ES2823427T3 - Composición bombeable por pulverización adecuada para aplicación tópica en la piel - Google Patents

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Abstract

Composición bombeable por pulverización para uso tópico que comprende partículas de dióxido de silicio hidrófilas no unidas, un emulsionante, al menos un ingrediente activo, y opcionalmente uno o más aditivos, en donde el al menos un ingrediente activo comprende de 5-15 por ciento en peso de óxido de zinc o dióxido de titanio.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición bombeable por pulverización adecuada para aplicación tópica en la piel
La presente descripción se refiere a una composición bombeable por pulverización para uso tópico en la piel, un método para su preparación y composiciones para el tratamiento de trastornos de la piel.
Las composiciones para uso tópico en la piel que comprenden cantidades considerables de ingredientes activos, tales como óxido de zinc, se conocen en la técnica. En general, dichas composiciones están en forma de una masa bastante espesa, como una crema o un ungüento. Estas composiciones se aplican a la piel tras tomar una cantidad de estas en una o más yemas de los dedos seguido de frotar firmemente la composición sobre la piel objetivo. Quedará claro que dichas composiciones no están optimizadas para aplicaciones tópicas en la piel donde debe minimizarse el contacto con la piel adolorida o afectada de cualquier otra manera para no causar alguna incomodidad adicional innecesaria.
Otro punto de preocupación es que, aunque dichas composiciones pueden tener propiedades lubricantes, su esparcimiento sobre la piel puede no dar como resultado una capa suficientemente delgada y/o uniformemente extendida, sino que da como resultado una distribución desigual, similar a un parche, de la composición sobre la piel. La consecuencia de esto puede ser que un residuo de los ingredientes activos comprendidos por la composición aplicada quede en la piel en un patrón no uniforme, no deseado y/o dé como resultado una dosificación local insuficiente. Como dichas composiciones podrían no permitir su extensión uniforme en la piel, sería necesario aplicar una cantidad considerable de la composición de una vez, o podría requerir una segunda o más dosificaciones, para recubrir el área objetivo de la piel de una manera suficiente.
Podría surgir otra complicación cuando las circunstancias requieren que se aplique una cantidad significativa de un ingrediente activo sobre el área de la piel afectada. En dichos casos, sería altamente beneficioso si estuviera disponible una composición desarrollada para uso tópico en la piel que sea bombeable por pulverización y contenga el ingrediente activo respectivo en una concentración tan alta que una sola aplicación o tratamiento tópico en la piel asegure que el ingrediente activo esté presente en la piel en la dosificación deseada. Sin embargo, la adición de grandes cantidades de ciertos ingredientes a las composiciones para aplicaciones tópicas en la piel puede afectar adversamente la idoneidad de la composición para uso tópico, en particular las propiedades que aseguran que la composición permanezca bombeable por pulverización.
Actualmente, existen sistemas de bombas manuales disponibles que permiten que las composiciones se dispensen directamente sobre la piel. Sin embargo, la dispensación de dichas composiciones da como resultado la generación de una mancha bastante gruesa que posteriormente requiere su extensión sobre la piel. En consecuencia, todavía podría ser necesario un frotamiento considerable de la composición dispensable, lo que podría causar una incomodidad adicional innecesaria.
Además, se conocen las composiciones actuales para uso tópico en la piel. Sin embargo, varias de dichas composiciones, como la composición sustancialmente anhidra descrita en el documentoUS2005/0266035 A1 o las composiciones descritas en los documentos EP1837007-A2, DT2503962-A1 y GB2338650-A1 comprenden partículas de óxido de zinc y/o dióxido de titanio de tamaño nanométrico que típicamente están hidrofilizadas. El uso de partículas de tamaño nanométrico es controversial, ya que son lo suficientemente pequeñas para poder penetrar o atravesar la barrera de la piel. Cuando dichas partículas lipófilas ingresan al cuerpo humano, pueden acumularse en el tejido adiposo. Actualmente existen indicios o al menos preocupaciones de que la aplicación de partículas de tamaño tan pequeño puede tener efectos negativos para la salud a largo plazo.
El documento EP1837007-A2 describe lociones tópicas pulverizables contra las quemaduras solares, que comprenden citrato de estearato de glicerilo, triglicérido ácido C18-36 y dióxido de titanio revestido con sílice coloidal.
El documento DE2503962-A1 describe formulaciones tópicas bombeables por pulverización, que comprenden sílice coloidal, un derivado de almidón, hidrocortisona, éter de ácido cítrico, cremofor, etanol y agua. Estas composiciones pueden comprender hasta un porcentaje de 5 % en peso del ingrediente activo.
El documento GB2338650-A1 describe formulaciones de pulverización de bomba que comprenden del 2 al 15 % de partículas sólidas (óxido de zinc, dióxido de titanio), vaselina, diestearato de poligliceril-3metilglucosa, estearato de glicerilo, estearato de PEG-30 y múltiples parabenos. Una crema de óxido de zinc, un pulverizador medicinal para pañales y un protector solar de dióxido de titanio son ilustrativos. La emulsión O/W resultante es bombeable por pulverización. En esta descripción, el problema de mantener una viscosidad que permita que la composición se pulverice sobre la piel se resuelve mediante la preparación de una composición tixotrópica. Sin embargo, esto requiere la adición de goma Xantana como excipiente.
Además, se encuentran disponibles composiciones que comprenden (cortico)esteroides como ingredientes activos, pero dichas composiciones se desarrollan específicamente para el suministro de estas hormonas a la cavidad nasal.
Dichas composiciones no están diseñadas para su uso como composición bombeable por pulverización para uso tópico en la piel.
En consecuencia, permanece la necesidad de proporcionar composiciones que puedan usarse para el suministro de una paleta más amplia de compuestos, cuyas composiciones exhiban propiedades excelentes o mejoradas con respecto a su uso tópico en la piel.
Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición bombeable por pulverización que comprenda niveles aumentados de uno o más ingredientes activos, en particular óxido de zinc, dióxido de titanio y/o esteroides, que tiene propiedades excelentes o mejoradas para uso tópico en la piel. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición que permita la aplicación de cantidades aumentadas de ingredientes activos en la piel de un sujeto, cuya composición proporcione un medio para aliviar la experiencia de incomodidad adicional innecesaria para dicho sujeto. Además, un objeto de la presente invención es proporcionar un método para la preparación de una composición que comprenda niveles aumentados de uno o más ingredientes activos para uso tópico en la piel. Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones bombeables por pulverización para uso tópico en la piel que comprendan niveles aumentados de óxido de zinc y/o dióxido de titanio, cuyas composiciones sean más seguras de usar en el sentido de que no sufrirían de efectos secundarios adversos a largo plazo como resultado de la inclusión de dicho óxido de zinc y/o dióxido de titanio.
Este objeto, entre otros, se logra mediante la composición y el método de acuerdo con la presente invención de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
Más en particular, este objeto se logra mediante la provisión de una composición bombeable por pulverización para uso tópico que comprende partículas de dióxido de silicio hidrófilas no unidas, un emulsionante, al menos un ingrediente activo y opcionalmente uno o más aditivos, en donde el al menos un ingrediente activo comprende de 5­ 15 por ciento en peso de óxido de zinc o dióxido de titanio.
Una ventaja de la composición y el método de acuerdo con la presente invención es que ahora es posible proporcionar una composición que es bombeable por pulverización, adecuada para uso tópico en la piel, que es líquida en condiciones ambientales y que permite mantener las partículas de óxido metálico, tales como partículas de óxido de zinc y dióxido de titanio, y/u otros ingredientes activos, finamente dispersos y suspendidos en una emulsión de aceite en agua. Además, la composición es suficientemente versátil y flexible para permitir la adición de aditivos adicionales que pueden aumentar su idoneidad como composición bombeable por pulverización y aumentar su utilidad en aplicaciones tópicas en la piel. La composición de acuerdo con la invención permanece incluso de la viscosidad preferida después de la adición de cantidades considerables de ingredientes activos y/o aditivos, sin tener que incluir un agente modificador de la viscosidad, incluso en el caso de que la composición comprenda 5, 10 o 15 por ciento de óxido de zinc. Otra ventaja de la composición de acuerdo con la invención es que existe un requisito mínimo de agitar estas composiciones antes de su aplicación en la piel.
La composición permite además obtener una composición bombeable por pulverización que exhibe propiedades excelentes con respecto a su uso en aplicaciones tópicas en la piel. Por ejemplo, después de pulverizarse en la piel, la composición puede extenderse rápidamente y uniformemente sobre la piel para formar una capa fina y uniforme. Probablemente como consecuencia de la baja viscosidad de la composición, no parece que permanezca ningún residuo de una manera no deseada, en forma de parche. Además, la composición hidrata fácilmente la piel y exhibe una buena adherencia a la piel. Otra ventaja de las composiciones de la invención es que ahora es posible la aplicación tópica higiénica de la composición en la piel.
De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, la composición comprende dióxido de silicio hidrófilo que tiene un área superficial específica de entre 130 y 380 m2/g, preferentemente entre 150 y 300 m2/g, con mayor preferencia entre 175 y 225 m2/g, con la máxima preferencia de aproximadamente 200 m2/gramo.
De acuerdo con otra modalidad preferida, el dióxido de silicio hidrófilo está presente en la composición en una concentración de 0,01-0,5 por ciento en peso, preferentemente en una concentración de aproximadamente 0,1 por ciento en peso. Los ejemplos no limitados de dióxido de silicio hidrófilo incluyen Cab-o-sil, Aerosil, o Aerosil 200. La composición de acuerdo con la invención, que comprende el dióxido de silicio hidrófilo, es una suspensión de dióxido de silicio hidrófilo en una emulsión. En una modalidad preferente, la composición es una suspensión de dióxido de silicio hidrófilo en una emulsión de aceite en agua. En una modalidad más preferente, el dióxido de silicio hidrófilo se suspende en la fase acuosa de una emulsión, en particular una emulsión de aceite en agua. En una modalidad aún más preferente, el dióxido de silicio hidrófilo se suspende o se dispersa en la fase acuosa de una emulsión de aceite en agua. En este sistema, las partículas de dióxido de silicio hidrófilas de acuerdo con la invención actúan para asegurar que pueda mantenerse la homogeneidad de la suspensión como una emulsión de aceite en agua y evita la sedimentación de los ingredientes activos.
El dióxido de silicio está presente en la composición como "partículas no unidas". Para el propósito de esta invención, esto significa que estas partículas en esencia no están unidas a ninguno de los otros ingredientes que están incluidos en la composición bombeable por pulverización. En particular, se quiere decir que estas partículas no están unidas a otros ingredientes de la composición a través de enlaces covalentes o enlaces no covalentes como enlaces iónicos. Además, estas partículas de dióxido de silicio hidrófilas no se usan como recubrimiento para recubrir otros ingredientes de la composición, como las partículas de óxido de zinc o dióxido de titanio. Por lo tanto, sin tener en cuenta las atracciones débiles usuales que surgen cuando las partículas de dióxido de silicio hidrófilas se ponen en contacto con moléculas de agua, estas partículas se consideran no unidas en la presente descripción y como consecuencia de esto están presentes como partículas libremente dispersas en la fase hidrófila de la composición. Estas partículas no están unidas a ninguno de los componentes presentes en la composición ni se asocian con ella a través de un fuerte enlace intermolecular.
Los ingredientes activos pueden estar presentes como una dispersión o suspensión en la emulsión de aceite en agua. Por lo tanto, esta presente invención permite obtener una composición bombeable por pulverización para aplicación tópica en la piel, en la que los ingredientes activos pueden suspenderse y estabilizarse homogéneamente. La composición puede tener un contenido de agua de al menos 50, 55, 60, 70, 80, u 85 por ciento en peso. Este porcentaje depende, entre otros, de la cantidad de ingredientes activos que se incluya en la composición.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden pulverizarse en la piel mediante el uso de varios sistemas de bombas de pulverización. Los sistemas de bombas de pulverización representativos y preferidos que pueden usarse, y que se mencionan en la presente descripción solo a manera de ejemplo, tienen un volumen de pulverización entre 0,10 ml y 0,30 ml, preferentemente entre 0,15 y 0,25 ml, con mayor preferencia entre 0,15 y 20 ml, con la máxima preferencia de aproximadamente 0,20 ml. Los sistemas de bombas de pulverización preferidos incluyen sistemas disponibles comercialmente tales como, pero sin limitarse a, sistemas bombeables por pulverización de Emsar®, Calmar® o Seaquest®.
