ES2640816T3

ES2640816T3 - Utilización de una matriz para administración oral de magnesio de liberación prolongada y composición que contiene esta matriz

Info

Publication number: ES2640816T3
Application number: ES09761874.8T
Authority: ES
Inventors: Fabienne Joanny
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2008-05-20
Filing date: 2009-05-20
Publication date: 2017-11-06
Anticipated expiration: 2029-05-20
Also published as: EP2288341B1; PL2288341T3; CA2724903A1; WO2009150323A1; PT2288341T; FR2931359B1; DK2288341T3; FR2931359A1; US20110091548A1; EP2288341A1; US8399017B2; CA2724903C

Abstract

Utilización de una matriz para la preparación de una composición para administración oral, en forma de comprimido, de magnesio con liberación prolongada, que está desprovisto de revestimiento gastrorresistente pero que está provisto de un revestimiento de protección que reduce la disolución del Mg a nivel gástrico, formando dicha matriz un núcleo constituido por un agente de retardo hidrófilo (B1), un agente de retardo hidrófobo (B2), una carga inerte (C1) que interviene como diluyente y una carga inerte (C2) que interviene como medio lubricante, caracterizándose por que comprende, para administrar (A) 90 a 110 partes en peso de magnesio, los ingredientes siguientes: (B1) 180 a 190 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, (B2) 19,8 a 22,2 partes en peso de behenato de glicerilo, (C1) 10 a 12 partes en peso de lactosa y (C2) 10 a 12 partes en peso de sílice coloidal.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

DESCRIPCION

Utilizacion de una matriz para administracion oral de magnesio de liberacion prolongada y composicion que contiene esta matriz

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a una nueva utilizacion de una matriz para administracion oral de magnesio en la forma de comprimido de liberacion prolongada, para mejorar la biodisponibilidad del magnesio mediante una disolucion progresiva y continua a lo largo del tracto gastrointestinal. Se refiere igualmente a un producto industrial nuevo que es una composicion que contiene magnesio de liberacion prolongada, especialmente como complemento alimenticio y que se presenta en la forma de comprimido.

Tecnica anterior

Se conocen a partir de las solicitudes de patente de EE. UU. 2005/220865, 2006/217385, 2005/266082 y 2004/156896 composiciones farmaceuticas orales, en general comprimidos, que comprenden las siguientes sustancias: magnesio o derivado de magnesio, hidroxipropilcelulosa, lactosa, sflice coloidal y behenato de glicerilo, elegidas de una lista de posibles agentes. Ninguno de estos documentos preve, sin embargo, composiciones de administracion oral que comprendan el conjunto de estos agentes en las cantidades especificadas segun la invencion.

Se sabe por la obra de BERTHELOT A., ARNAUD M. y REBA A., «Le magnesium» paginas 27-30, editorial John Libbey Eurotext (coleccion « Pathologie Science Formation »), diciembre de 2004, (i) que es diffcil dosificar el magnesio del organismo; (ii) que para evaluar el metabolismo, se mide por comodidad el mdice de magnesio en plasma, no siendo este siempre, sin embargo, un buen reflejo del deposito de magnesio global, ya que los contenidos de aproximadamente 12 % a 23 % en peso del magnesio corporal son rapidamente intercambiables, especialmente con el sodio, potasio y calcio y (iii) que la region del fleon es el sitio mas favorable para el paso del magnesio a traves de la pared intestinal.

Se sabe especialmente por el artfculo de ROTH P. y WERNER E., «Intestinal Absorption of Magnesium in Man», International Journal of Applied Radiation and Isotopes, 1979: 30, 523-526, que, por administracion oral del isotopo 28Mg en el hombre, la biodisponibilidad, expresada en la forma de porcentaje de magnesio absorbido con respecto a la cantidad ponderal de magnesio administrado, decrece cuando la dosis de magnesio aumenta. Vease a este respecto la Tabla 1 de este artfculo, que se resume a continuacion:

Resumen de la Tabla 1 de ROTH P. et al.

Dosis oral de Mg (mmol): Fraccion media absorbida (%)

0,3: 0,70

1,3: 0,48

4,2: 0,29

12,5: 0,20

41,7: 0,14

Se conoce, especialmente a partir de las publicaciones de patente internacional WO 01/22943 A, la patente de EE. UU. 6887492 B, la patente de EE. UU. 5849338 A y la patente britanica GB 1356097 A que ilustran el estado anterior de la tecnica, que ya se han propuesto en el pasado soluciones tecnicas destinadas a proporcionar magnesio retardado (es decir, de liberacion escalonada, lenta o reducida en el tiempo).

La patente britanica GB 1356097 A propone una composicion de polielectrolitos de liberacion lenta («slow release», en ingles) para la sustitucion continua de sales minerales perdidas durante sobrecargas corporales, fuerte transpiracion y utilizacion de diureticos. Esta composicion se presenta en la forma de una matriz que contiene en la forma de sales 5 a 80 partes en peso de Ca, 5 a 40 partes en peso de Mg, 2 a 20 partes en peso de K, nada de Na o menos de 20 partes en peso de Na. Esta patente no se ocupa de la liberacion de magnesio solo, ademas no se describen los medios aplicados para obtener la liberacion prolongada y lenta buscada.

La patente de EE. UU. 5849338 A propone una composicion retardada para el tratamiento de la vasoconstriccion, que contiene en asociacion varios principios activos, especialmente la asociacion:

- MgO y/o al menos una sal de Mg,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

- una sustancia de la familia de la vitamina E,

- acido ascorbico o ascorbato,

- selenio,

- acido folico o folato y

- una hormona, melatonina

y como excipiente una matriz retardada a base de polfmeros celulosicos o pelfculas que resisten a los acidos. Esta patente ni describe ni sugiere los medios aplicados segun la invencion para una liberacion prolongada y lenta del magnesio.

La patente de EE. UU. 6887492 B preve una composicion unitaria, en forma de comprimido o capsula, que comprende:

- al menos un compuesto de magnesio que libera Mg en el intestino, que se aloja en un nucleo provisto de revestimiento enterico y

- una capa periferica que contiene calcio liberable a nivel gastrico que cubre dicho revestimiento enterico.

La presente invencion se distingue de la patente de EE. UU. 6887492 B por la disolucion de una porcion del Mg a nivel gastrico, por una parte y por ausencia de Ca, por otra parte.

