ES2834394T3 - Procedimiento de fabricación de formas dosificables de comprimidos masticables para el suministro de fármacos y productos de los mismos - Google Patents

Procedimiento de fabricación de formas dosificables de comprimidos masticables para el suministro de fármacos y productos de los mismos Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para fabricar un producto farmacéutico masticable, suave y palatable (un "comprimido masticable") que comprende: mezclar al menos un ingrediente activo con ingredientes inactivos para formar una mezcla que tiene al menos un ingrediente activo uniformemente mezclado en la misma, donde primero se mezclan los ingredientes secos, a continuación, se añaden los ingredientes líquidos y se mezclan con los mismos, sin aplicar calor y usando una mezcladora horizontal que centrifuga la mezcla en la forma de partículas. donde los ingredientes inactivos se seleccionan de entre el grupo que consiste en un saborizante de grado alimentario; un aglutinante; un agente de carga; un agente suavizante; un agente antiapelmazante o lubricante; un humectante que comprende glicerina o propilenglicol; y al menos un excipiente que comprende almidón, celulosa o una mezcla de los mismos; y formar la mezcla en comprimidos masticables individuales sin necesidad de una etapa de enfriamiento, donde la formación comprende extraer los comprimidos masticables de una cavidad de una placa de molde.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de fabricación de formas dosificables de comprimidos masticables para el suministro de fármacos y productos de los mismos
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un procedimiento específico para la fabricación de un producto farmacéutico masticable, suave y palatable ("un comprimido masticable"). El campo, en general, se refiere a conjuntos de dosificación farmacéuticos que pueden administrarse por vía oral; en particular, conjuntos en forma de masa comestible, como un trozo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La formulación de un fármaco en un medicamento comestible, como un comprimido masticable o un dulce, puede aumentar la aceptación del medicamento por parte del paciente, especialmente en los animales, los cuales tienden a resistirse a tragar cápsulas o comprimidos duros. Desafortunadamente, muchos medicamentos y otros ingredientes activos (de manera colectiva, "activos") tienen un sabor fuertemente amargo o, de otro modo, un sabor desagradable para el paladar, lo que hace que masticarlos no resulte placentero.
Para mejorar su palatabilidad, a los medicamentos masticables comúnmente se añaden saborizantes. Por ejemplo, un medicamento veterinario puede incluir saborizantes a base de productos animales, como partes de carne seca sin cocer, como carne de res, cerdo, pollo, pavo, pescado y cordero; vísceras como el hígado; harinas de carne, harinas de huesos y huesos molidos; y se pueden utilizar alimentos de origen animal como caseína, leche (que puede incluir formas secas y formas bajas en grasa, como la leche desnatada en polvo), yogur, gelatina, queso y huevo (colectivamente, "saborizantes de origen animal").
Sin embargo, el uso de muchos saborizantes de origen animal (especialmente de origen cárnico, avícola o de mariscos) conlleva el riesgo de exposición a agentes infecciosos, no solo para el receptor del medicamento, sino también por la contaminación del equipo de fabricación en el que se fabrican los conjuntos de dosificación saborizados. Por esta razón, las plantas de fabricación que preparan productos farmacéuticos con sabores de origen animal a menudo se dedican exclusivamente a su preparación, a un costo correspondientemente mayor que aquel en el que se incurriría si la fabricación pudiera realizarse en una planta capaz de procesar simultáneamente varios productos.
La textura también es un problema para los medicamentos masticables. Una de las formas más comúnmente usadas para los conjuntos de dosificación masticables es el comprimido, cuyos ingredientes (incluidos los ingredientes activos e inactivos, como los aglutinantes) pueden hacer que el comprimido sea arenoso o poco atractivo, especialmente para los animales. Por consiguiente, una forma de dosificación alternativa preferida para su usor especialmente con animales es el "comprimido masticable", generalmente una masa o trozo similar a la carne que también se encuentra ampliamente en golosinas consumibles para mascotas.
Los comprimidos masticables se fabrican típicamente mediante mezcla y extrusión. Los ingredientes previamente mezclados se introducen en un cilindro de extrusión con un tornillo en el mismo, a continuación, se mezclan, se coagulan, se expanden y se cortan en una mezcla combinada, seguido de la aplicación de calor adicional, si se desea una textura más dura. El agua introducida en la mezcla debe ser generalmente de grado farmacéutico, ya que quedará retenida dentro de la mezcla. A continuación, se le da la forma deseada a la mezcla combinada en una placa de matriz y, a continuación, se corta en conjuntos individuales.
