru
Casas Anna Comenges
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Abstract

Una carcasa (102; 401) utilizada para pruebas fluídicas, que comprende: una disposición de prueba fluídica (110; 200; 308), que comprende: un eb n¡) en una disposición en serie con la primera cámara (216); y un inserto de reactivo (402) que tiene reactivos en un lado del inserto de reactivo (402), y está conformado para encajar ajustadamente dentro de un orificio (108; 112; 404) a través de una parte trasera de la carcasa (102; 401), en el que el orificio (108; 112; 404) está alineado dentro de la segunda cámara (210; 312).

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema fluídico para realizar ensayos
ANTECEDENTES
Campo
Las realizaciones de la presente invención se refieren al campo de las herramientas de diagnóstico clínico.
Antecedentes
Dada la complejidad de la automatización de las pruebas moleculares y las técnicas de inmunoensayo, hay una falta de productos que proporcionen un rendimiento adecuado para ser clínicamente utilizables en entornos de prueba cercanos a pacientes. Las pruebas moleculares típicas incluyen varios procesos que involucran la dosificación correcta de reactivos, introducción de muestras, lisis de células para extraer ADN o ARN, pasos de purificación y amplificación para su posterior detección. Aunque existen plataformas robóticas de laboratorio central que automatizan algunos de estos procesos, para muchas pruebas que requieren un tiempo de respuesta corto el laboratorio central no puede proporcionar los resultados en los requisitos de tiempo necesarios.
Sin embargo, es difícil implementar sistemas en un entorno clínico que proporcionen resultados precisos y fiables a un costo razonable. Dada la naturaleza complicada de las diversas técnicas de prueba molecular, los resultados son propensos a errores si los parámetros de prueba no se controlan cuidadosamente o si las condiciones ambientales no son ideales.
El hecho de que las técnicas moleculares tengan niveles de sensibilidad excepcionales a concentraciones inferiores a los métodos de referencia anteriores dificulta la obtención de conclusiones clínicamente relevantes, evitando al mismo tiempo llamadas erróneas con falsos positivos. Para minimizar este problema, especialmente para la detección de microorganismos patógenos, las pruebas deben tener capacidad de cuantificación. Por lo tanto, se ha vuelto cada vez más necesario realizar ensayos multiplexados y matrices de pruebas para consolidar suficientes datos para sacar conclusiones fiables. Si bien técnicas como los inmunoensayos de micromatrices proporcionan una capacidad de multiplexación muy alta, su principal limitación es la baja velocidad para obtener los resultados, que a menudo no tienen un impacto positivo en el manejo del paciente.
El documento de patente de EE.UU. US 2013/302809 describe un sistema de pruebas fluídico que comprende un canal de entrada y una pluralidad de cámaras de prueba que tienen sólo una abertura dispuesta a lo largo de la longitud de cada cámara de prueba.
El documento de patente de EE.UU. US 2009/148933 describe un cartucho microfluídico integrado y un método para realizar PCR en el cartucho microfluídico.
El documento de patente de EE.UU. US 2012/064597 describe un cartucho microfluídico y un método para mezclar una muestra de fluido dentro del dispositivo microfluídico.
BREVE COMPENDIO
Se presentan una disposición de pruebas fluídica y un método de uso. El control de fluidos simultáneo de cada sitio de prueba puede reducir el tiempo de prueba y mejorar la probabilidad de obtener resultados repetibles entre los distintos sitios de prueba.
La presente invención proporciona una carcasa utilizada para pruebas fluídicas según la reivindicación 1 y un método según la reivindicación 12.
En una realización, una disposición de prueba fluídica incluye un canal microfluídico, una primera cámara y una segunda cámara. El canal microfluídico tiene un solo puerto para la introducción y/o extracción de fluido a través del canal microfluídico. La primera cámara está dispuesta en un extremo terminal del canal microfluídico. La segunda cámara está acoplada al canal fluídico y está alineada de manera que cada abertura a la segunda cámara está configurada para alinearse sustancialmente en paralelo a un vector de gravedad durante el funcionamiento.
Se describe un método de ejemplo. El método incluye hacer fluir un líquido a través del único puerto de un canal microfluídico hasta que el líquido alcanza uno o más reactivos almacenados en una primera cámara acoplada al canal microfluídico. Posteriormente, el método incluye resuspender al menos una parte del uno o más reactivos dentro del líquido para formar un líquido objetivo. Luego, el líquido objetivo fluye a través del canal microfluídico y se aleja de la primera cámara. El método incluye entonces hacer fluir el líquido objetivo hacia adelante y hacia atrás dentro del canal microfluídico, de modo que el líquido objetivo fluya a través de una segunda cámara acoplada al canal microfluídico. El método incluye hacer reaccionar al menos una parte de los uno o más reactivos resuspendidos dentro del líquido objetivo con reactivos dispuestos en un lado de un inserto de reactivo dentro de la segunda cámara y hacer fluir el líquido objetivo hacia fuera del canal microfluídico a través del único puerto del canal microfluídico.
