ES2710104T3 - Inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP) y composiciones farmacéuticas que comprenden dicho inhibidor para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares - Google Patents
Inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP) y composiciones farmacéuticas que comprenden dicho inhibidor para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de Fórmula: **Fórmula** (en lo sucesivo en el presente documento: Compuesto A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de sujetos que padecen o que tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, en el que la dosis del Compuesto A que se debe administrar a dichos sujetos varía de aproximadamente 1 mg a 25 mg al día.
Description
DESCRIPCION
Inhibidor de la protefna de transferencia de esteres de colesterilo (CETP) y composiciones farmaceuticas que comprenden dicho inhibidor para su uso en el tratamiento o la prevencion de enfermedades cardiovasculares
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a un inhibidor de la protefna de transferencia de esteres de colesterilo (CETP) y una preparacion farmaceutica que comprende dicho inhibidor de la CETP para su uso en el tratamiento de sujetos que padecen o que tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, en particular, hiperlipidemia o dislipidemia mixta.
Antecedentes de la invencion
Los estudios epidemiologicos prospectivos han demostrado una fuerte asociacion entre los niveles de lipoprotefnas de colesterol de baja densidad (LDL-C) y el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) (1). La aplicacion posterior de la terapia con estatinas para disminuir estos niveles de LDL-C aterogenicos ha dado como resultado una reduccion marcada de la morbilidad y la mortalidad relacionadas con ECV: cada disminucion de 1 mmol/l en LDL-C da como resultado una reduccion estimada del 22 % de los eventos de ECV y una reduccion del 10 % de la mortalidad por cualquier causa (2). A pesar de estos beneficios impresionantes, persiste una gran carga de enfermedad residual que tiene un gran impacto tanto en los pacientes individuales como en los costes globales de sanidad (3). Se requieren nuevas terapias para reducir aun mas este riesgo residual de CVD en los pacientes.
Un nuevo enfoque que reduce el LDL-C y eleva los niveles de HDL-C es inhibir la protefna de transferencia de esteres de colesterol (CETP). La CETP es una protefna plasmatica secretada principalmente por el hfgado y el tejido adiposo. La CETP media la transferencia de los esteres de colesterilo desde las HDL hasta las partfculas que contienen la apolipoprotefna B (Apo B) (principalmente LDL y VLDL) a cambio de trigliceridos, disminuyendo de este modo el contenido de colesterol en HDL a favor del de (V)LDL. Por lo tanto, se ha hipotetizado que la inhibicion de la CETP retiene los esteres de colesterilo en HDL-C y disminuye el contenido de colesterol de la fraccion de Apo B aterogenica.
A pesar de la evidencia que apoya el potencial de inhibicion de la CETP para reducir la morbilidad cardiovascular, el desarrollo clfnico de los inhibidores de CETP no ha sido sencillo. El primer compuesto que progreso a los ensayos clfnicos de la fase 3 fue torcetrapib que se administro en una dosis de 60 mg. Se demostro que Torcetrapib aumenta el HDL-C en un 72 % y disminuye el LDL-C en un 25 %, pero posteriormente se retiro del desarrollo debido a preocupaciones de seguridad que incluyen un aumento inesperado de eventos cardiovasculares y muerte cuando se combina con atorvastatina, en comparacion con la atorvastatina sola (11).
Aunque el mecanismo de esos eventos no se comprende por completo, hay cada vez mas pruebas de que se pueden haber debido a los efectos no deseados del torcetrapib, tales como una mayor tension arterial, cambios en los electrolitos (aumento del sodio y bicarbonato y disminucion del potasio) y aumento de aldosterona, consistente con la actividad mineralocorticoide (11,12,13,14,15). Tambien hay algunas pruebas de estudios en animales de que torcetrapib aumenta la expresion de endotelina-1, que se ha postulado que ha contribuido al aumento (no significativo) aparente de las muertes por cancer en el ensayo ILLUMINATE (16,17). Estas observaciones podrfan estar relacionadas con la dosis relativamente alta de torcetrapib.
Posteriormente, otro inhibidor de la CETP, dalcetrapib, entro en los ensayos clfnicos de la fase 2b. Se demostro que dalcetrapib era un inhibidor debil que aumentaba el HDL-C en un 30-40 % con efectos mfnimos en las concentraciones de LDL-C pero no parecio mostrar los efectos no deseados del torcetrapib (18,19,20). Recientemente, tambien se termino el desarrollo del dalcetrapib por motivos de inutilidad en un estudio de la fase 3 en el que se administro el farmaco en una dosis de 600 mg. La falta de eficacia estaba probablemente relacionada con la inhibicion modesta de la CETP (18).
Otros dos inhibidores de la CETP, anacetrapib y evacetrapib, se encuentran actualmente en los ensayos clfnicos de la fase 3. Los datos de los estudios de la fase 2 sugieren que ambos son inhibidores de la CETP sin actividad mineralocorticoide. Se ha demostrado que 200 mg de anacetrapib una vez al dfa aumentan el HDL C en un 97 % y disminuyen el LDL-C en un 36 % en sujetos sanos en ayunas (21) y 150 mg de anacetrapib una vez al dfa ha demostrado que aumenta el HDLC en un 139 % y disminuye el LDL-C en un 40 % en los pacientes (22). Evacetrapib (500 mg una vez al dfa en monoterapia en pacientes) ha demostrado que aumenta el HDL-C en un 129 % y disminuye el LDL-C en un 36 % (23).
