ES2712979T3 - Nanopartículas sólidas lipídicas de roxitromicina para la pérdida de cabello o acné - Google Patents

Nanopartículas sólidas lipídicas de roxitromicina para la pérdida de cabello o acné Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica que contiene roxitromicina, caracterizada porque está compuesta de la siguiente manera: a. lípidos sólidos al 1,0-40,0%: mono-, di- y tri-behenato de glicerilo; b. roxitromicina al 0,1-10,0% c. tensioactivos al 1,0-10,0%: poloxámero 188 y d. opcional 0-20,0% de conservantes, y e. complementando con agua para hacer el 100%.

Description

DESCRIPCION
Nanoparticulas solidas lipidicas de roxitromicina para la perdida de cabello o acne
Campo de la invencion
La invencion se refiere a una composicion farmaceutica que contiene roxitromicina, el metodo de preparacion y la aplicacion medica de la composicion en la fabricacion de un producto medicinal para tratar la perdida de cabello androgenica y/o el acne comun, y el producto medicinal que contiene la composicion.
Antecedentes de la tecnica
Se divulgaron roxitromicina y sus derivados por primera vez en la patente EP 0033 255 B solicitada por ROUSSEL UCLAF.
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Conocido en la solicitud de patente CA 2483 786, una preparacion para el tratamiento de la alopecia androgenetica, hirsutismo, es decir, la prevencion del crecimiento de cabello no deseado, seborrea y acne, y tambien se puede usar en cosmeticos, pero el principio activo no es una roxitromicina.
La roxitromicina, un antibiotico del grupo macrolido semisintetico, es un derivado de eter 10-oxima de eritromicina de mayor resistencia a los acidos y mejores parametros farmacocineticos. Es de naturaleza lipofilica. La roxitromicina se administra por via oral en el tratamiento de infecciones con bacterias Gram positivas y, aunque con menos frecuencia, bacterias Gram negativas. El mecanismo de accion de la roxitromicina implica el bloqueo de la biosintesis de proteinas bacterianas.
La roxitromicina, ademas de su accion antibacteriana tipica con respecto a Propionibacterium acnes, inhibe la produccion de compuestos proinflamatorios de las bacterias (lipasa, NCF, factor quimiotactico de neutrofilos) que tambien contribuyen al desarrollo del acne. Gracias a lo anterior, la roxitromicina demuestra propiedades antiinflamatorias muy fuertes. Existen informes sobre su inhibicion de la formacion de radicales libres en los neutrofilos y sobre la inhibicion de la apoptosis de los queratinocitos.
Se cree que las causas basicas del desarrollo del acne comun incluyen la produccion excesiva de sebo, el aumento de la colonizacion del area del orificio del conducto de la glandula sebacea por la bacteria Propionibacterium acnes, la queratinizacion excesiva del conducto y la inflamacion. La inflamacion se debe principalmente a dichas bacterias, y mas especificamente a los acidos grasos libres formados en el proceso de descomposicion de los trigliceridos del sebo por las lipasas bacterianas. La roxitromicina, debido a su accion antibacteriana sobre Propionibacterium acnes y sus propiedades antiinflamatorias, es el antibiotico adecuado en el tratamiento local del acne.
La etiologia de la perdida de cabello androgenica y el acne comun esta relacionada con la unidad pilosebacea en la piel. Los sintomas de las enfermedades anteriores son dificiles de ocultar debido a su ubicacion, y es por eso por lo que representan un problema grave para los pacientes, tambien en el aspecto psicologico, que causa una autoestima reducida y una calidad de vida deteriorada.
Tanto la caida del cabello como el acne son trastornos que afectan a amplios circulos de la poblacion. Tienen un gran peso sobre la autoestima y el estado emocional relacionado de los pacientes. Hoy en dia, cuando las apariencias juegan un papel tan importante, las nuevas terapias que tratan las afecciones son invaluables.
El Minoxidil 2% y 5% es el unico farmaco de aplicacion local aceptado por la FDA que contrarresta eficazmente la perdida de cabello androgenica en hombres y mujeres. La finasterida se usa en la terapia oral para la perdida del cabello, sin embargo, tiene efectos secundarios graves y solo puede ser tomado por hombres.