En otra realización, una disposición de prueba fluídica incluye un canal microfluídico, una pluralidad de cámaras y una cámara dispuesta en un extremo terminal del canal microfluídico. El canal microfluídico tiene un solo puerto para la introducción y/o extracción de fluido a través del canal microfluídico. Cada una de la pluralidad de cámaras está acoplada al canal microfluídico en una disposición en serie, de manera que una longitud de cada una de la pluralidad de cámaras está alineada sustancialmente en paralelo a un vector de gravedad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS/FIGURAS
Los dibujos adjuntos, que se incorporan en la presente memoria y forman parte de la misma, ilustran realizaciones de la presente invención y, junto con la descripción, sirven además para explicar los principios de la invención y para permitir que una persona experta en la técnica pertinente realice y utilice la invención.
La figura 1A es una representación gráfica de un sistema de cartucho de prueba, según un ejemplo.
La figura 1B muestra otra vista del sistema de cartucho de prueba, según un ejemplo.
La figura 2 ilustra una disposición de prueba fluídica, según una realización.
La figura 3 ilustra una pluralidad de disposiciones de prueba fluídicas, según una realización.
La figura 4A-4B ilustran vistas de una disposición de prueba fluídica, según algunas realizaciones.
La figura 5 ilustra otra disposición de prueba fluídica, según una realización.
La figura 6 ilustra un ejemplo de método de prueba fluídico, según una realización.
Se describirán realizaciones de la presente invención con referencia a los dibujos adjuntos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Aunque se analizan configuraciones y disposiciones específicas, debe entenderse que esto se hace sólo con fines ilustrativos. Una persona experta en la técnica pertinente reconocerá que se pueden usar otras configuraciones y disposiciones sin apartarse de la invención reivindicada. Será evidente para una persona experta en la técnica pertinente que esta invención también se puede emplear en una variedad de otras aplicaciones.
Se observa que las referencias en la especificación a "una realización", "una realización", "una realización de ejemplo", etc., indican que la realización descrita puede incluir una funcionalidad, estructura o característica particular, pero cada realización puede no necesariamente incluir la funcionalidad, estructura o característica particular. Además, tales frases no se refieren necesariamente a la misma realización. Además, cuando una funcionalidad, estructura o característica particular se describe en relación con una realización, estaría dentro del conocimiento de un experto en la técnica el efectuar dicha funcionalidad, estructura o característica en conexión con otras realizaciones, ya sea que se describan explícitamente o no.
Algunos ejemplos descritos en este documento se refieren a una disposición microfluídica integrada dentro de un sistema de cartucho de prueba para realizar una variedad de pruebas moleculares, como inmunoensayos, PCR, hibridación de ADN, etc. En un ejemplo, el cartucho de prueba integra todos los componentes necesarios para realizar tales pruebas en un solo paquete desechable. El cartucho de prueba puede estar configurado para ser analizado por un sistema de medición externo que proporciona datos relacionados con las reacciones que tienen lugar dentro del cartucho de prueba. En un ejemplo, el cartucho de prueba incluye una pluralidad de cámaras de prueba con una ventana transparente para realizar la detección óptica con cada cámara de prueba.
En un ejemplo, se puede usar un solo cartucho de prueba para realizar una matriz de inmunoensayos con una muestra determinada. El cartucho de prueba contiene todos los tampones, reactivos y etiquetas necesarios contenidos en cámaras selladas integradas en el cartucho para realizar los inmunoensayos.
Una de las principales limitaciones de la instrumentación de diagnóstico molecular es el problema asociado con la contaminación tal como contaminación cruzada, contaminación por arrastre, etc. Las realizaciones descritas en la presente memoria eliminan sustancialmente, por diseño, la contaminación de las muestras al instrumento.
En un ejemplo, el cartucho de prueba ofrece un líquido autocontenido o reactivos secos sellados durante el proceso de fabricación. Los reactivos y la muestra introducida no entran en contacto con el ambiente ni con ninguna parte del instrumento. Esta característica del cartucho de prueba también es importante para que muchos laboratorios y hospitales eliminen de forma segura los productos después de su uso.
Para realizar una matriz de pruebas, el cartucho de prueba contiene una pluralidad de cámaras de prueba así como una pluralidad de canales fluídicos. Los canales fluídicos pueden diseñarse para conectar las diversas cámaras de prueba juntas y transferir líquido a otras porciones del cartucho de prueba. Los canales fluídicos pueden diseñarse para facilitar la realización de inmunoensayos dentro de cámaras conectadas a lo largo de los canales fluídicos.
Algunos detalles relacionados con los componentes del sistema de cartucho de prueba se describen en la presente memoria con referencias hechas a las figuras. Debe entenderse que las ilustraciones de cada componente físico no se pretenden que sean limitantes y que una persona que tenga destreza en la(s) técnica(s) relevante(s) dada la descripción en la presente memoria reconocería formas de reorganizar o modificar de otro modo cualquiera de los componentes sin desviarse del alcance de la invención reivindicada. Se puede encontrar una explicación más detallada del sistema de cartucho de prueba en el documento de solicitud de patente de Estados Unidos n° 13/836,845 en tramitación con la presente.