Otro aspecto de la invención se refiere a los ingredientes activos que pueden ser parte de la composición, en donde el al menos un ingrediente activo comprende de 5-15 por ciento en peso de óxido de zinc o dióxido de titanio.
Otros ingredientes activos pueden seleccionarse de óxido de zinc, dióxido de titanio, una hormona esteroidea, en particular una hormona corticoesteroide, un agente antimicrobiano, un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un antibiótico o cualquier combinación de estos.
Con respecto a la adición de óxido de zinc, se encontró sorprendentemente que podría obtenerse una composición de acuerdo con la invención que comprende al menos 5, preferentemente 10, o con mayor preferencia incluso 15 por ciento en peso de óxido de zinc, cuya composición aún exhibe la viscosidad preferida como se quiere decir en la presente descripción.
Suspendidas establemente en la composición de la invención, están las partículas de óxido de zinc lipófilo que se añadieron a la fase lipófila de acuerdo con el método de la invención, lo que proporciona una composición con hasta al menos 10 por ciento en peso de óxido de zinc. Adicionalmente o alternativamente, partículas de óxido de zinc al 5 por ciento en peso podrían dispersarse sorprendentemente en la fase acuosa del método de la presente invención, lo que permite la provisión de una composición que comprende hasta el 15 por ciento en peso de óxido de zinc que exhibe aún la viscosidad como se quiere decir en la presente descripción. Esta composición que comprende hasta un 15 por ciento en peso de óxido de zinc, o cualquier otra composición obtenida mediante la adición de óxido de zinc a través de ambas fases, probablemente comprende óxido de zinc en una distribución única en las fases lipófila e hidrófila.
Sin embargo, sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que el dióxido de silicio hidrófilo disperso o suspendido de acuerdo con la invención, en combinación con un emulsionante como se menciona en la presente descripción, permite obtener las concentraciones elevadas de óxido de zinc de tamaño micrométrico de 5, 10 o incluso el 15 por ciento en peso en forma de suspensión estabilizada en una emulsión de aceite en agua. Como resultado de la presencia de partículas de dióxido de silicio hidrófilas, libres, o no unidas, como se quiere decir en la presente descripción, no es necesario cambiar la hidrofobicidad o hidrofilicidad del ingrediente activo de acuerdo con la presente invención, como las partículas de óxido de zinc o dióxido de titanio. Se espera que además sea posible la provisión de una composición que tenga niveles elevados de partículas de dióxido de titanio.
Las partículas de óxido de zinc, como se quiere decir en la presente descripción, abarcan partículas de óxido de zinc de distribución de tamaño que en esencia se encuentran dentro del intervalo de 45 a 90 micrómetros. Con mayor preferencia, al menos el 99 % de las partículas se encuentran dentro de la ventana de tamaño de 45-90 micrómetros. Preferentemente, estas partículas de óxido de zinc tienen un área superficial específica (BET) de entre 4,5 y 6,9 m2/g, con mayor preferencia de aproximadamente 6,5 m2/gramo. En estado seco, estas partículas de óxido de zinc de acuerdo con la invención exhiben propiedades lipófilas. "Óxido de zinc" se usa en la presente descripción indistintamente con el término "partículas de óxido de zinc".
Las partículas de óxido de zinc de acuerdo con la invención pueden obtenerse mediante el uso de procesos conocidos tales como síntesis física de vapor, trituración o micronización.
Por lo tanto, a pesar de la existencia de composiciones que comprenden partículas de óxido de zinc, quizás incluso en grandes cantidades, se cree que esta es la primera descripción de una composición bombeable por pulverización que tiene la viscosidad preferida como se quiere decir en la presente descripción, sin la necesidad de incluir un ingrediente modificador de la viscosidad, que es adecuado para aplicaciones tópicas y que comprende partículas de óxido de zinc de tamaño micrométrico en una concentración de hasta el 15 por ciento en peso. La composición de óxido de zinc de acuerdo con la invención no sufriría efectos adversos para la salud a largo plazo debido a que en la composición están presentes partículas de óxido de zinc de tamaño micrométrico en lugar de partículas de tamaño nanométrico hidrofilizadas o no modificadas. Esto además se aplicaría a composiciones que comprenden partículas de dióxido de titanio que tienen la misma distribución de tamaño.
Si una composición que comprende óxido de zinc o dióxido de titanio es bombeable por pulverización como se quiere decir en la presente descripción, puede establecerse en base a su viscosidad. Mediante el uso de una prueba de laboratorio sencilla que se basa en un medidor de viscosidad de flujo estandarizado, esta prueba proporciona un medio para evaluar si una composición es bombeable por pulverización dentro del significado de la invención. Mediante el uso de este medidor de viscosidad de flujo estándar, se determina la viscosidad de la composición en un laboratorio establecido en donde se deja pasar la composición en investigación, como consecuencia del campo gravitacional de la tierra, a través de una boquilla DIN 4 que tiene un orificio de salida de 4 mm.
Por lo tanto, una composición que comprende óxido de zinc o titanio es bombeable por pulverización como se define en la presente descripción cuando un volumen de 100 ml de la composición toma preferentemente entre 10 y 30 segundos, con mayor preferencia entre 12-24 segundos, con la máxima preferencia entre 14 y 20 segundos en fluir a través de la boquilla DIN 4 del medidor de viscosidad de flujo estandarizado en condiciones ambientales.
Las composiciones que toman más tiempo en fluir a través de la boquilla en estas condiciones son más difíciles de pulverizarse, o es posible que ya no puedan pulverizarse.
La composición puede ser un líquido acuoso que tenga agua como componente principal. En la presente descripción se describe una composición que es una emulsión de aceite en agua que comprende óxido de zinc y/o dióxido de titanio y tiene un contenido de agua de al menos 50 por ciento en peso, preferentemente al menos 55, con mayor preferencia al menos 60 por ciento en peso, con la máxima preferencia aproximadamente 65 por ciento en peso o aproximadamente 70 por ciento en peso.
