ES2641816T3 - Alfa-carbolinas para el tratamiento del cáncer - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde: R1 es H o alquilo C1-C3 R2 es halógeno o **(Ver fórmula)** X es CH o N R3 es alquilo C1-C3 o (1-metilpiperidin-4-il) Rx y Ry son H o nitro Rz y Rz' son H, OH u oxo Rt y R't pueden ser iguales o diferentes y son H o alcoxi C1-C3 Ra es H o F Rb es H, alcoxi C1-C3, trifluorometilo o halógeno Re es H o halógeno Rf es H, alquilo C1-C3 o trifluorometilo Rg es H o F Rk es H, halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C3, alquilsulfonamino C1-C3 R1 es H o F Rm es H, alcoxi C1-C3, F o trifluorometilo Rn es H, alquilo C1-C3 o un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros Rp es alquilo C1-C3o un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros Rq es H o tri(C1-C4)alquilsililo Rs es tris(C1-C4)alquilsililo Rh es H, alcoxi C1-C3o alquilcarbonilamino C1-C3 Ru es H o F Rv es un alquilo C1-C3 Rw y Rw' pueden ser iguales o diferentes y son hidroxilo o alcoxi C1-C3 L y L' son O, S, SO o SO2; Z es C o N y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
- Rg es H o F
- Rk es H, Cl, F, trifluorometilo, metoxi, metilsulfonamino
- Rl es H o F
- Rm es H, metoxi, F o trifluorometilo
- 5
- Rn es H, metilo, etilo o fenilo
- Rp es etilo o fenilo
- Rq es H o triisopropilsililo
- Rs es triisopropilsililo.
- 10
- En
- otra modalidad (modalidad A2) se proporcionan compuestos de fórmula (I) en donde
- R1 es H o metilo
- R2 es Cl o
- 35
- Rz' es H
- Ru es F
- Rv es metilo
- Rw y Rw' son hidroxilo y metoxi, respectivamente, o ambos son metoxi
- 40
- Z es C o N
- L es O y Rh es H
- L' es S y Rh es metoxi
- En otra modalidad (modalidad A3) se proporcionan compuestos de las modalidades A1 y A2.
- 45
- En
- otra modalidad (modalidad B1), se proporcionan compuestos de fórmula I en donde
- R1 es H
- R2 es
5
y Rp es como se definió en la fórmula (I) o en la modalidad A1. En unamodalidad particular de lafórmula (I) o lamodalidad A1, R2 se selecciona de
y Rs es como se definió en la fórmula (I) o lamodalidad A1. En unamodalidad particular de lafórmula (I) o lamodalidad A1, R2 se selecciona de
y Rs es como se definió en la fórmula (I) o lamodalidad A1. En un aspecto particular dela fórmula(I), la modalidad A1, lamodalidad C1, o lamodalidad C2, R2 se selecciona de
y Rk, Rl, Rm y Rn son como se definieron para la fórmula (I), la modalidad A1, lamodalidad C1 o lamodalidad C2. En unamodalidad particular de lafórmula (I) (modalidad E), -R2 se selecciona de
y L y Rh son como se definieron para la fórmula (I). En un aspecto particular delamodalidad E, L se selecciona de la lista de S, SO y SO2. En un aspecto particular delamodalidad E, L es O. En unamodalidad particular de lafórmula (I) (Modalidad F), R2 se selecciona de
y L' y Rh son como se definieron para la fórmula (I).
En un aspecto particular delamodalidad F, L' se selecciona de la lista de S, SO y SO2. 65 EnunaspectoparticulardelamodalidadF,L'esO.
9
Después de la desprotección de 4-(4-bencilpiperazin-1-il)-6-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-9-(fenilsulfonil)-9H-pirido[2,3b]indol según el procedimiento típico A, el producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice (DCM/MeOH 94:6) para producir el producto deseado con un rendimiento del 42 % como un sólido blanco.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,59 (s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 8,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 5 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 -7,27 (m, 5H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,42 (br s, 4H), 3,36 -3,26 (m, 4H), 2,83 (br s, 4H), 2,69 -2,60 (m, 4H), 2,40 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 155,5 (C), 154,4 (C), 150,2 (C), 146,9 (CH), 138,1 (C), 136,9 (C), 133,8 (C), 133,3 (C), 129,4 (CH), 128,6 (CH), 128,0 (CH), 127,5 (CH), 124,7 (CH), 121,2 (C), 121,2 (CH), 116,6 (CH), 111,2 (CH), 107,8 (C), 104,7 (CH), 63,3 (CH2), 55,4 (2CH2), 53,3 (2CH2), 50,5 (2CH2), 49,3 (2CH2), 46,4 (NCH3); MS (ESI) m/z: 517,5 [M+H]+; 1033,8 [2M+H]+; HRMS calculado para
A menos que se indique lo contrario, todos los ésteres pinacólicos borónicos usados en los ejemplos anteriores 1 a 59 estaban disponibles comercialmente o se obtuvieron mediante procedimientos conocidos por el experto en la técnica.