La figura 1A ilustra un sistema de cartucho de prueba 100 de ejemplo, según un ejemplo. El sistema de cartucho de prueba 100 incluye una carcasa del cartucho 102, que puede albergar una variedad de cámaras fluídicas, canales y depósitos. Las muestras pueden introducirse en la carcasa del cartucho 102 a través del puerto de muestra 104, según una realización. En un ejemplo, el puerto de muestra 104 recibe muestras sólidas, semisólidas o líquidas. El puerto de muestra 104 también puede diseñarse para recibir una aguja de una jeringa con el fin de inyectar una muestra en una cámara o canal fluídico dentro de la carcasa del cartucho 102. En otra realización, la carcasa del cartucho 102 incluye más de una entrada para introducir muestras. Más detalles sobre las diversas cámaras y canales del sistema de cartucho 100 se pueden encontrar en el documento de solicitud de patente de Estados Unidos n° 13/836,845 en tramitación con la presente.
Según un ejemplo, el sistema de cartucho 100 puede incluir una cámara de transferencia que se mueve lateralmente a lo largo de una guía 106 dentro de la carcasa del cartucho 102. Esta cámara de transferencia puede usarse para alinear varios puertos de fluido con la cámara de transferencia y controlar el movimiento del fluido a través de los diversos canales fluídicos y cámaras del sistema de cartucho 100.
El sistema de cartucho 100 incluye uno o más orificios pasantes 108 según un ejemplo. Los orificios pasantes 108 pueden estar ubicados en una parte más delgada del sistema de cartucho 100. En un ejemplo, esta parte más delgada está ubicada lejos de muchas de las cámaras de fluido dentro de la carcasa del cartucho 102. Los orificios pasantes 108 permiten colocar varios reactivos dentro de los orificios pasantes 108, que "tapan" efectivamente los agujeros. En consecuencia, los reactivos pueden disponerse sobre pequeños tapones que encajen ajustadamente dentro de los orificios pasantes 108. Los ejemplos de reactivos pueden incluir anticuerpos inmovilizados, proteínas, enzimas y ADN o ARN monocatenario o bicatenario. Se puede usar una junta sellante alrededor de los bordes del tapón para asegurar un ajuste sustancialmente a prueba de fugas. Más detalles de estos tapones se describen más adelante con referencia a la figura 4.
La figura 1B ilustra una vista de la parte trasera del sistema de cartucho de prueba 100 de ejemplo, según un ejemplo. Se pueden ver numerosos canales fluídicos dentro de la carcasa del cartucho 102. En un ejemplo, estos canales fluídicos son canales microfluídicos, donde el flujo de fluido a través de los canales está en el régimen de flujo laminar. En consecuencia, las dimensiones de los canales microfluídicos pueden tener secciones transversales menores de, por ejemplo, 5 mm2, menores de 1 mm2, menores de 10.000 gm2, menores de 5.000 gm2, menores de 1.000 gm2 o menores de 500 gm2.
Según una realización, se incorporan varias áreas de prueba fluídicas dentro de la carcasa del cartucho 102. Por ejemplo, un área de prueba 110 puede incluir una pluralidad de disposiciones de prueba fluídicas, cada una con una abertura 112 que está alineada con uno de los orificios pasantes 108 del otro lado del cartucho de prueba 100. En consecuencia, cada una de las aberturas 112, cuando se tapa con reactivos, define una cámara de prueba para varias pruebas biológicas y químicas. Estas pruebas pueden incluir inmunoensayos, interacciones enzimáticas, respuestas celulares o hibridación de ADN, sólo por nombrar algunas. Otras pruebas a realizar serían evidentes para un experto en la técnica dada la descripción de la presente memoria. Más detalles con respecto a cada una de las disposiciones de prueba ilustradas en el área de prueba 110 se describen más adelante con referencia a la figura 2.
Otra área fluídica 114 incluye una pluralidad de cámaras conectadas en una disposición en serie, según una realización. Estas cámaras pueden usarse para diluciones y para proporcionar concentraciones de dosificación precisas a otras cámaras y canales fluídicos dentro del sistema. Más adelante se describen más detalles con respecto al área fluídica 114 ilustrada con referencia a la FIG. 5. También se muestran otros diversos canales fluídicos 116 y se pueden usar para guiar fluido entre varias cámaras dentro de la carcasa del cartucho 102, y fluido hacia/desde las diversas cámaras hacia cualquiera de los canales mostrados en el área de prueba 110 o el área fluídica 114.
La figura 2 ilustra un ejemplo de una disposición de prueba fluídica 200, según una realización. También se muestra un vector de gravedad para proporcionar la orientación para la que está diseñada la disposición de prueba fluídica 200 para su máxima eficacia, según un ejemplo. También pueden ser posibles otras orientaciones, aunque las otras orientaciones pueden hacer que se formen burbujas de aire no deseadas dentro de los canales.
La disposición de prueba fluídica 200 incluye un canal microfluídico 202 que tiene solo un puerto 204, según una realización. El otro extremo del canal microfluídico 202 termina en una cámara cerrada 216. Esta cámara cerrada actúa como un depósito para el aire que queda atrapado dentro del canal microfluídico 202 cuando el fluido es empujado a través del canal microfluídico 202 a través del puerto 204. La inclusión de la cámara cerrada 216 reemplaza la necesidad de usar un respiradero para permitir que el aire escape del sistema. No tener respiradero proporciona ventajas como reducir la probabilidad de fugas y contaminación.
