ES2682646T3 - Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos oftálmicos - Google Patents

Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos oftálmicos Download PDF

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Abstract

Una composición que comprende al menos un inhibidor de la calicreína plasmática, para uso en el tratamiento de un trastorno oftálmico.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones y metodos para el tratamiento de trastornos oftalmicos
La presente invencion se refiere a composiciones para su uso en un metodo para el tratamiento de trastornos oftalmicos de seres humanos o animales. Las presentes composiciones y metodos son muy adecuados para la administracion intra- y peri-ocular en el interior de un ojo y proporcionan efectos terapeuticos para el ojo, ya que son eficaces en la estabilizacion, el realce y/o la mejora de la vision de un paciente. Mas especificamente, la presente invencion se refiere a composiciones para su uso en un metodo para el tratamiento de enfermedades o trastornos oftalmicos con una afeccion exudativa y/o inflamatoria. Incluso mas especificamente, la presente invencion se refiere a composiciones para su uso en un metodo para el tratamiento de enfermedades o trastornos de la retina, y mas especificamente las enfermedades o trastornos oftalmicos relacionados con la alteracion de la permeabilidad y/o la integridad de los vasos de la retina.
Enfermedades o trastornos oftalmicos en terminos generales se pueden dividir en (i) enfermedades o trastornos del frente del ojo tales como, por 20 ejemplo, edema corneal, uveitis anterior, pterigion, enfermedades u opacidades de la cornea con un componente exudativo o inflamatorio, conjuntivitis, alergia y exudacion inducida por laser y (ii) enfermedades o trastornos del dorso del ojo tales como, por ejemplo, enfermedades exudativas del ojo y mas particularmente retinopatias exudativas, degeneracion macular exudativa, edema macular, retinopatia diabetica, degeneracion macular relacionada con la edad o retinopatia del prematuro.
La patogenesis de las enfermedades o trastornos exudativos y/o inflamatorios de los ojos, y mas particularmente de retinopatias exudativas, implica la alteracion y la inflamacion de la barrera hemato-retiniana (BRB). La retina consiste esencialmente en materia neuronal, y la barrera entre la retina y el sistema vascular coroideo, a la que se alude en esta memoria como BRB, es bastante similar a la barrera hemato-cerebral. La BRB se compone de dos compartimientos definidos de la siguiente manera: una barrera interna que consiste en celulas endoteliales vasculares de la retina que recubren los vasos sanguineos de la coroides y una barrera externa que consiste en el epitelio pigmentario de la retina (RPE) de las celulas que separan la coroides de la retina. Funcionalmente, la BRB depende de la integridad de la RPE, la vasculatura de la retina y las capas de celulas gliales asociadas que se comportan como un componente adicional impidiendo el acceso directo de los vasos sanguineos al entorno neuronal. La BRB funciona para preservar el medio ambiente fisiologico de la retina neuronal. Cuando se compromete la BRB, plasma escapa a traves de la BRB en la retina, contribuyendo asi a procesos patologicos tales como retinopatias exudativas y deterioro de la vision. Dolencias asociadas con la ruptura de la BRB en la region posterior de la retina incluyen, por ejemplo, las afecciones de la retina edematosas tales como, retinopatias miopicas, edema macular tal como edema macular clinico o edema macular cistoide angiografico que surge de diversas etiologias tales como diabetes, degeneracion macular exudativa y edema macular, que surgen, por ejemplo, de tratamiento con laser de la retina.
Otras afecciones pueden conducir a o pueden estar asociadas a la retinopatia exudativa. Por ejemplo, la retinopatia miopica es una afeccion que resulta de la malformacion grave de la retina, en parte, debido al crecimiento excesivo de la esclerotica. Esta deformacion conduce a la restriccion de la red de vasos sanguineos dentro de la coroides y, en ultima instancia, a un proceso de neovascularizacion compensatoria. No obstante, los vasos recien formados aparecen fragiles y propensos a fugas y exudacion, lo que conduce a la retinopatia exudativa.
De manera similar, edema macular (p. ej., edema macular clinico o edema macular cistoide angiografico) es una afeccion que implica la hinchazon de la macula y se produce tipicamente como resultado de etiologias tales como la enfermedad (p. ej., diabetes), lesion o cirugia ocular. El liquido se acumula dentro de las capas de la macula, provocando una vision central borrosa, distorsionada.
En la degeneracion macular exudativa (tambien conocida como degeneracion macular "humeda" o neovascular relacionada con la edad (AMD humeda)) se produce un sobrecrecimiento anormal de los vasos sanguineos de la coroides a la retina, comprometiendo la BRB. Los vasos sanguineos anormales son fragiles y propensos a fugas.
La retinopatia diabetica es una complicacion grave de la diabetes. En la etapa inicial, se observan microaneurismas y hemorragias capilares puntuales. Despues de ello, resultan una obstruccion microvascular y un edema de la retina de la hiperpermeabilidad vascular y la neovascularizacion. En la ultima fase, el desprendimiento de la retina es provocado por la traccion de tejidos conjuntivos que crecen en el cuerpo vitreo. Ademas, se observan rubeosis del iris y glaucoma neovascular, conduciendo a la ceguera.
