ES2837750T3 - Soporte polimérico poroso y método de preparación del mismo - Google Patents

Soporte polimérico poroso y método de preparación del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2837750T3
ES2837750T3 ES17760613T ES17760613T ES2837750T3 ES 2837750 T3 ES2837750 T3 ES 2837750T3 ES 17760613 T ES17760613 T ES 17760613T ES 17760613 T ES17760613 T ES 17760613T ES 2837750 T3 ES2837750 T3 ES 2837750T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
support
mpa
porous
bone
stem cells
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17760613T
Other languages
English (en)
Inventor
Sarindr Bhumiratana
Eric Jeffries
Melanie Reschke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Epibone Inc
Original Assignee
Epibone Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Epibone Inc filed Critical Epibone Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2837750T3 publication Critical patent/ES2837750T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/446—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with other specific inorganic fillers other than those covered by A61L27/443 or A61L27/46
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A61L2300/406—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A61L2300/604—Biodegradation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/64—Animal cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)

Abstract

Método de preparación de un soporte poroso que comprende un polímero biodegradable y un material cerámico, teniendo el soporte poroso una forma deseada y comprendiendo poros interconectados y una porosidad promedio del 50% al 90%, comprendiendo el método las etapas de: calentar una mezcla que comprende el polímero biodegradable, el material cerámico y un porógeno; comprimir la mezcla calentada a una presión de 35 MPa a 110 MPa; enfriar el producto comprimido para formar un sustrato a granel; retirar selectivamente un material a partir del sustrato a granel para proporcionar un sustrato conformado; y retirar el porógeno a partir del sustrato conformado para proporcionar el soporte poroso que tiene una forma deseada.

Description

DESCRIPCIÓN
Soporte polimérico poroso y método de preparación del mismo
Referencia cruzada a solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense n.° 62/301.280, presentada el 29 de febrero de 2016.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un material (o soporte) polimérico poroso y, más particularmente, a un material compuesto cerámico-polimérico que tiene poros interconectados y una porosidad de aproximadamente el 50% al 90% tal como se define en las reivindicaciones.
El soporte es biorreabsorbible y muestra propiedades mecánicas ventajosas que imitan aquellas encontradas en hueso natural. También se describen métodos de preparación de los soportes y el uso de los mismos en aplicaciones de ingeniería de tejido esquelético (por ejemplo, como injertos óseos para reparar defectos óseos, osteocondrales y de ligamento).
Antecedentes
Un material para injerto óseo a base de polímero artificial elaborado para asemejarse mucho al hueso natural sería un reemplazo útil del hueso natural en diversas aplicaciones clínicas (por ejemplo, reparación y reconstrucción ósea). Un hueso sintético aceptable puede evitar los problemas de disponibilidad de suministro y los riesgos y las complicaciones asociados con el hueso del aloinjerto, tales como los riesgos de infección, enfermedad y transmisión vírica.
Por consiguiente, existe una gran necesidad en la técnica de soportes eficaces que sean biorreabsorbibles y que se asemejen al hueso natural. Esta invención aborda estas y otras necesidades.
Minton, J. et al. “Design and fabrication of polymer/ceramic scaffolds for bone tissue engineering”, 71a ANNUAL TECHNICAL CONFERENCE OF THE SOCIETY OF PLASTICS ENGINEERS 2013, ANTEC 2013 20130422 TO 20130424 CINCINNATI, OH, SOCIETY OF PLASTICS ENGINEERS, EE.UU., vol. 2, 1 de enero de 2013, páginas 1145-1150 divulgan un método de preparación de un soporte poroso que comprende un polímero biodegradable y un material cerámico, teniendo el soporte poroso una forma deseada y comprendiendo poros interconectados y una porosidad promedio de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 90%, implicando el método calentar a 100°C una mezcla que comprende el polímero biodegradable, el material cerámico y un porógeno y comprimir la mezcla calentada a una presión de 23 MPa.
Li Yong et al. “Preparation and mechanical properties of porous [beta]-tricalcium phosphate/poly(L-lactic acid) composite scaffold materials”, RARE METAL MATERIALS AND ENGINEERING NORTHWEST INST. NONFERROUS MET. RES. CHINA, vol. 34, n° 6, junio de 2005, páginas 1208-1211 divulgan un método similar que implica comprimir la mezcla calentada a una presión entre 6 y 12 MPa.
El documento US 2014/371869 divulga soportes óseos compuestos que comprenden un polímero sintético biodegradable (PGA, PLA, PGLA) y una matriz de colágeno de origen natural.
Minton J et al. “Solvent-free polymer/bioceramic scaffolds for bone tissue engineering: fabrication, analysis, and cell growth”, JOURNAL OF BIOMATERIALS SCIENCE. POLYMER EDITION, vol. 25, n.° 16, 2 de noviembre de 2014, páginas 1856-1874 divulgan la elaboración de soportes poliméricos para injerto óseo y es especialmente sobre moldeo por compresión a una temperatura elevada.
Sumario de la invención
La invención se define en las reivindicaciones.
En algunos casos, la divulgación se refiere a un soporte polimérico poroso que comprende un polímero (por ejemplo, policaprolactona) y un aditivo inorgánico (por ejemplo, fosfato de tricalcio), teniendo el soporte poros interconectados y un intervalo de porosidad de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 90%. En algunos casos, el soporte poroso tiene un tamaño de poro que oscila desde aproximadamente 500 hasta 800 |im.
En algunos casos, el soporte poroso es un soporte biorreabsorbible, que comprende opcionalmente un agente biorreactivo (por ejemplo, células madre mesenquimatosas). En otras realizaciones, el soporte proporciona una plataforma adecuada para la diferenciación de células madre.
La presente invención proporciona un método de preparación de un soporte poroso que comprende un polímero biodegradable y un material cerámico, teniendo el soporte poroso una forma deseada y comprendiendo poros interconectados y una porosidad promedio del 50% al 90%, comprendiendo el método las etapas de: calentar una mezcla que comprende el polímero biodegradable, el material cerámico y un porógeno; comprimir la mezcla calentada a una presión de 35 MPa a 110 MPa; enfriar el producto comprimido para formar un sustrato a granel; retirar selectivamente un material a partir del sustrato a granel para proporcionar un sustrato conformado; y retirar el porógeno a partir del sustrato conformado para proporcionar el soporte poroso que tiene una forma deseada.