En otra modalidad preferida, la composición comprende un emulsionante que es un tensioactivo no iónico hidrófilo o lipófilo, preferentemente un tensioactivo no iónico lipófilo, con mayor preferencia un emulsionante glucolipídico o un coemulsionante glucolipídico y en donde el emulsionante preferentemente comprende cetearilalcoholes y/o cetearilglucósidos o alcoholes C14-C22 y/o glucósidos C12-C20 o una mezcla de estos y está presente preferentemente en una concentración de 0,1-10 por ciento en peso, preferentemente de 0,5-5 por ciento en peso, con mayor preferencia de 1-4 por ciento en peso y con la máxima preferencia de aproximadamente 3 por ciento en peso.
Mediante el uso de un emulsionante que comprende alcoholes C14-C22 y/o glucósidos C12-C20, preferentemente como componente principal, se encontró que puede obtenerse una composición bombeable por pulverización que comprende al menos 5, 10 o 15 por ciento en peso de óxido de zinc, cuya composición permanece con la viscosidad preferida como se define en la presente descripción. Estas composiciones de óxido de zinc altamente concentradas de viscosidad preferida exhiben además las propiedades preferidas, como se entiende en la presente descripción, que hacen que la composición sea particularmente adecuada para uso tópico en la piel.
Adicionalmente al uso de óxido de zinc y/o dióxido de titanio, la composición que comprende dióxido de silicio hidrófilo de la presente invención puede comprender ingredientes activos seleccionados de una hormona esteroidea, en particular una hormona corticoesteroide, un agente antimicrobiano, un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un antibiótico o cualquier combinación de estos.
Además, estos (cortico)esteroides, agentes antimicrobianos, agentes antibacterianos y agentes antifúngicos pueden incorporarse en la composición para uso tópico en la piel como se reivindica. Además, se cree que esta es la primera composición que exhibe la viscosidad como se quiere decir en la presente descripción, que está diseñada específicamente para la aplicación tópica y, por tanto, permite la aplicación tópica de (cortico)esteroides, agentes antimicrobianos, agentes antibacterianos y agentes antifúngicos. Además, antes de la aplicación de la composición en la piel, no hay necesidad de la agitación vigorosa, prolongada de la composición. Solo es suficiente una ligera agitación de la composición antes de la aplicación.
Cuando la composición de acuerdo con la invención incluye una hormona esteroidea, en particular una hormona corticoesteroide, un agente antimicrobiano, un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un antibiótico o cualquier combinación de estos, es una emulsión de aceite en agua que tiene un contenido de agua de al menos 60 por ciento en peso, preferentemente al menos 70, con mayor preferencia al menos 80 por ciento en peso, con la máxima preferencia de aproximadamente 85 por ciento en peso.
La hormona esteroidea que puede estar comprendida por la composición se selecciona del grupo que consiste en hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, acetato de cortisona, pivalato de tixocortol, prednisolona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, prednisona, acetónido de triamcinolona, alcohol triamcinolona, amcinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, acetónido de fluocinolona, halcinonida, betametasona, fosfato de sodio de betametasona, desoximetasona, dexametasona, fosfato de sodio de dexametasona, fluocortolona, butirato de hidrocortisona 17, valerato de hidrocortisona 17, dipropionato de aclometasona, valerato de betametasona, dipropionato de betametasona, prednicarbato, butirato de clobetasona, butirato de clobetasona 17, propionato de clobetasol 17, dipropionato de clobetasol, propionato de clobetasol, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, propionato de halbetasol, diproprionato de clobetasol, diacetato de diflorasona, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, flurandrenolida, valerato de diflucortolona, acetato de fluprednideno, cualquier sal farmacéuticamente aceptable de estos o cualquier combinación de estos.
Cualquiera de las hormonas esteroides puede estar presente en la composición en una concentración de hasta aproximadamente 2,5 por ciento en peso, preferentemente hasta aproximadamente 1 por ciento en peso, con mayor preferencia hasta aproximadamente 0,5 por ciento en peso, con la máxima preferencia hasta aproximadamente 0,1 por ciento en peso.
El agente antibacteriano en la presente descripción incluye sulfadiazina de plata o nistatina, y el agente antifúngico incluye miconazol. En la presente descripción, el término "agente antifúngico" incluye cualquier fungicida y agente fungistático.
La composición de acuerdo con la invención puede comprender además un aditivo seleccionado del grupo que consiste en un suavizante de la piel, un conservante, un emoliente, un espesante, una vitamina y un extracto vegetal.
La adición a la composición de un suavizante de la piel, preferentemente glicerol o propilenglicol, proporciona a la composición propiedades que se añaden a su idoneidad para uso tópico en la piel. El suavizante de la piel está presente en la composición obtenida en una concentración de 1-5 por ciento en peso, con mayor preferencia en una concentración de aproximadamente 3 por ciento en peso.
En aún otra modalidad, la composición comprende además un conservante. Dicho conservante puede seleccionarse de sorbato o una sal de este (por ejemplo, sorbato de potasio), parabeno (metil, etil, propil y butil parabenos y mezclas), fenoxietanol, etilhexilglicerina, yodopropinil butilcarbamato (IBPC; 3-yodo-2-propinil-butilcarbamato), un agente quelante cosmético tal como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o una sal de este (por ejemplo, EDTA disódico, EDTA tetrasódico), preferentemente seleccionado de fenoxietanol y etilhexilglicerina, con mayor preferencia Euxyl PE 9010. El conservante se usa en una concentración de 0,01-5 por ciento en peso del producto final, preferentemente en una concentración de 0,5-1,5 por ciento en peso del producto final, con mayor preferencia en una concentración de 1 por ciento en peso del producto final. La consecuencia de la adición de un conservante es que la composición bombeable por pulverización que comprende zinc permanece estable y se puede usar durante un período de al menos tres años en el empaque original, almacenado a temperatura ambiente y condiciones de humedad.
