ES2672927T3 - Nueva sal de ivabradina y su procedimiento de preparación - Google Patents
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Abstract
Hemipamoato de ivabradina de fórmula (I):**Fórmula** y sus hidratos.
Description
DESCRIPCIÓN
Nueva sal de ivabradina y su procedimiento de preparación
La presente invención se refiere a una nueva sal de ivabradina, a su procedimiento 5 de preparación, así como a las composiciones farmacéuticas que la contienen.
La ivabradina, o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7- il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y más en particular su clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy 10 interesantes, especialmente incluyendo propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diversas situaciones clínicas de isquemia miocárdica, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, así como en distintas patologías que incluyen trastornos del ritmo, especialmente supra-ventricular, y en la insuficiencia 15 cardíaca, tanto sistólica como diastólica.
La preparación y el uso terapéutico de ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente de su clorhidrato, se describen en la patente europea EP 0 534 859.
La presente invención se refiere al hemipamoato de ivabradina, de fórmula (I):
así a como sus hidratos, a un procedimiento de preparación de esta sal y a composiciones farmacéuticas que la contienen, en particular aquellas que permiten una liberación controlada en el tiempo del principio activo.
El ácido pamoico también se denomina ácido 4,4'-metanodiilbis(3-hidroxinaftalen- 25 2-carboxílico).
El compuesto de fórmula (I) tiene una proporción ivabradina/ácido pamoico de 1/0,5.
El compuesto de fórmula (I) se obtiene por acción de la sal disódica del ácido pamoico o pamoato de sodio en clorhidrato de ivabradina en un medio acuoso.
5 El clorhidrato de ivabradina y el pamoato sódico se mezclan en una proporción comprendida entre 1/0,5 y 1/0,6.
El compuesto de fórmula (I) así preparado se extrae a continuación del medio acuoso con un disolvente orgánico, por ejemplo diclorometano.
Después de su formación, ventajosamente el compuesto de fórmula (I) puede 10 recuperarse en metanol para eliminar el disolvente orgánico residual.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo hemipamoato de ivabradina en combinación con uno o más excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
15 Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se citarán especialmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), per o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y en particular comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, supositorios, cremas, ungüentos, geles 20 dérmicos, preparaciones inyectables o bebibles, aerosoles, gotas oculares o nasales.
Además del hemipamoato de ivabradina, las composiciones farmacéuticas según la invención contienen uno o varios excipientes o vehículos tales como diluyentes, lubricantes, ligantes, agentes disgregantes, absorbentes, colorantes, edulcorantes.
25 A modo de ejemplo de excipientes o vehículos, se pueden mencionar:
- como diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerina;
- como lubricantes: sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y calcio, polietilenglicol;
30 - como ligantes: silicato de aluminio y magnesio, almidón, maltodextrina, gelatina,
tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona,
- como disgregantes: agar, ácido algínico y su sal de sodio, mezclas efervescentes.
El porcentaje de hemipamoato de ivabradina en la composición farmacéutica preferiblemente está comprendido entre el 5% y el 50% en peso.
5 La posología útil varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la afección y tratamientos asociados, y oscila entre 2,5 y 30 mg de ivabradina cada 24 horas y más preferiblemente de 5 a 15 mg al día y de forma especialmente preferente de 10 a 15 mg al día.
El porcentaje de diluyentes en la composición farmacéutica preferiblemente está 10 comprendido entre el 40% y el 80% en peso.
El porcentaje de lubricantes en la composición farmacéutica preferiblemente está comprendido entre el 0,2% y el 10% en peso.
El porcentaje de ligantes en la composición farmacéutica preferiblemente está comprendido entre el 5% y el 50% en peso.
15 La solicitante ha encontrado que la utilización de hemipamoato de ivabradina permite preparar una composición farmacéutica de liberación controlada del principio activo superando los problemas generados por los métodos habituales.
Se han propuesto y llevado a cabo numerosas composiciones farmacéuticas destinadas a la liberación controlada de principios activos farmacéuticos para su 20 administración oral, bucal, sublingual, ocular, rectal, vaginal y/o parenteral. Estas nuevas composiciones tenían principalmente como objetivo:
- reducir la frecuencia de la administración de los medicamentos;
- obtener niveles relativamente constantes del principio activo en el medio o el sitio biológico relevante;
25 - obtener perfiles de liberación en correlación con la actividad farmacológica de
los medicamentos.
Para controlar esta liberación, lo más habitualmente utilizado es incorporar el(los) principio(s) activo(s) con excipientes, con frecuencia de naturaleza polimérica, en matrices.
30 Cualesquiera que sean las composiciones matriciales contempladas, su obtención plantea problemas específicos de fabricación, tales como:
- procedimiento de fabricación complejo y en varias etapas,
- estabilidad del principio activo durante el procedimiento de fabricación y frente a los excipientes utilizados,
- modulación de la velocidad de liberación del o de los principios activos, que es 5 delicada, a menudo variable en el tiempo y que depende, por ejemplo, de la
granulometría de los lotes de polímeros con los procedimientos de compresión,
- procedimiento de fabricación que permite obtener una forma farmacéutica esencialmente adaptada a una única vía de administración,
- reproducibilidad de los lotes debidos a la multiplicación de las etapas.
10 La utilización de hemipamoato de ivabradina permite obtener un perfil de liberación controlada del principio activo sin emplear las complejas técnicas de formulación galénica descritas en la técnica anterior.
Así, la solicitante ha demostrado que el uso de hemipamoato de ivabradina en la composición farmacéutica de la invención permite una liberación controlada de 15 ivabradina, aunque la formulación galénica utilizada corresponda a la utilizada con clorhidrato de ivabradina para la liberación inmediata del principio activo.