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La isquemia o degeneracion retiniana es otra retinopatia. Puede ser el resultado, por ejemplo, de lesiones, traumatismos, tumores, o puede estar asociado con diversos trastornos tales como la oclusion de un vaso sanguineo o la presion intraocular elevada que reduce la disponibilidad de la sangre, oxigeno u otros nutrientes a la retina o el nervio optico, conduciendo asi a la muerte (degeneracion) celular neuronal y a la perdida de la vision. Tales trastornos incluyen, p. ej., diabetes, aterosclerosis, insuficiencia venosa capilar, retinopatias arterial y venosa obstructivas (p. ej., oclusion venosa retiniana), glaucoma y degeneracion macular senil.
El tratamiento de tales enfermedades se centra actualmente en la eliminacion o inhibicion del crecimiento vascular mediante tratamiento con laser, la terapia con farmacos o una combinacion de ambos.
Actualmente, el tratamiento mas ampliamente utilizado para estos trastornos es la terapia con laser que se dirige a la eliminacion, destruccion o el bloqueo de los vasos sanguineos a traves de la terapia fotodinamica o la fotocoagulacion con laser. Por ejemplo, el tratamiento con laser focal se puede aplicar a los micro-aneurismas identificados en la retinopatia diabetica. Se cree que la terapia con laser inhibe la neovascularizacion y disminuye el grado de edema. Sin embargo, una complicacion del tratamiento con laser es la inflamacion que puede conducir a un edema adicional y a la destruccion de gran parte de la retina con un riesgo significativo de alteracion de la vision. Ademas, el tratamiento con laser no es siempre una cura permanente, ya que los vasos sanguineos pueden crecer de nuevo, y pueden aparecer de nuevo micro-aneurismas. Ademas, el tratamiento con laser de los vasos sanguineos anormales no se puede realizar en los vasos situados en ciertas zonas de la retina tales como la region central de la macula.
Se han propuesto compuestos farmacologicos para el tratamiento de estos trastornos oftalmicos que tienen propiedades anti-angiogenicas o angiostaticas tales como corticosteroides (p. ej., acetato de anecortave, triamcinolona,...). Sin embargo, los corticosteroides tienen efectos secundarios graves que limitan su uso, por ejemplo aumentan la presion intraocular (glaucoma) y la formacion de cataratas. Otros productos que se dirigen contra factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) tal como Lucentis™ tambien denominado ranibizumab, o Macugen™ tambien denominado pegaptanib sodico. Sin embargo, hasta la fecha no hay evidencia suficiente para indicar el exito que tendran estos compuestos.
La presente invencion pretende proporcionar compuestos mejorados para su uso en un metodo para el tratamiento de trastornos oftalmicos que al menos ralentizan el ritmo de desarrollo de dichos trastornos oftalmicos y abordar el principal problema que subyace a estas enfermedades (es decir, la permeabilidad vascular de la retina y/o la exudacion de fluidos causada por la ruptura de vasos y microvasos retinianos que conducen a hemorragias focales). En un aspecto de la presente invencion, se proporcionan compuestos para su uso en un metodo para el tratamiento de trastornos oftalmicos, y trastornos oftalmicos mas especificamente exudativos y/o inflamatorios. En un aspecto mas especifico de la presente invencion, se proporcionan compuestos para su uso en un metodo para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos de la parte posterior de los ojos y, mas especificamente, enfermedades de la retina, e incluso mas especificamente trastornos oftalmicos relacionados con la alteracion de la permeabilidad y/o la estabilidad de los vasos de la retina.
En los animales, proteasas (p. ej., calicreina, plasmina, elastasa, activador del plasminogeno uroquinasa, trombina, inhibidores de la coagulacion asociados con la lipoproteina humana o factores de la coagulacion) estan implicados en una amplia gama de vias biologicas que afectan el flujo sanguineo y, por lo tanto, son esenciales para la cicatrizacion de heridas, la destruccion de la matriz extracelular, la reorganizacion del tejido, y en cascadas que conducen a la coagulacion de la sangre, la fibrinolisis y la activacion del complemento. Las proteasas son liberadas por celulas inflamatorias para la destruccion de patogenos o agentes extranos, y por celulas normales y cancerosas a medida que avanzan a traves de su entorno. La sobreproduccion o la falta de regulacion de la actividad de proteasas puede tener consecuencias perjudiciales que conducen a afecciones patologicas. Por ejemplo, las calicreinas son serina proteasas que se encuentran tanto en los tejidos como en el plasma, y se ha demostrado que la calicreina plasmatica esta implicada en la coagulacion activada por contacto, la fibrinolisis, la hipotension y la inflamacion (Vease Bhoola, et al., 1992, Pharmacological Reviews, 44, 1- 80).