En otra modalidad, la composición bombeable por pulverización comprende un emoliente. Dichos emolientes incluyen triglicéridos, preferentemente coco triglicéridos en una concentración de 1-10, con mayor preferencia cocoalquil triglicéridos o cetiol LC en una concentración de 5 por ciento en peso. Una lista no limitada de ejemplos incluye dicaprilato/dicaprato de propilenglicol, caprilato/caprato de glicerilo, tetracaprilato/tetracaprato de pentaeritritol o tricaprilato/tricaprato de trimetilolpropano. La adición de estos emolientes tiene la ventaja de que se mejoran aún más las propiedades suavizantes de la piel de la composición.
En aún otra modalidad, la composición bombeable por pulverización comprende además un espesante. Esto tiene la ventaja de que se obtiene una composición, o emulsión más estable, de consistencia y viscosidad preferidas.
Los ejemplos de espesantes adecuados incluyen ésteres de ácidos grasos de glicerol en una concentración de 0,1-5 por ciento en peso del producto final, preferentemente triglicéridos y/o diglicéridos en una concentración de 0,5-2 por ciento en peso del producto final. Los ejemplos específicos, no limitados incluyen: Tipos Cutina®, tipos Lamecreme®, tipos Lanette®, tipos Lorol®, tipos Monomuls® o tipos Stenol®, con mayor preferencia tipos Novata® e incluso con mayor preferencia y/o Novata AB en una concentración de 1 por ciento en peso del producto final. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para la preparación de una composición bombeable por pulverización para uso tópico en la piel que comprende las etapas de
a) preparar una fase lipófila que comprende al menos un ingrediente activo y aditivos opcionales, en donde el al menos un ingrediente activo es óxido de zinc o dióxido de titanio;
b) preparar una fase acuosa que comprende partículas de dióxido de silicio hidrófilas no unidas y aditivos opcionales, en donde la fase lipófila y/o hidrófila comprende un emulsionante, y,
c) mezclar la fase lipófila de la etapa a) con la fase acuosa de la etapa b) para obtener la composición bombeable por pulverización.
Por lo tanto, la composición obtenida es una suspensión en una emulsión, más en particular una emulsión de aceite en agua. El dióxido de silicio incluido está presente en la fase hidrófila de la composición. Más en particular, las partículas de dióxido de silicio hidrófilas están en forma no unida y dispersas homogéneamente en la fase hidrófila de la composición obtenida. La emulsión obtenible es bombeable por pulverización y no requiere agitación vigorosa antes de su uso. El método de acuerdo con la invención permite ahora preparar dicha emulsión, en donde al menos un ingrediente activo comprende de 5-15 por ciento en peso de óxido de zinc o dióxido de titanio.
En caso de que el ingrediente activo se disperse primero en propilenglicol de hasta 5 por ciento en peso de la composición final, se requiere preparar primero una dispersión del ingrediente activo en propilenglicol antes de la adición de este a la fase lipófila. El propilenglicol se usa en una concentración de entre 1 y 5 por ciento en peso, preferentemente aproximadamente 3 por ciento en peso.
Mediante el uso de métodos convencionales para la preparación de una composición que comprende óxido de zinc, primero se intentó añadir partículas de óxido de zinc que tuvieran una distribución de tamaño de 45 a 90 micrómetros en diversas formas a emulsiones existentes y convencionales para uso tópico en la piel. Este enfoque dio como resultado la provisión de emulsiones que exhibieron un aumento significativo del espesamiento hasta el punto de que dichas composiciones se volvieron inadecuadas para aplicaciones de bombeo por pulverización. Por ejemplo, se encontró que la preparación de una composición que comprendía más del actual 5 por ciento en peso de óxido de zinc causó que dicha emulsiones se volvieran inadecuadas para aplicaciones de bombeo por pulverización.
Posteriormente, se encontró sorprendentemente que mediante el uso del método de la presente invención en combinación con una formulación de óxido de zinc en aceite, puede obtenerse una composición que comprende hasta aproximadamente 10 por ciento en peso de óxido de zinc, cuya composición presenta una viscosidad que aún se encuentra dentro del intervalo preferido mencionado en la presente descripción. Hasta la fecha, dichos método y composición no parecen conocerse en la técnica.
De acuerdo con un método preferido de la invención, se prepara una composición bombeable por pulverización para uso tópico en la piel mediante el método que comprende las etapas de
a) preparar una fase lipófila que comprende al menos un ingrediente activo y aditivos opcionales, en donde el al menos un ingrediente activo es una formulación de zinc en aceite que comprende preferentemente partículas de óxido de zinc en una concentración de 40-65 por ciento en peso, preferentemente 50-65 por ciento en peso, con la máxima preferencia aproximadamente 60 por ciento en peso;
b) preparar una fase acuosa que comprende partículas de dióxido de silicio hidrófilas no unidas y aditivos opcionales, en donde la fase lipófila y/o hidrófila comprende un emulsionante, y,
c) mezclar la fase lipófila de la etapa a) con la fase acuosa de la etapa b) para obtener la composición bombeable por pulverización.
Esta fase lipófila de la etapa a) puede calentarse para obtener una fase lipófila suficientemente fluida que puede mezclarse después con la fase acuosa de la etapa b).
Por lo tanto, este método de la invención permite la provisión de una composición que comprende al menos 5, 6, 7, 8, 9 o 10 por ciento en peso de óxido de zinc. Estas composiciones retienen la viscosidad preferida como se quiere decir en la presente descripción.
En una etapa de investigación más avanzada, se encontró que era posible obtener además una composición que comprendía óxido de zinc al 15 por ciento en peso que aún exhibía la viscosidad preferida como se quiere decir en la presente descripción. Además, esta composición que comprende hasta al menos 15 por ciento en peso de óxido de zinc, permanece con la viscosidad preferida como se quiere decir en la presente descripción. La composición que comprende óxido de zinc al 15 por ciento en peso se preparó mediante la adición de partículas de óxido de zinc lipófilas a la fase acuosa del presente método.
Sorprendentemente se encontró que se podía obtener una composición que tenía una concentración de óxido de zinc de más de 10 por ciento en peso de óxido de zinc en un método para la preparación de una composición bombeable por pulverización para uso tópico en la piel, que comprende las etapas de
a) preparar una fase lipófila que comprende una formulación de zinc en aceite y aditivos opcionales;
b) preparar una fase acuosa que comprende partículas de óxido de zinc, dióxido de silicio hidrófilo y aditivos opcionales,
en donde la fase lipófila y/o hidrófila comprende un emulsionante, y,
c) mezclar la fase lipófila de la etapa a) con la fase acuosa de la etapa b) para obtener la composición bombeable por pulverización.