El calor generado durante el procedimiento de extrusión puede provocar un deterioro en la estabilidad (potencia o integridad) del activo en la mezcla, lo que provoca que la dosis efectiva proporcionada por cada conjunto formado varíe. La consistencia de textura, forma y pesos de los comprimidos masticables de un lote a otro de material extruido también puede verse afectada.
Por ejemplo, el documento US 5380 535 A describe un procedimiento no acuoso para preparar una composición masticable y no acuosa para la administración oral de fármacos no palatables, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más fármacos no palatables plenamente dispersos o disueltos en un lípido farmacéuticamente aceptable que es un sólido a temperatura ambiente, o una mezcla de dichos lípidos, comprendiendo el procedimeinto: (a) proporcionar una cantidad terapéuticamente efectva de uno o más fármacos no palatables y un lípido molido que es farmacéuticamente aceptable; (b) alimentar dicho fármaco lípido molido dentro de un aparato de lecho fluidizado que comprende medios para fluidizar dicho fármaco y dicho lípido; y (c) fluidizar dicho fármaco y dicho lípido en dicho aparato de lecho fluidizado en ausencia de un solvente durante un tiempo suficiente para solidificar el lípido molido y el fármaco en partículas que comprenden dicho fármaco y dicho lípido, donde dichas partículas tienen un tamaño de partícula promedio en números de 10 a 150 micrones, donde dicho fármaco está presente en una cantidad de alrededor de 0,1 a 75 por ciento del peso de dicha composición y dicho lípido está presente en una cantidad de alrededor del 5 al 50 por ciento en peso de dicha composición.
El documento WO 96/18387 A1 describe un procedimiento para preparar una forma de dosificación blanda y masticable, que comprende las etapas de: mezclar, bajo alta fuerza de cizallamiento, un hidrolizado de almidón hidrogenado, un agente de carga, y un agente de carga insoluble en agua hasta que se obtenga una matriz uniformemente mezclada.
Además, el documento US 2004/234579 A1 describe un procedimiento para preparar un suplemento dietético que comprende un medicamento, comprendiendo el procedimiento:
proporcionar una sustancia natural para formar una matriz de vehículo para el medicamento;
licuar la sustancia natural para formar una suspensión;
mezclar una cantidad efectiva del medicamento con la suspensión para formar una mezcla;
verter la mezcla en un molde;
congelar la mezcla; y
eliminar la humedad de la mezcla para formar un suplemento dietético estable.
Además, el documento WO 2004/016252 A1 describe un procedimiento para preparar una formulación veterinaria masticable específica, que comprende la etapa de:
(a) mezclar el agente farmacéutico, el aglutinante, el desintegrante y el sabor que no contiene animales o un sabor derivado de una fuente no animal;
(b) añadir el agua y el humectante a la mezcla de la etapa (a) y mezclar la mezcla; y
(c) sin secar, extruir la mezcla.
Por último, el documento WO 2005/013714 A1 describe un procedimiento para la producción de una composición veterinaria masticable dúctil y altamente palatable específica, que comprende (i) alimentar la tolva de una extrusora con un cantidad efectiva de uno o más ingredientes que son activos contra plagas, patógenos o enfermedades animales; saborizante de carne; almidón parcialmente gelatinizado; un suavizante y hasta un 9 % (p/p) de agua, (ii) enfriar constantemente la mezcla de ingredientes activos y vehículos para que la temperatura del extruido que sale de la punta de la extrusora no supere en ningún momento durante todo el procedimiento de extrusión 40°C, (iii) presionar el extruido a través de una matriz que es decisiva para la forma del producto masticable y (iv) cortar el extruido que sale de la extrusora en piezas iguales.
Existe la necesidad, por lo tanto, de un procedimiento de fabricación de medicamentos masticables suaves donde la mezcla de principios activos en la mezcla masticable se consiga sin generación de calor. También es deseable que los masticables sean susceptibles de fabricarse sin el uso de agua costosa, de calidad farmacéutica, como ingrediente. También existe la necesidad en la técnica de un medicamento de comprimido masticable cuyo sabor atraiga a los animales sin el uso de ingredientes que puedan incluir agentes infecciosos o contaminantes. Además, es muy deseable que los medios de fabricación empleados para producir medicamentos masticables lo hagan de una manera que asegure pesos, textura y dosis activas consistentes de los comprimidos masticables.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona un procedimiento para la fabricación de un producto farmacéutico masticable, suave y palatable (un "comprimido masticable") que comprende:
mezclar al menos un ingrediente activo con ingredientes inactivos para formar una mezcla que tiene al menos un ingrediente activo uniformemente mezclado en la misma, donde primero se mezclan los ingredientes secos, a continuación, se añaden los ingredientes líquidos y se mezclan con los mismos, sin aplicar calor y usando una mezcladora horizontal que centrifuga la mezcla en la forma de partículas.
