ES2777185T3 - Formas farmacéuticas que contienen apixaban y formador de matriz - Google Patents

Abstract

Forma farmacéutica oral para liberación modificada que contiene a) apixaban particulado, cristalino y b) formador de matriz en donde la distribución del tamaño de partícula del apixaban tiene un valor D-50 de 11 a 75 μm, y en donde el formador de matriz se selecciona de éter de celulosa, éster de celulosa, almidón, goma, laca, sustancias grasas, cloruro de polivinilo, alcohol polivinílico acetato de polivinilo o copolímeros del mismo, polímeros basados en ácido acrílico y/o ácido metacrílico y resinas de intercambio iónico, en donde sustancias grasas se refiere a cera, grasa, aceite, ácido graso, alcohol graso, monoglicérido, diglicérido, triglicérido y mezclas de los mismos y en donde liberación modificada significa que después de 60 minutos del 1% al 20% del agente activo se libera, determinado según el método de USP, aparato de paletas II, 900 ml de medio de prueba, tampón fosfato con dodecilsulfato de sodio al 0,5%, pH 6,8 a 37ºC y 75 rpm.

Description

DESCRIPCIÓN

Formas farmacéuticas que contienen apixaban y formador de matriz

La invención se refiere a formas farmacéuticas orales para la liberación modificada de apixaban. La invención también se refiere a métodos de preparar dichas formas farmacéuticas y a una mezcla aglomerada de formador de matriz y relleno para preparar una forma farmacéutica oral para uso en el tratamiento de tromboembolia venosa.

Apixaban es un inhibidor selectivo de bajo peso molecular de la enzima factor Xa, que participa en el sistema de coagulación de la sangre. Apixaban está clasificado como un fármaco antitrombótico que se puede administrar por vía oral. Por tanto, se describe que sus posibles indicaciones médicas son el tratamiento de trombosis y la profilaxis de trombosis después de operaciones ortopédicas, así como la profilaxis de apoplejía isquémica en el caso de fibrilación auricular, la profilaxis del síndrome coronario agudo y la profilaxis después de trombosis y embolia pulmonar.

El nombre de la IUPAC para apixaban es [DCI] 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carbamida. La estructura química de apixaban se muestra en la fórmula (1) a continuación:

La síntesis de apixaban se describe en el documento WO 2003/026652 A1 por Bristol-Meyers Squibb Company.

En los documentos WO 2006/078331 A2 y WO 2007/001385 A2 se describen dos formas polimorfas de apixaban. Se describe que la forma H2-2 es un dihidrato en forma de aguja y además se describe que la forma H2-2 es menos estable que la forma N1, granular, no solvato.

El documento WO 2008/031782 A1 se refiere a una composición farmacéutica de liberación modificada que comprende minicomprimidos plurales, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del factor Xa en un matriz de polímero(s). Apixaban simplemente se menciona en una lista de inhibidores del factor Xa adicionales estructural y funcionalmente diversos. D1 divulga además el tamaño de partícula de los gránulos comprendidos en la composición farmacéutica en donde el gránulo contiene agente activo y excipientes adicionales, tal como relleno y polímero. Los ejemplos de D1 se refieren todos a un compuesto A, que no es apixaban sino (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(s)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida, que podría estar presente en forma cristalina o no cristalina.

El documento WO2011/106478 A2 se refiere a composiciones que comprenden partículas de apixaban cristalino que tienen un D90 igual a o menor que 89 pm y un soporte farmacéuticamente aceptable, en donde las composiciones se usan para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos tromboembólicos. Las composiciones según D2 son composiciones de liberación inmediata que muestran una alta cantidad de agente disuelto/liberado después de 60 minutos.

El documento WO 03/026652 A1 se refiere a compuestos que contienen lactama y derivados de los mismos, en donde estos compuestos que contienen lactama están representados por la fórmula “P4-P-M-M4” y en donde el anillo P, si está presente es un carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros y el anillo M es un carbociclo o heterociclo de 5-7 miembros. Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de serina proteasas similares a tripsina, específicamente factor Xa.

El documento WO 2010/147978 A1 describe formulaciones que comprenden apixaban, que supuestamente proporcionan una liberación controlada del API. Esta liberación controlada está principalmente proporcionada como un sistema de administración oral de liberación controlada osmótica (formulación OROS). Además, por razones de comparación, se divulga una formulación de liberación inmediata que comprende apixaban cristalino preparada por granulación seca. Sin embargo, la producción de las formas farmacéuticas OROS lleva mucho tiempo y necesita un alto gasto de equipo, tal como laser para taladrar los agujeros en las formas farmacéuticas. Además, se describe que las formas farmacéuticas que usan el OROS pueden ser responsables de la formación de bezoares u obstrucción gastrointestinal en pacientes con estenosis conocidas. Además, los pacientes con frecuencias están preocupados por la excreción de comprimidos de OROS aparentemente intactos en las heces, de modo que no están convencidos de que el comprimido liberara por completo el fármaco. Esto puede llevar a un cumplimiento insuficiente del paciente.

Además, resultó que formulaciones farmacéuticas orales conocidas que comprenden apixaban son todavía mejorables con respecto a biodisponibilidad, estabilidad y uniformidad de contenido.

Por tanto, era un objeto de la presente invención proporcionar una dosis oral de apixaban con liberación modificada que supere las desventajas anteriormente mencionadas.

En particular, era un objeto de la presente invención proporcionar un agente activo en una forma que posea un perfil de disolución superior y biodisponibilidad superior, así como estabilidad de almacenamiento superior y uniformidad de contenido.

Mientras desarrollaban formulaciones de apixaban, los inventores de la presente solicitud también fueron confrontados con el hecho de que apixaban cristalino puede existir en diferentes formas polimorfas que tienen diferentes perfiles de solubilidad y pueden tender a cambiar a diferentes formas polimorfas. En un paciente, el diferente perfil de solubilidad puede llevar a una subida indeseable, desigual en la concentración del agente activo. Por tanto, era un objeto de la presente invención proporcionar una forma farmacéutica oral en la que la liberación de apixaban se determina menos por la solubilidad de la forma de apixaban usada que por la forma farmacéutica en la que está contenido el apixaban. El fin era en gran medida evitar desviaciones tanto interindividuales como intraindividuales.

Por último, los objetos se deben lograr sin la necesidad de un pretratamiento de aumento de la solubilidad de apixaban.

Resumen de la invención

Los objetos mencionados anteriormente se logran inesperadamente mediante una forma farmacéutica oral como se describe en la reivindicación 1. Por tanto, un objeto de la presente invención es una forma farmacéutica oral para liberación modificada como se define en la reivindicación 1.

Se encontró que la forma farmacéutica de la presente invención tiene un perfil de disolución superior y permeabilidad superior, lo que produce una excelente biodisponibilidad del ingrediente farmacéutico activo. Además, se logró una uniformidad de contenido superior incluso cuando se aplicó compresión directa. Se encontró además que la forma farmacéutica de la presente invención era muy estable durante un periodo de tiempo prolongado. Las propiedades de vida útil superiores son importantes, ya que el apixaban se aplica en dosis bajas, e incluso poca degradación del fármaco puede disminuir sus efectos beneficiosos significativamente.

Un objeto adicional de la invención es un método de preparar una forma farmacéutica oral de la presente invención que comprende las etapas de

i) mezclar apixaban, formador de matriz y opcionalmente excipientes adicionales

ii) opcionalmente granular la mezcla de la etapa i)

iii) procesar la mezcla de la etapa i) o los granulados de la etapa ii) y opcionalmente excipientes adicionales a una forma farmacéutica oral

iv) opcionalmente recubrir con película la forma farmacéutica.

Además, se encontró inesperadamente que una mezcla específica de formador de matriz y relleno es particularmente adecuada para la preparación de formas farmacéuticas orales para el uso en el tratamiento de tromboembolia venosa. Por tanto, en el presente documento se describe el uso de una mezcla aglomerada de formador de matriz y relleno, en donde preferiblemente el valor D-10 de la distribución de tamaño de partícula de la mezcla es desde 20 a 80 pm, el valor D-50 de la distribución de tamaño de partícula es desde 70 a 160 pm y el valor D-90 es desde 170 a 360 pm, para preparar una forma farmacéutica oral para uso en el tratamiento de tromboembolia venosa.

Descripción detallada de la invención

La forma farmacéutica oral de la presente invención es preferiblemente una formulación para la liberación modificada (LM) del agente activo (apixaban).

El término “liberación modificada” significa que, después de 60 minutos, del 1% al 20%, preferiblemente del 3% al 15%, especialmente del 4% al 8% del principio activo se libera. El perfil de liberación modificada de la forma farmacéutica oral de la presente invención se determina según el método de la USP (aparato de paletas II, 900 ml de medio de ensayo, tampón fosfato con dodecilsulfato de sodio al 0,5%, pH 6,8, a 37°C y 75 rpm). Además, “ liberación modificada” significa que del 15% al 55%, preferiblemente del 19% al 44%, especialmente del 27% al 36% se libera después de 4 horas. Además, “ liberación modificada” significa que del 55% al 95%, preferiblemente del 60% al 89%, especialmente del 65% al 80% se libera después de 10 horas.