La invención también proporciona un soporte poroso que puede obtenerse mediante el método mencionado anteriormente. Este soporte polimérico poroso también se reivindica para su uso en un método de tratamiento de un sitio de defecto óseo en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método aplicar al sitio de defecto óseo una composición de injerto óseo que comprende el soporte poroso.
La presente divulgación también proporciona un método de tratamiento de un sitio de defecto óseo en un paciente, por ejemplo, aplicando al sitio de defecto una composición de injerto óseo que comprende el soporte poroso de la invención. El injerto óseo puede implantarse quirúrgicamente al sitio y puede contener células madre diferenciadas (por ejemplo, células madre mesenquimatosas y/o células madre derivadas del tejido adiposo, hADSC) recogidas del paciente u otro donante.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra los cambios de porosidad en función de la concentración de sal para determinados soportes poliméricos de la invención.
La figura 2 es una ilustración de un soporte poroso de la invención.
La figura 3 es una ilustración de un soporte poroso de la invención.
La figura 4 es un gráfico que muestra: a) porcentaje de porosidad en volumen en función del porcentaje de sal en volumen para soportes porosos de la invención y b) imágenes de micro-TAC de soportes después del lavado de porosidad variable.
La figura 5 es una ilustración que muestra soportes conformados de la invención. El soporte conformado mostrado en a) comprende poros no esféricos y el soporte conformado mostrado en b) comprende poros esféricos.
La figura 6 es una ilustración que muestra soportes conformados de la invención. Tal como se muestra, se mecaniza un bloque comprimido (a) para dar una forma anatómica (b), seguido por una etapa de lixiviación de sal para crear un soporte poroso que tiene una forma deseada (c). La porosidad del soporte se muestra en (d).
La figura 7 es una ilustración que muestra soportes porosos de la invención que se prepararon usando diversas fuerzas de compresión. Los soportes mostrados en (a) contienen (i) el 60% y (ii) el 80% de sal y se prepararon con una presión de 4,4 MPa. Tal como se muestra en las imágenes, estos soportes se desmoronaron cuando se conformaron con un torno. Las imágenes de micro-TAC se muestran en (b) de soportes lixiviados preparados a presión aumentada: (iii) el 60% de sal a 8,8 MPa, (iv) el 80% de sal a 17,6 MPa y (v) el 80% de sal a 105 MPa.
La figura 8 es una imagen que muestra células madre mesenquimatosas cultivadas sobre un soporte poroso de PHB-PHV al 2% durante 7 días. La obtención de imágenes (4x) de vivas/muertas revela una cobertura confluente de células vivas sobre el material de soporte.
Descripción detallada
La presente invención proporciona un soporte óseo a base de polímero artificial que, cuando se implanta en el cuerpo, actúa como molde que permite que crezcan las propias células del cuerpo y formen nuevos tejidos mientras se absorbe gradualmente el soporte. El soporte es un material altamente poroso y biocompatible, que comprende un polímero (por ejemplo, policaprolactona) y un aditivo inorgánico (por ejemplo, fosfato de tricalcio) y tiene poros interconectados en toda la estructura. Los solicitantes han descubierto sorprendentemente que el soporte tiene numerosas propiedades ventajosas, incluyendo, pero sin limitarse a: a) ser altamente poroso con una red de poros interconectados que facilita el crecimiento celular y la administración de nutrientes en toda la estructura; b) fomentar la unión y diferenciación celular; c) tener propiedades mecánicas que imitan aquellas del hueso natural y que permiten la mecanización del soporte para dar una forma adecuada; y d) ser biocompatible y biorreabsorbible.
El soporte no está limitado a ninguna forma particular, y puede estar en forma de cualquier objeto rígido o en forma de una forma anatómica. En algunas realizaciones, el soporte es un objeto o material descelularizado. En algunas realizaciones, el soporte es celularizado. En algunas realizaciones, el término “soporte” incluye, pero no se limita a, una matriz portadora de ingeniería de tejidos biológica o artificial para células de regeneración de tejidos. Un soporte puede ser un soporte biocompatible, un soporte bioactivo o un soporte degradable.
Polímeros:
El soporte de la invención contiene un material polimérico, por ejemplo, un polímero biorreabsorbible. En general, el término “polímero biorreabsorbible” (o polímero degradable) incluye cualquier material polimérico que pueda absorberse con seguridad en el cuerpo, de manera que el material a partir del cual está elaborado un soporte desaparece con el tiempo. En la técnica se conocen bien polímeros biorreabsorbibles (tanto naturales como sintéticos), e incluyen, pero no se limitan a, polilactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos, poliéster amidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfazenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, poli(oxalatos de alquileno), poli(succinatos de alquileno), poli(ácido málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietilenglicol, polihidroxicelulosa, quitina, quitosano, poli(ácido L-láctico), poli(lactida-co-glicolida), poli(hidroxibutirato-co-valerato), y copolímeros, terpolímeros o combinaciones o mezclas de los materiales anteriores. En algunas realizaciones, el polímero biorreabsorbible comprende seda, diacrilato de poli(etilenglicol) (PEGDA) o poli(etilenglicol) (PEG). Los polímeros biorreabsorbibles adecuados pueden elegirse por el experto en la técnica usando técnicas convencionales y basándose en las propiedades mecánicas y de degradación del polímero, de manera que el polímero se elige por su compatibilidad con, por ejemplo, la remodelación ósea.
En algunas realizaciones, el material compuesto polimérico o polímero biorreabsorbible comprende policaprolactona (PCL, por ejemplo, a 40-80 kDa) o una red compuesta de material cerámico-PCL.
En algunas realizaciones, el material compuesto polimérico o polímero biorreabsorbible comprende poli(ácido lácticoco-glicólico) (PLGA).
En algunas realizaciones, el material compuesto polimérico o polímero biorreabsorbible comprende poli(ácido láctico) (PLLA).
En algunas realizaciones, el material compuesto polimérico o polímero biorreabsorbible comprende polihidroxibutirato (PHB).
