ES2695226T3 - Puntos cuánticos catiónicos de calcogenuro de plata que emiten en el IR cercano - Google Patents
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Abstract
Un punto cuántico catiónico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano con un revestimiento mixto donde el calcogenuro de plata se selecciona de un grupo que comprende sulfuro de plata (Ag2S), seleniuro de plata (Ag2Se), telururo de plata (AgsTe) y mezclas de los mismos, y el revestimiento mixto comprende al menos 2 tipos de materiales ambos capaces de unirse a la superficie del calcogenuro de plata, y siendo uno una macromolécula seleccionada de un grupo de polímeros que comprenden polietilenimina, poli(dimetilaminoetil metacrilato), un dendrímero de poli(amido amina) (PAMAM), dendrímeros con grupos terminales amina y quitosano, y siendo el otro una molécula pequeña seleccionada de un grupo de moléculas pequeñas que comprende tiolatos, carboxilatos y aminas.
Description
DESCRIPCION
Puntos cuanticos cationicos de calcogenuro de plata que emiten en el IR cercano
Antecedentes de la invencion
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevos puntos cuanticos cationicos de calcogenuro de plata que emiten en el Infrarrojo Cercano (IRC) con revestimientos mixtos (Figura 1) que son capaces de emisiones de ancho de banda estrecho en el IRC con altos rendimientos cuanticos, alta eficiencia de transfeccion y baja citotoxicidad, y el metodo de smtesis y los usos de los mismos.
Breve descripcion de la tecnica relacionada
Los Puntos Cuanticos (PC) son nanopartfculas semiconductoras confinadas cuanticamente. Los PC muestran propiedades de luminiscencia cuando se excitan a una longitud de onda adecuada y muestran, en parte, una longitud de onda de emision dependiente del tamano, como se sabe en la tecnica. Los Puntos Cuanticos ofrecen muchas ventajas sobre los tintes fluorescentes organicos tradicionales debido a sus propiedades unicas tales como 1) absorbancia continua y ancho de banda de emision estrecho, 2) capacidad de excitar Puntos Cuanticos que emiten a diferentes longitudes de onda simultaneamente a una unica longitud de onda de excitacion, 3) capacidad de ajustar la longitud de onda de emision mediante el tamano del cristal semiconductor y/o por medio de la composicion del Punto Cuantico en una region espectral amplia, 4) gran seccion transversal de absorbancia y alta absortividad molar, 5) larga vida util luminiscente que permite un mayor tiempo de analisis/deteccion. Asimismo, la superficie de los PC puede funcionalizarse como hidrofila o hidrofoba, para su suspension en un medio acuoso u organico (oleoso). Por lo tanto, finalmente, los puntos cuanticos (PC) estan reemplazando a los fluoroforos organicos.
En el campo de la biotecnologfa y la medicina, la ventana espectral donde los puntos cuanticos se excitan y emiten es muy critica. La mejor ventana espectral normalmente se acepta como 700-900 nm, donde el tejido natural tiene absorbancia y luminiscencia mmimas o nulas. Esto no solo proporcionar un mejor contraste en la formacion de imagenes, sino que tambien proporciona la posibilidad de que los fotones penetren o se desplacen varios centimetros en el tejido, permitiendo de esta manera una formacion de imagenes de tejido relativamente mas profunda.
Una desventaja importante de los Puntos Cuanticos es el problema de la toxicidad. Las estructuras mas comunes, tales como calcogenuros de cadmio, normalmente se excitan en un intervalo UV y emiten en la region visible, que no es la ventana espectral deseada, y estos puntos cuanticos son toxicos. Hay diferentes enfoques para resolver estos problemas: uno de los cuales es la modificacion de la superficie de los puntos cuanticos con materiales biocompatibles. Por ejemplo, se divulga un punto cuantico encapsulado con carbohidrato en una solicitud de patente, el documento WO 2005/093422 A2, de 2005. Otro ejemplo de revestimientos biologicos se presenta en la Solicitud de Patente EP 1868 938 A2, donde se sintetiza un punto cuantico de CdTe encapsulado con glutation. Analogamente, se informa tambien de diversas estructuras de tipo nucleo/carcasa o nucleo/carcasa/carcasa, donde la carcasa de nuevo es un calcogenuro, normalmente con una banda prohibida mas ancha, y preferentemente libre de Cd. (N. Chen et al. Biomaterials 33 (2012), 1238-1244)
Otra limitacion en esta area es el desaffo de sintetizar un punto cuantico de buena calidad. Buena calidad significa relativamente monodisperso, con un ancho de banda de emision estrecho y que tenga un alto rendimiento cuantico. En general, los puntos cuanticos de buena calidad se preparan en disolventes organicos, a partir de materiales de partida relativamente toxicos a altas temperaturas (200-400 °C). Por lo tanto, las partfculas hidrofobas resultantes resultan ser inadecuadas para aplicaciones biomedicas y las superficies de tales PC se modifican con moleculas organicas que permitiran tambien la suspension de estas partfculas en medio acuoso. Sin embargo, este proceso consume tiempo, es caro y normalmente provoca perdida en las propiedades de luminiscencia y un desplazamiento
en la longitud de onda de luminiscencia, y puede dar como resultado tambien la agregacion de partmulas. La smtesis acuosa de puntos cuanticos es una alternativa para la smtesis organica, pero este enfoque, la mayor parte del tiempo, da como resultado puntos cuanticos con una distribucion de tamano mas amplia, un ancho de banda mas amplio y un peor rendimiento cuantico (M.-C. Castanon et al. Materails Letters, 2005; 59: 529)
Los puntos cuanticos cationicos son nanomateriales prometedores en aplicaciones biologicas, especialmente en estudios de suministro de genes. El polfmero cationico mas destacado es polietilenimina (PEI) para el suministro de genes. La polietilenimina (25 kDa, ramificada) se acepta como criterio de referencia en aplicaciones de suministro de genes debido a su alta eficiencia de transfeccion. El polfmero se ha usado para sintetizar puntos cuanticos que se usaran en aplicaciones biologicas. Los puntos cuanticos de CdS revestidos de PEI se prepararon con un amplio perfil de emision (tal como un blanco) y con rendimientos cuanticos de hasta 60-70 % a temperatura ambiente. Sin embargo, estos puntos cuanticos emiten en la region visible y tienen un problema de toxicidad.
Asimismo, la mayor parte del Ag2X (X:S, Se y Te)-PCIRC en la bibliograffa se sintetizaron por metodos de preparacion organicos. Los ejemplos de tales estudios se dan en las siguientes referencias; Du Y., et al. JACS 2010; 132:1470-1; Jiang P. et al., Chemistry of Materials 2011;24:3-5; Sahu A. et al. JACS 2011; 133: 6509-12 y Yarema M. et al. ACS Nano. 2011; 5: 3758. Estos puntos cuanticos emiten en el intervalo de longitud de onda de 700 1100 nm, de con rendimientos cuanticos muy bajos (hasta 2 %).
Recientemente, hay algunos informes sobre la smtesis de Ag2X-PCIRC en medio acuoso. Acar et al., prepararon PCIRC de Ag2S revestidos de acido 2-mercaptopropionico que emitfan en el intervalo de 780-950 nm con rendimientos cuanticos de hasta el 17 %, que mejoraban hasta el 39 % tras el envejecimiento. Estos PCIRC de Ag2S tienen el rendimiento cuantico mas alto presentado hasta ahora (J. Mater. Chem., 2012, 22, 14674). Yang et al., informaron de PC de Ag2S-BSA sintetizados en medio acuoso con emisiones entre 1050-1295 nm, que es el segundo intervalo de IRC (Yan et al, Nanotechnology, 2013, 24, 055706). Se prepararon tambien PC de Ag2S estabilizados con glutation y presentaron con un rendimiento cuantico del 0,96-1,97% con una emision entre 960 1050 nm (Tan et al., ACS Applied Materials & Interfaces, 2013, 6, 18-23). Gui et al. han presentado PCIRC de Ag2S sintetizados en un medio acuoso con una capa de revestimiento de polfmero que termina en amina, multidentado (Gui et al, Nanoscale, 2014, 65467-5473).
