ES2635435T3 - Procedimientos y composiciones de tratamiento de la diarrea asociada al VIH - Google Patents

Abstract

Una composición de crofelémero para su uso en el tratamiento de la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada a la terapia antirretrovírica altamente activa (TARGA) en un sujeto VIH positivo mediante la administración de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por día; la administración de aproximadamente 250 mg por día; la administración de aproximadamente 500 mg por día; la administración de aproximadamente 1000 mg por día; la administración de aproximadamente 125 mg dos veces por día; la administración de aproximadamente 250 mg dos veces por día; o la administración de aproximadamente 500 mg dos veces por día de crofelémero al sujeto que lo necesite, opcionalmente en la que un sujeto se considera tratado si el sujeto demuestra uno o más de entre una disminución en el número de deposiciones por día, una disminución en el número de deposiciones acuosas por día, una mejora en la puntuación abdominal diaria para el dolor o malestar, una mejora en la puntuación de la consistencia de las deposiciones diaria, una disminución de la consistencia de las heces, una disminución en el número de días por semana que el sujeto experimenta urgencia, una disminución en el número de días por semana que el sujeto experimenta incontinencia fecal o una disminución en las visitas no programadas por un empeoramiento significativo de la diarrea.

Description

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DESCRIPCION

Procedimientos y composiciones de tratamiento de la diarrea asociada al VIH SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los EE.UU. N.°: 61/408.622, presentada el 31 de octubre de 2010; la Solicitud Provisional de los EE.UU. N.°: 61/409.335, presentada el 2 de noviembre de, 2010; la Solicitud Provisional de los EE.UU. N.°: 61/416.249, presentada el 22 de noviembre de 2010; y la Solicitud Provisional de los EE.UU. N.°: 61/434.379, presentada el 19 de enero de 2011.

Antecedentes

La diarrea sigue siendo un problema importante para los sujetos infectados por VIH en la era de la terapia antirretrovmca de gran actividad (TARGA), repercutiendo negativamente en la calidad de vida, a pesar del amplio uso de antidiarreicos. Las causas son muchas e incluyen la enteropatfa por VIH, el sobrecrecimiento de agentes microbianos inusuales, la malignidad de patogenos entericos comunes y los efectos adversos de la terapia TARGA por sf misma (Kartalija 1999).

Aunque las definiciones y los procedimientos de notificacion vanan, se estima que aproximadamente la mitad de todos los sujetos con VIH-SIDA tendra diarrea en algun momento durante su enfermedad. Aunque la incidencia de la diarrea no cambio durante la introduccion de TARGA, las etiologfas de la diarrea cambiaron significativamente con un aumento de causas no infecciosas y una disminucion de las causas infecciosas oportunistas.

El tratamiento de la diarrea ayudara en la mejora de la eficacia global de las terapias con farmacos antivmcos, asf como la calidad de vida y el control de la perdida de peso en sujetos VIH positivos. La diarrea puede dar como resultado el cumplimiento antirretrovmco reducido y/o la necesidad de conmutar regfmenes antirretrovmcos. La diarrea tambien se ha asociado a una reduccion de los niveles de farmacos antirretrovmcos, indicando que el tratamiento adecuado mejorara la absorcion de los medicamentos ARV. Sobre la basetoda la poblacion, la adhesion a los regfmenes de tratamiento con farmacos y el mantenimiento de los niveles de ARV adecuadas son importantes para minimizar el desarrollo de cepas del virus resistentes a farmacos. Por tanto, la diarrea relacionada con farmacos en sujetos VIH positivos representa una importante y no satisfecha necesidad clmica que requiere un tratamiento mas eficaz. Las terapias prescritas actualmente solamente son eficaces parcialmente o estan plagadas de efectos secundarios inaceptables tales como estrenimiento y potencial de adiccion. El desarrollo de un farmaco para el tratamiento de la diarrea asociada al VIH con un bajo potencial de interacciones farmacologicas, efectos sobre el metabolismo de farmacos o abuso potencial proporcionana un beneficio importante para los sujetos infectados por el VIH.

Sumario

En el presente documento se desvelan procedimientos de prevencion, mejora y/o tratamiento de la diarrea. En una realizacion, los procedimientos presentados en el presente documento previenen, mejoran o tratan la diarrea asociada al VIH y la diarrea asociada a la terapia antirretrovmca altamente activa (TARGA).

En un aspecto, en el presente documento se presentan procedimientos de tratamiento de la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada a la terapia antirretrovmca altamente activa (TARGA) en un sujeto VIH positivo, que comprenden: administrar de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 250 mg por dfa; administrar aproximadamente 500 mg por dfa; administrar aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 125 mg dos veces por dfa; administrar aproximadamente 250 mg dos veces por dfa; o administrar aproximadamente 500 mg dos veces por dfa de crofelemero a un sujeto que lo necesite.

En un aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos de tratamiento de la consistencia de las heces en un sujeto VIH positivo, que comprenden: administrar de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 250 mg por dfa; administrar aproximadamente 500 mg por dfa; administrar aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 125 mg dos veces por dfa; administrar aproximadamente 250 mg dos veces por dfa; o administrar aproximadamente 500 mg dos veces por dfa de crofelemero a un sujeto que lo necesite.

En un aspecto, en el presente documento se presentan procedimientos de mejora de la consistencia de las heces en un sujeto VIH positivo, que comprenden: administrar de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 250 mg por dfa; administrar aproximadamente 500 mg por dfa; administrar aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 125 mg dos veces por dfa; administrar aproximadamente 250 mg dos veces por dfa; o administrar aproximadamente 500 mg dos veces por dfa de crofelemero a un sujeto que lo necesite.

En un aspecto, en el presente documento se presentan procedimientos para aliviar la diarrea acuosa en un sujeto VIH positivo, que comprenden: administrar de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa;

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administrar aproximadamente 250 mg por d^a; administrar aproximadamente 500 mg por dfa; administrar aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 125 mg dos veces por dfa; administrar aproximadamente 250 mg dos veces por dfa; o administrar aproximadamente 500 mg dos veces por dfa de crofelemero a un sujeto que lo necesite.

En un aspecto, en el presente documento se presentan procedimientos de disminucion del numero de deposiciones por dfa en un sujeto VIH positivo, que comprenden: administrar de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 250 mg por dfa; administrar aproximadamente 500 mg por dfa; administrar aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 125 mg dos veces por dfa; administrar aproximadamente 250 mg dos veces por dfa; o administrar aproximadamente 500 mg dos veces por dfa de crofelemero a un sujeto que lo necesite.

En una realizacion, la administracion es entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 5 meses. En una realizacion, la administracion es entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 6 meses. En una realizacion, la administracion comprende aproximadamente 6 meses. En otra realizacion, la administracion comprende 6 meses o mas.

En una realizacion, la administracion es entre aproximadamente 3 dfas y 5 meses. En una realizacion, la administracion es entre aproximadamente 3 dfas y 6 meses.

En una realizacion, la mejora de los smtomas comienza el dfa 3.

En una realizacion, la mejora de los smtomas aumenta con una mayor duracion de la administracion despues del dfa 3.

En una realizacion, el sujeto tiene ascendencia de raza blanca o hispana.

En una realizacion, el crofelemero se administra durante al menos 8 dfas.

En una realizacion, el crofelemero se administra entre 8 dfas y 24 semanas o 8 dfas y 26 semanas.

En una realizacion, un sujeto se considera tratado si el sujeto demuestra uno o mas de una disminucion en el numero de deposiciones por dfa, una disminucion en el numero de deposiciones acuosas por dfa, una mejora en la puntuacion abdominal diaria para el dolor o malestar, una mejora en la puntuacion para la consistencia diaria de las heces, una disminucion en la puntuacion de consistencia de las heces (de acuosas a consistentes), una disminucion en el numero de dfas por semana que los sujetos experimentaron urgencia, una disminucion en el numero de dfas por semana que los sujetos experimentaron incontinencia fecal o una disminucion de las visitas no programadas por un empeoramiento significativo de la diarrea.

En una realizacion, un sujeto se considera tratado si el sujeto demuestra una mejora en la puntuacion de la consistencia diaria de las heces.

En una realizacion, un sujeto se considera tratado si el sujeto demuestra una disminucion de la consistencia de las heces.

En una realizacion, un sujeto se considera tratado si el sujeto demuestra una disminucion en el numero de deposiciones acuosas por dfa.

En una realizacion, un sujeto se considera tratado si el sujeto demuestra una disminucion en el numero de deposiciones por dfa.

En una realizacion, los smtomas aumentados o disminuidos se miden a partir de una lmea base.

En una realizacion, la administracion es durante aproximadamente 5 meses. En otra realizacion, la administracion es durante aproximadamente 6 meses.

En una realizacion, la administracion es de aproximadamente 5 meses o mas. En otra realizacion, la administracion es de 6 meses o mas.

En una realizacion, la administracion es durante la duracion de la infeccion por VIH.

En una realizacion, la respuesta al tratamiento aumenta despues de que el crofelemero se haya administrado durante mas de 4 meses.

Otras realizaciones se desvelan a continuacion.

Descripcion de las figuras

La figura 1 muestra sujetos con respuesta clmica en el cruce con fase sin placebo de la poblacion de seguridad. La Figura 2 muestra sujetos con respuesta en la consistencia de las heces en el cruce con fase sin placebo en la

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poblacion de seguridad.

La Figura 3 representa un analisis de subgrupo que muestra la diferencia de tratamiento en porcentaje de respondedores (crofelemero 125 mg dos veces al d^a frente a placebo) con intervalos de confianza y valores de p asociados.

Descripcion detallada

Los procedimientos desvelados en el presente documento implicaron la administracion de cantidades eficaces de un polfmero de proantocianidina, por ejemplo, crofelemero, a sujetos que tienen, por ejemplo, diarrea asociada al VIH o diarrea asociada a la terapia antirretrovmca altamente activa (TARGA).

Las proantocianidinas son un grupo de taninos condensados. Los extractos en bruto de plantas medicinales, por ejemplo, Pycanthus angolenis y Baphia nitida, han demostrado tener cualidades antidiarreicas en ensayos con animales (Onwukaeme y Anuforo, 1993, Discovery and Innovation, 5:317; Onwukaeme y Lot, 1991, Phytotherapy Res., 5:254). Los extractos en bruto que contienen taninos, en particular extractos de vainas de algarroba y madera de castano dulce, se han propuesto como tratamientos o profilacticos (Patente de los EE.UU. N.° 5.043.160; Patente Europea N.° 481.396).

