JPH069425A - 炎症および創傷治療のためのプラスミノーゲンアクティベーター抑制物質の使用 - Google Patents
炎症および創傷治療のためのプラスミノーゲンアクティベーター抑制物質の使用Info
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- JPH069425A JPH069425A JP5101636A JP10163693A JPH069425A JP H069425 A JPH069425 A JP H069425A JP 5101636 A JP5101636 A JP 5101636A JP 10163693 A JP10163693 A JP 10163693A JP H069425 A JPH069425 A JP H069425A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 術中および術後治療用、外傷治療用並びに炎
症性疾患の治療および予防用のためのプラスミノーゲン
アクティベーター（例えばウロキナーゼ、ｕＰＡまたは
ｔＰＡ）抑制物質を有効成分とする医薬に関する。特に
適切な抑制物質は、ＰＡＩ−１およびＰＡＩ−２であ
る。 【効果】 眼、耳および／または皮膚の炎症だけでな
く、例えば骨関節炎または潰瘍性大腸炎もプラスミノー
ゲンアクティベーター抑制物質で有利に治療できる。
症性疾患の治療および予防用のためのプラスミノーゲン
アクティベーター（例えばウロキナーゼ、ｕＰＡまたは
ｔＰＡ）抑制物質を有効成分とする医薬に関する。特に
適切な抑制物質は、ＰＡＩ−１およびＰＡＩ−２であ
る。 【効果】 眼、耳および／または皮膚の炎症だけでな
く、例えば骨関節炎または潰瘍性大腸炎もプラスミノー
ゲンアクティベーター抑制物質で有利に治療できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、炎症および創傷治療の
ための、並びに予防用医薬の調製のためのプラスミノー
ゲンアクティベーター抑制物質の使用に関する。
ための、並びに予防用医薬の調製のためのプラスミノー
ゲンアクティベーター抑制物質の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】プラスミン活性の調節は種々の疾患で障
害される。プラスミンは、プラスミノーゲンアクティベ
ーター（ＰＡ）、例えばｕＰＡ（尿ＰＡ）または組織プ
ラスミノーゲンアクティベーター（ｔＰＡ）によりプラ
スミノーゲンから生成される。ＰＡはプラスミノーゲン
アクティベーター抑制物質（ＰＡＩ）により抑制され
る。現在、異なる２種の生理学的に関係があるＰＡＩが
知られている：プラスミノーゲンアクティベーター抑制
物質１型（ＰＡＩ−１）およびプラスミノーゲンアクテ
ィベーター抑制物質２型（ＰＡＩ−２）である。両方の
ＰＡＩはセルピン型の抑制物質である。
害される。プラスミンは、プラスミノーゲンアクティベ
ーター（ＰＡ）、例えばｕＰＡ（尿ＰＡ）または組織プ
ラスミノーゲンアクティベーター（ｔＰＡ）によりプラ
スミノーゲンから生成される。ＰＡはプラスミノーゲン
アクティベーター抑制物質（ＰＡＩ）により抑制され
る。現在、異なる２種の生理学的に関係があるＰＡＩが
知られている：プラスミノーゲンアクティベーター抑制
物質１型（ＰＡＩ−１）およびプラスミノーゲンアクテ
ィベーター抑制物質２型（ＰＡＩ−２）である。両方の
ＰＡＩはセルピン型の抑制物質である。
【０００３】一般に眼、耳または皮膚の炎症の場合、例
えば角膜に損傷があるとき、涙液中のプラスミン活性が
増加する。ひるがえってプラスミンは、細胞外マトリク
ス中のファイブロネクチンの分解、脈管形成促進および
活性コラゲナーゼへのプロコラゲナーゼの活性化（これ
はコラーゲン分子の分解をもたらす）の原因であると考
えられている（Barlatiら、Exp. Eye Res., 51, 1−9
（1990)）。低分子量物質（例えば、２−アミノカプロ
ン酸またはトラネキサム酸（トランス−４−アミノエチ
ル−シクロヘキサン−カルボン酸））は、プラスミン活
性亢進が一翼を担う種々の病的状態の治療のために既に
用いられてきた。したがって、例えば、トラネキサミン
酸は骨関節炎の治療に適切であることが証明された。同
様に、トラネキサミン酸の助けを借りて潰瘍性大腸炎お
よび関連疾患における過剰な繊維素溶解活性を減少させ
ることが可能であった。しかし、上記の低分子量プラス
ミン抑制物質は、毒性副作用を有するという欠陥があ
る。
えば角膜に損傷があるとき、涙液中のプラスミン活性が
増加する。ひるがえってプラスミンは、細胞外マトリク
ス中のファイブロネクチンの分解、脈管形成促進および
活性コラゲナーゼへのプロコラゲナーゼの活性化（これ
はコラーゲン分子の分解をもたらす）の原因であると考
えられている（Barlatiら、Exp. Eye Res., 51, 1−9
（1990)）。低分子量物質（例えば、２−アミノカプロ
ン酸またはトラネキサム酸（トランス−４−アミノエチ
ル−シクロヘキサン−カルボン酸））は、プラスミン活
性亢進が一翼を担う種々の病的状態の治療のために既に
用いられてきた。したがって、例えば、トラネキサミン
酸は骨関節炎の治療に適切であることが証明された。同
様に、トラネキサミン酸の助けを借りて潰瘍性大腸炎お
よび関連疾患における過剰な繊維素溶解活性を減少させ
ることが可能であった。しかし、上記の低分子量プラス
ミン抑制物質は、毒性副作用を有するという欠陥があ
る。
【０００４】またアプロチニンももう一つの利用可能な
プラスミン抑制物質である。それは、条件付ながら角膜
潰瘍の治療に適切であることが立証された。
プラスミン抑制物質である。それは、条件付ながら角膜
潰瘍の治療に適切であることが立証された。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題および課題解決の手段】
今や驚くべきことに、特に眼、耳および／または皮膚の
炎症だけでなく、例えば骨関節炎または潰瘍性大腸炎も
プラスミノーゲンアクティベーター抑制物質で有利に治
療できることが見いだされた。
今や驚くべきことに、特に眼、耳および／または皮膚の
炎症だけでなく、例えば骨関節炎または潰瘍性大腸炎も
プラスミノーゲンアクティベーター抑制物質で有利に治
療できることが見いだされた。
【０００６】したがって、本発明は、眼、耳、皮膚の炎
症並びに骨関節炎および／または潰瘍性大腸炎の治療お
よび／または予防用医薬の調製のためのプラスミノーゲ
ンアクティベーター抑制物質の使用に関する。
症並びに骨関節炎および／または潰瘍性大腸炎の治療お
よび／または予防用医薬の調製のためのプラスミノーゲ
ンアクティベーター抑制物質の使用に関する。
【０００７】特に抑制されるのは、ウロキナーゼ（ｕＰ
Ａ）および／またはｔＰＡ、特にｕＰＡおよび／または
ｔＰＡである。適切な抑制物質は、特に、ＰＡＩ−１お
よび／またはＰＡＩ−２並びにそれらの変種で、特にＰ
ＡＩ−２の変種、特にＰＡＩ−２のフラグメントで、例
えばＮ末端の欠如したもの、特にＰＡＩ−２完全体のＮ
末アミノ酸１−８２または１−８４の欠如したものであ
る。これら抑制物質は単独、または他の医薬、例えば抗
生物質と組み合わせて用いることができ、さらに、局所
的にも全身的にも投与することができる。骨関節炎に対
しては、活性物質は好ましくは関節内に、または内部実
施的に（切開または関節鏡により）投与される。一般
に、局所投与の有効量は１〜３０００００ウロキナーゼ
抑制単位、好ましくは５００〜５００００ウロキナーゼ
抑制単位で、静脈注射または可溶性筋肉注射による投与
では、有効量は、体重１ｋｇにつき５０〜７５００００
ウロキナーゼ抑制単位である。
Ａ）および／またはｔＰＡ、特にｕＰＡおよび／または
ｔＰＡである。適切な抑制物質は、特に、ＰＡＩ−１お
よび／またはＰＡＩ−２並びにそれらの変種で、特にＰ
ＡＩ−２の変種、特にＰＡＩ−２のフラグメントで、例
えばＮ末端の欠如したもの、特にＰＡＩ−２完全体のＮ
末アミノ酸１−８２または１−８４の欠如したものであ
る。これら抑制物質は単独、または他の医薬、例えば抗
生物質と組み合わせて用いることができ、さらに、局所
的にも全身的にも投与することができる。骨関節炎に対
しては、活性物質は好ましくは関節内に、または内部実
施的に（切開または関節鏡により）投与される。一般
に、局所投与の有効量は１〜３０００００ウロキナーゼ
抑制単位、好ましくは５００〜５００００ウロキナーゼ
抑制単位で、静脈注射または可溶性筋肉注射による投与
では、有効量は、体重１ｋｇにつき５０〜７５００００
ウロキナーゼ抑制単位である。
【０００８】抑制物質、特にＰＡＩ−２は、生理学的に
許容できる安定剤、例えばアルブミン、ポリゲリン、ゼ
ラチン水解物、グリシン、システイン、グルコース、ラ
クトース、マルトースおよび／または蔗糖の添加によっ
て安定化させることができる。これら抑制物質が適用さ
れるものは、一般には、炎症性眼疾患（例えば角膜潰