La actividad de proteasas es regulada por inhibidores. Se ha demostrado que el 10% de las proteinas en el suero sanguineo son inhibidores de proteasas (Roberts et al., 1995, Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression, 5, 385-436). Los inhibidores de proteasas, y mas particularmente de serina proteasas especificas, por lo tanto, han recibido atencion como dianas de farmacos potenciales para diversas situaciones patologicas tales como enfermedades isquemicas, episodios de sangrado (p. ej., fibrinolisis o fibrinogenolisis, sangrado excesivo asociado con tromboliticos, sangrado post-operatorio y androgenesis inapropiada). Uno de estos inhibidores, por ejemplo aprotinina (tambien llamado inhibidor de la tripsina pancreatica bovina) ha sido aprobado en los Estados Unidos para su uso profilactico en la reduccion de la perdida de sangre perioperatoria y la necesidad de transfusion en pacientes durante la cirugia de revascularizacion coronaria (para una revision, vease Engels, 2005, Am J Health Syst Pharm.,
62, S9-14). La eficacia de aprotinina esta realmente asociada con sus capacidades relativamente no especificas para inhibir una diversidad de serina proteasas, incluyendo calicreina plasmatica y plasmina. Calicreina, una serina proteasa, es una enzima que inicia la cascada CAS conduciendo a la activacion de neutrofilos, plasmina, coagulacion y diversas quininas. Es secretada como un zimogeno (pre-calicreina) que circula como una molecula 5 inactiva hasta que es activada por un evento proteolitico temprano en la cascada de activacion de contacto.
Los inhibidores de proteasas se clasifican en una serie de familias basadas en extensas homologias de secuencia entre los miembros de la familia y la conservacion de puentes disulfuro intra-cadena (para una revision, vease Laskowski y Kato, 1980, Ann. Rev. Biochem. 49, 593-626). Inhibidores de serina proteasa de la familia Kunitz (es decir, inhibidores de serina proteasa de tipo Kunitz) se caracterizan por su homologia con la aprotinina (inhibidor de 10 la tripsina pancreatica bovina). Los inhibidores de la serina proteasa de tipo Kunitz incluyen inhibidores de la tripsina, quimotripsina, elastasa, calicreina, plasmina, los factores de coagulacion XIa y IXa, y catepsina G. Estos inhibidores regulan, por lo tanto, una diversidad de procesos fisiologicos, incluyendo la coagulacion de la sangre, la fibrinolisis, la activacion del complemento, la inflamacion y el desarrollo de tumores. Los inhibidores de serina proteasa de tipo Kunitz son proteinas de caracter generalmente basico, de bajo peso molecular que comprenden uno o mas dominios 15 inhibitorios nativos o no nativos, ("dominios Kunitz"). El dominio Kunitz es un dominio de plegamiento de aproximadamente 50-60 residuos, que forma una lamina beta anti-paralela central y una corta helice C-terminal (vease, p. ej., el documento US 6.087.473). Este dominio caracteristico comprende seis residuos cisteina que forman tres enlaces disulfuro, dando como resultado una estructura de doble bucle. Entre la region U-terminal y la primera hebra beta reside el bucle de union inhibidor activo. Este bucle de union es disulfuro unido a traves de un 20 residuo Cys al bucle de horquilla formada entre las dos ultimas hebras beta. Dominios Kunitz aislados de una diversidad de inhibidores de proteinasas exhiben una actividad inhibidora (p. ej., Petersen et al, 1996, Eur J. Biochem 125, 310- 316; Wagner et al, 1992, Biochem Biophys Res Comm. 186, 1138-1145). Dominios Kunitz enlazados tambien tienen una actividad inhibidora (vease, por ejemplo, el documento US 6.087.473). Inhibidores de proteinasas que comprenden uno o mas dominios Kunitz incluyen inhibidor de la via del factor tisular (TFPI), el 25 inhibidor de la via del factor tisular 2 (TFPI-2), el precursor de p-proteina amiloide (ApPP), aprotinina y la bikunina placentaria.
La presente invencion se basa en el descubrimiento de que inhibidores de serina proteasas tales como, por ejemplo, calicreina, pueden emplearse con exito para tratar trastornos oftalmicos, y mas especificamente trastornos oftalmicos exudativos y/o inflamatorios. De acuerdo con una forma de realizacion especial, dichos inhibidores son 30 peptidos que inhiben las serina proteasas tales como, por ejemplo, calicreina. De manera similar, se ha demostrado que dichos inhibidores (p. ej., dichos peptidos) se pueden emplear con exito para tratar enfermedades del dorso de los ojos, y mas especificamente enfermedades relacionadas con una permeabilidad y/o integridad distorsionada de los vasos retinianos (p. ej., degeneracion de la retina). Mas especificamente, la invencion proporciona metodos de utilizar los inhibidores de calicreina en un metodo para tratar y/o prevenir trastornos oftalmicos y composiciones para 35 ese uso. La invencion tambien se refiere a composiciones para su uso en un metodo para reducir, inhibir o prevenir afecciones exudativas y/o inflamatorias en el ojo, y mas particularmente en el dorso del ojo.
