ES2711560T3 - Oleaceína para tratar o prevenir enfermedades resultantes de placas ateroescleróticas - Google Patents

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Abstract

Oleaceína obtenida de Ligustrum vulgare L. para su uso en la estabilización de la placa ateroesclerótica o para su uso en la reducción de la inflamación de la placa aterosclerótica, en particular en el tratamiento y prevención de enfermedades resultantes de la ruptura de la placa ateroesclerótica, particularmente esas seleccionadas del grupo que incluye: ictus isquémico, infarto de miocardio y enfermedad isquémica del corazón, en donde la oleaceína se obtiene por un proceso como sigue: - 400 g de materia prima degradada de hojas de aligustre se extraen cuatro veces con agua destilada a una temperatura de 30ºC en un baño de ultrasonido, durante 30 minutos cada vez a una proporción de 1:10 de materia prima respecto a solvente; - los extractos acuosos se filtran a través de lana; - el extracto acuoso resultante se concentra mediante liofilización a un volumen de 1 litro; - el extracto acuoso condensado se somete a una extracción con éter dietílico de 5 veces a una proporción 1:1 de solvente en un evaporador rotatorio a presión reducida, a una temperatura de 35ºC para obtener aproximadamente 5 g de extracto de éter dietílico; - el extracto de éter dietílico se separa usando cromatografía rápida en una columna llena con gel de sílice usando un sistema isocrático de cloroformo y acetato de etilo (85:15) durante 60 minutos a 20 ml/min, obteniéndose 9 fracciones, de las que las fracciones 3 y 4 se seleccionan para posterior separación; - dichas fracciones 3 y 4 se separan adicionalmente en una columna llena con gel de sílice usando un sistema isocrático de tolueno, acetato de metilo y metanol (84:11:5) durante 60 minutos a 20 ml/min, obteniéndose 5 fracciones: - de la fracción 3, cargada en una columna llena con Sephadex, se aísla oleaceína usando una mezcla de cloroformo y metanol (9:1).

Description

DESCRIPCION
Oleacema para tratar o prevenir enfermedades resultantes de placas ateroescleroticas
El objeto de esta invencion es oleacema obtenida por un proceso espedfico a partir de Ligustrum vulgare L. para su uso en la reduccion de inflamacion de placas ateroescleroticas o para su uso en estabilizar la placa ateroesclerotica. Tal preparacion se puede usar en particular en la prevencion y tratamiento de enfermedades causadas por la degradacion de la placa ateroesclerotica, lo mas espedficamente ictus isquemico cerebral y parada cardiaca. La oleacema es un compuesto definido por la formula 1, tambien descrito en la bibliograffa como 3,4-DHPEA-EDA. Constituye un 3,4-dihidroxifeniletanol (hidroxitirosol) esterificado con un derivado dialdeddo del acido enolico.
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La placa ateroesclerotica es el nombre atribuido a los cambios que se producen en las paredes arteriales (epitelio interior), que se forman en ateroesclerosis. La placa esta compuesta de masa lipfdica (principalmente, LDL), celulas y fibrina. Tiene forma convexa hacia la luz de los vasos sangumeos, disminuyendo su diametro. Esto, a su vez, puede llevar a la isquemia de tejidos suministrados por dicha arteria.
La degradacion no controlada de la placa ateroesclerotica acumulada, junto con la evolucion de ateroesclerosis en arterias, principalmente en las arterias aorta, coronarias y craneales, y con menos frecuencia en arterias de extremidades, puede convertirse en la causa directa de consecuencias graves tal como ictus isquemico cerebral o isquemia cardiaca. La placa ateroesclerotica se puede agrietar, activando factores tromboticos del suero, lo que produce la formacion de un coagulo. Esto puede disminuir la capacidad de los vasos, y en casos extremos ocluir por completo la luz del vaso. Esta es la forma mas comun en que la arteria coronaria se bloquea, y en consecuencia se produce un ataque al corazon. De una manera similar, la oclusion de una arteria cerebral, como resultado de la degradacion de la placa ateroesclerotica, produce ictus isquemicos cerebrales. La isquemia de extremidades se puede producir a traves de una ruta similar.
La placa ateroesclerotica tambien dana capas mas profundas de las paredes arteriales, contribuyendo a la formacion de aneurismas.
