ES2845398T3

ES2845398T3 - Sistemas de catéter de balón para administración de vesículas de administración de fármacos secos a un vaso en el cuerpo

Info

Publication number: ES2845398T3
Application number: ES10841767T
Authority: ES
Inventors: William R Baumbach; Darren R Sherman; Robert Burgermeister
Original assignee: Caliber Therapeutics LLC
Current assignee: Caliber Therapeutics LLC
Priority date: 2009-12-30
Filing date: 2010-12-30
Publication date: 2021-07-26
Anticipated expiration: 2030-12-30
Also published as: US9649479B2; CN103124579B; US20180361124A1; CA2786282C; US20160199624A1; WO2011082367A8; US8696644B2; JP2014140751A; CA3065396C; US10207084B2; EP2603274B1; AU2010339379B2; EP2603274A2; JP5553908B2; WO2011082367A3; CA2786282A1; US20140039389A9; CN103124579A; US8715230B2; EP2603274A4

Abstract

Un sistema para el suministro de fármacos o agentes terapéuticos a un vaso sanguíneo, dicho sistema comprende: catéter (1) de balón que comprende un cuerpo de catéter con un extremo distal adaptado para su inserción en la vasculatura de un paciente, un balón poroso dispuesto en el extremo distal y un extremo proximal adaptado para la conexión a una fuente de fluido, y un lumen que se extiende desde el extremo proximal del balón, caracterizado porque el sistema comprende, además: una cámara (5, 25) de almacenamiento con un depósito de vesículas secas de administración de fármacos; un inflador; una cámara (14, 27) de suspensión en comunicación de fluidos con el inflador; una válvula (26) operable para conectar selectivamente la cámara de almacenamiento a la cámara de suspensión o al lumen del catéter; en el que el inflador se puede operar para llenar la cámara de almacenamiento con fluido para reconstituir las vesículas secas de administración de medicamentos en una suspensión fluida de vesículas de administración de medicamentos y extraer la suspensión fluida hacia la cámara de suspensión, cuando la válvula se coloca para conectar la cámara de almacenamiento a la cámara de suspensión, y el inflador puede funcionar para forzar la suspensión desde la cámara de suspensión a través del lumen del catéter y el balón poroso hasta el vaso sanguíneo.

Description

DESCRIPCIÓN

Sistemas de catéter de balón para administración de vesículas de administración de fármacos secos a un vaso en el cuerpo

Campo de la invención

La descripción se refiere al campo del tratamiento de la enfermedad vascular y, más concretamente, al campo de los balones liberadores de fármacos para el tratamiento de la reestenosis.

Antecedentes de la invención

En el campo de la enfermedad vascular, la reestenosis se refiere al nuevo crecimiento de tejido dentro de un vaso sanguíneo que, como ha sido tratado con angioplastia o colocación de un stent, de modo que el vaso sanguíneo se ocluye poco después de que se eliminan los bloqueos preexistentes. Ya sea que los vasos sanguíneos se traten con angioplastia sola, con stents metálicos o con stents liberadores de fármacos, es probable que haya reestenosis. Para combatir la reestenosis, se han aplicado varios compuestos a las paredes de los vasos sanguíneos tratados en el momento del tratamiento inicial. Estos compuestos incluyen rapamicina y paclitaxel y varios derivados de estos compuestos. Normalmente, estos compuestos se administran a la pared de los vasos sanguíneos a través de balones o mediante un compuesto liberador de fármaco en el stent. Los stents liberadores de fármaco parecen prevenir la reestenosis, y la trombosis tardía es una complicación significativa de los stents liberadores de fármaco que finalmente deben tratarse, tal vez con administración de balón de un agente terapéutico adicional. Se ha propuesto la administración de balones a través de varios mecanismos, que incluyen (1) recubrir balones con un compuesto terapéutico y luego inflarlos dentro de una lesión para presionar el compuesto terapéutico en contacto con la pared de los vasos sanguíneos circundantes y (2) hacer pasar un compuesto terapéutico a través de la pared porosa de un balón mientras el balón se infla dentro de la lesión para infundir el compuesto terapéutico en la pared del vaso sanguíneo. Para compuestos tales como paclitaxel, estas técnicas parecen útiles al menos en la medida en que se justifique la experimentación clínica. Sin embargo, debido a las propiedades inherentes de la rapamicina y sus análogos o derivados, por ejemplo, hidrofobicidad, la administración directa de estos fármacos a partir de revestimientos amorfos o cristalinos en la superficie de un balón de angioplastia es ineficaz.

El documento WO 2009/036135 A1 divulga un catéter de balón para administrar un agente terapéutico a un vaso corporal. Los conjuntos de balón del catéter incluyen un conjunto de balón doble dispuesto concéntricamente en la parte distal del catéter que tiene un balón interno, un balón externo poroso dispuesto concéntricamente alrededor del balón interno y un eje del catéter adaptado para administrar un agente terapéutico al vaso corporal a través de las aberturas en el balón externo. La expansión radial hacia afuera del balón interno puede impulsar al balón externo a entrar en contacto con la pared de un vaso corporal, donde el agente terapéutico puede administrarse desde el eje del catéter a través de aberturas en el balón externo directamente a la pared del vaso corporal.