De acuerdo con una primera realizacion, la invencion proporciona una composicion oftalmica util para la colocacion intraocular en el ojo de un paciente que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un peptido que inhibe la serina proteasa y un componente de disolvente oftalmicamente compatible.
40 De acuerdo con otra realizacion, dicha composicion oftalmica comprende, ademas, un componente polimerico biocompatible en una cantidad eficaz para retrasar la liberacion de dicho peptido en el interior del ojo despues de que la composicion ha sido colocada intraocularmente en el ojo; y un componente de disolvente oftalmicamente compatible en una cantidad eficaz para solubilizar el componente polimerico, siendo eficaz la composicion despues de haber sido colocada intraocularmente en el interior del ojo, para formar una composicion de liberacion retardada 45 eficaz para retrasar la liberacion de dicho peptido en el ojo con relacion a la colocacion intraocular de una composicion sustancialmente identica sin el componente polimerico.
De acuerdo con otra realizacion, la presente invencion se refiere a composiciones para su uso en un metodo para el tratamiento profilactico o terapeutico de trastornos oftalmicos en un paciente que necesite dicho tratamiento que comprende el paso de administrar una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al 50 menos al menos un peptido que inhibe la serina proteasa en dicho paciente.
De acuerdo con otra realizacion, la presente invencion se refiere a composiciones para su uso en un metodo para reducir, inhibir o prevenir condiciones exudativas y/o inflamatorias en el ojo, y mas particularmente en la parte posterior del ojo, en el que dicho metodo comprende la etapa de administrar una composicion que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un peptido que inhibe la serina proteasa en un paciente en necesidad 55 del mismo.
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De acuerdo con otra realizacion, la presente invencion se refiere al uso de al menos un peptido que inhibe la serina proteasa para la preparacion de una composicion oftalmica util para el tratamiento profilactico o terapeutico de trastornos oftalmicos en un paciente, y mas especificamente los anteriormente citados.
De acuerdo con una realizacion especifica, dicha serina proteasa en todo lo anterior es la calicreina.
De acuerdo con otra realizacion especifica, dicha serina proteasa en todo lo anterior es la serina proteasa.
De acuerdo con otra realizacion especifica, dichos peptidos de la invencion que inhiben la serina proteasa son inhibidores de la calicreina, mas preferiblemente polipeptidos del dominio de Kunitz.
De acuerdo con una realizacion especifica, dicho peptido de la invencion que inhibe la serina proteasa incluye (o consiste en) la secuencia de aminoacidos:
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Cys Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Gly Xaa13 Cys Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Cys Xaa31 Xaa32 Phe Xaa34 Xaa35 Gly Gly Cys Xaa39 Xaa40 Xaa41 Xaa42 Xaa43 Xaa44 Xaa45 Xaa46 Xaa47 Xaa48 Xaa49 Xaa50 Cys Xaa52 Xaa53 Xaa54 Cys Xaa56 Xaa57 Xaa58 (SEQ ID NO: 1), o un fragmento o variante del mismo, p. ej., un fragmento que se une e inhibe la calicreina. Por ejemplo, el peptido puede tener menos de 80, 70, 65, 60, 58, 55 o 52 aminoacidos.
"Xaas" se refiere a las posiciones en una secuencia peptidica y son, independientemente uno de otro, cualquier aminoacido.
De acuerdo con una realizacion especifica, Xaa puede ser cualquier aminoacido excepto cisteina.
De acuerdo con otras realizaciones especificas, se aplican uno o mas de los siguientes casos:
Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa56, Xaa57 o Xaa58 son, independientemente uno de otro, cualquier aminoacido, o esta ausente;
Xaa10 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Asp y Glu;
Xaa11 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Asp, Gly, Ser, Val, Asn, Ile, Ala y Thr;
Xaa13 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Arg, His, Pro, Asn, Ser, Thr, Ala, Gly, Lys y Gln;
Xaa15 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Arg, Lys, Ala, Ser, Gly, Met, Asn y Gln;
Xaa16 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Ala, Gly, Ser, Asp y Asn;
Xaa17 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Ala, Asn, Ser, Ile, Gly, Val, Gln y Thr;
Xaa18 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en His, Leu, Gln y Ala;
Xaa19 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Pro, Gln, Leu, Asn y Ile;
Xaa21 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Trp, Phe, Tyr, His e Ile;
Xaa22 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Tyr y Phe;
Xaa23 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Tyr y Phe;
Xaa31 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Glu, Asp, Gln, Asn, Ser, Ala, Val, Leu, Ile y Thr;
Xaa32 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Glu, Gln, Asp, Asn, Pro, Thr, Leu, Ser, Ala, Gly y
Val;
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Xaa34 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Thr, Ile, Ser, Val, Ala, Asn, Gly y Leu;
Xaa35 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Tyr, Trp y Phe;
Xaa39 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Glu, Gly, Ala, Ser y Asp;
Xaa40 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Gly y Ala;
Xaa43 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Asn y Gly;
Xaa45 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Phe y Tyr;
Xaa6, Xaa7, Xaa8, Xaa9, Xaa20, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27, Xaa28, Xaa29, Xaa41, Xaa42, Xaa44, Xaa46, Xaa47, Xaa48, Xaa49, Xaa50, Xaa52, Xaa53 y Xaa54 son, independientemente uno del otro, cualquier aminoacido.