No hay productos farmaceuticos alternativos dirigidos especificamente a la perdida del cabello. Cabe destacar que no existe ningun producto medicinal para administracion externa que contenga roxitromicina que este registrado en alguna parte del mundo.
La penetracion folicular (en y a traves de los foliculos pilosos) de sustancias medicinales aplicadas por via topica se ha subvaluado durante anos debido a la diminuta area que ocupan los foliculos pilosos en comparacion con el area de todo el cuerpo. Sin embargo, hay areas del cuerpo donde la densidad del cabello es lo suficientemente alta como para que los foliculos ofrezcan una ruta importante de penetracion de farmacos, o para la administracion dirigida a los sitios especificos en el foliculo. La densidad del foliculo piloso (500-1.000/cm2) y el volumen de la abertura folicular en la frente y la cabeza son los mas altos en el cuerpo humano. El area combinada de las aberturas foliculares en estas ubicaciones puede representar hasta el 10% del area total de la piel en estas regiones del cuerpo. Los mismos sitios del cuerpo a menudo sufren trastornos dermatologicos como la perdida de cabello androgenica y el acne comun, cuya etiologia esta estrechamente relacionada con el aparato pilosebaceo. En tales casos, la administracion dirigida de farmacos a los foliculos pilosos se convierte en el elemento clave de la terapia.
Aparte del foliculo piloso con el tallo del cabello, la estructura de la unidad pilosebacea incluye la glandula sebacea que se abre hacia el canal y el musculo arrector pili. El tallo del cabello se puede dividir en tres zonas llamadas (de arriba hacia abajo): infundibulo, istmo y la region suprabulbar que termina con un bulbo del cabello. Las dos primeras partes se extienden a los niveles epidermico y dermico, mientras que la tercera seccion del tallo del cabello junto con el bulbo se puede ubicar hasta el tejido subcutaneo. La apertura del conducto de la glandula sebacea hacia el canal del cabello se encuentra en el borde de las zonas del infundibulo e istmo. Por otro lado, en el borde de la segunda y tercera zonas del tallo del cabello se encuentra la llamada region de crecimiento que contiene celulas madre que participan en la reconstruccion del cabello durante el ciclo capilar. Esta es tambien la region donde se une el musculo arrector pili.
El tallo del cabello esta encerrado en dos vainas: externa e interna. La vaina exterior de la raiz del cabello es continua y la epidermis de la piel se invagina en la dermis. La glandula sebacea es un elemento unido a la vaina de la raiz externa. La glandula se forma a partir de sebocitos, celulas grandes que producen y almacenan el sebo y queratinocitos, formando la abertura de la glandula en el canal del cabello. Hay varias regiones en el aparato pilosebaceo donde la administracion dirigida de sustancias con fines terapeuticos es posible y beneficiosa, por ejemplo, la llamada region de crecimiento con celulas madre, el objeto de interes para la terapia genica. Las glandulas sebaceas tambien son un area objetivo prometedora, ya que se abren hacia los foliculos pilosos y, al mismo tiempo, son el lugar donde se desarrolla el Propionibacterium acnes, uno de los factores que contribuyen al acne comun. Las glandulas sebaceas mas grandes y mas densas se observan en la cara y la cabeza. Los sebocitos maduros secretan sebo en el proceso holocrino (desintegracion celular). El sebo es una mezcla de trigliceridos, ceras, escualeno, acidos grasos y colesterol. El sebo constituye la primera barrera a ser vencida por cualquier sustancia aplicada topicamente a las areas del cuerpo mencionadas. Por otro lado, gracias a su naturaleza lipofilica no impide la penetracion de sustancias de las mismas propiedades.
Las glandulas sebaceas estan relacionadas con la patogenesis no solo del acne comun, sino tambien de la perdida de cabello androgenica. Es en ellos, donde tiene lugar la expresion de 5a-reductasa, siendo la 5a-reductasa la enzima responsable de la transformacion de testosterona a 5a-dihidrotestosterona, que a su vez provoca la miniaturizacion de los foliculos pilosos sensibles y acelera la perdida de cabello.