En los estudios de fase 3 en curso, se esta evaluando clfnicamente una dosis diaria de 100 mg de anacetratib, mientras que para evacetrapib se esta evaluando una dosis diaria de 130 mg. Tales cantidades relativamente altas de sustancias activas pueden conducir a varios problemas.
Debido al hecho de que se debe administrar una cantidad relativamente alta de los inhibidores de la CETP anteriormente mencionados, las formas de dosificacion oral solida, tales como comprimidos o capsulas, seran
relativamente grandes. Esto causa problemas al tragar dichos comprimidos y capsulas. Como alternativa, uno puede optar por administrar multiples comprimidos o capsulas mas pequenas; sin embargo, esto tiene una influencia negativa en el cumplimiento del paciente y en los costes.
Una desventaja adicional del uso de los presentes inhibidores de la CETP es que debido a la dosificacion relativamente alta que se debe utilizar para obtener la inhibicion de la CETP, pueden ocurrir mas efectos secundarios y mas fuertes. Esto puede tener una influencia negativa tanto en el bienestar ffsico del paciente como en su cumplimiento. Ademas, debido a una biodisponibilidad inferior de los inhibidores de la CETP conocidos, puede ocurrir una variabilidad farmacocinetica entre sujetos. Ademas, como se necesita una dosis relativamente alta para que los inhibidores de la CETP conocidos (como el anacetrapib) sean efectivos, se necesitaran varios anos para eliminar estos inhibidores de la CETP del cuerpo (referencia The American Journal of Cardiology disponible en lfnea el 4 de octubre de 2013: Evaluation of Lipids, Drug Concentration, and Safety Parameters Following Cessation of Treatment With the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Anacetrapib in Patients With or at High Risk for Coronary Heart Disease Antonio M. Gotto Jr. et al.).
Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de proporcionar un inhibidor de la CETP potente y bien tolerado y una composicion farmaceutica del mismo, que no muestre las desventajas mencionadas anteriormente.
Sumario de la invencion
Un primer aspecto de la presente invencion se refiere al compuesto
(en lo sucesivo en el presente documento denominado Compuesto A) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de sujetos que padecen o que tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, en el que la dosis del Compuesto A administrada a dichos sujetos varfa de 1 a 25 mg al dfa.
Un segundo aspecto de la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de sujetos que padecen o que tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, en el que la composicion comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de
Compuesto A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable. La dosis de Compuesto A que se debe administrar a sujetos con la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion preferentemente varfa de aproximadamente 1 a 25 mg al dfa.
Los estudios clfnicos han demostrado que el Compuesto A es un potente inhibidor de la CETP. En comparacion con otros inhibidores de la CETP conocidos, solo se necesita una baja dosis de Compuesto A para alcanzar una inhibicion de la CETP casi completa. Tfpicamente, las dosificaciones repetidas una vez al dfa tan bajas como 2,5 mg de Compuesto A han demostrado ser ya suficientes para alcanzar una inhibicion de la CETP casi completa. Estas son dosificaciones considerablemente inferiores que las que tenfan que utilizarse para otros inhibidores de la CETP.
Ademas, los estudios clfnicos han demostrado tambien que el Compuesto A esta bien tolerado y no produce efectos secundarios graves. Por ejemplo, no se observaron efectos clfnicamente significativos en la tension arterial ni en la frecuencia cardfaca, y el Compuesto A no parece tener un efecto sobre las concentraciones de electrolitos o aldosterona en el suero. Los estudios clfnicos demostraron que el Compuesto A no sufre efectos en los alimentos y que la dosis reivindicada no muestra efectos residuales prolongados en el cese de la dosificacion.
Un tercer aspecto de la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica per se, cuya composicion comprende 1 a 25 mg de Compuesto A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Un cuarto aspecto de la presente invencion se refiere a un metodo para preparar tal composicion.
Definiciones
La expresion "composicion farmaceutica" como se usa en el presente documento tiene su significado convencional y se refiere a una composicion que es farmaceuticamente aceptable.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" como se usa en el presente documento tiene su significado convencional y se refiere a compuestos, material, composiciones y/o formas de dosificacion, que son, dentro del alcance del buen criterio medico adecuados para el contacto con los tejidos de mamfferos, especialmente seres humanos, sin toxicidad excesiva, irritacion, respuesta alergica y otras complicaciones problematicas proporcionales a una relacion razonable de beneficio/riesgo.
La expresion '"cantidad terapeuticamente eficaz" como se usa en el presente documento tiene su significado convencional y se refiere a una cantidad o concentracion que es eficaz para producir el efecto deseado en un mamffero, por ejemplo, para reducir, eliminar, tratar, prevenir o controlar los sfntomas de una enfermedad o afeccion que afecta a un mamffero, en particular, un ser humano.
El termino "controlar" pretende referirse a procesos en los que puede haber una desaceleracion, interrupcion, detencion o parada de la progresion de las enfermedades y afecciones que afectan al mamffero. Sin embargo, "controlar" no indica necesariamente una eliminacion total de todos los sfntomas de la enfermedad y afeccion, y pretende incluir el tratamiento profilactico.
El termino "excipiente" como se utiliza en el presente documento tiene su significado convencional y se refiere a un ingrediente farmaceuticamente aceptable, que se usa normalmente en la tecnologfa farmaceutica para preparar una formulacion de dosificacion oral granulada, solida o lfquida.
El termino '"sal" como se utiliza en el presente documento tiene su significado convencional e incluye las sales de adicion de acido y de base del Compuesto A.