15 Los Ejemplos 1 a 59 representan modalidades individuales de esta invención.
Actividad Biológica
Ensayos bioquímicos y celulares
20 Los compuestos de la invención que se han analizado en el ensayo de quinasa in vitro basado en ELISA descrito anteriormente y en el ensayo de proliferación celular por captación de timidina tritiada en células BAF3 se tabulan en la tabla siguiente.
25
30
35
40
45
- ELISA
- BaF3
- Número del ejemplo
- CI50 de ALK WT (μM) CI50 de ALK L1196M (μM) CI50 parental (uM) CI50 de NPM/ALK WT (uM) CI50 de NPM/ALK L1196M (μM) Índice de selectividad (WT) Índice de selectividad (1196M)
- 1
- 2,1 1 1,4 0,55 0,94 3
- 1
- 2
- 0,5 N/A 0,8 1,1 0,86 1 1
- 3
- 7,6 6,4 2,4 1 0,51 2 5
- 4
- 0,35 0,35 N/A N/A N/A N/A N/A
- 5
- 0,66 0,68 >25 2,8 2,6 >9 >10
- 6
- 0,25 0,32 9,5 2,7 1,8 4 5
- 7
- 1,2 0,17 4,1 0,59 1,6 7 3
- 8
- 2,2 0,9 5 0,69 0,9 7 6
- 9
- 1,7 0,35 25 43 2,5 1 10
- 10
- 0,32 0,11 2,1 1,1 1,4 2 2
- 11
- 0,26 0,16 1,7 1,5 0,88 1 2
- 12
- 0,11 0,052 >50 50 17 1 >3
50
55
60
48
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
- 13
- 0,37 0,091 7,6 4 5 2 2
- 14
- 0,28 0,12 >25 >25 21 1 1
- 15
- 0,97 0,39 6,3 4,1 3,1 2 2
- 16
- 0,20 0,04 8,7 1,5 0,9 6 10
- 17
- 0,21 0,14 2,7 1,8 1,9 2 1
- 18
- 0,46 0,15 5,1 1,9 1,6 3 3
- 19
- 0,88 0,32 2 1,1 0,67 2 3
- 20
- 10 0,90 3,6 0,52 0,045 7 80
- 21
- 1,5 0,7 3,7 2,2 0,46 2 8
- 22
- 2,9 0,88 3,9 3 0,59 1 7
- 23
- 0,61 0,15 2,3 1,1 0,36 2 6
- 24
- 0,052 0,052 18 6,1 1,7 3 11
- 25
- 1,2 1,6 7,5 1,8 0,91 4 8
- 26
- 0,52 0,59 0,63 0,61 0,21 1 3
- 27
- 1,5 1,8 2,4 1,1 0,27 2 9
- 28
- 0,27 0,16 0,8 0,72 0,7 1 1
- 29
- 0,16 0,28 0,68 0,42 0,78 2 1
- 30
- 1,4 1,5 0,22 0,099 0,089 2 2
- 31
- 1,0 2,3 0,93 0,48 0,079 2 12
- 32
- 3,2 7,1 6,9 2,5 2,3 3 3
- 33
- 1,4 0,23 1 0,37 0,47 3 2
- 34
- 0,56 0,18 0,86 0,49 0,29 2 3
- 35
- 3,3 1,9 0,48 0,080 0,088 6 5
- 36
- 8,5 0,89 7,1 6 0,7 1 10
- 37
- 0,17 0,13 4,4 3,7 2,7 1 2
- 38
- 0,75 0,29 1,5 0,65 0,76 2 2
- 39
- 1,1 0,27 1,2 0,51 0,26 2 5
- 40
- 0,89 0,13 0,92 0,41 0,46 2 2
- 41
- 1,1 0,14 2,5 1,2 1,1 2 2
- 42
- 1,2 0,29 2,1 0,91 0,74 2 3
- 43
- 4,9 6,2 3,4 1,9 3,2 2 1
- 44
- 29 43 0,35 0,17 0,15 2 2
- 45
- 3,8 0,91 2,1 1,1 0,72 2 3
- 46
- 5,7 10 N/A N/A N/A N/A N/A
- 47
- 6,8 2,2 N/A N/A N/A N/A N/A
- 48
- 0,84 7,2 2,1 1,8 1,2 1 2
- 49
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49
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