Sumario de la invencion
En la perdida de cabello androgenica, la dihidrotestosterona causa la apoptosis de las celulas sensibles de la papila capilar que acelera el paso de la fase anagena a la fase catagena. La roxitromicina, considerando por ejemplo su accion antiapoptotica parece ser el candidato adecuado para inhibir el proceso. En las pruebas in vitro con foliculos pilosos humanos, se observo que la roxitromicina inhibe el paso del foliculo a la fase catagena mediante la inhibicion de la apoptosis de los queratinocitos y, como resultado, causo la elongacion del cabello. En el estudio in vivo, por otro lado, se observo un crecimiento del cabello restaurado en mas de la mitad de la poblacion de pacientes que sufrieron perdida de cabello androgenica despues de la aplicacion externa de una solucion al 0,5% de roxitromicina durante 24 semanas. Tambien se observo un engrosamiento sustancial del cabello. Por otra parte, no se registraron efectos secundarios locales o sistemicos o accion indeseable.
Las microparticulas y nanoparticulas lipidicas son el portador de farmacos adecuado para la incorporacion de roxitromicina debido a su naturaleza lipofilica. Sus rasgos caracteristicos son: baja toxicidad y biodegradacion. Otra de sus ventajas importantes es el hecho de que protegen el farmaco incorporado de la degradacion quimica. Gracias a su naturaleza lipofilica, son portadores adecuados para la administracion dirigida de farmacos a la unidad pilosebacea. Se ha demostrado que llegan a los foliculos del cabello humano con eficacia. Acumulandose alli, forman un reservorio del farmaco incorporado y aseguran que su liberacion y accion se extiendan a 10 dias. La capacidad de las microparticulas y nanoparticulas de penetrar en los foliculos esta relacionada con su tamano. El diametro de las aberturas foliculares en la region de la frente es ca. 60 pm, y el diametro del propio tallo del cabello varia aproximadamente 15 pm. Hasta hace poco, se creia que el sebo que fluia por el canal del cabello impedia o dificultaba gravemente la penetracion de sustancias activas en los foliculos. Sin embargo, considerando la rata muy lenta a la que el sebo se filtra fuera de la glandula sebacea y sobre la superficie de la piel, se puede concluir que no inhibe la penetracion de la formulacion en los foliculos pilosos. Este ultimo se ha confirmado en las pruebas en las que se encontraron portadores de particulas presentes en el canal del cabello tan pronto como a los 15 minutos despues de la aplicacion.
Se ha demostrado que un farmaco incorporado en un portador en particulas alcanza los foliculos pilosos en cantidades mayores que un farmaco aplicado, por ejemplo, en forma de solucion. El metodo de aplicacion juega un papel importante en la penetracion folicular por parte de los portadores de farmacos: el masaje en la piel aumenta sustancialmente la profundidad de penetracion. La aplicacion de la formulacion precedida de una exfoliacion superficial (la eliminacion de las capas externas del estrato corneo) tambien mejora la penetracion de los foliculos pilosos por los portadores de farmacos. La penetracion efectiva de los portadores en particulas en los foliculos esta estrechamente relacionada con el tamano de las particulas. Las particulas >10 pm permanecen en la superficie de la piel, mientras que las de menor diametro penetran en el canal del cabello, y cuanto mas pequeno es el diametro, mas profundo lo penetran.
Por lo tanto, es posible la administracion dirigida de farmacos a la unidad pilosebacea utilizando portadores en particulas de un tamano especifico. Por ejemplo, se observaron nanoparticulas lipidicas solidas de alrededor de 500 nm de diametro, cuya penetracion en la piel se ha estudiado en la piel del cuero cabelludo humano, en foliculos pilosos de hasta 900 pm. Su presencia tambien fue reportada en las glandulas sebaceas.
Los datos disponibles en la literatura indican que la roxitromicina no se ha incorporado a las microparticulas y nanoparticulas lipidicas. Tampoco se han realizado estudios para evaluar la penetracion de roxitromicina en y a traves de la piel, incluidos los foliculos pilosos, durante la administracion topica. En ningun lugar del mundo hay una preparacion registrada que contenga el antibiotico que se designaria para la aplicacion topica.