瘍、ブドウ膜炎、結膜炎）の局所治療および／または予
防、術中および術後の治療、特に炎症過程を伴う場合の
眼の構造物の保護、さらに耳の炎症性疾患、例えば中耳
炎、鼓膜の炎症、炎症過程を伴う鼓膜破裂の局所治療お
よび／または予防だけでなく、また炎症性兆候を示す皮
膚疾患、例えば紅斑（特に炎症性細胞（例えばマクロフ
ァージ、単球および顆粒球）による組織浸潤が見られる
場合）、有棘層萎縮、水疱形成（例えば天疱瘡、湿疹、
接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎に付随するも
の）、炎症過程を伴う火傷、脈管炎の局所治療および／
または予防、創傷治癒の促進、開放創および皮膚潰瘍の
治療である。他の適用は、上皮性病巣、骨関節炎、潰瘍
性大腸炎、クローン病、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、膵炎
およびざ瘡の治療、さらに角膜病巣、眼の外傷に付随す
る瘢痕化、鞏膜炎、非癒合性角膜糜爛、乾皮症および角
化症の治療である。さらに、これら抑制物質は、単独で
も他の活性物質と組み合わせてもよく、好ましくは術中
および術後治療用洗浄液としておよび／または当該炎症
の開放創の治療のために適切である。別の有利な使用態
様は、新たな血管化を抑制するために、装着前にコンタ
クトレンズを当該抑制物質溶液（単独または他の活性物
質と組み合わせて）で処置するものである。これは、コ
ンタクトレンズ使用者の眼の外傷および眼の炎症の治療
のため、および／または眼の角膜浸潤および角膜炎症の
治療のためである。
許容できる安定剤、例えばアルブミン、ポリゲリン、ゼ
ラチン水解物、グリシン、システイン、グルコース、ラ
クトース、マルトースおよび／または蔗糖の添加によっ
て安定化させることができる。これら抑制物質が適用さ
れるものは、一般には、炎症性眼疾患（例えば角膜潰
瘍、ブドウ膜炎、結膜炎）の局所治療および／または予
防、術中および術後の治療、特に炎症過程を伴う場合の
眼の構造物の保護、さらに耳の炎症性疾患、例えば中耳
炎、鼓膜の炎症、炎症過程を伴う鼓膜破裂の局所治療お
よび／または予防だけでなく、また炎症性兆候を示す皮
膚疾患、例えば紅斑（特に炎症性細胞（例えばマクロフ
ァージ、単球および顆粒球）による組織浸潤が見られる
場合）、有棘層萎縮、水疱形成（例えば天疱瘡、湿疹、
接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎に付随するも
の）、炎症過程を伴う火傷、脈管炎の局所治療および／
または予防、創傷治癒の促進、開放創および皮膚潰瘍の
治療である。他の適用は、上皮性病巣、骨関節炎、潰瘍
性大腸炎、クローン病、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、膵炎
およびざ瘡の治療、さらに角膜病巣、眼の外傷に付随す
る瘢痕化、鞏膜炎、非癒合性角膜糜爛、乾皮症および角
化症の治療である。さらに、これら抑制物質は、単独で
も他の活性物質と組み合わせてもよく、好ましくは術中
および術後治療用洗浄液としておよび／または当該炎症
の開放創の治療のために適切である。別の有利な使用態
様は、新たな血管化を抑制するために、装着前にコンタ
クトレンズを当該抑制物質溶液（単独または他の活性物
質と組み合わせて）で処置するものである。これは、コ
ンタクトレンズ使用者の眼の外傷および眼の炎症の治療
のため、および／または眼の角膜浸潤および角膜炎症の
治療のためである。
【０００９】プラスミノーゲンアクティベーター抑制物
質、例えばＰＡＩ−２のいくつかの好ましい用途は、以
下に詳細に記載する： １. 通常の角膜切除だけでなく、レーザーによる角膜
切除における角膜損傷後の治療のために使用する。この
角膜切除レーザー手術は、近視および遠視者の屈折率修
正のため、乱視修正、角膜欠損補正、瘢痕除去、角膜移
植のために用いることができ、さらに、乾燥の兆候があ
るとき角膜を潤滑化するために、角膜の新しい傷のため
に、眼の感染（例えばウイルス（例えばヘルペスウイル
ス）、細菌、黴または寄生虫）のために、上皮層下の石
灰沈着（加齢の兆候）のため、角膜と結膜との癒着（翼
状片）のために用いることができる。 ２. 例えばレーザー治療、通常の眼科手術（例えば硝
子体切除、白内障手術、嚢外白内障摘出手術、水晶体手
術、水晶体交換手術、水晶体移植、角膜形成術、角膜移
植術）後の眼の炎症および眼球混濁のために、結膜炎、
角膜結膜炎、乾燥性角膜結膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体
炎、角膜炎、グレーブ氏眼病、モーア潰瘍、脈管炎、ブ
ドウ膜炎のために、眼のアレルギー兆候のために、感
染、代謝性疾患、炎症性疾患並びに自己免疫疾患（例え
ば全身性狼瘡紅斑、ウェグナー肉芽腫症、リューマチ性
関節炎、サルコイドーシス、多発性関節炎、天疱瘡、新
生児膿痂疹、多発性紅斑、シェーグレン症候群、炎症性
腸疾患、多発性硬化症、重症性筋無力症、角膜炎、鞏膜
炎）のために使用する。 ３. 外科手術または外傷後の眼の瘢痕化の防止のため
に使用する。 ４. 創傷治癒および最適な再生（例えば古い基質と新
しく形成された上皮との間の滑らかな境界形成）の加
速、外傷および外科手術後の上皮および基質の代謝の正
常化並びに安定化のために使用する。 ５. 網膜症、特に糖尿病における網膜剥離、網膜血管
損傷のために、網膜およびブドウ膜の炎症のために、角
膜移植のために、それに付随する新たな血管化を抑制す
るために使用する。 ６. 眼に関する移植、特に角膜移植に使用する。ＰＡ
Ｉ−２は、この場合、ＰＭＮの親和力の減少により感作
を減少させ、同時に、創傷治癒における副作用を示すこ
となく、新たな血管化を抑制することができる。このこ
とは拒絶の危険性を減少させる。 ７. 眼球領域における浮腫、例えば黄斑浮腫、黄斑下
浮腫、光凝固反応後の浮腫、角膜浮腫、結膜浮腫、網膜
浮腫、眼の周辺の浮腫に使用する。 ８. 眼の領域、特に角膜、前眼房、結膜および鞏膜の
浸潤に使用する。 ９. 角膜潰瘍の治療に使用する。
質、例えばＰＡＩ−２のいくつかの好ましい用途は、以
下に詳細に記載する： １. 通常の角膜切除だけでなく、レーザーによる角膜
切除における角膜損傷後の治療のために使用する。この
角膜切除レーザー手術は、近視および遠視者の屈折率修
正のため、乱視修正、角膜欠損補正、瘢痕除去、角膜移
植のために用いることができ、さらに、乾燥の兆候があ
るとき角膜を潤滑化するために、角膜の新しい傷のため
に、眼の感染（例えばウイルス（例えばヘルペスウイル
ス）、細菌、黴または寄生虫）のために、上皮層下の石
灰沈着（加齢の兆候）のため、角膜と結膜との癒着（翼
状片）のために用いることができる。 ２. 例えばレーザー治療、通常の眼科手術（例えば硝
子体切除、白内障手術、嚢外白内障摘出手術、水晶体手
術、水晶体交換手術、水晶体移植、角膜形成術、角膜移
植術）後の眼の炎症および眼球混濁のために、結膜炎、
角膜結膜炎、乾燥性角膜結膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体
炎、角膜炎、グレーブ氏眼病、モーア潰瘍、脈管炎、ブ
ドウ膜炎のために、眼のアレルギー兆候のために、感
染、代謝性疾患、炎症性疾患並びに自己免疫疾患（例え
ば全身性狼瘡紅斑、ウェグナー肉芽腫症、リューマチ性
関節炎、サルコイドーシス、多発性関節炎、天疱瘡、新
生児膿痂疹、多発性紅斑、シェーグレン症候群、炎症性
腸疾患、多発性硬化症、重症性筋無力症、角膜炎、鞏膜
炎）のために使用する。 ３. 外科手術または外傷後の眼の瘢痕化の防止のため
に使用する。 ４. 創傷治癒および最適な再生（例えば古い基質と新
しく形成された上皮との間の滑らかな境界形成）の加
速、外傷および外科手術後の上皮および基質の代謝の正
常化並びに安定化のために使用する。 ５. 網膜症、特に糖尿病における網膜剥離、網膜血管
損傷のために、網膜およびブドウ膜の炎症のために、角
膜移植のために、それに付随する新たな血管化を抑制す
るために使用する。 ６. 眼に関する移植、特に角膜移植に使用する。ＰＡ
Ｉ−２は、この場合、ＰＭＮの親和力の減少により感作
を減少させ、同時に、創傷治癒における副作用を示すこ
となく、新たな血管化を抑制することができる。このこ
とは拒絶の危険性を減少させる。 ７. 眼球領域における浮腫、例えば黄斑浮腫、黄斑下
浮腫、光凝固反応後の浮腫、角膜浮腫、結膜浮腫、網膜
浮腫、眼の周辺の浮腫に使用する。 ８. 眼の領域、特に角膜、前眼房、結膜および鞏膜の
浸潤に使用する。 ９. 角膜潰瘍の治療に使用する。
【００１０】ＰＡＩ−２は例えば以下のように調製でき
る：欧州特許公開公報第２３８２７５号に開示されたよ
うに、ＰＡＩ−２ｃＤＮＡを分離、クローニングし、ベ
クターに連結して、当業者にとり既知の方法で適切な宿
主細胞にトランスフォームまたはトランスフェクトし
た。細胞を培養し、既知の方法で破壊した。例えばＥ．