Las proantocianidinas se componen de al menos dos o mas unidades de monomero que pueden ser de la misma o diferente estructura monomerica. Las unidades monomericas (generalmente denominadas "leucoantocianina") son generalmente flavonoides monomericos que incluyen catequinas, epicatequinas, galocatequinas, galoepicatequinas, flavanoles, flavonoles y flavan-3,4-dioles, leucocianidinas y antocianidinas. Por tanto, las cadenas polimericas se basan en unidades estructurales diferentes, que crean una gran variacion de proantocianidinas polimericas y un gran numero de isomeros posibles (Hemingway y col., 1982, J. C. S. Perkin, 1:1217). Los polfmeros mas grandes de las unidades de flavonoide 3-ol son predominantes en la mayona de las plantas y se encuentran con pesos moleculares promedio por encima de 2.000 dalton, conteniendo 6 o mas unidades (Newman y col., 1987, Mag. Res. Chem., 25:118).

Los polfmeros de proantocianidina se encuentran en una amplia diversidad de plantas, en particular aquellas con un habito de crecimiento lenoso (por ejemplo, Croton spp. y Calophyllum spp.). Un numero de diferentes especies de arboles Croton, incluyendo Croton sakutaris, Croton gossypifolius, Croton palanostima, Croton lechleri, Croton erythrochilus y Croton draconoides, que se encuentra en America del Sur, producen una savia de latex viscoso de color rojo denominada Sangre de Drago o "sangre de dragon". La Patente de los EE.UU. N.° 5.211.944 describio por primera vez el aislamiento de una composicion polimerica de proantocianidina soluble acuosa de Croton spp. y el uso de la composicion como agente antivmco (vease tambien Ubillas y col., 1994, Phytomedicine, 1:77). Se ha demostrado que la composicion polimerica de proantocianidina tiene actividad antivmca contra una diversidad de virus, incluyendo, el virus sincitial respiratorio, el virus de la gripe, el virus paragripal y el virus del herpes. La Patente de los EE.UU. N.° 5.211.944 desvela tambien el aislamiento de una composicion polimerica de proantocianidina soluble acuosa de Calophyllum inophylum y el uso de esta composicion como agente antivmco.

Las composiciones polimericas de proantocianidina de ejemplo utiles en los procedimientos presentados en el presente documento se afslan preferentemente a partir de un Croton spp. o Calophyllum spp. mediante cualquier procedimiento conocido en la tecnica. Por ejemplo, la composicion polimerica de proantocianidina puede aislarse a partir de un Croton spp. o Calophyllum spp. mediante el procedimiento desvelado en la Patente de los EE.UU. N.° 5.211.944 o en Ubillas y col., 1994, Phytomedicine 1:77-106.

Las composiciones polimericas de proantocianidina utiles en los procedimientos presentados en el presente documento tambien pueden realizarse in vitro usando tecnicas de smtesis.

En una realizacion espedfica, una composicion polimerica de proantocianidina util en los procedimientos presentados en el presente documento es el crofelemero.

El crofelemero es una proantocianidina oligomerica extrafda y purificada a partir del latex viscoso de color rojo de la planta Croton lechleri de la familia Euphorbiacea. La planta esta ampliamente distribuida en toda America Central y America del Sur tropical y es ampliamente reconocida por los etnobotanicos y los sanadores locales por sus propiedades medicinales (McRae 1988), incluyendo para el tratamiento de la diarrea. Se cree que el crofelemero ejerce su efecto antidiarreico a traves del bloqueo luminal del canal de cloruro (C1-) CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qrnstica). El crofelemero ha demostrado actividad in vitro frente a la toxina del colera, forskolina, LT de E coli y la secrecion de Cl- mediada por la toxina TSa, y para normalizar la acumulacion de electrolitos y fluido en los ratones tratados con CT (Gabriel 1999, Fischer 2004, Adam 2005) a traves de sus efectos sobre el canal CFTR. El crofelemero tambien mejoro significativamente la diarrea secretora en los seres humanos debido al E. coli enterotoxigenico (DiCesare 2002), que tambien se cree que provoca diarrea secretora a traves de la activacion del CFTR (Kunzelmann 2002). Podna anticiparse que el bloqueo del canal CFTR tendra consecuencias negativas en el hombre, incluso imitando la fibrosis qrnstica. Sin embargo, el crofelemero no tiene practicamente ninguna biodisponibilidad sistemica en los seres humanos. Cuando se estudio, los resultados indicaron que habfa poca o ninguna absorcion de crofelemero desde el tracto GI y que el crofelemero era bien tolerado por los sujetos varones normales. Por tanto, el sitio de accion del crofelemero es topico en el tracto

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gastrointestinal.

El crofelemero (CAS 148465-45-6) es una proantocianidina oligomerica de distintas longitudes de cadena derivada del Croton lecheri Sangre de Dragon de la familia Euphorbiaceae. El crofelemero tiene un peso molecular promedio de entre aproximadamente 1500 dalton y aproximadamente 2900 dalton. Los monomeros que comprenden crofelemero comprenden catequina, epicatequina, galocatequina y epigalocatequina. La longitud de cadena del crofelemero varia de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 unidades con una longitud de cadena promedio de aproximadamente 8 unidades. La estructura del crofelemero se muestra a continuation.

imagen1

En la que el n promedio = 6.

Otro procedimiento para aislar el crofelemero puede encontrarse en la Publication de Patente de los EE.UU. N.° 2005/0019389.

En otras realizaciones, un latex en bruto obtenido a partir de una especie de Croton o una especie de Calophyllum o un extracto obtenido a partir de una especie de Croton o una especie de Calophyllum son utiles en los procedimientos presentados en el presente documento. Se describen extractos de ejemplo en Persinos y col., 1979, J. Pharma. Sci. 68:124 y Sethi, 1977, Canadian J. Pharm. Sci. 12: 7.

"Mejorar", "mejoria", "mejora" o similar se refieren a, por ejemplo, una mejora detectable o un cambio detectable coherente con la mejora que se produce en un sujeto o en al menos una minoria de sujetos, por ejemplo, en al menos aproximadamente el 2 %, el 5 %, el 10 %, el 15 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 98 %, el 100 % o en un intervalo entre aproximadamente dos cualesquiera de estos valores. Dicha mejora o cambio pueden observarse en sujetos tratados en comparacion con sujetos no tratados con crofelemero, donde los sujetos no tratados tienen o son objeto de desarrollo de la misma o similar enfermedad, afeccion, smtoma o similar. La mejoria de una enfermedad, afeccion, smtoma o parametro de ensayo puede determinarse subjetivamente u objetivamente, por ejemplo, mediante la autoevaluacion por un sujeto o sujetos, mediante la evaluation de un medico o mediante la realization de un ensayo o medicion apropiados. La mejoria puede ser transitoria, prolongada o permanente o puede ser variable en momentos relevantes durante o despues de que el crofelemero se administre a un sujeto o se use en un ensayo u otro procedimiento descrito en el presente documento o una referencia citada, por ejemplo, dentro de los plazos descritos anteriormente o aproximadamente 1 hora despues de la administration o el uso de crofelemero aproximadamente 7 dias, 2 semanas, 28 dias o 1,3, 6, 9 meses o mas despues de que un sujeto o sujetos hayan recibido dicho tratamiento.

La "modulation" de, por ejemplo, un smtoma, el nivel o la actividad biologica de una molecula o similares, se refiere, por ejemplo, a que el smtoma o actividad o similar aumentan o disminuyen de forma detectable. Dichos aumento o disminucion pueden observarse en sujetos tratados en comparacion con sujetos no tratados con crofelemero, donde los sujetos no tratados tienen, o estan sujetos a desarrollar, la misma o similar enfermedad, afeccion, smtoma o similar. Dichos aumentos o disminuciones pueden ser de al menos aproximadamente el 2%, el 5%, el 10%, el 15 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 98 %, el 100 %, el 150 %, el 200 %, el 250 %, el 300 %, el 400 %, el 500 %, el 1000 % o mas o dentro de cualquier intervalo entre dos cualesquiera de estos valores. La modulacion puede determinarse subjetivamente u objetivamente. La modulacion puede ser transitoria, prolongada o permanente o puede ser variable en momentos relevantes durante o despues de que el crofelemero se administre a un sujeto o se use en un ensayo u otro

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procedimiento descrito en el presente documento o una referencia citada, por ejemplo, dentro de los tiempos descritos anteriormente o aproximadamente 1 hora despues de la administracion o el uso de crofelemero aproximadamente 2 semanas, 28 d^as, 3, 6, 9 meses o mas despues de que un sujeto o sujetos hayan recibido crofelemero.

La expresion "una cantidad profilacticamente eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad de crofelemero que es eficaz, tras la administracion de una dosis unica o multiple al sujeto, en la prevencion o el tratamiento de la diarrea, por ejemplo, la diarrea asociada al VIH.

Como se usa en el presente documento, "sujeto" incluye organismos que son capaces de sufrir diarrea asociada al VIH o diarrea asociada a TARGA o que podnan beneficiarse de otra manera de la administracion de crofelemero como se describe en el presente documento, tales como seres humanos y animales no humanos. La expresion "animales no humanos" incluye todos los vertebrados, por ejemplo mairnferos tales como primates no humanos, otros mamfferos, por ejemplo, roedores y ovejas, perro y vaca, en riesgo de diarrea asociada al VIH o diarrea asociada a TARGA. Un sujeto en riesgo de diarrea asociada al VIH o diarrea asociada a TARGA se entiende que incluye un sujeto en riesgo de desarrollar o contraer una infeccion por VIH

La expresion "una cantidad profilacticamente eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad de crofelemero que es eficaz, tras la administracion de una dosis unica o multiple al sujeto, en la prevencion o el tratamiento de la diarrea.

El termino "administracion" o "administracion" incluye vfas de introduccion de crofelemero a un sujeto para realizar su funcion prevista. Los ejemplos de vfas de administracion que pueden usarse incluyen la inyeccion, la oral, por inhalacion, la vaginal, la rectal y la transdermica. Las preparaciones farmaceuticas pueden administrarse mediante formas adecuadas para cada via de administracion. Por ejemplo, estas preparaciones se administran en forma de comprimido o capsula, inyeccion, inhalacion, pomada o supositorio. La administracion tambien puede ser mediante inyeccion, infusion o inhalacion; topica mediante locion o pomada; y rectal mediante supositorios. Se prefiere la administracion oral. Dependiendo de la via de administracion, el crofelemero puede revestirse o disponerse en un material seleccionado para protegerlo de las condiciones naturales que pueden afectar perjudicialmente su capacidad para realizar su funcion prevista. El crofelemero puede administrarse solo o en combinacion con cualquier otro agente o agentes como se han descrito anteriormente o con un vehmulo farmaceuticamente aceptable o ambos. Se describen formas revestidas entericas de ejemplo de crofelemero en, por ejemplo, la Patente de los EE.UU. 7.556.831.