Por esta razon, es deseable, en pacientes que padecen ateroesclerosis, estabilizar la placa ateroesclerotica. Tambien es deseable estabilizar la placa ateroesclerotica danada para disminuir su velocidad de degradacion, y por tanto reducir el curso de un ataque al corazon o ictus cerebral.
En general se acepta que las metaloproteinasas extracelulares liberadas por los macrofagos desempenan un papel clave en la degradacion de la placa ateroesclerotica. Entre estas, la metaloproteinasa-9 (MMP 9) es responsable de la degradacion de gelatina, asf como de colageno de tipo IV y V, lo que produce un debilitamiento de la envuelta fibrosa de la placa ateroesclerotica y su degradacion (Fatar M, Stroick M, Griebe M, Hennerici M. Matrix metalloproteinases in cerebrovascular diseases. Cerebrovasc Dis 2005; 20:141-51).
Se ha divulgado que la oleacema podna contribuir a la estabilizacion de placas ateroescleroticas, es decir, por disminucion de la liberacion de mieloperoxidasa de neutrofilos. (M. Czerwinska et al.: "OLEACEIN FROM VIRGIN OLIVE OIL MAY CONTRIBUTES TO STABILIZATION OF ATHEROSCLEROTIC PLAQUES BY DECREASE MYELOPEROXIDASE RELEASE FROM NEUTROPHILS", EAS2012 libro de resumenes, 29 Mayo 2012, pagina 1108).
El fin de esta invencion es administrar una preparacion que se podna usar para estabilizar la placa ateroesclerotica mediante la inhibicion con exito de su degradacion en presencia de metaloproteinasa-9. Tal preparacion se podna usar en el tratamiento y prevencion de enfermedades que surgen de la degradacion de la placa ateroesclerotica, en particular ataques al corazon, enfermedad isquemica coronaria, ictus cerebral isquemico, e isquemia de las extremidades.
Lo mas inesperadamente, resulto que el fin declarado formulado de esta manera se ha realizado mediante el objeto de la presente invencion.
El objeto de esta invencion se refiere a oleacema obtenida por un proceso como se da en la reivindicacion 1 a partir de Ligustrum vulgare L. para su uso en la reduccion de inflamacion de placa ateroesclerotica o para su uso en estabilizar la placa ateroesclerotica, en particular para su uso en el tratamiento y prevencion de enfermedades que son consecuencias de la degradacion de la placa ateroesclerotica, en particular esas seleccionadas de un grupo que abarca ictus cerebral isquemico, ataque al corazon, asf como enfermedad isquemica del corazon.
El objeto de esta invencion se refiere tambien a dicha oleacema para dicho uso reivindicado en la inhibicion de la produccion de MMP-9 por las celulas contenidas en la placa ateroesclerotica.
El objeto de esta invencion tambien se refiere a dicha oleacema para dicho uso reivindicado en donde la inflamacion de la placa ateroesclerotica se reduce mediante un cambio en el fenotipo de los macrofagos existentes de proinflamatorio M1 a antiinflamatorio M2, que es importante para la estabilizacion de la placa.
Preferiblemente, la preparacion producida se usa para estabilizar la placa ateroesclerotica.
La oleacema se obtiene de Ligustrum vulgare L.
El objeto de la presente invencion se refiere tambien a dicha oleacema para su uso en estabilizar la placa ateroesclerotica o para la reduccion de la inflamacion de la placa ateroesclerotica, particularmente para el tratamiento y prevencion de enfermedades que son consecuencias de la degradacion de la placa ateroesclerotica, en particular esas seleccionadas de un grupo que abarca ictus cerebral isquemico, ataque al corazon, asf como enfermedad isquemica del corazon.
Ejemplo 1. Obtencion de oleacema de las hojas de aligustre (Ligustrum vulgare L.)
El aligustre (Ligustrum vulgare L.) es una planta decorativa que crece en Europa, con frecuencia usada para setos. El aislamiento de la oleacema contenida en las hojas del aligustre se realizo usando una modificacion del metodo por Kiss et al. (Journal of Ethnopharmacology 120 (2008) 220-225) en la Facultad de Farmacognosia y Fundamentos Moleculares de la Fitoterapia de la Academia Medica de Varsovia).