El documento US 2004/0087902 A1 describe un dispositivo médico que tiene una parte expansible que se fabrica a partir de un material elastomérico poroso con una pluralidad de huecos en el mismo. Los huecos se cargan con fármacos en diversas formulaciones. Tras el inflado de la parte expansible, el diámetro total aumenta, el grosor de la pared disminuye y, en consecuencia, los huecos se estiran para hacer que el fármaco sea expulsado de los huecos y hacia el lumen corporal o tejido adyacente al dispositivo médico. Los huecos incluyen cualquier volumen abierto dentro de la porción expandible capaz de contener el fármaco.

Finalmente, el documento WO 2006/114783 A2 divulga un método para inyectar un agente terapéutico en un tejido diana, el método comprende: (a) proporcionar un miembro expansible; (b) colocar dicho miembro expansible cerca del tejido objetivo; (c) introducir el agente terapéutico en el miembro expandible hasta que se logre la presión deseada; y (d) crear una pluralidad de pequeñas aberturas en el miembro expandible.

Resumen

Los dispositivos y métodos ejemplares que se describen a continuación proporcionan un suministro de balón eficaz de rapamicina y otros compuestos hidrófobos a la pared de los vasos sanguíneos. La invención se define únicamente en la reivindicación independiente 1 adjunta y las subsiguientes reivindicaciones dependientes 2-14. Los catéteres de balón, como los que se utilizan para la angioplastia con balón, se modifican con la adición de una masa de micelas secas, dispuestas en un lugar adecuado dentro del balón o catéter. Inmediatamente antes del uso, o durante el uso, la masa de micelas secas se reconstituye con la adición de una solución acuosa en el catéter. A continuación, se presuriza el balón y las micelas reconstituidas se fuerzan a salir del balón a través de una pared porosa del balón. El depósito de micelas seco puede ser un depósito de micelas liofilizado en polvo o una película, y puede instalarse en el catéter de balón durante la fabricación del balón o después de la fabricación. El depósito puede instalarse dentro del balón de angioplastia, o dentro de un lumen en comunicación con el balón de angioplastia, o en una cámara de almacenamiento en el extremo proximal del catéter, ya sea como un polvo suelto o empaquetado o como un recubrimiento de película, además, las micelas secas pueden suspenderse en hidrogel u otros medios no acuosos estabilizados. Las micelas secas se reconstituyen y movilizan cuando se humedecen inyectando una solución acuosa en el catéter, ya sea durante el proceso de preparación del catéter de balón para su uso o durante el uso real. Las micelas se infunden en el tejido que rodea el balón cuando el fluido presurizado dentro del balón se filtra a través de la pared del balón. En una realización más básica, un catéter de balón puede estar provisto de un revestimiento de micelas, en forma seca, reconstituida u original sobre la superficie exterior de una pared de balón porosa.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 ilustra un catéter de balón de doble pared con un depósito de micelas secas.

Las Figuras 2 y 3 ilustran un método para operar el catéter de balón de la Figura 1.

Las Figuras 4, 5 y 6 ilustran un método de operar el catéter de balón de la Figura 1.

La Figura 7 ilustra un catéter de balón de doble pared con el depósito de micelas secas, en el que tanto el balón interno como el exterior son balones porosos.

Las Figuras 8 y 9 ilustran un sistema de catéter de balón en el que se dispone un depósito de micelas dentro de un lumen de inflado de balón.

Las Figuras 10, 11, 12 y 13 ilustran un sistema de catéter de balón con un depósito de micelas ubicado proximalmente.

La Figura 14 ilustra un método alternativo de humedecer la formulación de micelas secas en el sistema de las Figuras 10 a 13.

La Figura 15 ilustra un sistema de catéter de balón en el que el depósito de micelas está dispuesto dentro de una cámara de almacenamiento proximal dentro del mango del catéter.

La Figura 16 ilustra el sistema de las Figuras 10 a 13 modificado por la colocación de la cámara de almacenamiento de micelas entre la válvula de tres vías y la cámara del tubo en espiral.

Descripción detallada

La figura 1 ilustra un catéter 1 de balón de doble pared con un balón 2 exterior de pared porosa dispuesto sobre un balón 3 interior (que puede ser poroso o no poroso) montado en el extremo 4 distal del catéter, y un depósito 5 de micelas secas dentro del catéter de balón, dispuestas entre los balones interior y exterior en el espacio 6 entre balones. Las micelas secas se pueden depositar en un depósito sin medios adicionales sustanciales, o se pueden suspender en un hidrogel seco u otros medios no acuosos estabilizados. Dentro del cuerpo del catéter, un primer lumen 7 comunica desde el extremo proximal 8 al balón 3 interior, y un segundo lumen 9 comunica desde el extremo proximal del catéter al espacio entre el balón interno y el balón externo. El balón externo poroso puede comprender materiales de balón estándar como nailon, copolímeros de bloque (PEBAX), uretanos, PET, PE (HMWPE, LLDPE, etc.), con numerosos poros en el rango de tamaño de 100 a 5000 nm (1 a 5 micrómetros), y puede ser compatible (elastomérico y adaptable a la pared del vaso) o no conforme, mientras que el balón interno puede ser no poroso o poroso, y también puede ser elastomérico y adaptable a la pared del vaso (o balón externo) o no conforme, aunque al menos uno de los balones interior o exterior preferiblemente no es conforme para los dispositivos destinados a la angioplastia. Para la angioplastia, el balón es preferiblemente de nailon, de aproximadamente 20 micrómetros de espesor (0.8 mil de espesor), con orificios de 2 a 5 micrómetros de diámetro medio (medidos en la superficie interior del balón), hasta 100 orificios de 5 micrómetros de diámetro o hasta 200 orificios de 2 micrómetros de diámetro (o una combinación de orificios de distintos tamaños), una longitud total de 20 mm y un diámetro expandido de 3 mm. Para otros fines, como el tratamiento de vasos sanguíneos periféricos, el balón puede variar de 1.5 a 28 mm de diámetro y de 5 mm a 200 mm o más. El extremo 10 proximal del catéter incluye los racores 11 y 12 Luer, en comunicación de fluidos con el balón interno y el balón externo, respectivamente, y los depósitos 13 y 14 que están llenos de una solución acuosa fisiológicamente aceptable como solución salina, solución de Ringer o PBS., medios de contraste (Ultravist® por ejemplo) y medios de distensión como dextrano u otros excipientes farmacéuticos habituales como polipéptidos o polisacáridos.