En la Solicitud de Patente WO 2012/163078 A1, se sintetiza un punto cuantico basado en sulfuro de plata con un revestimiento o revestimientos hidrofilos, y se reivindica que tenga un alto rendimiento de fluorescencia y estabilidad, alta biocompatibilidad y tamano homogeneo. Tambien se presenta en esta solicitud de patente un metodo para sintetizar este PC mediante una ruta de smtesis sencilla, facil de controlar y facil de implementar. Aunque el metodo de smtesis se reivindica como conveniente, el metodo definido implica dos etapas de smtesis en las que la primera etapa produce partmulas hidrofobas solubles organicas a 80-350 °C y la segunda etapa implica la transferencia de las partmulas a una fase acuosa mediante intercambio de ligandos de la molecula hidrofoba con una hidrofila. Como se ha mencionado anteriormente, este metodo provoca un desplazamiento del pico de emision hacia longitudes de onda mas largas y algun ensanchamiento en el pico de emision. Asimismo, aquellas partmulas tienen un tamano de nucleo cristalino de aproximadamente 5 nm y luminiscencia de aproximadamente 1200 nm. Esto cae dentro de la segunda ventana de IRC y es caro, y se requiere un detector de InGaAs de baja sensibilidad para el detector de luminiscencia.
En este sentido, es evidente que no hay una solucion para todos estos obstaculos en la tecnica anterior; siendo los problemas una apropiada ventana de emision, tal como 700-900 nm, rendimientos cuanticos bajos, citotoxicidad, eficiencia de transfeccion y condiciones moderadas para el metodo de smtesis. En la bibliograffa no hay ningun ejemplo de un metodo para sintetizar tal punto cuantico mediante una ruta acuosa, de una sola etapa y a baja temperatura. En este caso, en esta invencion se reivindica un punto cuantico cationico novedoso es capaz de ser luminiscente en el intervalo del IR cercano deseado a la longitud de onda de 700-900 nm, con un rendimiento cuantico mejorado drasticamente y una alta eficiencia de transfeccion y baja toxicidad y tambien un metodo para sintetizar tal punto cuantico mediante una unica etapa y una reaccion acuosa a bajas temperaturas.
La tecnologfa detras de esta invencion es el revestimiento mixto de los puntos cuanticos y el uso de calcogenuro de plata como punto cuantico no toxico que emite el IR cercano. Con el enfoque de revestimiento mixto que se sigue en esta invencion, se sugiere, por lo tanto, un empaquetado denso sobre la superficie del punto cuantico para problemas relacionados con defectos que pueden existir, que dan como resultado acontecimientos de acoplamientos no radiativos y se elimina la baja luminiscencia. Se ha demostrado que un enfoque de revestimiento mixto muestra un efecto sinergico sobre la estabilizacion y reduccion del tamano de partmula. En el enfoque de revestimiento mixto, una pequena molecula, preferentemente una molecula tiolada, y una macromolecula capaz de unirse a una superficie de cristal de calcogenuro de plata, se usaron como un material de revestimiento para el cristal semiconductor. La adicion de pequenas moleculas cerca de los revestimientos polimericos da como resultado la limitacion del crecimiento cristalino y ha mejorado la pasificacion de la superficie, puesto que se unen a la superficie fuertemente y mas densamente en los sitios que quedan sin pasificar por el revestimiento polimerico grande. Por lo tanto, se ha probado que los revestimientos mixtos producen partmulas mas pequenas con una intensidad de luminiscencia mas grande en comparacion con puntos cuanticos revestidos unicamente con un revestimiento polimerico.
Teniendo en cuenta este enfoque, los puntos cuanticos cationicos acuosos de sulfuro de plata en el IR cercano (Cat-Ag2S-PC), con emision maxima a aproximadamente 800-850 nm, con rendimientos cuanticos de hasta 150% con respecto a LDS (tinte laser IR cercano 798 LDS, rendimiento cuantico del 14% que presento el productor) se sintetizan a temperatura ambiente en medio acuoso. Esta ventana de luminiscencia es adecuada para la deteccion con detectores de Si sensibles y baratos. Los altos rendimientos cuanticos son grandes ventajas para penetracion/profundidad de formacion de imagenes mejorada y la relacion senal/ruido y mas eficientes que una alta concentracion (Won et al, Molecular Imaging, Vol 11, N.° 4, pag. 338-352, 2012). Los estudios citotoxicos realizados sobre varios puntos cuanticos (Cat-Ag2S-PC) demostraron la mejora significativa de la citocompatibilidad en comparacion con polietilenimina de 25 kDa, que es aceptada como el criterio de referencia para la transfeccion de genes. Asimismo, con los estudios de captacion de celulas se demuestra que los Cat-Ag2S-PC son internalizados por las celulas y pueden usarse como sondas opticas en formacion de imagenes opticas. Asimismo, en estudios in vitro demostraron que los Cat-Ag2S-PC son capaces de condensar y proteger GFP y las eficiencias de transfeccion se potencian en comparacion con PEI.
Sumario de la invencion
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un punto cuantico cationico que emite en el IR cercano, novedoso, que es capaz de ser luminiscente en el intervalo de IR cercano deseado a la longitud de onda de 800-850 nm, con rendimiento cuantico mejorado y alta eficiencia de transfeccion y baja toxicidad. El punto cuantico es un calcogenuro de plata seleccionado de un grupo que comprende sulfuro de plata, seleniuro de plata, telururo de plata o una mezcla con un revestimiento mixto, donde el revestimiento comprende al menos 2 tipos diferentes de materiales siendo uno una macromolecula seleccionada de un grupo de polfmeros que comprenden polietilenimina, poli(dimetilaminoetil metacrilato), poli(amido amina) (PAMAM), acido poli-L-lactico (PLLA), dendnmeros con grupos terminales amino tales como PAMAM y quitosano, y siendo el otro una molecula pequena seleccionada del grupo que comprende tiolatos, carboxilatos y aminas.
En un segundo aspecto, la invencion se refiere a un metodo para la smtesis en una sola etapa de puntos cuanticos de calcogenuro de plata revestidos que incluye las etapas de:
a) Hacer reaccionar la sal de plata soluble en agua y la fuente de calcogenuro soluble en agua en un medio acuoso en presencia de los materiales de revestimiento, a temperatura ambiente, en atmosfera inerte entre pH 5,5-11 y
b) Agitar la solucion para el crecimiento de cristales a temperatura ambiente
c) Posteriormente, lavar el punto cuantico resultante con agua
El tercer aspecto de la invencion se refiere a un punto cuantico cationico que emite en el IR cercano, novedoso, con un revestimiento mixto que tiene citocompatibilidad, rendimiento cuantico y eficiencia de transfeccion mejoradas, y que se sintetiza mediante una unica etapa, teniendo lugar la reaccion homogenea en solucion acuosa a temperaturas bajas.
Y un aspecto final de la invencion es el uso de estos puntos cuanticos de calcogenuro de plata en sensores, celulas solares sensibilizadas por punto cuantico, aplicaciones de etiquetado fluorescente y medicas, tales como formacion de imagenes medicas que incluyen deteccion de tumores, marcado, terapia incluyendo suministro de farmacos y transfeccion.