El canal microfluídico 202 puede tener una o más cámaras o áreas ampliadas dispuestas a lo largo de una longitud del canal microfluídico 202. Por ejemplo, el canal microfluídico 202 puede incluir una o más ampliaciones de canal 206, tales como 206a y 206b. Las ampliaciones de canal 206a y 206b pueden actuar como áreas de detección de líquido. En consecuencia, las ampliaciones de canal 206a y 206b pueden usarse junto con una o más sondas ópticas externas para determinar si hay o no líquido presente dentro de las ampliaciones de canal 206a y 206b. Esta determinación puede usarse para activar otras funciones del sistema de cartucho de prueba 100. En otra realización, las ampliaciones de canal 206a y 206b pueden incluir sensores integrados, tales como un sensor resistivo modelado, para indicar la presencia o el caudal del fluido.
El canal microfluídico 202 también puede acoplarse con una cámara de mezcla 208. En una realización, la cámara de mezcla 208 tiene una dimensión de sección transversal mayor que el canal microfluídico 202. Esta dimensión de sección transversal más grande puede elegirse de manera que el régimen de fluido dentro de la cámara de mezcla 208 ya no es laminar, sino turbulento. Variando la presión aplicada al puerto 204, una solución de muestra puede moverse hacia delante y hacia atrás dentro de la cámara de mezcla 208, proporcionando así una mezcla pasiva del fluido. Según una realización, la cámara de mezcla 208 está alineada de manera que las aberturas de la cámara de mezcla 208 estén sustancialmente alineadas con el vector de gravedad. Esta alineación ayuda a reducir la creación de burbujas de aire dentro de la cámara a medida que se mezcla el fluido.
El canal microfluídico 202 también incluye una cámara de prueba 210. En un ejemplo, la cámara de prueba 210 está ubicada aguas abajo de la cámara de mezcla 208 dentro del canal microfluídico 202. La cámara de prueba 210 puede estar alineada sobre uno de los orificios pasantes 108 ilustrados en la figura 1A. En consecuencia, los reactivos se pueden colocar en la cámara de prueba 210 "tapando" un lado de la cámara de prueba 210, usando un inserto de tapón como se ilustra en la figura 4. La geometría de la cámara de prueba 210 permite una gran área de superficie para la interacción con varios reactivos en la cámara de prueba 210. Por ejemplo, el diámetro de la cámara de prueba 210 puede elegirse para que sea sustancialmente similar al de una sola placa de un tamaño estandarizado, placa de 96 pocillos, placa de 24 pocillos, placa de 48 pocillos o placa de 384 pocillos. El volumen de fluido dentro de la cámara de prueba 210 puede ser menor de 50 pl. En un ejemplo, el volumen de fluido dentro de la cámara de prueba 210 está entre 10 y 30 pl. El volumen de la cámara de prueba 210 puede diseñarse lo suficientemente grande como para llenarse completamente con una solución de muestra de 50 pl. En una realización, las aberturas de la cámara de prueba 210 están alineadas sustancialmente en paralelo al vector de gravedad. Con las aberturas alineadas de esta manera, la cámara puede colocarse a lo largo del canal fluídico de manera que el fluido pueda llenar la cámara desde abajo hacia arriba. Al llenar la cámara de prueba 210 de esta manera, se puede reducir la generación de burbujas de aire. En una realización, la cámara de prueba 210 puede incluir una pluralidad de perlas para aumentar el área superficial para la interacción del reactivo. Variando la presión aplicada al puerto 204, la solución de muestra puede moverse hacia delante y hacia atrás dentro de la cámara de prueba 210 para maximizar la interacción entre los reactivos inmovilizados dentro de la cámara de prueba 210 y los reactivos dentro de la solución de muestra.
La dimensión de la sección transversal más grande de la cámara de prueba 210 puede elegirse de modo que el régimen de fluido dentro de la cámara de prueba 210 ya no sea laminar, sino turbulento. Este flujo turbulento aumenta la cinética de reacción entre los reactivos inmovilizados en la cámara de prueba 210 y los reactivos dentro de la solución. Según una realización, la cámara de prueba 210 está alineada de manera que las aberturas de la cámara de prueba 210 estén sustancialmente alineadas con el vector de gravedad. Esta alineación ayuda a reducir la creación de burbujas de aire dentro de la cámara a medida que la solución de muestra se mueve hacia delante y hacia atrás en la cámara de prueba 210.
La detección de interacciones de reactivos dentro de la cámara de prueba 210 puede ocurrir usando una fuente óptica externa y un fotodetector acoplados a un analizador en el que se coloca el sistema de cartucho de prueba 100. Por tanto, cualesquiera paredes o cubiertas de la cámara de prueba 210 pueden ser transparentes para permitir la detección óptica. En un ejemplo, el fotodetector mide la absorbancia a través del líquido dentro de la cámara de prueba 210 a una o más longitudes de onda. En otro ejemplo, el fotodetector mide una señal de fluorescencia generada a partir de un compuesto fluorescente dentro de la cámara de prueba 210. En una realización, las mediciones de fluorescencia se toman desde debajo de la cámara de prueba 210. La cámara de prueba 210 puede adaptarse para otros medios de detección, por ejemplo, electroquímicos, electromecánicos, resonancia de plasmón superficial, fluorescencia resuelta en el tiempo, etc.