Por lo tanto, de acuerdo con este método, podría añadirse una cantidad adicional de partículas de óxido de zinc lipófilo al medio acuoso de la etapa b) mientras que la viscosidad de la composición obtenida no mostró un aumento en la medida en que la viscosidad de la composición se encontró fuera del intervalo mencionado en la presente descripción como se establece mediante el uso del medidor de viscosidad de flujo estandarizado. Por lo tanto, se ha encontrado que es posible aumentar la cantidad de óxido de zinc en al menos 5 por ciento en peso de la composición obtenida, mediante la adición de estas partículas de óxido de zinc lipófilas a la fase acuosa. Por lo tanto, este enfoque permite obtener una composición bombeable por pulverización para uso tópico en la piel que comprende una cantidad de óxido de zinc que excede 10 por ciento en peso, en particular 11, 12, 1314, o hasta 15 por ciento en peso o más.
Además, en la presente descripción se describe que puede obtenerse una composición bombeable por pulverización mediante la adición de partículas de óxido de zinc, o dióxido de titanio, a la fase hidrófila en una cantidad tal que se obtiene una composición que tiene aproximadamente 5 por ciento en peso de dichas partículas.
La formulación de óxido de zinc en aceite como se quiere decir en la presente descripción es una composición que comprende óxido de zinc en aceite vegetal insaturado y ácidos grasos monoinsaturados. Esta formulación en esencia anhidra comprende partículas de óxido de zinc en una concentración de 40-65 por ciento en peso, preferentemente 50-65 por ciento en peso y con la máxima preferencia aproximadamente 60 por ciento en peso de partículas de óxido de zinc. Las partículas de óxido de zinc comprendidas por la formulación de óxido de zinc en aceite tienen una distribución de tamaño de entre 45 y 90 micrómetros.
La cantidad de ácidos grasos monoinsaturados de la formulación de óxido de zinc en aceite es de aproximadamente hasta 1 por ciento en peso. La cantidad de aceite vegetal insaturado comprende la porción restante de la formulación de óxido de zinc en aceite, es decir, de 30-50 por ciento en peso, con mayor preferencia de 35-45 por ciento en peso, con la máxima preferencia aproximadamente 40 por ciento en peso.
La formulación de óxido de zinc en aceite se homogeneiza preferentemente antes de la adición a la fase lipófila, ya que esto asegura la adición de una cantidad uniforme de óxido de zinc y facilita las etapas posteriores de procesamiento, como las etapas de mezcla u homogeneización. El uso de la formulación de zinc en aceite puede requerir el calentamiento de la fase lipófila para obtener una fase lipófila fluida que facilitaría la mezcla con la fase acuosa. Está dentro de las capacidades del experto en la técnica determinar si sería necesario calentar durante la preparación de la composición como se reivindica.
Se describe además en la presente descripción que las partículas de óxido de zinc se añaden al medio acuoso de la etapa b) mientras que el emulsionante de la etapa a) es un alcohol C14-C22 y/o un emulsionante de glucósidos C12-C20. Mediante el uso de dicho emulsionante, se encontró que se podía obtener una composición bombeable por pulverización que comprendía un total de al menos 15 o más por ciento en peso de partículas de óxido de zinc. Mediante el uso del medidor de viscosidad de flujo estandarizado, se encontró que la viscosidad de la composición de óxido de zinc al 15 por ciento en peso o más de acuerdo con esta modalidad estaba dentro del intervalo preferido y era adecuada para uso tópico en la piel.
Mediante el uso de un emoliente de acuerdo con la descripción, tal como triglicéridos, preferentemente coco triglicéridos, con mayor preferencia cocoalquil triglicéridos o cetiol LC, es posible obtener una fase lipófila homogénea en la etapa a) del método de acuerdo con la invención, sin necesidad de usar un homogeneizador de molino coloidal. El uso de los emolientes de acuerdo con la descripción reduce la necesidad de usar medios de homogeneización más exigentes físicamente.
Se contempla además que pueda proporcionarse una composición de acuerdo con la presente invención en donde las partículas de óxido de zinc pueden intercambiarse por partículas de dióxido de titanio. Dicha composición puede comprender de 5 a 15 por ciento en peso de dióxido de titanio, tal como 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, o 14 por ciento en peso. Dichas composiciones pueden encontrar uso como crema solar, bloqueador solar o similares.
Otro aspecto de la invención se refiere a la composición de la invención para su uso en el tratamiento de un trastorno tópico de la piel, en un mamífero, en particular un ser humano, en donde el trastorno tópico de la piel es preferentemente una erupción, en particular erupción del pañal, quemaduras solares, eczema, una inflamación o una infección. Mediante el uso de la composición que comprende 5, 10 o 15 por ciento en peso de óxido de zinc o dióxido de titanio, es posible tratar trastornos de la piel en un animal, tal como un mamífero, o un ser humano.
Mediante el uso de la composición bombeable por pulverización de acuerdo con la invención, es posible aplicar el óxido de zinc, o dióxido de titanio u otros ingredientes activos en grandes cantidades mediante una o algunas aplicaciones o dosificaciones de manera que se apliquen cantidades suficientes del ingrediente activo sobre la piel mediante una sola o algunas aplicaciones.
La composición que comprende óxido de zinc puede usarse, por ejemplo, en el tratamiento de una erupción, en particular erupción del pañal, quemaduras solares, eczema, una inflamación, una infección, u otros trastornos de la piel.
La composición que comprende además una hormona esteroidea puede usarse, por ejemplo, en el tratamiento de psoriasis, erupción, eczema, una inflamación, una infección, u otros trastornos de la piel.
Aún otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de partículas de dióxido de silicio hidrófilas no unidas, preferentemente partículas de dióxido de silicio hidrófilas coloidales, en un método para la preparación de una suspensión bombeable por pulverización en una emulsión, preferentemente una suspensión en una emulsión de aceite en agua, en donde la suspensión bombeable por pulverización en una emulsión comprende de 5-15 por ciento en peso de óxido de zinc o dióxido de titanio.