La administracion "en combinacion con" uno o mas agentes terapeuticos adicionales incluye la administracion simultanea (concurrente) y consecutiva en cualquier orden.

Como sera facilmente evidente para un experto en la materia, la dosis in vivo util y el modo particular de administracion pueden variar dependiendo de la edad, el peso y la especie de marnffero tratada, el compuesto particular empleado y/o el uso espedfico para el que se emplean estos compuestos. La determinacion de los niveles de dosificacion eficaces, es decir los niveles de dosificacion necesarios para conseguir el resultado deseado, puede realizarse por un experto en la materia usando procedimientos farmacologicos habituales y en consulta con los datos presentados en el presente documento. Con respecto al crofelemero, puede ser ventajoso administrar 125 mg de crofelemero dos veces por dfa para el tratamiento de la diarrea acuosa si se desean menos heces acuosas durante mas de una semana. Tambien es ventajoso tratar con 500 mg dos veces por dfa si se desea una mejora en la consistencia de las heces.

El termino "obtencion" como en "obtencion de crofelemero" tiene por objeto incluir la compra, la smtesis, el aislamiento, la extraccion o la adquisicion de crofelemero de otra manera.

La expresion "una cantidad profilacticamente eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad de crofelemero que es eficaz, tras la administracion de una dosis unica o multiple al sujeto, en la prevencion o el tratamiento de una indicacion. En una realizacion, la indicacion es la diarrea asociada al VIH.

Procedimientos de tratamiento

En el presente documento se proporcionan procedimientos de tratamiento, prevencion o alivio de la diarrea o los smtomas provocados por la infeccion por VIH o la terapia TARGA para la infeccion por VIH que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de crofelemero. La diarrea de ejemplo que puede tratarse o prevenirse usando los procedimientos presentados en el presente documento incluyen la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada a la terapia antirretrovmca altamente activa (TARGA).

En una realizacion, el tratamiento de la diarrea asociada a VIH incluye una mejora de los siguientes smtomas de la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada a TARGA, incluyendo, por ejemplo, una disminucion en el numero de deposiciones por dfa (frecuencia), una disminucion en el numero de deposiciones acuosas por dfa, una disminucion en la frecuencia de los smtomas (urgencia, incontinencia fecal), una disminucion en la gravedad de los smtomas (dolor o malestar abdominal), una disminucion en la puntuacion diaria de la consistencia de las heces (de acuosas a consistentes) o una disminucion en la consistencia de las heces que conduce a heces consistentes a partir de heces

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acuosas.

En una realizacion espedfica, el tratamiento se define como dos acuosas deposiciones o menos por semana. Mas espedficamente, el tratamiento se define como dos acuosas deposiciones o menos por semana durante al menos dos de las cuatro semanas de tratamiento con crofelemero.

En otras realizaciones espedficas, el tratamiento tambien puede incluir, por ejemplo, una o mas de una disminucion en el numero de deposiciones por dfa, una disminucion en el numero de deposiciones acuosas por dfa, una mejora en la puntuacion abdominal diaria para el dolor o malestar, una mejora en la puntuacion de la consistencia de las deposiciones diaria, una disminucion en el numero de dfas por semana que los sujetos experimentaron urgencia, una disminucion en el numero de dfas por semana que los sujetos experimentaron incontinencia fecal o una disminucion de las visitas no programadas por un empeoramiento significativo de la diarrea.

En un aspecto, proporcionado en el presente documento procedimientos de tratamiento de la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada terapia antirretrovmca altamente activa (TARGA) en un sujeto VIH positivo. El tratamiento de la diarrea puede incluir, por ejemplo, una o mas de una disminucion en el numero de deposiciones por dfa, una disminucion en el numero de deposiciones acuosas por dfa, una mejora en la puntuacion abdominal diaria para el dolor o incomodidad, una mejona en la puntuacion de la consistencia de las deposiciones diaria, una disminucion de la consistencia de las heces, una disminucion en el numero de dfas por semana que somete a la urgencia con experiencia, una disminucion en el numero de dfas por semana que somete a la incontinencia fecal con experiencia o una disminucion en el no programado visitar por un empeoramiento significativo de la diarrea.

En un aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos de tratamiento de la consistencia de las heces en un sujeto VIH positivo, en los que un sujeto se considera tratado si existe una mejora en la puntuacion de la consistencia diaria de las heces y/o una disminucion de la puntuacion de la consistencia de las heces medida a lo largo del dfa o dfas o semanas. Esta disminucion puede medirse a partir de una lmea base. La lmea base puede determinarse de dfas a una semana antes del tratamiento con crofelemero. El tratamiento comprende administrar de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 250 mg por dfa; administrar 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 125 mg dos veces por dfa; o administrar aproximadamente 500 mg dos veces por dfa de crofelemero a un sujeto que lo necesite.

En un aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos de mejora de la consistencia de las heces en un sujeto VIH positivo en los que un sujeto se considera tratado si existe una mejora en la consistencia de las heces y/o una disminucion de la consistencia de las heces a lo largo del dfa o dfas o semanas. Este aumento puede medirse a partir de una lmea base. La lmea base puede determinarse de dfas a una semana antes del tratamiento con crofelemero. El tratamiento comprende administrar de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 250 mg por dfa; administrar 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 125 mg dos veces por dfa; o administrar aproximadamente 500 mg dos veces por dfa de crofelemero a un sujeto que lo necesite.

En un aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos de alivio de la diarrea acuosa en un sujeto VIH positivo, en los que un sujeto se considera tratado si el sujeto experimenta una disminucion en el numero de deposiciones acuosas por dfa y/o durante dfas, una semana o semanas de administracion del crofelemero. Esta disminucion puede medirse a partir de una lmea base. La lmea base puede determinarse de dfas a una semana antes del tratamiento con crofelemero. El tratamiento comprende administrar de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 250 mg por dfa; administrar 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 125 mg dos veces por dfa; o administrar aproximadamente 500 mg dos veces por dfa de crofelemero a un sujeto que lo necesite.

En un aspecto, en el presente documento se presentan procedimientos de disminucion del numero de deposiciones por dfa, en los que un sujeto se considera tratado si existe una disminucion en el numero de deposiciones por dfa como se mide a partir de una lmea base. La lmea base puede determinarse de dfas a una semana antes del tratamiento con crofelemero. El tratamiento comprende administrar de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 250 mg por dfa; administrar 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 125 mg dos veces por dfa; o administrar aproximadamente 500 mg dos veces por dfa de crofelemero a un sujeto que lo necesite.

El crofelemero puede administrarse, por ejemplo, una vez al dfa, dos veces al dfa, tres veces al dfa o cuatro veces o con mas frecuencia segun sea necesario por dfa. El crofelemero puede administrarse en dosis, por ejemplo de aproximadamente 25 mg dos veces al dfa a aproximadamente 3000 mg tres veces al dfa, preferentemente el crofelemero se administra de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa. En otra realizacion, se administra crofelemero de dos veces al dfa 125 mg a aproximadamente 500 mg dos veces al dfa dependiendo de los smtomas. En otra realizacion, el crofelemero se administra como 125 mg dos veces al dfa. En otra realizacion, el crofelemero se administra como 500 mg dos veces al dfa. El crofelemero puede administrarse por via oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, en forma de polvo, en forma lfquida o en capsulas.

En realizaciones de ejemplo, al sujeto se le administran 250, 500 o 1000 mg/dfa de crofelemero.

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En realizaciones espedficas, al sujeto se le administran 125, 250 o 500 mg por via oral dos veces al dfa (por via oral dos veces por dfa). Otras dosificaciones apropiadas para los procedimientos pueden determinate por profesionales de la salud o por el sujeto. La cantidad de crofelemero administrada diariamente puede aumentare o disminuirse basandose en el peso, la edad, la salud, el sexo o la condicion medica del sujeto. Un experto en la materia sena capaz de determinar la dosis apropiada para un sujeto basandose en la presente divulgacion y los datos presentados en los Ejemplos, a continuacion.

En otras realizaciones, el sujeto se trata con crofelemero durante 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 o mas semanas o 26 semanas o mas. En una realizacion, al sujeto se le administra crofelemero durante la duracion de la enfermedad. La duracion del tratamiento puede variar en funcion del tipo y la duracion de la enfermedad y la longitud apropiada del tratamiento puede determinarse facilmente por un experto en la materia que tenga el beneficio de la presente divulgacion. El tratamiento puede ser anterior a la infeccion, durante la infeccion o despues de la sospecha de infeccion y durante un penodo de tiempo indicado por un profesional de la medicina para reducir o eliminar la diarrea.

Los sujetos que lo necesitan incluyen sujetos que tienen o que son susceptibles o que tienen diarrea asociada al VIH o diarrea asociada a TARGA.

Como se usa en el presente documento, una cantidad terapeuticamente eficaz significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un sujeto humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapeutico tal como una mejora de los smtomas, por ejemplo, una cantidad eficaz para disminuir los smtomas de la diarrea asociada al VIH.

De acuerdo con ciertas realizaciones, el crofelemero puede administrarse en combinacion con otros compuestos, incluyendo por ejemplo, agentes antidiarreicos o agentes anti-VIH, incluyendo, por ejemplo, agentes antirretrovmcos.

De acuerdo con un aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos de tratamiento de la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada a la terapia antirretrovmca altamente activa (TARGA) en un sujeto VIH positivo que ha utilizado anteriormente inhibidores de la proteasa, que comprende: administrar de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 250 mg por dfa; administrar aproximadamente 500 mg por dfa; administrar aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 125 mg dos veces por dfa; administrar aproximadamente 250 mg dos veces por dfa; o administrar aproximadamente 500 mg dos veces por dfa de crofelemero a un sujeto varon que lo necesite. Como se usa en el presente documento, "utilizado anteriormente" incluye, por ejemplo, sujetos que han utilizado inhibidores de la proteasa (IP) antes de la terapia con crofelemero o solapados con la terapia con crofelemero, pero el uso de PI comenzo antes de la primera dosis de la terapia con crofelemero.

Preparaciones farmaceuticas

En el presente documento tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas, que comprenden una cantidad eficaz de un crofelemero descrito en el presente documento y un vehmulo farmaceuticamente aceptable. En una realizacion adicional, la cantidad eficaz es eficaz para tratar la diarrea asociada al VIH y/o la diarrea asociada a TARGA.