Para el aislamiento, se usaron 400 g de materia prima degradada. En la primera fase, las hojas de aligustre se extrajeron cuatro veces con agua destilada a una temperatura de 30°C en un bano de ultrasonido, durante 30 minutos cada vez. La extraccion se realizo en una proporcion de 1:10 de materia prima respecto a solvente. Los extractos acuosos se filtraron a traves de lana y se juntaron. El extracto acuoso resultante se concentro mediante liofilizacion a un volumen de aproximadamente 1 l. Para obtener un extracto menos contaminado y para aumentar la eficacia del proceso de extraccion del compuesto deseable, se uso eter dietflico en lugar de acetato de etilo. Analisis anteriores habfan mostrado que una extraccion con acetato de etilo contiene mas compuestos qrnmicos, haciendo de esta manera el aislamiento de oleacema mas diflcil. Por consiguiente, se sometio despues el extracto acuoso condensado a un extracto con eter dietflico de 5 veces a una proporcion 1:1 de solvente respecto a extracto. El extracto de eter se concentro en un evaporador rotatorio a presion reducida, a una temperatura de 35°C. Se obtuvieron aproximadamente 5 g de extracto de eter. La siguiente modificacion se baso en el uso de un aparato y reactivos en un sistema isocratico. Segun Kiss et al. (2008), la purificacion de extracto de acetato de etilo consistfa en el uso de una columna llena con gel de sflice (0,125-0,25 mm; 5,5 cm * 10 cm) usando un gradiente de solvente de cloroformo-acetato de etilo (100­ 0%), asf como acetato de etilo-metanol (100-0%). En el metodo modificado, el extracto de eter se separo usando cromatograffa rapida en una columna llena con gel de sflice (PF- 30 SIHP/80G PuriFlash) usando una mezcla de cloroformo y acetato de etilo (85:15) en un sistema isocratico durante 60 minutos (20 ml/min). Se obtuvieron 9 fracciones, de las cuales se seleccionaron las fracciones 3 y 4 para la separacion posterior. Estas fracciones se separaron adicionalmente en una columna llena con gel de sflice (PF- 30 SIHP/80G PuriFlash) usando una mezcla de tolueno, acetato de metilo y metanol (84:11:5) en un sistema isocratico durante 60 minutos (20 ml/min). Se obtuvieron 5 fracciones, y de la fraccion 3, cargada en una columna llena con Sephadex, se aislo oleacema usando una mezcla de cloroformo y metanol (9:1), como en el metodo original. Por tanto, se obtuvieron 1,289 g del compuesto. La identidad del compuesto se confirmo usando RMN (vease la figura 1), asf como HPLC-DAD-MS/MS (vease la figura 2).
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Ejemplo 2. Estabilizacion de la placa ateroesclerotica aislada de arteria carotida.
Se obtuvieron placas ateroescleroticas (n=15) de pacientes sometidos a endarterectoirna. La placa obtenida se dividio en dos partes, que se incubaron despues en solucion salina fisiologica tamponada (control), o solucion salina fisiologica tamponada en presencia de oleacema a las concentraciones de 5, 10, y 20 pM durante 24 horas a una temperatura de 37°C despues de estimulacion anterior con una solucion de lipopolisacarido a una concentracion de 1 pg/ml. El control sin estimular consistfa en solucion salina fisiologica, en la que la placa se incubo durante 2 horas. El efecto de oleacema sobre la produccion de metaloproteinasa-9 (MMP-9) se determino usando ELISA inmunoqmmico (R&D Systems). La cantidad de MMP-9 (ng/ml) se calculo por masa de placa ateroesclerotica, y despues se describio en terminos de porcentaje en comparacion con el control estimulado. Se determino la CI50, es decir, la concentracion del compuesto a la que la reaccion se inhibe en el 50%, a un nivel de 9,07 ± 1,2 pM (media ± error estandar).
El grafico incluido en la figura 1 muestra la dependencia de la produccion de MMP-9 [%] en las concentraciones respectivas de oleacema (5, 10, 20 pM).
Los resultados experimentales demuestran la capacidad de oleacema para inhibir la produccion de MMP-9 por las celulas contenidas en la placa ateroesclerotica. La disminucion de la produccion de MMP-9 estabiliza la placa ateroesclerotica y retrasa su degradacion. En relacion con el efecto obtenido, la oleacema se puede usar en el tratamiento y profilaxis de enfermedades que son consecuencias de la degradacion de la placa ateroesclerotica, en particular, ictus cerebral isquemico, ataque al corazon, asf como enfermedad isquemica del corazon.
Ejemplo 3. Reduccion de la inflamacion de la placa ateroesclerotica.