En el contexto de esta invención, el término “apixaban” comprende 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-3-carbamida según la fórmula (1) anterior. Además, el término “apixaban” comprende todas las sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo, apixaban dihidrato. En la solicitud, las proporciones o cantidades de apixaban en general se refieren a la proporción o cantidad de apixaban representado por la fórmula I en forma no hidratada y no solvatada.

En una forma de realización particularmente preferida la forma farmacéutica oral de la presente invención comprende apixaban como el único agente farmacéutico activo. En una forma de realización alternativa la composición farmacéutica de la invención puede comprender apixaban en combinación con agente(s) farmacéutico(s) activo(s) adicional(es).

Además, el apixaban contenido en la presente forma farmacéutica se usa en una forma particulada, cristalina, en donde la distribución de tamaño de partícula tiene un valor D-50 de las partículas de apixaban desde 11 a 75 pm, más preferiblemente desde 15 a 50 pm, particularmente de 18 a 45 pm.

En una forma de realización preferida la distribución de tamaño de partícula de apixaban tiene un valor D-90 de 90 pm o mayor, en particular de 95 a 500 pm. En otra forma de realización preferida la distribución de tamaño de partícula tiene un valor D-90 de las partículas de apixaban de 40 a 350 pm, más preferiblemente de 50 a 120 pm, en particular de 55 a 100 pm.

En una forma de realización preferida la distribución de tamaño de partícula de apixaban tiene un valor D-10 de las partículas de apixaban de 0,1 a 80 pm, más preferiblemente de 0,5 a 45 pm, en particular de 1,0 a 15 pm, en especial de 1,1 a 19 pm.

El apixaban particulado está en una forma cristalina. El término “cristalino” se puede usar en el contexto de esta invención para designar el estado de sustancias sólidas en las que los componentes (átomos, iones o moléculas, es decir, en el caso de apixaban, las moléculas de apixaban) están organizadas en un patrón repetitivo ordenado, que se extiende en las tres dimensiones espaciales y por tanto muestra una organización periódica a lo largo de un gran intervalo (= ordenación de gran distancia).

El apixaban particulado en la forma farmacéutica oral de la invención puede consistir en apixaban puramente cristalino. Alternativamente, también puede contener pequeñas cantidades de componentes de apixaban no cristalino, siempre que el punto de fusión definido del apixaban cristalino se pueda detectar en un DSC. Una mezcla que contiene del 85 al 99,999% en peso de apixaban cristalino y del 0,001 al 15% en peso de apixaban no cristalino es preferida, más preferiblemente del 90 al 99,99% en peso de apixaban cristalino y del 0,01 al 10% de apixaban no cristalino, en particular preferiblemente del 95 al 99,9% en peso de apixaban cristalino y del 0,1 al 5% de apixaban no cristalino.

El valor D-50 de la distribución del tamaño de partícula también se puede denominar “tamaño de partícula medio”. La distribución de partícula se puede determinar por medio de difractometría láser. En una forma de realización preferida, se usa un Malvern Instruments Mastersizer 2000 para determinar el tamaño, medida húmeda con ultrasonido 60 segundos, 2.500 rpm, dispersado en aceite de girasol, oscurecimiento del 10%, la evaluación se realiza según el modelo de Mie). Alternativamente, se puede usar un Malvern Instruments Mastersizer 2000 para determinar el tamaño, medida húmeda con ultrasonido 60 segundos, 2.000 rpm, dispersado en parafina líquida, la evaluación se realiza según el modelo de Fraunhofer).

El tamaño medio de partícula (valor D-50), que también se indica valor D-50 de la distribución de volumen integral, se define en el contexto de esta invención como el diámetro de partícula en el que el 50 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro menor que el diámetro que corresponde al valor D-50. Asimismo, el 50 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro mayor que el valor D-50. De forma análoga, el valor D-90 de la distribución de volumen integral se define como el diámetro de partícula en el que el 90 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro menor que el diámetro que corresponde al valor D-90. Correspondientemente, el valor D-10 de la distribución de volumen integral se define como el diámetro de partícula en el que el 10 por ciento en volumen de las partículas tienen un diámetro menor que el diámetro que corresponde al valor D-10.

En una forma de realización preferida de la presente forma farmacéutica el apixaban particulado está presente en la forma de uno de sus polimorfos, preferiblemente en la forma del polimorfo N-1 o el polimorfo H2-2.

El término forma polimorfa “N1” se refiere a la forma polimorfa descrita en el documento WO 2007/001385 como “N1”, en particular la forma N1 que se caracteriza por las posiciones de ángulo dos theta en difracción de polvo de rayos X (XRPD): 10,0°±0,1°, 10,6°±0,1°, 12,3°±0,1°, 12,9°±0,1°, 18,5°±0,1°, 27,1°±0,1°.

El término forma polimorfa “H2-2” se refiere a la forma polimorfa descrita en el documento WO 2007/001385 como “H2-2”, en particular la forma H2-2 que se caracteriza por las posiciones de ángulo dos theta en difracción de polvo de rayos X(XRPD): 5,8°±0,1°, 7,4°±0,1°, 16,0°±0,1°, 20,2°±0,1°, 23,5°±0,1°, 25,2°±0,1°.

En una forma de realización preferida de la forma farmacéutica oral apixaban no está presente en una forma de solubilidad aumentada. Más preferiblemente apixaban no está presente en una forma de solubilidad aumentada tal como una dispersión amorfa sólida, nanopartículas, una nanosuspensión, un complejo apixaban/ciclodextrina, una forma de gel blando, una forma amorfa y/o una solución de apixaban en un líquido.

En una forma de realización preferida en la distribución de tamaño de partícula de apixaban la proporción del valor D-90 respecto al valor D-50 es entre 9:1 y 2:1, más preferiblemente entre 7:1 y 2,3:1, incluso más preferiblemente entre 6:1 y 2,7:1 y en especial entre 5:1 y 3:1. Parece que una proporción pequeña del valor D-90 respecto al valor D-50 parece ser favorable para una buena distribución del agente activo en la composición y por tanto asegura que se alcanzan los objetos mencionados anteriormente.

En una forma de realización preferida la distribución de volumen integral de apixaban puede ser monomodal o bimodal, preferiblemente monomodal. Esto significa que la distribución de volumen integral de apixaban muestra solo un máximo.

En una forma de realización preferida, la forma farmacéutica oral de la invención contiene apixaban y formador de matriz, la proporción en peso de apixaban respecto al formador de matriz es de 1:1 a 1:50, más preferiblemente de 1:2 a 1:30, incluso más preferiblemente de 1:3 a 1:20, en especial de 1:4 a 1:10.

El formador de matriz es preferiblemente una sustancia para proporcionar un andamiaje (matriz) para embeber el principio activo y para formar una barrera física que impide que el principio activo se libere inmediatamente de la forma farmacéutica. Por tanto, el formador de matriz puede tener el efecto de que el principio activo se puede liberar del andamiaje de una manera continua. La liberación del fármaco de la matriz puede estar controlada por disolución, así como mecanismos controlados por difusión.

En una forma de realización preferida de la presente invención el formador de matriz puede ser preferiblemente una sustancia orgánica tal como cera, grasa, aceite, ácido graso, alcohol graso, monoglicérido, diglicérido, triglicérido, y mezclas de los mismos. Cera, grasa, aceite, ácido graso, alcohol graso, monoglicérido, diglicérido, triglicérido, y mezclas de los mismos se denominan “sustancias grasas” en la presente solicitud.

Típicamente se entiende que ceras significa, fenomenológicamente, esas sustancias que a 20°C (y 1013 hPa) son maleables, de sólidas a duras frágiles, tienen una estructura de tosca a finamente cristalina, son de translúcidas a opacas, pero no brillantes, se funden por encima de 40°C (y 1013 hPa) sin descomposición y tienen baja viscosidad incluso inmediatamente por encima de su punto de fusión. Su consistencia y solubilidad es muy dependiente de la temperatura, y se puede pulir con presión ligera. En el presente contexto, las ceras además se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en, o que comprende, ésteres de ácidos grasos, preferiblemente, ácidos grasos superiores (C>12), con alcoholes con la excepción de glicerol, preferiblemente alcoholes alifáticos de cadena larga, en particular los alcoholes de cera mencionados anteriormente (C>22), o mezclas de tales ésteres. Las ceras pueden ser sólidas o líquidas a temperatura ambiente y presión atmosférica (25°C, 1013 hPa). Los ejemplos de ceras son ceras naturales tal como, ceras vegetales, ceras animales o ceras petroquímicas. Los ejemplos de estas son ceras de carnauba, cera de arrayán, cera de Japón, cera de caña de azúcar (de origen vegetal), cera de abeja (de origen animal), cera de parafina o cera microcristalina (ceras petroquímicas). Preferiblemente no comprendidas por la expresión cera son, en la presente invención, las llamadas ceras sintéticas.