La composicion de acuerdo con la invencion toma la forma de una suspension acuosa de microesferas lipidicas.
Los estudios han demostrado que los productos que contienen la composicion de acuerdo con la invencion demuestran muy buenas propiedades de penetracion folicular.
Los efectos inesperados de aplicar la composicion de acuerdo con la invencion son el resultado de una seleccion especifica de los componentes y el metodo de produccion:
-El behenato de glicerilo (disponible comercialmente con el nombre Compritol 888 ATO) es el glicerido que es el material que forma las microesferas (matriz).
-Poloxamero (disponible comercialmente con el nombre Poloxamero 188) desempena el papel del emulsionante, que permite la formacion de las microesferas.
La composicion de acuerdo con la invencion se puede usar como un componente de productos medicinales. Tipicamente, la composicion de acuerdo con la invencion representa el 1,0-100% p/p del peso total del producto medicinal.
Las formas particularmente preferibles son los productos medicinales designados para la cara, cabeza y cabello, y la composicion encuentra su aplicacion mas preferible en preparaciones contra el acne y contra la alopecia, por ejemplo, cremas, champus, lociones, fluidos y suspensiones.
La composicion de acuerdo con la invencion se puede producir en un proceso que comprende las siguientes etapas:
• calentar las fases lipidica y acuosa en recipientes separados,
• combinar los componentes calentados,
• homogeneizar la mezcla,
• enfriar la mezcla, y
• opcionalmente, anadir conservantes
El calentamiento se realiza utilizando tecnicas estandar dentro del intervalo de 75-85 °C. La homogeneizacion de la mezcla se puede realizar bajo cualquier tecnica utilizada en la industria. Por ejemplo, sin limitar el alcance de la invencion, es posible aplicar homogeneizacion a alta velocidad/alta cizalla, homogeneizacion por ultrasonidos (sonicacion), u homogeneizacion a alta presion. La etapa de homogeneizacion, que finaliza con una separacion completa y una mezcla perfecta de los componentes de la mezcla, asegura, por ejemplo, estabilidad y consistencia adecuada de la suspension definitiva.
La homogeneizacion a alta velocidad/alta cizalla implica someter la mezcla a fuerzas mecanicas en efecto de una mezcla intensa y de alta velocidad. De acuerdo con la invencion, la homogeneizacion empleando la tecnica se puede realizar preferiblemente a la velocidad de 20 TH rpm durante el tiempo de 15 minutos.
La homogeneizacion por ultrasonido (sonicacion) aprovecha el fenomeno de la cavitacion. Con la mezcla expuesta a intensos ultrasonidos, las ondas de sonido que se propagan en ella generan corrientes y remolinos que a su vez rompen los aglomerados en particulas finas.
La homogeneizacion a alta presion se reduce a bombear la mezcla a traves de una valvula especialmente construida de una luz pequena pero regulada. Las presiones necesarias en el proceso pueden llegar a 20-150 MPa.
El enfriamiento de la mezcla lo reduce a la temperatura ambiente, preferiblemente en el intervalo de 15-25 °C. Mediante la reduccion de la temperatura de la mezcla se logra el proceso de solidificacion de lipidos y la formacion de microesferas solidas.
Despues del enfriamiento, y si es necesario, es posible agregar conservantes a la mezcla.
La esencia de la invencion es la composicion farmaceutica que contiene roxitromicina, compuesta de la siguiente manera:
a. lipidos solidos al 1,0-40,0%: gliceril mono-, di- y tri-behenato;
b. roxitromicina al 0,1-10,0%
c. tensioactivos al 1,0-10,0%: poloxamero 188, y
d. opcional 0-20,0% de conservantes, y
e. complementar con agua para hacer el 100%.
