ES2711842T3 - Neuroprotector e indicación del mismo - Google Patents

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Wei Yin
Jiesi Chen
Guangmei Yan
Bingzheng Lu
Wenbo Zhu
Haiyan Hu
Pengxin Qiu
Yijun Huang
Jingxia Zhang
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Abstract

Un compuesto esteroide de 3ß,5α,6ß-trihidroxilo que tiene la fórmula A o una sale farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la profilaxis o el tratamiento de un mal de altura causado por hipoxia hipobárica:**Fórmula** en la que R1 es H, un alquilo alquenilo terminal lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2.

Description

DESCRIPCION
Neuroprotector e indicacion del mismo
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un nuevo uso farmaceutico del compuesto 5a-androstano-3p,5,6p-triol y analogos del mismo.
Antecedentes
La presion atmosferica y la presion parcial de oxfgeno disminuyen a medida que aumenta la altitud. El bajo nivel de presion parcial de oxfgeno en el aire inspirado da como resultado la disminucion de la presion parcial de oxfgeno en la sangre arterial, la disminucion del contenido de oxfgeno y el suministro insuficiente de oxfgeno a los tejidos. Esta condicion, que se llama hipoxia hipobarica (HH), ocurre principalmente en areas de elevada altitud y, por lo tanto, tambien se conoce como hipoxia de elevada altitud.
La hipoxia hipobarica aguda ocurre cuando se alcanza un area con una altitud de mas de 2.500 metros. Si uno no puede aclimatarse a tal cambio ambiental, el o ella puede sufrir sucesivamente cefalea de elevada altitud (HAH) y enfermedad aguda de montana (AMS). Ademas, la AMS puede desarrollarse ademas en edema cerebral de elevada altitud (HACE) y edema pulmonar de elevada altitud (HAPE). Un gran numero de informes han demostrado que las caracterfsticas clfnicas causadas por males de altura incluyen sfntomas neurologicos como dolor de cabeza, polilogia, insomnio, alteraciones en la marcha, capacidad mental disminuida, somnolencia, entumecimiento mental y ataxia.
Las terapias actuales para el mal de altura se centraron principalmente en la mejora del suministro de oxfgeno y las citoquinas o respuestas inflamatorias. Un farmaco representativo del primero es la acetazolamida, un inhibidor de la anhidrasa carbonica. Los farmacos a modo de ejemplo de este ultimo incluyen glucocorticoides y algunos antioxidantes (Wright A, Brearey S, Imray C. High hopes at high altitudes: pharmacotherapy for acute mountain sickness and high-altitude cerebral and pulmonary oedema. Expert Opin Pharmacother enero de 2008; 9(1):119-27). No ha habido ningun informe sobre el uso de un agente neuroprotector para el tratamiento de males de altura. La patente china numero ZL 2010 1 0224173.3 de Sun Yat-Sen University desvelo un agente neuroprotector recientemente descubierto, 5a-androstano-3p,5,6p-triol, que tiene una formula de:
Figure imgf000002_0001
Los presentes inventores descubrieron de manera sorpresiva que 5a-androstano-3p,5,6p-triol y sus analogos podrfan mejorar significativamente las puntuaciones neurologicas en individuos con tratamiento de hipoxia hipobarica y proteger al cerebro de la lesion patologica causada por la hipoxia hipobarica. Estos compuestos son prospectivos para su uso en profilaxis o tratamiento de males de altura causados por hipoxia hipobarica.
Sumario
Un objetivo de la presente invencion es proporcionar el uso de un compuesto esteroide de 3p,5a,6p-trihidroxilo que tenga la formula A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la preparacion de una composicion farmaceutica para la profilaxis o el tratamiento de un mal de altura causado por hipoxia hipobarica:
Figure imgf000002_0002
en la que R1 es H, un alquilo o alquenilo terminal lineal o ramificado que tiene de 1-5 atomos de carbono o CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2.
En una realizacion, R1 es H, y el compuesto es 5a-androstano-3p,5,6p-triol (tambien abreviado como YC-6 en la presente memoria).