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1. Espectros de fotoluminiscencia de Cat-Ag2S-PC preparados con diferentes relaciones PEI/2MPA (moles de Ag:moles de S = 4, Reaccion a temperatura ambiente y pH 10, tiempo de reaccion: 5 min).
Figura 2. Espectros de fotoluminiscencia de Cat-Ag2S-PC preparados con relaciones PEI/2MPA de 60/40 y 80/20 a pH 7,5, 9 y 10 (moles de Ag:moles de S = 4, moles de Ag:moles de PEI = 1:3, moles de Ag:moles de 2-MPA = 1:2; Reaccion a temperatura ambiente, tiempo de reaccion: 5 min).
Figura 3. Imagenes TEM de Cat-Ag2S-PC con PEI/2MPA 80/20 sintetizados a pH 9,0 distribuciones de partfcula a) 20 nm y b) escala de 5 nm c) difraccion de la red cristalina de Ag2S d) distancia interplanar entre un plano determinado por una imagen enfocada.
Figura 4. Imagenes confocales de celulas HeLa tratadas con Cat-Ag2S-PC. IR cercano (a), transmision (b), imagen combinada (c) de una celula individual. El color rojo muestra los puntos cuanticos. Las flechas muestras los PC en la celula.
Figura 5. Ensayos de MTT que ilustran el porcentaje de viabilidad celular de las celulas HeLa expuestas a ion Ag+ libre, Cat-Ag2S-PC con PE/2MPA 80/20 sintetizado a pH 9, 2-MPA Ag2S revestido con 2-MPA y Ag2S revestido con PEI. Las concentraciones estan basadas en la concentracion ion Ag+ en soluciones de PC. Este intervalo de concentracion corresponde a 4,6-115 |jg PC/ml.
Descripcion detallada de la invencion
Un aspecto de la invencion es un punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano con un revestimiento mixto, donde el calcogenuro se selecciona de un grupo que comprende sulfuro de plata (Ag2S), seleniuro de plata (Ag2Se), telururo de plata (Ag2Te) y mezclas de los mismos, y el revestimiento mixto comprende al menos dos tipos de materiales, ambos capaces de unirse a la superficie del calcogenuro de plata y siendo uno una macromolecula seleccionada de un grupo de polfmeros que comprenden polietilenimina, poli(dimetilaminoetil metacrilato), dendnmero de poli(amido amina) (PAMAM), dendnmeros con grupos terminales amina y quitosano y siendo el otro una molecula pequena seleccionada de un grupo de moleculas pequenas que comprenden tiolatos, carboxilatos y aminas. En una realizacion preferida de la invencion, el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S). En otra realizacion preferida de la invencion, el material de revestimiento macromolecular se selecciona para que sea polietilenimina (PEI) y mas preferentemente una PEI ramificada de 25 kDa. En otra realizacion preferida de la invencion, el revestimiento de molecula pequena se selecciona para que sea una molecula pequena tiolada soluble en agua y preferentemente un acido propionico y, mas preferentemente, acido 2-mercaptopropionico.
Una realizacion preferida de la invencion es un punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano, como se ha descrito anteriormente, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), con el revestimiento mixto comprendiendo al menos 2 tipos de materiales, uno de los cuales se selecciona para que sea polietilenimina y el otro se selecciona para que sea una molecula pequena tiolada y, preferentemente, es un acido propionico y, mas probablemente, es acido 2-mercaptopropionico.
En una realizacion preferencia de la invencion, el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), con el revestimiento mixto comprendiendo al menos 2 tipos de materiales, uno de los cuales se selecciona para que sea polietilenimina y el otro se selecciona para que sea una molecula pequena tiolada y, preferentemente, sea un acido propionico y, mas preferentemente, sea acido 2-mercaptopropionico.
La realizacion mas preferida de esta invencion se refiere a un punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano como se ha descrito anteriormente, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico y el punto cuantico se caracteriza por que la relacion molar de polietilenimina (PEI) a acido 2-mercaptopropionico usada en la smtesis vana entre 60/40 y 80/20.
Otra realizacion preferida de la invencion se refiere a un punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano (Cat-Ag2X-PC) como se ha descrito anteriormente, donde el punto cuantico se caracteriza adicionalmente por que la relacion molar de la fuente de cation de plata al material de revestimiento total usada en la smtesis es 1/5.
Otra realizacion preferida de la invencion es un punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano (Cat-Ag2X-PC) como se ha descrito anteriormente, donde el punto cuantico se caracteriza adicionalmente por que la relacion molar de la fuente de cation de plata a la fuente de sulfuro usada en la smtesis es 4.
La realizacion mas preferida de la invencion es un punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano (Cat-Ag2X-PC) como se ha descrito anteriormente, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico y el punto cuantico se caracteriza como:
i. La relacion molar de polietilenimina (PEI) a acido 2-mercaptopropionico usada en la smtesis es 80/20 ii. La relacion molar de fuente de cation plata a material de revestimiento total usada en la smtesis es 1/5 y iii. La relacion molar de fuente de cation plata a fuente de sulfuro usada en la smtesis es 4.
Otro aspecto de la invencion es un metodo para sintetizar un punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano con un revestimiento mixto, donde el calcogenuro de plata se selecciona del grupo que comprende sulfuro de plata (Ag2S), seleniuro de plata (Ag2Se), telururo de plata (Ag2Te) y mezclas de los mismos, y el revestimiento mixto comprende al menos 2 tipos de materiales ambos de los cuales son capaces de unirse a la superficie del calcogenuro de plata y siendo uno una macromolecula cationica seleccionada de un grupo de polfmeros que comprenden polietilenimina, poli(dimetilaminoetil metacrilato), poli(amido amina) (PAMAM), acido poli-L-lactico (PLLA), dendnmeros con grupos terminales amina y quitosano y siendo el otro una molecula pequena seleccionada de un grupo de moleculas pequenas que comprenden tiolatos, carboxilatos y aminas, y el metodo se caracteriza como de una sola etapa, homogeneo, acuoso y teniendo lugar el metodo a temperatura ambiente.
Otra realizacion seleccionada de la invencion se refiere a un metodo para sintetizar un punto cuantico cationico de
calcogenuro de plata que emite en el IR cercano como se ha descrito anteriormente, que comprende las etapas de i. Hacer reaccionar una sal de plata soluble en agua y una fuente de calcogenuro soluble en agua en un medio acuoso en presencia de materiales de revestimiento a temperatura ambiente, a un pH que vana de 5-11 en atmosfera inerte y
ii. Agitar la mezcla para el crecimiento del cristal y
iii. Posteriormente lavar el punto cuantico resultante con agua
Una realizacion preferida de la invencion es un metodo para sintetizar un punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano con un revestimiento binario como se ha descrito anteriormente, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S).
Otra realizacion preferida de la invencion esta relacionada con un metodo para sintetizar un punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano con un revestimiento binario, donde los materiales de revestimiento se seleccionan de al menos dos tipos de materiales, uno de los cuales es un revestimiento polimerico cationico y el otro es uno seleccionado de un grupo de moleculas pequenas con una afinidad para la superficie cristalina del calcogenuro de plata como se ha descrito anteriormente. En una realizacion mas preferida de la invencion el revestimiento polimerico se selecciona de polietilenimina y el otro revestimiento se selecciona de un grupo de moleculas pequenas que comprende tiolatos, carboxilatos y aminas.