La expresion "mayor riesgo" tiene su significado convencional y se refiere a una situacion en un sujeto, preferentemente seres humanos, en la que los individuos, ya sea hombres o mujeres, tienen un nivel de colesterol LDL por encima de 2,6 mmol/l, de manera que estan expuestos a un mayor riesgo de un evento cardiovascular, en comparacion con aquellos con niveles mas bajos.
El termino '"tratamiento" como se usa en el presente documento tiene su significado convencional y se refiere a un tratamiento curativo, paliativo y profilactico.
La expresion "enfermedad cardiovascular" tiene su significado convencional e incluye arteriosclerosis, vasculopatfa periferica, hiperlipidemia, dislipidemia mixta, betalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesteremia, hipertrigliceridemia, hipercolesteremia familiar, angina, isquemia, isquemia cardfaca, apoplejfa, infarto de miocardio, lesion por reperfusion, restenosis despues de angioplastia, hipertension, infarto cerebral y accidente cerebrovascular.
La expresion "forma de dosificacion unitaria" tiene su significado convencional y se refiere a una forma de dosificacion que tiene la capacidad de administrarse a un sujeto, preferentemente, un ser humano, para ser eficaz, y que puede ser facilmente manipulada y envasada, permaneciendo como una dosis unitaria ffsica y qufmicamente estable que comprende el agente terapeutico, es decir, el Compuesto A.
Descripcion detallada de la invencion
Un primer aspecto de la presente invencion se refiere al compuesto:
(en lo sucesivo en el presente documento denominado Compuesto A) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de sujetos, preferentemente, de seres humanos, que padecen o que tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, en el que la dosis del Compuesto A administrada a dichos sujetos varfa de aproximadamente 1 a 25 mg al dfa.
El Compuesto A como tal se ha descrito ya en la solicitud de patente europea EP1730152, en el que se ha identificado como un inhibidor de la CETP entre muchos otros inhibidores de la CETP. Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que el Compuesto A tiene propiedades farmacodinamicas y farmacocineticas excepcionalmente buenas en comparacion con otros inhibidores de la CETP mencionados en la patente EP 1730152 o usados clfnicamente, en particular, el Compuesto A tiene una biodisponibilidad sorprendentemente mejor que otros inhibidores de la CETP conocidos. Se ha encontrado tambien que el Compuesto A se puede usar eficazmente clfnicamente en una dosis relativamente baja de aproximadamente 1 a 25 mg al dfa, preferentemente 1 hasta e incluyendo 10 mg al dfa. Dichas dosis se administran preferentemente como una composicion farmaceutica que comprende el Compuesto A y un excipiente. La tecnica anterior no divulga ni sugiere que sea posible usar inhibidores de la CETP eficazmente a una dosis tan baja. A este respecto se hace referencia a anacetrapib y evacetrapib, que ambos requieren en un entorno clfnico dosis de una vez al dfa de mas de 100 mg.
Preferentemente, se usa una dosis de aproximadamente 5 hasta e incluyendo 10 mg de Compuesto A al dfa, alternativamente una dosis de aproximadamente 5 mg de Compuesto A, una dosis de aproximadamente 10 mg de Compuesto A o una dosis de aproximadamente 25 mg de Compuesto A.
Los estudios clfnicos han demostrado que dentro del intervalo de dosificacion reivindicado de aproximadamente 1 a 25 mg al dfa es posible alcanzar una inhibicion de la CETP casi completa, un aumento significativo de la concentracion de colesterol HDL y una disminucion considerable de los niveles de colesterol LDL en sujetos a quienes se les ha administrado el Compuesto A. Los estudios clfnicos han demostrado tambien que estos efectos ya ocurren despues de una dosis unica de Compuesto A.
Sin embargo, se prefiere administrar a un sujeto que necesite el Compuesto A durante perfodos de tiempo extendidos la dosis de una vez al dfa de aproximadamente 1 a 25 mg, preferentemente, una dosis una vez al dfa de aproximadamente 5 a 10 mg. Preferentemente, a los sujetos que necesiten el Compuesto A se les administra una dosis diaria de aproximadamente 1 a 25 mg, preferentemente aproximadamente 5 a 10 mg, durante 1, 5, 10, 20, 40 52, 100 o 200 semanas.
Se prefiere particularmente administrar una dosis de 1 a 25 mg al dfa a un sujeto que lo necesite, es decir, una persona que padezca enfermedades cardiovasculares o una persona que tenga un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares durante al menos una semana, preferentemente, al menos tres semanas.
Los estudios clfnicos tambien han demostrado que con una dosis relativamente baja de aproximadamente 1 a 25 mg de Compuesto A al dfa, preferentemente, aproximadamente 5 a 10 mg al dfa, no aparecio ningun efecto adverso grave. Por ejemplo, no se observaron efectos clfnicamente significativos en la tension arterial ni en la frecuencia cardfaca, ni tampoco el Compuesto A parecio tener efectos no deseados en la dosis reivindicada, como en las concentraciones sericas de electrolitos o aldosterona. Se ha demostrado tambien que la dosis diaria reivindicada de Compuesto A no sufre efectos en los alimentos y que la dosis reivindicada no muestra efectos residuales prolongados en el cese de la dosificacion debido a un lavado incompleto del farmaco.
La dosis de aproximadamente 1 a 25 mg de Compuesto A al dfa, preferentemente, la dosis de aproximadamente 5 a 10 mg, es particularmente adecuada para su uso en el tratamiento de personas que padecen o que tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, tales como arteriosclerosis, vasculopatfa periferica, hiperlipidemia, dislipidemia mixta, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesteremia, hipertrigliceridemia, hipercolesteremia familiar, angina, isquemia, isquemia cardfaca, apoplejfa, infarto de miocardio, lesion por reperfusion, restenosis despues de angioplastia, hipertension, infarto cerebral, accidente cerebrovascular.