En algunas realizaciones, el material compuesto polimérico o polímero biorreabsorbible comprende poli(lactida-cocaprolactona) (PLCL).
En algunas realizaciones, el polímero biorreabsorbible comprende poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) (PHBV) o un copolímero de PHB-PHV.
Aditivos:
Las propiedades mecánicas y el tiempo de degradación del soporte pueden adaptarse ajustando, por ejemplo, el peso molecular, la hidrofilicidad y/o la cristalinidad del polímero biorreabsorbible. Esto puede lograrse, por ejemplo, variando el porcentaje de polímero (por ejemplo, policaprolactona) con respecto a determinados aditivos. En algunas realizaciones, el polímero biorreabsorbible se combina con un material cerámico para producir un material compuesto cerámico-polimérico. Los materiales cerámicos adecuados incluyen, por ejemplo, aditivos inorgánicos tales como fosfato de tricalcio (TCP) o hidroxiapatita (HA). El fosfato de tricalcio es una sal de calcio de ácido fosfórico con la fórmula química Ca3(PO4)2. El fosfato de calcio es uno de los principales productos de combustión de hueso. La hidroxiapatita es una forma mineral que se produce de manera natural de apatita de calcio con la fórmula Ca5(PO4 )3(OH). Hasta el 50% en volumen y el 70% en peso del hueso humano es una forma modificada de hidroxiapatita. Otros materiales cerámicos incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio bifásico (BCP) y biovidrio. Otros aditivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, polvo óseo y/o fosfato de calcio.
Tamaño de poro/porosidad:
El soporte es lo suficientemente poroso como para permitir, por ejemplo, la siembra y el crecimiento de células. Por ejemplo, el tamaño de los poros puede ajustarse para optimizar la supervivencia y proliferación celular. En algunas realizaciones, los poros tienen un diámetro de al menos aproximadamente 50 |im a al menos aproximadamente 850 |im.
En algunas realizaciones, el tamaño de poro es de aproximadamente 60 |im, 70 |im, 80 |im, 90 |im, 100 |im, 120 |im, 140 |im, 160 |im, 180 |im, 200 |im, 220 |im, 240 |im, 260 |im, 280 |im, 300 |im, 320 |im, 340 |im, 360 |im, 380 |im, 400 |im, 420 |im, 440 |im, 460 |im, 480 |im, 500 |im, 520 |im, 540 |im, 560 |im, 580 |im, 600 |im, 620 |im, 640 |im, 660 |im, 680 |im, 700 |im, 750 |im, 800 |im o aproximadamente 850 |im.
En algunas realizaciones, el tamaño de poro promedio es de desde aproximadamente 500 |im hasta aproximadamente 800 |im.
En algunas realizaciones, el tamaño de poro promedio es de desde aproximadamente 450 |im hasta aproximadamente 600 |im.
La porosidad (o fracción de huecos o “espacio vacío”) del soporte también puede variarse para permitir la siembra y el crecimiento celular. La porosidad del soporte es de al menos el 50% a al menos el 90%.
En algunas realizaciones, la porosidad es del 50%, el 55%, el 60%, el 65%, el 70%, el 75%, el 80%, el 85% o el 90%. En algunas realizaciones, la porosidad es del 50% a aproximadamente el 60% o del 50% a aproximadamente el 70%, o de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 80% o de aproximadamente el 80% al 90%.
En algunas realizaciones, la porosidad es de desde aproximadamente el 60% a aproximadamente el 80%.
En algunas realizaciones, la porosidad es del 50%.
Los poros están lo suficientemente interconectados, de modo que las células pueden migrar por todo el soporte. Los poros interconectados pueden fomentar la siembra de células y la administración de nutrientes uniformes en todo el soporte.
En algunas realizaciones, el material del soporte es sustancialmente uniforme en toda la estructura. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el soporte puede caracterizarse porque tiene distribuciones (o variación) de tamaño de poro muy estrechas en toda la estructura. En algunas realizaciones, el tamaño de poro promedio en la superficie del soporte es sustancialmente similar a los tamaños de poro promedios en otras partes de la estructura. En algunas realizaciones, el tamaño de poro promedio es uniforme en toda la estructura del soporte. En algunas realizaciones, la distribución de tamaño de poro promedio es menor de aproximadamente 200 |im, 190 |im, 180 |im, 170 |im, 160 |im, 150 |im, 140 |im, 130 |im, 120 |im, 110 |im, 100 |im, 75 |im, 50 |im, 40 |im, 30 |im, 20 |im, 10 |im, 9 |im, 8 |im, 7 |im, 6 |im, 5 |im, 4 |im, 3 |im, 2 |im o aproximadamente 1 |im.
En algunas realizaciones, la distribución de tamaño de poro promedio es menor de aproximadamente 10 |im.
En algunas realizaciones, la distribución de tamaño de poro promedio en todo el soporte es menor de aproximadamente 5 |im. En algunas realizaciones, la variación del tamaño de poro promedio en toda la estructura es menor de aproximadamente el 20%, el 15%, el 10%, el 5%, el 4%, el 3%, el 2% o aproximadamente el 1%.
En algunas realizaciones, la porosidad (o fracción de huecos o “espacio vacío”) del soporte es sustancialmente uniforme en toda la estructura. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la variación de la porosidad es menor de aproximadamente el 20%, el 15%, el 10%, el 5%, el 4%, el 3%, el 2% o aproximadamente el 1%. En algunas realizaciones, la porosidad en la superficie del soporte es sustancialmente similar a la porosidad en otras partes de la estructura. En algunas realizaciones, la porosidad es uniforme en toda la estructura del soporte.
En algunas realizaciones, existe un gradiente de porosidad o tamaño de poro. Por ejemplo, en algunas realizaciones, existe al menos una o una pluralidad de regiones separadas dentro del soporte que tienen valores distintos de tamaño de poro o fracción de huecos. Por ejemplo, algún trabajo ha demostrado los beneficios de una región de cartílago altamente porosa (90%) y una región ósea menos porosa (75%).
En algunas realizaciones, los soportes contienen una región altamente porosa que tiene, por ejemplo, una porosidad del 80, el 85, el 90 o el 95%.