Otra realizacion de la invencion es el metodo para sintetizar un punto cuantico cationico de calcogenuro de plata como se ha descrito anteriormente, donde uno del material de revestimiento es una macromolecula seleccionada de un grupo de polfmeros que comprenden polietilenimina, poli(dimetilaminoetil metacrilato), poli(amido amina) (PAMAM), acido poli-L-lactico (PLLA), dendnmeros con grupos terminales amina y quitosano, y el otro se selecciona para que sea una molecula pequena tiolada y preferentemente sea un acido propionico y, mas probablemente, sea acido 2-mercaptopropionico.
Otra realizacion preferida de la presente invencion es el metodo para sintetizar el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata como se ha descrito anteriormente, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S) con el revestimiento mixto que comprende al menos 2 tipos de materiales, uno de los cuales se selecciona para que sea polietilenimina y el otro se selecciona para que sea una molecula pequena tiolada y, preferentemente, sea un acido propionico y, mas probablemente, sea acido 2-mercaptopropionico.
Otra realizacion preferida de la invencion se refiere a un metodo para sintetizar el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata como se ha descrito anteriormente, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico y dicho metodo se caracteriza por que la relacion molar usada de polietilenimina (PEI) a acido 2-mercaptopropionico se selecciona para que este entre 60/40 y 80/20.
Otra realizacion preferida tambien de la invencion trata de un metodo para sintetizar el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata como se ha descrito anteriormente, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico y el metodo se caracteriza por que la relacion molar usada de fuente de cation plata a material de revestimiento total es 1/5.
Una realizacion especializada de la invencion trata de un metodo para sintetizar el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata como se ha descrito anteriormente, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico y el metodo se caracteriza por que la relacion molar usada de fuente de cation plata a fuente de sulfuro es 4.
Una realizacion preferida de la invencion se refiere a un metodo para sintetizar el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata como se ha descrito anteriormente, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico y el metodo se caracteriza de la siguiente manera:
i. La relacion molar usada de polietilenimina (PEI) a acido 2-mercaptopropionico es 80/20
ii. La relacion molar de fuente de cation plata a materiales de revestimiento totales se establece a 1/5 iii. La relacion molar de fuente de cation plata a la fuente de sulfuro es 4 y
iv. El pH de la mezcla de reaccion se ajusta a un valor entre 5,5-11,0.
El tercer aspecto de la invencion se refiere un punto cuantico cationico que emite en el IR cercano, novedoso, con un revestimiento mixto donde el calcogenuro de plata se selecciona de un grupo que comprende sulfuro de plata
(Ag2S), seleniuro de plata (Ag2Se), telururo de plata (Ag2Te) y mezclas de los mismos, y el revestimiento mixto comprende al menos 2 tipos de materiales ambos capaces de unirse a la superficie del calcogenuro de plata, y siendo uno una macromolecula seleccionada de un grupo de polfmeros que comprenden polietilenimina, poli(dimetilaminoetil metacrilato), poli(amido amina) (PAMAM), acido poli-L-lactida (PLLA), dendnmeros con grupos terminales amina y quitosano, y siendo el otro una molecula pequena seleccionada de un grupo de moleculas pequenas que comprenden tiolatos, carboxilatos y amina que tiene un rendimiento cuantico mejorado y eficiencia de transfeccion y se sintetiza mediante una unica etapa, teniendo lugar la reaccion homogenea en solucion acuosa a bajas temperaturas, y preferentemente comprende las etapas de:
i. Hacer reaccionar una sal de plata soluble en agua y una fuente de calcogenuro soluble en agua en un medio acuoso en presencia de los materiales de revestimiento a temperatura ambiente, un pH que vana de 5-11 en atmosfera inerte y
ii. Agitar la mezcla y
iii. Posteriormente, lavar el punto cuantico resultante con agua
En una realizacion preferida de la invencion, el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano sintetizado como se ha descrito anteriormente se caracteriza por que el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S).
Otra realizacion preferida de la invencion es el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano como se ha descrito anteriormente, donde uno de los materiales de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina y el otro para que sea una molecula pequena seleccionada de un grupo de moleculas pequenas que comprende tiolatos, carboxilatos y aminas.
Otra realizacion de la invencion es el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano como se ha descrito anteriormente, donde uno del material de revestimiento es una macromolecula seleccionada de un grupo de polfmeros que comprenden polietilenimina, poli(dimetilaminoetil metacrilato), poli(amido amina) (PAMAM), acido poli-L-lactida (PLLA), dendnmeros con grupos terminales amina y quitosano, y el otro se selecciona para que sea una molecula pequena tiolada y, preferentemente, un acido propionico y, mas probablemente, sea acido 2-mercaptopropionico.
Otra realizacion de la invencion es el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano sintetizado como se ha descrito anteriormente, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico.
Otra realizacion preferida de la invencion es un punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano como se ha descrito anteriormente, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico y el punto cuantico donde el punto cuantico se caracteriza por que la relacion molar usada de polietilenimina (PEI) a acido 2-mercaptopropionico en la smtesis vana entre 60/40 y 80/20.
Otra realizacion de la invencion es el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano como se ha descrito anteriormente, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico, donde el punto cuantico se caracteriza adicionalmente por que la relacion molar de la fuente de cation plata al material de revestimiento total usada en la smtesis es 1/5.
Otra realizacion de la invencion es un punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano como se ha descrito anteriormente, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico y el punto cuantico se caracteriza adicionalmente por que la relacion molar de fuente de cation plata a fuente de sulfuro usada en la smtesis es 4.
Otra realizacion de la invencion es el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano como se ha descrito anteriormente, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico y el punto cuantico se caracteriza por que:
i. La relacion molar de polietilenimina (PEI) a acido 2-mercaptopropionico usada en la smtesis es 80/20
ii. La relacion molar de la fuente de cation plata al material de revestimiento total usada en la smtesis es 1/5
iii. La relacion molar de la fuente de cation plata a la fuente de sulfuro usada en la smtesis es 4 y
iv. El pH de la mezcla de reaccion se ajusta a un valor entre 5,5-11,0.
Un aspecto final de la invencion es el uso del punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite el IR cercano con un revestimiento mixto, donde el revestimiento comprende al menos dos tipos diferentes de materiales como se ha descrito anteriormente, en sensores, celulas solares sensibilizadas con punto cuantico, etiquetado fluorescente y aplicaciones medicas tales como formacion de imagenes medicas incluyendo deteccion y marcado de tumores, terapia incluyendo suministro de farmacos y transfeccion.
El punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite el IR cercano puede usarse especialmente como sondas opticas, agentes de transfeccion y agentes diana para una enfermedad espedfica.