La solicitud de patente internacional publicada WO 01/22943 A propone incorporar una sustancia activa higroscopica [tal como carnitina (especialmente L-carnitina, DL-carnitina o acetil-L-carnitina)], lfquida o gaseosa, en un cemento magnesiano («cemento Sorel») para obtener una forma retardada que libere dicha sustancia activa y magnesio. El cemento Sorel, obtenido a partir de la reaccion:

MgCl2.6 H2O + 5MgO ^ MgCl2.5MgO.H2O + 5H2O

despues de deshidratacion reducida durante el secado, es una mezcla de oxicloruros de magnesio de estructura: MgCl2.aMgO.(6-a)H2O

donde a es un numero entero que tiene por valor 1, 2, 3, 4 o 5,

siendo en esta mezcla los compuestos ponderalmente preponderantes aquellos en los que a = 2 y a = 3. La solucion tecnica del cemento Sorel parece elegante, sin embargo, parece ineficaz o inapropiada ya que la invencion objeto de la solicitud de patente internacional WO 01/22943 A no ha sido explotada aun o no parece apenas explotable (en particular, las fases nacionales de esta solicitud de patente internacional no han sido siquiera puestas en marcha).

Ademas, en lo que se refiere a las composiciones orales de magnesio de liberacion prolongada, se conoce la solicitud de patente europea expedida EP 0542979 B y sobre todo la publicacion de la solicitud de patente internacional WO 2004/105778 A, constituyendo estos dos documentos la tecnica anterior mas proxima a la invencion.

La solicitud de patente europea EP 0542979 B se refiere a una composicion terapeutica util con respecto a deficiencias de magnesio y esta destinada a asegurar una liberacion prolongada del magnesio, que contiene, en forma de Mg2+ asimilable a nivel enteral para completar hasta al menos 6 mg/kg el aporte diario de magnesio en el hombre, estando dicha composicion caracterizada por que comprende una mezcla incluida, en asociacion con un excipiente fisiologicamente aceptable,

(a) 4 a 14 partes en peso de magnesio procedente de una fuente constituida por MgO, MgCh e hidratos de formula MgCl2.n(H2O) donde n es un numero entero o fraccionario mayor que 0 y menor que o igual a 6,

(b) 6 a 13 partes en peso de un polfmero hidrofilo, cuando la fuente de Mg es MgO o 10 a 30 partes en peso de una sustancia hidrofoba elegida del conjunto constituido por polfmeros hidrofobos fisiologicamente aceptables, esteres de acidos grasos y sus mezclas, cuando la fuente de Mg es diferente de MgO y

(c) 6 a 16 partes en peso de una carga inerte que interviene como diluyente solido y especialmente elegida del conjunto constituido por lactosa, fosfatos de metales alcalinos y alcalino-terreos y sus mezclas,

estando comprendido el contenido en Mg en dicha mezcla entre 5 y 60 % en peso con respecto al peso de dicha mezcla.

La composicion segun la patente europea EP 0542979 B esta envuelta en general en un sobre, que es una cubierta pelicular gastrorresistente y se presenta en forma de comprimido que contiene 50 mg de magnesio y se destina a

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

una o dos tomas diarias.

La solicitud de patente internacional publicada WO 2004/105778 A propone una combinacion util en cosmetica, terapeutica y/o en el campo de la nutricion, para actuar especialmente contra estados de estres, caracterizada por que consiste en:

(a) una preparacion (I) de magnesio de liberacion prolongada que comprende, en asociacion con un excipiente fisiologicamente aceptable una mezcla:

(A) de magnesio que procede de una fuente de magnesio constituida por MgO, MgCh e hidratos de formula MgCl2.n(H2O) donde n es un numero entero o fraccionario mayor que 0 y menor que o igual a

6,

(B) de al menos una sustancia elegida entre B1 y B2 o una de sus asociaciones:

(B1) un polfmero hidrofilo, que es un derivado de celulosa y/o

(B2) una sustancia hidrofoba que forma parte de la familia de esteres de acidos grasos con polioles y

(C) de una carga inerte que interviene como diluyente solido, especialmente lactosa,

estando comprendido el contenido en Mg en dicha mezcla entre 1 y 60 % en peso con respecto al peso de dicha mezcla A + B + C y,

(p) una sustancia activa (Z) que es especialmente un extracto de planta (tal como valeriana, melisa, tomillo mantimo, corteza de pino mantimo, albura de tilo, cereal, manzana, melon) o alga.

Se puede administrar la preparacion I y la sustancia Z por via oral, o simultaneamente en un mismo embalaje o por separado (especialmente en el marco de un tratamiento combinado) en dos embalajes distintos.

El revestimiento de la preparacion I o el del embalaje unico del conjunto I + Z se realiza mediante una cubierta pelicular gastrorresistente. En forma de comprimido unitario (que contiene 100 mg de magnesio) para una sola toma diaria, se administra o la composicion I en el marco de un tratamiento combinado o la mezcla de I y Z en el marco de una realizacion galenica unica.

La composicion con revestimiento gastrorresistente segun la patente europea EP 0542979 By la preparacion I igualmente con revestimiento gastrorresistente segun la patente internacional WO 2004/105778 A proporcionan buenos resultados en lo que se refiere a la liberacion prolongada de magnesio a partir de un comprimido. Sin embargo, dicha composicion segun la patente europea EP 0542979 B y dicha preparacion I segun la patente internacional WO 2004/105778 A apenas son satisfactorios en lo relacionado con la biodisponibilidad del magnesio.

Objeto de la invencion

Existe la necesidad de mejorar la biodisponibilidad del magnesio de liberacion prolongada (en ingles: «sustained release») en el tiempo. En particular, cuando se aprecia la cinetica de la liberacion del magnesio in vitro mediante el sistema clasico:

• disolucion con un medio acido [ventajosamente 900 ml segun la farmacopea americana] HCl 0,1 N del instante T = 0 al instante T = 2 h (es decir, tratamiento que corresponde aproximadamente a la duracion del transito en el estomago), despues

• disolucion en un tampon [ventajosamente 900 ml] a pH 6,8 del instante T = 2h aT = 8h [es decir, tratamiento que corresponde aproximadamente a la duracion del transito en el intestino delgado (de T = 2 h a T = 4 h) despues de tratamiento que corresponde aproximadamente al transito en el intestino grueso (de T = 4 h a T = 8 h)],

se observa que, cuando se utiliza un revestimiento gastrorresistente segun la composicion de la patente europea EP 0542979 B o segun la preparacion I de la solicitud de patente internacional publicada WO 2004/105778 A, la cinetica de liberacion de Mg2+ (relacion: contenido en % en peso de Mg disuelto/tiempo), que es sustancialmente nulo de T = 0 a T = 2 h, es demasiado fuerte en el intervalo de T = 2 h a T = 4 h, lo que disminuye la biodisponibilidad.