De acuerdo con otra realizacion especffica, cada uno de los primeros y/o cuatro ultimos aminoacidos de SEQ ID NO: 1 puede estar opcionalmente presente o ausente y puede ser cualquier aminoacido, si esta presente, p. ej., cualquier aminoacido no cistefna.
De acuerdo con otra realizacion especffica, cada uno de los primeros y/o ultimos tres aminoacidos de SEQ ID NO: 1 puede estar opcionalmente presente o ausente y puede ser cualquier aminoacido, si esta presente, p. ej., cualquier aminoacido no cistefna.
De acuerdo con otra realizacion especffica, es posible separar uno, dos, tres o cuatro aminoacidos desde el extremo N de una secuencia de aminoacidos descrita en esta memoria, y/o uno, dos, tres, cuatro o cinco aminoacidos desde el extremo C de una secuencia de aminoacidos descrita en esta memoria.
De acuerdo con otra realizacion especffica, el peptido de la invencion tiene una secuencia con una o mas de las siguientes propiedades: Xaa11 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Asp, Gly, Ser o Val; Xaa13 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Pro, Arg, His o Asn; Xaa15 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Arg o Lys; Xaa16 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Ala o Gly; Xaa17 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Ala, Asn, Ser o Ile; Xaa18 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en His, Leu o Gln; Xaa19 puede ser Pro, Gln o Leu; Xaa21 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Trp o Phe; Xaa31 es Glu; Xaa32 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Glu o Gln; Xaa34 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Ile, Thr o Ser; Xaa35 es Tyr; y Xaa39 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Glu, Gly o Ala.
De acuerdo con otra realizacion especffica, el peptido de la invencion incluye los siguientes aminoacidos: Xaa10 es Asp; Xaa11 es Asp; Xaa13 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Pro o Arg; Xaa15 es Arg; Xaa16 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Ala o Gly; Xaa17 es Ala; Xaa18 es His; Xaa19 es Pro; Xaa21 es Trp; Xaa31 es Glu; Xaa32 es Glu; Xaa34 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Ile o Ser; Xaa35 es Tyr; y Xaa39 es Gly.
De acuerdo con la presente invencion, es posible utilizar la totalidad o parte de los peptidos descritos en esta memoria. Por ejemplo, los peptidos de la invencion pueden incluir dominios de union para los epftopos de calicrefna especfficos. Por ejemplo, los bucles de union de los dominios de Kunitz pueden ciclarse y utilizarse aislados o se pueden injertar en otro dominio, p. ej., un marco de otro dominio de Kunitz.
Ejemplos de peptidos de acuerdo con la presente invencion se describen por lo siguiente (en los casos en los que no se indique, "Xaa" se refiere a cualquier aminoacido, cualquier aminoacido no cistefna o cualquier aminoacido del mismo conjunto de aminoacidos que se permiten para la SEQ ID NO: 1):
Met His Ser Phe Cys Ala Phe ! Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg A1 a
Ala
His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe
Ile
Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu
Cya
Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:2} /

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion que comprende al menos un inhibidor de la calicreina plasmatica, para uso en el tratamiento de un trastorno oftalmico.
  2. 2. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el trastorno oftalmico es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en: un trastorno oftalmico exudativo y/o inflamatorio, un trastorno relacionado con una permeabilidad y/o integridad distorsionada de los vasos retinianos, un trastorno relacionado con la rotura de los microvasos retinianos conduce a hemorragias focales, un trastorno del dorso del ojo, una enfermedad retiniana y una enfermedad del frente del ojo.