Se entiende que “grasas” significa ésteres de glicerol (glicerina) con tres ácidos grasos, es decir, un cierto grupo de ácidos carboxílicos. Por tanto, son un subgrupo de los triglicéridos. Los ácidos grasos en el éster de una grasa pueden ser diferentes (glicéridos mixtos) o, alternativamente, idénticos. Los ácidos grasos pueden ser saturados o insaturados y de número par o número impar. Las propiedades físicas de una grasa están determinadas por las longitudes de las cadenas y en particular por la frecuencia de dobles enlaces, es decir, el grado de insaturación en los ácidos grasos. Las grasas pueden ser sólidas o líquidas a temperatura ambiente y presión atmosférica (25°C, 1013 hPa). Las grasas que son líquidas a temperatura ambiente y presión atmosférica (25°C, 1013 hPa) también se denominan aceites grasos. Las grasas animales contienen predominantemente glicéridos mezcla de tres ácidos, que son ácido palmítico, ácido esteárico y ácido oleico. Aparate de glicéridos de ácido palmítico, ácido esteárico y ácido oleico, los aceites vegetales predominantemente contienen ésteres de glicerol de los ácidos poliinsaturados. Los ejemplos de aceites vegetales son aceite de semilla de sésamo, aceite de oliva, aceite de almendra, aceite de maíz, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de coco, aceite de colza, aceite de germen de trigo, aceite de semilla de cáñamo, aceite de semilla de amapola, aceite de linaza, aceite de ricino, aceite de girasol, aceite de semilla de algodón y aceite de soja. Actualmente, las grasas y aceites hidrogenados o endurecidos también están comprendidos, por ejemplo, aceite de ricino endurecido o hidrogenado (por ejemplo, Cutina HR®), que es una forma de realización preferida de los presentes formadores de matriz. Las grasas derivadas tal como, por ejemplo, grasas polioxietoxiladas están menos preferiblemente presentes o ventajosamente no presentes en absoluto.

En el contexto de la presente invención, aceites comprende los aceites grasos tal como parafina líquida y diésteres líquidos de propilenglicol de ácidos grasos tal como, por ejemplo, Miglyol® 840.

Los ácidos grasos son ácidos carboxílicos saturados o insaturados. Los ácidos grasos que contienen más de 12 átomos de carbono, que se pueden emplear según la invención, se denominan ácidos grasos superiores. Como regla, y preferido en el presente contexto, los ácidos grasos son sin ramificar, es decir, de cadena lineal. Los ejemplos de ácidos grasos que se pueden usar según la invención son: ácido tridecanoico, ácido mirístico, ácido pentadecanoico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecanoico, ácido araquínico, ácido behénico, ácido lignocérico, ácido cerótico, ácido melísico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido erúcico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido elaeosteárico, ácido araquidónico y ácido clupaodónico. Un ácido graso preferido es ácido esteárico.

Los alcoholes grasos son alcoholes primarios, lineales, saturados o insaturados (1-alcanoles) que tienen al menos seis átomos de carbono, preferiblemente de 12 a 32 ácidos de carbono. En la mayoría de los casos, se obtienen de ácidos grasos por medio de reducción. En el presente contexto, también se pretende que los alcoholes grasos incluyan los que tienen más de 22 átomos de carbono y que algunas veces se denominan “alcoholes de cera”. Los ejemplos de alcoholes grasos son: alcohol láurico (1-dodecanol), 1-tridecanol, alcohol mirístico (1-tetradecanol), 1-pentadecanol, alcohol cetílico (1-hexadecanol), 1-heptadecanol, alcohol estearílico (1-octadecanol), alcohol oleico (9-cis-octadecen-1-ol), alcohol erucílico (9-trans-octadecen-1-ol), alcohol ricinol (9-cis-octadecen-1,12-diol), alcohol linoleico (todo-cis-9,12-octadecadien-1-ol), alcohol linolénico (,todo-c/s-9,12,15-octadecatrien-1-ol), 1-nonadecanol, alcohol araquidílico (1-eicosanol), alcohol gadoleílico (9-cis-eicosen-1-ol), 5,8,1,14-eicosentetraen-1-ol, 1-heneicosanol, alcohol behenílico (1-docosanol), alcohol erucílico (1-3-c/s-docosen-1-ol), alcohol brasidílico (1-3-trans-docosen-1-ol), alcohol lignocérico, alcohol cerílico, alcohol miricílico. Un ejemplo preferido es alcohol estearílico.

Los ejemplos de monoglicéridos que se pueden emplear según la invención son: (mono)behenato (2,3-dihidroxipropildocosanato) de glicerol, monoestearato de glicerol, monocaprato de glicerol, monococoato de glicerol, monoerucato de glicerol, monohidroxiestearato de glicerol, monoisoestearato de glicerol, monolanolato de glicerol, monolaurato de glicerol, monolinoleato de glicerol, monomiristato de glicerol, monoleato de glicerol, monopalmitato de glicerol, monoricinoleato de glicerol, (mono)miristato de glicerol, (mono)montanato de glicerol y mezclas de estos, tal como, por ejemplo, palmitato estearato de glicerol, el monoéster de glicerol con una mezcla de ácido palmítico y esteárico.

Los ejemplos de diglicéridos que se pueden emplear según la invención son diésteres con radicales de ácidos carboxílicos idénticos a los que se han mencionado para los monoglicéridos, por ejemplo, dilaurato de glicerol, dimiristato de glicerol, dioleato de glicerol, dipalmitato de glicerol, diestearato de glicerol, diisoestearato de glicerol y mezclas de estos, y diésteres con radicales de ácidos carboxílicos diferentes (diésteres mixtos) tal como, por ejemplo, palmitoestearato de glicerol (Precirol®) y mezclas de estos.

Los triglicéridos son ésteres del alcohol trihídrico glicerol (glicerina, propano-1,2,3-triol) con tres radicales de ácido carboxílico (triéster, también denominado acil glicerina). Los radicales de ácido carboxílico pueden ser idénticos o diferentes. Los diglicéridos son ésteres de glicerol con dos radicales de ácido carboxílico, es decir, solo dos de los tres grupos hidroxilo del glicerol están esterificados (diéster). Dependiendo de la posición de los radicales de ácido carboxílico, se distingue entre 1,2 y 1,3-diglicéridos. Aquí también, los radicales de ácido carboxílico pueden ser idénticos o diferentes. Los monoglicéridos con ésteres de glicerol con un radical de ácido carboxílico, es decir, solo uno de los tres grupos hidroxilo del glicerol está esterificado (monoéster).

Los formadores de matriz que se emplean preferiblemente son los que son sólidos a temperatura ambiente y presión atmosférica (25°C, 1013 hPa).

En una forma de realización preferida de la presente invención el formador de matriz es un polímero, preferiblemente un polímero no erosionable, en donde el polímero puede preferiblemente tener un peso molecular promedio en peso que varía desde 30.000 a 3.000.000 g/mol, preferiblemente desde más de 50.000 a 2.500.000 g/mol, más preferiblemente desde más de 125.000 a 2.200.000 g/mol, aún más preferiblemente desde 250.000 a 2.000.000 g/mol, en particular preferiblemente desde 400.000 a 1.500.000 g/mol. El peso molecular promedio en peso preferiblemente se determina en el contexto de esta solicitud por medio de cromatografía de penetración en gel.

Además, una solución del 2% p/p del polímero no erosionable en agua a pH 7,0 preferiblemente puede tener una viscosidad de más de 2 mPas, más preferiblemente de más de 5 mPas, en particular más de 8 mPas y hasta 850 mPas cuando se mide a 25°C. La viscosidad se puede determinar según Ph. Eur. 6.0, capítulo 2.2.10. En la definición anterior el término “solución” también se puede referir a una solución parcial (en caso de que el polímero no se disuelva por completo en la solución).

Los polímeros no erosionables adecuados son, por ejemplo, derivados de celulosa, tal como éter de celulosa y éster de celulosa, almidón, almidón de maíz, goma, laca, polímeros sintéticos tal como cloruro de polivinilo, alcohol polivinílico o derivados del mismo, acetato de polivinilo, acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona (Kollidon), polímeros basados en ácido acrílico y/o ácido metacrílico y sus derivados, resinas de intercambio iónico como polacrilina potásica y mezclas de los mismos. También se pueden usar mezclas de las sustancias y polímeros mencionados anteriormente.

En una forma de realización preferida el formador de matriz en general es una sustancia especificada en la Farmacopea Europea que muestra una solubilidad en agua de menos de 25 g/l, medida a 25°C. El formador de matriz preferiblemente muestra una solubilidad de 10 g/l o menos, más preferiblemente 5 g/l o menos, en especial de 0,001 a 2 g/l (determinado usando el método de elución en columna según la Directiva de la UE 67/548 CEE, Anexo V, Cap. A6).

Los ejemplos de formadores de matriz, preferiblemente polímeros, que muestran la solubilidad en agua anteriormente especificada son éteres de celulosa, tal como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, ésteres de celulosa, tal como acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS) o ftalato de hidroxipropilcelulosa, acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona (Kollidon), y polímeros no solubles en agua basados en ácido acrílico y/o ácido metacrílico y sus derivados.

En una forma de realización preferida la solubilidad en agua del formador de matriz, preferiblemente un polímero, puede ser independiente del pH.

Los siguientes tipos de formadores de matriz, preferiblemente polímeros, que muestran una solubilidad en agua independiente del pH son particularmente preferidos.

1. Acetato de polivinilo, copolímero acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona, o mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona, y mezclas de los mismos.

En particular, los copolímeros de acetato de polivinilo tal como copolímeros que comprenden unidades de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, que tienen la estructura

y mezclas de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona son preferidos. En particular son preferidas las mezclas de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona que contienen el 80% de acetato de polivinilo y el 19% de polivinilpirrolidona que tienen un peso molecular promedio en peso que varía desde 44000-54000 g/mol (Kollidon® 30). Estas mezclas de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona específicas se pueden denominar Kollidon® SR.