La composicion farmaceutica de acuerdo con otra realizacion de la invencion contiene:
a. behenato de glicerilo al 5,0%
b. roxitromicina al 1,0%
c. poloxamero 188 al 2,5%
d. agua al 91,5%
La composicion farmaceutica de acuerdo con otra realizacion de la invencion contiene:
a. behenato de glicerilo al 5,0%
b. roxitromicina al 0,5%
c. poloxamero 188 al 2,5%
d. agua al 92,0%
La composicion farmaceutica donde los lipidos solidos son gliceril mono-, di- y tri-behenato. Otros lipidos solidos pueden ser gliceril mono- di o tri-miristato. Palmitato o estearato de glicerilo; palmitato de cetilo; acido estearico; acido palmitico, o una mezcla de las sustancias enumeradas.
La composicion farmaceutica en la que los tensioactivos son poloxamero 188. Otros tensioactivos pueden ser poloxameros u otros tensioactivos no ionicos.
La composicion farmaceutica donde el poloxamero 188 se selecciona del grupo poloxamero.
La composicion farmaceutica donde los conservantes se seleccionan del grupo que incluye fenoxietanol, glicoles o derivados de glicerina.
La composicion farmaceutica donde preferiblemente el contenido de conservantes es en la proporcion en peso de: 0­ 2,0% para fenoxietanol y/o 0-20,0% para pentileno o butilenglicol, o derivados de glicerina.
La composicion farmaceutica que contiene una fase lipidica en forma de microesferas lipidicas en la proporcion en peso de 1,0-40,0%, preferiblemente en la proporcion en peso de 5,0-20,0%.
La composicion farmaceutica que contiene una fase lipidica en forma de microesferas lipidicas de 0,1 a 1,0 pm de diametro, preferiblemente de 0,1 a 0,5 pm.
La aplicacion de la composicion farmaceutica, donde la composicion se utiliza para producir medicamentos destinados al tratamiento de la perdida de cabello androgenica y/o el acne comun, en cualquier forma farmaceutica, incluidas lociones, fluidos, emulsiones de aceite en agua, cremas, geles, champus, balsamos, acondicionadores, jabones, unguentos, pastas, suspensiones y soluciones.
El producto medicinal que contiene la composicion definida en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la proporcion en peso de 1,0-100%.
El producto medicinal se selecciona del grupo que incluye lociones, fluidos, emulsiones de aceite en agua, cremas, geles, champus, balsamos, acondicionadores, jabones, unguentos, pastas, suspensiones y soluciones.
El producto medicinal se selecciona del grupo que incluye crema, champu, suspension y locion.
El metodo de preparacion de la composicion farmaceutica comprende las siguientes etapas:
a) la fase acuosa y los componentes de la fase lipidica se calientan por separado a la temperatura de 75-85 °C, b) ambas fases se combinan y homogeneizan, y
c) la microemulsion obtenida se enfria a temperatura ambiente,
d) despues del enfriamiento, se agregan conservantes.
El metodo donde se lleva a cabo la homogeneizacion en la etapa b) se aplica a cualquier tecnica seleccionada del grupo, incluida homogeneizacion a alta velocidad/alta cizalla, homogeneizacion por ultrasonido y/u homogeneizacion a alta presion.
Referencia de las figuras:
Figura 1. Una vista AFM de las microesferas producidas de acuerdo con el ejemplo 1.
Figura 2. Penetracion de las microesferas (de acuerdo con el ejemplo 1) en los foliculos pilosos hasta una profundidad de 1,5 mm (prueba de acuerdo con el ejemplo 7).
Figura 3. biopsia del contenido del foliculo piloso (de acuerdo con el ejemplo 7).
La invencion se ilustra con los siguientes ejemplos, ninguno de los cuales impone ninguna restriccion al respecto. Ejemplo 1
La fase acuosa (agua al 91,5% y poloxamero 188 al 2,5%) y la fase lipidica (behenato de glicerilo al 5,0% y roxitromicina al 1,0%), donde todos los valores porcentuales expresan la proporcion con el peso total de la composicion, se calentaron en recipientes por separado a la temperatura de aproximadamente 80 °C. Luego, la fase acuosa y la fase lipidica se combinaron y se sometieron instantaneamente a homogeneizacion a alta velocidad (20 TH rpm, 15 minutos). La microemulsion obtenida se enfrio a temperatura ambiente (15-25 °C), lo que provoco la solidificacion de los lipidos y la formacion de microesferas solidas.