En una realizacion, el mal de altura es un mal agudo de altura causado por hipoxia hipobarica aguda de elevada altura.
En otra realizacion, el mal de altura es un edema cerebral de elevada altitud y particularmente un angioedema cerebral de elevada altitud.
En otra realizacion, el mal de altura es la lesion neuronal, especfficamente la lesion de degeneracion neuronal, incluidos las lesiones neuronales causadas por hipoxia hipobarica aguda de elevada altitud e hipoxia hipobarica cronica de elevada altitud.
En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende ademas un componente adicional para la profilaxis o el tratamiento de un mal de altura causado por hipoxia hipobarica, tal como inhibidores de la anhidrasa carbonica (p. ej., acetazolamida), glucocorticoides o antioxidantes.
En la presente invencion, un modelo de hipoxia hipobarica de primates no humanos ha demostrado que 5aandrostano-3p,5,6p-triol mejora de manera significativa las puntuaciones neurologicas en los grupos de tratamiento de hipoxia hipobarica y protege el cerebro de la lesion patologica causada por la hipoxia hipobarica, lo que indica efectos de profilaxis o tratamiento contra el edema cerebral de elevada altitud (AMS) y el edema pulmonar de elevada altitud (HACE).
Investigaciones adicionales revelan que el aumento del contenido de agua cerebral causado por la hipoxia hipobarica es bloqueado de manera efectiva por 5a-androstano-3p,5,6p-triol. El edema cerebral vasogenico y la degeneracion vacuolar neuronal causada por la hipoxia hipobarica se reducen por 5a-androstano-3p,5,6p-triol por medio de un analisis patologico con microscopfa electronica y tincion con HE.
En otra realizacion, R1 es -CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2, por lo que el compuesto es colestano-3p,5a,6p-triol (Compuesto I). La patente china n.° ZL 200810198703.4 de la Sun Yat-sen University desvelo que el Compuesto I tambien era protector de neuronas. De manera similar, se descubrio que el compuesto tambien podrfa reducir de manera efectiva el edema cerebral vasogenico y la degeneracion vacuolar neuronal causada por la hipoxia hipobarica. El Compuesto I tiene la formula de:
Figure imgf000003_0001
La patente china n.° ZL 201110061235.8 desvelo los efectos de proteccion de las neuronas de otros compuestos en la formula A. Tambien se hallo que estos compuestos fueron eficaces para reducir el edema cerebral vasogenico causado por hipoxia hipobarica, bloqueando el incremento del contenido de agua en el cerebro y protegiendolo de la degeneracion vacuolar neuronal causada por la hipoxia hipobarica.
En las realizaciones en las que R1 es -CHCH2CH3, -CH(CH3)2 o -CH(CH2)3CH3, el compuesto es 17-propilidenoandrostano-3p,5a,6p-triol (Compuesto II), 17-isopropil-androstano-3p,5a,6p-triol (Compuesto III), o 17-butilandrostano-3p,5a,6p-triol (Compuesto IV), respectivamente.
Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar un metodo para la profilaxis o el tratamiento de un mal de altura causado por hipoxia hipobarica, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto esteroide de 3p,5a,6p-trihidroxilo que tiene la formula A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000004_0001
en la que R1 es H, un alquilo o alquenilo terminal lineal o ramificado que tiene de 1-5 atomos de carbono o CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2.
En una realizacion, R1 es H, y el compuesto es 5a-androstano-3p,5,6p-triol (tambien abreviado como YC-6 en la presente memoria). En otra realizacion, R1 es -CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2, el compuesto es, por lo tanto, colestano-3p,5a,6p-triol (Compuesto I). En otras realizaciones, R1 es -CHCH2CH3, -CH(CH3)2 o -CH(CH2)3CH3, el compuesto es 17-propiliden-androstano-3p,5a,6p-triol (Compuesto II), 17-isopropil-androstano-3p,5a,6p-triol (Compuesto III), o 17-butil-androstano-3p,5a,6p-triol (Compuesto IV), respectivamente.