Una cámara de almacenamiento 212 puede estar ubicada a lo largo del canal microfluídico 202 y aguas abajo de la cámara de prueba 210. La cámara de almacenamiento 212 puede incluir productos químicos secos, tales como analitos congelados o liofilizados. En otro ejemplo, la cámara de almacenamiento 212 incluye reactivos secos 214 o muestras biológicas. Las muestras biológicas pueden liofilizarse dentro de la cámara de almacenamiento 212. Dichos compuestos biológicos o químicos pueden almacenarse en la cámara de almacenamiento 212 durante largos períodos de tiempo antes de su uso. Las dimensiones de la cámara de almacenamiento 212 pueden diseñarse para ajustarse específicamente al tamaño de los reactivos secos 214 (tal como una perla química seca), normalmente del orden de unos pocos milímetros de diámetro, según una realización. En un ejemplo, el fluido arrastrado hacia la cámara de almacenamiento 212 se mezcla con los reactivos secos 214 y vuelve a suspenderlos dentro del fluido. A continuación, el líquido que tiene los reactivos resuspendidos puede ser arrastrado de vuelta hacia la cámara de prueba 210 para su análisis.
Las diversas cámaras a lo largo del canal microfluídico 202 pueden colocarse estratégicamente dependiendo de la aplicación y la prueba que se esté realizando. Por ejemplo, en la disposición ilustrada en la figura 2, se puede forzar un líquido tampón, mediante una presión positiva aplicada, a través del puerto 204 y hasta la cámara de almacenamiento 212 para resuspender los reactivos secos 214 dentro de la solución tampón para formar una solución de prueba. A continuación, la solución de prueba puede ser arrastrada de vuelta a través del canal microfluídico 202, mediante una presión negativa aplicada en el puerto 204, o liberando la presión positiva aplicada previamente. La solución de prueba puede devolverse hasta la ampliación del canal 206a. Después de esto, el fluido puede ser forzado hacia delante y hacia atrás entre la ampliación del canal 206a y la cámara de almacenamiento 212 varias veces, pasando a través tanto de la cámara de mezcla 208 como de la cámara de prueba 210. De esta manera, el fluido continúa mezclándose a través de la cámara de mezcla 208 mientras interactúa con los reactivos capturados dentro de la cámara de prueba 210. En el ejemplo de un inmunoensayo, los anticuerpos de captura se inmovilizan dentro de la cámara de prueba 210 mientras que las proteínas presentes dentro de la solución de prueba se introducen en los anticuerpos de captura. Una reacción de unión puede indicar un resultado positivo de la prueba (y producir una señal fluorescente). Una vez que la solución de prueba se ha introducido suficientes veces a través de la cámara de prueba 210, se puede extraer por el puerto 204 y se puede introducir una solución de lavado diferente para eliminar cualquier material no unido dentro de la cámara de prueba 210 (por ejemplo, en un esfuerzo por eliminar los falsos positivos). La solución de lavado se puede introducir sobre los analitos dentro de la cámara de prueba 210 sin tener que pasar a través de la cámara de almacenamiento 212. Esto es ventajoso ya que evita la posible resuspensión de cualquiera de los productos químicos secos que quedan en la cámara de almacenamiento 212. Debe entenderse que esto es sólo un ejemplo de uso de la disposición de prueba fluídica 200, y que la disposición de las cámaras puede cambiarse en función de la aplicación.
La figura 3 ilustra una pluralidad de disposiciones de prueba fluídicas conectadas al mismo canal fluídico de entrada 302, según una realización. El canal fluídico de entrada 302 incluye un solo puerto 304 para la introducción y expulsión de líquido y para aplicar o liberar presión al líquido. El canal fluídico de entrada 302 puede acoplarse a una derivación fluídica 306 donde un solo canal fluídico se divide en una pluralidad de canales fluídicos. En un ejemplo, cada uno de la pluralidad de canales fluídicos alimenta su propia disposición de prueba 308. Aunque sólo se ilustran tres configuraciones de prueba 308 conectadas al canal fluídico de entrada 302, debe entenderse que se puede acoplar cualquier número y tipo de disposiciones de prueba fluídica al canal fluídico de entrada 302.
La cámara de almacenamiento 310 dentro de cada disposición de prueba 308 puede incluir una concentración diferente de reactivos o reactivos diferentes completamente respecto a otras cámaras de almacenamiento 310. De manera similar, los reactivos colocados dentro de la cámara de prueba 312 dentro de cada disposición de prueba 308 pueden incluir una concentración diferente de reactivos o reactivos diferentes completamente respecto a otras cámaras de prueba 312. De esta manera, se puede realizar una matriz multiplexada de experimentos desde el mismo canal fluídico de entrada 302.