En uso, después de preparar el catéter de balón y el paciente, el catéter de balón se navega a un sitio objetivo dentro de la vasculatura del paciente y se infla para abrir una oclusión o restricción en el sitio objetivo. Como se ilustra en las Figuras 2 y 3, el balón externo se puede presurizar a varias atmósferas de presión, a través del lumen 9 de inflado alineado con el espacio entre el balón externo y el balón interno. Este inflado llenará el espacio 6 entre balones con solución acuosa, ejerciendo una presión suficiente para forzar la apertura de un sitio objetivo ocluido, mientras que también creará un entorno en el que la preparación de micelas en el depósito 5 de micelas se reconstituye o y las micelas dentro de la preparación se movilizan. Durante esta etapa, una pequeña porción de las micelas puede ser expulsada del catéter, como se ilustra por la masa 15 difusa de micelas mostrada fuera del balón externo. Después de que se haya realizado la angioplastia (o el despliegue de la endoprótesis) a satisfacción del intervencionista, mientras se mantiene la presión dentro del balón externo (lo cual se puede lograr bloqueando la conexión Luer proximal con una válvula pequeña) para evitar la fuga de fluido en el balón externo, el balón interno se infla lentamente para forzar a las micelas y al fluido a salir del balón externo a través de la pared porosa del balón externo, como se muestra en la Figura 3. La presión se puede mantener durante uno o dos minutos (para las arterias coronarias) o durante varios segundos a algunos minutos (en las arterias periféricas) en las realizaciones en que los balones no son perfundidos (es decir, el balón no permite que el flujo sanguíneo fluya más allá del balón mientras está inflado), e incluso más cuando el sistema de catéter está incorporado en un sistema de balón de perfusión, para forzar a muchas de las micelas a salir del depósito 5 en el vaso sanguíneo, representado por la masa difusa de micelas 15.

En un método alternativo de uso que no forma parte de la invención, el balón interno puede usarse como el balón que está presurizado para afectar la angioplastia o el despliegue del stent como se ilustra en las Figuras 4, 5 y 6. En este caso, como se muestra en la Figura 4, el cirujano vascular inflará el balón interno a través del lumen 7 de inflado, dejando el depósito de micelas seco e intacto. Después de que se haya realizado la angioplastia (o el despliegue del stent) a satisfacción del cirujano vascular o intervencionista, el cirujano vascular desinflará el balón interno, como se muestra en la Figura 5, y llenará el balón externo con suficiente solución acuosa para reconstituir la preparación de micelas y movilizar o suspender las micelas. En este punto, es posible que algunas micelas salgan del balón externo. Como se muestra en la Figura 6, mientras se mantiene la presión dentro del balón externo para evitar la fuga del fluido en el balón externo, el cirujano vascular volverá a inflar el balón 3 interno para forzar a las micelas y al fluido a salir del balón externo a través de la pared porosa del balón externo.

La Figura 7 ilustra un catéter de balón de doble pared con el depósito de micelas secas, en el que tanto el balón 16 interno como el balón 2 exterior son balones porosos. Usando el catéter de la Figura 7 configurado con un balón interno poroso, el balón interno puede usarse como el balón que se presuriza para afectar la angioplastia o el despliegue del stent. En este caso, el cirujano vascular inflará el balón 3 interior a través del lumen 7 de inflado, y la fuga de solución desde el balón interno al espacio 6 entre balones y el depósito de micelas mojarán y movilizarán las micelas. La presurización continua del balón interno para realizar la angioplastia o la expansión del stent dará como resultado un flujo de solución acuosa a través del balón interno poroso, a través del espacio entre los balones y a través de la pared porosa del balón externo, sacando así las micelas del catéter y en contacto con las paredes de los vasos sanguíneos.

Aunque no se recomienda universalmente el preinflado de los catéteres de balón, el catéter puede prepararse antes de la inserción en la vasculatura de un paciente llenando el catéter con una solución acuosa, como solución salina (o solución de anillo, medio de contraste (Ultravist, por ejemplo) y medios de distensión como dextrano) y eliminar cualquier exceso de solución del catéter extrayendo fluido a través del puerto de inflado. Esto puede incluir extraer una cantidad sustancial de las micelas del catéter a una jeringa, mezclar la solución acuosa y las micelas dentro de la jeringa fuera del catéter y volver a inyectar la mezcla de micelas/solución acuosa en el catéter. El balón externo puede llenarse durante un período de tiempo para permitir la reconstitución y luego drenarse a través del lumen de inflado (el proceso puede provocar que algunas de las micelas entren en el lumen de inflado). Si el cirujano vascular realiza el preinflado, se puede utilizar cualquiera de los tres métodos descritos anteriormente.