En realizaciones de la invencion, el mal de altura se selecciona entre un grupo que consiste en un mal agudo de altura, edema cerebral de elevada altitud, lesion neuronal causado por hipoxia hipobarica aguda y lesion neuronal causado por hipoxia hipobarica cronica.
En realizaciones de la invencion, el sujeto es un mamffero, por ejemplo un ser humano.
5a-androstano-3p,5,6p-triol y sus analogos pertenecen estructuralmente a los esteroides de 3p,5a,6p-trihidroxilo y son eficaces en proteger neuronas. Los presentes inventores descubrieron que esos compuestos eran eficaces en la profilaxis o el tratamiento de un mal de altura causado por hipoxia hipobarica.
Breve descripcion de los dibujos
Fig. 1: La puntuacion neurologica se mejoro significativamente en Macaca fascicularis por 5a-androstano-3p,5,6p-triol despues de la exposicion a hipoxia hipobarica aguda. *P<0,05, grupo de tratamiento con 5aandrostano-3p,5,6p-triol versus control con disolvente.
Fig. 2: El edema vasogenico del tejido de la corteza cerebral en Macaca fascicularis causado por hipoxia hipobarica aguda se redujo con 5a-androstano-3p,5,6p-triol (microscopio electronico de transmision, 3900x). Con: control comun; H/R+V: control de disolvente; H/R+YC-6: grupo de tratamiento con 5a-androstano-3p,5,6ptriol. Las flechas gruesas indican vasos capilares en el tejido cortical del lobulo frontal y las flechas delgadas indican espacios de Virchow-Robin (VRS).
Fig. 3: La degeneracion de las neuronas de la corteza cerebral en Macaca fascicularis causada por hipoxia hipobarica aguda se redujo con 5a-androstano-3p,5,6p-triol (tincion HE, 400x). Con: control comun; H/R+V: control de disolvente; H/R+YC-6: grupo de tratamiento con 5a-androstano-3p,5,6p-triol. Las flechas indican neuronas sometidas a degeneracion.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se describira con mas detalle en referencia a ejemplos especfficos. Debe entenderse que el alcance de la invencion no estara limitado por los ejemplos.
Verificacion del nuevo uso de 5a-androstano-3 B.5.6B-triol
1. Animales
Se uso 17 Macaca fascicularis machos sanos, de 6 a 6,5 anos de edad, con un peso de 6,8-7,5 kg. El uso de animales de laboratorio esta aprobado por el Comite de cuidado y uso de animales de laboratorio y el comite de etica animal experimental. El esquema experimental cumple con las normas relativas a la proteccion de los animales, el bienestar de los animales y los principios eticos. Los 17 Macaca fascicularis se agruparon al azar en 3 grupos (Tabla 1).
Tabla 1. A ru acion de animales
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2. Principio de aparatos y parametros
El grupo de camara de baja presion es una plataforma utilizada para simular entornos de meseta de baja temperatura y baja presion. El sistema puede manipularse para simular un entorno de baja presion con una altitud inferior a 10.000 metros y cualquier temperatura superior a -30 °C. La velocidad ascendente: 3 m/segundo (0 a 6.000 m); velocidad descendente: 2 m/segundo (6.000 m a 7.500 m); temperatura constante: 22 °C; velocidad media de la circulacion del aire: 150 m3/h.
3. Modelizacion de la hipoxia hipobarica aguda en Macaca fascicularis y administracion de farmacos
(1) Se simulo una altitud de 7.500 metros mediante la manipulacion de la camara de baja presion para causar hipoxia aguda en Macaca fascicularis.
