ES2643493T3 - Composiciones sólidas en forma de polvos o granulados para la administración oral de ingredientes activos y método para obtenerlas - Google Patents

Composiciones sólidas en forma de polvos o granulados para la administración oral de ingredientes activos y método para obtenerlas Download PDF

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Description

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DESCRIPCION
Composiciones solidas en forma de polvos o granulados para la administracion oral de ingredientes activos y metodo para obtenerlas
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones solidas en la forma de polvos o granulados para la administracion oral de ingredientes activos insolubles o poco solubles en agua y/o sometidas a fenomenos de degradacion y/o que tienen propiedades organolepticas desagradables y/o con baja biodisponibilidad y a un metodo para preparar dichas composiciones.
Antecedentes de la invencion
Hasta la fecha el problema de administrar oralmente ingredientes activos que son insolubles o poco solubles en agua se ha tratado y resuelto de varios modos. En particular la solicitud de patente ITVE20080055 describe nanoemulsiones que comprenden una fase acuosa que contiene una base y una fase lipidica que contiene uno o mas esteres de polioxietilensorbitan, en la que la fase acuosa y/o la fase lipidica adicionalmente contiene/contienen palmitato de ascorbilo. La asociacion de esteres de polioxietilensorbitan y palmitato de ascorbilo salificado con emulsionantes permite obtener emulsiones altamente estables, apropiadas para llevar ingredientes activos termolabiles o sensibles a la oxidacion, del tipo hidrofilo, lipofilo o anfifilico. Tales emulsiones se preparan con un metodo que comprende preparar una fase acuosa y una fase lipidica, calentar dichas fases a una temperatura comprendida entre 30 y 80°C, preferentemente entre 40 y 70°C, anadir la fase acuosa a la fase lipidica con agitacion mecanica hasta la obtencion de una nanoemulsion y enfriar rapidamente la emulsion a temperatura ambiente. Los ingredientes activos a transportar se pueden anadir a la fase acuosa o a la fase lipidica durante el procedimiento para preparar la nanoemulsion, o se pueden dispersar en la nanoemulsion con agitacion mecanica. Ademas, los polvos o extractos vegetales no solubles en agua se pueden humedecer usando las nanoemulsiones para obtener polvos o granulados dispersables en agua.
Sin embargo, hay algunos ingredientes activos que, ademas de ser insolubles o poco solubles en agua, revelan poca biodisponibilidad si se administran oralmente, debido a la baja absorcion o a un intenso efecto del primer paso por el higado.
Seria de este modo ventajoso tener composiciones mejoradas capaces de transportar ingredientes activos incluso con poca biodisponibilidad cuando se administran oralmente.
Descripcion de la invencion
Ahora, se ha descubierto que se pueden formular algunos ingredientes activos insolubles y/o poco solubles en agua y/o con baja biodisponibilidad despues de la administracion oral y/o inestables y/o con caracteristicas organolepticas desagradables en composiciones solidas en forma de polvos o granulados constituidas por una matriz lipidica que contiene un triglicerido, un ester de polioxietilensorbitan y palmitato de ascorbilo y que estas formulaciones se pueden obtener por un metodo que no requiere ningun calentamiento y no implica la preparacion de una fase acuosa de palmitato de ascorbilo en forma salificada.
En un primer aspecto, la invencion considera composiciones solidas en forma de polvos o granulados que contienen:
a) un ingrediente activo insoluble o poco soluble en agua y/o con baja biodisponibilidad despues de la administracion oral y/o inestable y/o que tiene caracteristicas organolepticas desagradables;
b) un triglicerido;
c) un ester de polioxietilensorbitan;
d) palmitato de ascorbilo;
e) un polialcohol y/o un azucar y/o un oligosacarido y/o un glucosaminoglicano (GAG);
f) un agente de adsorcion o agente lipogelificante.
Para el proposito de la presente descripcion, las expresiones singulares "un ingrediente activo", "un triglicerido", "un ester de sorbitan", "un polialcohol y/o azucar y/o glucosaminoglicano" y "un agente de adsorcion o agente lipogelificante" deben incluir tambien las expresiones plurales correspondientes; por tanto, las composiciones segun la invencion pueden contener uno o mas de cada uno de los ingredientes antes mencionados.
En las composiciones segun la invencion los ingredientes estan contenidos en las siguientes cantidades, expresadas como porcentajes en peso con respecto al peso total de las composiciones:
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uno o mas ingredientes activos estan contenidos en cantidades comprendidas entre 0,1 y 20%;
uno o mas trigliceridos estan contenidos en cantidades comprendidas entre 5 y 30%;
uno o mas esteres de sorbitan estan contenidos en cantidades comprendidas entre 5 y 30%;
el palmitato de ascorbilo esta contenido en una cantidad comprendida entre 1 y 7,5%;
uno o mas polialcoholes y/o azucares estan contenidos en cantidades comprendidas entre 50 y 85%;
el agente de adsorcion esta contenido en una cantidad comprendida entre 10 y 40%;
uno o mas agentes de absorcion o agentes lipogelificantes estan contenidos hasta el peso total de la composicion.