Los Puntos Cuanticos tienen un gran potencial en el campo de la biotecnologfa y la medicina. Los perfiles de absorcion ancha y emision estrecha de los puntos cuanticos permiten la excitacion de diferentes puntos cuanticos a una unica longitud de onda, pero la emision desde diferentes puntos cuanticos a diferentes longitudes de onda, dependiendo del tamano de cristal del PC. Esta propiedad de los PC es muy ventajosa para el marcado; incluyendo peptidos, oligonucleotidos, celulas, tejidos y similares. El marcado fluorescente conocido tambien como etiquetado fluorescente se define como un fluororofo - normalmente una molecula organica - que se fija qmmicamente a una biomolecula para la deteccion de dicha protema, anticuerpo, oligonucleotido, aminoacido, etc. El largo tiempo util de luminiscencia de los puntos cuanticos con respecto a los fluoroforos organicos, la excitacion simultanea de puntos cuanticos que emiten a diferentes longitudes de onda a una unica longitud de onda de excitacion, y un mayor coeficiente de extincion hace que los puntos cuanticos sean buenos candidatos para el etiquetado fluorescente. Considerando la region IRC, la ausencia de fluoroforos organicos hace que los puntos cuanticos IRC sean muy atractivos para el etiquetado fluorescente. Estos proporcionan tambien medios valiosos para la formacion de imagenes opticas para seguimiento y diagnostico. Se considera que esta capacidad de los puntos cuanticos para cruzar la membrana celular es un aspecto cntico para el marcado de celulas y aplicaciones de formacion de imagenes. La "formacion de imagenes medicas" es otra area de aplicacion en la que los puntos cuanticos indicados en la presente invencion pueden ser utiles. La formacion de imagenes medicas es un metodo para crear imagenes del cuerpo humano para fines principalmente de diagnostico. La "deteccion de tumores" es una ramificacion de la formacion de imagenes medicas en la que pueden usarse los puntos cuanticos. Los puntos cuanticos pueden usarse tambien para fines de terapia y, preferentemente, como veldculos de suministro de farmaco espedficos para una enfermedad. Los farmacos pequenos, tales como farmacos quimioterapeuticos y/u oligonucleotidos, pueden conjugarse a puntos cuanticos. La aplicacion de suministro de genes puede realizarse tambien mediante puntos cuanticos cationicos, que es un proceso de introduccion de ADN, ARNsi, ARNm extrano en celulas hospedadoras, y realizada principalmente para terapia genica y modificaciones geneticas. Los puntos cuanticos conjugados con farmacos son materiales teranosticos valiosos, donde la conjugacion con ligandos espedficos para enfermedad o tejido, tales como moleculas, anticuerpos, peptidos y protemas proporciona un suministro espedfico para el sitio/tejido/enfermedad de los PC y, por tanto, del agente terapeutico. La fluorescencia de los PC teranosticos proporcionan tambien oportunidad de supervisar la influencia del agente terapeutico suministrado al sitio diana con formacion de imagenes opticas. Las ondas opticas que se usan en esta invencion pueden definirse como los dispositivos de seguimiento qrnmico.
Pueden utilizarse Puntos Cuanticos como sondas opticas en una diversidad de sensores que detectan un producto qrnmico, un ion o un proceso donde la interaccion de los puntos cuanticos con las especies diana potencia o reduce la luminiscencia del punto cuantico. Un intervalo de absorbancia amplio de los puntos cuanticos tambien es util en aplicaciones de celula solar sensibilizadas con punto cuantico. Los puntos cuanticos IRC tienen una fuerte absorbancia en la region visible, que permite una utilizacion potenciada de la energfa solar con puntos cuanticos de IRC en comparacion con aquellos que absorben UV y emiten en el intervalo visible, tal como calcogenuros de cadmio. Los puntos cuanticos que emiten en el IRC como se describe en el presente documento pueden usarse como sondas opticas para sensores y como sensibilizadores en celulas solares.
Definiciones
Los puntos cuanticos como se usan aqrn en esta invencion se refieren a nanocristales luminiscentes que se fabrican de materiales semiconductores y que presentan un efecto de confinamiento cuantico. Los puntos cuanticos cationicos se refieren a puntos cuanticos que tienen superficies externas cationicas, en otras palabras, que estan revestidos con materiales organicos con naturaleza cationica. Los materiales cationicos se refieren a polfmeros cationicos en esta invencion. Los polfmeros cationicos que pueden usarse como un revestimiento para puntos cuanticos cationicos pueden enumerarse como sigue: polietilenimina, poli(dimetilaminoetil metacrilato), poli(amido amina) (PAMAM), acido poli-L-lactida (PLLA), dendnmeros con grupos terminales amina y quitosano. Un ejemplo de los polfmeros usados en esta invencion es polietilenimina (PEI). La PEI puede estar en forma lineal o ramificada; y los pesos moleculares pueden variar de 1.800-70.000 Da.
Un revestimiento mixto como se usa en el presente documento se refiere a un "revestimiento binario", y difiere del revestimiento doble, y el punto cuantico resultante difiere de los puntos cuanticos de tipo nucleo/carcasa. Los materiales de revestimiento usados en esta invencion pueden clasificarse en dos grupos, uno de los cuales es
"poKmero cationico" tambien denominado "macromolecula" o revestimiento macromolecular, que puede definirse como moleculas grandes que se crean por polimerizacion de subunidades mas pequenas y aquellos que se usan en esta invencion se han enumerado anteriormente.
El otro material de revestimiento se selecciona de un grupo que comprende moleculas pequenas solubles en agua con capacidad para unirse a la superficie cristalina del calcogenuro de plata, tales como tiolatos, aminas y carboxilatos. Las moleculas pequenas como se usa aqrn en esta invencion se refieren a compuestos organicos de bajo peso molecular. Los ejemplos de estas moleculas pequenas solubles en agua adecuadas para su uso en la presente invencion incluyen, aunque sin limitacion, acido tioglicolico, acido 3-mercaptopropionico, acido 2-mercaptopropionico, tioglicerol, glutation y cistamina.
La mezcla de calcogenuro de plata como se usa en el presente documento se refiere a Ag2S, Ag2Se y Ag2Te en una mezcla en forma de aleacion o una mezcla ffsica. La mezcla de calcogenuro de plata puede referirse tambien a estructuras de tipo nucleo/carcasa que comprenden, aunque sin limitacion, calcogenuros de plata tales como Ag2Se/Ag2S; Ag2Te/Ag2Se; Ag2Te/Ag2S, Ag2S/CdS, Ag2S/AgInS, AgS/CdS/ZnS.
En esta descripcion detallada de la invencion, se usan algunas referencias ejemplares para fines ilustrativos unicamente de las mismas, y debe entenderse que la invencion no esta limitada al alcance de estas realizaciones particulares. La terminologfa usada en el presente documento es con fines descriptivos, y no para limitar el alcance de la invencion.
La transfeccion, como se usa aqrn en la presente invencion se refiere a un proceso en el que los acidos nucleicos se suministran a una celula.
Metodo de smtesis general
Todas las reacciones se realizaron en una atmosfera inerte. Tfpicamente, una sal de plata soluble en agua y 0,25 equimolar de fuente de calcogenuro se disuelven por separado en agua desoxigenada. Las cantidades deseadas de los materiales de revestimiento (revestimiento mixto) se anaden a la solucion de plata y el pH de la solucion se ajusto al valor deseado usando soluciones de NaOH y CH3COOH. La solucion de calcogenuro se anadio a la mezcla de plata y revestimiento con agitacion mecanica vigorosa a 5000 rpm a temperatura ambiente (25 °C). Durante la reaccion, se tomaron muestras en diferentes zonas de tiempo para seguir el crecimiento de las partfculas. Las soluciones de punto cuantico preparadas se lavaron con agua desionizada usando filtros ultra-centnfugos Amicon (corte a 30.000 Da) y se almacenaron en la oscuridad a 4 °C. Los ejemplos de sales de plata solubles en agua adecuadas para su uso en la presente invencion incluyen, aunque sin limitacion, nitrato de plata, acetato de plata, propionato de plata, sulfato de plata, butirato de plata, isobutirato de plata, benzoato de plata, tartrato de plata, salicilato de plata, malonato de plata, succinato de plata y lactato de plata. Los ejemplos de fuentes de calcogenuro adecuadas para su uso en la presente invencion incluyen, aunque sin limitacion, sulfuro de sodio (Na2S); seleniuro de sodio (Na2Se); telururo de sodio (Na2Te); sulfuro de hidrogeno (H2S); seleniuro de hidrogeno (H2Se); telururo de hidrogeno (H2Te); tioacetamida; tioureas; hidrogeno telururo sodico (NaHTe); hidrogeno seleniuro sodico (NaHSe). Metodos de caracterizacion general
Los espectros de absorbancia de los puntos cuanticos de calcogenuro de plata preparados se registraron en el intervalo de 300-1100 nm, y el tamano de cristal de los PC se calculo a partir del comienzo de la absorcion determinado a partir del espectro de absorbancia usando la ecuacion de Brus (ecuacion 1):
Donde R es el radio del nanocristal, me (0,286 m0) y mh (1,096) son las masas efectivas respectivas de electron y agujero para el nucleo inorganico y £a92s (5,95) es la constante dielectrica y AE es la diferencia de energfa de la banda prohibida entre el semiconductor a granel y el nanocristal.