Se han descrito ejemplos de preparacion y uso de crofelemero en la Patente de los EE.UU. 7.556.831, la Publicacion de Patente de los eE.UU. 20070254050 y la Publicacion de Patente de los EE.UU. 20080031984, todos los cuales se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

Una realizacion incluye composiciones farmaceuticas que comprenden crofelemero y un vehmulo farmaceuticamente aceptable.

Las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento pueden comprender adicionalmente excipientes, por ejemplo, uno o mas de un agente diluyente, agente aglutinante, agente lubricante, agente disgregante, agente colorante, agente aromatizante o agente edulcorante. Las composiciones pueden formularse para comprimidos seleccionados revestidos y no revestidos, capsulas de gelatina duras y blandas, pfldoras revestidas de azucar, pastillas para chupar, laminas de oblea, microgranulos y polvos en paquete sellado. Por ejemplo, las composiciones pueden formularse para su uso topico, por ejemplo, unguentos, pomadas, cremas, geles y lociones.

En ciertas realizaciones, estas composiciones farmaceuticas son adecuadas para la administracion topica u oral a un sujeto. En otras realizaciones, como se describe en detalle a continuacion, las composiciones farmaceuticas pueden formularse especialmente para la administracion en forma solida o lfquida, incluyendo las adaptadas para lo siguiente: (1) administracion oral, por ejemplo, brebajes (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, bolos, polvos, granulos, pastas; (2) administracion parenteral, por ejemplo, por inyeccion subcutanea, intramuscular o intravenosa como, por ejemplo, una solucion o suspension esteril; (3) aplicacion topica, por ejemplo, en forma de una crema, unguento o pulverizacion aplicado a la piel; (4) intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, en forma de un pesario, crema o espuma; o (5) aerosol, por ejemplo, en forma de un aerosol acuoso, preparacion liposomica o partmulas solidas que contienen el compuesto.

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La frase "farmaceuticamente aceptable" se refiere al crofelemero como se describe en el presente documento, a composiciones que contienen crofelemero y/o a formas de dosificacion que son, dentro del ambito del criterio medico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion, acorde con una relacion beneficio/riesgo razonable.

La frase "veldculo farmaceuticamente aceptable" incluye un material, composicion o veldculo farmaceuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante lfquidos o solidos, implicados en llevar o transportar el producto qrnmico objeto desde un organo o porcion del cuerpo, a otro organo o porcion del cuerpo. Cada veldculo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como veldculos farmaceuticamente aceptables incluyen: (1) azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidon de mafz y almidon de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; (15) acido algmico; (16) agua apirogena; (17) solucion salina isotonica; (18) solucion de Ringer; (19) alcohol etflico; (20) soluciones tampon de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no toxicas empleadas en formulaciones farmaceuticas.

Tambien pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, asf como agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes de revestimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.

Los ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como acido ascorbico, clorhidrato de cistema, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como acido dtrico, acido etilendiaminotetraacetico (EDTA), sorbitol, acido tartarico, acido fosforico y similares.

Las composiciones que contienen crofelemero incluyen las adecuadas para la administracion oral, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, aerosol y/o parenteral. Las composiciones pueden presentarse oportunamente en forma de dosificacion unitaria y pueden prepararse por cualesquiera procedimientos conocidos en la tecnica de la farmacia. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un veldculo para producir una forma de dosificacion unitaria variara dependiendo del huesped que se esta tratando, el modo particular de administracion. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un veldculo para producir una forma de dosificacion unitaria sera generalmente la cantidad de compuesto que produce un efecto terapeutico. Generalmente, de un cien por ciento, esta cantidad variara de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 99 % de principio activo, por ejemplo, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 70% o de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 30 %.

Las formas de dosificacion lfquidas para la administracion oral o rectal del crofelemero pueden incluir, por ejemplo, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas del principio activo, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados habitualmente en la tecnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, cacahuete, mafz, germen, oliva, ricino y sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofunlico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitano y mezclas de los mismos.

Las suspensiones, ademas de crofelemero pueden contener agentes de suspension como, por ejemplo, alcoholes isoesteanlicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos. Las formas de dosificacion para la administracion topica o transdermica de crofelemero pueden incluir, por ejemplo, polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas de crofelemero, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, acido silfcico, talco y oxido de cinc o mezclas de los mismos. Los polvos y pulverizaciones pueden contener, ademas de un crofelemero, excipientes tales como lactosa, talco, acido silfcico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volatiles sin sustituir, tales como butano y propano.

Los ejemplos de veldculos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmaceuticas pueden incluir, por ejemplo, agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y esteres organicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de

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materiales de revestimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

En una realizacion, el crofelemero tiene revestimiento enterico con el fin de protegerlo de la degradacion por las condiciones acidas del estomago y/o de interacciones con protemas, tales como pepsina, presentes en el estomago, por ejemplo, una formulacion protegida enterica. En una realizacion espedfica, el crofelemero esta en forma de comprimido. En otra realizacion mas, el comprimido tiene revestimiento enterico, por ejemplo, Eudragit®. En una realizacion, el crofelemero se formula como una perla o granulo con revestimiento enterico en una cubierta de capsula con revestimiento enterico. En otra realizacion, el crofelemero se formula en una composicion de liberacion retardada.

En ciertas realizaciones, la composicion se formula con un compuesto o compuestos que neutralizan el acido del estomago. Como alternativa, la composicion farmaceutica que contiene la composicion se administra ya sea simultaneamente o posteriormente o despues de la administracion de una composicion farmaceutica que neutraliza el acido del estomago. Los compuestos, tales como antiacidos, que son utiles para neutralizar el acido del estomago incluyen, pero no se limitan a, carbonato de aluminio, hidroxido de aluminio, subnitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, carbonato de calcio, carbonato de sodio de dihidroxialuminio, magaldrato, carbonato de magnesio, hidroxido de magnesio, oxido de magnesio y mezclas de los mismos. Los compuestos que son capaces de reducir la secrecion de acido del estomago y/o son capaces de reducir la acidez del fluido estomacal son bien conocidos en la tecnica e incluyen, pero no se limitan a, antiacidos (hidroxido de aluminio, carbonato de aluminio, glicinato de aluminio, magnesio oxido, hidroxido de magnesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio), bloqueantes del acido del estomago y una combinacion de cualquiera de los anteriores. En general, cualquier farmaco que haya sido aprobado para su venta por la agencia gubernamental pertinente y sea capaz de reducir la produccion de acido del estomago y/o reducir la acidez del lfquido del estomago puede administrarse en combinacion con una molecula de inhibidor, tal como crofelemero, de acuerdo con los procedimientos presentados en el presente documento.

En una realizacion particular en la que el crofelemero no tiene revestimiento enterico, el crofelemero se formula con uno o mas compuestos que son capaces de reducir la secrecion del acido del estomago y/o son capaces de reducir la acidez del fluido estomacal. En una realizacion de ejemplo, el crofelemero se formula en una composicion de liberacion controlada (liberacion retardada), tal como GEM Merck, OROS Alza, matriz de cera (la liberacion se retrasa principalmente hasta despues de que la formulacion pasa fuera del estomago y dentro del intestino).

En el presente documento tambien se proporcionan formulaciones farmaceuticas de crofelemero que comprenden la composicion junto con un vetuculo farmaceuticamente aceptable, a una dosis que es terapeuticamente eficaz en el tratamiento de la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada a TARGA. En una realizacion, un crofelemero comprimible directamente (por ejemplo, que puede comprimirse directamente, sin excipientes, en un comprimido de dureza y friabilidad farmaceuticamente aceptables) comprimido en un comprimido, opcionalmente con un lubricante, tal como, pero no limitado a, estearato de magnesio, tiene revestimiento enterico. Estas formulaciones pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica, veanse, por ejemplo, los procedimientos descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990.

En una realizacion espedfica, la composicion polimerica de proantocianidina comprende crofelemero (CAS 14846545-6).

En otra realizacion mas, una composicion tiene un revestimiento enterico. Los revestimientos entericos son los revestimientos que permanecen intactos en el estomago, pero que se disolveran y liberaran el contenido de la forma de dosificacion una vez que alcancen el intestino delgado. Un gran numero de revestimientos entericos se preparan con ingredientes que tienen grupos acidos de manera que, al pH muy bajo presente en el estomago, es decir de pH 1,5 a 2,5, los grupos acidos no se ionizan y el revestimiento permanece en una forma no disociada, insoluble. A mayores niveles de pH, tal como en el entorno del intestino, el revestimiento enterico se convierte en una forma ionizada, que puede disolverse para liberar la molecula de inhibidor. Otros revestimientos entericos permanecen intactos hasta que son degradados por enzimas en el intestino delgado y otros se rompen despues de una exposicion definida a la humedad, de manera que los revestimientos permanecen intactos hasta despues de su paso al intestino delgado.

Los polfmeros que son utiles para la preparacion de revestimientos entericos incluyen, pero no se limitan a, goma laca, almidon y ftalatos de acetato de amilosa, copolfmeros de estireno-acido maleico, succinato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (grados HP-50 y HP-55), etilcelulosa, grasas, estearato de butilo y copolfmeros de acido metacnlico-ester de acido metacnlico con grupos ionizables acidos. En una realizacion, la composicion farmaceutica contiene una composicion de proantocianidina polimerica y el polfmero de revestimiento enterico Eudragit® L 30D, un copolfmero anionico de acido metacnlico y acrilato de metilo con un peso molecular medio de 250.000 Dalton. En otra realizacion, el polfmero de revestimiento enterico es Eudragit® L 30D-55. La aplicacion del revestimiento enterico a la composicion de crofelemero puede lograrse mediante cualquier procedimiento conocido en la tecnica para la aplicacion de revestimientos entericos. Por ejemplo, pero no a modo de limitacion, los polfmeros entericos pueden aplicarse usando soluciones basadas en disolvente organico que contienen del 5 al 10 % p/p de polfmero

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para aplicaciones por pulverizacion y hasta el 30 % p/p de poUmero para revestimientos por lavado. Los disolventes que habitualmente estan en uso incluyen, pero no se limitan a, acetona, mezclas de acetona/acetato de etilo, mezclas de cloruro de metileno/metanol y mezclas terciarias que contienen estos disolventes. Algunos polfmeros entericos, tales como los copolfmeros de acido metacnlico-ester de acido metacnlico pueden aplicarse usando agua como dispersante. La volatilidad del sistema disolvente debe adaptarse para evitar la adherencia, debido a la pegajosidad y para prevenir la alta porosidad del revestimiento debido al secado por pulverizacion prematuro o la precipitacion del polfmero a medida que se evapora el disolvente.