En vista de una disminucion considerable de la actividad de la CETP, la disminucion considerable de la concentracion en el plasma de colesterol LDL y el aumento significativo de la concentracion en el plasma de colesterol HDL, la falta de efectos secundarios y efectos en los alimentos, parece que una dosis diaria de aproximadamente 1 a 25 mg, preferentemente 1 a 10 mg de Compuesto A es particularmente adecuada para su uso en el tratamiento de pacientes que padecen de o que tienen un mayor riesgo de dislipedimia mixta, hiperlipidemia, o en particular hiperlipidemia primaria.
Ademas del Compuesto A como tal, tambien pueden usarse las sales farmaceuticamente aceptables del mismo. Las sales farmaceuticamente aceptables de Compuesto A incluyen las sales de adicion de acido y de base del mismo, tales como las sales de calcio, potasio o sodio. Para una revision de las sales adecuadas, se hace referencia a "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Una sal farmaceuticamente aceptable de Compuesto A se puede preparar facilmente mezclando las soluciones de Compuesto A y el acido o base deseados, segun sea adecuado. La sal puede precipitarse de la solucion y puede recuperarse por evaporacion del disolvente. El grado de ionizacion en la sal puede variar desde completamente ionizada hasta practicamente no ionizada.
La presente invencion tambien se refiere a solvatos aceptables farmaceuticamente de Compuesto A y a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos solvatos para su uso en el tratamiento de sujetos que padecen o que tienen un mayor riesgo de dichas enfermedades cardiovasculares.
Tambien dentro del alcance de la invencion estan los denominados "profarmacos" de Compuesto A. Por lo tanto, ciertos derivados de Compuesto A, que pueden tener poca o ninguna actividad farmacologica por si mismos, cuando se administran en el cuerpo pueden convertirse en el Compuesto A que tiene la actividad inhibitoria de la CETP deseada. Dichos derivados se denominan en el contexto de la presente invencion "profarmacos". Los profarmacos de acuerdo con la invencion pueden, por ejemplo, producirse reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en el Compuesto A con ciertos restos conocidos por los expertos en la materia como "pro-restos" como se describe por ejemplo en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
La dosis reivindicada de Compuesto A se administra preferentemente por via oral a sujetos que lo necesiten. Preferentemente, El Compuesto A se administra mediante una composicion farmaceutica. La administracion oral puede implicar tragar, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal. Como alternativa, la administracion bucal o sublingual tambien puede emplearse en la que el Compuesto A entra en el torrente sangufneo directamente desde la boca. Se pueden desarrollar preparaciones farmaceuticas, tal como se describe mas adelante, que facilitan la administracion oral.
Un segundo aspecto de la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de sujetos que padecen o que tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, en el que la composicion comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del Compuesto A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable. El Compuesto A y sus sales farmaceuticas o profarmacos pueden ser tal y como se ha descrito anteriormente.
La dosis de Compuesto A que se debe administrar a sujetos con la composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion preferentemente varfa de aproximadamente 1 a 25 mg al dfa, mas preferentemente de aproximadamente 5 a 10 mg al dfa. Como alternativa, se usa una dosis de aproximadamente 5 mg de Compuesto A, una dosis de aproximadamente 10 mg de Compuesto A o una dosis de aproximadamente 25 mg de Compuesto A.
Como ya se ha descrito anteriormente, los estudios clfnicos han demostrado que con una dosis relativamente baja de Compuesto A, se alcanza una disminucion considerable de la actividad de la CETP, una disminucion considerable de la concentracion en el plasma de colesterol LDL y un aumento significativo de la concentracion en el plasma de colesterol HDL. Ademas, tambien se ha demostrado que no ocurrieron efectos adversos graves con dicha dosis y que no se observaron efectos en los alimentos y que el Compuesto A no muestra efectos residuales prolongados al cesar la dosificacion.
La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con la presente invencion se administra preferentemente al sujeto que lo necesite durante 1, 5, 10, 20, 40, 52, 100 o 200 semanas. Se prefiere particularmente administrar la composicion farmaceutica a un sujeto que lo necesite durante al menos una semana, preferentemente, al menos tres semanas.
En una realizacion preferida de la presente invencion, la composicion farmaceutica se formula en una forma de dosificacion unitaria unica. La forma de dosificacion unitaria unica es preferentemente una forma de dosificacion oral solida, tal como un comprimido o una capsula. Preferentemente, la forma de dosificacion unitaria unica comprende aproximadamente 1 a 25 mg de Compuesto A, preferentemente, aproximadamente 5 a 10 mg de Compuesto A. Se prefiere particularmente usar una forma de dosificacion oral solida tal como un comprimido o una capsula que comprende de aproximadamente 1 a 25 mg, preferentemente, aproximadamente 5 a 10 mg de Compuesto A.
Las formas de dosificacion oral solidas que se pueden usar dentro del contexto de la presente invencion incluyen ademas de comprimidos y capsulas, entre otros, pastillas, grageas, pfldoras, minicomprimidos, granulados, perlas y granulos envasados en sobres. Las formas de dosificacion oral lfquidas que pueden usarse para la preparacion farmaceutica de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a bebidas, soluciones, y emulsiones.
La composicion farmaceutica para su uso en la presente invencion comprende ademas del Compuesto A tambien un excipiente, es decir, un ingrediente farmaceuticamente aceptable, que se usa normalmente en la tecnologfa farmaceutica para preparar formulaciones de dosificacion oral granulada, solida o lfquida.