En algunas realizaciones, los soportes contienen una región separada que tiene una porosidad del 60%, el 65%, el 70% o el 75%.
Preparación del soporte:
En algunas realizaciones, el material del soporte se fabrica mediante compresión en estado fundido del polímero y/o material polimérico/cerámico (por ejemplo, polvos de fosfato de calcio) con porógenos (o cristales de sal tal como NaCl), procesado (o mecanización) del producto comprimido a granel resultante para dar una forma particular y luego lixiviación de los cristales de sal incrustados para formar un aducto de fosfato de calcio/polímero poroso. En algunas realizaciones, por ejemplo, puede prepararse un soporte poroso de policaprolactona y fosfato de tricalcio. En esta realización, pueden calentarse polvos de policaprolactona/fosfato de tricalcio en presencia de cristales de sal. Se comprime la mezcla calentada (por ejemplo, usando una fuerza de compresión de 39 MPa), forzando que una disolución líquida de policaprolactona/fosfato de tricalcio entre los cristales de sal. Luego se enfría el producto comprimido y se mecaniza el material comprimido resultante para dar una forma deseada, y se lixivian los cristales de sal con un disolvente (tal como agua) para proporcionar el soporte poroso que comprende policaprolactona y fosfato de tricalcio. El material final es biocompatible y osteoconductor.
Los cristales de sal pueden comprender cualquier sal (por ejemplo, cloruro de sodio) u otro material porógeno adecuado para generar un constructo poroso para ingeniería de tejidos. Los porógenos adecuados incluyen, por ejemplo, cloruro de sodio o poli(metacrilato de metilo) (PMMA). En algunas realizaciones, el porógeno es glucosa o poli(alcohol vinílico).
El tamaño de partícula de los cristales de sal se elige por un experto en la técnica usando técnicas convencionales para proporcionar un tamaño de poro y una interconectividad deseados al soporte resultante. En algunas realizaciones, el tamaño de partícula es de al menos aproximadamente 50 |im a al menos aproximadamente 850 |im de diámetro.
En algunas realizaciones, el tamaño de partícula del porógeno de cristales de sal es de aproximadamente 60 |im,
70 |im, 80 |im, 90 |im, 100 |im, 120 |im, 140 |im, 160 |im, 180 |im, 200 |im, 220 |im, 240 |im, 260 |im, 280 |im, 300 |im,
320 |im, 340 |im, 360 |im, 380 |im, 400 |im, 420 |im, 440 |im, 460 |im, 480 |im, 500 |im, 520 |im, 540 |im, 560 |im,
580 |im, 600 |im, 620 |im, 640 |im, 660 |im, 680 |im, 700 |im, 720 |im, 740 |im, 760 |im, 780 |im, 800 |im, 820 |im,
840 |im, 860 |im, 880 |im, 900 |im, 920 |im, 940 |im, 960 |im, 980 |im o aproximad realizaciones, el cristal de sal tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 500 |im.
En algunas realizaciones, la mezcla polimérica se calienta antes de la etapa de compresión. Por ejemplo, la mezcla polimérica puede calentarse hasta una temperatura de aproximadamente 50°C, o aproximadamente 55°C, 60°C, 65°C, 70°C, 75°C, 80°C, 95°C, 90°C, 95°C, 100°C, 110°C, 120°C, 130°C, 140°C, 150°C, 160°C, 170°C, 180°C, 190°C, 200°C, 210°C, 220°C, 230°C, 240°C, 250°C, 260°C, 270°C, 280°C o aproximadamente 300°C. En algunas realizaciones, la mezcla polimérica se calienta hasta 220°C, por ejemplo, para mezclas que comprenden PLLA.
En algunas realizaciones, la mezcla polimérica se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 185°C antes de la etapa de compresión.
Sin desear estar unidos por una teoría de la invención, se cree que la alta fuerza de compresión usada en el procedimiento de la invención, que se aplica antes del enfriamiento, fuerza a los cristales de sal a ponerse en contacto entre sí y desplazar el gas, provocando que los poros queden ventajosamente interconectados en todo el soporte. Los componentes de polímero y fosfato de tricalcio se empaquetan por presión a una alta presión, luego se enfrían hasta que solidifican. Se aplican presiones de 35 MPa a 110 MPa, o 35 MPa, 40 MPa, 45 MPa, 50 MPa, 55 MPa, 60 MPa,
65 MPa, 70 MPa, 75 MPa, 80 MPa, 85 MPa, 90 MPa, 95 MPa, 100 MPa, durante la etapa de compresión. En una realización, se usa una presión de aproximadamente 39 MPa.
El material a granel comprimido puede procesarse o mecanizarse (por ejemplo, tornearse, someterse a automatización por control numérico computarizado (“CNC”), triturarse o fresarse) antes de la etapa de lixiviación de sal para dar cualquier forma adecuada. En general, una forma adecuada es cualquier forma compatible para la aplicación particular de interés, por ejemplo, como injerto óseo. La forma del soporte puede ser una forma plana o una forma tridimensional.
También pueden prepararse formas tridimensionales complicadas, por ejemplo, en forma de un órgano o tejido biológico, tal como un hueso o una parte del cuerpo, o similares.
En algunas realizaciones, el soporte se conforma en forma de un tejido biológico.
En algunas realizaciones, el soporte se conforma en forma de una estructura ósea, por ejemplo, un injerto óseo.
En algunas realizaciones, el soporte se conforma para adaptarse a una estructura ósea que está remodelándose, por ejemplo, un sustituto de injerto óseo anatómico (tal como huesos planos (cráneo, maxilar y costilla), huesos largos (fémur, tibia, cúbito) y superficies de articulación (articulación de la rodilla, cadera y temporomandibular), incluyendo un placa, una clavija, una varilla, un tornillo, un ancla, una tachuela, una flecha, un estable, botón o cualquier otra forma regular o irregular, o una combinación de los mismos.
Los solicitantes han descubierto sorprendentemente que la porosidad y la interconectividad de poros de los soportes pueden conservarse llevando a cabo la etapa de procesado/mecanización (o retirada selectiva del material a partir del volumen a granel comprimido por medio de fresado, torneado, perforación o corte) antes de la lixiviación de porógenos.