Los Macaca fascicularis criados en el alojamiento de los animales de laboratorio fueron etiquetados y transferidos a la camara de baja presion. Los Macaca fascicularis se alimentaron durante 1 dfa mas en la camara a fin de adaptarlos al entorno experimental. La presion en la camara de baja presion se ajusto para simular altitudes de 3.000, 4.500 y 6.000 metros, manteniendose en cada altitud durante 30 minutos, seguido de una simulacion de una altitud de 7.000 metros durante 24 horas. Los animales fueron tratados con farmacos individualmente a dosis predeterminadas. Despues del tratamiento a 7.500 metros durante 48 horas, la altitud se redujo a 6.000 metros a una velocidad de 3 m/s. Los animales se sometieron a anestesia con ketamina, se sacrificaron, se diseccionaron y se sometieron a muestreo. Las muestras fueron fijadas. Los animales agrupados en controles comunes se criaron en un alojamiento de animales a una altitud de 350 m antes de la evaluacion y posterior sacrificio.
(2) A los animales en el grupo de tratamiento con 5a-androstano-3p,5,6p-triol se les administro una inyeccion intravenosa de 10 ml de solucion de 5a-androstano-3p, de 5,6p-triol en solucion salina de glucosa en una dosificacion de 10 mg/kg antes de la simulacion, despues de 30 min a 3.000 metros, y despues de 30 min a 4.500 metros, respectivamente. Los animales en el grupo de control con disolvente recibieron 10 ml de solucion salina de glucosa a traves de inyeccion intravenosa.
(3) A los animales en el grupo de tratamiento con 5a-androstano-3p,5,6p-triol se les administro una inyeccion de musculo esqueletico en 5 puntos diferentes con una formulacion de liberacion sostenida de 5a-androstano-3p,5,6p-triol en una dosificacion de 30 mg/kg despues de 30 min a 6.000 metros. A los modelos de hipoxia aguda de meseta se les administraron 10 ml de solucion salina de glucosa mediante inyeccion intravenosa.
(4) A los animales en el grupo de tratamiento con 5a-androstano-3p,5,6p-triol se les administro mediante inyeccion intravenosa 10 ml de inyeccion de 5a-androstano-3p, 5,6p-triol en solucion salina de glucosa en una dosificacion de 10 mg/kg despues de 24 horas a 7.500 metros, y ademas por medio de una inyeccion de musculo esqueletico en 5 puntos diferentes con formulacion de liberacion sostenida de 5a-androstano-3p,5,6p-triol en una dosificacion de 30 mg/kg. A los modelos de hipoxia aguda de meseta se les administraron 10 ml de solucion salina de glucosa mediante inyeccion intravenosa.
4. Indice de evaluacion
4.1 Puntuaciones neurologicas
Los animales se mantuvieron a una altitud simulada de 7.500 metros durante 24 horas antes de descender a 6.000 metros a una velocidad de 3 m/s. Las puntuaciones neurologicas se evaluaron y registraron de acuerdo con un metodo notificado (Zhu et al, An improved method of neurological score for non-human primates, Chinese Journal of Comparative Medicine, 2011, 21(9):58-62). La puntuacion neurologica fue evaluada y registrada por dos observadores entrenados que no estaban al tanto de la agrupacion ni participaban en la administracion del farmaco. La puntuacion se obtuvo como valor medio.
4.2 Medicion del contenido de agua en el cerebro del hemisferio izquierdo
El contenido de agua en el cerebro se midio de acuerdo con un metodo notificado (Patir H, Sarada SK, Singh S, Mathew T, Singh B, Bansal A. Quercetin as a prophylactic measure against high altitude cerebral edema. Free Radic Biol Med, 15 de agosto de 2012; 53(4):659-68). Los animales se mantuvieron a una altitud simulada de 7.500 metros durante 48 horas en la camara de baja presion y los animales del control comun fueron narcotizados y sacrificados por tecnicos que no estaban al tanto del grupo ni participaban en la administracion del farmaco. Se extrajeron rapidamente los cerebros de los animales y se midieron los pesos en humedo de los hemisferios izquierdos. Los hemisferios izquierdos se colocaron luego en un horno de secado a 60 °C, y se midieron sus pesos diariamente a una hora fija hasta que no se observo cambio de peso alguno. Los pesos finales fueron registrados. El contenido de agua en el cerebro = (peso en humedo del hemisferio izquierdo - peso en seco del hemisferio izquierdo)/peso en humedo del hemisferio izquierdo x 100 %.