Mientras que todo el clorhidrato de ivabradina se libera en 15 minutos in vitro, la prueba de disolución in vitro descrita en la presente solicitud demuestra que sólo el 80% del hemipamoato de ivabradina se libera después de aproximadamente 6 20 horas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1: Preparación de hemipamoato de ivabradina
El análisis elemental se realiza en un aparato Carlo Erba 1108.
Los resultados se corrigen para el contenido en agua del producto, que es del 25 1,82% (medido por culombimetría).
Se solubilizan 4,1 g de clorhidrato de ivabradina (8,12 mmol) en 200 ml de agua y se solubilizan 2,0 g de pamoato sódico (4,63 mmol) en 200 ml de agua.
La solución de pamoato sódico se añade a la solución de clorhidrato de ivabradina bajo agitación fuerte. La sal hemipamoato se forma instantáneamente por 30 precipitación.
La agitación se mantiene durante aproximadamente 30 minutos, a continuación se extrae el hemipamoato de ivabradina una primera vez con 200 ml de diclorometano, y luego una segunda vez con 100 ml de diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinan y se enjuagan con 100 ml de agua. La fase orgánica se seca con 5 sulfato de magnesio, dando una solución clara de color amarillo.
La fase orgánica se evapora en seco a 40°C al vacío en un evaporador rotatorio. Se obtiene un polvo amarillo.
El polvo amarillo se seca a 40°C bajo vacío (10 mbar) durante 16 horas y luego se recoge en 200 ml de metanol.
10 La solución se evapora en seco a 40°C bajo vacío en un evaporador rotatorio. Se obtiene nuevamente un polvo amarillo.
El polvo amarillo se seca a 40°C al vacío (10 mbar) durante 20 horas.
El espectro 1H RMN indica un contenido residual de metanol del 0,8%.
El secado posterior del polvo a 80°C bajo vacío (10 mbar) durante 24 horas permite 15 obtener 3,53 g de un producto que tiene un contenido residual de metanol inferior al 0,1%.
Rendimiento = 66,5%
Análisis elemental
- Elementos
- % teórico % medio corregido
- C
- 69,77 69,40
- H
- 6,69 6,60
- N
- 4,23 4,25
- O
- 19,31
Método de corrección de los resultados:
20 Ejemplo para C: 69,14 x 100 / (100-1,82) = 69,40%
Ejemplo para H: 6,68 x 100 / (100-1,82) - 2 x 1,82/18 = 6,60% (porque debemos tener en cuenta los átomos de hidrógeno del agua (2/18))
Ejemplo 2: Composiciones farmacéuticas
- Fórmula de preparación de comprimidos dosificados con 5 mg de ivabradina en 100 mg
- Hemipamoato de ivabradina
- 7,07 mg
- Lactosa monohidratada
- 62,23 mg
- Almidón de maíz
- 20 mg
- Maltodextrina (Lycatab® DSH)
- 10 mg
- Estearato de magnesio
- 0,5 mg
- Sílice coloidal anhidra (Aerosil 200)
- 0,2 mg
Ejemplo 3: Ensayo de disolución
5 Condiciones operativas de disolución
Aparato de disolución de paletas descrito en la Farmacopea Europea (2.9.3) Medio de disolución: ácido clorhídrico 0,01 N (pH ~ 2,1) desgasificado Temperatura del medio: 37°C ± 0,5°C 10 Volumen de medio: 500 ml ± 5 ml
Velocidad de rotación de las palas: 50 rev/min ± 2 rev/min Tiempo de muestreo estándar: 0, 15, 30 y 45 minutos Tiempos de muestreo añadidos: 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 16h Volumen recogido: 1 ml 15 Sustitución del volumen recogido: no Número de unidades ensayadas: 6 Cantidad de unidades por matraz: 1
Tabla 1 - Resultados de disolución
- % de principio activo liberado
- Tiempo (hora)
- B1 B2 B3 B4 B5 B6 Media Desviación tipo Derivada
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0
- 0,25
- 12 11 12 13 12 11 12 0,84 0,79
- 0,5
- 18 17 18 20 17 16 18 1,15 0,4
- 0,75
- 21 22 22 24 21 20 22 1,5 0,26
- 1
- 24 25 26 28 23 23 25 1,8 0,2
- 2
- 38 40 40 43 38 34 39 2,87 0,23
- 4
- 64 70 71 70 72 66 69 3 0,25
- 6
- 81 89 88 85 91 84 86 3,58 0,15
- 8
- 89 99 96 94 101 93 95 4,34 0,07
- 12
- 96 109 102 103 110 101 104 5,16 0,03
- 16
- 98 114 104 106 114 105 107 6,27 0,01
La Figura 1 muestra una ilustración gráfica de los datos mostrados en la tabla anterior.
Claims (4)
- 51015Reivindicaciones1. Hemipamoato de ivabradina de fórmula (I):
imagen1 y sus hidratos. - 2. Procedimiento de preparación de hemipamoato de ivabradina, caracterizado porque el clorhidrato de ivabradina se pone en presencia de pamoato de sodio en medio acuoso en una proporción clorhidrato de ivabradina/pamoato de sodio comprendida entre 1/0,5 y 1/0,6.
- 3. Composición farmacéutica que contiene como principio activo hemipamoato de ivabradina en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
- 4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento o la prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia de miocardio tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, así como en distintas patologías que comprenden trastornos del ritmo, especialmente supra-ventricular, y en la insuficiencia cardiaca sistólica o diastólica.-OI-120
imagen2 O 2 4 6 8 10Tiempo (horas)0,90,80,7Derviada0,60,50,40,30,2—a— B2 —B3 —B4i--------B6——Medio — Derivada|!0,13
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