Esto fue inesperado en vista de la conocida fragilidad de los materiales poliméricos porosos, en los que la porosidad de la superficie se elimina habitualmente cuando se someten a altas fuerzas de procesamiento mecánico. Esto resulta especialmente evidente con los polímeros blandos (por ejemplo, PCL) que se funden y los materiales cerámicos/porógenos (por ejemplo, TPC y sal, respectivamente) que se desmoronan durante la etapa de mecanizado.
Sin embargo, los solicitantes han descubierto que puede evitarse el embarrado convencional de la capa de superficie
(o formación indeseada de una capa de película sólida en la superficie) usando las condiciones de compresión descritas anteriormente, la composición del material y las etapas del método expuestas en el presente documento.
Los soportes de la invención tienen la capacidad ventajosa de permitir que las células se infiltren y remodelen el constructo durante la regeneración. Por el contrario, los soportes con porosidad nula o limitada a menudo se encapsulan por una cicatriz fibrosa y no se remodelan de manera apropiada.
Propiedades mecánicas:
El soporte de la invención también muestra determinadas propiedades mecánicas ventajosas que son útiles, por ejemplo, en aplicaciones de ingeniería de huesos. En algunas realizaciones, por ejemplo, las propiedades mecánicas del soporte coinciden con aquellas en el hueso natural. En una realización de este tipo, el soporte tiene un módulo de Young (o módulo elástico) de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 2 GPa o entre aproximadamente 15 y aproximadamente 20 GPa, o de aproximadamente 0,2 GPa, 0,4 GPa, 0,6 GPa, 0,8 GPa, 1,0 GPa, 1,2 GPa, 1,4 GPa, 1,6 GPa, 1,8 GPa, o de aproximadamente 2,0 GPa, o de aproximadamente 15 GPa, 16 GPa, 17 GPa, 18 GPa, 19 GPa, o de aproximadamente 20 GPa.
En algunas realizaciones, el soporte tiene una resistencia a la compresión de al menos aproximadamente 2,0 MPa a al menos aproximadamente 200 MPa, o más, o de aproximadamente 2,0 MPa, 5,0 MPa, 10 MPa, 15 MPa, 20 MPa, 25 MPa, 30 MPa, 35 MPa, 40 MPa, 45 MPa, 50 MPa, 55 MPa, 60 MPa, 65 MPa, 70 MPa, 75 MPa, 80 MPa, 85 MPa, 90 MPa, 95 MPa, 100 MPa, 150 MPa o de aproximadamente 200 MPa, o más.
En algunas realizaciones, el soporte tiene un valor del módulo de compresión de al menos aproximadamente 50 MPa, 60 MPa, 70 MPa, 80 MPa, 90 MPa, 100 MPa, 120 MPa, 140 MPa, 160 MPa, 180 MPa, 200 MPa a al menos aproximadamente 500 MPa, o más, o de aproximadamente 250 MPa, 300 MPa, 350 MPa, 400 MPa, o de aproximadamente 450 MPa, o más.
En algunas realizaciones específicas, por ejemplo, el módulo es de aproximadamente 100 MPa para soportes de PHB-PHV.
En algunas realizaciones, el soporte tiene una resistencia a la torsión de al menos aproximadamente 20 Nm, 30 Nm, 40 Nm a al menos aproximadamente 360 Nm, o más, o de aproximadamente 40 Nm, 60 Nm, 80 Nm, 100 Nm, 120 Nm, 140 Nm, 160 Nm, 180 Nm, 200 Nm, 240 Nm, 280 Nm, 320 Nm, 340 Nm, 360 Nm, 380 Nm, 400 Nm, 420 Nm, 440 Nm, 460 Nm, 480 Nm, o de aproximadamente 500 Nm, o más.
En algunas realizaciones, el soporte tiene una resistencia a la flexión de al menos aproximadamente 50 Nm a al menos aproximadamente 600 Nm, o más. En algunas realizaciones, el soporte tiene una resistencia a la flexión de al menos aproximadamente 50 Nm, 100 Nm, 150 Nm, 200 Nm, 250 Nm, 300 Nm, 350 Nm, 400 Nm, 450 Nm, 500 Nm, 550 Nm, o de aproximadamente 600 Nm, o más.
Tal como se aprecia en el campo de la invención, por ejemplo, tal como se describe en Guarino et al., Journal of Applied Biomaterials & Biomechanics, 2007, 5(3) 149-157, las propiedades mecánicas del soporte (por ejemplo, rigidez y resistencia) pueden variar basándose en determinadas propiedades, por ejemplo, la densidad y la geometría de poro del soporte. Determinados soportes, por ejemplo, aquellos que comprenden polímero de policaprolactona, pueden mostrar valores del módulo de compresión que oscilan desde aproximadamente 0,1 MPa hasta aproximadamente 2,0 MPa, o de aproximadamente 0,05 MPa, 0,06 MPa, 0,07 MPa, 0,08 MPa, 0,9 MPa, o de aproximadamente 0,2 MPa, 0,3 MPa, 0,4 MPa, 0,5 MPa, 0,6 MPa, 0,7 MPa, 0,8 MPa, 0,9 MPa, 1,0 MPa, 1,1 MPa, 1,2 MPa, 1,3 MPa, 1,4 MPa, 1,5 MPa, 1,6 MPa, 1,7 MPa, 1,8 MPa, o de aproximadamente 1,9 MPa. Los parámetros de resistencia mecánica adecuados también se divulgan en Li et al., Biomaterials, 25, 2004, 5473-5480 (materiales compuestos de polímero de PHBV).
Método de uso:
Los soportes de la invención son particularmente útiles para aplicaciones de regeneración ósea para reemplazar o reparar un defecto óseo, por ejemplo, mediante implantación quirúrgica del soporte. Los soportes descritos en el presente documento también son útiles para ingeniería de tejidos de huesos largos, por ejemplo, para aumentar la longitud de un hueso en las extremidades superiores o inferiores del cuerpo humano. Los soportes también son útiles en aplicaciones de ingeniería de huesos relevantes para traumatismos (por ejemplo, de un accidente), defectos congénitos (por ejemplo, gente que ha nacido sin determinados huesos) y cáncer, tal como sarcoma de Ewing. Otras aplicaciones incluyen el uso de los soportes para imitar la superficie de contacto del cartílago, ligamento y tendón con el hueso.