Las Figuras 8 y 9 ilustran un catéter de balón con un depósito de micelas dispuesto dentro de un lumen de inflado. El catéter 17 incluye un balón 18, que tiene paredes porosas y es comparable al balón externo de la Figura 1, y un lumen 19 de inflado en comunicación con el volumen 20 del balón y un puerto de inflado en el extremo proximal del catéter. El depósito de micelas 21 está dispuesto con el lumen 19 de inflado, revestido en las paredes del lumen o dispuesto en un segmento agrandado del lumen que puede servir como cámara de mezcla. Aunque se ilustra en el lumen de inflado cerca del extremo distal del balón, el depósito puede estar ubicado más proximalmente en la vía del fluido de inflado, incluyendo el lumen de inflado, el camino de inflado en el mango del catéter o en una cámara separada unida al mango proximal, entre el lumen de inflado (o un lumen secundario) y el inflador utilizado para inflar el balón. En este dispositivo, el flujo de fluido de inflado sirve para mojar y movilizar las micelas, que luego son arrastradas en el fluido de inflado y transportadas al balón, como se muestra en la Figura 9, y luego salen a través de los poros del balón con esa porción de fluido de inflado que escapa del balón. En esta realización, también se puede proporcionar un balón interno como se ilustra en las Figuras 4 a 6, e inflar para forzar gran parte del fluido y las micelas arrastradas a través de las paredes del balón 18.

La Figura 10 ilustra un sistema de catéter de balón con un depósito de micelas ubicado proximalmente. En esta configuración, el catéter 17 incluye el cuerpo 22 del catéter, el mango 23 y un balón 18, que tiene paredes porosas y es comparable al balón externo de la Figura 1. El depósito 24 de micelas está dispuesto dentro de una cámara 25 de almacenamiento de micelas, en comunicación de fluidos con el lumen del catéter de balón (dentro del catéter 17) a través de la válvula 26 de tres vías. Frente a la cámara 25 de almacenamiento de micelas, la válvula de tres vías se comunica con el cámara 27 de suspensión de tubo. La cámara de suspensión de tubo en espiral está dispuesta entre la válvula 26 de tres vías y el dispositivo 28 de inflado de balón (a veces denominado endoflator). El dispositivo de inflado es una jeringa finamente calibrada con una cámara 29, un émbolo 30 y un mango de émbolo 31 operables para extraer fluido al interior de la cámara y forzar el fluido fuera de la cámara. El inflador incluye un medidor 32 que muestra con precisión la presión del fluido y la cantidad de fluido inyectada en el catéter de balón. La válvula 26 de tres vías se puede operar para alinear selectivamente la cámara del tubo en espiral y el inflador con el lumen de suministro de fármaco dentro del catéter 17 o la cámara 25 de almacenamiento de micelas. Una segunda válvula 33 de tres vías está dispuesta entre la cámara 27 de suspensión de tubo en espiral y el inflador 28. El inflador puede llenarse desde una fuente de fluido conectada a la segunda válvula de tres vías. Puede proporcionarse una válvula 34 de alivio de presión para evitar la sobrepresurización del sistema. Se puede proporcionar un filtro 35 en el extremo proximal del catéter, en la salida de la cámara de almacenamiento de micelas, en la salida de la válvula de tres vías (entre la válvula de tres vías y el cuerpo del catéter) o entre la cámara de micela de tubo en espiral y la válvula 26 de tres vías, para evitar que cualquier aglomeración de micelas pase al catéter y asegurar que solo pequeñas partículas pasen al balón. El filtro es preferiblemente un filtro estático de .45 micrómetros, pero puede ser tan pequeño como de .1 micrómetros (100 nanómetros). La cámara 25 de almacenamiento de micelas es preferiblemente plegable, de modo que se facilita la extracción de las micelas después de la inyección del fluido reconstituyente. La cámara de almacenamiento de micelas puede ser una bolsa plegable, un cilindro con una base fácilmente movible o una jeringa que debe operarse en conjunto con el inflador para empujar la suspensión reconstituida fuera de la cámara mientras el inflador se usa para retirar la suspensión. La cámara de almacenamiento de micelas puede incluir una válvula de alivio o ventilación para permitir la desgasificación y facilitar el llenado. La cámara 25 de almacenamiento de micelas es preferible transparente, de modo que se pueda confirmar visualmente la reconstitución completa y el vaciado en la cámara de suspensión del tubo en espiral. La cámara del tubo en espiral tiene un diámetro interior de 1 a 2 mm y una longitud de aproximadamente 300 mm. Limitar el diámetro a 2 mm o menos severamente minimiza la mezcla u ósmosis de micelas en el fluido del inflador, de modo que la concentración de la suspensión en la cámara del tubo en espiral no se diluye cuando el fluido del inflador es forzado al interior de la cámara del tubo en espiral. La cámara del tubo en espiral está enrollada simplemente por compactación. El volumen interno total del tubo en espiral es preferiblemente de 1 a 2 ml de volumen de suspensión de micelas. (La cámara de suspensión de tubo en espiral y la cámara de almacenamiento de micelas se distinguen por sus funciones separadas y una estructura distinta. La cámara de almacenamiento de micelas se utiliza para almacenar las micelas durante períodos prolongados antes de su uso (después de la fabricación, en el envío y almacenamiento durante la vida útil de la formulación de micelas en su condición liofilizada). La cámara de suspensión de tubo en espiral se usa intraoperatoriamente, para almacenar brevemente la suspensión de micelas inmediatamente antes de la administración a través del catéter y el balón, y tiene tamaño y dimensión para limitar la mezcla de la suspensión con el fluido del inflador retenido en la cámara del inflador, que colinda con el límite del bolo de suspensión y el fluido de inflado).