Se ha observado tambien de manera sorprendente segun la presente invencion, que era necesario que la disolucion

(i) comenzara en la fase «gastrica» (de T = 0 a T = 2 h) siendo la cinetica de disolucion retardada [el mdice de disolucion (8) del magnesio con respecto al magnesio administrado mediante la fuente de magnesio] menor que o igual a 60 %], para que:

(ii) el Mg llegue en dosis fluida al intestino delgado o comience a ser absorbido con una cinetica debil (de T = 2 h a T = 4 h), por una parte, despues

5

10

15

20

25

30

35

40

45

(iii) el Mg llegue en la fase «intestino grueso» (de T =4 h a T = 8 h), por otra parte.

La invencion se basa en particular en (1°) la absorcion preferente de Mg2+ en el Meon, lugar donde la absorcion de Mg es maxima y (2°) una disolucion mas lenta y progresiva, que esta programada, desde la salida del estomago hasta el intestino grueso.

Segun la presente invencion, la liberacion de magnesio en forma de Mg2+ interviene de manera continua en el tracto gastrointestinal del estomago al intestino grueso, cuando la absorcion del magnesio (siempre en forma de Mg2+) se hace a lo largo del tracto intestinal del duodeno al intestino grueso, siendo maxima la absorcion en el fleon (es decir, la ultima parte del intestino delgado).

Segun la presente invencion, se propone proporcionar una nueva composicion de formulacion, que sin duda esta incluida en la familia de la preparacion I de la patente internacional WO 2004/105778 A, pero todavfa no descrita y que procura biodisponibilidad mejorada, para satisfacer la necesidad precitada.

Objeto de la invencion

Segun un primer aspecto de la invencion, se propone la utilizacion de una matriz para la preparacion de una composicion para administracion oral, en forma de comprimido, de magnesio con liberacion prolongada, que esta desprovisto de revestimiento gastrorresistente pero que esta provisto de un revestimiento de proteccion que reduce o que frena la disolucion del Mg a nivel gastrico, formando dicha matriz un nucleo constituido por un agente de retardo hidrofilo (B1), un agente de retardo hidrofobo (B2), una carga inerte (C1) que interviene como diluyente y una carga inerte (C2) que interviene como medio lubricante, caracterizandose por que comprende, para administrar

(A) 90 a 110 partes en peso de magnesio,

los ingredientes siguientes:

(B1) 180 a 190 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa,

(B2) 19,8 a 22,2 partes en peso de behenato de glicerilo,

(C1) 10 a 12 partes en peso de lactosa y (C2) 10 a 12 partes en peso de sflice coloidal.

El revestimiento de la matriz (es decir, el revestimiento del comprimido desnudo) no es gastrorresistente. Interviene para protegerla, especialmente durante el embalaje y el almacenamiento, por una parte y sirve para reducir la liberacion de magnesio a nivel gastrico, por otra parte. Representa en general 15 a 75 partes en peso para una cantidad de 90 a 110 partes en peso de Mg (es decir, aproximadamente 1,3 a 7,5 % en peso con respecto al peso de la matriz, es decir, de comprimido desnudo).

Se ha determinado in vitro el mdice de disolucion (8) de magnesio (expresado en % con respecto al magnesio total aportado por la fuente de magnesio). La matriz revestida segun la invencion proporciona, despues de 2 h en medio HCl 0,1 N, un mdice de disolucion 8 que es menor que o igual a 60 %.

Cuando se desea apreciar la cinetica global de disolucion in vitro de un comprimido, se aplica un sistema de disolucion clasica (designado en la presente «sistema de disolucion A») primero en un medio HCl 0,1 N de T = 0 a T = 2 h, despues en un tampon a pH 6,8 de T = 2 h a T = 8 h, para determinar los contenidos acumulados en sustancia activa disuelta, en la presente el magnesio, en los instantes T = 2 h, T = 4 h, T = 6 hy T = 8 h. Esta cinetica de disolucion se determina a una temperatura que puede encontrarse desde la temperatura ambiente (15-25 °C) hasta 40 °C. Como en la presente invencion el comprimido revestido y sus constituyentes son todos estables al almacenaje durante varios meses a 40°C, la cinetica de disolucion se ha medido en la presente a 40°C por comodidad para situarse en las condiciones de temperatura considerablemente proximas a la del interior del cuerpo humano.

El comprimido revestido segun la invencion presenta un perfil de disolucion tal como:

• a T = 2 h, en un: 8 <60 %, mas concretamente: 20 % < 8 < 60 % y preferiblemente: 25 % < 8 < 58 %;

• a T = 4 h, en un: 8 <85 %, mas concretamente: 40 % < 8 < 85 % y preferiblemente: 45 % < 8 < 82 %;

• a T = 6 h, en un: 8 <98 %, mas concretamente: 60 % < 8 < 98 % y preferiblemente: 80 % < 8 < 95 % y

• a T = 8 h, en un: 8 <100 %, mas concretamente: 90 % < 8 <100 % y preferiblemente: 95 % < 8 < 99,9 %.

Segun otro aspecto de la invencion, se propone para administracion oral de magnesio, en forma de comprimido, con liberacion prolongada una composicion caracterizada por que esta constituida

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

• por una matriz que forma un nucleo que comprende en mezcla:

(A) una cantidad de MgCl2.9/2 H2O que proporciona 90 a 110 partes en peso de magnesio (B1) 180 a 190 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa,

(B2) 19,8 a 22,2 partes en peso de behenato de glicerilo,

(C1) 10 a 12 partes en peso de lactosa y (C2) 10 a 12 partes en peso de sflice coloidal y

• un revestimiento de proteccion que reduce la liberacion de magnesio a nivel gastrico, que no es gastrorresistente.

Segun otro aspecto mas, se proporciona una nueva utilizacion de una composicion segun la invencion, caracterizada por que se recurre a dicha composicion para la preparacion de una especialidad que se presente en forma de comprimido y se destine a una utilizacion de magnesio de liberacion prolongada como complemento alimenticio.

Descripcion detallada de la invencion

Como la absorcion de magnesio se hace por todo el tracto intestinal, desde el duodeno al intestino grueso, y es optima en el fleon (es decir, la ultima parte del intestino delgado), variando la duracion del transito con el tipo de comida y como en el sistema de disolucion A precitado a T = 2 h queda Mg administrado aun no disuelto, se consigue una cantidad optimamente absorbible de magnesio liberado (en forma de Mg2+) segun la invencion en el fleon para atravesar la pared intestinal.