En algunas realizaciones, el soporte se implanta en un paciente que necesita regeneración ósea o ingeniería de tejidos de huesos largos.
El soporte puede implantarse con o sin agentes bioactivos y/o inertes adicionales, o puede cultivarse in vitro con células aisladas de un donante, tal como un paciente, antes de implantar el soporte en un paciente. El cultivo previo del soporte fomenta la proliferación celular y la integración del soporte cuando se implanta en el paciente.
Los soportes pueden llenarse, empaquetarse, infusionarse, adsorberse con y/o absorberse con agentes adecuados. Tales agentes pueden incluir, por ejemplo, un agente bioactivo o un agente inerte, y combinaciones de los mismos. Los agentes inertes pueden ser cualquier agente adecuado, por ejemplo, portador, excipiente, disolución de esterilización, disolución de marcado y similares. En la técnica también se conocen agentes bioactivos. Por ejemplo, células madre (por ejemplo, células madre mesenquimatosas), médula ósea, plasma, factores de crecimiento, proteínas, antibióticos y agentes inmunosupresores, y combinaciones de los mismos. Los soportes también pueden tratarse en superficie (por ejemplo, con plasma o tratamiento con ácido/base) para cambiar las propiedades químicas, tales como la hidrofilicidad. Puede realizarse adicionalmente una conjugación química (por ejemplo, conjugación de NHS-EDC) para unir grupos funcionales bioactivos a la superficie.
Los siguientes ejemplos se ofrecen sólo a modo de ilustración y no a modo de limitación.
Ejemplos
Ejemplo 1. Soporte de policaprolactona
Se combinaron polvos de policaprolactona y fosfato de tricalcio (razón 2:1) en presencia de cristales de sal de cloruro de sodio (tamaño de partícula promedio de 850 |im). Se calentó la mezcla hasta una temperatura de 100°C y luego se comprimió a una fuerza de 39 MPa usando una prensa hidráulica. Se enfrió la mezcla comprimida hasta temperatura ambiente y se lixiviaron los cristales de sal de cloruro de sodio a partir del sólido mediante la inmersión del sólido en una disolución acuosa con agitación vigorosa. Se aisló un aducto de policaprolactona/fosfato de tricalcio poroso, que tenía una porosidad promedio del 50 al 90% y un tamaño de poro promedio de aproximadamente 600 a 800 |im.
Ejemplo 2. Soporte de PHB-PHV al 2%
Se mezclaron partículas de cloruro de sodio (450-600 |im) con polvo de copolímero de PHB-PHV al 2% y se comprimieron hasta 185°C con una presión de 70 MPa. Se tornearon los extremos planos del producto comprimido para retirar la superficie de película. Se retiró la sal mediante lavados en serie con agua.
También se prepararon soportes con sustitución de fosfato de tricalcio al 25% o fosfato de tricalcio al 50%. Se determinó el porcentaje de porosidad en volumen de las muestras, tal como se muestra en la figura 4A, convirtiendo el cambio de masa antes y después de la etapa de lavado mediante la densidad del material. Los valores reales siguen estrechamente la porosidad predicha basándose en la masa inicial. En la figura 4B, las imágenes de micro-TAC de los soportes después del lavado muestran una porosidad aumentada en la sección transversal. La sal residual (blanco brillante) sólo es visible en la muestra al 45% (figura 4B).
Ejemplo 3. Soporte de PHB conformado
En este ejemplo, se prepararon soportes conformados que tenían poros no esféricos (figura 5A) y esféricos (figura 5B).
Para preparar los soportes con poros no esféricos, se mezcló sal (425-600 |im) con polvo de PHB y se comprimió hasta 190°C con una presión de 70 MPa. Se perforaron los núcleos del bloque comprimido y se retiró el porógeno usando lavados con agua (figura 5A).
Para preparar los soportes con poros esféricos, se mezclaron perlas de PMMA (425-500 |im) con polvo de PHB y se comprimieron hasta 190°C con una presión de 70 MPa. Se perforaron los núcleos del bloque comprimido y se retiró el porógeno usando lavados con acetona (figura 5B).
Ejemplo 4. Soporte de PHB-PHV al 2% conformado
En este ejemplo, se preparó un bloque a granel de polímero de PHB-PHV al 2% (figura 6A). Luego se mecanizó el volumen a granel con c Nc para dar una forma anatómica (figura 6B), seguido por una etapa de lixiviación de sal para crear un soporte poroso que tenía una forma deseada (figura 6C). Un examen de micro-TAC muestra la porosidad del soporte en la figura 6D.
Ejemplo 5. Experimento de presión de compresión
En este ejemplo, se combinó material de copolímero de PHB-PHV al 2% con el 60% o el 80% de sal (450-600 |im) y se calentó hasta 185°C como en el ejemplo 2. Se aplicaron fuerzas de compresión, tal como se exponen en la tabla 1, hasta que los soportes pudieron tanto mecanizarse en el torno como lixiviarse sin perder la integridad mecánica.
Tabla 1. Presión de compresión aplicada al copolímero de PHB-PHV al 2%.
Figure imgf000008_0001
Cuando se aplicó una presión de 4,4 MPa, los soportes con una porosidad tanto del 60% como del 80% se desmoronaron en el torno. Véase la figura 7A (porosidad del 60% mostrada en (i) y porosidad del 80% mostrada en (ii)). Cuando se aplicó una presión de 8,8 MPa, el soporte al 60% se torneó y lavó con éxito. Sin embargo, la micro-TAC muestra la presencia de huecos más pequeños, probablemente provocados por pequeños bolsillos de aire no retirados durante el procedimiento de compresión (figura 7B, iii). El soporte con porógeno al 80% se derrumbó durante el lavado a pesar de que se preparó a la misma presión que el soporte con porógeno al 60%. Por tanto, soportes con composición diferente pueden tener presiones de compresión mínimas diferentes. Se produjo con éxito un soporte con porógeno al 80% con 17,6 MPa (figura 7B, iv) El soporte con la presión más alta (105 MPa) mostró ausencia de pequeños huecos, pero una alta interconectividad entre huecos, probablemente provocada por la presión aumentada (figura 7B, v).