Ｃｏｌｉ溶解物からｒＰＡＩ−２を精製する適切な方法
は、種々のクロマトグラフィー（例えば、Ｑ−セファロ
ースでのイオン交換クロマトグラフィー、フェニルセフ
ァロースでの疎水性クロマトグラフィー、セファクリル
もしくはフラクトゲルでのゲル濾過）を組み合わせたも
のである。酵母溶解物からｒＰＡＩ−２を精製する適切
な方法は、基本的な精製工程（細胞採取、ボールミルに
よる細胞破壊、相互流式濾過、相互流式濃縮）およびそ
れに続く最終精製（例えば国際特許出願公開公報第ＷＯ
９１／０２０５７号に開示されたようなクロマトグラフ
ィー手法またはイオン交換クロマトグラフィーおよび免
疫親和性クロマトグラフィーにより）を含む。ヒトウロ
キナーゼ抑制に基づいて、比活性は一般には１５０００
０Ｕ／ｍｇまたはそれ以上である。
る：欧州特許公開公報第２３８２７５号に開示されたよ
うに、ＰＡＩ−２ｃＤＮＡを分離、クローニングし、ベ
クターに連結して、当業者にとり既知の方法で適切な宿
主細胞にトランスフォームまたはトランスフェクトし
た。細胞を培養し、既知の方法で破壊した。例えばＥ．
Ｃｏｌｉ溶解物からｒＰＡＩ−２を精製する適切な方法
は、種々のクロマトグラフィー（例えば、Ｑ−セファロ
ースでのイオン交換クロマトグラフィー、フェニルセフ
ァロースでの疎水性クロマトグラフィー、セファクリル
もしくはフラクトゲルでのゲル濾過）を組み合わせたも
のである。酵母溶解物からｒＰＡＩ−２を精製する適切
な方法は、基本的な精製工程（細胞採取、ボールミルに
よる細胞破壊、相互流式濾過、相互流式濃縮）およびそ
れに続く最終精製（例えば国際特許出願公開公報第ＷＯ
９１／０２０５７号に開示されたようなクロマトグラフ
ィー手法またはイオン交換クロマトグラフィーおよび免
疫親和性クロマトグラフィーにより）を含む。ヒトウロ
キナーゼ抑制に基づいて、比活性は一般には１５０００
０Ｕ／ｍｇまたはそれ以上である。
【００１１】ＰＡＩ−１の調製物は、例えば国際特許出
願公開公報第ＷＯ９０／１３６４８号に記載されたもの
と類似の方法で調製できる。
願公開公報第ＷＯ９０／１３６４８号に記載されたもの
と類似の方法で調製できる。
【００１２】プラスミノーゲンアクティベーター抑制物
質の利点は、特に単独療法であることで、これは一般に
毒性がなく、脈管の新規形成を抑制すると同時に、当該
炎症について副作用をもたない。このプラスミノーゲン
アクティベーターによる抑制は、プラスミンインヒビタ
ーの場合よりも非常に少量の投与濃度を可能にするの
で、他のグループの活性物質（例えば抗生物質）との同
時投与または組み合わせ投与には特に有利である。さら
に、プラスミノーゲンアクティベーター抑制物質の投与
できる量は、プラスミンインヒビターの場合より明らか
に少量であるので、アレルギー反応の危険性は一般に少
ない。さらにプラスミンインヒビターと較べて作用時間
が長くなるという有利さが観察された。
質の利点は、特に単独療法であることで、これは一般に
毒性がなく、脈管の新規形成を抑制すると同時に、当該
炎症について副作用をもたない。このプラスミノーゲン
アクティベーターによる抑制は、プラスミンインヒビタ
ーの場合よりも非常に少量の投与濃度を可能にするの
で、他のグループの活性物質（例えば抗生物質）との同
時投与または組み合わせ投与には特に有利である。さら
に、プラスミノーゲンアクティベーター抑制物質の投与
できる量は、プラスミンインヒビターの場合より明らか
に少量であるので、アレルギー反応の危険性は一般に少
ない。さらにプラスミンインヒビターと較べて作用時間
が長くなるという有利さが観察された。
【００１３】
【実施例】実施例１ 角膜潰瘍治療のためのＰＡＩ−２の使用 セイコーバら（Cejkovaら、Histochemistry, 45：71−7
5（1975)）により報告された角膜潰瘍のウサギモデル
で、ＰＡＩ−２を種々の濃度（５〜１００μｇ／ｍｌ）
（２５μｇ／ｍｌで１日に３度；１００μｇ／ｍｌで１
日に２度）で眼に局所的に投与した。コントロールには
同量（１ｍｌ）の溶媒（生理的食塩水、ｐＨ７.２）を
１日に２度投与した。参考物質はアプロチニン（初めの
２週間は５０００ＩＵ／ｍｌで１日に２度、次の２週間
は２５００ＩＵ／ｍｌに投与量を減らした）。
5（1975)）により報告された角膜潰瘍のウサギモデル
で、ＰＡＩ−２を種々の濃度（５〜１００μｇ／ｍｌ）
（２５μｇ／ｍｌで１日に３度；１００μｇ／ｍｌで１
日に２度）で眼に局所的に投与した。コントロールには
同量（１ｍｌ）の溶媒（生理的食塩水、ｐＨ７.２）を
１日に２度投与した。参考物質はアプロチニン（初めの
２週間は５０００ＩＵ／ｍｌで１日に２度、次の２週間
は２５００ＩＵ／ｍｌに投与量を減らした）。
【００１４】内径１１ｍｍのプラスチック管を用いて
０.７５Ｍの水酸化ナトリウムで処理した後、大量の炎
症細胞の流入が見られた：これらは蛋白分解活性を分泌
し、同時にケラチノサイトを誘発して角膜上皮に種々の
プロテオグリカンスペクトルを生成する。これは、角膜
の正常構造を損ない、ひいては透明度の消失につなが
る。
０.７５Ｍの水酸化ナトリウムで処理した後、大量の炎
症細胞の流入が見られた：これらは蛋白分解活性を分泌
し、同時にケラチノサイトを誘発して角膜上皮に種々の
プロテオグリカンスペクトルを生成する。これは、角膜
の正常構造を損ない、ひいては透明度の消失につなが
る。
【００１５】以下の指標を測定した：角膜穿孔、潰瘍形
成、新規血管化、涙液中のプラスミン活性、炎症兆候
（例えば炎症細胞の流入）、眼の透明度、虹彩の鮮明度
である（表１）。偽薬群と比較して以下の利点がＰＡＩ
−２群で認められた：プラスミン活性を最小限まで減少
させることができた。アプロチニンでプラスミン活性を
同程度減少させるためには、投与の頻度を高めなければ
ならない。ＰＡＩ−２で穿孔および潰瘍形成は完全に防
がれた。アプロチニンでもこれらの効果を達成すること
ができた。驚くべきことに、ＰＡＩ−２により、実験的
に誘発した刺激の結果として流入する炎症細胞の数につ
いて、特に正常な組織で認められる普通の水準まで、劇
的かつ持続性の減少が認められた。
成、新規血管化、涙液中のプラスミン活性、炎症兆候
（例えば炎症細胞の流入）、眼の透明度、虹彩の鮮明度
である（表１）。偽薬群と比較して以下の利点がＰＡＩ
−２群で認められた：プラスミン活性を最小限まで減少
させることができた。アプロチニンでプラスミン活性を
同程度減少させるためには、投与の頻度を高めなければ
ならない。ＰＡＩ−２で穿孔および潰瘍形成は完全に防
がれた。アプロチニンでもこれらの効果を達成すること
ができた。驚くべきことに、ＰＡＩ−２により、実験的
に誘発した刺激の結果として流入する炎症細胞の数につ
いて、特に正常な組織で認められる普通の水準まで、劇
的かつ持続性の減少が認められた。
【００１６】さらに、以下の驚くべき有益な効果も達成
された：ＰＡＩ−２は完全治癒には不可欠の新規血管化
を抑制した。それにより、眼球の透明度は保持され、虹
彩は再び鮮明となった。アプロチニン処置で角膜潰瘍お
よび穿孔は防止されたが、透明度は失われたままであっ
た。この有益な効果は、比較的少量のＰＡＩ−２でも達
成できたがアプロチニンではより大量の投与量でも達成
されなかった。
された：ＰＡＩ−２は完全治癒には不可欠の新規血管化
を抑制した。それにより、眼球の透明度は保持され、虹
彩は再び鮮明となった。アプロチニン処置で角膜潰瘍お
よび穿孔は防止されたが、透明度は失われたままであっ
た。この有益な効果は、比較的少量のＰＡＩ−２でも達
成できたがアプロチニンではより大量の投与量でも達成
されなかった。
【００１７】プラスミンの抑制（例えばアプロチニンに
よる）と比較して、ＰＡＩ−２によるプラスミノーゲン
アクティベーターの抑制は、さらにまた別の利点をもた
らした：治療を成功させるためには、専らプラスミノー
ゲンアクティベーター抑制物質による処置だけで十分で
ある。これは慣用的な治療と比較して有利である。この
活性本体の極めて高い有効性は、非常に低濃度の抑制物
質を用いることを可能にし、したがって、例えば抗生物
質（例えばクロラムフェニコール）との複合治療もまた
容易に利用可能となる。
よる）と比較して、ＰＡＩ−２によるプラスミノーゲン
アクティベーターの抑制は、さらにまた別の利点をもた
らした：治療を成功させるためには、専らプラスミノー
ゲンアクティベーター抑制物質による処置だけで十分で
ある。これは慣用的な治療と比較して有利である。この
活性本体の極めて高い有効性は、非常に低濃度の抑制物
質を用いることを可能にし、したがって、例えば抗生物
質（例えばクロラムフェニコール）との複合治療もまた
容易に利用可能となる。
【００１８】別の実験では、角膜潰瘍の治療は、誘発
（例えばアルカリに瀑すことによる）の後すぐにではな
く１０日後に開始した。このように遅い時期では、涙液
中のプラスミン活性はすでに２〜２.５μｇ／ｍｌのか
なりの値まで上昇している。
（例えばアルカリに瀑すことによる）の後すぐにではな