Las figuras 4A y 4B ilustran un procedimiento para colocar un inserto de reactivo 402 dentro de una cámara de prueba 210 que es parte de una disposición de prueba fluídica 200, según una realización. Debe entenderse que las ilustraciones de las figuras 4A y 4B no pretenden limitar el diseño del sistema fluídico de ninguna manera, y se proporcionan simplemente para demostrar cómo se puede usar el inserto de reactivo 402.
El inserto de reactivo 402 puede tener una forma que encaje ajustadamente dentro de un orificio 404 en la parte trasera de la carcasa 401, mientras que el orificio 404 está alineado dentro de la cámara de prueba 210 en el lado frontal de la carcasa 401. El inserto de reactivo puede incluir una junta sellante alrededor de su borde para ayudar a impedir cualesquiera fugas de fluido después de haber sido colocado dentro del orificio 404. Un lado del inserto de reactivo 402 puede incluir una variedad de reactivos para ser usados dentro de la cámara de prueba 210. Por ejemplo, el inserto de reactivo 402 puede incluir una superficie que tenga anticuerpos de captura específicos para ser usados en un inmunoensayo. Los reactivos pueden liofilizarse sobre una superficie del inserto de reactivo 402, o pueden revestirse sobre la parte superior del inserto 402. El inserto 402 puede incluir un revestimiento protector que se disuelve cuando entra en contacto con un fluido. Según una realización, el inserto de reactivo 402 puede retirarse del orificio 404 en cualquier momento para ser reemplazado por un inserto de reactivo diferente. El inserto de reactivo 402 puede fijarse al cartucho por medio de cualquier estructura de retención o adhesivo, como se entendería por un experto en la técnica.
La figura 5 ilustra otra disposición fluídica 500, según una realización. Un canal microfluídico 502 incluye sólo un puerto 504 y se acopla entre las cámaras 506, que están dispuestas en serie a lo largo del canal microfluídico 502. En un ejemplo, el canal microfluídico 502 sigue un camino serpenteante con las cámaras 506 alineadas horizontalmente a lo largo de ese camino como se ilustra en la figura 5. Cada cámara individual puede definirse por tener una longitud mayor que su ancho, con la longitud alineada sustancialmente en paralelo con un vector de gravedad como se muestra. Además, las aberturas en la parte superior e inferior de cada una de las cámaras 506 están alineadas con el vector de gravedad. Según una realización, el canal microfluídico 502 termina en una cámara cerrada 510. La cámara cerrada 510 puede diseñarse como un depósito para el aire que es forzado a través del canal microfluídico 502 cuando el líquido entra a través del puerto 504. Cada cámara de la pluralidad de cámaras puede tener un volumen de fluido de menos de 250 gl, menos de 100 gl o menos de 50 gl.
El canal microfluídico 502 también puede incluir una pluralidad de ampliaciones de canal 508a - 508e. Las ampliaciones de canal 508a - 508e pueden actuar de una manera similar a como se discutió previamente con referencia a las figuras 2 y 3. Pueden disponerse ampliaciones de canal 508a - 508e a lo largo del canal microfluídico 502 de manera que el número de cámaras 506 entre ampliaciones de canal adyacentes sea variable. En este contexto, ampliaciones de canal adyacentes describe cualesquiera dos ampliaciones de canal que no tienen otra ampliación de canal entre ellas a lo largo de la trayectoria del canal microfluídico 502. En otras palabras, un patrón de ejemplo de ampliaciones de canal 508 (CE) y cámaras 506 (CH) según el fluido desciende por el canal microfluídico 502 hacia la cámara cerrada 510 es: CE; CH; CE; CH; CH; CE; CH; CH; CH; CH; CE; CH; CH; CH; CH; CE.
Según una realización, la disposición fluídica 500 puede usarse para realizar diluciones, dosificaciones de reactivos o varias etapas de mezclado. Las cámaras 506 también se pueden usar para almacenar varios fluidos para su uso posterior. Por ejemplo, soluciones de reactivo de diferentes concentraciones se pueden almacenar dentro de las cámaras 506 con la concentración más baja en la cámara del extremo izquierdo y con concentraciones crecientes para cada cámara hacia la derecha hasta la concentración más alta en la cámara del extremo derecho de las cámaras 506. Alternativamente, un valor más alto la concentración puede estar en la cámara del extremo izquierdo de las cámaras 506, con concentraciones decrecientes para cada cámara hacia la derecha hasta la concentración más baja en la cámara del extremo derecho de las cámaras 506.
En un ejemplo, un primer líquido entra a través del puerto 504 hasta que alcanza la ampliación de canal 508a. Se usa un sensor de líquido en la ampliación de canal 508a para determinar la presencia del primer líquido. Cuando se determina que el primer líquido está en la ampliación de canal 508a, se puede enviar una señal para que deje de fluir hacia dentro el primer líquido. Posteriormente, se hace fluir un segundo líquido a través del puerto 504 hasta que alcanza una ampliación de canal diferente más allá aguas abajo (cualquiera de 508b - 508e). Esto puede repetirse con otros líquidos después del segundo líquido. De esta manera, se pueden almacenar concentraciones conocidas de dos o más líquidos dentro de las cámaras 506.