Por tanto, las Figuras 10 a 13 muestran un sistema de catéter de balón para el suministro de fármacos o agentes terapéuticos a un vaso sanguíneo desde un depósito seco almacenado en el extremo proximal del catéter. El catéter de balón comprende un cuerpo de catéter con un extremo distal adaptado para su inserción en la vasculatura de un paciente, un balón poroso dispuesto en el extremo distal. El extremo proximal del catéter de balón tiene un lumen que se extiende desde el extremo proximal hasta el balón. El extremo proximal está adaptado para conectarse a una fuente de fluido. El sistema también incluye una cámara de almacenamiento con un depósito de vesículas secas de administración de fármaco y un inflador y una cámara de suspensión en comunicación de fluidos con un inflador. Estos componentes se alinean selectivamente en comunicación de fluidos entre sí a través de una válvula operable para conectar selectivamente la cámara de almacenamiento a la cámara de suspensión o al lumen del catéter. El inflador se puede operar para llenar la cámara de almacenamiento con fluido para reconstituir las vesículas secas de administración de medicamentos en una suspensión líquida de vesículas de administración de medicamentos y llevar la suspensión líquida a la cámara de suspensión, cuando la válvula se coloca para conectar la cámara de almacenamiento a la cámara de suspensión, y el inflador se puede operar para forzar la suspensión desde la cámara de suspensión a través del lumen del catéter y el balón poroso hasta el vaso sanguíneo.

En uso, el sistema de la Figura 10 se opera en varias etapas. Después de la preparación estándar del catéter, que puede incluir lavar el catéter con agua o solución salina, el operador llena la cámara del inflador con fluido y llena la cámara de suspensión del tubo en espiral con fluido. Como se muestra en la Figura 11, el operador gira la válvula 26 de tres vías para alinear el inflador y la cámara 27 de suspensión del tubo en espiral con la cámara 25 de almacenamiento de micelas, y fuerza el fluido hacia la cámara 24 de almacenamiento de micelas accionando el mango del inflador. La cámara de almacenamiento de micelas se muestra en un estado distendido, para ilustrar que se ha llenado de fluido. Llenar la cámara de almacenamiento de micelas con fluido reconstituirá las micelas en la cámara de almacenamiento de micelas y creará una suspensión que se puede mover al catéter. A continuación, como se muestra en la Figura 12, la válvula 26 de tres vías se mantiene en posición para alinear el inflador y la cámara 27 de suspensión del tubo en espiral con la cámara 25 de almacenamiento de micelas, y la suspensión de micelas en un pequeño bolo 36 se introduce en la cámara 27 de suspensión de tubo en espiral. (La cámara 25 de almacenamiento de micelas se representa en un estado colapsado, para ilustrar que se ha extraído su contenido). A continuación, se toman etapas de rutina para asegurar que no haya gas atrapado en la suspensión de micelas. A continuación, como se muestra en la Figura 13, la válvula de tres vías se manipula para alinear la cámara de suspensión del tubo en espiral y el inflador con el lumen del catéter, y el operador empuja el mango del inflador hacia la cámara del inflador para forzar el ingreso de fluido adicional a la cámara de suspensión del tubo en espiral y hasta el catéter. La suspensión que se había introducido en la cámara 27 de suspensión de tubo en espiral (Figura 12) se empuja, en un bolo 36 sustancialmente intacto, dentro del catéter y, por tanto, dentro del balón. Si aún no se ha purgado de aire, esta etapa puede servir para lavar el catéter y el balón antes de la inserción en el cuerpo y la navegación hacia el vaso sanguíneo a tratar. Cuando se enjuaga, el catéter se inserta en la vasculatura y se navega hasta el vaso sanguíneo que se va a tratar. El operador continúa presurizando el inflador y, por lo tanto, presurizando el balón, según sea necesario, para forzar la suspensión y la formulación de micelas suspendidas a través de la pared del balón y dentro del tejido corporal que rodea el balón. El suministro de fluido puede continuar hasta que el fluido de inflado (del inflador, que puede ser un fluido de contraste) sale del balón. El fluido de inflado, o un fluido de lavado administrado usando el inflador, incluye preferiblemente un agente de contraste (agentes de radiocontraste yodado, por ejemplo, agentes iónicos como diatrizoato o metrizoato o agentes no iónicos como iopamidol, iopromida o yodixanol) de modo que la llegada del fluido de en los poros del balón, y así la expulsión completa de la suspensión de micelas, puede confirmarse visualmente mediante fluoroscopia.

El método puede modificarse inyectando fluido en la cámara de almacenamiento de micelas desde una jeringa separada del inflador, como se muestra en la Figura 14, que muestra el depósito 24 de micelas dentro de la cámara 25 de almacenamiento de micelas, el catéter 17, la cámara 27 suspensión de tubo en espiral, el dispositivo 28 de inflado del balón y su cámara 29, el émbolo 30, el mango del émbolo 31, el medidor 32 y la segunda válvula 33 de tres vías como en la Figura 10, y la jeringa 37 adicional pueden estar provistas y conectadas a la cámara de almacenamiento de micelas a través de la válvula 38 de cuatro vías. En este sistema, la válvula 38 de cuatro vías se coloca para alinear la jeringa en comunicación de fluidos con la cámara de almacenamiento de micelas, luego la jeringa se opera para llenar la cámara de almacenamiento de micelas con fluido y la válvula de cuatro vías se gira para alinear la cámara 27 de suspensión de tubo en espiral con la cámara de almacenamiento de micelas, y la operación se realiza a continuación como se describe en relación con las Figuras 10 a 13. Pueden usarse otros medios para llenar la cámara de almacenamiento de micelas con fluido reconstituyente, incluida la inyección a través de una membrana autosellante en la pared de la cámara, un puerto de aguja o similar.