Se tiene segun la invencion una cinetica de disolucion segun la cual la liberacion de Mg interviene de manera (i) relativamente lenta y (ii) progresiva desde la fase «gastrica». Esta cinetica, determinada mediante el sistema de disolucion A, se proporciona en la Tabla 1 generada a continuacion para los comprimidos segun la invencion (Ej. 1- Ej. 5, Ej. 7 y Ej. 11-Ej. 12) y comprimidos comparativos (CP 1 a CP 5). Implica una disolucion particular en el estomago (lo que protube una cubierta pelicular gastrorresistente), por una parte, y en el intestino delgado, por otra parte.

Las cantidades ponderales A, B1, B2, C1 y C2 proporcionadas mas arriba son las que proporcionan la biodisponibilidad optima en magnesio. Proporcionan al final de la fase «intestino delgado» (es decir, a T = 4 h), a 40 °C, un contenido en magnesio disuelto generalmente mas bajo o analogo al de la tecnica anterior. A diferencia de la tecnica anterior, el perfil de disolucion de la matriz revestida segun la invencion presenta una cinetica con una pendiente relativamente baja en la fase «intestino delgado» (vease especialmente la cinetica del Ej. 11 y Ej. 12 en dicha Tabla 1).

La matriz segun la invencion y su revestimiento no comprenden ningun producto prohibido por las normativas europeas e internacionales relativas a los complementos alimenticios. En particular, dicha matriz y dicho revestimiento estan desprovistos de PCV y polivinilpirrolidona.

La cantidad de Mg disuelto a T = 4 h (40 a 85 % del Mg administrado y preferiblemente 45 a 82 % del Mg administrado) es importante para obtener una matriz que sea adecuada para (i) compresion, (ii) liberacion progresiva y continua que se busca y sobre todo (iii) una biodisponibilidad optima del magnesio. Esta cantidad conduce a una liberacion apropiada en el fleon, por una parte, y conduce igualmente, en relacion con la cantidad de Mg disuelto en la fase «gastrica», a una liberacion mas lenta y progresiva, lo que favorece una absorcion mejor adaptada al mecanismo fisiologico del paso de magnesio a traves de la pared intestinal, por otra parte.

La sustancia B1 es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Se utiliza en la presente memoria segun una calidad que sea adecuada para uso farmaceutico o alimentario.

La sustancia B2 es behenato de glicerilo, que es una mezcla constituida esencialmente por monoglicerido y diglicerido de acido behenico (otra nomenclatura: «behenato de monodiglicerido») y es conocida con la denominacion europea de aditivo «E471». La sustancia B2 se utiliza igualmente en la presente memoria segun una calidad que sea adecuada para uso farmaceutico o alimentario.

Segun la invencion, la relacion ponderal B1/B2 esta comprendida entre 180/22,2 = 8,1/1 y 190/19,8 = 9,6/1. Ventajosamente, se recomienda que dicha relacion ponderal este comprendida entre 8,5/1 y 9,3/1. Preferiblemente, la relacion ponderal B1/B2 se situara entre 8,7/1 y 9,2/1, por ejemplo: 8,8/1 o 9/1 o incluso 9,15/1.

La lactosa, componente C1, es ventajosamente anhidra. Igualmente, la sflice coloidal, componente C2, es ventajosamente anhidra. En la practica, es bastante preferido que en la matriz de la invencion la relacion ponderal C1/C2 sea proxima a 1/1 y mejor igual a 1/1.

El revestimiento de la invencion no es gastrorresistente. Se trata de una cubierta pelicular que interviene (i) para

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

proteger los componentes del comprimido desnudo con respecto al exterior, especialmente con respecto a colisiones y sobre todo (ii) para reducir la disolucion de Mg en la fase «gastrica». Esta cubierta pelicular puede realizarse en una sola capa, dos capas, e incluso tres capas. Para limitar los costes de fabricacion, es posible que sea monocapa. No obstante, se recomienda ventajosamente un revestimiento de dos capas para controlar mejor la disolucion del Mg. Como se indico anteriormente, el revestimiento de la matriz representa en general 15 a 75 partes en peso para una fuente de magnesio que proporciona 90 a 110 partes en peso de Mg (es decir, aproximadamente 1,3 a 7,5 % en peso con respecto al peso de la matriz). Preferiblemente, representara 15 a 70 partes en peso y mejor 15 a 45 partes en peso, para 90 a 110 partes en peso de Mg.

Las sustancias recomendadas en la presente para el revestimiento son goma laca y eteres de celulosa filmogenos tales como alquilcelulosas, a saber, mas en particular mezclas de HPMC e hidroxipropilcelulosa (HPC) comercializadas especialmente con las nomenclaturas NUTRATERIC® y OPADRY®. Se puede prever igualmente un revestimiento constituido por una primera capa de goma laca y una capa externa hecha de una mezcla de alquilcelulosas.

En la practica, se recomienda un revestimiento que sea

(a) una cubierta pelicular monocapa de goma laca (utilizada al 50% en peso en etanol, siendo eliminado el disolvente durante el recubrimiento pelicular) o

(b) una cubierta pelicular de dos capas, comprendiendo cada capa una sustancia elegida entre goma laca, eteres de celulosa (especialmente HPMC y HPC) y sus mezclas.

Cuando se utiliza un revestimiento de dos capas, la primera capa (o capa interna) representa en general 0,5 a 4 % en peso con respecto al peso de la matriz y la segunda capa (o capa externa) representa en general 0,5 a 3,5 % en peso con respecto al peso de dicha matriz, representando el conjunto de esas dos capas 1,3 a 7,5 % en peso con respecto al peso de dicha matriz.

La fuente de Mg segun la invencion esta constituida por MgO, MgCh e hidratos de formula MgCl2.n(H2O) donde n es un numero entero o fraccionario mayor que 0 y menor que o igual a 6. Las sales de Mg con acidos organicos no son adecuadas en general en la presente (especialmente cuando se trata de sales de acidos grasos). En efecto, (a) el porcentaje ponderal de magnesio en estas sales disminuye cuando aumenta la masa molecular,

y (b) como resultado estas sales conducen a comprimidos de tamano y masa tan importantes que llegan a ser diffciles de tragar. La fuente preferida segun la invencion es un hidrato, es decir, MgCl2.9/2 H2O.