Segun una realizacion preferida de la invencion, las composiciones contienen ademas arginina en una relacion molar 1:1 con palmitato de ascorbilo.
Para el proposito de la presente descripcion, se usa la expresion "un ingrediente activo insoluble o poco soluble en agua y/o con baja biodisponibilidad despues de la administracion oral y/o inestable y/o que tiene caracteristicas organolepticas desagradables" para indicar un ingrediente activo o un ingrediente activo mezcla de ingredientes activos de origen natural o sintetico, que se pueden obtener mediante procesos de extraccion de sintesis y semi-sintesis, seleccionados de entre: polifenoles de peso molecular inferior a 1.000 dalton e insolubles o poco solubles en agua, preferentemente resveratrol y curcumina (por ejemplo, en forma de extracto vegetal seco titulado hasta un 95% en curcuminoides); acidos grasos omega-3, preferentemente acido eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA), por ejemplo, en aceite de pescado titulado de diversas formas en EPA y DHA; vitaminas solubles en grasa; aminoacidos poco solubles en agua, preferentemente L- triptofano; flavonoides; xantinas, preferentemente cafeina; acidos boswelicos, preferentemente acido 11-beta- cetoboswelico; aceites esenciales, preferentemente aceite esencial de limon y naranja; capsaicina; melatonina; levaduras probioticas, preferentemente Lactobacillus rhamnosus (LGG), Lactobacillus casei (LC) y Lactobacillus acidophilus (LA). En la lista anterior, el termino flavonoides se usa para identificar flavonas, isoflavonas y flavonoles, mientras que la expresion "vitaminas liposolubles" se usa para identificar las vitaminas A, D, E, F y K.
La expresion "insoluble en agua" se usa para indicar que la solubilidad es inferior a 1 g en 10.000 ml de agua; la expresion "poco soluble en agua" se usa para indicar que 1 g de sustancia se disuelve en un volumen de agua comprendido entre 1.000 y 10.000 ml; el termino "triglicerido" se usa para identificar uno o mas trigliceridos de diferente longitud de carbonos, usualmente comprendida entre 6 y 18 atomos de carbono, por ejemplo, aceite de coco, aceite de germen de trigo, aceite de semilla de girasol, aceite de oliva, aceite de pescado (EPA y DHA) y trigliceridos derivados de los mismos; se usan preferentemente trigliceridos con una cadena de carbonos de Ce- C10 en promedio, tal como triglicerido caprilico/caprico derivado de aceite de coco. Los productos basados en estos lipidos disponibles en el mercado son producidos por Cognis con el nombre comercial de Migliol® 810, Migliol® 812, Delios® C, Delios® V, Delios® S o Cetiol® Lc. El triglicerido o la mezcla de trigliceridos puede ser baja u omitirse totalmente cuando el ingrediente activo a transportar es un triglicerido.
El termino "ester de sorbitan" se usa para identificar uno o mas esteres de sorbitan con HLB alto, usualmente comprendido entre 10 y 20; los ejemplos de esteres de sorbitan con alto valor de HLB son: monolaurato de polioxietilen-(20)-sorbitan (polisorbato 20); monopalmitato de polioxietilen-(20)-sorbitan (polisorbato 40); monoestearato de polioxietilen-(20)-sorbitan (polisorbato 60); triestearato de polioxietilen-(20)-sorbitan (polisorbato 65); monooleato de polioxietilen-(20)-sorbitan (polisorbato 80) y trioleato de polioxietilen-sorbitan (polisorbato 85). Segun una realizacion preferida de la invencion, el ester de sorbitan se selecciona entre polisorbato 20, polisorbato 60 y polisorbato 80.
Los ejemplos preferidos de polialcohol son sorbitol y manitol, glicerina y propilenglicol, mientras que los ejemplos preferidos de azucar son fructosa, sacarosa, glucosa y trehalosa, ademas de polisacaridos tales como almidon de maiz o de arroz, quitosano con alto grado de desacetilacion (> 90%) y maltodextrinas . Los ejemplos de GAG son el acido hialuronico y el sulfato de condroitina.
Los ejemplos de agentes de absorcion o agentes lipogelificantes son silice y otros silicoaluminatos, siendo mas preferida la silice.