2. Copolímeros de ácido metacrílico o ésteres de ácido metacrílico, preferiblemente acrilato de etilo metacrilato de metilo y ácido metacrílico metacrilato de metilo. Particularmente preferido es acrilato de etilo metacrilato de metilo trimetil amonio etil metacrilato cloruro, por ejemplo, Eudragit® RL Po (Rohm) y Eudragit® RS PO (Evonik Rohm).

Los polímeros acrílicos preferidos son, por ejemplo, poliacrilato, polimetacrilato, así como derivados y mezclas o copolímeros de los mismos. Los poliacrilatos usados en la invención preferiblemente muestran los parámetros indicados anteriormente (por ejemplo, peso molecular promedio en peso, solubilidad, etc.).

En una forma de realización preferida el formador de matriz es (b) un polímero acrílico que consiste en estructuras según las fórmulas generales (2) y (3).

en donde en las fórmulas (2) y (3)

R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o un grupo etilo, particularmente preferido un grupo metilo;

R2 es un grupo alquilo, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4, particularmente preferido un grupo metilo, grupo etilo o butilo;

R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;

R4 es un grupo orgánico, preferiblemente un derivado de ácido carboxílico, particularmente preferido un grupo según la fórmula -COOR5,

R5 es un grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido, preferiblemente un grupo metilo, etilo, propilo o butilo, o -CH2-CH2-N(CH3)2 o -CH2-CH2-N(CH3)3+ halógeno-(en particular Cl-) como grupo alquilo sustituido.

El polímero acrílico (b) según las fórmulas (2) y (3) está habitualmente compuesto de estructuras con una proporción molar de 1:40 a 40:1. La proporción preferida de las estructuras de fórmula (2) respecto a las estructuras de fórmula (3) es de 2:1 a 1:1, en particular 1:1. Cuando R4 es -COO-CH2-CH2-N(CH3)3+ Cl-, la proporción de estructuras según la fórmula (2) respecto a estructuras de fórmula (3) preferiblemente es de 20:1 a 40:1.

En caso de una copolimerización alternante con una proporción 1:1, esto produce un polímero preferido según la fórmula (2+3)

Los poliacrilatos según la fórmula (2+3) como se ha mencionado anteriormente son particularmente preferidos, en donde R1 y R3 son alquilo, en particular metilo, R2 es metilo y/o etilo, y R4 es hidrógeno o -COO-CH2-CH2-N(CH3)3+ Cl-. Una proporción particularmente preferida de las estructuras según la fórmula (2) respecto a las estructuras según la fórmula (3) es 1:1 o 1:20. Un polímero correspondiente preferiblemente tiene un peso molecular promedio en peso de 20.000 a 250.000 g/mol, más preferiblemente desde 30.000 a 180.000 g/mol.

En una forma de realización particularmente preferida en la fórmula (2) (o en la fórmula (2+3) también), como se ha indicado anteriormente, R2 es tanto un grupo metilo como butilo, mediante lo cual la proporción de metilo respecto a grupo butilo preferiblemente es 1:1.

Especialmente preferidos son polímeros acrílicos que son polímeros ternarios que comprenden las estructuras según las fórmulas generales (2a), (2b) y (3)

en donde R1 y R3 son hidrógeno o alquilo, en particular metilo, R2 es metilo, R2 es etilo y R4 es -COO-CH2-CH2-N(CH3)3+ Cl-, en donde la proporción de metacrilato de metilo respecto a acrilato de etilo respecto a metacrilato de etilo trimetilamonio es 2:1:0,2 o 2:1:0,1.

3. Éteres de celulosa, tal como etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, preferiblemente etilcelulosa que tiene un peso molecular promedio en peso de 150.000 a 300.000 g/mol y/o un grado medio de sustitución que varía de 1,8 a 3,0, preferiblemente de 2,2 a 2,6, más preferiblemente hidroxipropilcelulosa, incluso más preferiblemente una mezcla de lactosa e hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), en especial preferiblemente una mezcla aglomerada en espray de 45-55 partes de lactosa monohidrato y 55-45 partes de hipromelosa (denominada RetaLac®). Preferiblemente, en dicha mezcla la hidroxipropilmetilcelulosa funciona como formador de matriz y la lactosa funciona como relleno.

En una forma de realización preferida alternativa la solubilidad en agua del formador de matriz, preferiblemente un polímero, puede ser dependiente del pH. En este caso, el formador de matriz puede ser preferiblemente un éster de celulosa, tal como acetato succinato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa o carboximetiletilcelulosa, o un polímero basado en ácido acrílico y/o metacrílico, preferiblemente un polímero basado en ácido acrílico. Este polímero basado en ácido acrílico es preferiblemente un polímero de ácido acrílico, que está entrecruzado con éteres de polialquenilo, tal como alil pentaeritritol y/o divinilglicol.

En una forma de realización preferida adicional de la presente invención, el formador de matriz es un formador de matriz hinchable. El formador de matriz hinchable es preferiblemente un polímero hinchable o una sustancia hinchable con propiedades de tipo polímero. El formador de matriz hinchable preferiblemente tiene un índice de hinchamiento de 1,2 a 6,0, preferiblemente de 1,5 a 4,5, más preferiblemente de 2,0 a 4,0. El índice de hinchamiento indica el volumen en mililitros que 1 g de sustancia, incluyendo cualquier mucílago que pudiera estar adherido a la misma, ocupa después de hincharse en una solución acuosa durante 4 horas. El índice de hinchamiento se determina según Ph. Eur., 6.1, capítulo 2.8.4.

En general, el formador de matriz es una sustancia que es capaz de proporcionar el perfil de liberación modificada deseado como se ha descrito anteriormente. Por tanto, por ejemplo, la celulosa microcristalina no es un formador de matriz según la presente invención, ya que no proporciona la liberación modificada deseada. Preferiblemente, lactosa, en especial lactosa anhidra, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y/o polivinilpirrolidona (en particular, monómeros de polivinilpirrolidona) no se consideran como formadores de matriz en la presente invención.

En una forma de realización preferida de la presente invención la forma farmacéutica oral puede (además del formador de matriz) preferiblemente comprender uno o más excipiente(s) farmacéutico(s). Los excipientes farmacéuticos son excipientes con los que el experto en la materia es familiar, tal como los que se describen en la Farmacopea Europea (Ph. Eur.) y/o en la Farmacopea de los EE UU (USP).

Los ejemplos de excipientes farmacéuticos son relleno (c1), deslizante (c2), lubricante (c3), sustancia formadora de poros (c4) y disgregante (c5).

En general, los rellenos (c1) se usan para rellenar el volumen para una dosis administrable por vía oral apropiada, cuando están presentes bajas concentraciones de los principios farmacéuticos activos (aproximadamente el 30% en peso o menor). Los ejemplos de rellenos preferidos de la invención son fosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, sacarosa, carbonato de calcio, silicato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, maltodextrina, glucopiranosil manitol, sulfato de calcio, dextrato, dextrina, dextrosa, aceite vegetal hidrogenado y/o derivados de celulosa, tal como celulosa microcristalina y mezclas de los mismos. Los rellenos preferidos son hidrogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina y lactosa, particularmente preferida es lactosa.

Los rellenos (c1) pueden estar presentes en la forma farmacéutica oral de la presente invención en una cantidad del 0 al 75% en peso, preferiblemente del 5 al 70% en peso, más preferiblemente del 10 al 65% en peso y aún más preferiblemente del 20 al 55% en peso del peso total de la forma farmacéutica oral.

Los deslizantes (c2) se pueden usar para mejorar el flujo. Por ejemplo, se puede usar talco como deslizante. Más preferiblemente, se usa sílice coloidal (por ejemplo, AEROSIL®). Preferiblemente, el deslizante puede estar presente en una cantidad del 0 al 3% en peso, en particular del 0,1 al 2% en peso, basado en la forma farmacéutica oral. Preferiblemente la sílice tiene un área de superficie específica de 50 a 400 m2/g, medida por adsorción de gas según Ph. Eur., 6.0, capítulo 2.9.26.

Los lubricantes (c3) en general se usan para reducir la fricción de deslizamiento. En particular, la intención es reducir la fricción de deslizamiento encontrada durante la compresión de comprimidos entre el punzón que sube y baja en el troquel y la pared del troquel, por una parte, y entre el borde del comprimido y la pared del troquel, por otra parte. Los lubricantes adecuados son, por ejemplo, ácido esteárico, ácido adípico, estearil fumarato de sodio, y/o estearato de magnesio. Estearato de magnesio es particularmente preferido.

Los lubricantes (c3) en general se usan en una cantidad del 0 al 3% en peso, preferiblemente del 0,1 al 2% en peso, basado en el peso total de la forma farmacéutica.

La sustancia formadora de poros (c4) o “agente de canalización” en la técnica con frecuencia se usa de forma sinónima para el material formador de poros opcional de la presente invención. Puesto que el material formador de poros en general es soluble en el aparato digestivo y se filtra fuera de la forma farmacéutica oral, el material formador de poros se puede describir como que tiene el efecto de formar canales o poros, tal como agujeros pequeños en el comprimido, a través de los cuales el principio activo se puede liberar de la matriz del comprimido de una manera controlada. Por tanto, la liberación del principio activo en general depende de disolver el material formador de poros y formar de esta manera una matriz porosa de capilares de modo que el fármaco se puede filtrar fuera de la matriz.