Segun la invencion, se recomienda una composicion, en la forma de comprimido peliculado, que libera magnesio de manera progresiva y continua. Esta composicion esta constituida ventajosamente por:

• una matriz que constituye un nucleo que comprende:

(A) 90 a 110 partes en peso de magnesio, siendo la fuente de magnesio MgCl2.9/2 H2O

(B1) 180 a 190 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa,

(B2) 19,8 a 22,2 partes en peso de behenato de glicerilo,

(C1) 10 a 12 partes en peso de lactosa y

(C2) 10 a 12 partes en peso de sflice coloidal y

• una cubierta pelicular de

(D) 15 a 45 partes en peso de una sustancia elegida entre goma laca, eteres de celulosa (especialmente HPMC y HPC) y sus mezclas.

Se recomienda conservar la composicion segun la invencion a una temperatura menor que 40 °C y preferiblemente a una temperatura menor que o igual a 25 °C.

Esta composicion es util en particular como complemento alimenticio. Interviene ademas ventajosamente como producto cosmetico para (i) hidratacion de la piel y/o (ii) tratar o prevenir el estres de la piel. El interes cosmetico del Mg aportado por esta composicion en la piel puede apreciarse por:

- la medida de la impedancia electrica de la piel (expresada en Q) o su inversa, la conductancia (expresada

en S), siendo el mdice de hidratacion de la piel inversamente proporcional a la impedancia y proporcional a la conductancia, veanse a tal fin los metodos descritos por KALIA Y. et al., Biophys. J. 1996; 71 (5): 2692-2700, KALIA Y. et al., J. Pharm. Sci. 1998; 87 (12): 1508-1811, CURDY C. et al., AAPS Pharm. Sci. 2000; 2 (3): E23 y CLAR E. J. et al., J. Cosm. Chem. 1975; 26: 337-357 y/o

- el analisis de explantes de piel humana mantenidos en supervivencia.

Ademas, se senala que la solicitud de patente internacional, registrada el mismo dfa que la presente solicitud y titulada «Systeme a base de magnesium et son utilisation en cosmetique» se refiere a una utilizacion particular de dicha composicion en cosmetica.

5 Otras ventajas y caractensticas de la invencion se comprenderan mejor con la lectura que sigue de los ejemplos de realizacion («Ej.») y ejemplos comparativos («CP»), por una parte y de resultados de ensayos comparativos, por otra parte. Por supuesto, el conjunto de estos elementos no es limitante, pero se proporciona como ilustracion.

Los ensayos relativos a la determinacion de la cinetica de disolucion del Mg se han realizado a 40 °C in vitro mediante el sistema A precitado: medio HCl 0,1 N de T = 0 a T = 2 h, despues de medio tampon a pH 6,8 de T = 2 h 10 aT = 8 h.

Ejemplo 1

Se prepararon comprimidos (dosificados a 100 mg en magnesio) con la formulacion siguiente (siendo la relacion ponderal B1/B2 de 9,15/1), representando Cant./comp. la cantidad (expresada en mg) de cada constituyente del comprimido.

Constituyentes Cant./comp. (mg)

Nucleo:

MgCl2.9/2H2O HPMC

Behenato de monodiglicerido

Lactosa anhidra

Sflice coloidal anhidra

Cubierta pelicular:

Goma laca

Total:

15

Para el perfil de disolucion del Ej. 1, vease la Tabla I a continuacion.

Ejemplo 2

Se prepararon comprimidos (dosificados con 100 mg de magnesio) con la formulacion siguiente (siendo la relacion ponderal B1/B2 de 9,35/1).

Constituyentes Cant./comp. (mg)

Nucleo:

MgCl2.9/2H2O

HPMC

Behenato de monodiglicerido Lactosa anhidra Sflice coloidal anhidra Cubierta pelicular:

Goma laca Azul patentado Total:

Para el perfil de disolucion del Ej. 2, vease la Tabla I a continuacion.

725.0 185,2 19,8

11.0 11,0

39,42

0,03

992,45

725.0

183.0

20.0 11,0 11,0

39,6

989,60

Se prepararon comprimidos (dosificados con 100 mg de magnesio) con la formulacion siguiente (siendo la relacion ponderal B1/B2 de 9,25/1).

Constituyentes Cant./comp. (mg)

Nucleo:

MgCl2.9/2H2O 725,0

HPMC 185,0

Behenato de monodiglicerido 20,0

Lactosa anhidra 11,0

S^lice coloidal anhidra 11,0

Cubierta pelicular:

Goma laca 39,6

Total: 991,60

Para el perfil de disolucion del Ej. 3, vease la Tabla I a continuacion.

5 Ejemplo 4

Se prepararon comprimidos (dosificados con 100 mg de magnesio) con la formulacion siguiente, segun las modalidades precitadas (siendo la relacion ponderal B1/B2 de 9,15/1).

Constituyentes Cant./comp. (mg)

Nucleo:

MgCl2.9/2H2O 725,0

HPMC 183,0

Behenato de monodiglicerido 20,0

Lactosa anhidra 11,0

Sflice coloidal anhidra 11,0

Cubierta pelicular 1:

Goma laca 24,17

Cubierta pelicular 2:

mezcla HPMC/HPC 1/3 p/p 17,514

Azul patentado 0,016

Total: 991,70

Para el perfil de disolucion del Ej. 4, vease la Tabla I a continuacion.

Ejemplo 5

10 Se prepararon comprimidos (dosificados con 100 mg de magnesio) con la formulacion siguiente (siendo la relacion ponderal B1/B2 de 9,15/1).

Constituyentes Cant./comp. (mg)

Nucleo:

MgCl2.9/2H2O 725,0

HPMC 183,0

Behenato de monodiglicerido 20,0

Lactosa anhidra 11,0

5

10

Sflice coloidal anhidra: 11,0

Cubierta pelicular; 1a capa: Goma laca: 19,8

2a capa (externa): Mezcla HPMC/HPC 1/4 p/p: 19,8

Total;: 989,60

Para el perfil de disolucion del Ej. 5, vease la Tabla I a continuacion.

Ejemplo 6

Se prepararon segun las modalidades del ejemplo 5, comprimidos conteniendo 50 mg de magnesio y teniendo para cada constituyente una cantidad que es la mitad de la del constituyente homologo de dicho Ej. 5.

Ejemplo 7

Se prepararon comprimidos (dosificados con 100 mg de magnesio) con la formulacion siguiente (siendo la relacion ponderal B1/B2 de 9,15/1).

Constituyentes: Cant./comp. (mg)

Nucleo; MgCl2.9/2H2O: 725,0

HPMC: 183,0

Behenato de monodiglicerido: 20,0

Lactosa anhidra: 11,0

Sflice coloidal anhidra: 11,0

Cubierta pelicular;

1a capa (interna): HPMC/HPC 1/3 p/p: 19,8

2a capa (externa): Mezcla HPMC/HPC 1/4 p/p: 19,8

Total;: 989,60

Para el perfil de disolucion del Ej. 7, vease la Tabla I a continuacion.