En un segundo aspecto, la invencion se refiere a un metodo para obtener composiciones solidas en la forma de polvos o granulados para transportar un ingrediente activo insoluble o poco soluble en agua y/o inestable y/o que tiene caracteristicas organolepticas desagradables que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar un triglicerido con un ester de sorbitan, palmitato de ascorbilo y posiblemente arginina;
b) anadir a la mezcla obtenida de este modo el ingrediente activo y mezclar hasta obtener una disolucion, suspension o dispersion;
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c) preparar una mezcla que consiste en un polialcohol y/o azucar y en un agente de adsorcion o agente lipogelificante; y
d) anadir la mezcla que consiste en polialcohol y/o azucar y agente de adsorcion o agente lipogelificante de este modo obtenida a la disolucion, suspension o dispersion obtenida en la etapa b) y mezclar hasta la obtencion de un polvo o granulado fluido y posiblemente
e) tamizar el polvo o granulado obtenido de este modo.
Las etapas a)-e) del metodo indicado anteriormente se llevan a cabo a temperatura ambiente, usando equipos y metodos conocidos por un experto en la tecnica.
La cantidad de cada ingrediente se seleccionara de entre las descritas anteriormente en la descripcion de la composicion. En cualquier caso, la cantidad de polialcohol y/o azucar y agente de adsorcion se puede ajustar apropiadamente por el experto en la tecnica con respecto al volumen de la disolucion o suspension obtenida en la etapa a), para obtener un granulado o un polvo fluido.
Las composiciones solidas segun la invencion permiten la administracion oral de ingredientes activos insolubles o poco solubles en agua enmascarando los sabores u olores particularmente desagradables y su metodo de preparacion permite proteger dichos ingredientes activos de la degradacion causada, por ejemplo, por el calentamiento o fenomenos de oxidacion. Las composiciones solidas segun la invencion se usan, mezcladas con posibles excipientes o vehiculos para uso farmaceutico o nutricional, para preparar composiciones farmaceuticas o nutraceuticas en forma de polvos, granulados o comprimidos. Para su preparacion, se pueden anadir conjuntamente los posibles excipientes o vehiculos a la mezcla de polialcohol y/o azucar y agente de adsorcion o agente lipogelificante, o se pueden mezclar con el polvo o granulado obtenido en la etapa d) o e), posiblemente tamizando nuevamente el polvo o granulado resultante. Para la preparacion de composiciones en forma de comprimidos, el polvo o granulado obtenido mediante el metodo antes mencionado se somete a compresion, preferentemente compresion directa, por medio de procedimientos y equipos conocidos por un experto en la tecnica.
Las composiciones farmaceuticas o nutraceuticas segun la invencion se pueden tomar directamente dado que, en contacto con la secrecion de la cavidad oral o el tracto gastrointestinal, forman nanodispersiones que permiten una rapida absorcion del ingrediente activo. La capacidad de formar emulsiones es particularmente marcada en las composiciones que contienen tambien arginina. Alternativamente, las composiciones se pueden dispersar en agua y tomar como bebidas microemulsionadas, con el fin de aumentar adicionalmente la biodisponibilidad del ingrediente activo, tal como, por ejemplo, en el caso de los acidos grasos omega-3.
De este modo, la invencion permite superar varios problemas, el causado por la no solubilidad en agua o por la inestabilidad de los ingredientes activos, el causado por los fenomenos de degradacion, el causado por las caracteristicas organolepticas desagradables y el de mejorar la biodisponibilidad de substratos lipofilos por medio de la administracion sublingual. En particular, el metodo para preparar las composiciones segun la invencion es particularmente ventajoso porque se efectua a temperatura ambiente, sin requerir una agitacion mecanica vigorosa y calentamiento, permitiendo de este modo evitar la degradacion de los ingredientes termolabiles activos y reducir los costes de produccion. La reduccion de costes tambien se obtiene debido al hecho de que el metodo se puede implementar usando equipos y mezcladores convencionales para la preparacion de disoluciones y/o dispersiones, sin requerir el uso de tecnicas de granulacion en seco o en humedo.
Ahora, la invencion se ilustra con mas detalle en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 - Composicion basada en 95% de curcuma (curcumina)
Ingredientes
gramos/dosis
CURCUMA 95%
0,158
DELIOS V (Trigliceridos caprilicos/capricos)
0,158
VEREMULT80
0,316
ACEITE ESENCIAL DE LIMON
0,050
PALMITATO DE ASCORBILO
0,050
SORBITOL (30 - 60)
2,210
SILICE AMORFA
0,180
SUCRALOSA
0,015
SABOR DE NARANJA
0,200
TOTAL
3,300
5 Preparacion
Se anadio primero curcuma al 95%, a continuacion, con agitacion vigorosa, palmitato de ascorbilo a una mezcla de Delios, Veremul y aceite esencial de limon. La dispersion obtenida de este modo se transfirio a un mezclador especial y se anadio sorbitol, mezclando hasta la obtencion de una mezcla homogenea y uniforme en forma granular, a continuacion se anadio silice, continuando la mezcla para obtener un granulado uniforme seco y 10 fluido que se tamizo una primera vez. La sucralosa y el aroma se mezclaron en el granulado y la mezcla
resultante se tamizo de nuevo. El producto se dividio en envases de dosis unitaria de 3 gramos.