Ejemplos de categorfas de excipientes incluyen, aunque sin limitacion, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, emolientes, cargas y diluyentes. El experto en la tecnica puede seleccionar uno o mas de los excipientes anteriormente mencionados con respecto a las propiedades particulares deseadas de la forma de dosificacion oral granulada y/o
solida por experimentacion rutinaria y sin ninguna carga indebida. La cantidad de cada excipiente usado puede variar dentro de intervalos convencionales en la tecnica. Las siguientes referencias, todas las cuales se incorporan en el presente documento como referencia, desvelan tecnicas y excipientes utilizados para formular formas de dosificacion oral. Vease "The Handbook of Pharmaceutical Excipients", 4a edicion, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); y "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a edicion, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000).
Un tercer aspecto de la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica per se que comprende de aproximadamente 1 a 25 mg de Compuesto A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Preferentemente, la composicion farmaceutica comprende de 5 a 10 mg de Compuesto A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
El Compuesto A y sus sales farmaceuticas y posibles profarmacos aceptables pueden ser tal y como se ha descrito anteriormente.
La composicion farmaceutica se formula preferentemente en una forma de dosificacion unitaria unica como se ha descrito anteriormente. Mas preferentemente, la composicion se formula como una forma de dosificacion oral lfquida o como una forma de dosificacion oral solida, lo mas preferentemente un comprimido o una capsula.
En una realizacion preferente, la composicion farmaceutica comprende un comprimido o una capsula que comprende de aproximadamente 1 a 25 mg, preferentemente 5 a 10 mg de Compuesto A o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Un cuarto aspecto de la presente invencion se refiere a un metodo para preparar las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente. Las composiciones farmaceuticas de Compuesto A pueden prepararse por medios normalmente conocidos por el experto en la materia.
La presente invencion se ilustrara adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitativos
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, el Compuesto A se estudio en un ensayo in vitro, ex vivo y clfnicamente. Para sintetizar el Compuesto A, se utilizo el metodo descrito en la solicitud de patente internacional WO2005095409.
Ejemplo 1: In vitro y ex vivo
Metodo experimental de ensayo in vitro
(a) Preparacion de plasma humano
Se obtuvo sangre humana de voluntarios varones sanos usando EDTA al 0,1 % como un anticoagulante, y se centrifugo a 3.000 rpm durante 15 minutos a 4 °C. Se reunio plasma humano, y despues se uso para la preparacion de HDL marcadas con 3 o se almaceno a -80 °C para el ensayo de CETP hasta el uso. Las HDL marcadas con 3H se prepararon con plasma humano como se describe por Glenn y Melton (Methods in enzymology. 263; 339-351, 1996). La gravedad especffica del plasma se midio por un hidrometro, y se ajusto la densidad a 1,125 g/ml anadiendo KBr solido. Despues de la centrifugacion a 100.000 rpm durante 4 horas a 12 °C (rotor: 100,4, Optima TLX, Beckman), se dializo una fraccion d > 1,125 g/ml frente a 4 l de tampon Tris-solucion salina-EDTA (TSE; 50 mmol/l Tris, 150 mmol/l de NaCl, 2 mmol/l de EDTA, pH 7,4) durante 18 horas a 4 °C. Se anadio [1,2-3H(N)]-Colesterol (37 MBq/ml) a la fraccion de plasma dializada en la cantidad de 2 pCi/ml. El tubo se cerro hermeticamente con corriente de gas N2 y se incubo a 37 °C durante 18 horas con agitacion suave para permitir la esterificacion del colesterol radiomarcado por LCAT endogena. La fraccion de plasma incubada se ajusto a d = 1,21 g/ml con KBr solido, y se centrifugo a 100.000 rpm, 12 °C durante 5 horas. Una fraccion de HDL marcadas con 3H se dializo frente a 2 l de TSE a 4 °C durante 18 horas. Se conto la radioactividad de las HDL marcadas con 3H en un contador de centelleo lfquido. Las HDL marcadas con 3H se almacenaron a 4 °C hasta el uso.
(b) Ensayo de CETP
La actividad de la CETP se determino como la tasa de transferencia de CE marcado con 3H de las HDL donantes a las VLDL/LDL aceptoras. El plasma humano (94 pl) se preincubo con compuestos disueltos en DMSO (1 pl) 24 horas a 37 °C, y despues se incubo durante 4 horas a 4 °C o 37 °C con 5 pl de HDL marcadas con 3H. Cien pl de reactivo de fosfotungstato/MgCl2 (Wako pure chemical) se anadieron para precipitar lipoprotefnas que contenfan apoB. Despues de la centrifugacion a 3.000 rpm durante 10 minutos a temperatura ambiente, la radioactividad del sobrenadante se conto en un contador de centelleo lfquido. La actividad de la CETP se determino como la diferencia de la radioactividad entre las muestras incubadas a 37 °C y 4 °C como sigue: % de inhibicion = 100 - {dpm (DMSO a 4 °C - compuestos de prueba a 37 °C) / dpm (DMSO a 4 °C - DMSO a 37 °C)} x 100. Se estimo la concentracion alcanzando una inhibicion del 50 % de actividad de la CETP (IC50).
Metodo experimental de ensayo ex vivo
(a) Administration de compuesto y recogida de sangre
Se utilizaron hamsteres dorados sirios para el experimento despues de una aclimatacion de 1 semana. Despues de un ayuno de una noche, a los animales se les administro por via oral la suspension del compuesto en carboximetilcelulosa de sodio al 0,5 % en un volumen de 10 ml/kg. Bajo anestesia profunda con eter, se extrajo la sangre de la aorta abdominal 3 horas despues de la administration. Para la preparation de suero, la sangre extraida se transfirio a un tubo de plastico que contenia un activador de coagulos, se dejo en reposo durante 15 minutos a temperatura ambiente y se centrifugo. Las actividades de la CETP en suero se determinaron inmediatamente.