Ejemplo 8

Se prepararon segun las modalidades del ejemplo 7, comprimidos conteniendo 50 mg de magnesio y teniendo para cada constituyente una cantidad que es la mitad de la del constituyente homologo de dicho Ej. 7.

Ejemplo 9

Se prepararon comprimidos (dosificados con 100 mg de magnesio) con la formulacion siguiente (siendo la relacion ponderal B1/B2 de 8,8/1).

Constituyentes: Cant./comp. (mg)

Nucleo; MgCl2.9/2H2O: 725,0

HPMC: 190,0

Behenato de monodiglicerido: 21,5

Lactosa anhidra: 10,0

Sflice coloidal anhidra: 10,0

Clorhidrato de piridoxina Cubierta pelicular;: 6,0

Goma laca: 40,0

Total;: 1003,0

5

10

Se prepararon comprimidos (dosificados con 50 mg de magnesio) con la formulacion siguiente (siendo la relacion ponderal B1/B2 de 9,15/1).

Constituyentes Cant./comp. (mg)

Nucleo:

MgCl2.9/2H2O

HPMC

Behenato de monodiglicerido Lactosa anhidra S^lice coloidal anhidra Cubierta pelicular 1:

Goma laca (OPAGLOS® NA715G, producto comercializado por la empresa denominada COLORCON)

362.50

91.50 10,00

5.50

1,3 a 2,2%*

Cubierta pelicular 2:

mezcla HPMC/HPC 1/3 p/p (OPADRY® VMS,

producto comercializado por la empresa 1,1 a 1,6%*

denominada COLORCON)

Amarillo 20A38069 0,008

Nota (*): porcentaje en peso con respecto al peso de comprimido desnudo.

Ejemplo 11

Constituyentes Cant./comp. (mg)

Nucleo:

MgCl2.9/2H2O

HPMC

362.50

91.50 10,00

5.50

Nota (*): porcentaje en peso con respecto al peso de comprimido desnudo.

1,7 %*

Para el perfil de disolucion del Ej. 11, vease la Tabla I a continuacion.

Ejemplo 12

5

10

Constituyentes: Cant./comp. (mg)

Nucleo: MgCl2.9/2H2O: 362,50

HPMC: 91,50

Behenato de monodiglicerido: 10,00

Lactosa anhidra: 5,50

S^lice coloidal anhidra: 5,50

Cubierta pelicular 1:

Goma laca (OPAGLOS® NA715G, producto comercializado por la empresa denominada COLORCON): 1,7 %*

Cubierta pelicular 2:

mezcla HPMC/HPC 1/3 p/p (OPADRY® VMS, producto comercializado por la empresa denominada COLORCON): 0,5 %*

Nota (*): porcentaje en peso con respecto al peso de comprimido desnudo. Para el perfil de disolucion del Ej. 12, vease la Tabla I a continuacion.

Ejemplo comparativo CP 1

El presente ejemplo comparativo corresponde a una especialidad, conforme a la patente europea EP 0542979 B, del tipo comprimido (dosificado con 100 mg de Mg) con revestimiento gastrorresistente, que se ha comercializado en Belgica en 1999, despues de retirado del mercado hace poco tiempo. Su composicion es la siguiente.

Constituyentes: Cant./comp. (mg)

Nucleo: MgCl2.6H2O: 836,09

HPMC: 120,00

Palmitoestearato de glicerol: 112,28

Lactosa anhidra: 52,60

Sflice coloidal hidratada: 13,03

Cubierta pelicular gastrorresistente:

Acetoftalato de celulosa: 96,00

Ftalato de etilo: 24,00

Total:: 1254,00

Para el perfil de disolucion de CP 1,: vease la Tabla I a continuacion.

Ejemplo comparativo CP 2

Se han preparado comprimidos de 990 mg cada uno segun la formulacion del ejemplo 2 de la patente europea EP 0542979 B, con la diferencia de que la cubierta pelicular de ester de acido graso gastrorresistente ha sido reemplazada por una cubierta pelicular monocapa de goma laca como en el ejemplo 1 anteriormente. La formulacion es la siguiente:

Constituyentes: % (en peso)

Nucleo:

MgCl2.9/2H2O: 44,50

Clorhidrato de piridoxina: 3,00

Lactosa anhidra: 14,78

PVC: 18,40

Sflice coloidal anhidra: 0,92

Cubierta pelicular:

Goma laca: 18,40

Total:: 100,00

Para el perfil de disolucion de CP 2,: vease la Tabla I a continuacion.

Ejemplo comparativo CP 3

Se han preparado comprimidos segun la formulacion siguiente.

Constituyentes: Cant./comp. (mg)

Nucleo:

MgCl2.6H2O: 836,00

HPMC: 102,91

Behenato de monodiglicerido: 100,00

Lactosa anhidra: 50,05

Sflice coloidal anhidra: 11,34

Cubierta pelicular:

Goma laca: 40,0

Total:: 1140,00

5 La cinetica de disolucion es (a) practicamente nula durante la fase “gastrica“ y (b) demasiado rapida (pendiente demasiado fuerte) durante la fase “intestino delgado". En efecto, el 1% del Mg se disuelve a T = 2 h y el 90% del Mg se disuelve a T = 4 h. Vease la Tabla I a continuacion.

Ejemplo comparativo CP 4

Se han preparado comprimidos con una masa unitaria de 990 mg, sin cubierta pelicular, segun la formulacion 10 siguiente.

Constituyentes Cant./comp. (mg)

Nucleo:

MgCl2.9/2H2O 725,0

Behenato de monodiglicerido 202,91

Lactosa anhidra 31,09

S^lice coloidal anhidra 11,00

Total: 990,00

La cinetica de disolucion es (a) nula durante la fase “gastrica" y (b) demasiado rapida (pendiente demasiado fuerte) durante la fase “intestino delgado". En efecto, el 0% del Mg se disuelve a T = 2 h y el 80% del Mg se disuelve a T = 4 h. Vease la Tabla I a continuacion.

Ejemplo comparativo CP 5

15 Se han preparado comprimidos con la formulacion siguiente.

Constituyentes Cant./comp. (mg)

Nucleo:

MgCl2.9/2H2O

5

10

15

20

25

30

35

40

Behenato de monodiglicerido 50,0

Lactosa anhidra 11,0

Sflice coloidal anhidra 11,0

Cubierta pelicular;

1a capa: Goma laca 19,8

2a capa (externa): Mezcla HPMC/HPC 1/4 p/p 19,8

Total; 989,60

La cinetica de disolucion es demasiado debil al comienzo: el 15% del Mg presente se disuelve a T = 2 h. Vease la Tabla I a continuacion.