Ejemplo 6. Cultivo de células madre mesenquimatosas humanas
Se recogieron células madre mesenquimatosas humanas a partir de tejido adiposo humano y se cultivaron en medio de cultivo de células complementado con factores de inducción de la osteogénesis. Se cambió el medio 2 veces por semana y se cultivó durante 3 pases hasta la confluencia (14 días).
Ejemplo 7. El soporte de PHB-PHV al 2% fomenta la unión y el crecimiento celular
Se cultivaron células madre mesenquimatosas humanas derivadas del tejido adiposo sobre soportes porosos de PHB-PHV al 2% durante 7 días. La obtención de imágenes de vivas/muertas (4x) revela una cobertura confluente de células vivas sobre este material (figura 8).
Ejemplo 8. Experimento de siembra del soporte
Se sembraron células madre humanas derivadas del tejido adiposo (hADSC) sobre soportes de PCL/hidroxiapatita de la invención con una porosidad del 75% y se cultivaron en medios osteogénicos. Los métodos para elaborar estos injertos, esterilizarlos y sembrar con células madre pueden encontrarse en el anexo adjunto. Los datos experimentales también se proporcionan en el anexo adjunto.
Ejemplo hipotético. Regeneración ósea usando un implante de soporte
En este ejemplo, se proporciona un soporte polimérico poroso. Las células hADSC se adhieren, dividen y diferencian sobre el soporte a lo largo de un periodo de 3 semanas. Al final de las tres semanas, se somete a prueba el soporte celularizado de la siguiente manera: 1) histología con H+E para confirmar la unión y proliferación celular, 2) cuantificación de ADN para confirmar la cantidad de células final en el soporte, 3) expresión de marcadores osteogénicos (genéticos o proteicos) para confirmar la diferenciación de las células madre del linaje osteogénico y 4) cuantificación de minerales para confirmar la deposición de minerales por las hADSC diferenciadas.
Los soportes pueden fresarse para dar formas anatómicamente correctas. Después de la celularización, los soportes pueden implantarse usando métodos convencionales para reemplazar la pérdida ósea debida a traumatismos, defectos congénitos o cáncer.
Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, resulta fácilmente evidente para los expertos habituales en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención que pueden realizarse determinados cambios y modificaciones a la misma sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Método de preparación de un soporte poroso que comprende un polímero biodegradable y un material cerámico, teniendo el soporte poroso una forma deseada y comprendiendo poros interconectados y una porosidad promedio del 50% al 90%, comprendiendo el método las etapas de:
calentar una mezcla que comprende el polímero biodegradable, el material cerámico y un porógeno; comprimir la mezcla calentada a una presión de 35 MPa a 110 MPa;
enfriar el producto comprimido para formar un sustrato a granel;
retirar selectivamente un material a partir del sustrato a granel para proporcionar un sustrato conformado; y retirar el porógeno a partir del sustrato conformado para proporcionar el soporte poroso que tiene una forma deseada.
2. Método según la reivindicación 1, en el que
(i) el polímero biodegradable se selecciona del grupo que consiste en: policaprolactona, poli(ácido láctico-coglicólico), poli(ácido láctico), polihidroxibutirato, poli(lactida-co-caprolactona) y poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato); o
(ii) el material cerámico se selecciona del grupo que consiste en: fosfato de tricalcio, hidroxiapatita, fosfato de calcio bifásico y biovidrio.
3. Método según la reivindicación 1, en el que la etapa de retirar selectivamente el material a partir del sustrato a granel comprende quitar al menos algo del sustrato a granel por medio de fresado, torneado, perforación o corte del sustrato a granel para proporcionar una forma deseada.
4. Método según la reivindicación 1, en el que
(i) la porosidad promedio está en el intervalo del 60% al 80%; o
(ii) los poros del soporte tienen un tamaño de poro promedio de 450 |im a 600 |im; o
(iii) una variación en el tamaño de poro promedio en todo el soporte es menor del 10%; o
(iv) el porógeno comprende cloruro de sodio o poli(metacrilato de metilo).
5. Método según la reivindicación 1, en el que
(i) el calentamiento se lleva a cabo a una temperatura de 185°C a 190°C; o
(ii) la compresión se lleva a cabo a una presión de 70 MPa.
6. Método según la reivindicación 1, en el que la forma deseada es
(i) una forma anatómica; o
(ii) en forma de un tejido biológico; o
(iii) en forma de un injerto óseo.
7. Método según la reivindicación 1, en el que el soporte comprende un agente bioactivo, que
(i) se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en: células madre, médula ósea, plasma, factores de crecimiento, antibióticos y agentes inmunosupresores, o combinaciones de los mismos; o
(ii) opcionalmente, comprende células madre.
8. Método según la reivindicación 7, en el que el soporte es una plataforma adecuada para la diferenciación de células madre, en el que dichas células madre son opcionalmente células madre mesenquimatosas.
9. Soporte poroso que puede obtenerse mediante el método según cualquier reivindicación anterior.
10. Soporte polimérico poroso según la reivindicación 9, para su uso en un método de tratamiento de un sitio de defecto óseo en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método aplicar al sitio de defecto óseo una composición de injerto óseo que comprende el soporte poroso.
11. Soporte polimérico poroso para su uso según la reivindicación 10, en el que el injerto óseo se implanta quirúrgicamente en el sitio.
12. Soporte polimérico poroso para su uso según la reivindicación 10, en el que la composición de injerto óseo comprende células madre mesenquimatosas diferenciadas recogidas del paciente o de un donante.
13. Soporte polimérico poroso para su uso según la reivindicación 10, en el que la disolución celular comprende células madre que se diferencian en el injerto.
14. Método según la reivindicación 1, en el que el soporte polimérico poroso tiene una porosidad promedio del 80% al 90%, preferiblemente del 90%.