En otra realizacion, la composicion farmaceutica que comprende crofelemero se formula como granulos o polvo con revestimiento enterico (microesferas con un diametro de 300-5001) proporcionados en capsulas de gelatina de cubierta dura o suspendidos en una solucion oral para la administracion pediatrica. El polvo o granulos con revestimiento enterico pueden mezclarse tambien con alimentos, en particular para la administracion pediatrica.

Los granulos y polvos pueden prepararse usando cualquier procedimiento conocido en la tecnica, tal como, pero no limitadas a, cristalizacion, secado por pulverizacion o cualquier procedimiento de trituracion, por ejemplo, usando un mezclador/granulador de alta velocidad. Pueden encontrarse formulaciones de ejemplo, por ejemplo, en las siguientes patentes de los EE.UU. y solicitudes de patente de los EE.UU. N.° 7.341.744; USSN 11/510.152; y USSN 12/175.131.

Independientemente de la via de administracion seleccionada, el crofelemero se formula en formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia.

En el tratamiento de terapia de combinacion, tanto los compuestos como el otro agente o agentes farmacologicos se administran a mairnferos (por ejemplo, seres humanos, hombres o mujeres) mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Los agentes pueden administrarse en una forma de dosificacion unitaria o en formas de dosificacion separadas. Las cantidades eficaces de los otros agentes terapeuticos son bien conocidos por los expertos en la materia. Sin embargo, esta bien dentro del ambito del experto en la materia determinar el intervalo de cantidades eficaces optimas del otro agente terapeutico. En una realizacion en la que se administra otro agente terapeutico a un animal, la cantidad eficaz del compuesto es menor que su cantidad eficaz en caso de que no se administre el otro agente terapeutico. En otra realizacion, la cantidad eficaz del agente es menor que su cantidad eficaz en caso de que no se administre el compuesto. De esta manera, los efectos secundarios no deseados asociados a altas dosis de cualquiera de los agentes pueden minimizarse. Otras ventajas potenciales (incluyendo sin limitacion los regfmenes de dosificacion mejorados y/o el coste reducido de los farmacos) seran evidentes para los expertos en la materia.

En diversas realizaciones, las terapias (por ejemplo, agentes profilacticos o terapeuticos) se administran con menos de 5 minutos de diferencia, con menos de 30 minutos de diferencia, con 1 hora de diferencia, con aproximadamente 1 hora de diferencia, con aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas de diferencia, con aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas de diferencia, con aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas de diferencia, con aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas de diferencia, con aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6 horas de diferencia, con aproximadamente 6 horas a aproximadamente 7 horas de diferencia, con aproximadamente 7 horas a aproximadamente 8 horas de diferencia, con aproximadamente 8 horas a aproximadamente 9 horas de diferencia, con aproximadamente 9 horas a aproximadamente 10 horas de diferencia, con aproximadamente 10 horas a aproximadamente 11 horas de diferencia, con aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas de diferencia, con aproximadamente 12 horas a 18 horas de diferencia, de 18 horas a 24 horas de diferencia, de 24 horas a 36 horas de diferencia, de 36 horas a 48 horas de diferencia, de 48 horas a 52

horas de diferencia, de 52 horas a 60 horas de diferencia, de 60 horas a 72 horas de diferencia, de 72 horas a 84

horas de diferencia, de 84 horas a 96 horas de diferencia o de 96 horas a 120 horas de diferencia. En una o mas

realizaciones, dos o mas terapias se administran dentro de la misma visita del paciente.

Kits

En el presente documento tambien se proporcionan kits, por ejemplo, kits para el tratamiento de una diarrea, por ejemplo, la diarrea asociada al VIH en un sujeto. Los kits pueden contener, por ejemplo, crofelemero o una composicion farmaceutica que comprende crofelemero e instrucciones para su uso. Las instrucciones de uso pueden contener informacion de prescripcion, informacion de dosificacion, informacion de almacenamiento y similares.

Las instrucciones de la etiqueta incluyen, por ejemplo, instrucciones para tomar el crofelemero durante al menos 3 dfas para el tratamiento de la diarrea asociada al VIH o asociada a TARGA. En las instrucciones tambien se puede leer, por ejemplo, tomar de 125 mg dos veces al dfa a 500 mg dos veces al dfa de crofelemero hasta la resolucion de los smtomas o durante 24 semanas para el tratamiento de la diarrea asociada al VIH. En las instrucciones tambien se puede leer, por ejemplo, tomar 125 mg dos veces al dfa de crofelemero hasta la resolucion de los smtomas o durante 24 semanas para el tratamiento de la diarrea asociada al VIH. En las instrucciones tambien se puede leer, por ejemplo, tomar 500 mg dos veces al dfa de crofelemero hasta la resolucion de los smtomas o durante 24 semanas para el tratamiento de la diarrea asociada al VIH.

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Las instrucciones de la etiqueta pueden incluir ademas o como alternativa, por ejemplo, instrucciones para tomar el crofelemero de 125 mg dos veces al dfa a 500 mg dos veces al dfa de crofelemero hasta la resolucion de los smtomas o durante 26 semanas para el tratamiento de la diarrea asociada al VIH. En las instrucciones tambien se puede leer, por ejemplo, tomar 125 mg dos veces al dfa de crofelemero hasta la resolucion de los smtomas o durante 26 semanas para el tratamiento de la diarrea asociada al VIH. En las instrucciones tambien se puede leer, por ejemplo, tomar 250 mg dos veces al dfa de crofelemero hasta la resolucion de los smtomas o durante 26 semanas para el tratamiento de la diarrea asociada al VIH. En las instrucciones tambien se puede leer, por ejemplo, tomar 500 mg dos veces al dfa de crofelemero hasta la resolucion de los smtomas o durante 26 semanas para el tratamiento de la diarrea asociada al VIH.

Ejemplos

Se debe apreciar que la invencion no debe interpretarse como limitada al ejemplo, que se describe ahora; mas bien, debe interpretarse que la invencion incluye cualquiera y todas las aplicaciones proporcionadas en el presente documento y todas las variaciones equivalentes dentro de la habilidad del experto en la materia.

Ejemplo 1: Efectos pulmonares del crofelemero administrado por via oral en ratas

A tres grupos de tratamiento de ocho ratas macho se les administro Crofelemero en los respectivos niveles de dosis de 60, 200 y 600 mg/kg. Un grupo adicional de ocho ratas macho sirvio como animales de control y se les administro el vehmulo, agua purificada. Se administraron Crofelemero y vehmulo en un volumen de dosis de 10 ml/kg. Un grupo adicional de ocho ratas macho recibio el artmulo de control positivo, baclofeno, a un nivel de dosis de 100 mg/kg y un volumen de dosis de 15 ml/kg. Se administraron Crofelemero, artmulo de control positivo y vehmulo a todos los grupos a traves de una sonda oral.

Se realizaron observaciones para determinar la mortalidad, la morbilidad, las lesiones y la disponibilidad de alimento y agua al menos dos veces al dfa para todos los animales. Se realizaron observaciones clmicas antes de la dosificacion, aproximadamente 1 hora despues de la dosis y despues de la finalizacion de los penodos de monitorizacion pulmonar (aproximadamente 4 horas despues de la dosis). Se midieron y se registraron los pesos corporales antes de la dosificacion (Dfa 1). Se monitorizo la funcion pulmonar (tasa respiratoria, volumen corriente y volumen minuto) durante aproximadamente 1 hora antes de la dosificacion para establecer la lmea base y durante aproximadamente 4 horas despues de la dosis. Despues de los penodos de monitorizacion pulmonar, todos los animales fueron sacrificados y los cadaveres se descartaron sin una evaluacion adicional.

El Crofelemero, administrado por via oral a ratas macho a dosis de 60, 200 y 600 mg/kg no produjo ningun efecto sobre la mortalidad ni ninguno de los criterios de valoracion cuantitativos respiratorios durante el transcurso del estudio. Con respecto a los criterios de valoracion respiratorios basicos evaluados en este estudio, la administracion oral del Crofelemero no produjo efectos adversos en ratas a dosis de hasta e inclusive 60 mg/kg.

Ejemplo 2: Estudio de toxicidad oral de 13 semanas del crofelemero administrado a ratones

A tres grupos de tratamiento de 15 ratones macho y 15 ratones hembra se les administro Crofelemero en los respectivos niveles de dosis de 40, 400 y 1200 mg/kg/dfa. Un grupo adicional de 15 animales/sexo sirvio como control y recibio el vehmulo, agua purificada. El vehmulo o el Crofelemero se administraron a todos los grupos en un volumen de dosis de 10 ml/kg. Adicionalmente, cuatro grupos de ocho o 39 animales/sexo/grupo sirvieron como animales toxicocineticos (TC) y recibieron el control o el Crofelemero de la misma manera que los principales grupos de estudio en los respectivos niveles de dosis de 0, 40, 400 o 1200 mg/kg/dfa. Debido a la mortalidad, al estudio principal y a los animales TC a 1200 mg/kg/dfa se les administro Crofelemero durante un maximo de 55 o 56 dfas, respectivamente.

Se realizaron observaciones de la morbilidad, la mortalidad, las lesiones y la disponibilidad de alimento y agua dos veces por dfa para todos los animales. Se realizaron observaciones clmicas detalladas para los signos clmicos semanalmente en todos los animales del estudio principal. Se midieron los pesos corporales y se registraron semanalmente en todos los animales. Se midio y se registro el consumo de alimentos semanalmente en todos los animales del estudio principal. Se realizaron examenes oftalmologicos antes del ensayo y antes de la necropsia de todos los animales del estudio principal. Las muestras de sangre para las evaluaciones de patologfa clmica se recogieron de los animales del estudio principal in extremis y al final. Las muestras de sangre para la determinacion de las concentraciones plasmaticas de Crofelemero se recogieron de animales TC designados en los puntos temporales designados en los dfas 1, 56 y 91. Despues de la recogida de sangre, los animales TC se sacrificaron y se descartaron los cadaveres, con la excepcion de los animales designados a 1200 mg/kg/dfa. Los parametros toxicocineticos se determinaron para el Crofelemero a partir de datos de concentracion-tiempo en las especies de ensayo. Al final del estudio, se realizaron examenes de necropsia y los pesos de los organos se registraron para todos los principales animales de estudio y animales TC designados a 1200 mg/kg/dfa. Los tejidos se examinaron microscopicamente para los animales del estudio principal a 0, 400 y 1200 mg/kg/dfa. A partir del dfa 7, se realizo un examen de necropsia total limitado en todos los animales TC sacrificados in extremis o encontrados muertos en un esfuerzo para determinar la causa de la muerte. Los tejidos se recogieron y se conservaron para su posible examen futuro de los animales del estudio principal a 40 mg/kg/dfa y de animales TC designados a 1200 mg/kg/dfa.