く１０日後に開始した。このように遅い時期では、涙液
中のプラスミン活性はすでに２〜２.５μｇ／ｍｌのか
なりの値まで上昇している。
【００１９】同じ時期（誘発後１０日）のアプロチニン
処置（５０００ＩＵ／ｍｌ、１日２回の局所投与）の開
始により、涙液中に検出される活性プラスミン濃度は正
常値となった。しかしながら、この効果はおよそ２時間
維持されただけで、その後プラスミンレベルは再び上昇
した。
処置（５０００ＩＵ／ｍｌ、１日２回の局所投与）の開
始により、涙液中に検出される活性プラスミン濃度は正
常値となった。しかしながら、この効果はおよそ２時間
維持されただけで、その後プラスミンレベルは再び上昇
した。
【００２０】この時期のＰＡＩ−２処置（例えば１００
μｇ／ｍｌ、局所投与）の開始により、活性プラスミン
濃度は正常値（０.４〜０.６μｇ／ｍｌ）まで低下し
た。驚くべきことに、ＰＡＩ−２単独投与の効果は長期
間持続した。したがって、例えば、ＰＡＩ−２単独投与
後４８時間の涙液中のプラスミン濃度はなお１μｇ／ｍ
ｌのままであった。この関係では、テストした３種のＰ
ＡＩ−２濃度（５、２５、１００μｇ／ｍｌ）は、いず
れも潰瘍過程を減少させるために適切であった。最もよ
い治療結果はＰＡＩ−２濃度２５μｇ／ｍｌで得られ
た。
μｇ／ｍｌ、局所投与）の開始により、活性プラスミン
濃度は正常値（０.４〜０.６μｇ／ｍｌ）まで低下し
た。驚くべきことに、ＰＡＩ−２単独投与の効果は長期
間持続した。したがって、例えば、ＰＡＩ−２単独投与
後４８時間の涙液中のプラスミン濃度はなお１μｇ／ｍ
ｌのままであった。この関係では、テストした３種のＰ
ＡＩ−２濃度（５、２５、１００μｇ／ｍｌ）は、いず
れも潰瘍過程を減少させるために適切であった。最もよ
い治療結果はＰＡＩ−２濃度２５μｇ／ｍｌで得られ
た。
【００２１】この驚くべき長時間持続効果は、ＰＡＩ−
２によるプラスミノーゲンアクティベーター抑制でのみ
認められ、アプロチニンによるプラスミン抑制では認め
られなかった。
２によるプラスミノーゲンアクティベーター抑制でのみ
認められ、アプロチニンによるプラスミン抑制では認め
られなかった。
【００２２】眼の治療中にステロイド、例えばデキサメ
タゾンリン酸ナトリウム塩を局所投与することは、副作
用（例えば硝子体の膨潤度および眼圧の変化）を伴う
が、一方、ＰＡＩ−２による眼の治療は正常な眼球で全
く副作用を示さない。したがって、例えば前眼房基質の
層板構造のパターンのような組織学的所見は、例えば角
膜水素添加、酵素活性（例えばラクテートデヒドロゲナ
ーゼ、酸性ホスファターゼ、酸性グリコシダーゼ、アル
カリ性ホスファターゼ、スクシネートデヒドロゲナー
ゼ）のような生化学的所見と同様、変化を生じなかっ
た。さらに、炎症の効果的抑制のほかに、上皮の再生抑
制は全く見られないということも示すことができた。
タゾンリン酸ナトリウム塩を局所投与することは、副作
用（例えば硝子体の膨潤度および眼圧の変化）を伴う
が、一方、ＰＡＩ−２による眼の治療は正常な眼球で全
く副作用を示さない。したがって、例えば前眼房基質の
層板構造のパターンのような組織学的所見は、例えば角
膜水素添加、酵素活性（例えばラクテートデヒドロゲナ
ーゼ、酸性ホスファターゼ、酸性グリコシダーゼ、アル
カリ性ホスファターゼ、スクシネートデヒドロゲナー
ゼ）のような生化学的所見と同様、変化を生じなかっ
た。さらに、炎症の効果的抑制のほかに、上皮の再生抑
制は全く見られないということも示すことができた。
【００２３】涙液中のプラスミン活性の測定：小型の円
形濾紙（ワットマンフィルターペーパー；５ｍｍ径）に
基質溶液のＤ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−トリフルオロ
メチルアミノクマリン（ＦＣＡ、エンザイムシステムプ
ロダクツ社製、リバモア、カリフォルニア、米国）を染
み込ませて乾燥させた。基質溶液は以下のように調製し
た：１ｍｇの基質を４滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドに溶かし、１ｍｌの０.１Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７.
２）を加えた。０.２〜０.５μｇ／ｍｌのプラスミン溶
液は、０.１Ｍトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.２）にプ
ラスミン（シグマ社製）を溶かして調製した。各濃度の
２０μｌを基質溶液で前処理した円形濾紙に落とし、加
湿チャンバー中で３７℃（温度自動調節器付き）で、涙
液を染み込ませた円形濾紙とともにインキュベートし
た。涙液中のプラスミン濃度を決定するためには、この
円形濾紙を角膜に載せ、５秒間涙液を吸収させた。３７
℃で円形濾紙をインキュベートしながら、それらを２時
間間隔でＵＶ線で調べた。ＵＶ線により発光する、涙液
サンプルの黄色蛍光の濃さを、プラスミンの既知濃度サ
ンプルと比較して（既知プラスミン濃度の円形濾紙の検
定プロットより）、サンプルのプラスミン活性を求め
た。
形濾紙（ワットマンフィルターペーパー；５ｍｍ径）に
基質溶液のＤ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−トリフルオロ
メチルアミノクマリン（ＦＣＡ、エンザイムシステムプ
ロダクツ社製、リバモア、カリフォルニア、米国）を染
み込ませて乾燥させた。基質溶液は以下のように調製し
た：１ｍｇの基質を４滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドに溶かし、１ｍｌの０.１Ｍトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７.
２）を加えた。０.２〜０.５μｇ／ｍｌのプラスミン溶
液は、０.１Ｍトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.２）にプ
ラスミン（シグマ社製）を溶かして調製した。各濃度の
２０μｌを基質溶液で前処理した円形濾紙に落とし、加
湿チャンバー中で３７℃（温度自動調節器付き）で、涙
液を染み込ませた円形濾紙とともにインキュベートし
た。涙液中のプラスミン濃度を決定するためには、この
円形濾紙を角膜に載せ、５秒間涙液を吸収させた。３７
℃で円形濾紙をインキュベートしながら、それらを２時
間間隔でＵＶ線で調べた。ＵＶ線により発光する、涙液
サンプルの黄色蛍光の濃さを、プラスミンの既知濃度サ
ンプルと比較して（既知プラスミン濃度の円形濾紙の検
定プロットより）、サンプルのプラスミン活性を求め
た。
【００２４】
【表１】
【００２５】実施例２ 角膜上皮再生のためのＰＡＩ−２の使用 ウサギモデルでＰＡＩ−２の角膜上皮の再生効果を調べ
た。 実験モデルの解説：実験はチンチラウサギの成獣で実施
した（体重２.５〜３.０ｋｇ）。動物はチオペンタルの
静注投与（２５ｍｇ／ｍｌ／ｋｇ（体重））で麻酔し
た。それから眼球を固定し、角膜を機械的に傷つけた：
すなわちグレーフェ刀を用いて、全角膜の上皮を注意深
く２度剥した（１週間の間隔で）。続いてＰＡＩ−２
（ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７.２）溶液）を種々の濃度（５
〜５０μｇ／ｍｌ）で眼に局所的に投与した（１日に３
度）。コントロールの動物は、同量（０.５ｍｌ）のＰ
ＢＳ緩衝液（ｐＨ７.２）またはＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７.
２）中のアプロチニン（６０μｇ／ｍｌ）もしくはフル
ルビプロフェン（０.１％溶液）を与えた。動物は傷を
つけた後、種々の時間（１、４、７、１４、２１、２８
日後）で殺処分した。角膜構造を組織学的、組織化学的
に調べた。涙液中のプラスミン活性を調べ、組織学的デ
ータとの関係を調べた。１週間に２度、眼の肉眼的状態
を写真で記録した。プラスミン活性は実施例１で記載し
たように求めた。動物を殺処分した後、直ちに眼球を摘
出し、角膜または眼の完全な前眼房断片を切り出した。
た。 実験モデルの解説：実験はチンチラウサギの成獣で実施
した（体重２.５〜３.０ｋｇ）。動物はチオペンタルの
静注投与（２５ｍｇ／ｍｌ／ｋｇ（体重））で麻酔し
た。それから眼球を固定し、角膜を機械的に傷つけた：
すなわちグレーフェ刀を用いて、全角膜の上皮を注意深
く２度剥した（１週間の間隔で）。続いてＰＡＩ−２
（ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７.２）溶液）を種々の濃度（５
〜５０μｇ／ｍｌ）で眼に局所的に投与した（１日に３
度）。コントロールの動物は、同量（０.５ｍｌ）のＰ
ＢＳ緩衝液（ｐＨ７.２）またはＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７.