Figuras
La Figura 1 muestra un patrón de pulverización representativo de una composición bombeable por pulverización de acuerdo con la invención.
La Figura 2 muestra dos patrones de pulverización obtenidos después de la aplicación en la piel humana mediante el uso del sistema de pulverización de niebla fina Emsar. El patrón del lado izquierdo se obtiene a partir de la aplicación de una composición no bombeable por pulverización, como lo demuestra la formación de manchas gruesas y hebras largas de la composición aplicada. La parte del lado derecho de la imagen muestra un patrón representativo obtenido de la aplicación de la composición bombeable por pulverización de óxido de zinc al 10 por ciento en peso de acuerdo con la invención.
Para lograr una capa fina, distribuida uniformemente, la composición aplicada en el lado izquierdo requiere un frotamiento más prolongado después de la aplicación tópica en la piel que la composición aplicada en el lado derecho. La composición aplicada en el lado derecho puede extenderse uniformemente sobre la piel humana con algunas pasadas, mientras que además la cantidad de composición residual que queda en los dedos es menor en comparación con la composición aplicada en el izquierdo.
Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación de leche pulverizada de óxido de zinc al 10 por ciento en peso para uso tópico en la piel. Se preparó una composición de óxido de zinc bombeable por pulverización de un total de 100 gramos de acuerdo con el método a continuación.
Se preparó una fase lipófila tras mezclar en un primer soporte 3 gramos de un emulsionante, como Montanov L. o Montanov 68, con 5 gramos de un emoliente (por ejemplo, Cetiol LC) y 1 gramo de una grasa dura (por ejemplo, Novata AB), y 16,6 gramos de una formulación de óxido de zinc en aceite que comprende 60 por ciento en peso de partículas de óxido de zinc, 39,3 por ciento en peso de aceite vegetal monoinsaturado y 0,7 por ciento en peso de ácidos grasos, y calentar la fase lipófila a aproximadamente 75 °C con agitación moderada.
Se preparó una fase hidrófila tras mezclar en un segundo soporte 3 gramos de glicerol al 100 %, 1 gramo de un conservante (por ejemplo, Euxyl PE 9010), 0,1 gramos de dióxido de silicio hidrófilo (por ejemplo, Aerosil 200) y hasta 70,2 gramos de agua, y calentar esta fase a aproximadamente 80 °C con agitación moderada para obtener una fase hidrófila fluida.
Posteriormente, la fase hidrófila se añade a la fase lipófila con agitación moderada, continua. Se deja enfriar la mezcla con agitación continua, después de lo cual se añade el agua restante de los 70,2 gramos de esta para obtener el 10 por ciento en peso de la composición que comprende óxido de zinc.
Este método de preparar la composición bombeable por pulverización mediante mezcla tiene la ventaja de que ya no son necesarios métodos físicamente más exigentes para la preparación del producto final. De acuerdo con la metodología convencional, es necesario usar un molino coloidal u homogeneizador para obtener una emulsión homogénea.
Composición de 100 gramos de leche pulverizada al 10 por ciento en peso.
Emulsionante (por ejemplo, Montanov L./Montanov 68) 3 g
Emoliente (por ejemplo, Cetiol LC) 5 g
Espesante (por ejemplo, Novata AB) 1 g
Formulación de óxido de zinc en aceite 16,6 g
Glicerol (100%) 3g
Conservante (Euxyl PE 9010) 1 g
Dióxido de silicio hidrófilo 0,1 g
Una cantidad de agua para obtener 100 g de la composición.
Ejemplo 2. Preparación de leche pulverizada de óxido de zinc al 15 por ciento en peso para uso tópico en la piel.
En una segunda serie de experimentos, se intentó aumentar aún más la cantidad de óxido de zinc en la composición.
Para alcanzar este objetivo, se preparó una composición que comprende óxido de zinc de acuerdo con el método del ejemplo 1, con la excepción de que se añadieron 5 gramos de partículas de óxido de zinc lipófilo a la fase hidrófila y 65,2 gramos de agua.
Composición de 100 gramos de leche pulverizada al 15 por ciento en peso.
Emulsionante (por ejemplo, Montanov L.) 3 g
Emoliente (por ejemplo, Cetiol LC) 5 g
Espesante (por ejemplo, Novata AB) 1 g
Formulación de óxido de zinc en aceite 16,6 g
Glicerol 3 g
Conservante (Euxyl PE 9010) 1 g
Dióxido de silicio hidrófilo 0,1 g
Partículas de óxido de zinc (90) 5 g
Una cantidad de agua para obtener 100 g de la composición.
Ejemplo 3. Preparación de un dermopulverizador de acetónido de triamcinolona.
Se preparó una fase lipófila tras mezclar en un primer recipiente 3 gramos de un emulsionante (por ejemplo, Montanov L.), con 5 gramos de un emoliente (por ejemplo, Cetiol LC) y 1 gramo de una grasa dura (por ejemplo, Novata AB) a la que se añade 3,1 gramos de una dispersión de 0,1 gramos de acetónido de triamcinolona en 3 gramos de propilenglicol. Posteriormente, la fase lipófila se calienta a aproximadamente 75 °C con agitación moderada.
Se preparó una fase hidrófila tras mezclar en un segundo soporte 1 gramo de conservante (por ejemplo, Euxyl PE 9010), 0,1 gramos de dióxido de silicio hidrófilo (por ejemplo, Aerosil 200) con hasta 86,9 gramos de agua, y calentar esta fase a aproximadamente 80 °C con agitación moderada.
Posteriormente, la fase hidrófila se añade a la fase lipófila con agitación moderada, continua. La homogeneización se realiza mediante el uso de un mezclador Turrax precalentado durante 20 segundos a 3000 rpm. La mezcla se deja enfriar con agitación continua, después de lo cual se añade el agua restante de los 86,9 gramos de agua para obtener 0,1 por ciento en peso de dermopulverizador de acetónido de triamcinolona.
Composición de 100 gramos de un dermopulverizador de triamcinolona.