Comportamiento de la composicion despues de dispersion extemporanea en agua
Se disperso en 100 ml de agua un envase que contiene 3,300 gramos de composicion (correspondiente a 158 mg de CURCUMA al 95%), agitando con una cucharilla. Se obtuvo inmediatamente una dispersion translucida, 15 sin agregados o separacion de fases aceitosas de sabor dulce y aromatico de color amarillo sobre la superficie.

Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Composiciones solidas en la forma de polvos o granulados que contienen:
    a) un ingrediente activo seleccionado de entre: polifenoles con peso molecular inferior a 1.000 dalton e insolubles o poco solubles en agua, acidos grasos omega-3, vitaminas solubles en grasa, aminoacidos poco solubles en agua, flavonoides, xantinas, acidos boswelicos, aceites esenciales, capsaicina, melatonina, levaduras probioticas y sus mezclas;
    b) un triglicerido;
    c) un ester de polioxietilensorbitan;
    d) palmitato de ascorbilo;
    e) un polialcohol y/o azucar y/o un glucosaminoglicano;
    f) un agente de adsorcion y un agente lipogelificante.
  2. 2. Composiciones segun la reivindicacion 1, que contienen arginina en una relacion molar 1:1 con palmitato de ascorbilo.
  3. 3. Composiciones segun la reivindicacion 1 o 2, en las que el ingrediente activo se selecciona de entre: resveratrol, curcumina, EPA, DHA, vitaminas A, D, E, F y K, L-triptofano, flavonas, isoflavonas y flavonoles; cafeina, acido 11-beta-cetoboswelico, aceite esencial de limon y naranja, capsaicina, melatonina, Lactobacillus rhamnosus (LGG), Lactobacillus casei (LC), Lactobacillus acidophilus (LA) y sus mezclas.
  4. 4. Composiciones segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en las que el triglicerido es triglicerido caprilico/caprico.
  5. 5. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el ester de sorbitan es polisorbato 20, polisorbato 60 o polisorbato 80.
  6. 6. Composiciones segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en las que el agente de adsorcion y agente lipogelificante es silice.
  7. 7. Metodo para preparar composiciones solidas en forma de polvos o granulados que contienen un ingrediente activo seleccionado de entre polifenoles de peso molecular inferior a 1.000 dalton e insolubles o poco solubles en agua, acidos grasos omega-3, vitaminas solubles en grasa, aminoacidos poco solubles en agua, flavonoides, xantinas, acidos boswelicos, aceites esenciales, capsaicina, melatonina, levaduras probioticas y sus mezclas, comprendiendo dicho metodo las siguientes etapas:
    a) mezclar un triglicerido con un ester de sorbitan, palmitato de ascorbilo y posiblemente arginina;
    b) anadir a la mezcla obtenida de este modo el ingrediente activo y mezclar hasta obtener una disolucion, suspension o dispersion;
    c) preparar una mezcla que consiste en un polialcohol y/o azucar y/o glucosaminoglicano y un agente de adsorcion y agente lipogelificante y
    d) anadir esta mezcla a la disolucion, suspension o dispersion obtenida en la etapa b) y mezclar hasta la obtencion de un polvo o granulado fluido y posiblemente
    e) tamizar el polvo o granulado obtenido de este modo
    en el que las etapas a)-e) se llevan a cabo a temperatura ambiente.
  8. 8. Metodo segun la reivindicacion 7, que comprende adicionalmente anadir - al polvo o granulado - excipientes para uso farmaceutico o nutricional y posiblemente tamizar el polvo o granulado resultante.
  9. 9. Metodo segun la reivindicacion 7 u 8, en el que el ingrediente activo se selecciona de entre resveratrol, curcumina, EPA, DHA, vitaminas A, D, E, F y K, L-triptofano, flavonas, isoflavonas, flavonoles, cafeina, acido 11- beta-cetoboswelico, aceite esencial de limon y naranja, capsaicina, melatonina, Lactobacillus rhamnosus (LGG), Lactobacillus casei (LC), Lactobacillus acidophilus (LA) y sus mezclas.
  10. 10. Composiciones solidas en la forma de polvos o granulados obtenibles por medio del metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9.
  11. 11. Composiciones farmaceuticas y/o nutraceuticas en forma de polvos, granulados o comprimidos que contienen las composiciones solidas segun una cualquiera de las composiciones 1) a 6) o 10) mezcladas con
    6
    posibles excipientes o vehiculos para uso farmaceutico o nutricional.
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