La composicion obtenida contenia los siguientes componentes (cifras % p/p):
5,0% behenato de glicerilo
2,5% poloxamero 188
1,0% roxitromicina
91,5% agua
Ejemplo 2
La fase acuosa (agua al 92,0% y poloxamero 188 al 2,5%) y la fase lipidica (behenato de glicerilo al 5,0% y roxitromicina al 0,5%), donde todos los valores porcentuales expresan la proporcion con el peso total de la composicion, se calentaron en recipientes por separado a la temperatura de aproximadamente 80 °C. Luego, la fase acuosa y la fase lipidica se combinaron y se sometieron instantaneamente a homogeneizacion a alta velocidad (20 TH rpm, 15 minutos). La microemulsion obtenida se enfrio a temperatura ambiente (15-25 °C), lo que provoco la solidificacion de los lipidos y la formacion de microesferas solidas.
La composicion obtenida contenia los siguientes componentes (cifras % p/p):
5,0% behenato de glicerilo
2,5% poloxamero 188
0,5% roxitromicina
92,0% agua
Ejemplo 3
Las caracteristicas fisicas y quimicas de la composicion en el ejemplo 1 fueron probadas.
• Forma de las particulas lipidicas en la composicion: esferica.
(tecnicas de medicion: imagenologia SEM (microscopia electronica de barrido), TEM (microscopia electronica de transmision), AFM (microscopia de fuerza atomica).
• Tamano y diametro de las particulas: ca. 200 nm.
(tecnica de medicion: DLS (dispersion dinamica de la luz)
• Potencial Zeta: -20 - -50 mV.
(tecnica de medicion: electroforesis doppler laser). Indice de polidispersidad (PDI): menos de 0,30.
• pH de la composicion: 7,0-9,0.
• rata de incorporacion de roxitromicina en las particulas: ca. 80% (metodo HPLC).
Ejemplo 4
La composicion obtenida en el ejemplo 1 se sometio a analisis termico (DSC). La prueba revelo solo un pico endotermico a la temperatura de ca. 74 °C, lo que indica que corresponde a la fusion de la matriz lipidica. Por otro lado, no hay pico a la temperatura de ca. 125 °C, lo que indicaria la fusion de la roxitromicina. Esto significa que la roxitromicina se disuelve en la matriz lipidica.
Ejemplo 5
La composicion obtenida en el ejemplo 1 se sometio a una prueba destinada a verificar sus propiedades antibacterianas con respecto a Propionibacterium acnes. La prueba se realizo en cumplimiento con las pautas del Ph. Eur. 7.0 para 3 formulaciones: placebo y formulaciones que contienen 0,5% y 1% de roxitromicina. En el caso de la formulacion de placebo, no se observo inhibicion del crecimiento de microbios. Por otro lado, en el caso de las otras dos formulaciones, se observo que la rata de crecimiento de Propionibacterium acnes se redujo en un 99,9%.
Ejemplo 6
La composicion obtenida en el ejemplo 1 se sometio a una prueba destinada a establecer su citotoxicidad. La prueba se realizo en el modelo de epidermis humana, Epiderm, y comprendia 3 formulaciones: placebo y formulaciones que contenian 0,5% y 1% de roxitromicina. La supervivencia celular en la aplicacion de la preparacion de placebo fue ca.
82%, mientras que tras la aplicacion de las formulaciones que contienen roxitromicina fue ca. 93%.
Ejemplo 7
La composicion obtenida en el ejemplo 1 se sometio a una prueba destinada a visualizar la penetracion de las particulas lipidicas con roxitromicina en los foliculos pilosos en condiciones ex vivo. La formulacion se produjo con una mezcla de un colorante fluorescente, especificamente, rodamina B hexil ester, y se uso una solucion de aceite del mismo colorante como el control. La prueba se realizo en muestras ex vivo de cuero cabelludo humano y piel del torso. La aplicacion de la preparacion sobre la piel fue asistida por un masajeador. Tras la incubacion, se tomaron secciones verticales y horizontales de las muestras de piel congeladas y se examinaron en el lugar bajo un microscopio fluorescente.