  3. 3. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, donde el trastorno oftalmico es un trastorno seleccionado del grupo que consiste en degeneracion macular relacionada con la edad (ARMD), degeneracion macular, edema macular, degeneracion macular disciforme asociada a la edad, edema macular cistoide, edema palpebral, edema retiniano, retinopatia diabetica, neurorretinopatia macular aguda, coriorretinopatia serosa central, coriorretinopatia, neovascularizacion coroidea, maculopatia neovascular, glaucoma neovascular, retinopatias arterial obstructiva y venosa (tal como la oclusion venosa de la retina u oclusion arterial de la retina), oclusion venosa central de la retina, coagulopatia intravascular diseminada, oclusion venosa retiniana, cambios del fondo hipertensivos, sindrome de isquemia ocular, microaneurismas arteriales retinales, enfermedad de Coats, telangiectasis parafoveal, oclusion venosa hemi-retiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria retinal central, oclusion de la arteria retinal ramificada, enfermedad de la arteria carotida (CAD), angeitis en rama escrachada, retinopatia de celulas falciformes y otras hemoglobinopatias, rayas angioides, edema macular diabetico, lesion ocular o cirugia ocular; isquemia retiniana o degeneracion producida, por ejemplo, por una lesion, trauma o tumores, uveitis, iritis, vasculitis retinal, endoftalmitis, panoftalmitis, oftalmia metastasica, coroiditis, epitelitis de pigmento retinal, conjuntivitis, ciclitis, escleritis, epiescleritis, neuritis optica, neuritis optica retrobulbar, queratitis, blefaritis, desprendimiento exudativo de la retina, ulcera corneal, ulcera conjuntival, queratitis numular cronica, queratitis de Thygeson, ulcera progresiva de Mooren, una enfermedad inflamatoria ocular provocada por una infeccion bacteriana o viral, por una operacion oftalmica, por una lesion fisica del ojo, edema macular clinico, edema macular cistoide angiografico que surge de diversas etiologias tales como diabetes, degeneracion macular exudativa, edema macular que surge de tratamiento con laser de la retina, degeneracion macular relacionada con la edad, retinopatia del prematuro, isquemia retinal y neovascularizacion coroidea, enfermedades de la retina (retinopatia diabetica, edema retinal diabetico, desprendimiento de retina, degeneracion macular senil debida a la neovascularizacion subretiniana, retinopatia miopica); enfermedades inflamatorias; uveitis asociada con neoplasias tales como retinoblastoma o pseudoglioma; neovascularizacion despues de una vitrectomia; enfermedades vasculares (isquemia retiniana, insuficiencia vascular coroidea, trombosis coroidea, retinopatias resultantes de la isquemia de la arteria carotida); neovascularizacion del nervio optico, neovascularizacion de la cornea (debido a inflamacion, trasplante, hipoplasia de desarrollo del iris, enfermedades de la cornea u opacidades con un componente exudativo o inflamatorio, la neovascularizacion debida a penetracion del ojo o lesion ocular contusa; uveitis cronica; uveitis anterior; estados inflamatorios que resultan de cirugias tales como LASIK, LASEK, cirugia refractiva, implante IOL; edema corneal irreversible como una complicacion de la cirugia de cataratas; edema como consecuencia de insulto o trauma (fisico, quimico, farmacologico, etc.); inflamacion;. conjuntivitis (tal como alergica persistente, papilar gigante, alergica estacional intermitente, alergica perenne, toxica, conjuntivitis provocada por una infeccion por bacterias, virus o clamidia); queratoconjuntivitis (vernal, atopica, Sicca); iridociclitis; iritis; escleritis; epiescleritis; queratitis infecciosa; queratitis punctata superficial; queratocono;distrofia polimorfa posterior; distrofias de Fuch (corneales y endoteliales); queratopatia bullosa afaquica y pseudofaquica; edema corneal; enfermedad escleral; penfigoide ocular cicatricial; pars planitis; sindrome de Posner Schlossman; enfermedad de Behget; sindrome de Vogt-Koyanagi-Harada; reacciones de hipersensibilidad; trastornos de la superficie ocular; edema de la conjuntiva; coriorretinitis toxoplasmosis; seudotumor inflamatorio de la orbita; quemosis; congestion venosa conjuntival; celulitis periorbital; dacriocistitis aguda; vasculitis no especifica; sarcoidosis; infeccion por citomegalovirus.
  4. 4. Las composiciones para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho inhibidor es un polipeptido de dominio Kunitz.
  5. 5. La composicion para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho inhibidor es un peptido que comprende la secuencia de aminoacidos: Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Cys Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa11 Gly Xaa13 Cys Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa22 Xaa23 Xaa24 Xaa25 Xaa26 Xaa27 Xaa28 Xaa29 Cys Xaa31 Xaa32 Phe Xaa34 Xaa35 Gly Gly Cys Xaa39 Xaa40 Xaa41 Xaa42 Xaa43 Xaa44 Xaa45 Xaa46 Xaa47 Xaa48 Xaa49 Xaa50 Cys Xaa52 Xaa53 Xaa54 Cys Xaa56 Xaa57 Xaa58 (SEQ ID NO:1), siendo los Xaas, independientemente uno de otro, cualquier aminoacido.