La sustancia formadora de poros (c4) habitualmente tiene una solubilidad en agua de más de 50 mg/l, preferiblemente más de 100 mg/l, a una temperatura de 25°C y pH 5,0, más preferido de más de 250 mg/l y particularmente preferido de más de 25 g/l. La solubilidad en agua de la sustancia formadora de poros puede variar hasta 500 g/l, o incluso hasta 2,5 kg/l. La solubilidad en agua se determina según el método de elución en columna de la Directiva de Sustancias Peligrosas 67/548 CEE, Anexo V, Capítulo A6.

La sustancia formadora de poros (c4) se puede seleccionar de sustancias inorgánicas, preferiblemente de sales inorgánicas tal como NaCl, KCl, Na2SO4. Además, la sustancia formadora de poros (c4) se puede seleccionar de sustancias orgánicas, en particular de sustancias orgánicas que son sólidas a 30°C y que tienen la solubilidad en agua mencionada anteriormente. Los ejemplos adecuados son PEG, en particular PEG que tiene un peso molecular medio en peso desde 2.000 a 10.000 g/mol.

Además, polivinilpirrolidona, preferiblemente con un peso molecular promedio en peso de 5.000 a 29.000 g/mol, PEG con un peso molecular promedio en peso de 380-4800, óxido de polietileno con un peso molecular promedio en peso de menos de 100.00 y una viscosidad de menos de 20 mPas, alcoholes de azúcar como manitol, sorbitol, xilitol, isomalt también son adecuados como sustancias formadoras de poros.

El material formador de poros habitualmente está contenido en el comprimido en una cantidad del 0 al 30% en peso, preferiblemente del 0,5 al 20% en peso, lo más preferiblemente del 2 al 15% en peso, basado en el peso total de la forma farmacéutica oral.

Se describe que los disgregantes (c5) son sustancias que aceleran la disgregación de una forma farmacéutica, especialmente un comprimido, después de haber sido colocado en agua. Los disgregantes adecuados son, por ejemplo, disgregantes orgánicos, tal como carragenano, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, y crospovidona. Crospovidona y/o croscarmelosa sódica son particularmente preferidos.

Alternativamente, se usan disgregantes alcalinos inorgánicos, preferiblemente sales de metales alcalinos y metales alcalinos. Las bases y metales alcalinos preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Como aniones, carbonato, hidrogenocarbonato, fosfato, hidrogenofosfato y dihidrogenofosfato son preferidos. El término “disgregantes alcalinos” significa disgregantes que, cuando se disuelven en agua, producen un nivel de pH de más de 7,0. Los ejemplos para disgregantes alcalinos inorgánicos son hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenofosfato de sodio e hidrogenocarbonato de calcio.

Los disgregantes pueden estar presentes en una cantidad del 0 al 20% en peso, preferiblemente del 1 al 15% en peso, más preferiblemente del 2 al 10% en peso y aún más preferiblemente del 3 al 8% en peso basado en el peso total de la forma farmacéutica.

En una forma de realización preferida de la invención, la forma farmacéutica oral no contiene un disgregante.

Radica en la naturaleza de los excipientes farmacéuticos que algunas veces realizan más de una función en una formulación farmacéutica. En el contexto de esta invención, con el fin de proporcionar una delimitación no ambigua, aplicará, por tanto, la ficción que una sustancia que se usa como un excipiente particular no se usa también de forma simultánea como un excipiente farmacéutico adicional. Por ejemplo, celulosa microcristalina -si se usa como un relleno- no se usa además como un disgregante (incluso aunque la celulosa microcristalina también muestra un cierto efecto disgregante).

Radica en la naturaleza de los excipientes farmacéuticos que algunas veces pueden realizar más de una función en una formulación farmacéutica. Por tanto, algunos ingredientes farmacéuticamente aceptables pueden funcionar como excipiente farmacéutico (c), así como formador de matriz (b), es decir, el hecho de que un ingrediente se use, por ejemplo, como un relleno, o un disgregante no significa que no puede actuar también como un formador de matriz (b). Por ejemplo, croscarmelosa sódica en una forma farmacéutica oral puede actuar tanto como un disgregante y como un formador de matriz.

Sin embargo, en el contexto de esta invención, para proporcionar una delimitación no ambigua, se aplicará por tanto la ficción que una sustancia, que se usa como un excipiente particular, no se usa también simultáneamente como un excipiente farmacéutico adicional. Por ejemplo, celulosa microcristalina -si se usa como un agente de absorción (c2)-no se usa también como, por ejemplo, un disgregante (incluso aunque la celulosa microcristalina también muestra un cierto efecto disgregante).

Se ha encontrado inesperadamente que combinaciones específicas de formador de matriz y rellenos tienen efectos beneficiosos y resuelven los problemas anteriormente mencionados.

En una forma de realización preferida de la presente forma farmacéutica oral la forma farmacéutica oral comprende un relleno (c1), en donde la proporción en peso del formador de matriz (b) y relleno (c1) es desde 5:1 a 1:5, preferiblemente desde 3,5:1 a 1:3,5, más preferiblemente desde 2,5:1 a 1:2,5, particularmente desde 1,5:1 a 1:1,5.

Se encontró que una sustancia frágil y/o no frágil se puede usar como relleno (c1).

Los excipientes farmacéuticos en general se pueden clasificar con respecto al cambio en la forma de las partículas bajo la presión de compresión (compactación): los excipientes plásticos se caracterizan por deformación plástica, mientras que cuando se ejerce fuerza comprensiva sobre excipientes frágiles, las partículas tienden a romperse en partículas más pequeñas. El comportamiento frágil en la parte de los excipientes se puede cuantificar por el aumento en el área de superficie en un moldeado. En la técnica, es costumbre clasificar la fragilidad en términos de la “presión de fluencia”. Según una posible clasificación, los valores para la “presión de fluencia” aquí son bajos para sustancias plásticas, pero altos en el caso de sustancias friables, por otra parte (Duberg, M., Nystrom, C., 1982, "Studies on direct compression of tablets VI. Evaluation of methods for the estimation of particle fragmentation during compaction.", Acta Pharm. Suec. 19, 421-436; Humbert-Droz P., Mordier D., Doelker E., "Méthode rapide de détermination du comportement a la compression pour des études de préformulation", Pharm. Acta Helv., 57, 136-143 (1982)). La “presión de fluencia” describe la presión que se tiene que alcanzar para que el excipiente empiece a fluir de forma plástica.

La “presión de fluencia” se calcula preferiblemente usando el recíproco del gradiente de la gráfica de Heckel, como se describe en York, P., Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 677 (1992). La medida en este caso preferiblemente se hace a 25°C y a una velocidad de deformación de 0,1 mm/s.

En el contexto de la presente invención, un excipiente (especialmente el relleno) se considera un excipiente no frágil si tiene una “presión de fluencia” de no más de 120 MPa, preferiblemente no más de 100 MPa, en particular preferiblemente de 5 a 80 MPa. Un excipiente habitualmente se describe como un excipiente frágil si tiene una “presión de fluencia” de más de 80 MPa, preferiblemente más de 100 MPa, en particular preferiblemente más de 120 MPa, en espacial más de 150 MPa. Los excipientes frágiles pueden mostrar una “presión de fluencia” de hasta 300 MPa o hasta 400 MPa o incluso hasta 500 MPa.

En una forma de realización preferida el relleno (c1) puede ser un compuesto frágil. Los ejemplos de rellenos frágiles son fosfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio o lactosa (anhidra). Los rellenos frágiles (c1) se pueden usar preferiblemente en el caso de que el formador de matriz sea un derivado de celulosa, tal como hidroxipropilcelulosa.

En una forma de realización alternativa el relleno puede ser un compuesto no frágil. Un ejemplo particularmente preferido de un relleno no frágil es celulosa microcristalina.

Se encontró inesperadamente que mezclas de rellenos frágiles y no frágiles son particularmente beneficiosas. Las mezclas de relleno frágil y no frágil pueden ser preferiblemente mezclas que comprenden, por ejemplo, lactosa, hidrogenofosfato de calcio como rellenos frágiles y, por ejemplo, celulosa microcristalina, manitol y almidón como rellenos no frágiles.

En una forma de realización preferida la proporción en peso de relleno frágil respecto a relleno no frágil es desde 5:1 a 1:3, preferiblemente de 4:1 a 1:2, más preferiblemente de 3,5:1 a 1:1,5, en particular de 3:1 a 1:1.

La forma farmacéutica oral de la invención puede comprender preferiblemente un formador de matriz y un relleno que está presente en una mezcla aglomerada. En esta mezcla, el valor D-10 de la distribución del tamaño de partícula de la mezcla es preferiblemente de 20 a 80 pm, el valor D-50 de la distribución de tamaño de partícula es preferiblemente de 70 a 160 pm y el valor D-90 es preferiblemente de 170 a 360 pm.