(b) Determinacion de la actividad de la CETP en suero ex vivo
Noventa y cinco |jl de suero se anadieron a 5 |jl de 0,1 mM de solution salina tamponada con fosfato de sodio (pH 7,0) conteniendo 1,5 mM de 5,5'-ditio-bis(acido 2-nitrobenzoico) en dos placas con fondo en V de 96 pocillos. Se incubo una placa a 4 °C y la otra se incubo a 37 °C. Despues de 18 horas de incubation, se mezclo cada muestra con 100 j l de reactivo para la precipitation de lipoproteinas que contenian apolipoproteina B (reactivo fosfotungstato/MgCl2 , Wako pure chemical), se dejo en reposo durante 10 minutos a temperatura ambiente y se centrifugo. El colesterol total (TC) y el colesterol libre (FC) en el sobrenadante se midieron utilizando kits comerciales (Cholesterol E-test wako, y Free Cholesterol E-test wako; Wako pure chemical). Se calculo el ester de colesterilo (CE) restando FC a TC. Se determino la actividad de la CETP mediante la siguiente formula: actividad de la CETP = [transferencia de CETP]* / [valor de CE en la muestra de incubacion a 4 °C] *transferencia de CETP = [valor de CE en la muestra de incubacion a 4 °C] - [valor de CE en la muestra de incubacion a 37 °C]
(c) Resultados
Diseno del estudio
El estudio clfnico fue un estudio de dosis repetidas en 5 grupos de sujetos varones de raza blanca de 18 a 55 anos. Cada sujeto recibio una dosis oral unica de Compuesto A/placebo en el dfa 1, seguido de dosis diarias en los dfas 8 a 35 (5 mg de Compuesto A/placebo - Grupo 1) o dfas 8 a 28 (1, 2,5, 10 y 25 mg de Compuesto A/placebo - Grupos 2 a 5). Todas las dosis se administraron en el centro de estudio despues de un desayuno estandar. Los sujetos en cada grupo de dosis se asignaron para estudiar el tratamiento en una proporcion de 10 con Compuesto A a 2 con placebo. Las muestras de sangre de las evaluaciones farmacocineticas y farmacodinamicas (actividad de la CETP, concentracion de CETP, HDL-C, LDL-C, colesterol total, trigliceridos) se recogieron antes de cada dosis y en intervalos durante todo el estudio hasta 336 horas despues de la ultima dosis. Los puntos finales secundarios farmacodinamicos (que incluyen apolipoprotefnas A1, A2, B, y E, HDL2-C, HDL3-C, fosfolfpidos, HDL-colesterol libre [HDL-FC], HDL-ester de colesterilo [HDL-CE], HDL-fosfolfpidos [HDL-PL], HDL-trigliceridos [HDL-TG], y tamano de partfculas de LDL) se midieron a intervalos hasta el ultimo dfa de dosificacion. La orina se recogio para la farmacocinetica de la dosis previa y en intervalos hasta 72 horas despues de la primera y la ultima dosis. Se realizaron evaluaciones de seguridad que inclufan eventos adversos, presion arterial y frecuencia del pulso, ECG, pruebas de seguridad de laboratorio (incluida la aldosterona) y examenes ffsicos en ambos estudios.
Metodos analfticos
Las concentraciones en plasma y orina de Compuesto A se determinaron usando cromatograffa lfquida validada con metodos de espectrometrfa de masas en tandem (LC/MS/MS). El lfmite inferior de cuantificacion (LLQ) para ambos ensayos fue 0,500 ng/ml. La concentracion en plasma de CETP se determino usando un metodo validado de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) con un lfmite inferior de cuantificacion (LLQ) de 0,500 pg/ml. La actividad de la CETP se determino como la tasa de transferencia de CE marcado con [3H] de las HDL donantes a las VLDL/LDL aceptoras. Se anadieron HDL marcadas con [3H-CE a plasma humano y se incubaron durante 4 horas a 37 °C. Las lipoprotefnas no HDL se precipitaron y se separaron de HDL, y se cuantifico la cantidad de radioactividad en el sobrenadante. La actividad de la CETP se determino como la diferencia de la radioactividad entre las muestras incubadas a 37 °C y 4 °C. HDL-C y LDL-C se midieron mediante ensayo colorimetrico enzimatico homogeneo utilizando un analizador Modular (Roche Diagnostics). El colesterol total y los trigliceridos se midieron mediante ensayo enzimatico homogeneo utilizando un metodo de analizador Modular (colesterol oxidasa peroxidasa-peroxidasa aminofenazona fenol [CHOP-PAP]) y un metodo de glicerol fosfato oxidasa [GPO-PAP], respectivamente. ApoA1, ApoA2, ApoB y ApoE se midieron mediante inmunoturbidimetrfa usando reactivos de Rolf Greiner Biochemica (Alemania) y suero estandar de N-apoprotefna de Siemens (Alemania). El tamano de partfculas de LDL se determino mediante electroforesis en gel con gradiente. La fraccion de HDL se separo mediante un metodo combinado de ultracentrifugacion-precipitacion (cuantificacion Beta). Las fracciones de HDL-2 y HDL-3 se separaron despues mediante ultracentrifugacion adicional. El colesterol total en las fracciones de HDL, HDL-2 y HLD-3, el colesterol libre en la fraccion de HDL, los trigliceridos en la fraccion de HDL y los fosfolfpidos en el plasma y la fraccion de HDL se midieron usando metodos enzimaticos y reactivos de Diasys Diagnostics (Alemania). Las mediciones se realizaron en un analizador automatico Olympus AU600 y se calibraron utilizando estandares secundarios de Roche Diagnostics (colesterol total, trigliceridos) y Diasys Diagnostics (colesterol libre, fosfolfpidos), respectivamente. El colesterol esterificado se calculo como la diferencia entre el colesterol total y el colesterol libre.