２）中のアプロチニン（６０μｇ／ｍｌ）もしくはフル
ルビプロフェン（０.１％溶液）を与えた。動物は傷を
つけた後、種々の時間（１、４、７、１４、２１、２８
日後）で殺処分した。角膜構造を組織学的、組織化学的
に調べた。涙液中のプラスミン活性を調べ、組織学的デ
ータとの関係を調べた。１週間に２度、眼の肉眼的状態
を写真で記録した。プラスミン活性は実施例１で記載し
たように求めた。動物を殺処分した後、直ちに眼球を摘
出し、角膜または眼の完全な前眼房断片を切り出した。
【００２６】いくつかの角膜をマクガバン銀注入法（Mc
Govern silver impregnation, 1955）に付した。上皮を
取り除いてから、標本をゼラチン中に置いた。他のすべ
ての方法は完全な眼球前眼房断片を用いて実施した。ア
セトンとドライアイスの混合物で冷却した軽油スピリッ
トで一部をクエンチングした。クライオスタットで眼球
表面に平行または垂直な切片（厚さ１２μｍ）を作成し
た。その後この切片を予備冷却していないスライドまた
は半透膜に移し、グルコースアミノグリカン、アミノペ
プチダーゼＭ（ＡＰＭ）、ジペプチジルペプチダーゼIV
（ＤＰＰ IV）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ
（ＧＧＴ）、アルカリ性ホスファターゼ（ＡｌＰ）、Ｎ
ａ+／Ｋ+依存アデノシントリホスファターゼ（ＡＴＰａ
ｓｅ）および脱水素酵素（スクシネートデヒドロゲナー
ゼＳＤＨ、ラクテートデヒドロゲナーゼＬＤＨ）につい
ての検査に用いた。
Govern silver impregnation, 1955）に付した。上皮を
取り除いてから、標本をゼラチン中に置いた。他のすべ
ての方法は完全な眼球前眼房断片を用いて実施した。ア
セトンとドライアイスの混合物で冷却した軽油スピリッ
トで一部をクエンチングした。クライオスタットで眼球
表面に平行または垂直な切片（厚さ１２μｍ）を作成し
た。その後この切片を予備冷却していないスライドまた
は半透膜に移し、グルコースアミノグリカン、アミノペ
プチダーゼＭ（ＡＰＭ）、ジペプチジルペプチダーゼIV
（ＤＰＰ IV）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ
（ＧＧＴ）、アルカリ性ホスファターゼ（ＡｌＰ）、Ｎ
ａ+／Ｋ+依存アデノシントリホスファターゼ（ＡＴＰａ
ｓｅ）および脱水素酵素（スクシネートデヒドロゲナー
ゼＳＤＨ、ラクテートデヒドロゲナーゼＬＤＨ）につい
ての検査に用いた。
【００２７】ＡＰＭ、ＤＰＰ IV、ＧＧＴおよびＡｌＰ
を検出する前に、この切片をクロロホルムとアセトンの
冷混合物（１：１）で２分間固定した。ＡｌＰは、ナフ
トール−ＡＳ−ＭＸ−フォスフェート（カルビオケム社
製、ラホイヤ、カリフォルニア、米国）およびファスト
ブルーＢ塩（ミクローム社製、グァープール、イギリ
ス）を用いてアゾカップリング法で検出した。ＡＰＭは
Ａｌａ−４−メトキシ−β−ナフチルアミン−Ａｌａ−
ＭＮＡ（Bachem社製、ブーベンドルフ、スイス）および
ファストブルーＢ塩（ＦＢＢ、ミクローム社製、グァ
ー、イギリス）を用いて、ＤＰＰ IVはＧｌｙ−Ｐｒｏ
−ＭＮＡ（Bachem社製、スイス）およびファストブルー
Ｂ塩（ミクローム社製、グァー、イギリス）を用いて、
ＧＧＴはガンマＧｌｕ−ＭＮＡ（Bachem社製、スイ
ス）、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ（Lachema社製、Brno、チェコス
ロバキア）およびファストブルーＢを用いて、Lojdaら
により記載された方法（1979）により検出した。半透膜
に載せた切片は、ナフトールＡＳ−ＢＩ−ホスフェート
（カルビオケム社製）およびヘキサゾニウムｐ−ロザニ
リン（アクリジン非含有ロザニリン（メルク社製、ダル
ムシュタット、ドイツ）から調製）とのアゾカップリン
グ反応により酸性ホスファターゼ（ＡｃＰ）の検出に、
さらに、β−グルクロニダーゼ（β−ｇｌｕ）およびＮ
−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼ（Ａｃ−Ｇｌ
ｕ）の検出に用いた。後者の基質にはナフトール−ＡＳ
−ＢＩ−β−グルクロニドおよびナフトール−ＡＳ−Ｂ
Ｉ−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（両方とも
カルビオケム社製）を、さらにカップリング試薬にはヘ
キサゾニウムｐ−ロサニリンを両方に用いた。酸性β−
ガラクトシダーゼ（β−Ｇａｌ）は、４−Ｃｌ−５−Ｂ
ｒ−３−インドリルβ−Ｄ−ガラクトシド（サイクロケ
ミカル社製、ロサンゼルス、カリフォルニア、米国）を
用いて、Lojdaのインジゴ産生法（CejkovaとLojda，197
5；Lojdaら、1979）により検出した。ＡＴＰアーゼは、
ＡＴＰ−トリスおよびＢａ2+塩を用いてセイコーバとロ
イダ（Lojda）の方法（1978）により検出した。脱水素
酵素は、電子受容体としてニトロＢＴ（Lachemａ社製、
Brno、チェコスロバキア）を用い、ロイダらの方法（19
79）により未固定クリオスタット切片で検出した。グル
コサミノグリカンを検出するために、切片を冷エタノー
ルで固定し（５分間）、種々の濃度のＭｇＣｌ2を含む
１％強度のアルシャンブルー溶液で染色し（セイコーバ
ら、1973）、また３％強度の酢酸溶液中の１％強度のア
ルシャンブルー溶液（ｐＨ２.５）でも染色した。眼球
前房断片の残りの部分は、０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７.２）中の４％パラホルムアルデヒドで固定し、その
後クリオスタットで切片とした。１２μｍの厚さの切片
をアルブミン被覆スライドに移し、融解し乾燥させた。
固定切片を、 ＤＰＰ IV（Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＭＮＡ（Bac
hem社製、スイス）およびニトロサリシリックアルデヒ
ド、（ＮＳＡ、メルク社製）を用いて）並びにＤＰＰ I
I（Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＭＮＡおよびファストブルーＢを
用いて）を検出するために用いた（ロイダの方法（198
5）およびセイコーバとロイダの方法（1986)）。固定角
膜のいくつかは、形態学的変化について調べた（ヘマト
キシリン−エオジン染色を用いる）。
を検出する前に、この切片をクロロホルムとアセトンの
冷混合物（１：１）で２分間固定した。ＡｌＰは、ナフ
トール−ＡＳ−ＭＸ−フォスフェート（カルビオケム社
製、ラホイヤ、カリフォルニア、米国）およびファスト
ブルーＢ塩（ミクローム社製、グァープール、イギリ
ス）を用いてアゾカップリング法で検出した。ＡＰＭは
Ａｌａ−４−メトキシ−β−ナフチルアミン−Ａｌａ−
ＭＮＡ（Bachem社製、ブーベンドルフ、スイス）および
ファストブルーＢ塩（ＦＢＢ、ミクローム社製、グァ
ー、イギリス）を用いて、ＤＰＰ IVはＧｌｙ−Ｐｒｏ
−ＭＮＡ（Bachem社製、スイス）およびファストブルー
Ｂ塩（ミクローム社製、グァー、イギリス）を用いて、
ＧＧＴはガンマＧｌｕ−ＭＮＡ（Bachem社製、スイ
ス）、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ（Lachema社製、Brno、チェコス
ロバキア）およびファストブルーＢを用いて、Lojdaら
により記載された方法（1979）により検出した。半透膜
に載せた切片は、ナフトールＡＳ−ＢＩ−ホスフェート
（カルビオケム社製）およびヘキサゾニウムｐ−ロザニ
リン（アクリジン非含有ロザニリン（メルク社製、ダル
ムシュタット、ドイツ）から調製）とのアゾカップリン
グ反応により酸性ホスファターゼ（ＡｃＰ）の検出に、
さらに、β−グルクロニダーゼ（β−ｇｌｕ）およびＮ
−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニダーゼ（Ａｃ−Ｇｌ
ｕ）の検出に用いた。後者の基質にはナフトール−ＡＳ
−ＢＩ−β−グルクロニドおよびナフトール−ＡＳ−Ｂ
Ｉ−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（両方とも
カルビオケム社製）を、さらにカップリング試薬にはヘ
キサゾニウムｐ−ロサニリンを両方に用いた。酸性β−
ガラクトシダーゼ（β−Ｇａｌ）は、４−Ｃｌ−５−Ｂ
ｒ−３−インドリルβ−Ｄ−ガラクトシド（サイクロケ
ミカル社製、ロサンゼルス、カリフォルニア、米国）を
用いて、Lojdaのインジゴ産生法（CejkovaとLojda，197
5；Lojdaら、1979）により検出した。ＡＴＰアーゼは、
ＡＴＰ−トリスおよびＢａ2+塩を用いてセイコーバとロ
イダ（Lojda）の方法（1978）により検出した。脱水素
酵素は、電子受容体としてニトロＢＴ（Lachemａ社製、
Brno、チェコスロバキア）を用い、ロイダらの方法（19
79）により未固定クリオスタット切片で検出した。グル
コサミノグリカンを検出するために、切片を冷エタノー
ルで固定し（５分間）、種々の濃度のＭｇＣｌ2を含む
１％強度のアルシャンブルー溶液で染色し（セイコーバ
ら、1973）、また３％強度の酢酸溶液中の１％強度のア
ルシャンブルー溶液（ｐＨ２.５）でも染色した。眼球
前房断片の残りの部分は、０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７.２）中の４％パラホルムアルデヒドで固定し、その
後クリオスタットで切片とした。１２μｍの厚さの切片
をアルブミン被覆スライドに移し、融解し乾燥させた。
固定切片を、 ＤＰＰ IV（Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＭＮＡ（Bac
hem社製、スイス）およびニトロサリシリックアルデヒ
ド、（ＮＳＡ、メルク社製）を用いて）並びにＤＰＰ I
I（Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＭＮＡおよびファストブルーＢを
用いて）を検出するために用いた（ロイダの方法（198
5）およびセイコーバとロイダの方法（1986)）。固定角
膜のいくつかは、形態学的変化について調べた（ヘマト
キシリン−エオジン染色を用いる）。
【００２８】緩衝液コントロール：未処置眼球では、傷
をつけてから２時間以内にプラスミン活性は０.２〜０.