donde los ingredientes inactivos se seleccionan de entre el grupo que consiste en un saborizante de grado alimentario; un aglutinante; un agente de carga; un agente suavizante; un agente antiapelmazante o lubricante; un humectante que comprende glicerina o propilenglicol; y al menos un excipiente que comprende almidón, celulosa o una mezcla de los mismos; y dar forma de comprimidos masticables individuales a la mezcla sin necesidad de una etapa de enfriamiento, donde la formación comprende extraer los comprimidos masticables de una cavidad de una placa de molde. Los comprimidos masticables obtenidos mediante el procedimiento de la invención, en lo sucesivo también denominados "comprimidos masticables de la invención", son particularmente apetecibles para los animales de compañía. Contienen ingredientes inactivos de al menos calidad de grado alimentario y, lo que resulta más preferible, no contienen ingredientes inactivos de origen animal. Como tales, los comprimidos masticables pueden fabricarse sin preocuparse por la transmisión de agentes infecciosos o contaminantes, y sin riesgo de contaminación cruzada con otros productos producidos en la misma planta de fabricación.
Los procedimientos de fabricación de la invención permiten producir comprimidos masticables sin aplicar calor a la mezcla de ingredientes. Por lo tanto, se conserva la estabilidad de los activos y se proporciona una textura suave y bien combinada. Además, no se usa agua como ingrediente de los comprimidos masticables, evitando así la necesidad de usar agua costosa de calidad farmacéutica, al tiempo que se reduce la oportunidad de crecimiento microbiano o la pérdida de potencia por parte del activo.
Para estos fines, los comprimidos masticables de la invención se fabrican usando mezcladores horizontales, preferentemente de gran capacidad, que centrifugan la mezcla masticable en forma de partículas. La acción de mezclado hace que los ingredientes de la mezcla se desprendan de las paredes del recipiente de mezclado, cruzando el recipiente para proporcionar una mezcla uniformemente combinada formada sin aplicación de calor. Debido a que no se requiere ninguna etapa de enfriamiento, el tiempo para producir los comprimidos masticables se acorta, en comparación con los procedimientos de cocción y extrusión.
La mezcla altamente combinada producida se coloca en moldes para formar conjuntos de dosificación individuales y se deja asentar sin la aplicación de calor. Los comprimidos masticables se pueden producir en cualquier forma deseada. El equipo de mezclado y moldeado preferido utilizado en la invención puede proporcionar comprimidos masticables individuales con ingredientes mezclados de manera consistente, activos proporcionados de manera estable y pesos consistentes.
Los comprimidos masticables de la invención se producen en forma palatable sin el uso de ningún ingrediente inactivo de grado no alimentario (o, preferentemente, cualquier ingrediente inactivo de origen animal). Por lo tanto, los procedimientos de fabricación pueden realizarse sin riesgo de contaminación cruzada potencial de otros equipos en la planta con agentes infecciosos o contaminantes derivados de fuentes como los saborizantes de carne de origen animal que se usan comúnmente en medicamentos masticables para animales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A. Materiales para usar en los comprimidos masticables de la invención
En general, los medicamentos y golosinas de comprimidos masticables incluyen, como ingredientes inactivos, materias tales como agentes aglutinantes, vitaminas y colores para mejorar la capacidad de fabricación, la textura y la apariencia del producto. Los expertos en la materia estarán familiarizados con dichos ingredientes inactivos, que no necesitan incluir agua para su uso en la invención.
Los comprimidos masticables de la presente invención contienen al menos un ingrediente activo e ingredientes inactivos. los ingredientes inactivos se seleccionan de entre el grupo que consiste en un saborizante de grado alimentario; un aglutinante; un agente de carga; un agente suavizante; un agente antiapelmazante o lubricante; un humectante que comprende glicerina o propilenglicol; y al menos un excipiente que comprende almidón, celulosa o una mezcla de los mismos;
Para su uso en la invención, ningún ingrediente inactivo del comprimido masticable debe ser menor a la calidad de grado alimentario y puede ser de mayor calidad (por ejemplo, de grado USP o NF) . En este contexto, "grado alimentario" se refiere a un material que no contiene ni imparte sustancias químicas o agentes peligrosos para la salud. Por consiguiente, un saborizante de grado alimentario, si es de origen animal, será uno que haya sido preparado para reducir sustancialmente o eliminar la presencia de agentes infecciosos o contaminantes en el mismo; por ejemplo, mediante procedimientos tales como pasteurización, presurización o irradiación.