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La administracion por sonda oral de Crofelemero dos veces al dfa a 0, 40 o 400 mg/kg/dfa durante 13 semanas o 1200 mg/kg^a durante 8 semanas en los ratones solamente se tolero en las hembras a 40 mg/kg/dfa. La mortalidad relacionada con el Crofelemero fue evidente en un solo macho a 40 mg/kg/dfa y en ambos sexos a 400 y 1200 mg/kg/dfa. Los efectos sobre el peso corporal relacionados con el Crofelemero fueron evidentes a > 400 mg/kg/dfa en ambos sexos y los efectos del consumo de alimentos fueron evidentes a 40 mg/kg/dfa en hembras y > 400 mg/kg/dfa en ambos sexos. La patologfa clmica, el peso de los organos y los efectos macroscopicos se observaron en ambos sexos a 1200 mg/kg/dfa. Debido a la mortalidad a los 40 mg/kg/dfa, no hubo nivel sin efecto adverso observado (NOAEL, por sus siglas en ingles) en los machos; sin embargo, se determino que el NOAEL era de 40 mg/kg/dfa en hembras.

Ejemplo 3: Evaluacion neuroconductual de Crofelemero administrado por via oral en ratas

A tres grupos de tratamiento de seis ratas macho se les administro Crofelemero en los respectivos niveles de dosis de 60, 200 y 600 mg/kg. Un grupo adicional de seis ratas macho sirvio como control y recibio el vehnculo, agua purificada. Otro grupo adicional de seis ratas macho recibio el artmulo de control positivo, clorhidrato de clorpromazina, a un nivel de dosis de 20 mg/kg. Se administro crofelemero, artmulo de control positivo o vehnculo a todos los grupos una vez a traves de una sonda oral en un volumen de dosis de 10 ml/kg.

Se realizaron observaciones de la morbilidad, la mortalidad, las lesiones y la disponibilidad de alimento y agua al menos dos veces por dfa para todos los animales. Se realizaron observaciones clmicas despues de cada examen de batena de observacion funcional (FOB, por sus siglas en ingles). Se realizaron evaluaciones FOB antes de la dosis y aproximadamente 1 y 24 horas despues de la dosis. Se midieron y se registraron los pesos corporales antes de la dosificacion el Dfa 1. En el final del estudio, todos los animales se sacrificaron y los cadaveres se descartaron sin una evaluacion adicional.

El Crofelemero administrado por via oral a ratas macho a dosis de 60, 200 y 600 mg/kg no produjo ningun efecto sobre la mortalidad, las observaciones clmicas, el peso corporal o cualquiera de las medidas neuroconductuales sometidas a ensayo. Por tanto, con respecto a los criterios de valoracion neuroconductuales basicos evaluados en este estudio, la administracion oral de Crofelemero no produjo efectos en ratas a dosis de hasta e incluso 600 mg/kg.

Ejemplo 4: Efectos del Crofelemero administrado por via oral sobre la funcion de motilidad intestinal en rata

A tres grupos de tratamiento de ocho ratas macho se les administro Crofelemero en los respectivos niveles de dosis de 60, 200 y 600 mg/kg. Un grupo adicional de ocho ratas macho recibio el artmulo de control positivo, morfina, a un nivel de dosis de 20 mg/kg. Un grupo adicional de ocho ratas macho sirvio como control y recibio el vehnculo, agua purificada. El vehnculo, el artmulo de control positivo o el Crofelemero se administraron a todos los grupos a traves de una sonda oral una vez el dfa 1 del estudio en un volumen de dosis de 10 ml/kg. Aproximadamente 1 hora despues de la administracion, la comida de ensayo, suspension de carbon vegetal al 5 % en goma arabiga al 10 % en agua desionizada, se administro a todos los animales a traves de una sonda oral en un volumen de dosis de 10 ml/kg.

Se realizaron observaciones de la morbilidad, la mortalidad, las lesiones y la disponibilidad de alimentos (excepto durante penodos de ayuno) y agua, al menos dos veces al dfa para todos los animales. Se realizaron observaciones clmicas antes de la dosificacion y antes del final. Los pesos corporales se midieron y se registraron antes de la dosificacion el Dfa 1. Aproximadamente 30 minutos despues de la administracion de la comida de ensayo se sacrificaron todos los animales, el intestino delgado se retiro quirurgicamente y se midieron tanto la longitud total del intestino como la distancia que viajo el carbon. Los cadaveres se descartaron sin una evaluacion adicional.

El crofelemero, administrado por via oral a ratas macho a dosis de 60, 200 o 600 mg/kg no produjo mortalidad ni ninguna observacion clmica. Se observaron disminuciones dependientes de la dosis relacionadas con el crofelemero en la propulsion gastrointestinal en todos los grupos tratados con Crofelemero; sin embargo, solo se observaron reducciones estadfsticamente significativas despues de dosis de 200 y 600 mg/kg. Debido a los bajos valores de recuperacion, los niveles de dosis administrada en realidad a los animales en los grupos de 60 y 200 mg/kg fueron 51 y 169 mg/kg, respectivamente.

Ejemplo 5: Efectos cardiovasculares de la administracion por via oral de Crofelemero en perro Beagle

A los mismos cuatro perros Beagle machos se les administro el artmulo de control, comprimidos de placebo en capsulas de gelatina con anillo de bloqueo Torpac (0 mg/kg) numero 12 de gelatina, y Crofelemero a niveles de dosis de aproximadamente 60, 200 y 600 mg/kg de acuerdo con un diseno de cuadrado latino modificado, con una dosificacion animal/sexo/tratamiento cada semana seguida de al menos un penodo de reposo farmacologico de 7 dfas entre las administraciones, hasta que cada animal recibio todos los tratamientos. El artmulo de control y el Crofelemero se administraron a todos los animales por via oral a traves de capsulas de gelatina.

Los animales, previamente, fueron equipados quirurgicamente con transmisores de radio para la medicion de la temperatura corporal, la presion arterial, la frecuencia cardfaca y el electrocardiograma (ECG). La temperatura corporal, la presion arterial sistolica, diastolica y media en sangre, el ritmo cardfaco y los parametros del ECG

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(duracion de QRS y los intervalos RR, PR y QT) se monitorizaron de forma continua a partir de al menos 2 horas antes de la dosificacion hasta al menos 20 horas despues de la dosis. Nueve d^as antes de la primera administracion, los animales no tratados se monitorizaron de forma continua para determinar los criterios de valoracion cardiovasculares durante al menos 22 horas. Estos datos se usaron en el calculo del intervalo QT corregido durante todo el estudio.

Se realizaron observaciones de la morbilidad, la mortalidad, las lesiones y la disponibilidad de alimento y agua al menos dos veces por dfa para todos los animales. Se realizaron observaciones clmicas antes de la dosificacion y despues de la finalizacion del penodo de monitorizacion cardiovascular. Se midieron y se registraron los pesos corporales el dfa antes de cada administracion. Al final del estudio, los animales se trasladaron a la colonia de reserva.

El Crofelemero administrado por via oral a perros macho a dosis de 60, 200 y 600 mg/kg no produjo mortalidad ni ningun efecto sobre el ECG durante el transcurso del estudio. Despues de dosis de 200 y 600 mg/kg el artmulo de ensayo produjo observaciones clmicas de heces de color rojo, negro o marron; heces blandas, acuosas y/o mucosas; y/o material de color negro o marron debajo de la jaula (materia fecal). Por tanto, con respecto a todos los parametros fisiologicos evaluados como parte de este estudio cardiovascular, se ha establecido un nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) de 600 mg/kg.

Ejemplo 6: Efectos del Crofelemero sobre corrientes de K+ HERG en celulas HEK-293

El canal hERG se expreso de forma estable en un subclon (HEK-293/hERG) de la estirpe celular HEK-293. El efecto del Crofelemero se midio en la amplitud maxima de la corriente de cola. Este parametro se determino a partir de trazas de corriente obtenidas a partir de celulas HEK-293/hERG con fijacion de voltaje, usando tecnicas de fijacion de voltaje en toda la configuracion celular.

El Crofelemero se sometio a ensayo a 5 concentraciones para el primer conjunto de experimentos: 0,001°|jM, 0,01°|jM, 0,1°jM, 1,0°jM y 10,0°jM y 6 concentraciones para el segundo conjunto de experimentos: 0,1°jM, 0,3°jM, 1°jM, 3°jM, 10°jM y 30°jM. El artmulo de control positivo se sometio a ensayo a 10°jM. El artmulo de control negativo era agua desionizada.

El Crofelemero inhibio la corriente de cola hERG en una forma dependiente de la dosis. Los valores estimados de CI50 fueron de 1,79 jM para el primer conjunto de experimentos y de 1,75°jM para el segundo conjunto de experimentos. La cisaprida (control positivo, 10°jM) inhibio la corriente de cola hERG en un promedio del 99,67 % y el 100,47 % para la primera y la segunda series de experimentos, respectivamente, lo que es coherente con su accion farmacologica conocida.

Ejemplo 7: Efectos de la comida sobre la FC del Crofelemero 500 mg

Teman que inscribirse un total de 28 sujetos en este estudio. Los sujetos se aleatorizaron el dfa 1 en una relacion 1:1 al Grupo 1 (en ayunas y despues alimentado) o al Grupo 2 (alimentado despues en ayunas). La aleatorizacion se estratifico por sexo. Cada sujeto recibio una dosis unica de crofelemero 500 mg (administrada por via oral como 2 x comprimidos de 250 mg) con una comida rica en grasas (crofelemero alimentado) y despues del ayuno (crofelemero en ayunas). Los penodos de estudio en ayunas/alimentado se separaron 7 dfas. La secuencia de dosificacion en ayunas/alimentado o alimentado/en ayunas los dfas 1 y 8 se determinaron mediante aleatorizacion el Dfa 1.

Se recogieron muestras de sangre para el analisis FC del crofelemero antes de la dosis y hasta 48 horas despues de la dosis, despues de administraciones de tratamiento de dosis unica tanto en ayunas y como alimentados.

Durante el penodo de estudio del efecto de los alimentos, los sujetos ayunaron durante la noche (sin comida durante aproximadamente 9,5 horas) antes de la administracion de un desayuno rico en grasas (crofelemero alimentado) o ayunaron durante la noche durante 10 horas antes de la administracion de la dosis unica del farmaco del estudio (crofelemero en ayunas).