４μｇ／ｍｌより上昇する。１日後、プラスミン活性は
１.０〜２.０μｇ／ｍｌに達し、７日までこの水準を維
持し、その後１４日までに０.２〜０.４μｇ／ｍｌに減
少し、さらに２１日後に０.２μｇ／ｍｌ以下の水準に
達する（表２参照）。上皮の再生は縁より始まり、この
上皮は種々の酵素活性（ＤＰＰ IV、 酸性グリコシダー
ゼおよびリソゾーム由来プロテアーゼ）を含んでいる
（表３参照）。上皮除去後４日以内に、大量の炎症細胞
（特に多形核好中性顆粒球（ＰＭＮ））の基質内への流
入が認められた。角膜の新規血管化は抹消に生じる。ケ
ラチノサイトのいくらかは壊死を起こした。これらは周
辺からのケラチノサイトにより置き換わった。上皮の再
生は１４〜２１日後に完了した。記載しなければならな
い不利な結果は脈管形成および透明度の消失（透明度は
完全には回復されなかった）である。生じた角膜の不透
明さは不可逆であった。
をつけてから２時間以内にプラスミン活性は０.２〜０.
４μｇ／ｍｌより上昇する。１日後、プラスミン活性は
１.０〜２.０μｇ／ｍｌに達し、７日までこの水準を維
持し、その後１４日までに０.２〜０.４μｇ／ｍｌに減
少し、さらに２１日後に０.２μｇ／ｍｌ以下の水準に
達する（表２参照）。上皮の再生は縁より始まり、この
上皮は種々の酵素活性（ＤＰＰ IV、 酸性グリコシダー
ゼおよびリソゾーム由来プロテアーゼ）を含んでいる
（表３参照）。上皮除去後４日以内に、大量の炎症細胞
（特に多形核好中性顆粒球（ＰＭＮ））の基質内への流
入が認められた。角膜の新規血管化は抹消に生じる。ケ
ラチノサイトのいくらかは壊死を起こした。これらは周
辺からのケラチノサイトにより置き換わった。上皮の再
生は１４〜２１日後に完了した。記載しなければならな
い不利な結果は脈管形成および透明度の消失（透明度は
完全には回復されなかった）である。生じた角膜の不透
明さは不可逆であった。
【００２９】フルルビプロフェンによる処置：涙液中の
プラスミン活性は緩衝液コントロール群と同じような態
様で上昇した（表２参照）。緩衝液コントロールと異な
り、炎症細胞の基質への流入はより少なく、新規血管化
は妨げられたが阻止はされなかった。いくつかの眼球で
は、上皮の再生は起こらず、いくつかの事例では抑制す
ら認められた。角膜上皮は非常に低いＡＴＰアーゼおよ
びＧＧＴ活性を示しただけである。データは表３に纏め
た。
プラスミン活性は緩衝液コントロール群と同じような態
様で上昇した（表２参照）。緩衝液コントロールと異な
り、炎症細胞の基質への流入はより少なく、新規血管化
は妨げられたが阻止はされなかった。いくつかの眼球で
は、上皮の再生は起こらず、いくつかの事例では抑制す
ら認められた。角膜上皮は非常に低いＡＴＰアーゼおよ
びＧＧＴ活性を示しただけである。データは表３に纏め
た。
【００３０】アプロチニンまたはＰＡＩ−２による処
置：実験中プラスミン活性は顕著に減少した。アプロチ
ニン群の最大値は１.０μｇ／ｍｌで、ＰＡＩ−２群で
はわずか０.４μｇ／ｍｌであった（表２参照）。ＤＰ
Ｐ IV、酸性グリコシダーゼ、リソゾーム由来ヒドロラ
ーゼ活性は両処置群で比較的弱く、ＡＴＰアーゼおよび
ＧＧＴの活性は正常であった。アプロチニンによる処置
では、比較的わずかな炎症細胞が基質に流入し、ＰＡＩ
−２群では殆ど検出されなかった。透明度は両処置群で
回復した。アプロチニン群では、１４日が経過するまで
は創傷治癒は完全ではなかったが、一方ＰＡＩ−２群で
は、上皮除去後１０日で既に創傷治癒は完了していた。
角膜の新たな血管化はアプロチニン処置では防止できな
かったが、ＰＡＩ−２処置では（用いたすべての濃度
で）、血管形成は完全に阻止された。
置：実験中プラスミン活性は顕著に減少した。アプロチ
ニン群の最大値は１.０μｇ／ｍｌで、ＰＡＩ−２群で
はわずか０.４μｇ／ｍｌであった（表２参照）。ＤＰ
Ｐ IV、酸性グリコシダーゼ、リソゾーム由来ヒドロラ
ーゼ活性は両処置群で比較的弱く、ＡＴＰアーゼおよび
ＧＧＴの活性は正常であった。アプロチニンによる処置
では、比較的わずかな炎症細胞が基質に流入し、ＰＡＩ
−２群では殆ど検出されなかった。透明度は両処置群で
回復した。アプロチニン群では、１４日が経過するまで
は創傷治癒は完全ではなかったが、一方ＰＡＩ−２群で
は、上皮除去後１０日で既に創傷治癒は完了していた。
角膜の新たな血管化はアプロチニン処置では防止できな
かったが、ＰＡＩ−２処置では（用いたすべての濃度
で）、血管形成は完全に阻止された。
【００３１】ＰＡＩ−２またはプラスミノーゲンアクテ
ィベーター抑制物質による処置の利点は、したがって、
上皮再生速度の増加、新規血管化の完全阻止、透明度の
完全かつ迅速な（アプロチニンまたは別の物質よりも速
い）回復を含む。ＰＡＩ−２は角膜および基質の炎症を
非常によく抑制する。したがって、例えば炎症領域に流
入したようなＰＭＮは殆ど検出されなかった。ＰＡＩ−
２による処置中に、角膜上皮の酵素活性も非常に迅速に
再び正常化する。また別の利点は、用いられるＰＡＩ−
２濃度はアプロチニンのそれよりはるかに少量であると
いう事実であると認める。ＰＡＩ−２は１０μｇ／ｍｌ
の濃度ですらまだ完全な活性をもつ。これに関連してＰ
ＡＩ−２の利点は、ＰＡＩ−２は他の活性物質と同時に
投与することも可能であろうということである。
ィベーター抑制物質による処置の利点は、したがって、
上皮再生速度の増加、新規血管化の完全阻止、透明度の
完全かつ迅速な（アプロチニンまたは別の物質よりも速
い）回復を含む。ＰＡＩ−２は角膜および基質の炎症を
非常によく抑制する。したがって、例えば炎症領域に流
入したようなＰＭＮは殆ど検出されなかった。ＰＡＩ−
２による処置中に、角膜上皮の酵素活性も非常に迅速に
再び正常化する。また別の利点は、用いられるＰＡＩ−
２濃度はアプロチニンのそれよりはるかに少量であると
いう事実であると認める。ＰＡＩ−２は１０μｇ／ｍｌ
の濃度ですらまだ完全な活性をもつ。これに関連してＰ
ＡＩ−２の利点は、ＰＡＩ−２は他の活性物質と同時に
投与することも可能であろうということである。
【００３２】
【表２】
【００３３】
【表３】
【００３４】実施例３ 眼球の損傷治療並びに術中および術後処置のためのＰＡ
Ｉ−２ 実施例２に記載したように、実験を行いさらに分析し
た。しかしこの場合、上皮は剥がさずに、角膜を外科用
メスで切り込みをいれて傷をつけた。傷は基質の厚さの
６０〜８０％の深さに達し、角膜の全表面（縁から５ｍ
ｍ）に及ぶものであった。角膜に傷をつけた後、涙液中
のプラスミン活性は比較的迅速に（２時間以内）上昇
し、数日間比較的高水準を維持した（表４参照）。わず
か１日後に、炎症細胞は創傷領域に流入した。その後、
そのすぐ周辺でリソゾーム由来プロテアーゼおよびグリ
コシダーゼ活性の上昇も検出することができた。１〜７
日で、上皮細胞は切り傷に移動してきた。１０日後に、
この切り傷は再び上皮細胞で充填された。下の基質に移
動してきた細胞の癒合は、しかしながら非常に不活発で
あった。したがって傷口が実際に閉じるのは遅く不十分
である。創傷治癒ではコラーゲン原繊維の配列は不規則
であった。創傷部位にグリコサミノグリカンは検出され
なかった。グリコシダーゼ活性、特にβ−ガラクトシダ
ーゼ活性は同領域で上昇した。顕微鏡的態様から、角膜
の透明度は、いくつかの場合において、切り傷の部位で
創傷治癒期に一時的に（最大で４から７日の間）失われ
ることが明らかとなった。角膜は不透明瘢痕組織を残し
て治癒した。角膜の透明度における変化は不可逆であっ
た。データは表５に纏めた。
Ｉ−２ 実施例２に記載したように、実験を行いさらに分析し
た。しかしこの場合、上皮は剥がさずに、角膜を外科用
メスで切り込みをいれて傷をつけた。傷は基質の厚さの
６０〜８０％の深さに達し、角膜の全表面（縁から５ｍ
ｍ）に及ぶものであった。角膜に傷をつけた後、涙液中
のプラスミン活性は比較的迅速に（２時間以内）上昇
し、数日間比較的高水準を維持した（表４参照）。わず
か１日後に、炎症細胞は創傷領域に流入した。その後、