Este último procedimiento, en particular, puede eliminar efectivamente agentes infecciosos tales como la E. coli O157: H7, la Salmonella y la Campylobacter de una amplia variedad de sustancias de origen animal y alimentario, como productos cárnicos crudos, verduras, granos y frutas. Sin embargo, preferentemente, los comprimidos masticables de la invención no contendrán ningún ingrediente de origen animal y, más preferentemente, no contendrán ningún saborizante de origen animal. Todos los ingredientes deben ser farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, de grado alimentario, de la USP o del NF, según corresponda).
En los comprimidos masticables de la invención, los saborizantes que están presentes preferentemente son aquellos cuya calidad es al menos de grado alimentario, y, más preferentemente, se excluyen los saborizantes de origen animal. Los saborizantes preferidos de origen no animal son proteínas vegetales, tales como la proteína de soja, a las que se han añadido saborizantes comestibles similares a los de alimentos artificiales (por ejemplo, el saborizante de tocino derivado de la soja). Dependiendo del animal diana, otros saborizantes no animales podrían incluir aceite de anís, algarroba, cacahuetes, sabores de frutas, edulcorantes como la miel, el azúcar, el jarabe de arce y la fructosa, hierbas como perejil, hojas de apio, menta, hierbabuena, ajo o combinaciones de los mismos.
Un saborizante particularmente preferido para su uso en la invención es Provesta™ 356, fabricado por ABF Ingredients, Inc. Se trata de un polvo soluble en agua de color tostado claro que se acumula en las propiedades de los extractos de levadura y los sabores de reacción para proporcionar un agradable sabor ahumado a tocino curado. Provesta 356 no contiene ingredientes derivados de animales.
Para la administración a caballos y otros animales de pasto, así como a animales pequeños como conejos, hámsteres, jerbos y cobayas, los granos y semillas son agentes saborizantes adicionales especialmente atractivos. Los granos pueden estar presentes en cualquier forma consistente con la producción del comprimido masticable, incluyendo harina, salvado, cereal, fibra, granos integrales y formas de harina, incluidas las harinas con gluten, y se pueden enrollar, rizar, moler, deshidratar o triturar. También se pueden añadir minerales como saborizantes, como sal y otras especias. Preferentemente, el grano utilizado está deshidratado, molido o en copos. Las verduras como las zanahorias deshidratadas y las semillas como las semillas de cártamo o las semillas de milo son especialmente atractivas para los animales pequeños y se pueden incluir.
Además, los agentes que mejoran la capacidad de fabricación y la textura de un comprimido masticable pueden incluir agentes suavizantes, un agente antiapelmazante o lubricante y un humectante que comprende glicerina o propilenglicol. Los ejemplos ilustrativos de lubricantes o agentes antiapelmazantes que se pueden usar en la invención incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio o mezclas de los mismos. El estearato de magnesio resulta particularmente preferido para la lubricación y como componente para ayudar a asentar los comprimidos masticables después del moldeo.
Los humectantes incluyen glicerol y propilenglicol. Se describen agentes humectantes que incluyen alcohol cetílico y monoestearato de glicerol. La glicerina es un humectante preferido útil para mantener la suavidad del comprimido masticable durante la vida útil del producto. La glicerina es un líquido higroscópico claro, incoloro, inodoro y viscoso. Los aceites vegetales (como los de maíz, cártamo, semilla de algodón, soja y oliva) también se pueden utilizar para lubricar la mezcla masticable y mantener su suavidad. El aceite también ayuda a la palatabilidad del sabor. Un aceite particularmente preferido es el aceite de soja.
La cera de parafina o el polietilenglicol 8000 (carbowax) se incluirá preferentemente en la mezcla del comprimido masticable antes del moldeo a un porcentaje de entre el 1,0 y el 3,0 %. Si se usa cera, la misma se derrite a 50°C antes de añadirla a la mezcla del comprimido masticable después de mezclar. Después del moldeo, los comprimidos masticables con la cera añadida se asentarán, generalmente durante un período de 8 a 24 horas. La cera se solidifica rápidamente, suaviza la mezcla del comprimido masticable e impide que los conjuntos de comprimidos masticables se peguen entre sí después del moldeado.