Las imagenes obtenidas evidenciaron que la formulacion de particulas aplicada se acumula alrededor de los foliculos pilosos (fluorescencia visible profundamente en el foliculo y hasta el bulbo piloso). Las fotografias de las secciones transversales de la piel revelan fluorescencia a una profundidad de mas de 1 mm. Tras la aplicacion de la solucion pigmentada, se observa una fluorescencia muy fuerte en la superficie de la piel, mientras que no hay rastro de fluorescencia en el canal del cabello. Esto demuestra que la aplicacion asistida por masaje del portador en particulas es capaz de administrar el farmaco profundamente en el foliculo piloso y, sobre todo, puede hacerlo de manera selectiva.
El fragmento de piel del torso tambien se sometio al procedimiento de desprendimiento diferencial. Primero, la muestra se desprende con cinta para eliminar 10 fracciones del estrato corneo. Luego se aplico una gota de pegamento de cianoacrilato y se cubrio con el portaobjetos. Una vez que el pegamento se polimerizo, el portaobjetos se desprendio junto con el contenido folicular asi eliminado y luego se examino bajo el microscopio fluorescente. Las biopsias que mostraban el tallo del cabello extraido junto con el contenido folicular resultaron fluorescentes, tambien en la superficie del cabello. Esto evidencio la trayectoria de penetracion del portador en particulas en los foliculos y demostro que la formulacion penetro profundamente en el canal del cabello.
Ejemplo 8
La composicion obtenida en el ejemplo 1 se sometio a una prueba destinada a verificar la penetracion folicular de las particulas lipidicas con roxitromicina en las condiciones in vivo y evaluar la escala del proceso.
La prueba se realizo in vivo en fragmentos de piel en las areas del antebrazo y la espinilla. La piel de los sitios se lavo, se seco y se corto el cabello con unas tijeras. Se aislaron 6 fragmentos, de 5 cm2 cada uno, en cada una de las areas indicadas anteriormente. Sus bordes estaban contorneados y resguardados con cinta. Se aplicaron 100 gl de la composicion definida en el ejemplo 1 a cada una de las areas de 5 cm2, luego se masajeo durante 5 minutos usando el masajeador de atomos (HoMedicsGroup, Tonbridge, Reino Unido). Transcurridos 30 minutos o 12 horas, el estrato corneo se desprendio con cinta (para eliminar la composicion presente en la superficie de la piel) y luego la piel se sometio a desprendimiento diferencial.
Se aplico pegamento cianoacrilico en 4 gotas por cada una de las areas de 5 cm2. Las biopsias cianoacrilicas obtenidas que contenian contenido folicular se examinaron adicionalmente para identificar la cantidad de roxitromicina. Cada biopsia (5 cm2) se extrajo con 5 ml de metanol, que luego se sometio a ensayo bajo la tecnica de cromatografia liquida de alto rendimiento combinada con espectrometria de masas (HPLC-MS).
Los resultados obtenidos se presentan en la siguiente tabla:
Tiempo de penetracion de la
Sitio de formulacion (tiempo entre el Promedio del contenido Promedio de contenido
de roxitromicina en la de roxitromicina por 1 biopsia masaje y el desprendimiento
diferencial) biopsia (n=3) [gg] cm2 [gg/cm2]
antebrazo 30 min 15,2 3,0
antebrazo 12 h 23,7 4,7
espinilla 30 min 19,3 3,9
espinilla 12 h 2,4 0,5
Ejemplo 9 (no la invencion)
Composiciones alternativas compuestas por los siguientes componentes (proporciones % p/p):
a)
Aceite de palma hidrogenado (Softisan 154) 5,0%
Poloxamero 188 2,5%
Roxitromicina 1,0%
Fenoxietanol 1,0%
Agua 90,5%
b)
Behenato de glicerilo 5-0%
Diestearato de poligliceril-3-metilglucosa (Tego Care 450) 2,5%
Roxitromicina 1,0%
Agua 91,5%
c)
Aceite de palma hidrogenado (Softisan 154) 5,0%
Poloxamero 188 2,5%
Roxitromicina 1,0%
Agua 91,5%
Referencias:
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2. Downie MMT, Guy R, Kealey T. Advances in sebaceous gland research potential: New approaches to acne management. Int J Cosmetic Sci 2004; 26: 291 -311
3. Hordinsky M. Advances in hair diseases. Adv Dermatol 2008; 24: 245-259