そのすぐ周辺でリソゾーム由来プロテアーゼおよびグリ
コシダーゼ活性の上昇も検出することができた。１〜７
日で、上皮細胞は切り傷に移動してきた。１０日後に、
この切り傷は再び上皮細胞で充填された。下の基質に移
動してきた細胞の癒合は、しかしながら非常に不活発で
あった。したがって傷口が実際に閉じるのは遅く不十分
である。創傷治癒ではコラーゲン原繊維の配列は不規則
であった。創傷部位にグリコサミノグリカンは検出され
なかった。グリコシダーゼ活性、特にβ−ガラクトシダ
ーゼ活性は同領域で上昇した。顕微鏡的態様から、角膜
の透明度は、いくつかの場合において、切り傷の部位で
創傷治癒期に一時的に（最大で４から７日の間）失われ
ることが明らかとなった。角膜は不透明瘢痕組織を残し
て治癒した。角膜の透明度における変化は不可逆であっ
た。データは表５に纏めた。
【００３５】ＰＡＩ−２による処置：ＰＡＩ−２で処置
された動物の涙液中には、処置期間中最小限のプラスミ
ン活性が検出されただけであった。最大活性は０.４μ
ｇ／ｍｌであった。緩衝液コントロール群とは反対に、
ＰＡＩ−２処置動物では、炎症は完全に停止した。した
がって、ＰＡＩ−２で処置された眼球基質の傷口のすぐ
周辺では、例えば１日目に炎症細胞は認められなかっ
た。ケラチノサイトの活性化は、比較的初期に起こっ
た。流入してくる上皮細胞は、比較的低いリソゾーム由
来ヒドロラーゼ活性しか有していなかった。一方、ＧＧ
Ｔ、ＡＴＰアーゼおよびＳＤＨの活性は非常に初期に正
常値となった。わずか４日で創傷は完全に上皮細胞で再
充填された。これらは下の基質に非常によく癒合した。
最初大きく裂けていた作られた傷口は、１０日目で再び
完全に平らになった。下層の基質は周辺のケラチノサイ
トとのかかわり合い（代謝活性および細胞分裂活性）に
より治癒した。創傷は１４日後には完全に治癒した。新
しく形成されたケラチノサイトは、正常な代謝活性（例
えばＧＧＴに関して）を示し、炎症を証明するものは全
く存在しなかった。全般的に、このＰＡＩ−２処置は、
極めて迅速に、さらに質に関して顕著な改良を示しなが
ら創傷を治癒させることを可能にした。角膜の創傷治癒
は、完全に透明な組織をもたらし、瘢痕形成は全く認め
られなかった。患者にとって重要なこれらの所見は、Ｐ
ＡＩ−２の両濃度（１０ｍｇ／ｍｌおよび２０μｇ／ｍ
ｌ）で達成された。このＰＡＩ−２のデータは表５に纏
めた。
された動物の涙液中には、処置期間中最小限のプラスミ
ン活性が検出されただけであった。最大活性は０.４μ
ｇ／ｍｌであった。緩衝液コントロール群とは反対に、
ＰＡＩ−２処置動物では、炎症は完全に停止した。した
がって、ＰＡＩ−２で処置された眼球基質の傷口のすぐ
周辺では、例えば１日目に炎症細胞は認められなかっ
た。ケラチノサイトの活性化は、比較的初期に起こっ
た。流入してくる上皮細胞は、比較的低いリソゾーム由
来ヒドロラーゼ活性しか有していなかった。一方、ＧＧ
Ｔ、ＡＴＰアーゼおよびＳＤＨの活性は非常に初期に正
常値となった。わずか４日で創傷は完全に上皮細胞で再
充填された。これらは下の基質に非常によく癒合した。
最初大きく裂けていた作られた傷口は、１０日目で再び
完全に平らになった。下層の基質は周辺のケラチノサイ
トとのかかわり合い（代謝活性および細胞分裂活性）に
より治癒した。創傷は１４日後には完全に治癒した。新
しく形成されたケラチノサイトは、正常な代謝活性（例
えばＧＧＴに関して）を示し、炎症を証明するものは全
く存在しなかった。全般的に、このＰＡＩ−２処置は、
極めて迅速に、さらに質に関して顕著な改良を示しなが
ら創傷を治癒させることを可能にした。角膜の創傷治癒
は、完全に透明な組織をもたらし、瘢痕形成は全く認め
られなかった。患者にとって重要なこれらの所見は、Ｐ
ＡＩ−２の両濃度（１０ｍｇ／ｍｌおよび２０μｇ／ｍ
ｌ）で達成された。このＰＡＩ−２のデータは表５に纏
めた。
【００３６】アプロチニンによる処置：緩衝液コントロ
ール群と比較して、涙液中のプラスミン濃度は減少した
（表３参照）。切り傷は普通の速度（ＰＡＩ−２の場合
より遅い）で治癒した。リソゾーム由来ヒドロラーゼお
よびグリコシダーゼ活性は、ＰＡＩ−２の効果と比較し
た場合、流入してきた上皮細胞では低かった。新しく形
成された上皮の基質への癒合は、ＰＡＩ−２で処置され
た動物ほど強くはなかった。切り傷はさらにゆっくりと
治癒したが、透明な組織が生じた。創傷部位の組織化学
的所見は、ＰＡＩ−２で処置された動物のそれと非常に
類似していた。
ール群と比較して、涙液中のプラスミン濃度は減少した
（表３参照）。切り傷は普通の速度（ＰＡＩ−２の場合
より遅い）で治癒した。リソゾーム由来ヒドロラーゼお
よびグリコシダーゼ活性は、ＰＡＩ−２の効果と比較し
た場合、流入してきた上皮細胞では低かった。新しく形
成された上皮の基質への癒合は、ＰＡＩ−２で処置され
た動物ほど強くはなかった。切り傷はさらにゆっくりと
治癒したが、透明な組織が生じた。創傷部位の組織化学
的所見は、ＰＡＩ−２で処置された動物のそれと非常に
類似していた。
【００３７】緩衝液コントロール群：緩衝液コントロー
ル群の動物では、涙液中のプラスミン活性はより長期に
わたって上昇していた（表４参照）。同じ時期に、炎症
細胞（専らＰＭＮ）の角膜への顕著な流入が認められ
た。例えばリソゾーム由来ヒドロラーゼと比較して、上
皮細胞の溶解能は増加したが、一方ＧＧＴおよびＡＴＰ
アーゼ活性は減少した。傷口癒合自体は、非常に遅く
（およそ１０日）、新たに形成された上皮細胞の下の基
質への癒合は非常に悪く、白色の瘢痕が形成された。さ
らに、透明度は部分的、不可逆的に失われた。
ル群の動物では、涙液中のプラスミン活性はより長期に
わたって上昇していた（表４参照）。同じ時期に、炎症
細胞（専らＰＭＮ）の角膜への顕著な流入が認められ
た。例えばリソゾーム由来ヒドロラーゼと比較して、上
皮細胞の溶解能は増加したが、一方ＧＧＴおよびＡＴＰ
アーゼ活性は減少した。傷口癒合自体は、非常に遅く
（およそ１０日）、新たに形成された上皮細胞の下の基
質への癒合は非常に悪く、白色の瘢痕が形成された。さ
らに、透明度は部分的、不可逆的に失われた。
【００３８】ＰＡＩ−２またはプラスミン／プラスミノ
ーゲンアクティベーター系抑制物質による治療の利点
は、したがって、これらの場合でのみ迅速で、完全に満
足のいく（すなわち完全に透明で、瘢痕が無く、癒合が
良好で、新規血管化が無く、角膜の正常な代謝活性が得
られる）、角膜の回復（さらに組織学的所見においても
同様に）が得られるということである。
ーゲンアクティベーター系抑制物質による治療の利点
は、したがって、これらの場合でのみ迅速で、完全に満
足のいく（すなわち完全に透明で、瘢痕が無く、癒合が
良好で、新規血管化が無く、角膜の正常な代謝活性が得
られる）、角膜の回復（さらに組織学的所見においても
同様に）が得られるということである。
【００３９】
【表４】
【００４０】
【表５】
【００４１】実施例４ レーザー手術後の治療のためのＰＡＩ−２の使用 光屈折性レーザーによる角膜摘出術を、ローマンらによ
り記載された方法（Lohmannら（1991)：１９３ｎｍエク
サイマーレーザー）でウサギに実施した。その後、ＰＡ
Ｉ−２を局所的に２０μｇ／ｍｌの濃度で眼に投与した
（１日に２〜３回）。コントロール群は同量の溶媒（２
０ｍＭグリシンｐＨ７.２；１５０ｍＭのＮａＣｌ、０.
３％ゼラチン水解物）を投与した。参考群はアプロチニ
ン（５０００ＩＵ／ｍｌ、１日２回で２週間）または
０.１％酢酸プレドニソロン（１日２回で１週間；１日
１回で１１週間）または０.１％フルルビプロフェン
（酢酸プレドニソロンを参照）のいずれかを投与した。
測定した指標は、混濁度の進行、涙液中のプラスミン濃
度および組織学的所見であった。
り記載された方法（Lohmannら（1991)：１９３ｎｍエク
サイマーレーザー）でウサギに実施した。その後、ＰＡ
Ｉ−２を局所的に２０μｇ／ｍｌの濃度で眼に投与した
（１日に２〜３回）。コントロール群は同量の溶媒（２
０ｍＭグリシンｐＨ７.２；１５０ｍＭのＮａＣｌ、０.