Los efectos ventajosos de la mezcla de formador de matriz y relleno no solo se producen para formas farmacéuticas de apixaban, sino en general para formas farmacéuticas para uso en el tratamiento de tromboembolia venosa. Por tanto, un objeto adicional de la presente invención es el uso de una mezcla aglomerada de formador de matriz y relleno, en donde preferiblemente el valor D-10 de la distribución del tamaño de partícula de la mezcla es de 20 a 80 pm, el valor D-50 de la distribución de tamaño de partícula es de 70 a 160 pm y el valor D-90 es de 170 a 360 pm para preparar una forma farmacéutica oral para uso en el tratamiento de tromboembolia venosa. Todas las explicaciones dadas anteriormente para el formador de matriz y el relleno también aplican para el presente objeto de la presente invención.

En una forma de realización preferida la forma farmacéutica oral de la presente invención puede preferiblemente comprender las siguientes cantidades de componentes:

de 1 a 40 mg de apixaban, preferiblemente de 2 a 30 mg de apixaban, en particular de 2,55 a 20 mg de apixaban, de 5 a 200 mg de formador de matriz, preferiblemente de 10 a 150 mg de formador de matriz, en particular de 20 a 100 mg de formador de matriz;

de 5 a 200 mg de relleno, preferiblemente de 10 a 150 mg de relleno, en particular de 20 a 100 mg de relleno; de 0,1 a 15 mg de deslizante, preferiblemente de 0,5 a 10 mg de deslizante, en particular de 1 a 5 mg de deslizante; de 0,1 a 15 mg de lubricante, preferiblemente de 0,5 a 10 mg de lubricante, en particular de 1 a 5 mg de lubricante; de 0 a 35 mg de sustancia formadora de poros, preferiblemente de 1 a 25 mg de sustancia formadora de poros, en particular de 2 a 18 mg de sustancia formadora de poros;

de 0 a 25 mg de disgregante, preferiblemente de 1 a 17 mg de disgregante, en particular de 2 a 13 mg de disgregante.

En una forma de realización preferida la forma farmacéutica oral de la presente invención puede preferiblemente comprender:

del 1 al 20% en peso de apixaban, preferiblemente del 3 al 18% en peso de apixaban, en particular del 4 al 13% en peso de apixaban,

del 5 al 80% en peso de formador de matriz, preferiblemente del 12 al 65% en peso de formador de matriz; en particular del 20 al 55% en peso de formador de matriz,

del 0 al 75% en peso de relleno, preferiblemente del 10 al 65% en peso de relleno, en particular del 20 al 55% de relleno,

del 0 al 3% en peso de deslizante, preferiblemente del 0,1 al 2,5% en peso de deslizante, en particular del 0,1 al 2% de deslizante,

del 0 al 3% en peso de lubricante, preferiblemente del 0,1 al 2,5% en peso de lubricante, en particular del 0,1 al 2% de lubricante,

del 0 al 30% en peso de sustancia formadora de poros, preferiblemente del 0,5 al 20% en peso de sustancia formadora de poros, en particular del 2 al 15% de sustancia formadora de poros,

del 0 al 20% en peso de disgregante, preferiblemente del 1 al 15% en peso de disgregante, en particular del 2 al 10% de disgregante,

basado en el peso total de la forma farmacéutica.

En una forma de realización preferida la forma farmacéutica oral de la presente invención está en forma de una cápsula o un comprimido, preferiblemente un comprimido, más preferiblemente un comprimido para uso oral.

Además, la forma farmacéutica oral, preferiblemente el comprimido, de la invención preferiblemente tiene contenidos de principio(s) activo(s), que están en la concentración del 90 al 110%, preferiblemente del 95 al 105%, especialmente preferido del 98 al 102% del contenido medio de principio(s) activo(s). Esta “uniformidad de contenido” se determina con un ensayo según Ph. Eur., 6.0, Capítulo 2.9.6. Según ese ensayo, el contenido de los agentes activos de cada comprimido individual de 20 comprimidos debe estar entre el 90 y 110%, preferiblemente del 95 al 105%, en especial del 98 al 102% del contenido medio de agente(s) activo(s). Por tanto, el contenido de los fármacos activos en cada comprimido de la invención se diferencia del contenido medio del agente activo en como máximo el 10%, preferiblemente como mucho el 5% y en especial como mucho el 2%.

Además, la forma farmacéutica oral, preferiblemente el comprimido resultante, preferiblemente tiene una friabilidad de menos del 5%, en particular preferiblemente menos del 2%, especialmente menos del 1%. La friabilidad se determina según Ph. Eur., 6.0, Capítulo 2.9.7. La friabilidad de los comprimidos en general se refiere a comprimidos sin recubrimiento.

La forma farmacéutica de la invención, comprimidos, puede ser un comprimido oral, que se puede tragar sin masticar. El comprimido puede estar preferiblemente recubierto de película.

En general, se pueden emplear recubrimientos de película que no afectan a la liberación del/los agente(s) activo(s) y recubrimientos de película que afectan a la liberación del/los agente(s) activo(s) con los comprimidos según la invención. Los recubrimientos de película que no afectan a la liberación del/los agente(s) activo(s) son preferidos.

Los ejemplos preferidos de recubrimientos de película que no afectan a la liberación del principio activo pueden ser los que incluyen poli(met)acrilato, metilcelulosa (MC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), polivinilpirrolidona (PVP) y mezclas de los mismos. Estos polímeros pueden tener un peso molecular promedio en peso de 10.000 a 150.000 g/mol.

En una forma de realización preferida alternativa, el recubrimiento de película puede afectar la liberación del agente activo. Los ejemplos para recubrimientos de película que afectan la liberación del agente activo son recubrimientos de película resistentes a los jugos gástricos y recubrimientos de retardo.

Además, el recubrimiento puede estar libre de principio activo. Sin embargo, también es posible que el recubrimiento pueda contener un principio activo (apixaban). En tal caso, esta cantidad de principio activo funcionaría como una dosis inicial. En tal como, el recubrimiento preferiblemente puede comprender del 1 al 45% en peso, preferiblemente del 5 al 35% en peso, más preferiblemente del 10 al 30% en peso de apixaban, basado en la cantidad total de apixaban contenido en el comprimido.

En el caso preferido de que el recubrimiento de película no contenga un agente activo (a) o (b), dicho recubrimiento puede tener un espesor de 2 pm a 100 pm, preferiblemente de 20 a 60 pm. En el caso de un recubrimiento que contiene un agente activo (a) o (b), el espesor del recubrimiento habitualmente es de 10 |jm a 200 |jm, preferiblemente de 50 a 125 jim.

La forma farmacéutica oral, preferiblemente los comprimidos, de la invención preferiblemente puede tener una dureza de 25 a 250 N, en particular preferiblemente de 30 a 180 N, más preferiblemente de 40 a 150 N. La dureza se determina según Ph. Eur., 6.0, Capítulo 2.9.8.

En una forma de realización preferida de la forma farmacéutica oral de la invención el perfil de disolución de dicha forma farmacéutica muestra una cinética sustancial de orden cero en el intervalo del 0 al 80% de disolución, preferiblemente del 0-60% de disolución, más preferiblemente del 0-20% de disolución. La liberación sustancial de orden cero se puede definir como un perfil de liberación lineal, preferiblemente con una desviación de como mucho el /-15%. La cinética sustancial de orden cero es esencialmente independiente de la concentración del apixaban en la forma farmacéutica oral. Por consiguiente, es adecuado tomar un enfoque lineal en un gráfico de tiempo/concentración. La liberación constante del agente activo preferiblemente proporciona niveles en plasma fiablemente constantes, superiores del agente activo.

La forma farmacéutica oral de la invención puede preferiblemente ser capaz de liberar el agente farmacéutico activo a una velocidad sustancial de orden cero durante un periodo de entre 1 y 24 horas, preferiblemente durante entre 2 y 16 horas, más preferiblemente durante entre 4 y 12 horas, lo más preferido durante entre 6 y 10 horas.

Un objeto adicional de la invención es un método para preparar la forma farmacéutica de la presente invención que comprende las etapas de

i) mezclar apixaban, formador de matriz y opcionalmente excipientes farmacéuticos adicionales,

ii) opcionalmente granular la mezcla resultante de la etapa i),

iii) procesar la mezcla resultante de la etapa i) o los granulados resultantes de la etapa ii) y opcionalmente excipiente(s) adicional(es) en una forma farmacéutica oral, y

iv) opcionalmente recubrir con película la forma farmacéutica.

Se entiende “mezclar” en el contexto de la presente invención como que significa un proceso de combinar sustancias con el fin de alcanzar una distribución sustancialmente homogénea de diferentes sustancias por la acción de fuerzas mecánicas. La mezcla para los fines de la invención se realiza en dispositivos de mezcla convencionales, tal como mezcladores de rodillo, mezcladores con agitación, mezcladores de caída libre, mezcladores de cizalla, mezcladores de reja, amasadoras de mezclado planetario, amasadoras Z o sigma o mezcladores de fluido o intensivos. Se usa preferiblemente un mezclador de caída libre.

El tiempo para la etapa de mezclado i) puede, por ejemplo, ser de 0,5 minutos a 1 hora, tal como aproximadamente de 2 minutos a 50 minutos, o de 5 minutos a 45 minutos.