Los componentes proximales del sistema, que incluyen la cámara de micelas, la cámara de suspensión de tubo en espiral, el filtro y la válvula de tres vías, se pueden proporcionar en una sola carcasa para facilitar la manipulación y el funcionamiento del sistema. Esto se ilustra en la Figura 15, que muestra la cámara 25 de almacenamiento de micelas y el depósito de aislamiento de tubo 27 en espiral y, opcionalmente, la válvula 26 de tres vías dispuesta en el mango 39. Esta configuración proporciona un sistema convenientemente operable con el depósito de micelas almacenado dentro del mango del catéter que se utilizará para administrar la formulación de micelas al cuerpo a través del balón. El sistema se ensambla después de que la formulación de micelas se esteriliza por filtración y se deposita en la cámara de almacenamiento de micelas. Una vez que el depósito de almacenamiento de micelas se instala en el mango y se sella a la válvula, se puede esterilizar todo el catéter con esterilización ETO estándar u otros métodos que de otro modo degradarían la formulación de micelas.

El sistema se puede modificar colocando la cámara de almacenamiento de micelas entre la válvula de tres vías y la cámara del tubo en espiral, como se muestra en la Figura 16, que muestra el depósito 24 de micelas dentro de la cámara 25 de almacenamiento de micelas, catéter 17, cámara 27 de suspensión del tubo, el dispositivo 28 de inflado del balón y su cámara 29, el émbolo 30, el mango del émbolo 31, el medidor 32 y la segunda válvula de tres vías 33 como en la Figura 10. En este sistema, la cámara de almacenamiento de micelas se coloca entre la válvula de tres vías y la cámara del tubo en espiral. El inflador se opera para llenar la cámara de almacenamiento de micelas con fluido y retirar la suspensión resultante a la cámara del tubo en espiral, y luego se realiza la operación como se describe en relación con las Figuras 10 a 13.

Haciendo referencia nuevamente al sistema de las Figuras 10 a 13, el propósito de la cámara de suspensión de tubo en espiral es exponer el bolo de suspensión a la fuerza neumática del fluido de inflado en el inflador mientras se minimiza la mezcla. También se puede evitar la mezcla reemplazando el tubo en espiral con un segundo cilindro dividido en cámaras por un pistón. En tal realización, una primera cámara, en comunicación de fluidos con la válvula 26 de tres vías y la cámara 25 de almacenamiento de micelas, se llena con fluido de reconstitución, y la segunda cámara, la más cercana al inflador, se llena de fluido y está en comunicación de fluido con el inflador. La operación del inflado para forzar el pistón hacia adelante y hacia atrás sirve para forzar el fluido de reconstitución en el depósito de almacenamiento de micelas, y retirar la suspensión resultante al cilindro, y luego forzar la suspensión de la primera cámara al catéter con presión neumática aplicada al pistón desde el inflador. Para lograr el objetivo de enjuagar toda la suspensión, y también el objetivo de proporcionar el contraste que confirma la administración completa, el inflador proporciona fluido de inflado o contraste a través de una comunicación de derivación alrededor del cilindro al lumen del catéter.

La presión de inflado y la duración del inflado, en combinación con la cantidad de formulación de micelas secas y el volumen de la suspensión de micelas reconstituidas, pueden controlarse para asegurar que una dosis predeterminada de micelas y fármaco encapsulado se administren al tejido corporal que rodea el balón. La presión aplicada por el inflador puede ser de 0.203 MPa a 2.03 MPa (de dos a veinte atmósferas), y el inflador se hace funcionar preferiblemente para aplicar 0.608 MPa a 1216 MPa (de 6 a 12 atmósferas) de presión. Con la formulación de micelas suspendidas en la cámara de suspensión y los orificios de 2 a 5 micrómetros en el balón, la aplicación de 12 atmósferas durante 60 segundos entregará 1 ml completo de la formulación de micelas suspendidas a través del catéter y la pared del balón. Los parámetros pueden ajustarse para alcanzar 0.25 a 10 ml en el transcurso de 10 a 120 segundos. La dosis de fármaco o agente terapéutico realmente administrado puede por tanto controlarse y predeterminarse con cierta certeza controlando la cantidad de fármaco o agente terapéutico en la formulación de micelas dispuesta en la cámara de almacenamiento de micelas. Por ejemplo, si se desea administrar 2 mg de rapamicina a una parte enferma de un vaso sanguíneo, el depósito de micelas que contiene 2 o 3 mg de rapamicina se puede almacenar en la cámara de almacenamiento de micelas, reconstituyendo las micelas con fluido para lograr una concentración. de 2 mg/ml (es decir, 1 ml si la cámara de almacenamiento de micelas contiene 2 mg de rapamicina total), extrayendo 1 ml de fluido en la cámara de suspensión del tubo en espiral y forzando el 1 ml completo a través del catéter y el balón hacia las paredes del vaso sanguíneo.