Las evaluaciones del regimen de tratamiento sobre la biodisponibilidad relativa del crofelemero se basaron en comparaciones de concentraciones plasmaticas de crofelemero a traves de cada fase de estudio. Se extrajeron muestras de sangre completa en los tiempos siguientes (los tiempos de recogida de sangre reales se registraron en la fuente/eCRF): Dfas 1 y 8: pre-dosis (aproximadamente 1 hora antes de la dosificacion) y a las 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 30, 36, 42 y 48 horas despues de la dosis.

Se pretendfa realizar un analisis farmacocinetico/farmacodinamico (FC/FD) usando todos los sujetos que teman el ECG y las concentraciones plasmaticas pareados para el crofelemero. El analisis FC/fD farmacocinetico- farmacodinamico no se hizo debido a los datos farmacocineticos FC insuficientes.

Este analisis tambien se diseno para evaluar la relacion entre la concentracion de crofelemero y QTcF. Sin embargo, solo se descubrio que 3 muestras tuvieran concentraciones superiores al LLOQ de 50 ng/ml por lo que no pudo evaluarse la relacion de la concentracion del crofelemero a QTcF.

El cambio corregido de la lmea base media de la frecuencia ca^aca mostro una disminucion de la frecuencia cardfaca de -1,1 lpm y -1,0 lpm para el crofelemero en ayunas y alimentado, respectivamente, a las 4 horas. El cambio corregido de la lmea base media de la frecuencia cardfaca mostro un aumento en la frecuencia cardfaca de entre 3,5 lpm y 1,6 lpm para el crofelemero en ayunas y alimentado, respectivamente, a las 12 horas. Los cambios 5 de la frecuencia cardfaca no fueron de importancia clmica. No hubo valores extremos de taquicardia o bradicardia en el crofelemero en ayunas o alimentado.

Ejemplo 8: Eficacia y seguridad del Crofelemero para el tratamiento de la diarrea asociada al VIH

Este estudio se realizo para determinar si el tratamiento con Crofelemero 125 mg, 250 mg y 500 mg por via oral (p.o.) dos veces al dfa mejora la frecuencia, la consistencia y la urgencia de los deposiciones en sujetos con diarrea 10 asociada al VIH en comparacion con un placebo. Los sujetos varones o mujeres de edades > 18 anos, con infeccion por VIH-1 confirmada por ensayos serologicas convencionales y/o la carga vmca y una historia de diarrea de al menos 1 mes de duracion.

El estudio fue un estudio multicentrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado, con placebo El estudio se realizo en dos etapas. Ambas etapas consistieron en una etapa de 10 + 4 dfas, con enmascaramiento 15 unico, seleccion placebo; seguida de la aleatorizacion y una fase de 31 dfas, doble ciego, tratamiento controlado con placebo; y concluyo con una fase de extension sin placebo de 20 semanas. En la Etapa I (etapa de seleccion de la dosis), la fase doble ciego tuvo cuatro grupos: tres dosis de crofelemero (125 mg dos veces al dfa, 250 mg dos veces al dfa y 500 mg dos veces al dfa) y placebo dos veces al dfa. La posibilidad de recibir crofelemero o placebo fue de 3:1 (relacion 1:1:1:1). Los sujetos con crofelemero que pasaban por la fase de extension se mantuvieron en 20 su misma dosis o si tomaban placebo se volvieron a aleatorizar a uno de las tres dosis mencionadas anteriormente. Despues de que se completara la Etapa I se realizo un analisis intermedio y la dosis de crofelemero que parecfa funcionar mejor, ser mas segura y/o mejor tolerada que las otras, se selecciono para usarse exclusivamente en la Etapa II. La Etapa II tendra solo dos grupos en la fase doble ciego, de tratamiento controlado con placebo: la dosis seleccionada de crofelemero (crofelemero 125 mg) y placebo. Las posibilidades de recibir crofelemero o placebo 25 seran de 1:1. A todos los sujetos que pasaron por la fase de extension sin placebo de 20 semanas en la Etapa II se les asigno la dosis de crofelemero seleccionada previamente. Durante tanto la Etapa I como la Etapa II, los sujetos primero entraron en una fase de seleccion de placebo con enmascaramiento unico de 10 +4 dfas de duracion durante la cual se midio el tiempo, la frecuencia, la consistencia y la urgencia de las deposiciones. La terapia antirretrovmca y la terapia para afecciones asociadas (incluyendo los antibioticos profilacticos para Pneumocystis 30 carinii (PCP) o la infeccion debe haberse mantenido a un nivel constante a partir de cuatro semanas antes de la seleccion a traves de la fase de tratamiento controlado con placebo. Cualquier cambio en la terapia antirretrovmca durante cualquier punto del estudio debe ser notificado al sitio y documentado en el cuaderno de recogida de datos del sujeto.

Los analisis de eficacia claves se basaron en los datos del penodo de evaluacion de la eficacia de 4 semanas de la 35 fase de tratamiento controlada con placebo. El analisis del criterio de valoracion principal se baso en la poblacion de Intencion de Tratamiento (IDT) y comparara la proporcion de pacientes que responden en el grupo de placebo con la proporcion de pacientes que responden en el grupo de crofelemero 125 mg. El criterio de valoracion de eficacia principal fue la respuesta clmica, definida como dos o menos deposiciones acuosas por semana, durante al menos dos de las cuatro semanas del penodo de evaluacion de la eficacia de 4 semanas en la poblacion IDT. Las variables 40 de eficacia secundarias durante el penodo de evaluacion de la eficacia de 4 semanas en la poblacion IDT fueron:

El numero de deposiciones por dfa,

El numero de deposiciones acuosas por dfa;

La puntuacion del dolor o malestar abdominal diario;

La puntuacion de la consistencia de las deposiciones diaria;

45 El numero de dfas por semana que el paciente experimento urgencia;

El numero de dfas por semana que el paciente experimento incontinencia fecal; y

La proporcion de sujetos que se someten a una visita no programada por un empeoramiento significativo o exacerbacion clmicamente significativa de la diarrea durante el penodo de evaluacion de la eficacia de 4 semanas.

50 El presente estudio consistio en una etapa de seleccion de la dosis, un penodo de analisis intermedio y una etapa de evaluacion de la dosis.

Etapa I: Etapa de seleccion de la dosis

Los sujetos se aleatorizaron 1:1:1:1, a aproximadamente 50 sujetos por grupo de tratamiento: crofelemero 125 mg por via oral dos veces al dfa; crofelemero 250 mg por via oral dos veces al dfa; crofelemero 500 mg por via oral dos

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veces al d^a; y placebo por via oral dos veces al dfa.

El Crofelemero 125 mg, 250 mg y 500 mg, o el correspondiente placebo, se administro como una combinacion de comprimidos por via oral dos veces por dfa con lfquidos al menos una media hora antes de las comidas de la manana y el anochecer.

La fase de tratamiento controlado con placebo doble ciego consistio en un penodo inicial de rodaje de 3 dfas (los dfas -3 a -1) seguido de un penodo de evaluacion de la eficacia de 4 semanas (dfas 1 a 28). El penodo de rodaje aseguro que los efectos del medicamento de estudio se establecieran antes de que comenzara el penodo de evaluacion de la eficacia de 4 semanas.

Los sujetos que completaron la fase de tratamiento controlado con placebo entraron en una fase de extension sin placebo de 20 semanas. Los sujetos en los grupos de Crofelemero 125 mg por via oral dos veces al dfa, Crofelemero 250 mg por via oral dos veces al dfa o Crofelemero 500 mg dos veces al dfa continuaron recibiendo estas terapias en toda la fase de tratamiento sin placebo; los sujetos que recibieron placebo se volvieron a aleatorizar para recibir Crofelemero 125 mg por via oral dos veces al dfa, Crofelemero 250 mg por via oral dos veces al dfa o 500 mg por via oral dos veces al dfa (1:1:1). No hubo riesgo de placebo durante la fase de extension de 20 semanas y a los sujetos se les permitio el uso de MAD a discrecion (prn).

La Etapa I termino cuando aproximadamente 50 sujetos se aleatorizaron a cada uno de los cuatro grupos de tratamiento. La inscripcion se detuvo en aproximadamente 50 sujetos por grupo de tratamiento hasta que el analisis intermedio y la decision para la etapa II estuvieron completos.

Analisis intermedio

Se realizo un analisis intermedio cuando aproximadamente 50 sujetos (totales reales en las tablas, a continuacion) se aleatorizaron a cada uno de los cuatro grupos de tratamiento y se completo el penodo de tratamiento controlado con placebo o se termino el estudio (no incluir en ninguno de los casos la llamada telefonica de la dosificacion dfas despues de la dosificacion para la evaluacion de acontecimientos adversos). Basandose en una evaluacion de eficacia y seguridad, los sujetos se seleccionaron para continuar una de las dosis de crofelemero junto con el placebo en la Etapa II.

Etapa II: Etapa de evaluacion de la dosis

Una vez que se completo el analisis intermedio, la inscripcion se reanudo. Los sujetos se seleccionaron por su elegibilidad para la aleatorizacion basada en los criterios de la Etapa I. Los sujetos que entran en la fase de tratamiento controlado con placebo doble ciego en la Etapa II se aleatorizaron a uno de dos grupos de tratamiento: crofelemero 125 mg por via oral dos veces al dfa o placebo por via oral dos veces al dfa.

El Crofelemero 125 mg, 250 mg y 500 mg, o el correspondiente placebo, se administro como una combinacion de comprimidos por via oral dos veces por dfa con lfquidos al menos una media hora antes de las comidas de la manana y el anochecer.

Un objetivo de la etapa de evaluacion de la dosis era determinar la proporcion de sujetos VIH positivos que experimento un alivio de la diarrea con crofelemero 125 mg por via oral dos veces al dfa en comparacion con el placebo por via oral dos veces al dfa durante la fase de tratamiento controlado con placebo. Otros objetivos eran evaluar los efectos del crofelemero 125 mg por via oral dos veces al dfa frente a placebo en:

i. Numero de deposiciones por dfa (frecuencia)

ii. Numero de deposiciones acuosas por dfa

iii. Frecuencia de los smtomas (urgencia, incontinencia fecal)

iv. Gravedad de los smtomas (dolor o malestar abdominal); y

v. Puntuacion de la consistencia de las heces diaria.