4.3 Microscopfa electronica de transmision del tejido cortical del lobulo frontal
Los tejidos corticales de los lobulos frontales de los animales se extrajeron y cortaron para proporcionar pedazos cerebrales de 1 mm3, que se fijaron en un lfquido estacionario de glutaraldehfdo al 2,5 % para preparar secciones ultrafinas. La morfologfa de las neuronas y la estructura de los vasos sangufneos se observaron por microscopfa electronica de transmision.
4.4 Tincion con HE del tejido cortical del lobulo frontal
Los tejidos corticales de los lobulos frontales de los animales se extrajeron y cortaron para proporcionar bloques de 1 cm3, que se fijaron en paraformaldehfdo al 4 %. La inclusion en parafina, el corte y la tincion con hematoxilinaeosina se llevaron a cabo de acuerdo con los procedimientos de tincion convencionales con HE, seguidos de la observacion con microscopio.
4.5 Estadfstica
Los resultados se indicaron como media ± desviacion tfpica y se analizaron estadfsticamente mediante el software SigmaPlot. P <0,05 indica significancia estadfstica.
Los resultados demostraron que la funcion neurologica de Macaca fascicularis en un entorno de hipoxia hipobarica estaba significativamente protegida por 5a-androstano-3p,5,6p-triol. Los animales que permanecieron a una altitud simulada de 6.000 metros durante 30 minutos en la camara de baja presion redujeron significativamente sus acciones y actividades, y tambien sus reacciones ante la intimidacion y el estfmulo. Despues de ascender la altitud simulada a 7.500 metros durante 24 horas, los Macaca fascicularis en el control de disolventes mostraron una inhibicion significativa de la conciencia, acciones y actividades muy reducidas y disfuncion en su sistema de movimiento y sistema de deteccion, con una puntuacion neurologica de 31,6 ± 4,2. Por el contrario, la puntuacion neurologica de los animales en el grupo de tratamiento con 5a-androstano-3p,5,6p-triol fue de 20,5 ± 5,7 (P <0,01), lo que indica que su funcion neurologica estaba protegida de manera efectiva (Fig. 1).
El aumento del contenido de agua en el cerebro de Macaca fascicularis en un entorno de hipoxia hipobarica se redujo significativamente con 5a-androstano-3p,5,6p-triol. Como se mostro por el contenido de agua en el cerebro calculado, el contenido de agua en el cerebro de Macaca fascicularis en el control comun fue de 76,155 %. Por el contrario, despues del tratamiento en la altitud simulada de 7.500 metros durante 48 horas en la camara de baja presion, el contenido de agua en el cerebro de Macaca fascicularis en el control de disolvente se incremento a 76,714 % (P <0,05). En una situacion en la que se administro 5a-androstano-3p,5,6p-triol antes de ascender a 7.500 metros y se administro 5a-androstano-3p,5,6p-triol de nuevo despues de mantenerse a 7.500 metros durante 24 horas, el contenido de agua en el cerebro de Macaca fascicularis se redujo a 76,283 % (P <0,05), lo que demuestra que la administracion de 5a-androstano-3p,5,6p-triol puede inhibir el aumento del contenido de agua en el cerebro de Macaca fascicularis en un entorno de hipoxia hipobarica aguda (Tabla 2).
Tabla 2. Influencia de 5a-androstano-3p,5,6p-triol en el contenido de agua en el cerebro de Macaca fascicularis en un entorno de hipoxia hipobarica
Grupo Contenido de agua en el cerebro (%) Control comun 76,155 ± 0,302 Control de disolvente 76,714 ± 0,262
Tratamiento con 5a-androstano-3p,5,6p-triol 76,283 ± 0,235 #
#: Comparado con control comun, P <0,05;
* Comparado con el control de disolvente, P <0,05.