Ensayos comparativos I

Se emprendieron ensayos comparativos para determinar el perfil de la cinetica de disolucion del Mg contenido en los comprimidos del Ej. 1-Ej. 5, Ej. 7, Ej. 11-Ej. 12 y CP 1-CP5. Los resultados obtenidos, ya discutidos anteriormente, se han consignado en la Tabla I a continuacion.

Ensayos comparativos II

Se han realizado ensayos en lotes que comprenden cada uno 5 sujetos humanos sanos, a razon de un lote por comprimido que se tiene que ensayar. Para tratar lotes homogeneos donde los sujetos tengan aproximadamente el mismo volumen de sangre, se han elegido lotes de sujetos del mismo sexo, la misma edad ± 1 ano, el mismo peso corporal ± 1 kg y la misma talla ± 1 cm.

Se administra a los lotes de sujetos un comprimido Ej. 1, Ej. 5, Ej. 7, CP 1, CP 2 o, respectivamente, CP 5, cada manana durante 14 dfas [se alcanza el estado de equilibrio («steady state», en ingles) en general al cabo de 10 dfas].

El 15° dfa, en el instante T = 0 se extraen 10 ml de sangre de cada sujeto y se administra un comprimido Ej. 1, Ej. 5, Ej. 7, CP 1, CP 2 o, respectivamente, CP 5, despues se recoge el plasma para medir por espectrometna de absorcion atomica (EAA) el mdice de magnesio en plasma.

En el instante T = 8 h, se extraen de nuevo 10 ml de sangre de cada sujeto y se recoge el plasma para medir por espectrometna de absorcion atomica el mdice de magnesio en plasma.

Los resultados obtenidos se recogen en la Tabla II proporcionada a continuacion.

Esta dosis de magnesio no es un metodo a priori totalmente pertinente para apreciar la absorcion intestinal del magnesio, ya que el Mg2+ que pasa la pared intestinal se fija preferiblemente sobre, o en, otros tejidos, en particular los huesos y eritrocitos, por una parte, y su intercambio con Na+, K+ y Ca2+, por otra parte. Esta medida permite verificar, sin embargo, el interes de la cinetica de disolucion particular de la invencion. Dicha Tabla II muestra en particular que la variacion del nivel plasmatico en magnesio entre T = 0y T = 8 hes de 0,09 - 0,10 mmol/l para los comprimidos segun la invencion Ej. 1, Ej. 2 y Ej. 7, mientras que es de 0,02 - 0,04 mmol/l para los comprimidos de comparacion CP 1, CP 2 y CP 5.

Varios

El modo preferido para poner en practica la invencion consiste en recurrir a los comprimidos en los ejemplos 7, 11 y 12. La posologfa diaria que se considera en Mg es de 50 mg (una toma por la manana del Ej. 11 o Ej. 12) o de 100 mg (una toma por la manana del Ej. 7 o una toma por la manana y una toma por la tarde del Ej. 11 o Ej. 12).

Como se indica en el documento de patente internacional WO 2004/105778 A precitado, se pueden recomendar combinaciones de la composicion segun la invencion, en la forma comprimida, con otra sustancia activa, o para una sola administracion unitaria o para una administracion separada del Mg y la otra sustancia activa.

En particular, se puede incorporar una sustancia vitammica tal como Vit. B3, Vit. B12 y/o coenzima Q10 (estando presente cada sustancia vitammica en una dosis apropiada) en el nucleo del comprimido segun la invencion, que contiene MgCl2.9/2 H2O, o en otro comprimido desprovisto de Mg. En el hombre adulto, esas dosis apropiadas que se recomiendan en general por via oral son de 18 mg/d para la Vit. B3, 1 pm/d para la Vit. B12 y de 30-40 mg/d para la coenzima Q10.

Se puede recomendar tambien una administracion distinta: siendo administrada la composicion segun la invencion, en la forma comprimida, por via oral y siendo administrada la otra sustancia activa (que puede ser una fuente de iones Zn2+, un extracto de planta o alga) por via topica. La dosis generalmente recomendada por via oral en el

14

5

10

15

20

25

hombre adulto es de 15 mg/d para el cinc.

Como alternativa, cuando se trata de administrar un comprimido que contiene Mg y otra sustancia activa esencialmente liberable a nivel gastrico, se puede prever que esta ultima este dispuesta en la periferia del nucleo o alojada en la masa de dicho recubrimiento.

Entre los extractos de planta que son utiles en la presente, se pueden citar los extractos de valeriana, melisa, tomillo mantimo, corteza de pino mantimo, cereal, manzana y melon, ya mencionados en la solicitud de patente internacional WO 2004/105778 A ya mencionada, asf como extractos de maca, granada, salvado de arroz, madrono y rhodiola. El extracto de planta puede ser en la presente un aceite esencial, por ejemplo, aceite esencial de lavanda o aceite esencial de flores de naranjo. Ademas, se pueden utilizar igualmente extractos de algas, por ejemplo, un extracto de alga Klamath (Aphanizomenon Flos-Aquae), util por via interna o externa segun la invencion.

Como ilustracion, se presentan a continuacion algunos ejemplos de combinaciones («CB») utilizables, en el hombre adulto, con la composicion oral de magnesio de liberacion progresiva de la invencion.

Combinacion CB1

Por via oral se administra un comprimido analogo al del Ej. 1 anteriormente, con la diferencia de que contiene en la masa de la cubierta pelicular 20-30 mg de ZnCl2, para el cuidado y mantenimiento de la piel.

Combinacion CB2

Por via oral se administra un comprimido segun el Ej. 5 anteriormente, por una parte y un comprimido que contiene 30 a 50 mg de extracto de granada (fruto del granado, Punica granatum), por otra parte, para utilizacion antioxidante.

Combinacion CB3

Por via oral se administra un comprimido segun el Ej. 6 anteriormente, por una parte y un comprimido que contiene el extracto de maca (Lepidium meyenii), por otra parte, para combatir la fatiga ffsica despues del esfuerzo (especialmente en el deporte) o la fatiga mental.

Combinacion CB4

Por via oral se administra un comprimido segun el Ej. 1 anteriormente, por una parte y una composicion topica que contiene aceite esencial de lavanda, por otra parte, para una utilizacion como medio de relajacion en el contexto del efecto relajante muscular producido por combinacion del magnesio de liberacion progresiva del aceite esencial de lavanda.