Las micelas utilizadas en los sistemas de catéter descritos anteriormente se pueden formular y liofilizar utilizando procedimientos conocidos o procedimientos desarrollados en el futuro. El depósito de micelas puede desecharse dentro del catéter después de la formulación y la liofilización, o pueden instalarse en una suspensión acuosa en el catéter o un componente del catéter, y luego liofilizarse, después de lo cual el catéter puede almacenarse durante períodos prolongados antes del envío, y humedecerse justo antes de su uso en un paciente, o cuando el balón o los balones se inflan dentro del cuerpo del paciente. Las micelas se pueden cargar con rapamicina u otros agentes terapéuticos como análogos de rapamicina, ABT-578, zotarolimus, everolimus, biolimus A9, deforolimus (también conocido como ridaforolimus), temsirolimus, tacrolimus, pimcrolimus, óxido nítrico sintasa, exoenzima C3, inhibidores de RhoA, túbulosina, agonistas A3, agonistas CB2, 17-AAG, antagonistas de Hsp90, tirfostinas, inhibidores de catepsina S, paclitaxel, dexametasona, ceramidas, dimetil esfingosina, diglicéridos ligados a éter, ácidos fosfatídicos ligados a éter, esfingolinas, taxolgenos, taxolgenos análogos, actinomicina D, prostaglandinas, vitamina A, probucol, batimastat, estatinas, trapidil, mitomicina C y citocalasina B.

Las micelas utilizadas en el catéter se forman preferiblemente a partir de copolímeros anfifílicos de tres bloques de la forma A-B-A donde A es hidrófobo (PCL (policaprolactona) o PLGA (poli (ácido láctico-co-glicólico) por ejemplo) y B es hidrófilo (PEG o PEO, por ejemplo), en cuyo caso el bloque A interactúa con el núcleo de la micela y los fármacos encapsulados en el núcleo y el bloque B forma la capa de la micela. Las micelas también pueden estar formadas por copolímeros anfifílicos tri-bloque. de la forma A-B-A donde A es PLA, PDLLA, PPS, PPO o poli (aminoácidos) y B = PEG o PEO. También se pueden utilizar los copolímeros de tres bloques de la forma B-A-B y los copolímeros de dos bloques de la forma A-B. Además, las micelas se pueden formar con un polímero de núcleo de PCL. Las micelas se forman por nanoprecipitación y dan como resultado tamaños de micelas en el rango de 40-120 nm de diámetro. Se pueden cargar partículas de rapamicina u otros fármacos en las micelas por atrapamiento durante la formación inicial de las micelas. Esto dará como resultado una carga eficaz de las partículas de fármaco y un alto porcentaje de las partículas de fármaco en la suspensión de la formulación quedarán atrapadas dentro de las micelas. La carga del fármaco se puede lograr mediante adsorción o migración del fármaco a las micelas después de la formulación, aunque no se espera que sea tan eficaz como el atrapamiento. Los sistemas y métodos descritos anteriormente se pueden emplear para administrar otras pequeñas vesículas de administración de fármacos o recipientes de administración además de las micelas, particularmente pequeñas vesículas secas que se benefician de la reconstitución inmediatamente antes de la administración, tales como nanopartículas y liposomas. Las nanopartículas útiles en el sistema incluyen, por ejemplo, PCL, PLGA, PLA, PDLLA, PPS, PPO o poli (aminoácidos) cargados de fármacos. Los liposomas pueden incluir liposomas de polvo seco preparados mediante liofilización o pulverización en seco. Los diversos depósitos mostrados en los diversos dispositivos pueden protegerse llenando el catéter o la cámara o el balón que aloja el depósito con nitrógeno o gas inerte.

Después de la formulación, las micelas se liofilizan o se liofilizan. Las micelas pueden sobrevivir intactas o colapsar parcialmente en otras estructuras. No obstante, al volver a humedecer, una parte sustancial de la población de micelas se movilizará intacta. Para mejorar la supervivencia de las micelas, se puede realizar la liofilización después de que se pueda añadir un lioprotector o crioprotector, por ejemplo, sacarosa, glucosa, lactosa, manitol, trehalosa a la mezcla de micelas original. Después de la liofilización, la mezcla de las micelas, el fármaco encapsulado dentro de las micelas y el compuesto lioprotector es particularmente útil como depósito descrito anteriormente.

Las micelas utilizadas en este sistema y método descrito anteriormente deben estar en el rango de 40 a 250 nm (.04 a .250 micrómetros) generalmente, y en el rango de 60 a 120 nm cuando se formulan a partir del copolímero de tres bloques mencionado anteriormente (PLGA-PEG-PLGA o PCL-PEG-PCL). Este tamaño dará como resultado un equilibrio de penetración eficaz de las micelas en las paredes arteriales y espacio suficiente dentro de las micelas para encapsular una cantidad adecuada de rapamicina u otra sustancia terapéutica. El uso de polímeros de tres bloques como PLGA-PEG-PLGA proporcionará micelas en el rango de tamaño deseado. Para las dosis de micelas preparadas antes de cargarlas en el catéter, el índice de polidispersidad de la población de micelas es preferiblemente menor que 0.2, medido mediante una prueba de difusión de luz dinámica. Esto puede lograrse mediante formulación controlada, filtración o centrifugación de la población polidispersa de micelas.

Para la reconstitución de las micelas, se añade una solución acuosa, típicamente una solución isotónica con o sin lioprotector adicional y/o excipiente farmacéutico, a la formulación de micelas secas mediante una jeringa, cilindro de catéter o tubo. La suspensión se mezcla adicionalmente, si es necesario, mediante agitación física, empujándola hacia adelante y hacia atrás en una jeringa u otros medios.