Los espectros de fluorescencia de los PC se registraron en un dispositivo casero equipado con un detector de silicio amplificado sensible sobre el intervalo de longitud de onda de 400-1100 nm junto con un amplificador de seguridad. Se uso un laser de onda continua de doble frecuencia Nd: vanadato para excitar las muestras a 532 nm. Se usaron un reflector de oro concavo y un monocromador de Czerny-Turner de 0,5 metros para recoger y emitir imagenes. Se uso un filtro de paso largo con una transmision del 90% entre 550-1100 nm. Los datos se corrigieron con la respuesta espectral del sistema de deteccion.
El rendimiento cuantico de los PC se calculo de acuerdo con la formula proporcionada a continuacion □s = □r (Is/Ir) (Ar/As) (ns/nr), donde □s, Is, As y ns son QY, area de pico de emision, intensidad de absorcion integrada e mdice de refraccion de los PC, respectivamente, y Dr, Ir, Ar y nr son los parametros correspondientes de LDS 790 para tinte
IRC en metanol (rendimiento cuantico presentado como 14% por el productor). Para los calculos de QY se prepararon cinco soluciones diferentes de PC y el tinte de referencia a cinco concentraciones diferentes.
El analisis TEM de nanopartmulas se realizo usando un Microscopio Electronico de Transmision JEOL JEM-ARM200CFEG UHR (JEOL, Japon). El tamano hidrodinamico y el potencial zeta de las nanopartmulas acuosas se midieron con un Nano-ZS Malvern Zetasizer.
Los Puntos Cuanticos se digirieron con una mezcla acido mtrico al 65 % - acido sulfurico al 96 % y se diluyeron a ciertos volumenes. Las concentraciones de ion Ag+ en las soluciones se midieron por ICP-OES y se calcularon usando una curva patron de concentraciones conocidas de ion Ag+.
Ensayos in vitro
Se cultivaron lmeas celulares HeLa en Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal al 10 % (v/v) y antibioticos (Penicilina/Estreptomicina) en una incubadora humidificada con CO2 al 5 % a 37 °C.
Se cultivaron 50.000 HeLa en placas y se incubaron durante 18 h. Despues de la incubacion, el medio de cultivo se repuso y las celulas se incubaron con solucion de Punto Cuantico con una concentracion de ion Ag+ de 2,5 pg/ml durante 6 horas. Las celulas se lavaron con PBS (pH 7,2) y se fijaron con 4 % de para-formaldel'ndo durante 15 minutos. Se uso un sistema de microscopio confocal casero equipado con un objetivo de inmersion en aceite de 60x (NA:1,49) y un detector de Si para formar las imagenes de internalizacion de Pc por las celulas. Brevemente, las celulas se pusieron sobre la platina del microscopio de exploracion laser confocal y salieron a 532 nm mediante laser.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invencion y no pretenden limitar el alcance de la invencion. La Tabla 1 enumera parametros de reaccion para la smtesis de PC de Ag2S revestido de PEI, PC de Ag2S revestido de 2MPA, PC de Ag2S cationicos con revestimiento mixto a pH 10 y las propiedades de los PC de Ag2S resultantes. La Tabla 2 enumera las propiedades de puntos los cuanticos cationicos de sulfuro de plata a diferentes valores de pH.
Ejemplo 1
Metodo de smtesis general y caracterizacion de partmulas de nanopartmulas (Cat-Ag2S-PC) de sulfuro de plata (Ag2S) revestidas de polietilenimina (PEI)/acido 2-mercaptopropionico
Todas las reacciones se realizaron en una atmosfera inerte. Tfpicamente, se anadieron PEI y 2-MPA a una solucion acuosa de AgNO3 (0,25 mmol en 75 ml de agua MilliQ desoxigenada) y el pH de la solucion se ajusto al valor deseado usando soluciones de NaOH y CH3COOH (2,5 M). Se anadio una solucion de Na2S (0,0625 mmol en 25 ml de agua desoxigenada) a la solucion de PEI/2MPA/AgNO3 con agitacion mecanica vigorosa a temperatura ambiente (25 °C) (Esquema 1). Se extrajeron muestras de la mezcla de reaccion para la evaluacion del crecimiento de las partmulas a traves de un espectrofotometro y un espectrofluorometro UV-Vis. Normalmente, el crecimiento de cristales se detiene a los 5 min, por lo tanto, todas las reacciones comparativas se interrumpieron con nitrogeno lfquido (despues de 5 minutos de crecimiento de cristal, se lavaron con agua desionizada usando filtros ultracentnfugos Amicon (corte a 30.000 Da) y se almacenaron en la oscuridad a 4 °C.
Esquema 1 Sintesis acuosa de Ag2S PCIRC revestidos de PEI y 2-MPA Los Cat-Ag2S-PC preparados tienen PEI y 2-MPA como material de revestimiento sobre la superficie. La relacion entre PEI y 2-MPA se estudio para obtener nanopartmulas estables con una alta eficiencia cuantica. La relacion PEI a 2-MPA se cambio a 100/0, 90/10, 80/20, 60/40, 0/100 (Tabla 1). La Figura 1 es el grafico de absorbancia normalizada de los Cat-Ag2S-PC preparados. Como se representa en la figura, las mejores relaciones PEI/2-MPA son 60/40 y 80/20.
A las relaciones de PEI/2-MPA de 60/40 y 80/20, las reacciones se llevaron a cabo tambien a pH 5,5, 7,5, 9 y 11. La mejor luminiscencia se obtuvo a pH 10 con una composicion de PEI/2-MPA 60/40 y pH 9 para PEI/2MPA 80/20 (Figura 2). Ademas, los picos de emision con PEI/2-MpA 60/40 de los Cat-Ag2S-PC tienen dos maximos de emision y tienen una escasa estabilidad coloidal a valores de pH por debajo de 9. Sin embargo, los Cat-Ag2S-PC con PEI/2MPA 80/20 son estables y tienen una fuerte emision.
Las propiedades de los Cat-Ag2S-PC con revestimiento binario como se describe en el presente documento tambien estan influidas por el pH del medio. La Tabla 2 muestra los cambios en las propiedades de partmula de los Cat-Ag2S-PC sintetizados con la relacion PEI/2MPA de 80/20 a pH 9 y a temperatura ambiente con el pH despues de la smtesis y purificacion. A pH 7,4, el rendimiento cuantico es el doble en comparacion con pH 9 y alcanzo el 166 % a pH 5,5.
Las imagenes TEM de las partmulas revelan partmulas principalmente esfericas con tamanos de aproximadamente 2-4 nm (Figura 3).