La etapa de mezclar se puede acompañar por una etapa de desmenuzar conjuntamente los tamaños de partícula de (a) apixaban, el formador de matriz y el/los excipiente(s) adicional(es) opcional(es), por ejemplo, moliéndolos conjuntamente, en donde se asegura que el tamaño medio de partícula de apixaban es desde 10 a 500 jm .

En una forma de realización preferida, la etapa i) se puede caracterizar por mezclar el apixaban con el formador de matriz y uno o más excipiente(s). El mezclado i) se puede llevar a cabo con dispositivos de mezclado convencionales. Con el fin de asegurar una distribución homogénea, es preferible mezclar en mezcladores intensivos. Los dispositivos de mezcla adecuados pueden ser preferiblemente mezcladores de circulación forzada o mezclador de caída libre, por ejemplo, un Turbula®T 10B (Bachofen AG, Suiza). El mezclado se puede llevar a cabo, por ejemplo, durante 1 minuto a 1 hora, preferiblemente durante de 5 minutos a 30 minutos.

En una forma de realización alternativa, mezclar i) se puede llevar a cabo de modo que el apixaban se pueda mezclar con una primera parte del formador de matriz y opcionalmente excipiente(s) adicional(es) en un dispositivo de mezcla, por ejemplo, en un mezclador de alta cizalla o de tambor. Después de esta primera etapa de mezcla, se pueden añadir una segunda parte del formador de matriz y opcionalmente excipiente(s) adicional(es), que puede estar seguido por una segunda etapa de mezcla. Este procedimiento se puede repetir hasta que se usa la última parte del formador de matriz y opcionalmente excipiente(s) adicional(es), preferiblemente de una a cinco veces. Este tipo de mezclado puede asegurar una distribución homogénea del agente activo y proporciona una masa para procesamiento adicional en la etapa (ii), por ejemplo, para proceso de formación de comprimidos.

En la etapa ii) se puede llevar a cabo la granulación opcional de la mezcla resultante de la etapa i). La granulación puede ser granulación en seco, granulación húmeda o granulación por fusión, aunque las granulaciones húmeda y seca son preferibles. Los dos últimos tipos de granulación tienen la ventaja de ser más suaves para los agentes activos y excipientes. Además, la granulación seca, en particular, es un proceso económico.

En general se entiende que “granulación” significa la formación de material agregado relativamente grueso o granular como un polvo al ensamblar y/o agregar partículas de polvo más finas (formación de aglomerado, o granulación de acumulación) y/o la formación de gránulos más finos al romper agregados más gruesos (disgregación, o granulación por rotura).

La granulación seca en general se lleva a cabo usando presión o temperatura. La granulación húmeda en general se lleva a cabo usando dispersantes y opcionalmente estabilizantes de superficie. La granulación en general se lleva a cabo en dispositivos de granulación convencionales, tal como extrusor, disco perforado, rollo perforado, o granuladores de lecho fluido. También se pueden usar mezcladores de circulación forzada o secadores de espray.

El tiempo de granulación, especialmente en el caso de granulación húmeda es habitualmente de 1 minuto a 1 hora, preferiblemente de 2 minutos a 30 minutos. La granulación seca habitualmente se lleva a cabo como un proceso continuo.

En una forma de realización del proceso de la invención, en el que se contempla granulación seca, la mezcla se compacta en un lingote de material. Las condiciones de compactación aquí preferiblemente se seleccionan de modo que el material compactado tenga una densidad de 1,03 a 1,8 g/cm3, especialmente de 1,05 a 1,7 g/cm3. La compactación preferiblemente se lleva a cabo en un granulador de rodillo. La fuerza de rodadura por anchura de rodillo en este caso es preferiblemente de 2 a 50 kN/cm, más preferiblemente de 4 a 30 kN/cm, especialmente de 10 a 25 kN/cm. La anchura de hueco del granulador de rodillos es, por ejemplo, de 0,8 a 5 mm, preferiblemente de 1 a 4 mm, más preferiblemente de 1,5 a 3 mm, en especial de 1,8 a 2,8 mm. Después de eso, el material compactado preferiblemente se granula. La granulación en general se puede realizar con procesos conocidos en el estado de la técnica.

También se puede realizar granulación húmeda con métodos convencionales. Las sustancias de la etapa i) se humedecen con un líquido de granulación o se suspenden en un líquido de granulación. Los líquidos adecuados para preparar el líquido de granulación son, por ejemplo, agua, alcoholes y mezclas de los mismos. Una mezcla de agua y etanol es preferida. La granulación húmeda se puede realizar, por ejemplo, en un granulador de lecho fluido, tal como Glatt® GPCG 3, o un mezclador, tal como mezclador de corriente forzada. Si se realiza granulación húmeda, habitualmente se emplea una etapa de secado adicional. “Secar” para los fines de esta invención se entiende que significa la separación de líquidos que se adhieren a sólidos. En general secar tiene lugar en equipo de secado convencional, tal como un secador de vitrina o bandeja, secadores de vacío, secadores de lecho fluido, secadores por rociado o liofilizadores. El proceso de secado y granulación preferiblemente se realiza en el mismo aparato. Los gránulos se secan después y opcionalmente se criban. Una máquina de granulación adecuada es, por ejemplo, Diosna® P1/6.

En una forma de realización preferida, las condiciones de granulación se seleccionan de modo que las partículas resultantes (gránulos) tengan un tamaño medio de partícula (D50) de 50 a 600 jm , más preferiblemente de 100 a 500 |jm, incluso más preferiblemente de 150 a 400 jm , en especial de 200 a 350 jm .

Además, las condiciones de granulación se seleccionan preferiblemente de modo que los granulados resultantes tengan una densidad aparente de 0,2 a 0,85 g/ml, más preferiblemente de 0,3 a 0,8 g/ml, en especial de 0,4 a 0,7 g/ml. El factor Hausner habitualmente está en el intervalo de 1,03 a 1,3, más preferiblemente de 1,04 a 1,20 y en especial de 1,04 a 1,15. El “factor Hausner” en este contexto significa la proporción de densidad tras la compactación respeto a la densidad aparente.

En la etapa iii) la mezcla resultante de la etapa i) o los gránulos resultantes de la etapa ii) y opcionalmente excipiente(s) adicional(es) se procesan a una forma farmacéutica oral. En una forma de realización preferida la etapa iii) puede incluir comprimir la mezcla resultante de la etapa i) o los gránulos resultantes de la etapa ii) y opcionalmente excipiente(s) adicional(es).

La compresión de la mezcla de la etapa i) puede ser preferiblemente una compresión directa. la compresión se puede realizar con máquinas de comprimidos conocidas en el estado de la técnica, tal como prensas excéntricas o prensas giratorias. En el caso de prensas giratorias, una fuerza de comprensión de 1 a 50 kN, preferiblemente de 2 a 40 kN, más preferiblemente de 2,5 a 35 kN, se puede aplicar preferiblemente. Como ejemplo, se puede usar la prensa Fette® 102i (Fette GmbH, Alemania) o una Riva® Piccola (Riva, Argentina). En el caso de prensas excéntricas, se puede aplicar preferiblemente una fuerza de compresión de 1 a 20 kN, preferiblemente de 2,5 a 10 kN. Por ejemplo, se puede usar la prensa excéntrica Korsch® EK0.

En la etapa iv) el comprimido preferiblemente se puede recubrir con película, ya sea con un recubrimiento de película que afecta la liberación del agente activo o con un recubrimiento de película que no afecta la liberación del agente activo. Un recubrimiento de película que no afecta la liberación del agente activo es preferido.

En una forma de realización preferida la forma farmacéutica se puede administrar en una única dosis diaria o en dosis divididas, de dos a seis veces al día. En ciertas formas de realización de la invención, la forma farmacéutica de apixaban se puede administrar con menos frecuencia de una vez al día, por ejemplo, cada segundo, tercer o cuarto día. En particular, la forma farmacéutica de la presente invención se administra dos veces al día. Se ha encontrado inesperadamente que la forma farmacéutica de la presente invención se puede administrar independientemente de las comidas del paciente, es decir, las formas farmacéuticas de la presente invención son adecuadas para ser administradas antes, durante o después de las comidas.

Ejemplos

El apixaban usado en los ejemplos se prepara, por ejemplo, según el documento WO 2006/078331 A2 o el documento WO 2007/001385 A2. Si es necesario, el tamaño de partícula se ajusta por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, moliendo y/o tamizando.