El edema vasogenico causado por hipoxia hipobarica se redujo con 5a-androstano-3p,5,6p-triol. Como se observo en el microscopio electronico de transmision, los vasos capilares en el tejido cortical del lobulo frontal de Macaca fascicularis en el control de disolventes mostraron un espacio Virchow-Robin (VRS) significativamente ensanchado en su exterior en comparacion con el control comun, lo que indica una grave perdida de edema vasogenico. Sin embargo, el tejido cerebral de Macaca fascicularis tratados con 5a-androstano-3p,5,6p-triol mostro un espacio de Virchow-Robin que tiende a ser normal, lo que indica que no se produjo un edema vasogenico significativo (Fig. 2). La degeneracion vacuolar neuronal causada por la hipoxia hipobarica se redujo con 5a-androstano-3p,5,6p-triol. Como se observo despues de la tincion con HE, el tejido cortical del lobulo frontal en el control del disolvente mostro una estructura significativamente relajada, con un lfquido edematoso alrededor del vaso y que oprime el lumen, y tambien mostro una degeneracion neuronal en parte con somas contrafdas y nucleo picnotico, lo que indica una degeneracion vacuolar (indicada por flechas). El grupo de tratamiento con 5a-androstano-3p,5,6p-triol no mostro edema vasogenico significativo, y redujo la degeneracion vacuolar neuronal similar al control comun, lo que demuestra que 5a-androstano-3p,5,6p-triol protegio las neuronas en el entorno de hipoxia hipobarica (Fig. 3).
Composicion farmaceutica
En las realizaciones se usaron inyecciones y suspensiones de liberacion sostenida de 5a-androstano-3p,5,6p-triol. Sin embargo, las preparaciones para la profilaxis o el tratamiento de los males de altura causados por la hipoxia hipobarica incluyen, entre otros, inyecciones, suspensiones de liberacion sostenida, capsulas orales, supositorios, implantes subdermicos y emplastos que se pueden unir.
(1) Preparación de la inyeccion de 5a-androstano-3p,5,6p-triol (YC-6)
Preparación de solucion de HP-p-CD al 20 %: se agregaron 20,0 g de HP-p-CD con 80 ml de solucion salina normal, y luego se agito para disolver. Se anadio solucion salina normal para proporcionar una solucion de 100 ml. La solucion se sometio a filtracion refinada con una membrana microporosa de 0,22 pm y luego se lleno por separado en tubos de centrffuga de 15 ml que acto seguido se sellaron y almacenaron a 4 °C.
Preparación de 2 mg/ml de solucion de YC-6: Se agregaron 6,0 g de HP-p-CD con 24 ml de agua desionizada y luego se agito para disolver. Se anadieron 0,060 g de YC-6 a la solucion de HP-p-CD anterior, que luego se agito para disolver. Se agregaron 0,270 g de cloruro de sodio y luego se agito para disolver. Se anadio agua desionizada para proporcionar una solucion de 30 ml. La solucion se sometio a filtracion refinada con una membrana microporosa de 0,22 pm y luego se lleno por separado en tubos Eppendorf de 1,5 ml que posteriormente se sellaron y almacenaron a 4 °C para su uso posterior. La dosificacion de administracion en uso para la solucion es de 10 ml/kg, lo que equivale a una dosificacion de 20 mg/kg para el farmaco.
(2) Preparación de suspensiones de liberacion sostenida de 5a-androstano-3p,5,6p-triol (YC-6)
Las suspensiones de liberacion sostenida se prepararon con: 12,5 g de YC-6, 30 ml de glicerina, 50 g de HP-p-CD, 0,48 g de CMC-Na, que se agregaron con agua para una inyeccion de 250 ml.
Preparación de 0,8 % de solucion de CMC-Na: Se agregaron 0,8 g de CMC-Na en 90 ml de agua a 90 °C varias veces, con agitacion hasta que se agrego y disolvio por completo. La solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente y luego se anadio agua para proporcionar una solucion de 100 ml. La solucion se agito despues y se sometio a centrifugacion a 3000 rpm durante 15 min. El sobrenadante se separo para su uso posterior.