  6. 6. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde se aplican uno o mas de lo siguiente:
    5
    10
    15
    20
    25
    Xaa1, Xaa2, Xaa3, Xaa4, Xaa56, Xaa57 o Xaa58 son, independientemente uno de otro, cualquier aminoacido, o esta ausente;
    Xaa10 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Asp y Glu;
    Xaa11 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Asp, Gly, Ser, Val, Asn, Ile, Ala y Thr;
    Xaa13 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Arg, His, Pro, Asn, Ser, Thr, Ala; Gly, Lys y Gln; Xaa15 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Arg, Lys, Ala, Ser, Gly, Met, Asn y Gln;
    Xaa16 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Ala, Gly, Ser, Asp y Asn;
    Xaa17 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Ala, Asn, Ser, Ile, Gly, Val, Gln y Thr;
    Xaa18 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en His, Leu, Gln y Ala;
    Xaa19 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Pro, Gln, Leu, Asn y Ile;
    Xaa21 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Trp, Phe, Tyr, His e Ile;
    Xaa22 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Tyr y Phe;
    Xaa23 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Tyr y Phe;
    Xaa31 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Glu, Asp, Gln, Asn, Ser, Ala, Val, Leu, Ile y Thr;
    Xaa32 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Glu, Gln, Asp, Asn, Pro, Thr, Leu, Ser, Ala, Gly y Val;
    Xaa34 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Thr, Ile, Ser, Val, Ala, Asn, Gly y Leu;
    Xaa35 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Tyr, Trp y Phe;
    Xaa39 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Glu, Gly, Ala, Ser y Asp;
    Xaa40 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Gly y Ala;
    Xaa43 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Asn y Gly;
    Xaa45 es un aminoacido seleccionado del grupo que consiste en Phe y Tyr;
    Xaa6, Xaa7, Xaa8, Xaa9, Xaa20, Xaa24, Xaa25, Xaa26, Xaa27, Xaa28, Xaa29, Xaa41, Xaa42, Xaa44, Xaa46, Xaa47, Xaa48, Xaa49, Xaa50, Xaa52, Xaa53 y Xaa54 son, independientemente uno del otro, cualquier aminoacido.
  7. 7. La composicion para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho inhibidor es un peptido seleccionado del grupo que consiste en:
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe lie Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:23)
    5
    10
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Giy Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Giu Glu Phe lie Tyr Gly Gly Cys Giu Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Giu Giu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:2),
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Aia Xaa1Q Xaa11 Giy Xaa13 Cys Xaa15 Xaa16 Xaa17Xaa18 Xaa19 Arg Xaa21 Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Gin Cys Xaa31 Xaa32 Phe Xaa34 Xaa35 Gly Gly Cys Xaa3S Giy Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:3),
    Met His Ser Phe Cys Aia Phe Lys Aia Asp Asp Gly Pro Cys Lys Ala Asn His Leu Arg Phe Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Giu Glu Phe Ser Tyr Giy Gly Cys Giy Gly Asn Gin Asn Arg Phe Giu Ser Leu Glu Giu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:4),
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Lys Ala Asn His Gin Arg Phe Phe Phe Asa De Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Thr Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:5),
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Lys Ala Asn His Gin Arg Phe Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Glu Gin Phe Thr Tyr Gly Gly Cys Ala Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:6).
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Lys Ala Ser Leu Pro Arg Phe Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe He Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu So- Leu- Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:7),
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Lys Ala Asn His Gin Arg Phe Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly
    Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO: 8),
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Lys Gly Ala His Leu Arg Phe Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe He Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO: 9),
    5
    10
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Arg Cys Lys Glv .Ala His Leu Arg Phe Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Gin Cys Glu Ghi Phe lie Tvr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO: 10),
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Gly Gly Arg Cys Arg Gly Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Glu Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Glv Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asti Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp(SEQ ID NO: 11),
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg
    Tip Phe Phe Asn lie Phe Thr .Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly
    Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO: 12),
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Val Gly Arg Cys Arg Gly Ala His Pro Arg
    Trp Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly
    Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID
    NO:13),
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Val Gly Arg Cys Arg Gly Ala Gin Pro Arg
    Phe Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Lei Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO: 14),
    Met His Ser Phe Cys'Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Ser Cys Arg Ala Ala His Leu Arg Trp Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO: 15),
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Glu Gly Gly Ser Cys Arg Ala Ala His Gin Arg Trp Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO: 16),
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Gly Ala His Leu Arg Phe Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe- Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID' NO: 17),
    5
    10
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Arg Gly Ala Leu Pro Arg Trp Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly
    Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO: 18),
    Met His Ser Phe Cys. Ala Phe Lys Ala Asp Ser Gly Asn Cys Arg Gly Asn Leu Pro Arg Phe" Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg. Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu.'Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ 'ID NO: 19),
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Ser Gly Arg Cys Arg Gly Asn His Gin Arg Phe Phe Phe Asn lie Phe Thr 'Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:20),
    Met His Ser Phe. Cys Ala Phe Lys Ala-Asp Gly Gly Arg Cys Arg Ala He Gin Pro Arg Trp Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Gin 'Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:21),
    Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Arg Cys Arg Gly Ala His Pro Arg
    Trp Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO*22).
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala XaalO Xaal 1 Gly Xaal3 Cys Xaal 5 Xaal 6 Xaal 7 Xaal 8 Xaal 9 Arg Xaa21 Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Gin Cys Xaa31 Xaa32 Phe Xaa34 Xaa35 Gly Gly Cys Xaa39 Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (bt Q ID NO:?4),
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Lys Ala Asn His Leu Arg Phe Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Gin Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:25).