Los agentes suavizantes adicionales utilizados son aquellos que limitan la densidad y la dureza del producto de comprimido masticable. Dichos agentes pueden incluir polisacáridos y fibra. Puede incluirse un polisacárido en forma de un alimento complejo, como una fruta, un almidón vegetal, como una patata o almidón de tapioca. El polisacárido también se puede proporcionar por separado, por ejemplo, en forma de sulfato de condroitina o glucosamina HCl. La fibra también se puede proporcionar como relleno o como agente de carga y para proporcionar o mantener la porosidad en el comprimido masticable. Las fibras usadas con este fin pueden derivarse de frutas, cereales, legumbres, hortalizas o semillas, o proporcionarse en formas tales como fibra de madera, fibra de papel o fibra de celulosa, como en el caso de la fibra de celulosa en polvo. Un agente de carga particularmente preferido para su uso en la invención es el salvado, como el salvado de avena,
Otros agentes de carga que pueden utilizarse incluyen cualquier material de grado alimentario, incluidos espesantes y aglutinantes hidrocoloides, como la goma arábiga, las pectinas, los almidones modificados, los alginatos, los carragenanos, las gomas de xantano, la carboximetilcelulosa, la metilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, el alginato de propilenglicol, la polivinilpirrolidona (PVP), los polímeros de carboxivinilo (tales como el Carbopol®), los polímeros de óxido de polietileno (tales como el Polyox®), el talco, el fosfato dicálcico y los antiácidos.
Los aglutinantes utilizados en los comprimidos masticables pueden ser una sustancia pegajosa o una sustancia que se vuelve pegajosa en combinación con otros ingredientes tales como el agua, pero que preferentemente le dará al producto de comprimido masticable una textura similar a la de un alimento. En general, los aglutinantes pueden incluir melaza, jarabe de maíz, mantequilla de cacahuete, gomas alimentarias, un almidón tal como el almidón de patata, el almidón de tapioca o el almidón de maíz, miel, jarabe de arce y azúcares. Los aglutinantes preferidos para usar en los comprimidos masticables de la invención son almidones y edulcorantes en polvo.
Un aglutinante particularmente preferido es el Almidón 1500, un almidón pregelatinizado fabricado por Colorcon Corporation. El almidón pregelatinizado es un almidón que se ha modificado química y/o mecánicamente para romper todo o parte de los gránulos del almidón y así hacer que el almidón sea fluido. Contiene un 5 % de amilasa libre, un 15 % de amilopectina libre y un 80 % de almidón sin modificar. La fuente es el maíz.
El azúcar en polvo (sacarosa) sirve como edulcorante y, a la vez, como aglutinante. La sacarosa se obtiene de la caña de azúcar o de la remolacha azucarera. Se puede añadir sal y/u otras especias según sea adecuado, siendo especialmente preferida la sal para mejorar el sabor.
Puede incluirse un conservante como sorbato de potasio, benzoato de sodio o propionato de calcio a fin de retardar el crecimiento de microorganismos y hongos. El Tenox 4 es una combinación de antioxidantes BHA y BHT, fabricada por Eastman Chemicals. Se trata de un sistema de conservación preferido y conveniente.
Las vitaminas se pueden proporcionar según los requisitos nutricionales del animal objetivo y se pueden proporcionar como un elemento de los aceites utilizados. Las vitaminas también están presentes en varios aceites que se pueden añadir como agentes suavizantes, es decir, como ingrediente inactivo; por ejemplo, aceite de canola, aceite de maíz, aceite de soja y aceite vegetal.
Los excipientes que se pueden utilizar incluyen almidones, celulosa o mezclas de los mismos, en cantidades que varían, por ejemplo, de aproximadamente el 1 a alrededor del 60 por ciento (p/p), preferentemente de aproximadamente el 2 a alrededor del 50 por ciento, más preferentemente de aproximadamente el 15 a alrededor del 50 por ciento. Por ejemplo, el excipiente puede consistir en almidón glicolato de sodio, almidón de maíz pregelatinizado (Almidón 1500), crospovidona (Polyplasdone XL™, International Specialty Products) y croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol™, FMC Corp.) y derivados de los mismos. Pueden usarse excipientes para crear una trituración de un activo. Por ejemplo, para crear una trituración al 10 %, se combinan 100 gramos del activo con 900 gramos de un excipiente, tal como un excipiente preferido, Almidón 1500. La mezcla seca se fluidiza y, a continuación, se reviste preferentemente.