ES17760613T 2016-02-29 2017-02-28 Soporte polimérico poroso y método de preparación del mismo Active ES2837750T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662301280P 2016-02-29 2016-02-29
PCT/US2017/019956 WO2017151619A1 (en) 2016-02-29 2017-02-28 Porous polymer scaffold and preparation method thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2837750T3 true ES2837750T3 (es) 2021-07-01

Family

ID=59744396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17760613T Active ES2837750T3 (es) 2016-02-29 2017-02-28 Soporte polimérico poroso y método de preparación del mismo

Country Status (5)

Country Link
US (2) US11517647B2 (es)
EP (1) EP3423120B1 (es)
ES (1) ES2837750T3 (es)
PT (1) PT3423120T (es)
WO (1) WO2017151619A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190119462A1 (en) * 2016-06-14 2019-04-25 The Regents Of The University Of California Porous Polymer Scaffolds, and Methods of Making and Using the Same
CN108324987B (zh) * 2018-02-09 2020-11-24 华南理工大学 一种中空多孔球形颗粒人工骨及其制备方法和应用
RU2708589C1 (ru) * 2019-10-07 2019-12-09 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский технологический университет "МИСиС" Способ получения трехмерных изделий сложной формы со структурой нативной трабекулярной кости на основе высоковязкого полимера
CA3166599A1 (en) * 2020-01-30 2021-08-05 Iman Manavitehrani Bioresorbable implant with inside-out resorption for enhanced bone ingrowth and tissue integration and method of manufacturing thereof
CN114712567A (zh) * 2022-03-11 2022-07-08 中国人民解放军联勤保障部队第九二七医院 一种可降解的引导骨再生生物膜及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005065396A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Osteotech, Inc. Improved bone matrix compositions and methods
US7767221B2 (en) * 2004-03-05 2010-08-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Multi-phased, biodegradable and osteointegrative composite scaffold for biological fixation of musculoskeletal soft tissue to bone
WO2006099332A2 (en) * 2005-03-11 2006-09-21 Wake Forest University Health Sciences Production of tissue engineered digits and limbs
US8029575B2 (en) 2005-10-25 2011-10-04 Globus Medical, Inc. Porous and nonporous materials for tissue grafting and repair
WO2009021209A2 (en) * 2007-08-09 2009-02-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Bi-layered bone-like scaffolds
DK2274023T3 (da) 2008-04-10 2020-03-16 Bonus Therapeutics Ltd Knoglelignende proteseimplantater
CA2742047A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for promoting bone formation
US8865199B2 (en) 2008-11-17 2014-10-21 Ingeneron, Inc. Biomatrix composition and methods of biomatrix seeding
WO2010111263A1 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Wake Forest University Health Sciences Tissue engineering scaffolds and methods of use
US9163212B2 (en) 2010-01-25 2015-10-20 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteogenic cell delivery matrix
WO2011123110A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Daniel Sunho Oh Method of preparing ceramic/polymer composite scaffolds with bioactive molecules for hard tissue regeneration
WO2012045097A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Production of dentin, cementum and enamel by cells
WO2012064606A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Wake Forest University Health Sciences Tissue-specific extracellular matrix with or without tissue protein components for cell culture
WO2013119873A1 (en) 2012-02-07 2013-08-15 Lifenet Health Liquefaction of bone matrix
WO2016073989A2 (en) 2014-11-07 2016-05-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Osteochondroreticular stem cells for bone and cartilage regeneration
US10864234B2 (en) 2014-11-10 2020-12-15 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Stem cell-based technologies for avian skeletal tissue engineering and regeneration
WO2017049167A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Non-gelling soluble extracellular matrix with biological activity

Also Published As

Publication number Publication date
US11517647B2 (en) 2022-12-06
US20220176019A1 (en) 2022-06-09
EP3423120A4 (en) 2019-09-18
PT3423120T (pt) 2020-12-21
WO2017151619A1 (en) 2017-09-08
EP3423120A1 (en) 2019-01-09
EP3423120B1 (en) 2020-11-18
US20190083681A1 (en) 2019-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2837750T3 (es) Soporte polimérico poroso y método de preparación del mismo
Basha et al. Design of biocomposite materials for bone tissue regeneration
US10080661B2 (en) Injectable and moldable bone substitute materials
Dorozhkin Medical application of calcium orthophosphate bioceramics
Parikh Bone graft substitutes in modern orthopedics
Guo et al. Repair of osteochondral defects with autologous chondrocytes seeded onto bioceramic scaffold in sheep
EP3338818B1 (en) Bone repair reusable composite material based on acellular biological tissue matrix material and preparation method therefor
R Naqshbandi et al. Development of porous calcium phosphate bioceramics for bone implant applications: A review
Noordin et al. A review of bioceramics scaffolds for bone defects in different types of animal models: HA and β-TCP
US20050107286A1 (en) Composite biomaterial comprising phospholine
Yuan et al. Experimental study of natural hydroxyapatite/chitosan composite on reconstructing bone defects
Dabbarh et al. Chitosan based biocomposites for hard tissue engineering
Dorozhkin Calcium orthophosphate-based bioceramics and its clinical applications
CN111526896B (zh) 制备骨引导性聚合物制品的方法和由此制备的骨引导性聚合物制品
Ma et al. Intervertebral spinal fusion using a RP-based PLGA/TCP/bBMP biomimetic grafting material
Nainar et al. A review on bioscaffolds for tissue engineering application
Manzoor et al. Resorbable biomaterials: role of chitosan as a graft in bone tissue engineering
CN101947332A (zh) 多孔可生物降解的复合型骨修复材料及制作方法
Hua et al. Natural hydroxyapatite/chitosan composite for bone substitute materials
ES2334298B1 (es) Constructo util para terapia de regeneracion de tejidos, procedimiento de obtencion y aplicaciones.
KR20140096014A (ko) 동물뼈로부터 유래된 저결정성 세라믹재의 제조 방법
Farahi et al. Evaluation of possible beneficial effect of tricalcium phosphate/collagen (TCP/Collagen) nanocomposite scaffold on bone healing in rabbits: biochemical assessments
Dorozhkin Calcium Orthophosphate (CaPO4)-Based Bioceramics: Preparation, Properties, and Applications. Coatings 2022, 12, 1380
Dorozhkin Biocomposites and Hybrid Biomaterials of Calcium Orthophosphates with Polymers
RU2175249C2 (ru) Хирургический костный имплантат