Analisis estadisticos
Los tamanos de muestra para el estudio se eligieron basandose en consideraciones practicas en lugar de poder estadfstico. El numero de sujetos en cada grupo se considero adecuado para evaluar los objetivos principales de cada estudio. Los sujetos se asignaron a Compuesto A o placebo en cada grupo mediante un codigo de aleatorizacion generado por ordenador. Los parametros farmacocineticos se determinaron mediante metodos no compartimentales utilizando el software WinNonlin version 4.1 (Pharsight Corporation, EE. UU.). Todos los datos se enumeraron y resumieron por grupo de tratamiento utilizando estadfstica descriptiva. En el estudio, los porcentajes maximos de cambios desde los valores iniciales en cada nivel de dosis de Compuesto A se compararon con el placebo combinado usando un modelo ANOVA. Todos los analisis estadisticos se realizaron utilizando SAS version 6.12 o superior (SAS Institute Inc. USA).
Resultados farmacocineticos
En el estudio, las concentraciones plasmaticas parecieron aumentar aproximadamente de manera proporcional a la dosis despues de dosis unicas de 1 a 25 mg, aunque se observo una no proporcionalidad en el estado estacionario: aumentos de 7 veces, 9 veces y 12 veces en Cmin,ss, AUC0 -tau,ss y Cmax,ss, respectivamente, para un aumento de 25 veces en la dosis. Tmax fue independiente de la dosis con valores medianos de 4 a 6 horas despues de la dosis. La variabilidad fue moderada despues de la dosificacion unica y multiple con CV para Cmax, Cmin y los parametros de AUC siendo <33 %. La inspeccion visual de las concentraciones minimas sugiere que el Compuesto A se aproximo al estado estacionario en 1 a 2 semanas de dosificacion diaria. La vida media terminal de Compuesto A despues de la ultima dosis fue 121 a 151 horas y fue independiente de la dosis. Una vida media similar se observo entre dosis unicas y multiples de 5 a 25 mg de Compuesto A, respectivamente. El Compuesto A se acumulo con una dosificacion de una vez al dia de una manera dependiente de la dosis, con un aumento de aproximadamente 6 veces a 1 mg hasta un aumento de 2 veces a 25 mg.
Resultados farmacodinamicos
Los parametros farmacodinamicos iniciales fueron bien equilibrados entre los grupos de tratamiento del estudio. El Compuesto A inhibio fuertemente la actividad de la CETP de una manera dependiente de la dosis despues de la dosificacion unica y repetida. Se observo una inhibicion casi completa de la CETp despues de dosis repetidas de 2,5, 5, 10 a 25 mg una vez al dia de Compuesto A (~92 a 99 %) (Tabla 1). Este nivel de inhibicion se mantuvo durante todo el periodo de dosificacion repetido y el efecto maximo de cada dosis se alcanzo dentro de 1 semana de dosificacion una vez al dia. La duracion de la inhibicion despues de la ultima dosis fue dependiente de la dosis, con la actividad acercandose a los niveles iniciales a las 2 semanas despues de la dosis mas baja (1 mg), pero estando todavfa aproximadamente un 50 % por debajo de los valores iniciales a las 2 semanas despues de dosificaciones de 10 y 25 mg. Aunque la actividad de la CETP disminuyo con la dosificacion de Compuesto A, la concentracion de CETP aumento de una manera dependiente de la dosis despues de la dosificacion unica y multiple. La concentracion de CETP aumento desde los valores iniciales en 2,5 a 2,8 veces despues de 3 semanas de dosificacion con 10 mg y 25 mg una vez al dia de Compuesto A. Las concentraciones de CETP disminuyeron en paralelo con las concentraciones de farmaco en el plasma. Despues del cese de la dosificacion del Compuesto A, de modo que las concentraciones se acercaron a los valores iniciales dentro de 2 semanas despues de 1 mg y 5 mg de Compuesto A, mientras que las concentraciones todavfa fueron aproximadamente 1,4 veces mayores que los valores iniciales a las 2 semanas despues de 10 mg y 25 mg de Compuesto A. Los porcentajes maximos de cambios en la actividad de la CETP y las concentraciones de CETP fueron estadfsticamente significativamente diferentes del placebo (p < 0,0001) en todos los niveles de dosis de Compuesto A (1 a 25 mg).