La figura 6 es un diagrama de flujo que ilustra un método 600 para usar una disposición de prueba fluídica, según una realización. Debe entenderse que los pasos mostrados en el método 600 no son exhaustivos y que también se pueden realizar otros pasos sin desviarse del alcance de la invención reivindicada.
En el bloque 602, el líquido fluye a través de un canal fluídico (por ejemplo, mediante una presión aplicada) hasta que llega a los reactivos almacenados en una cámara de almacenamiento, según una realización. El líquido puede entrar en el canal fluídico a través de un solo puerto, que es el único puerto de entrada/salida del canal fluídico. Los reactivos pueden ser, por ejemplo, cualesquiera reactivos secos, reactivos liofilizados o reactivos contenidos dentro de una pastilla para ser disueltos por el líquido. Este paso puede describir el líquido que se mueve a través del canal microfluídico 202 hasta que alcanza los reactivos secos 214 en la cámara de almacenamiento 212, como se ilustra en la figura 2.
En el bloque 604, los reactivos se resuspenden dentro del líquido. En un ejemplo, el líquido puede ser una solución tampón que tiene propiedades que permiten que los reactivos se disuelvan dentro del tampón y permanezcan estables dentro del tampón. Una vez que los reactivos se han disuelto en su mayor parte, el líquido puede denominarse líquido objetivo para los pasos restantes del proceso.
En el bloque 606, se hace fluir el líquido objetivo hacia fuera de la cámara de almacenamiento. En el ejemplo ilustrado en la figura 2, el líquido objetivo sería arrastrado de vuelta a través del canal microfluídico y se alejaría de la cámara de almacenamiento 212.
En el bloque 608, el líquido objetivo fluye hacia delante y hacia atrás dentro del canal fluídico, de manera que atraviesa una cámara de prueba, según una realización. Esta cámara de prueba puede incluir otro conjunto de reactivos que reaccionan con los reactivos resuspendidos en el líquido objetivo. El líquido objetivo puede moverse hacia delante y hacia atrás únicamente dentro de la cámara de prueba, o también a través de otras porciones del sistema fluídico. Por ejemplo, y con referencia a la figura 2, el líquido objetivo puede moverse hacia delante y hacia atrás entre las ampliaciones del canal 206a y 206b, de modo que el líquido objetivo atraviese tanto la cámara de prueba 210 como la cámara de mezcla 208. Pasar el líquido varias veces a través de la cámara de mezcla 208 puede ser un paso opcional para proporcionar una mejor mezcla de los reactivos resuspendidos dentro del líquido objetivo. El líquido también se puede mover hacia delante y hacia atrás entre la ampliación del canal 206a y la cámara de almacenamiento 212.
En el bloque 610, los reactivos dentro del líquido objetivo reaccionan con los reactivos dentro de la segunda cámara. Este proceso ocurre simultáneamente con el movimiento del líquido descrito anteriormente en el bloque 608. En el caso de un inmunoensayo, los anticuerpos de captura o una muestra de antígeno pueden inmovilizarse en la segunda cámara mientras que los anticuerpos/antígenos diana se unen a los anticuerpos/antígenos de captura. Otras reacciones pueden incluir reacciones enzimáticas que dan como resultado un cambio de color (por ejemplo, absorbancia) o reacciones que involucran proteínas bioluminiscentes.
En el bloque 612, el líquido objetivo sale del canal fluídico por el puerto único, según una realización. El líquido objetivo puede eliminarse aplicando una presión negativa en el puerto único, extrayendo así el líquido objetivo. Después de la eliminación del líquido objetivo, se pueden introducir otros líquidos a través del sistema fluídico. Por ejemplo, se pueden introducir varios líquidos de lavado y hacerlos fluir a través de la segunda cámara para eliminar cualquier material no unido.
La descripción anterior de las realizaciones específicas revelará tan completamente la naturaleza general de la invención que otros pueden, aplicando el conocimiento dentro de la habilidad de la técnica, modificar y/o adaptar fácilmente para diversas aplicaciones tales realizaciones específicas, sin experimentación indebida, sin apartarse del concepto general de la presente invención. Por lo tanto, se pretende que tales adaptaciones y modificaciones estén dentro del significado y rango de equivalentes de las realizaciones descritas, sobre la base de las enseñanzas y guías presentadas en la presente memoria. Debe entenderse que la fraseología o terminología en la presente memoria tiene el propósito de descripción y no de limitación, de modo que la terminología o fraseología de la presente memoria debe ser interpretada por el experto en la materia a la luz de las enseñanzas y guías.
Las realizaciones de la presente invención se han descrito anteriormente con la ayuda de bloques de construcción funcionales que ilustran la implementación de funciones específicas y las relaciones de las mismas. Los límites de estos bloques de construcción funcionales se han definido arbitrariamente en la presente memoria por conveniencia de la descripción. Pueden definirse límites alternativos siempre que las funciones especificadas y las relaciones de las mismas se realicen de manera apropiada.
Las secciones Compendio y Resumen pueden exponer una o más, pero no todas las realizaciones ejemplares de la presente invención contempladas por el inventor o los inventores y, por lo tanto, no pretenden limitar la presente invención y las reivindicaciones adjuntas de ninguna manera.