Emulsionante (por ejemplo, Montanov 68) 3 g Emoliente (por ejemplo, Cetiol LC) 5 g Espesante (por ejemplo, Novata AB PH) 1 g Acetónido de triamcinolona 0,1 g Propilenglicol 3 g Conservante (por ejemplo, Euxyl PE 9010) 1 g Dióxido de silicio hidrófilo 0,1 g
Una cantidad de agua para obtener 100 g de dermopulverizador

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Composición bombeable por pulverización para uso tópico que comprende partículas de dióxido de silicio hidrófilas no unidas, un emulsionante, al menos un ingrediente activo, y opcionalmente uno o más aditivos, en donde el al menos un ingrediente activo comprende de 5-15 por ciento en peso de óxido de zinc o dióxido de titanio.
  2. 2. Composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dióxido de silicio hidrófilo tiene un área superficial específica de entre 130 y 380 m2/g, preferentemente entre 150 y 300 m2/g, con mayor preferencia entre 175 y 225 m2/g, con la máxima preferencia de aproximadamente 200 m2/g.
  3. 3. Composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la composición es una suspensión de dióxido de silicio hidrófilo en una emulsión, en particular una suspensión de dióxido de silicio hidrófilo en una emulsión de aceite en agua, y en donde el dióxido de silicio hidrófilo está suspendido preferentemente en la fase acuosa de una emulsión, en particular una emulsión de aceite en agua.
  4. 4. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el dióxido de silicio hidrófilo está presente en una concentración de 0,01-0,5 por ciento en peso, preferentemente en una concentración de aproximadamente 0,1 por ciento en peso.
  5. 5. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el óxido de zinc o el dióxido de titanio están presentes como partículas que tienen una distribución de tamaño en el intervalo de 45-90 micrómetros.
  6. 6. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el emulsionante es un tensioactivo no iónico hidrófilo o lipófilo, preferentemente un tensioactivo no iónico lipófilo, con mayor preferencia un emulsionante glucolipídico o un coemulsionante glucolipídico y en donde el emulsionante preferentemente comprende cetearilalcoholes y/o cetearilglucósidos o alcoholes C14-C22 y/o glucósidos C12-C20 o una mezcla de estos y está presente preferentemente en una concentración de 0,1-10 por ciento en peso, preferentemente de 0,5-5 por ciento en peso, con mayor preferencia de 1-4 por ciento en peso y con la máxima preferencia de aproximadamente 3 por ciento en peso.
  7. 7. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el aditivo se selecciona del grupo que consiste en:
    - un suavizante de la piel, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en glicerol y propilenglicol, preferentemente en una concentración de 1-5 por ciento en peso, con mayor preferencia en una concentración de aproximadamente 3 por ciento en peso;
    - un conservante, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en sorbato o una sal de este; un parabeno tal como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno o butilparabeno o una mezcla de estos; fenoxietanol; etilhexilglicerina; butilcarbamato de yodopropinilo; y un agente quelante cosmético, tal como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o una sal este; preferentemente seleccionado de fenoxietanol y etilhexilglicerina, en donde con mayor preferencia el conservante es Euxyl PE 9010, y preferentemente se usa en una concentración de 0,01-5 por ciento en peso, preferentemente en una concentración de 0,5-1,5 por ciento en peso, con mayor preferencia en una concentración de 1 por ciento en peso;
    - un emoliente, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en triglicéridos, preferentemente cocotriglicéridos, con mayor preferencia cocoalquil triglicéridos o cetiol LC, y preferentemente presente en una concentración de 1-10 por ciento en peso, preferentemente en una concentración de aproximadamente 5 por ciento en peso;
    - un espesante, preferentemente seleccionado del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos de glicerol, preferentemente triglicéridos y/o diglicéridos, y preferentemente presente en una concentración de 0,1-5 por ciento en peso, preferentemente en una concentración de 0,5-2 por ciento en peso, con mayor preferencia aproximadamente 1 por ciento en peso;
    - una vitamina y
    - un extracto vegetal.
  8. 8. Método para la preparación de una composición bombeable por pulverización para uso tópico, que comprende las etapas de
    a) preparar una fase lipófila que comprende al menos un ingrediente activo y aditivos opcionales, en donde el al menos un ingrediente activo es óxido de zinc o dióxido de titanio;
    b) preparar una fase acuosa que comprende partículas de dióxido de silicio hidrófilas no unidas y aditivos opcionales, en donde la fase lipófila y/o hidrófila comprende un emulsionante, y,
    c) mezclar la fase lipófila de la etapa a) con la fase acuosa de la etapa b) para obtener la composición bombeable por pulverización.
  9. 9. Método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la composición obtenida es una suspensión en una emulsión, en particular una suspensión en una emulsión de aceite en agua.
  10. 10. Método de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde el dióxido de silicio hidrófilo tiene un área superficial específica de entre 130 y 380 m2/g, preferentemente entre 150 y 300 m2/g, con mayor preferencia entre 175 y 225 m2/g, con la máxima preferencia de aproximadamente 200 m2/g.
  11. 11. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en donde el óxido de zinc de la etapa a) se añade como una formulación de óxido de zinc en aceite, que preferentemente comprende partículas de óxido de zinc en una concentración de 40-65 por ciento en peso, preferentemente de 50-65 por ciento en peso, con la máxima preferencia aproximadamente 60 por ciento en peso.
  12. 12. Método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde se añaden partículas de óxido de zinc a la fase acuosa de la etapa b) en una cantidad tal que la composición obtenida comprende 5 por ciento en peso adicional de óxido de zinc.
  13. 13. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 u obtenible mediante el método de cualquiera de las reivindicaciones 8-12 para su uso en el tratamiento de un trastorno tópico de la piel en un mamífero, en particular un ser humano, en donde el trastorno tópico de la piel es preferentemente una erupción, en particular erupción del pañal, quemaduras solares, eczema, una inflamación o una infección.
  14. 14. Uso de partículas de dióxido de silicio hidrófilas no unidas en un método para la preparación de una suspensión bombeable por pulverización en una emulsión, preferentemente una suspensión en una emulsión de aceite en agua, en donde la suspensión bombeable por pulverización en una emulsión comprende de 5-15 por ciento en peso de óxido de zinc o dióxido de titanio.
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