３％ゼラチン水解物）を投与した。参考群はアプロチニ
ン（５０００ＩＵ／ｍｌ、１日２回で２週間）または
０.１％酢酸プレドニソロン（１日２回で１週間；１日
１回で１１週間）または０.１％フルルビプロフェン
（酢酸プレドニソロンを参照）のいずれかを投与した。
測定した指標は、混濁度の進行、涙液中のプラスミン濃
度および組織学的所見であった。
【００４２】コントロール群では、プラスミン濃度は、
短時間内におよそ１μｇ／ｍｌから５０μｇ／ｍｌの水
準まで上昇したが、１週間後に再び正常値となった。新
しく形成された上皮と残存する基質との間の癒合領域は
滑らかではなかった。さらに、新しく形成されたマトリ
クス材、例えばコラーゲンが検出された。基質には液胞
がいくつか認められた。治療しなければ近視に向かう傾
向があった。不完全な構造形成および新たな合成の結果
として、眼球混濁が認められた。酢酸プレドニソロンに
よる処置で認められた結果は概ね同じで、単にコラーゲ
ンの新たな生成がいくぶん減少していただけであった。
一方、フルルビプロフェンによる処置では、混濁のほか
に顕著なコラーゲンの新規生成が観察された。アプロチ
ニンによる処置では、古い基質と新しく形成された上皮
との間の境界は滑らかであった。にもかかわらず、光の
反射については角膜の混濁が認められた。液胞は認めら
れず、基底細胞は正常なサイズであった。しかし新しい
コラーゲンが合成された。ＰＡＩ−２による処置では、
完全に清澄で透明な眼球となった（表６参照）。混濁は
３カ月以後でも認められなかった（これは通常３から５
週以前に出現する）。上皮は完全に再生した：古い基質
と新しく形成された上皮との境界は滑らかであった。沈
着物も液胞も、コラーゲンの新たな生成も、さらに上皮
の過形成も認められなかった。近視への退行現象も認め
られなかった。すべての参考薬剤を一緒に組み合わせて
も、治療結果は、ＰＡＩ−２処置群の結果より改良され
なかった。ＰＡＩ−２による治療と比較して、この組み
合わせ治療および参考薬剤による治療の不利な点は以下
の通りである： −３カ月またはそれより長期にわたるステロイドの局所
投与は、望ましくない二次性緑内障の高出現の危険（除
去の程度による）を伴う； −アプロチニンはプレドニソロンとは不適合であること
が分かった； −アプロチニンに対する過敏反応は既に知られている； −アプロチニンについてのＢＳＥ問題、純度、外来蛋白
性はその使用を不適切にする。
短時間内におよそ１μｇ／ｍｌから５０μｇ／ｍｌの水
準まで上昇したが、１週間後に再び正常値となった。新
しく形成された上皮と残存する基質との間の癒合領域は
滑らかではなかった。さらに、新しく形成されたマトリ
クス材、例えばコラーゲンが検出された。基質には液胞
がいくつか認められた。治療しなければ近視に向かう傾
向があった。不完全な構造形成および新たな合成の結果
として、眼球混濁が認められた。酢酸プレドニソロンに
よる処置で認められた結果は概ね同じで、単にコラーゲ
ンの新たな生成がいくぶん減少していただけであった。
一方、フルルビプロフェンによる処置では、混濁のほか
に顕著なコラーゲンの新規生成が観察された。アプロチ
ニンによる処置では、古い基質と新しく形成された上皮
との間の境界は滑らかであった。にもかかわらず、光の
反射については角膜の混濁が認められた。液胞は認めら
れず、基底細胞は正常なサイズであった。しかし新しい
コラーゲンが合成された。ＰＡＩ−２による処置では、
完全に清澄で透明な眼球となった（表６参照）。混濁は
３カ月以後でも認められなかった（これは通常３から５
週以前に出現する）。上皮は完全に再生した：古い基質
と新しく形成された上皮との境界は滑らかであった。沈
着物も液胞も、コラーゲンの新たな生成も、さらに上皮
の過形成も認められなかった。近視への退行現象も認め
られなかった。すべての参考薬剤を一緒に組み合わせて
も、治療結果は、ＰＡＩ−２処置群の結果より改良され
なかった。ＰＡＩ−２による治療と比較して、この組み
合わせ治療および参考薬剤による治療の不利な点は以下
の通りである： −３カ月またはそれより長期にわたるステロイドの局所
投与は、望ましくない二次性緑内障の高出現の危険（除
去の程度による）を伴う； −アプロチニンはプレドニソロンとは不適合であること
が分かった； −アプロチニンに対する過敏反応は既に知られている； −アプロチニンについてのＢＳＥ問題、純度、外来蛋白
性はその使用を不適切にする。
【００４３】
【表６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユルゲン・レーミシユ ドイツ連邦共和国デー−3550マルブルク. アム・ケーネルプラツ６ (72)発明者 エリク−ポル・パーク ドイツ連邦共和国デー−3550マルブルク. アウフデアカンツエル４ (72)発明者 ゲールハルト・デイクナイテ ドイツ連邦共和国デー−3550マルブルク. ツムノイエンヒープ31
Claims (22)
- 【請求項１】 眼、耳、皮膚、骨、関節、腸または他の
内蔵器官の炎症の治療および／または予防用、および／
または術中および／または術後治療用、および／または
開放創処置用医薬の調製に使用する、プラスミノーゲン
アクティベーター抑制物質の用途。 - 【請求項２】 該プラスミノーゲンアクティベーター
が、ウロキナーゼおよび／またはｔＰＡである、請求項
１に記載の医薬。 - 【請求項３】 該抑制物質がＰＡＩ−１および／または
ＰＡＩ−２、好ましくはＰＡＩ−２のフラグメントであ
る、請求項１に記載の医薬。 - 【請求項４】 角膜潰瘍、ブドウ膜炎、結膜炎、中耳の
炎症、鼓膜の炎症、炎症過程を伴う鼓膜破裂、皮膚紅
斑、有棘層萎縮、天疱瘡、湿疹、接触皮膚炎、アトピー
性皮膚炎、炎症過程を伴う火傷、脈管炎、皮膚潰瘍、骨
関節炎、ＩＢＤ（炎症性腸疾患）、膵炎、ざ瘡の治療
用、上皮病巣治療用、角膜病巣治療用、眼の損傷に付随
する瘢痕治療用、さらに鞏膜炎、非癒合性角膜糜爛、乾
皮症および／または角化症治療用である、請求項１に記
載の医薬。 - 【請求項５】 術中および術後治療用および／または当
該炎症の開放創治療用である、請求項１に記載の医薬。 - 【請求項６】 新たな血管化抑制用、眼の角膜浸潤また
はコンタクトレンズ装着者の眼の角膜炎治療用である、
請求項１に記載の医薬。 - 【請求項７】 当該手術が角膜摘出レーザー手術である
か、および／または開放創もしくは炎症が角膜摘出レー
ザー手術の結果である、請求項１に記載の医薬。 - 【請求項８】 眼の炎症治療および眼の混濁（例えばレ
ーザー治療後または通常の眼科手術（例えば硝子体摘出
術、白内障手術、嚢外白内障摘出、水晶体手術、水晶体
交換、水晶体移植、角膜形成術、角膜移植）後のもの）
治療、並びに以下に記載する疾患の結果としての治療の
ための請求項１に記載の医薬：結膜炎、角膜結膜炎、乾
燥性角膜結膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、角膜炎、グレ
ーブ氏眼病、モーア潰瘍、脈管炎、ブドウ膜炎、眼のア
レルギー性兆候、感染、代謝性疾患、炎症性疾患、およ
び自己免疫疾患（例えば全身性狼瘡紅斑、ウェグナー肉
芽腫症、リューマチ性関節炎、サルコイドーシス、多発
性関節炎、天疱瘡、新生児膿痂疹、多発性紅斑、シェー
グレン症候群、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症性筋
無力症、角膜炎、鞏膜炎）。 - 【請求項９】 外科手術後または外傷後の眼の瘢痕化の
防止用である、請求項１に記載の医薬。 - 【請求項１０】 網膜症、特に糖尿病における網膜剥
離、網膜血管の損傷、網膜およびブドウ膜の炎症、また
は角膜移植に付随する新たな血管化を抑制するための、
請求項１に記載の医薬。 - 【請求項１１】 眼に関する移植、特に角膜移植に使用
する請求項１に記載の医薬。 - 【請求項１２】 眼の領域の浮腫、例えば黄斑浮腫、黄
斑下浮腫、光凝固反応後の浮腫、角膜浮腫、結膜浮腫、
網膜浮腫、眼の周辺の浮腫の治療用である、請求項１に
記載の医薬。 - 【請求項１３】 眼の領域、特に角膜、前眼房、結膜ま
たは鞏膜の浸潤治療用である、請求項１に記載の医薬。 - 【請求項１４】 特に眼科領域における創傷の治癒速度
を速めるための、請求項１に記載の医薬。 - 【請求項１５】 局所注射、例えば結膜下、硝子体、前
眼房または鞏膜内への注射用である、請求項１に記載の
医薬。 - 【請求項１６】 マイクロインジェクションによる投与
のための請求項１に記載の医薬。 - 【請求項１７】 洗浄用溶液として使用する、請求項１
に記載の医薬。 - 【請求項１８】 生物学的に分解され得る担体系と組み
合わせて使用する、請求項１に記載の抑制物質の用途。 - 【請求項１９】 医薬的に許容できる担体系、例えばセ
ルロース誘導体、ポリマー基材またはコンタクトレンズ
と組み合わせて使用する、請求項１に記載の抑制物質の
用途。 - 【請求項２０】 安定剤と組み合わせて使用する、請求
項１に記載の抑制物質の用途。 - 【請求項２１】 他の活性物質と組み合わせて使用す
る、請求項１に記載の抑制物質の用途。 - 【請求項２２】 他の活性物質として１つまたは２つ以
上の抗生物質が用いられる、請求項１に記載の抑制物質
の用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4214215:6 | 1992-04-30 | ||
| DE4214215A DE4214215A1 (de) | 1992-04-30 | 1992-04-30 | Verwendung von inhibitoren von plasminogenaktivatoren zur behandlung von entzuendungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069425A true JPH069425A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=6457814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5101636A Pending JPH069425A (ja) | 1992-04-30 | 1993-04-28 | 炎症および創傷治療のためのプラスミノーゲンアクティベーター抑制物質の使用 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0567816A1 (ja) |
| JP (1) | JPH069425A (ja) |
| KR (1) | KR930021179A (ja) |
| CN (1) | CN1080873A (ja) |
| AU (1) | AU3822993A (ja) |
| CA (1) | CA2095207A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ76893A3 (ja) |
| DE (1) | DE4214215A1 (ja) |
| HU (1) | HUT65755A (ja) |
| IL (1) | IL105521A0 (ja) |
| MX (1) | MX9302519A (ja) |
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| PL (1) | PL298748A1 (ja) |
| SK (1) | SK41593A3 (ja) |
| UY (1) | UY23572A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA933023B (ja) |
Cited By (5)
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