4. Ito T, Fukamizu H, Ito N, Seo N, Yagi H, Takigawa M, Hashizume H. Roxithromycin antagonizes catagen induction in murine and human hair follicles: implication of topical roxithromycin as hair restoration reagent. Arch Dermatol Res 2009; 301: 347-355
5. Knorr F, Lademann J, Patzelt A, Sterry W, Blume-Peytavi U, Vogt A. Follicular transport route - research progress and future perspectives. Eur J Pharm Biopharm 2009; 71: 173-180
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7. Krause K, Foitzik K. Biology of the hair follicle: The basics. Semin Cutan Med Surg 2006; 25: 2-10
8. Lademann J, Richter H, Schaefer UF, Blume-Peytavi U, Teichmann A, Otberg N. Hair follicles - a long-term reservoir for drug delivery. Skin Pharmacol Physiol 2006; 19: 232-236
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Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Composicion farmaceutica que contiene roxitromicina, caracterizada porque esta compuesta de la siguiente manera: a. lfpidos solidos al 1,0-40,0%: mono-, di- y tri-behenato de glicerilo;
b. roxitromicina al 0,1-10,0%
c. tensioactivos al 1,0-10,0%: poloxamero 188
y
d. opcional 0-20,0% de conservantes, y
e. complementando con agua para hacer el 100%.
2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque contiene una fase lipfdica y esta compuesta de la siguiente manera:
a. behenato de glicerilo al 5,0%
b. roxitromicina al 1,0%
c. poloxamero 188 al 2,5%
y
d. agua al 91,5%
3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque contiene una fase lipfdica y esta compuesta de la siguiente manera:
a. behenato de glicerilo al 5,0%
b. roxitromicina al 0,5%
c. poloxamero 188 al 2,5%
y
d. agua al 92,0%
4. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque los conservantes se seleccionan del grupo que incluye fenoxietanol o derivados de glicerina.
5. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, caracterizada porque preferiblemente el contenido de conservantes es en la proporcion en peso de: 0-2,0% para fenoxietanol y/o 0-20,0% para pentileno o butilenglicol, o derivados de glicerina.
6. La composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque contiene una fase lipfdica en forma de microesferas lipfdicas en la proporcion en peso de 1,0-40,0%, preferiblemente en la proporcion en peso de 5,0-20,0%.
7. La composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque contiene una fase lipfdica en forma de microesferas lipfdicas con un diametro de 0,1 a 1,0 pm, preferiblemente de 0,1 a 0,5 pm.
8. Una composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-7 para uso en el tratamiento de la perdida de cabello androgenica y/o el acne comun, en la que la composicion farmaceutica esta en cualquier forma que incluye lociones, fluidos, emulsiones de aceite en agua, cremas, geles, champus, balsamos, acondicionadores, jabones, unguentos, pastas, suspensiones y soluciones.
9. El producto medicinal caracterizado porque contiene la composicion definida en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la proporcion en peso de 1,0-100%.
10. El producto medicinal de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizado porque se selecciona del grupo que incluye lociones, fluidos, emulsiones de aceite en agua, cremas, geles, champus, balsamos, acondicionadores, jabones, unguentos, pastas, suspensiones y soluciones.
11. El producto medicinal de acuerdo con la reivindicacion 10, caracterizado porque se selecciona del grupo que incluye crema, champu, suspension y locion.
12. El metodo de preparacion de la composicion farmaceutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) la fase acuosa y los componentes de la fase lipidica se calientan por separado a la temperatura de 75-85 °C.
b) ambas fases se combinan y homogeneizan, y
c) la microemulsion obtenida se enfria a temperatura ambiente,
d) despues del enfriamiento, se agregan conservantes.
13. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 12, caracterizado porque la homogeneizacion en la etapa b) se realiza aplicando cualquier tecnica seleccionada del grupo que incluye homogeneizacion a alta velocidad/alta cizalla, homogeneizacion por ultrasonido y/u homogeneizacion a alta presion.
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