51 se va a proporcionar un recubrimiento (para ayudar a proteger la estabilidad del activo y enmascarar su sabor), se prefieren los recubrimientos de grado alimentario, como una capa de película acuosa de Colorcon Corporation que se vende como OPADRY™. OPADRY es un producto a base de metilcelulosa con plastificante y pigmento. Dado que el recubrimiento es de base acuosa, no se requieren precauciones especiales de manipulación durante la fabricación del comprimido masticable. Sin embargo, después de la administración, la capa de película acuosa comenzará a erosionarse y/o disolverse en minutos cuando se exponga al agua u otros líquidos en el estómago. Por lo tanto, la desintegración y disolución del comprimido masticable no debe retrasarse después de su administración al sujeto. Cualquier fármaco activo que puede administrarse por vía oral u otro compuesto biológicamente activo se puede proporcionar en los comprimidos masticables de la invención. Los expertos en la materia farmacéutica humana y/o veterinaria estarán completamente familiarizados con la identidad de dichos activos, los cuales pueden incluir, entre otros, antibióticos, analgésicos, antivirales, antifúngicos, antihelméticos, endo y ectoparasasticidas, hormonas y/o derivados de las mismas, antiinflamatorios (incluyendo los antiinflamatorios no esteroideos), esteroides, modificadores del comportamiento, vacunas, antiácidos, laxantes, anticonvulsivos, sedantes, tranquilizantes, antitusivos, antihistamínicos, descongestionantes, expectorantes, estimulantes y supresores del apetito, minerales y vitaminas. Las cantidades de cada uno de los componentes en el producto final pueden variar considerablemente, dependiendo de la naturaleza del fármaco, el peso y la condición del sujeto tratado y la dosis unitaria deseada. Los expertos en la materia podrán ajustar las cantidades de dosificación de los activos particulares en los comprimidos masticables a la luz de las enseñanzas de esta descripción. De manera general, sin embargo, el activo puede proporcionarse según un intervalo en peso en base al peso total de la composición, desde alrededor del 0,001 al 75 % (p/p), más preferentemente del 0,095 al 40 %, y más preferentemente en no más del 50 %. Por ejemplo, para la administración de un antihelmético a perros, como la ivermectina para el tratamiento de los gusanos del corazón (véase el Ejemplo 1), la misma puede añadirse triturada con almidón de manera tal que comprenda el 31,2 % de la mezcla anterior. La fórmula descrita para el producto ejemplar puede modificarse fácilmente para el suministro de principios activos a otras especies. Por ejemplo, los comprimidos masticables para equinos pueden basarse en la misma fórmula básica, sustituyendo el tocino por melaza en polvo, salvado de avena y manzana. Los saborizantes particularmente atractivos para los gatos incluyen compuestos artificiales a base de soja con sabor a pescado. Los receptores humanos pueden preferir sabores más dulces, como azúcares o melazas.
Los comprimidos masticables de la invención se pueden envasar individualmente para su administración y almacenamiento estable. Los ejemplos de materiales de envasado adecuados incluyen botellas de HDPE o envases de papel de aluminio.
B. Procedimientos para la fabricación de los comprimidos masticables de la invención
Los ingredientes activos e inactivos para un comprimido masticable de la invención se añaden a un recipiente de mezcla de una mezcladora horizontal capaz de mezclar el material y moldearlo contra el lado de los recipientes de mezcla. Esta acción permite que los ingredientes se mezclen bien y de manera uniforme sin la aplicación de calor o la adición de agua de calidad farmacéutica a la mezcla.
Las mezcladoras horizontales comprenden generalmente una cámara de mezcla, un eje de mezcla horizontal alargado que rota y una pluralidad de herramientas de mezcla que cuelgan en general, de manera perpendicular, desde el eje horizontal para rotar alrededor del interior de la cámara de mezcla. (Véase la Patente de los EE.UU. No. 5.735.603, cuya descripción se incorpora en esta invención a modo de referencia). Las herramientas de mezclado están configuradas y dimensionadas según lo que se requiera para que el procedimiento de mezclado siga la forma de las paredes de la cámara al rotar para mezclar correctamente todo el material presente. Algunas de estas cámaras de mezcla tienen forma cilíndrica, mientras que otras tienen forma de artesa, tales como las mezcladoras que se denominan comúnmente en la técnica como mezcladoras de doble brazo o mezcladoras de cinta.
En general, una mezcladora horizontal tendrá un eje de mezcla horizontal que se extiende fuera de la cámara en ambos extremos. En una mezcladora motorizada, en un extremo del eje, denominado extremo de transmisión, el eje está acoplado operativamente a un motor de transmisión para hacer rotar el eje. En el extremo de transmisión, el eje se acopla típicamente a través de una estructura de cojinete ubicada entre el motor de transmisión y la cámara. La estructura del cojinete proporciona soporte al extremo de transmisión del eje y también asegura una rotación suave. A menudo se proporciona una estructura de sello separada adicionalmente a lo largo del eje para sellarlo contra fugas de material dentro y fuera de la cámara de mezcla.