_____________ Tabla 1 Efecto de las relaciones PEI/2-MPA sobre las propiedades de Cat-Ag2S-PC_____________ PEI 2-MPA pH de la Aabs(corte)a Tamano Banda Aem (max) FWHM, Dhc Pot. Zeta (%) (%) reaccion (nm) (nm) prohibida (eV) (nm) nm (nm) (mV) 100 0 10 906 2,94 1,37 - 4,0 51 90 10 10 674 2,23 1,48 838 175 2,9 34 80 20 10 761 2,48 1,63 819 173 3,5 28 60 40 10 777 2,52 1,60 817 168 3,8 36 0 100 7,5 806 2,61 1,54 837 128 7,10 -62 aComienzo de absorbancia. bCalculado mediante la ecuacion de Brus. cDiametro hidrodinamico medido por DLS a pH 7,4 y presentado como el promedio en numero._____________________________________________________ _____________ Tabla 2 Influenda del pH sobre las propiedades de Ag2S-PEI/2MPA Cat-Ag2S-PC*_____________ pH Aabs(corte)a Tamanob Banda Aem (max) FWHM, D h Pot. Zeta QY (%) nm) (nm) prohibida (eV) (nm) nm (nm) (mV)
5,5 783 2,54 1,59 812 151 9,4 63 166 7,4 783 2,54 1,59 828 150 8,9 60 150 9,0 783 2,54 1,59 825 170 8,0 32 77 aComienzo de absorbancia. bCalculado mediante la ecuacion de Brus. cDiametro hidrodinamico medido por DLS y presentado como el promedio en numero. dRendimiento cuantico calculado con respecto a un tinte LDS 798 del iR cercano (Ag:S = 4, Ag:PEI = 1:4, Ag:2-MPA = 1:1, Temp = TA, pH de reaccion = 9, 5 min reaccion). *Se usaron puntos cuanticos de Ag2S sintetizados con 80 % PEI, 20 % 2-MPA a pH 9,0._________________________________ Ejemplo 2
Metodo de smtesis de nanopartmulas de sulfuro de plata (Ag2S) revestidas de polietilenimina (PEI)/acido 2-mercaptopropionico con una relacion molar 60/40 de PEI/acido 2-mercaptopropionico:
Se anadieron 2,14x10-3 mmol de PEI (0,75 mmol de -NH2) y 0,5 mmol de 2-MpA (0,5 mmol de -SH) a una solucion acuosa de AgNO3 (0,25 mmol en 75 ml de agua MilliQ desoxigenada) y el pH de la solucion se ajusto a 10. Se anadio una solucion de Na2S (0,0625 mmol en 25 ml de agua desoxigenada) a la solucion de PEI/2MPA/AgNO3 con agitacion mecanica vigorosa a temperatura ambiente (25 °C) (Se extrajeron muestras de la mezcla de reaccion para la evaluacion del crecimiento de las partmulas mediante un espectrofotometro y espectrofluorometro UV-Vis). Los PC se lavaron con agua desionizada usando filtros ultra-centnfugos Amicon (corte a 30.000 Da) y se almacenaron en la oscuridad a 4 °C.
Ejemplo 3
Metodo de smtesis de nanopartmulas de sulfuro de plata (Ag2S) revestidas de polietilenimina (PEI)/acido 2-mercaptopropionico con una relacion molar 80/20 de PEI/acido 2-mercaptopropionico:
Se anadieron 2,856x10-3 mmol de PEI (1 mmol de -NH2) y 0,25 mmol de 2-MPA (0,25 mmol de -SH) a una solucion acuosa de AgNO3 (0,25 mmol en 75 ml de agua MilliQ desoxigenada) y el pH de la solucion se ajusto a 9. Se anadio una solucion de Na2S (0,0625 mmol en 25 ml de agua desoxigenada) a la solucion de PEI/2MPA/AgNO3 con agitacion mecanica vigorosa a temperatura ambiente (25 °C) (Se extrajeron muestras de la mezcla de reaccion para la evaluacion del crecimiento de las partmulas mediante un espectrofotometro y espectrofluorometro UV-Vis). Los PC se lavaron con agua desionizada usando filtros ultra-centnfugos Amicon (corte a 30.000 Da) y se almacenaron en la oscuridad a 4 °C.
Ejemplo 4
Estudios de internalizacion de celulas in vitro para nanopartmulas de sulfuro de plata (Ag2S) revestidas de polietilenimina (PEI)/acido 2-mercaptopropionico.
Se usaron puntos cuanticos de Ag2S sintetizados con una relacion molar 80/20 de PEI/2MPA como se ha descrito en el ejemplo 3 para la internalizacion de celulas in vitro y la formacion de imagenes opticas de los PC en las celulas. Brevemente, se cultivaron 50.000 HeLa y se cultivaron durante 18 h. Despues de la incubacion, el medio de cultivo se repuso y las celulas se incubaron con solucion de Punto Cuantico con una concentracion de ion Ag+ de 2,5 pg/ml durante 6 horas. Las celulas se lavaron con PBS (pH 7,2) y se fijaron con 4 % de para-formaldehudo durante 15 minutos. Se uso un sistema de microscopio confocal casero equipado con un objetivo de inmersion de aceite de 60x (NA: 1,49) y un detector de Si para formar imagenes de internalizacion de PC por las celulas. Brevemente, tanto las celulas tratadas con PC como las no tratadas se pusieron en la platina del microscopio de exploracion laser confocal y salieron a 532 nm mediante laser. Se detecto una emision significativa de las celulas tratadas con PC, sin embargo, no se detecto emision ni autofluorescencia de las celulas no tratadas en una escala igual de intensidad de emision. El estudio prueba la captacion eficiente de los PC y la efectividad de la emision IRC en el IRC en formacion de imagenes de celulas sin la complicacion debida a la autofluorescencia de las celulas (Figura 4).
Ejemplo 5
Ensayos de citotoxicidad para nanopartfculas de sulfuro de plata (Ag2S) revestidas de polietilenimina (PEI)/acido 2-mercaptopropionico
Para la evaluacion de la citotoxicidad se cultivaron celulas HeLa en placas de 96 pocillos en medio completo a 37 °C y 5 % CO2 durante 24 h. En el segundo dfa, el medio se repuso y los Puntos Cuanticos se anadieron al medio de cultivo a concentraciones de 1-25 pg Ag+/ml y se incubaron durante otras 24 h. En el tercer dfa, las celulas se lavaron con PBS. Se anadio una solucion de MTT (bromuro de tiazolil azul tetrazolio (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio) a las celulas y se incubo durante 4 h. Se disolvio formazano purpura con DMSO:Etanol (1:1) mediante agitacion suave durante 15 min. La absorbancia del formazano se midio a 600 nm con una referencia a 630 nm en un lector de microplacas. Se midio tambien la absorbancia de Punto Cuantico en medio completo y se resto de la solucion de MTT para la correccion. La citocompatibilidad de Puntos Cuanticos de Ag2S revestidos de 100% polietilenimina, revestidos de 100% acido 2-mercaptopropionico y revestidos de PEI/2MPA 80/20 se ensayo en celulas HeLa a concentraciones de 1-25 pg Ag+/ml (Figura 5). Se midio tambien la toxicidad del ion Ag+ libre y de PEI, para comparacion. En este intervalo de concentracion, el Ag+ libre no provoca ninguna muerte celular significativa, lo que es ventajoso en comparacion con cadmio, mercurio y plomo. Los resultados pueden resumirse como sigue: los PC de Ag2S revestidos con 100% de 2MPA no son toxicos; la polietilenimina es altamente toxica, incluso a un nivel de 2,8 pg/ml de PEI; pero la citotoxicidad de la polietilenimina disminuye drasticamente cuando esta se une a la superficie de Ag2S; tanto Ag2S con 100 % PEI como PEI/2MPA 80/20 no mostraron una cafda significativa en la viabilidad celular.