Se investigaron los efectos de oleacema sobre la produccion de interleuquina 10 (IL-10) con el uso del metodo inmunoqmmico de ELISA (R&D Systems). Las cantidades de IL-10 se convirtieron en masa de placa ateroesclerotica y, posteriormente, se determinaron en % comparadas con el control estimulado. La investigacion confirmo la produccion de IL-10 aumentada, inducida por oleacema, hasta aproximadamente el 267,1 ± 61,5%.
En enfermedades como diabetes, ateroesclerosis y otros estados patologicos en un cuerpo humano, no hay cambio en la expresion del receptor CD163 en celulas macrofagos debido a complejos hemoglobina-haptoglobina, que previene un cambio en el fenotipo de estas celulas. Los macrofagos proinflamatorios tienen un efecto desestabilizante sobre la placa ateroesclerotica y producen microhemorragia.
Los complejos oleacema-hemoglobina (OC+Hb) inducen la expresion del receptor secuestrante de macrofagos CD163, que lleva a un cambio en los fenotipos de los macrofagos de la forma proinflamatoria M1 al tipo antiinflamatorio M2. Este proceso afecta significativamente la estabilizacion de la placa ateroesclerotica en arterias humanas.
Los cambios en la expresion del receptor de macrofagos CD163, resultantes de la estimulacion de la celula macrofago por varios agentes, se ensayaron con el uso del citometro de flujo BD FACSCalibur. Los hallazgos se presentan en la figura 2. Descripcion de los sfmbolos: 1 - K - control, 2 - Hb - hemoglobina, 3 - Hp - haptoglobina, 4 - OC 10 -oleacema en 10 pM, 5 - OC 20 - oleacema en 20 pM, 6 - OC 10 Hb - complejo hemoglobina-oleacema en 10 pM, 7 - OC 20 Hb - complejo hemoglobina-oleacema en 20 pM, 8 - Hb Hp 1-1 - complejo hemoglobina-1-1 haptoglobina, 9 - OC 10 Hb Hp 1-1 - complejo oleacema-hemoglobina-1-1 haptoglobina en 10 pM, 10 - OC 20 Hb Hp 1-1 - complejo oleacema-hemoglobina-1-1 haptoglobina en 20 pM, 11 - Hb Hp 2-2 -complejo hemoglobina-2-2 haptoglobina, 12 - OC 10 Hb Hp 2-2 - complejo oleacema-hemoglobina-2-2 haptoglobina en 10 pM, 13 - OC 20 Hb Hp 2-2 - complejo oleacema-hemoglobina-2-2 haptoglobina en 20 pM.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Oleacema obtenida de Ligustrum vulgare L. para su uso en la estabilizacion de la placa ateroesclerotica o para su uso en la reduccion de la inflamacion de la placa aterosclerotica, en particular en el tratamiento y prevencion de enfermedades resultantes de la ruptura de la placa ateroesclerotica, particularmente esas seleccionadas del grupo que incluye: ictus isquemico, infarto de miocardio y enfermedad isquemica del corazon,
    en donde la oleacema se obtiene por un proceso como sigue:
    - 400 g de materia prima degradada de hojas de aligustre se extraen cuatro veces con agua destilada a una temperature de 30°C en un bano de ultrasonido, durante 30 minutos cada vez a una proporcion de 1:10 de materia prima respecto a solvente;
    - los extractos acuosos se filtran a traves de lana;
    - el extracto acuoso resultante se concentra mediante liofilizacion a un volumen de 1 litro;
    - el extracto acuoso condensado se somete a una extraccion con eter dietflico de 5 veces a una proporcion 1:1 de solvente en un evaporador rotatorio a presion reducida, a una temperatura de 35°C para obtener aproximadamente 5 g de extracto de eter dietflico;
    - el extracto de eter dietflico se separa usando cromatograffa rapida en una columna llena con gel de sflice usando un sistema isocratico de cloroformo y acetato de etilo (85:15) durante 60 minutos a 20 ml/min, obteniendose 9 fracciones, de las que las fracciones 3 y 4 se seleccionan para posterior separacion; - dichas fracciones 3 y 4 se separan adicionalmente en una columna llena con gel de sflice usando un sistema isocratico de tolueno, acetato de metilo y metanol (84:11:5) durante 60 minutos a 20 ml/min, obteniendose 5 fracciones:
    - de la fraccion 3, cargada en una columna llena con Sephadex, se afsla oleacema usando una mezcla de cloroformo y metanol (9:1).
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