La amplitud y el alcance de la presente invención no deberían estar limitados por ninguna de las realizaciones ejemplares descritas anteriormente, sino que deberían definirse únicamente de acuerdo con las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Una carcasa (102; 401) utilizada para pruebas fluídicas, que comprende:
una disposición de prueba fluídica (110; 200; 308), que comprende:
un eb n¡) en una disposición en serie con la primera cámara (216); y
un inserto de reactivo (402) que tiene reactivos en un lado del inserto de reactivo (402), y está conformado para encajar ajustadamente dentro de un orificio (108; 112; 404) a través de una parte trasera de la carcasa (102; 401), en el que el orificio (108; 112; 404) está alineado dentro de la segunda cámara (210; 312).
2. La carcasa de la reivindicación 1, que comprende además: una o más áreas de detección de líquido acopladas al canal microfluídico.
3. La carcasa de la reivindicación 1, que comprende además: una tercera cámara acoplada al canal microfluídico y configurada para incluir uno o más reactivos.
4. La carcasa de la reivindicación 3, en la que la tercera cámara está dimensionada para incluir una pastilla liofilizada que contiene el uno o más reactivos.
5. La carcasa de la reivindicación 1, en la que el uno o más reactivos incluyen anticuerpos de captura.
6. La carcasa de la reivindicación 1, en la que el uno o más reactivos incluyen ADN monocatenario o bicatenario.
7. La carcasa de la reivindicación 1, en la que la segunda cámara incluye al menos una pared transparente para permitir la interrogación óptica.
8. La carcasa de la reivindicación 1, en la que la segunda cámara incluye una pluralidad de perlas.
9. La carcasa de la reivindicación 1, en la que el canal microfluídico está configurado para dividirse en una pluralidad de canales microfluídicos, estando acoplado cada uno de la pluralidad de canales microfluídicos a una primera cámara respectiva, una segunda cámara respectiva y una tercera cámara respectiva.
10. La carcasa de la reivindicación 1, que comprende además:
una tercera cámara acoplada al canal microfluídico y configurada para mezclar el fluido que se mueve a través de la tercera cámara.
11. La carcasa de la reivindicación 1, en la que la segunda cámara tiene un volumen de fluido de menos de 50 microlitros.
12. Un método que comprende:
hacer fluir un líquido a través de un único puerto (204; 304) de un canal microfluídico (202; 302) comprendido en una carcasa (102, 401) hasta que el líquido alcanza uno o más reactivos almacenados en una primera cámara (216) acoplada al canal microfluídico (202; 302);
resuspender al menos una parte del uno o más reactivos dentro del líquido para formar un líquido objetivo;
hacer fluir el líquido objetivo a través del canal microfluídico (202; 302) y alejándose de la primera cámara (216); hacer fluir el líquido objetivo hacia delante y hacia atrás dentro del canal microfluídico (202; 302), de modo que el líquido objetivo fluya a través de una segunda cámara (210; 312) acoplada al canal microfluídico (202; 302);
hacer reaccionar al menos una parte del uno o más reactivos resuspendidos dentro del líquido objetivo con reactivos dispuestos en un lado de un inserto de reactivo (402) dentro de la segunda cámara (210; 312), teniendo el inserto de reactivo una forma que encaja ajustadamente dentro de un orificio (108; 112; 404) a través de una parte trasera de la carcasa (102: 401), donde el orificio (108; 112; 404) está alineado dentro de la segunda cámara (210; 312); y hacer fluir el líquido objetivo fuera del canal microfluídico (202; 312) a través del único puerto (204; 304) del canal microfluídico (202; 302).
13. El método de la reivindicación 12, en el que hacer fluir el líquido objetivo hacia delante y hacia atrás dentro del canal microfluídico comprende hacer fluir el líquido objetivo hacia delante y hacia atrás entre dos ubicaciones del canal microfluídico.
14. El método de la reivindicación 12, que comprende, además: detectar una presencia del líquido en cada una de las dos ubicaciones del canal microfluídico.
15. El método de la reivindicación 12, en el que hacer fluir el líquido objetivo hacia delante y hacia atrás dentro del canal microfluídico comprende hacer fluir el líquido objetivo a través de una tercera cámara y mezclar el líquido objetivo a medida que fluye a través de la tercera cámara.
16. El método de la reivindicación 12, que comprende, además: medir una señal óptica desde la segunda cámara, en la que la señal óptica está asociada con una concentración de uno o más reactivos resuspendidos dentro de la segunda cámara.
17. El método de la reivindicación 12, que comprende, además:
hacer fluir un segundo líquido a través del único puerto del canal microfluídico;
hacer fluir el segundo líquido hacia delante y hacia atrás dentro del canal microfluídico, de modo que fluya a través de la segunda cámara;
hacer fluir el segundo líquido hacia fuera del canal microfluídico a través del único puerto del canal microfluídico.
18. El método de la reivindicación 17, en el que el segundo líquido es un tampón de lavado.
19. El método de la reivindicación 12, en el que la reacción comprende unir al menos una parte del uno o más reactivos resuspendidos dentro del líquido objetivo con uno o más reactivos dispuestos dentro de la segunda cámara.
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