Preparación de solucion de HP-p-CD al 40 %: Se agregaron 80 g de HP-p-CD en aproximadamente 100 ml de agua, que luego se agito y se disolvio. Se anadio agua para proporcionar una solucion de 200 ml para su uso posterior. Aproximadamente 12,5 g de YC-6 se colocaron en un recipiente a moler. Se agregaron 30 ml de glicerina y la mezcla se molio para proporcionar un lubricante blanco como una pasta. Se anadieron gradualmente 125 ml de solucion acuosa de HP-p-CD al 40 % mientras se molfa. Se agregaron 60 ml de 0,8 % de CMC-Na mientras se trituraba para evitar la generacion de demasiadas burbujas. La reaccion se transfirio a un matraz volumetrico que se lleno con agua para inyeccion para proporcionar una solucion de 250 ml, seguido de agitacion.
Verificacion del nuevo uso de analoaos de 5a-androstano-3B.5.6 B-triol
Los experimentos anteriores para el modelo de Macaca fascicularis en hipoxia hipobarica aguda se repitieron en las mismas condiciones, excepto que el YC-6 se reemplazo con los compuestos anteriores I, II, III y IV. Como lo demuestran los resultados, de manera similar, la funcion neurologica de Macaca fascicularis tratados con los compuestos II, III y IV se protegio eficazmente, con un aumento inhibido del contenido de agua en el cerebro y sin angioedema significativo. Se puede apreciar que los analogos de 5a-androstano-3p,5,6p-triol, especialmente el compuesto I y el compuesto que tiene la formula A, especialmente los compuestos II, III y IV, son utiles en la profilaxis o el tratamiento de los males de altura causados por hipoxia hipobarica.
Queda entenderse que los ejemplos anteriores son simplemente realizaciones preferibles de la presente invencion, y el alcance de la invencion no estara limitado por los ejemplos. Un experto en la materia puede realizar variaciones o modificaciones basadas en la divulgacion de la presente invencion sin apartarse del alcance de las reivindicaciones.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto esteroide de 3p,5a,6p-trihidroxilo que tiene la formula A o una sale farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la profilaxis o el tratamiento de un mal de altura causado por hipoxia hipobarica:
Figure imgf000008_0001
en la que R1 es H, un alquilo alquenilo terminal lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 atomos de carbono, o CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2.
2. El compuesto esteroide de 3p,5a,6p-trihidroxilo que tiene la formula A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicacion 1, en el que R1 es H.
3. El compuesto esteroide de 3p,5a,6p-trihidroxilo que tiene la formula A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicacion 1, en el que R1 se selecciona entre un grupo que consiste en -CHCH2CH3, -CH(CHa)2, -CH(CH2)3CH3 y -CH(CH3)(CH2)3CH(CH3)2.
4. El compuesto esteroide de 3p,5a,6p-trihidroxilo que tiene la formula A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicacion 1, en el que el mal de altura es un mal de altura agudo.
5. El compuesto esteroide de 3p,5a,6p-trihidroxilo que tiene la formula A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicacion 1, en el que la afeccion del mal de altura comprende un edema cerebral de elevada altitud.
6. El uso de la reivindicacion 5, en el que el edema cerebral de elevada altitud es un edema vasogenico.
7. El compuesto esteroide de 3p,5a,6p-trihidroxilo que tiene la formula A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicacion 1, en el que la afeccion del mal de altura comprende lesion neuronal.
8. El compuesto esteroide de 3p,5a,6p-trihidroxilo que tiene la formula A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicacion 7, en el que la lesion neuronal es causada por hipoxia hipobarica aguda de elevada altitud.
9. El compuesto esteroide de 3p,5a,6p-trihidroxilo que tiene la formula A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicacion 7, en el que la lesion neuronal es causada por hipoxia hipobarica cronica de elevada altitud.
10. El compuesto esteroide de 3p,5a,6p-trihidroxilo que tiene la formula A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso de la reivindicacion 1, en el que la composicion farmaceutica comprende ademas un componente adicional para la profilaxis o el tratamiento de un mal de altura causado por hipoxia hipobarica.
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