Tabla I

Cinetica de disolucion

: fndice de disolucion 8 (% acumulado de Mg disuelto)

: en en

: HCl 0,1 N un tampon a pH 6,8

: a T = 2 h a T = 4 h a T = 6 h _£= 00 II 1- TO

Segun la invencion: 20 % < 8 < 60 % 40 % < 8 < 85 % 60 % < 8 < 98 % 90 % < 8 <100 %

Ej. 1: 8 = 21 % 8 = 41 % 8 = 82 % 8 = 98 %

Ej. 2: 8 = 25 % 8 = 45 % 8 = 83 % 8 = 97 %

Ej. 3: 8 = 30 % 8 = 50 % 8 = 85 % 8 = 98 %

Ej. 4: 8 = 32 % 8 = 52 % 8 = 85 % 8 = 98 %

Ej. 5: 8 = 27 % 8 = 46 % 8 = 84 % 8 = 99 %

Ej. 7: 8 = 28 % 8 = 47 % 8 = 85 % 8 = 99 %

Ej. 11: 8 = 53 % 8 = 82 % 8 = 96 % 8 = 99,9 %

Cinetica de disolucion

: fndice de disolucion 8 (% acumulado de Mg disuelto)

: en en

: HCl 0,1 N un tampon a pH 6,8

: a T = 2 h a T = 4 h a T = 6 h _£= 00 II 1- TO

Ej. 12: 8 = 56 % 8 = 87 % 8 = 96 % 8 = 99,9 %

CP 1: 8 = 0 % 8 = 80 % 8 = 92 % 8 = 99 %

CP 2: 8 = 1 % 8 = 81 % 8 = 93 % 8 = 99 %

CP 3: 8 = 1 % 8 = 90 % 8 = 99 % 8 = 99 %

CP 4: 8 = 0 % 8 = 80 % 8 = 91 % 8 = 99 %

CP 5: 8 = 15 % 8 = 79 % 8 = 94 % 8 = 99 %

Tabla II

Niveles plasmaticos de magnesio por EAA

Comprimidos: Sexo de los sujetos Nivele a T = 0 s plasmaticos de Mg a T = 8 h (mmol/l) variacion de T = 0 a T = 8 h

Ej. 1: F 0,95 1,04 0,09

Ej. 5: M 1,00 1,10 0,10

Ej. 7: M 1,02 1,12 0,10

CP 1: F 0,92 0,94 0,02

CP 2: M 0,98 1,00 0,02

CP 5: M 0,93 0,97 0,04

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Utilizacion de una matriz para la preparacion de una composicion para administracion oral, en forma de comprimido, de magnesio con liberacion prolongada, que esta desprovisto de revestimiento gastrorresistente pero que esta provisto de un revestimiento de proteccion que reduce la disolucion del Mg a nivel gastrico, formando dicha matriz un nucleo constituido por un agente de retardo hidrofilo (B1), un agente de retardo hidrofobo (B2), una carga inerte (C1) que interviene como diluyente y una carga inerte (C2) que interviene como medio lubricante, caracterizandose por que comprende, para administrar

(A) 90 a 110 partes en peso de magnesio,

los ingredientes siguientes:

(B1) 180 a 190 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa,

(B2) 19,8 a 22,2 partes en peso de behenato de glicerilo,

(C1) 10 a 12 partes en peso de lactosa y (C2) 10 a 12 partes en peso de sflice coloidal.
2. Utilizacion segun la reivindicacion 1, caracterizada por que dicho recubrimiento es una cubierta pelicularcon una o varias capas.
3. Utilizacion segun la reivindicacion 2, caracterizada por que dicho recubrimiento representa 1,3 a 7,5 % en peso con respecto al peso de la matriz.
4. Utilizacion segun la reivindicacion 3, caracterizada por que dicho recubrimiento es

(a) una cubierta pelicular monocapa de goma laca o

(b) una cubierta pelicular de dos capas, comprendiendo cada capa una sustancia elegida entre goma laca, eteres de celulosa (especialmente HPMC y HPC) y sus mezclas.
5. Composicion para administracion oral, en forma de comprimido, de magnesio con liberacion prolongada, caracterizada por que esta constituida:

• por una matriz que constituye un nucleo que comprende:

(A) 90 a 110 partes en peso de magnesio, siendo la fuente de magnesio MgCl2.9/2 H2O

(B1) 180 a 190 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa,

(B2) 19,8 a 22,2 partes en peso de behenato de glicerilo,

(C1) 10 a 12 partes en peso de lactosa y

(C2) 10 a 12 partes en peso de sflice coloidal y

• por una cubierta pelicular de

(D) 15 a 75 partes y preferiblemente 15 a 45 partes en peso de una sustancia elegida entre goma laca, eteres de celulosa (especialmente HPMC y HPC) y sus mezclas.
6. Composicion segun la reivindicacion 5, caracterizada por que dicho recubrimiento es

(a) una cubierta pelicular monocapa de goma laca o

(b) una cubierta pelicular de dos capas, comprendiendo cada capa una sustancia elegida entre goma laca, eteres de celulosa (especialmente HPMC y HPC) y sus mezclas.
7. Composicion segun la reivindicacion 5 o 6, caracterizada por que presenta in vitro, despues de 2 h en medio HCl 0,1 N, un mdice de disolucion (8) de magnesio, que contiene, menos de o igual a 60 %.
8. Composicion segun la reivindicacion 5 o 6, caracterizada por que, por determinacion in vitro segun un sistema de disolucion que comprende primero el tratamiento de dicha composicion en un medio HCl 0,1 N de T = 0 a T = 2 h, despues el tratamiento en un tampon a pH 6,8 de T = 2 h a T = 8 h, presenta un mdice de disolucion (8) de Mg con respecto al Mg administrado tal que:

• a T = 2 h, en un: 8 <60 %, mas concretamente: 20 % < 8 < 60 % y preferiblemente: 25 % < 8 < 58 %;

• a T = 4 h, en un: 8 <85 %, mas concretamente: 40 % < 8 < 85 % y preferiblemente: 45 % < 8 < 82 %;

• a T = 6 h, en un: 8 <98 %, mas concretamente: 60 % < 8 < 98 % y preferiblemente: 80 % < 8 < 95 % y

• a T = 8 h, en un: 8 <100 %, mas concretamente: 90 % < 8 <100 % y preferiblemente: 95 % < 8 < 99,9 %.
9. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 como complemento alimentario.

5 10. Composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, como producto cosmetico especialmente para

(i) hidratacion de la piel y/o (ii) tratar o prevenir el estres de la piel.