Claims (20)
1. Un punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano con un revestimiento mixto donde el calcogenuro de plata se selecciona de un grupo que comprende sulfuro de plata (Ag2S), seleniuro de plata (Ag2Se), telururo de plata (AgsTe) y mezclas de los mismos, y el revestimiento mixto comprende al menos 2 tipos de materiales ambos capaces de unirse a la superficie del calcogenuro de plata, y siendo uno una macromolecula seleccionada de un grupo de polfmeros que comprenden polietilenimina, poli(dimetilaminoetil metacrilato), un dendnmero de poli(amido amina) (PAMAM), dendnmeros con grupos terminales amina y quitosano, y siendo el otro una molecula pequena seleccionada de un grupo de moleculas pequenas que comprende tiolatos, carboxilatos y aminas.
2. El punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano con el revestimiento mixto como se ha descrito en la reivindicacion 1 donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S).
3. El punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano con el revestimiento mixto como se ha descrito en la reivindicacion 1 donde uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina y el otro para que sea una molecula pequena seleccionada de un grupo de moleculas pequenas que comprende tiolatos, carboxilatos y aminas.
4. El punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano con el revestimiento mixto como se ha descrito en la reivindicacion 1 donde uno del material de revestimiento es una macromolecula seleccionada del grupo de polfmeros que comprende polietilenimina, poli(dimetilaminoetil metacrilato), dendnmeros de poli(amido amina) (PAMAM), dendnmeros con grupos terminales amina y quitosano, y el otro se selecciona para que sea una molecula pequena tiolada y, preferentemente, sea un acido propionico y, mas preferentemente, sea acido 2-mercaptopropionico.
5. El punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano con el revestimiento mixto como se ha descrito en la reivindicacion 1 donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (As2S), comprendiendo el revestimiento mixto al menos 2 tipos de materiales uno de los cuales se selecciona para que sea polietilenimina y el otro se selecciona para que sea una molecula pequena tiolada y, preferentemente, sea un acido propionico y, mas preferentemente, sea acido 2-mercaptopropionico.
6. El punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano con el revestimiento mixto como se ha descrito en la reivindicacion 5 donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (As2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico y el punto cuantico se caracteriza por que la relacion molar de polietilenimina (PEI) a acido 2-mercaptopropionico usada en la smtesis que vana entre 60/40 y 80/20.
7. El punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano de acuerdo con la reivindicacion 6 donde el punto cuantico se caracteriza ademas por que la relacion molar de la fuente de cation plata al material de revestimiento total usada en la smtesis es 1/5.
8. El punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano de acuerdo con las reivindicaciones 6-7 donde el punto cuantico se caracteriza ademas por que la relacion molar de la fuente de cation plata a la fuente de sulfuro usada en la smtesis es 4.
9. El punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano de acuerdo con la reivindicacion 5 donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico, y el punto cuantico se caracteriza por que: i. la relacion molar de polietilenimina (PEI) a acido 2-mercaptopropionico usada en la smtesis es 80/20 ii. la relacion molar de la fuente de cation plata al material de revestimiento total usada en la smtesis es 1/5 y iii. la relacion molar de la fuente de cation plata a la fuente de sulfuro usada en la smtesis es 4.
10. Un metodo para sintetizar un punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano con un revestimiento mixto donde el calcogenuro de plata se selecciona de un grupo que comprende sulfuro de plata (Ag2S), seleniuro de plata (Ag2Se), telururo de plata (AgsTe) y mezclas de los mismos, y el revestimiento mixto comprende al menos 2 tipos de materiales ambos capaces de unirse a la superficie del calcogenuro de plata y siendo uno una macromolecula seleccionada de un grupo de polfmeros que comprenden polietilenimina, poli(dimetilaminoetil metacrilato), un dendnmero de poli(amido amina) (PAMAM), dendnmeros con grupos terminales amina y quitosano, y siendo el otro una molecula pequena seleccionada de un grupo de moleculas pequenas que comprende tiolatos, carboxilatos y aminas, y el metodo se caracteriza como un metodo de una sola etapa, homogeneo, acuoso, que tiene lugar a temperatura ambiente.
11. Un metodo para sintetizar un punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano como se ha descrito en la reivindicacion 10 que comprende las etapas de
i. hacer reaccionar una sal de plata soluble en agua y una fuente de calcogenuro soluble en agua en un medio acuoso en presencia de los materiales de revestimiento a temperature ambiente, a un pH que vana de 5-11 en atmosfera inerte y
ii. agitar la mezcla para el crecimiento del cristal y
iii. posteriormente, lavar el punto cuantico resultante con agua
12. El metodo para sintetizar el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata como se ha descrito en las reivindicaciones 10-11 donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S).
13. El metodo para sintetizar el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata como se ha descrito en las reivindicaciones 10-11 donde uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, y el otro sea una molecula pequena seleccionada de un grupo de moleculas pequenas que comprende tiolatos, carboxilatos y aminas.
14. El metodo para sintetizar el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata como se ha descrito en las reivindicaciones 10-11 donde uno del material de revestimiento es una macromolecula seleccionada de un grupo de polfmeros que comprenden polietilenimina, poli(dimetilaminoetil metacrilato), dendnmeros de poli(amido amina) (PAMAM), dendnmeros con grupos terminales amina y quitosano, y el otro se selecciona para que sea una molecula pequena tiolada y, preferentemente, sea un acido propionico y, mas preferentemente, sea acido 2-mercaptopropionico.
15. El metodo para sintetizar el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata como se ha descrito en las reivindicaciones 10-11 donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), comprendiendo el revestimiento mixto al menos 2 tipos de materiales, uno de los cuales se selecciona para que sea polietilenimina y el otro se selecciona para que sea una molecula pequena tiolada y, preferentemente, sea un acido propionico y, mas preferentemente, sea acido 2-mercaptopropionico.
16. El metodo para sintetizar el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata como se ha descrito en la reivindicacion 15, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico, y el metodo se caracteriza por que la relacion molar usada de polietilenimina (PEI) a acido 2-mercaptopropionico se selecciona para que este entre 60/40 y 80/20.
17. El metodo para sintetizar el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata como se ha descrito en la reivindicacion 16, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico, y el metodo se caracteriza por que la relacion molar usada de fuente de cation plata a material de revestimiento total es 1/5.
18. El metodo para sintetizar el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata como se ha descrito en las reivindicaciones 16-17, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico, y el metodo se caracteriza por que la relacion molar usada de fuente de cation plata a fuente de sulfuro es 4.
19. El metodo para sintetizar el punto cuantico cationico de calcogenuro de plata como se ha descrito en la reivindicacion 15, donde el calcogenuro de plata se selecciona para que sea sulfuro de plata (Ag2S), uno del material de revestimiento se selecciona para que sea polietilenimina, preferentemente polietilenimina ramificada de 25 kDa, y el otro material de revestimiento se selecciona para que sea acido 2-mercaptopropionico y el metodo se caracteriza como sigue:
i. la relacion molar usada de polietilenimina (PEI) a acido 2-mercaptopropionico es 80/20
ii. la relacion molar de fuente de cation plata a material de revestimiento total es 1/5
iii. la relacion molar usada de fuente de cation plata a fuente de sulfuro es 4 y
iv. el pH de la mezcla de reaccion se ajusta a un valor entre 5,5-11,0.
20. Uso del punto cuantico cationico de calcogenuro de plata que emite en el IR cercano como se ha descrito en las reivindicaciones anteriores en detectores, celulas solares sensibilizadas con punto cuantico, etiquetado fluorescente y aplicaciones medicas tales como formacion de imagenes medicas incluyendo la deteccion y marcado de tumores, terapia incluyendo suministro de farmacos y transfeccion.
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