Ejemplo 1

A 5 g de apixaban (polimorfo N-1, D90 = 96,8 pm; D50 = 41,3 pm; D10 = 6,8 pm) y 44 g de hidroxipropilmetilcelulosa/lactosa (RetaLac®) se añadieron 0,5 g de dióxido de silicio (AEROSIL® 200) tamizado a través de una malla de 500 pm. La mezcla resultante se mezcló en un mezclador Turbula® T10B a 23 rpm durante 25 minutos. Después de la adición de 0,5 g de estearato de magnesio y mezclar durante 5 minutos adicionales la mezcla en polvo se comprimió en una prensa excéntrica Korsch® EKO a comprimidos de 6 mm redondos, biconvexos (100 mg) con una dureza de 100 a 110 N que contenía cada uno

apixaban 10 mg hidroxipropilmetilcelulosa/lactosa 88 mg dióxido de silicio 1 mg estearato de magnesio 1 mg

Ejemplo 2

Se tamizaron 1,05 g de apixaban (polimorfo H2-2, D90 = 57,3 pm; D50 = 11,1 pm; D10 = 1,3 pm), 4 g de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona (Kollidon SR), 3 g de lactosa (Tablettose® 80), 3 g de hidrogenofosfato de calcio (Dicafos AN) y 0,1 g de dióxido de silicio (AEROSIL® 200) a través de una malla de 1000 pm. La mezcla resultante se mezcló en un mezclador Turbula® T10B a 23 rpm durante 15 minutos. Después de la adición de 0,2 g de estearato de magnesio tamizado a través de una malla de 500 pm y mezclar durante 5 minutos adicionales la mezcla en polvo se comprimió en una prensa excéntrica Korsch® EKO a comprimidos de 6 mm redondos, biconvexos con una dureza de 100 a 140 N que contenía cada uno

apixaban (calculado como base libre sin agua de hidratación) 10 mg acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona 40 mg lactosa 30 mg hidrogenofosfato de calcio 30 mg dióxido de silicio 1 mg estearato de magnesio 2 mg

Ejemplo 3

A 5,25 g de apixaban (polimorfo H2-2) y 43,75 g de hidroxipropilmetilcelulosa/lactosa (RetaLac®) se añadieron 0,5 g de dióxido de silicio (AEROSIL® 200) tamizado a través de una malla de 500 pm. La mezcla resultante se mezcló en un mezclador Turbula® T10B a 23 rpm durante 25 minutos. Después de la adición de 0,5 g de estearato de magnesio y mezclar durante 5 minutos adicionales la mezcla en polvo se comprimió en una prensa excéntrica Korsch® EKO a comprimidos de 6 mm redondos, biconvexos con una dureza de aprox. 130 N que contenía cada uno

apixaban (calculado sin agua de hidratación)

hidroxipropilmetilcelulosa/lactosa

dióxido de silicio

estearato de magnesio

El perfil de disolución de esta forma farmacéutica se muestra en la figura 1.

Ejemplo 4

Se mezclaron 5 g de apixaban (polimorfo N-1, D90 = 57,3 pm; D50 = 11,1 pm; D10 = 1,3 pm) y 22,5 g de copolímero acrilato de etilo/metacrilato de metilo/éster del ácido metacrílico con grupos amonio cuaternario (Eudragit® RL PO) y 12,5 g de lactosa (Granulac® 200) en un mezclador Turbula® T10B a 23 rpm durante 5 minutos. La mezcla resultante se granuló con agua y se secó a 40°C. A los gránulos tamizados a través de una malla de 1250 pm se añadieron 8,5 g de celulosa microcristalina (Microcel 102 SP) y 0,5 g de dióxido de silicio (AEROSIL® 200) ambos tamizados a través de una malla de 800 pm. La mezcla resultante se mezcló en un mezclador Turbula® T10B a 23 rpm durante 15 minutos. Después de la adición de 1 g de estearato de magnesio y mezclar durante 5 minutos adicionales la mezcla en polvo se comprimió en una prensa excéntrica Korsch® EKO a comprimidos de 6 mm redondos, biconvexos con una dureza de 70 a 90 N que contenía cada uno

apixaban 10 mg copolímero basado en acrilato/metacrilato 45 mg lactosa 25 mg celulosa microcristalina 17 mg dióxido de silicio 1 mg estearato de magnesio 2 mg

El perfil de disolución de esta forma farmacéutica se muestra en la figura 2.

Ejemplo 5

Se mezclaron 5,25 g de apixaban (polimorfo H2-2, D90 = 96,8 |jm; D50 = 41,3 |jm; D10 = 6,8 |jm) y 22,5 g de copolímero acrilato de etilo/metacrilato de metilo/éster del ácido metacrílico con grupos amonio cuaternario (Eudragit® RL PO) y 12,5 g de lactosa (Granulac® 200) en un mezclador Turbula® T10B a 23 rpm durante 5 minutos. La mezcla resultante se granuló con agua y se secó a 40°C. A los gránulos tamizados a través de una malla de 1250 jim se añadieron 8,5 g de celulosa microcristalina (Avicel PH 102) y 0,5 g de dióxido de silicio (AEROSIL® 200) ambos tamizados a través de una malla de 800 jim. La mezcla resultante se mezcló en un mezclador Turbula® T10B a 23 rpm durante 15 minutos. Después de la adición de 1 g de estearato de magnesio y mezclar durante 5 minutos adicionales la mezcla en polvo se comprimió en una prensa excéntrica Korsch® e Ko a comprimidos de 6 mm redondos, biconvexos con una dureza de 100 a 110 N que contenía cada uno

apixaban (calculado sin agua de hidratación) 10 mg copolímero basado en acrilato/metacrilato 45 mg lactosa 25 mg celulosa microcristalina 17 mg dióxido de silicio 1 mg estearato de magnesio 2 mg

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Forma farmacéutica oral para liberación modificada que contiene

a) apixaban particulado, cristalino y

b) formador de matriz

en donde la distribución del tamaño de partícula del apixaban tiene un valor D-50 de 11 a 75 |jm, y en donde el formador de matriz se selecciona de éter de celulosa, éster de celulosa, almidón, goma, laca, sustancias grasas, cloruro de polivinilo, alcohol polivinílico acetato de polivinilo o copolímeros del mismo, polímeros basados en ácido acrílico y/o ácido metacrílico y resinas de intercambio iónico, en donde sustancias grasas se refiere a cera, grasa, aceite, ácido graso, alcohol graso, monoglicérido, diglicérido, triglicérido y mezclas de los mismos y

en donde liberación modificada significa que después de 60 minutos del 1% al 20% del agente activo se libera, determinado según el método de USP, aparato de paletas II, 900 ml de medio de prueba, tampón fosfato con dodecilsulfato de sodio al 0,5%, pH 6,8 a 37°C y 75 rpm.

2. Forma farmacéutica oral según la reivindicación 1, en donde la forma farmacéutica muestra del 1% al 20% de liberación después de 60 minutos, del 15% al 55% después de 4 horas y del 55% al 95% después de 10 horas, determinado según el método de USP, aparato de paletas II, 900 ml de medio de prueba, tampón fosfato con dodecilsulfato de sodio al 0,5%, pH 6,8 a 37°C y 75 rpm.

3. Forma farmacéutica oral según la reivindicación 1 o 2, en donde el apixaban está presente en forma del polimorfo N1 o en forma del polimorfo H2-2,

en donde el polimorfo N1 se caracteriza por las posiciones del ángulo dos theta en difracción de polvo de rayos X (XRPD): 10,0°±0,1°, 10,6°±0,1°, 12,3°±0,1°, 12,9°±0,1°, 18,5°±0,1, 27,1°±0,1, y

en donde el polimorfo H2-2 se caracteriza por las posiciones del ángulo dos theta en difracción de polvo de rayos X (XRPD): 5,8°±0,1°, 7,4°±0,1°, 16,0°±0,1°, 20,2°±0,1°, 23,5°±0,1°, 25,2°±0,1°.

4. Forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde en la distribución de tamaño de partícula del apixaban la proporción del valor D-90 respecto al valor D-50 está entre 9:1 a 2:1.

5. La forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la proporción en peso de apixaban respecto a formador de matriz es 1:1 a 1:50.

6. La forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el formador de matriz es un polímero no erosionable, en donde los polímeros no erosionables son derivados de celulosa, tal como éter de celulosa y éster de celulosa, almidón, almidón de maíz, goma, laca, polímeros sintéticos tal como cloruro de polivinilo, alcohol polivinílico o derivados del mismo, acetato de polivinilo, acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona (Kollidon), polímeros basados en ácidos acrílico y/o ácido metacrílico y sus derivados, resinas de intercambio iónico como polacrilina potásica, y mezclas de los mismos.

7. La forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el formador de matriz tiene una solubilidad en agua a 25°C de menos de 33 mg/l, determinado por el método de elución de columna según la Directiva de la UE 67/548 CEE, Anexo V, Cap. A6.

8. La forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el formador de matriz tiene una sustancia que tiene una proporción de hinchamiento de 1,5 a 4,5, determinado según Ph. Eur., 6.1, Capítulo 2.8.4.

9. La forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende además un relleno (c1).

10. La forma farmacéutica oral según la reivindicación 9, en donde el formador de matriz (b) y el relleno (c1) están presentes en una mezcla aglomerada.

11. La forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende

2,5-20 mg de apixaban

20-100 mg de formador de matriz

20-100 mg de relleno

1-5 mg de deslizante, y

1-5 mg de lubricante.

12. La forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en forma de un comprimido que tiene una uniformidad de contenido del 95% al 105%, una friabilidad de menos del 5% y/o una dureza de 30 a 180 N.

13. La forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el perfil de disolución de dicha forma farmacéutica muestra una cinética sustancial de orden cero en el intervalo del 0 al 80% de disolución.

14. Un método para preparar una forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que comprende las etapas de

i) mezclar apixaban, formador de matriz y opcionalmente excipiente(s) farmacéutico(s) adicional(es) ii) opcionalmente granular la mezcla de la etapa i)

iii) procesar la mezcla de la etapa i) o los granulados de la etapa ii) y opcionalmente excipiente(s) adicional(es) a una forma farmacéutica oral

iv) opcionalmente recubrir con película la forma farmacéutica.