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys .\la Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Lys Ala Asn His Gin Arg Phe Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Thr Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:26),
    5
    10
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Lys Ala Asn His Gin Arg Phe Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Glu Gin Phe Thr Tyr Gly Gly Cys Ala Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:27),
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Lys Ala Ser Leu Pro Arg Phe Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe lie Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr .Arg Asp (SEQ ID NO:2S),
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Lys Ala Asn His Gin Arg Phe Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys
    Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:29),
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Lys Gly Ala His Leu Arg Phe Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe lie Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:30),
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp. Asp Gly Arg Cys Lys Gly Ala His Leu Arg Phe Phe Phe Asn. He'Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe lie Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ 10X0:31),
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Gly Gly Arg Cys Arg Gly Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Glu Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:32),
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp
    (SEQ ID NO:33),
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Val Gly Arg Cys Arg Gly Ala His Pro Arg Trp Phe Phe Asn He Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys
    Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:34),
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Val Gly Aig Cys Arg Gly Ala Gin Pro Arg Phe Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp
    (SEQ ID NO:35),
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Ser Cys Arg Ala Ala His Leu Arg Trp Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met
    Cys Thr Arg Asp (SEQ IQ NO:36).
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Glu Gly Gly Ser Cys Arg Ala Ala His Gin Arg Trp Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp 5 (SEQ ID NO:37),
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Aia Asp Asp Gly Pro Cys Arg Gly Ala
    His Leu Arg Phe Phe Phe Asn ite Phe Thr Arg G!n Cys Giu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Gly Giy Asn Gin Asn Arg Phe Giu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ I D NO:38),
    Giu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly His Cys Arg Gly Ala
    Leu Pro Arg Trp Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly
    Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Ary Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys
    Thr Arg Asp (SEQ ID NO:39)s
    10
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Ser Gly Asn Cys Arg Gly Asn
    Leu Pro Arg Phe Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly
    Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys
    Thr Arg Asp (SEQ ID NO:40),
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Ser Gly Arg Cys Arg Gly Asn
    His Gin Arg Phe Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Giu Glu Phe Ser Tyr Gly
    Gly Cys Gly Gly Asn G n Asn Arg Phe Giu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:41),
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Aia Phe Lys Ala Asp Gly G!y Arg Cys Arg Ala lie Gin Pro Arg Trp Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly Gly Cys Giy Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEG ID NO: 42), y
    Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Arg Cys Arg Gly Ala
    His Pro Arg Trp Phe Phe Asn lie Phe Thr Arg Gin Cys Glu Glu Phe Ser Tyr Gly
    Gly Cys Gly Gly Asn Gin Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Giu Cys Lys Lys Met Cys
    Thr Arg Asp (SEQ ID NO:43).
  8. 8. La composicion para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho inhibidor es un peptido que comprende Glu Ala Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp Gly Pro Cys Arg Ala Ala His
    5 Pro Arg Trp Phe Phe Asn Ile Phe Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp (SEQ ID NO:23).
  9. 9. La composicion para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende una solucion salino fisiologica.
  10. 10. La composicion para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composicion 10 esta disenada para la administracion combinada con una segunda terapia.
  11. 11. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde la segunda terapia se selecciona del grupo que consiste en: terapia fotodinamica, cirugfa laser, fotocoagulacion laser, un tratamiento biologico y un tratamiento farmaceutico.
  12. 12. La composicion para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el trastorno es una 15 reitnopatfa exudativa, retinopatfa miopica, edema macular, degeneracion macular exudativa, retinopatfa diabetica o
    isquemia retinal, y la composicion comprende un agente anti-angiogenico.
  13. 13. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde el agente anti-angiogenico bloquea la accion de VEGF sobre las celulas endoteliales.
  14. 14. La composicion para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, en donde la comopsicion es para inyeccion
    20 intravftrea.
  15. 15. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 14, en donde el inhibidor es para la administracion con una concentracion de: menos de 20 mg/ml, menos de 7 mg/ml, menos de 6 mg/ml, menos de 5 mg/ml, menos de 4 mg/ml, menos de 3 mg/ml, menos de 2 mg/ml, o menos de 1 mg/ml, de 5 pg/ml a 50 pg/ml, de 35 pg/ml a 100 pg/ml, de 100 pg/ml a 200 pg/ml, de 200 pg/ml a 500 pg/ml, de 500 pg/ml a 750 pg/ml, o de 500 pg/ml a 1 mg/ml, o de 21.2
    25 pg/ojo.
    Grosor de retina (^m)
    imagen1
    Vehiculo (n = 19-20 ojos)
    SEQ.ID.N°23 (n = 26 ojos)
    Op simulada (n = 4 ojos)
    Figura 1.
    cn
    GO
    Figura 2.
    Control Operado Vehiculo SEQ.ID.N°.23 (n = 2 ojos) simulado (n = 20 ojos) (n = 24 ojos) (n = 4 ojos)
    Colorante azul de Evans (pi de plasma x g de retina peso humedo-1 x h1)
    o ro j* o oo o w
    ________i______i_______i________i________i________i
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    *
    *
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