Si bien los dispositivos y métodos ejemplares descritos anteriormente se han ilustrado en el contexto del tratamiento y reestenosis de las arterias coronarias, se pueden usar en otros vasos del cuerpo, incluidos los vasos sanguíneos periféricos, el esófago, los uréteres, la uretra, los senos nasales, las válvulas, etc., y puede usarse para administrar una variedad de fármacos, agentes terapéuticos, especialmente agentes hidrófobos que pueden encapsularse en micelas o liposomas.

Aunque las realizaciones preferidas de los dispositivos se han descrito con referencia al entorno en el que se desarrollaron, son meramente ilustrativas de los principios de la invención. Los elementos de las diversas realizaciones pueden incorporarse en cada una de las otras especies para obtener los beneficios de esos elementos en combinación con dichas otras especies, y las diversas características beneficiosas pueden emplearse en realizaciones solas o en combinación entre sí.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sistema para el suministro de fármacos o agentes terapéuticos a un vaso sanguíneo, dicho sistema comprende:

catéter (1) de balón que comprende un cuerpo de catéter con un extremo distal adaptado para su inserción en la vasculatura de un paciente, un balón poroso dispuesto en el extremo distal y un extremo proximal adaptado para la conexión a una fuente de fluido, y un lumen que se extiende desde el extremo proximal del balón,

caracterizado porque el sistema comprende, además:

una cámara (5, 25) de almacenamiento con un depósito de vesículas secas de administración de fármacos;

un inflador;

una cámara (14, 27) de suspensión en comunicación de fluidos con el inflador;

una válvula (26) operable para conectar selectivamente la cámara de almacenamiento a la cámara de suspensión o al lumen del catéter;

en el que el inflador se puede operar para llenar la cámara de almacenamiento con fluido para reconstituir las vesículas secas de administración de medicamentos en una suspensión fluida de vesículas de administración de medicamentos y extraer la suspensión fluida hacia la cámara de suspensión, cuando la válvula se coloca para conectar la cámara de almacenamiento a la cámara de suspensión, y el inflador puede funcionar para forzar la suspensión desde la cámara de suspensión a través del lumen del catéter y el balón poroso hasta el vaso sanguíneo.

2. Un sistema de la reivindicación 1, en el que el depósito de vesículas secas de administración de fármaco comprende micelas cargadas con rapamicina o análogos de rapamicina.

3. Un sistema de la reivindicación 1, en el que el depósito de vesículas secas de administración de fármacos comprende micelas cargadas con ABT-578, zotarolimus, everolimus, biolimus A9, deforolimus, temsirolimus, tacrolimus, pimcrolimus, óxido nítrico sintasa, exoenzima C3, inhibidores de RhoA, túbulosina , Agonistas A3, agonistas CB2, 17-AAG, antagonistas de Hsp90, tirfostinas, inhibidores de catepsina S, paclitaxel, dexametasona, ceramidas, dimetil esfingosina, diglicéridos ligados a éter, ácidos fosfatídicos ligados a éter, esfinganinas, estrógenos, taxol, análogos de taxinomicinas D, prostaglandinas, vitamina A, probucol, batimastat, estatinas, trapidil, mitomicina C o citocalasina B.

4. Un sistema de la reivindicación 1, en el que la cámara de suspensión comprende un tubo con un diámetro de 2 mm o menos.

5. Un sistema de la reivindicación 1, en el que la cámara de suspensión comprende un tubo en espiral con un diámetro de 1 a 2 mm y una longitud total de aproximadamente 300 mm.

6. El sistema de la reivindicación 1, en el que la válvula es una válvula de tres vías interpuesta entre la cámara de almacenamiento y la cámara de suspensión, y es operable para alinear la cámara de almacenamiento y la cámara de suspensión en comunicación de fluidos, y también está dispuesta entre el catéter y la cámara de suspensión, y es operable para alinear el lumen del catéter y la cámara de suspensión en comunicación de fluidos.

7. El sistema de la reivindicación 1, que comprende además un mango de catéter dispuesto en el extremo proximal del catéter, en el que la cámara de almacenamiento y la cámara de suspensión están dispuestas dentro del mango.

8. El sistema de la reivindicación 1, que comprende además un depósito de micelas liofilizadas con rapamicina encapsulada en las micelas, dicho depósito dispuesto dentro del catéter; un depósito de solución acuosa adecuado para movilizar las micelas dentro del depósito de micelas; y un primer puerto de inyección dispuesto en el extremo proximal del cuerpo del catéter,

9. El sistema de la reivindicación 8, que comprende, además:

un segundo balón interno dispuesto en la parte distal del cuerpo del catéter, dentro del primer balón externo, que define un espacio entre balones entre el primer balón y el segundo balón;

un segundo puerto de inyección dispuesto en el extremo proximal del cuerpo del catéter;

un segundo lumen que se comunica desde el puerto de inyección hasta el segundo balón interno;

en el que el depósito está dispuesto en el espacio entre balones entre el primer balón y el segundo balón.

10. El sistema de la reivindicación 8, en el que el depósito está dispuesto dentro del primer balón.

11. El sistema de la reivindicación 8, en el que el depósito está dispuesto dentro del primer lumen.

12. El sistema de la reivindicación 9, en el que el segundo balón comprende una porción de pared porosa.

13. El sistema de la reivindicación 8, en el que el depósito está dispuesto en el extremo proximal del catéter.

14. El sistema de la reivindicación 8, en el que el depósito está dispuesto dentro de una parte del cuerpo del catéter.