Una mezcladora particularmente preferida para su uso en la invención usada es una mezcladora de cinta tipo arado con cuchillas agitadoras opcionales, vendida bajo la marca comercial FXM SERIES™ por Littleford Day Corporation. Se puede usar una mezcladora de 200 kg de capacidad para la producción a escala comercial, y es capaz de producir tan solo 50 kg de mezcla masticable para trabajos a escala de investigación. No se aplica calor durante el mezclado y el producto mezclado producido tiene un peso, una distribución de ingredientes y una textura consistentes, en la comparación de un lote a otro.
Preferentemente, los ingredientes secos de la mezcla masticable se mezclan primero, a continuación, se añaden los ingredientes líquidos (por ejemplo, humectantes y agentes suavizantes) y se mezclan para formar una mezcla completamente combinada. Después de mezclar, la mezcla masticable se descarga desde un puerto a través de la mezcladora a un recipiente adecuado para procesarla en conjuntos de dosificación individuales con una máquina formadora.
En la invención, se puede utilizar una variedad de equipos de formación, pero aquellos particularmente preferidos para uso son las máquinas de moldeo desarrolladas para su uso en la producción de productos alimentarios moldeados, tales como hamburguesas y alitas de pollo previamente formadas. Por ejemplo, en la invención, se pueden utilizar las máquinas de moldeo descritas en las Patentes de los EE.UU. No. 3.486.186; 3.887.964; 3.952.478; 4.054.967; 4.097.961; 4.182.003; 4.334.339; 4.338.702; 4.343.068; 4.356.595; 4.372.008; 4.535.505; 4.597.135; 4.608.731; 4.622.717; 4.697.308; 4.768.941; 4.780.931; 4.818.446; 4.821.376; 4.872.241; 4.975.039; 4.996.743; 5.021.025; 5.022.888; 5.655.436; y 5.980.228 (cuyas descripciones se incorporan a esta invención), las cuales son representativas del equipo de formación usado.
El equipo de formación preferido para su uso en la invención incluye la máquina de moldeo Formax F6™ fabricada por Formax Corporation. La máquina F6 tiene la capacidad de 60 carreras por minuto. Se puede usar una matriz de formación cuadrada de 6" por 6" para formar aproximadamente 16 conjuntos masticables en forma de trozos por carrera, pesando cada conjunto 4 gramos y siendo de un tamaño de aproximadamente 5/8" por 5/8". También se pueden utilizar matrices para la producción de otras formas (por ejemplo, masticables con forma de hueso).
En una máquina de este tipo, una válvula rotatoria se abre para hacer que la mezcla masticable fluya a través de las ranuras de llenado que se encuentran debajo hacia adentro de un primer conjunto de cavidades del molde. Se avanza una placa de molde, lo que obliga a la mezcla masticable a entrar en un segundo conjunto de cavidades, a continuación, la placa de molde se retrae para que el ciclo pueda comenzar de nuevo. El mecanismo de moldeo es hidráulico y funciona mediante una ligera presión sobre la placa de moldeo, sin aplicación de calor.
Se proporciona un mecanismo de extracción con copas que se alinean con las cavidades para expulsar la mezcla moldeada de todas las cavidades de la placa del molde simultáneamente. Para el moldeo de los comprimidos masticables de la invención, dicha máquina podría producir una salida por hora de aproximadamente 57.600 conjuntos, asumiendo que se use una mezcla de una mezcladora que pueda producir 50.000 conjuntos por subconjunto. Cada lote de comprimidos masticables se puede envasar a granel o, preferentemente, cada comprimido masticable se envasa, a continuación, individualmente para su almacenamiento.
Habiendo sido completamente descrita la invención, su práctica se ilustra mediante los ejemplos proporcionados a continuación. Las abreviaturas y medidas estándares se aplican en todos los ejemplos, a menos que se dé una definición contraria. Los ejemplos no limitan el alcance de la invención, que está completamente definida por las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1
COMPRIMIDO MASTICABLE DE IVERMECTINA PARA EL TRATAMIENTO DE LOS GUSANOS DEL CORAZÓN
Un ejemplo de un comprimido masticable adecuado para la administración de un activo se expone en la Fórmula 1 a continuación.