Las concentraciones de HDL-C aumentaron de una manera dependiente de la dosis despues de la dosificacion multiple. El Compuesto A una vez al dia de 2,5 a 25 mg condujo a aumentos marcados desde el HDL-C inicial de aproximadamente 96 % hasta 140 %. Las concentraciones de l DL-C disminuyeron de una manera dependiente de la dosis con disminuciones maximas desde los valores iniciales de aproximadamente un 40 % hasta un 53 % despues de 2,5 a 25 mg una vez al dia de Compuesto A. Los porcentajes maximos de cambios desde los valores iniciales fueron estadfsticamente significativamente diferentes del placebo (p < 0,0001) despues de dosis de una vez al dia de Compuesto A de 5 a 25 mg para HDL-C y despues de 10 y 25 mg para LDL C. Las concentraciones de HDL-C y LDL-C empezaron a volver a los valores iniciales despues del cese de la dosificacion de Compuesto A consistente con la perdida de inhibicion de CETP. Hubo tendencias que indicaban aumentos relacionados con la dosis en Apo A-1, Apo E, HDL2-C y HDL3-C, y disminuciones en las concentraciones de Apo B. La variabilidad fue alta para todas estas variables; sin embargo, los datos sugieren que los efectos maximos podrfan haberse alcanzado con dosis de 5 a 10 mg una vez al dia de Compuesto A. No hubo una tendencia relacionada con la dosis en Apo A2 o fosfolfpidos, pero hubo aumentos relacionados con la dosis en HDL-FC, HDL-CE y HDL-PL y disminuciones en HDL-TG en el rango de dosis de 1 a 10 mg sin cambios adicionales observados con 25 mg de Compuesto A. No hubo cambios notables en el tamano de partfculas de LDL. Ademas, no hubo evidencia de ningun efecto relevante en los alimentos, edad, genero o etnia en las variables farmacodinamicas.
Seguridad
Las dosis repetidas de hasta 25 mg una vez al dfa fueron bien toleradas en todos los sujetos. No hubo eventos adversos graves y ningun sujeto se retiro debido a los eventos adversos. No hubo efectos clfnicamente significativos en la tension arterial ni en la frecuencia cardfaca, las variables de ECG, el examen ffsico o las pruebas de seguridad de laboratorio. En particular, el Compuesto A no tuvo ningun efecto sobre las concentraciones de electrolitos o aldosterona en el suero.
Tabla 1. Porcentaje maximo de cambio desde los valores iniciales para las variables farmacodinamicas primarias r l m A i r l r i n n v r n r z l n
NOMBRE QUIMICO Y FORMULA DE COMPUESTO A
{acido 4-[(2-{[3,5-bis(trifluorometN)bencN] [(2R,4S)-1-(etoxicarbonil)-2-etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-N]amino}pirimidin-5-N)oxi]butanoico}
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Claims (21)
1. Un compuesto de Formula:
(en lo sucesivo en el presente documento: Compuesto A) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de sujetos que padecen o que tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, en el que la dosis del Compuesto A que se debe administrar a dichos sujetos varfa de aproximadamente 1 mg a 25 mg al dfa.
2. El Compuesto A para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la dosis de dicho compuesto que se debe administrar a los sujetos que lo necesiten varfa de aproximadamente 5 mg a 10 mg al dfa.
3. El Compuesto A para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que la dosis de dicho compuesto que se debe administrar a los sujetos que lo necesiten es de aproximadamente 5 mg al dfa o aproximadamente 10 mg al dfa.
4. El Compuesto A para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho compuesto se debe administrar a los sujetos que lo necesiten durante 1, 5, 10, 20, 40, 52, 100 o 200 semanas.
5. El Compuesto A para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho compuesto se debe administrar a los sujetos que lo necesiten durante al menos una semana o al menos tres semanas.
6. El Compuesto A para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el tratamiento de sujetos que padecen o que tienen un mayor riesgo de hiperlipidemia o dislipidemia mixta.
7. Una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de sujetos que padecen o que tienen un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, en la que la composicion comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto:
(en lo sucesivo en el presente documento: Compuesto A) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable, en la que la composicion se debe administrar por via oral a los sujetos que la necesiten y en la que la dosis del Compuesto A que se debe administrar a dichos sujetos varfa de aproximadamente 1 mg a 25 mg al dfa.
8. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7, en la que la dosis de Compuesto A que se debe
administrar a los sujetos que lo necesiten varfa de aproximadamente 5 mg a 10 mg al dfa.
9. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-8, en la que la dosis de Compuesto A que se debe administrar a los sujetos que lo necesiten es de aproximadamente 5 mg al dfa o aproximadamente 10 mg al dfa.
10. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en la que la composicion se debe administrar a los sujetos que la necesiten durante 1, 5, 10, 20, 40, 52, 100 o 200 semanas.
11. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en la que la composicion se debe administrar a los sujetos que la necesiten durante al menos una semana o al menos tres semanas.
12. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-11, en la que la composicion farmaceutica se formula como una forma de dosificacion unitaria unica.
13. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 12, en la que la forma de dosificacion unitaria unica comprende de aproximadamente 1 mg a 25 mg, de aproximadamente 5 mg a 10 mg, aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg de Compuesto A.
14. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-13, en la que la composicion se formula como una forma de dosificacion oral solida.
15. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-14, en a que la composicion se formula como un comprimido o una capsula.
16. La composicion farmaceutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-15, para su uso en el tratamiento de sujetos que padecen o que tienen un mayor riesgo de hiperlipidemia o dislipidemia mixta.
17. Una composicion farmaceutica que comprende de aproximadamente 1 mg a 25 mg del compuesto:
(en lo sucesivo en el presente documento: Compuesto A) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
18. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 17, en la que la composicion comprende de aproximadamente 5 mg a 10 mg de Compuesto A.
19. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17-18, en la que la composicion comprende aproximadamente 5 mg de Compuesto A o aproximadamente 10 mg de Compuesto A.
20. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17-19, en la que la composicion se formula como una forma de dosificacion unitaria unica.
21. La composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17-20, en la que la composicion se formula como una forma de dosificacion oral lfquida o como una forma de dosificacion oral solida, tal como un comprimido o una capsula.
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