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Ejemplo 2
PROCEDIMIENTO PARA RECUBRIR LOS INGREDIENTES ACTIVOS DE LOS COMPRIMIDOS MASTICABLES DE LA INVENCIÓN
El activo (ivermectina) se molió y se tamizó a través de un tamiz de malla 20. Se realizó una trituración al 10 % mezclando en seco 100 gramos de ivermectina y 900 gramos de Almidón 1500 durante 3 a 5 minutos. La trituración resultante se fluidizó en una columna de lecho fluidizado y se aplicó un recubrimiento de grado alimentario (OPADRY™) usando un recubridor Wurster, un recubridor fluidizado por pulverización superior u otro dispositivo adecuado.
Ejemplo 3
PROCEDIMIENTO EJEMPLAR DE FABRICACIÓN PARA LOS COMPRIMIDOS MASTICABLES DE LA INVENCIÓN
Todos los ingredientes secos enumerados en los Ejemplos 1 y 2, excepto el salvado de avena, se tamizaron a través de un tamiz de malla 20, a continuación, se colocaron con el salvado en el recipiente de mezcla de una mezcladora horizontal y se mezclaron durante 5 minutos. La glicerina se añadió lentamente seguido de la adición lenta del aceite vegetal y el Tenox 4 que se había añadido al aceite. La mezcla se agitó durante 3 minutos. El PEG 8000 se fundió y, a continuación, se añadió relativamente rápido a la mezcla masticable, que, a continuación, se mezcló durante un minuto más. La mezcla tenía el aspecto de una "masa de galleta".
La mezcla se formó en trozos individuales usando una máquina de moldeo a-Formax F6™ con matrices para la producción de formas de trozos, y se empaquetó para su almacenamiento.
Habiendo sido completamente descrita la invención, su alcance está definido por las reivindicaciones adjuntas a este documento.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para fabricar un producto farmacéutico masticable, suave y palatable (un "comprimido masticable") que comprende:
mezclar al menos un ingrediente activo con ingredientes inactivos para formar una mezcla que tiene al menos un ingrediente activo uniformemente mezclado en la misma, donde primero se mezclan los ingredientes secos, a continuación, se añaden los ingredientes líquidos y se mezclan con los mismos, sin aplicar calor y usando una mezcladora horizontal que centrifuga la mezcla en la forma de partículas.
donde los ingredientes inactivos se seleccionan de entre el grupo que consiste en un saborizante de grado alimentario; un aglutinante; un agente de carga; un agente suavizante; un agente antiapelmazante o lubricante; un humectante que comprende glicerina o propilenglicol; y al menos un excipiente que comprende almidón, celulosa o una mezcla de los mismos; y
formar la mezcla en comprimidos masticables individuales sin necesidad de una etapa de enfriamiento, donde la formación comprende extraer los comprimidos masticables de una cavidad de una placa de molde.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el al menos un ingrediente activo se selecciona de entre el grupo que consiste en antibióticos, analgésicos, antivirales, antifúngicos, antihelméticos, endoparasiticidas, ectoparasiticidas, hormonas, antiinflamatorios (incluyendo antiinflamatorios no esteroideos), esteroides, modificadores de comportamiento, vacunas, antiácidos, laxantes, anticonvulsivos, sedantes, tranquilizantes, antitusivos, antihistamínicos, descongestionantes, expectorantes, estimulantes y supresores del apetito, minerales y vitaminas.
3. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el saborizante comprende un saborizante de origen no animal.
4. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el agente de carga comprende salvado, goma arábiga, pectinas, almidones modificados, alginatos, carragenanos, gomas de xantano, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de propilenglicol, polivinilpirrolidona, polímeros carboxivinílicos, polímeros de óxido de polietileno, talco, fosfato dicálcico o antiácidos.
5. El procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la etapa de preparar una trituración del ingrediente activo con el excipiente antes de añadir el ingrediente activo a los ingredientes inactivos.
6. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el ingrediente activo está recubierto.
7. El procedimiento según la reivindicación 2, donde el al menos un ingrediente activo es un antihelmético.
8. El procedimiento según la reivindicación 1, donde la mezcla se combina en una mezcladora horizontal que comprende una cámara de mezcla, un eje de mezcla horizontal alargado que rota y una pluralidad de herramientas de mezcla que se extienden perpendicularmente desde el eje horizontal para rotar alrededor del interior de la cámara.
9. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el agente antiapelmazante o lubricante comprende estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol sólido, lauril sulfato de sodio o mezclas de los mismos.
10. El procedimiento según la reivindicación 1, donde el agente suavizante comprende aceite vegetal.
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