La relacion de la aleatorizacion a crofelemero 125 mg por via oral dos veces al dfa o placebo por via oral dos veces al dfa fue de 1:1. Los sujetos que completaron la fase de tratamiento doble ciego participaron en la fase de extension sin placebo de 20 semanas y recibieron crofelemero 125 mg por via oral dos veces al dfa. Los sujetos que se inscribieron en la Etapa I y que recibieron crofelemero 125 mg por via oral dos veces al dfa, 250 mg por via oral dos veces al dfa o 500 mg por via oral dos veces al dfa, se mantuvieron en su dosis previamente asignada. Sin embargo, los sujetos se reasignaron a crofelemero 125 mg por via oral dos veces al dfa si, en opinion del investigador, la respuesta o la tolerancia a su dosis actual era inadecuada. El tratamiento permanecio enmascarado durante este penodo de tratamiento, incluyendo la posibilidad de que los sujetos fueran cambiados a la misma dosis que inicialmente habfan estado tomando.

Todos los procedimientos del estudio realizado en la Etapa I fueron por lo demas identicos a la Etapa II.

Los sujetos aleatorizados durante las Etapas I y II se combinaron y se incluyeron en los calculos del tamano de muestra y el analisis de eficacia y seguridad.

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Se usaron los siguientes criterios para la recogida de datos para evaluar la eficacia del crofelemero sobre la diarrea asociada al VIH.

Diario del Estudio (IVRS) Definiciones

La diarrea, incluye, deposiciones frecuentes sueltas o acuosas.

La deposicion se define como un viaje al cuarto de bano con evacuacion de heces; el numero de deposiciones significa numero de viajes al bano con evacuacion de heces.

- Deposicion acuosa se define como heces que puede verterse;

- Deposicion suelta se define como gotas suaves con ninguna conformacion o forma;

- Deposicion consistente se define como heces como una salchicha suave;

- Deposicion dura se define como heces como una salchicha dura o con bultos; y

- Deposicion muy dura se define como bultos o nueces duras que son diffciles de pasar.

La urgencia se define como tener que apresurarse a ir al bano para una deposicion. Incontinencia fecal se define como fugas o heces que pasan en momentos no deseados (dos cucharadas o mas de heces).

Dolor o malestar abdominal se define como dolor, calambres o hinchazon que son incomodos y/o interrumpen las actividades normales.

Muestras de heces

Cada muestra recogida se analizo como se indica a continuacion:

Visita 0

- Toxina de Clostridium difficile;

- Patogenos entericos, examen de huevos y parasitos;

- Antfgeno espedfico de Giardia por IEE;

- Mancha rapida de acido modificado para Cryptosporidium, Cyclospora, e Isospora;

- Lactoferrina (cualitativa); y

- Sangre oculta.

Visita 3

- Toxina de Clostridium difficile;

- Patogenos entericos, examen de huevos y parasitos;

- Antfgeno espedfico de Giardia por IEE; y

- Mancha rapida de acido modificado para Cryptosporidium, Cyclospora, e Isospora;

Visitas 4, 5, 6, 7 y 8

- Toxina de Clostridium difficile;

- Patogenos entericos, examen de huevos y parasitos

- Antfgeno espedfico de Giardia por IEE

- Mancha rapida de acido modificado para Cryptosporidium, Cyclospora, e Isospora Analisis de la variable principal de eficacia

El criterio de valoracion principal de la eficacia es la respuesta clmica; los sujetos se clasifican en pacientes que responden si informaron dos o menos deposiciones acuosas por semana, durante al menos dos de las cuatro semanas del penodo de evaluacion de la eficacia de la fase de tratamiento controlado con placebo.

Analisis de las variables secundarias de eficacia

Para cada sujeto, una lmea base media, una media para las Semanas 1 a 4 y el cambio desde el lmea base se calcularan para las siguientes variables: •

• Numero de deposiciones por dfa;

• Numero de deposiciones acuosas por dfa;

• Puntuacion del dolor o malestar abdominal diario;

• Puntuacion de la consistencia de las deposiciones diaria;

• El numero de dfas por semana que el paciente experimento urgencia;

• El numero de dfas por semana que el paciente experimento incontinencia fecal.

Cada una de las variables continuas secundarias se analizara como un cambio en porcentaje desde la lmea base.

A la puntuacion del dolor o malestar abdominal diario se le asigno puntuaciones de la siguiente manera: ninguno = 0,

leve = 1, moderado = 2, grave = 3, es decir que cuanto mayor es la puntuacion peor es el dolor o malestar. A las consistencias de las heces se les asignaran puntuaciones de la siguiente manera: 1 = muy dura, 2 = dura, 3 = consistente, 4 = suelta, 5 = acuosa para cada deposicion.

La puntuacion de la consistencia de las heces se calcula a partir de la media de estas puntuaciones cada dfa.

5 La Tabla 1 a continuacion muestra las caractensticas basales para la fase de tratamiento controlado con placebo, incluyendo la causa diagnosticada de la diarrea, el recuento de celulas CD4 y la categona de las celulas cD4. Esta tabla demuestra que los sujetos en cada grupo fueron similares.

Tabla 1: Caractensticas basales en el controlado con placebo tratamiento de la fase

Caractensticas basales

Placebo (N = Crofelemero Crofelemero Crofelemero Todo el Crofelemero (N = 239)

de la enfermedad

138) 125 mg *(N = 138) 250 mg(N = 54) 500 mg (N = 47)

Causa de la diarrea

Terapia antirretrovmca

104 (75,4 %) 104 (75,4 %) 37 (68,5%) 30 (63,8%) 171 (71,5 %)

Infeccion por VIH del intestino

33 (23,9 %) 32 (23,2 % 15 (27,8% ) 15 (31,9%) 62 (25,9%)

Otra

1 (0,7%) 2 (1,4%) 2 (3,7 %) 2 (4,3 %) 6 (2,5 %)

Recuentos de celulas CD4

n

138 137 54 46 237

media

530,5 497,8 425,2 481,7 478,1

DT

244,79 230,88 226,13 275,18 239,81

Mediana

518,5 479,0 374,0 421,5 429,0

Mm

76 111 100 149 100

Max

1,298 1,183 1,095 1,734 1,734

Categona de celulas CD4

<404

39 (28,3%) 55 (39,9%) 29 (53,7%) 21 (44,7% ) 105(3,9%)

>= 404

99 (71,7%) 32 (59,4%) 25 (46,3%) 25 (53,2 %) 132 (55,2 %;

[1] La lmea base fue el promedio de los datos diarios de los 7 dfas anteriores al dfa de la primera dosis del farmaco del estudio aleatorizado.

[2] La lmea base fue el promedio de las puntuaciones diaria de la consistencia de las heces de los 7 dfas anteriores al dfa de la primera dosis del farmaco del estudio aleatorizado. La puntuacion diaria = (1 * n.° de heces muy duras + 2 * n.° de heces duras + 3 * n.° de heces consistentes + 4 * n.° de heces sueltas + 5 * n.° de heces acuosas)/(n.° de heces totales).

[3] La lmea base fue el promedio de las puntuaciones diaria de los 7 dfas anteriores al dfa de la primera dosis del farmaco del estudio aleatorizado, ninguno = 0, moderado = 2, grave = 3.

[4] La lmea base = 7 * A/B, A = n.° de dfas con acontecimiento durante los 7 dfas anteriores al dfa de la primera dosis del farmaco del estudio aleatorizado, B = n.° de dfas con las evaluaciones no perdidas.

La Tabla 2 a continuacion muestra las caractensticas basales adicionales de la fase de tratamiento controlado con 10 placebo, incluyendo el uso de antibioticos durante el estudio.

Caractensticas basales de la enfermedad

Tabla 2: Caractensticas basales de la fase de tratamiento controlado con placebo

Placebo (N = Crofelemero Crofelemero Crofelemero Todo el Crofelemero

138) 125 mg * (N = 138)250 mg (N = 54) 500 mg (N = 47) (N = 239)

Uso de un nuevo regimen de antibiotico durante la fase de tratamiento controlado con placebo

Sf

14 (10,1 %) 9 (6,5 %) 2 (3,7 %) 1 (2,1 %) 12 (5,0%)

No

124 (89,9 %) 129 (92,5 %) 52 (96,3%) 46 (97,9%) 227 (95,0 %)

Las Tablas 3 y 3a a continuacion muestran el porcentaje de sujetos con respuesta clmica, por ejemplo, la mejora de la diarrea acuosa, en la fase de tratamiento controlado con placebo y el cambio en la respuesta desde la lmea base como una funcion del tiempo, respectivamente. Como puede verse en la Tabla 3, los tres grupos de tratamiento de 15 la Etapa I fueron estadfsticamente significativos para el tratamiento de la diarrea acuosa, asf como el grupo combinado de sujetos dosificados con 125 mg en ambas etapas. La Tabla 3a establece los datos que indican que, independientemente del grupo de tratamiento, el criterio de valoracion principal (Respuesta clmica) demostro capacidad de respuesta mediante la correlacion de forma consistente con otras evaluaciones diaria recogidas en el

estudio de los cambios en la puntuacion de los smtomas. Los pacientes que responden, es decir, los sujetos con < 2 heces acuosas por semana, tuvieron mejoras significativamente mayores en las puntuaciones de gravedad de los smtomas diarios que los pacientes que no responden en cada semana durante el transcurso del estudio.

Tabla 3: Criterio de valoracion principal de la eficacia: porcentaje de sujetos con respuesta clmica en la fase de

tratamiento controlado con placebo

placebo (N = 138) Crofelemero 125 mg * (N = 136) Crofelemero 250 mg (N = 54) Crofelemero 500 mg (N = 46 )

Etapa I Paciente que responde -

1/50 (2,0 %) 9/44 (20,5 %) 5/54 (9,3 %) 9/46 (19,6 %)

n/Ni (%) Diferencia de tratamiento

18,5 % 7,3 % 17,6 %

(frente a placebo) IC del 97,5 % de 1 aspecto

(6,0%, 00) (-1,7 %, 00) (5,3%, 00)

(1) Valor de P de 1 aspecto

0,0019 0,0563 0,0024

(frente a placebo) [1]

Combinado

Paciente que responde - n/Ni (%)

Diferencia de tratamiento (frente a placebo)

IC del 97,5 % de 1 aspecto

(1)

Valor de P de 1 aspecto (frente a placebo) [1]

11/138 24/136 (17,6%)

(8,0%)

9,6 %

(1,2%, 00) 0,0096

Tabla 3a Capacidad de respuesta del criterio de valoracion principal (Respuesta clmica) -

Respuesta clinicaa: Paciente que responde semanalmente Respuesta clinicaa: Paciente que no Diferencia

responde semanalmente Valor de p

Semana Pregunta diaria

Cambio medio desde la lmea base (± DT) Cambio medio desde el valor inicial (± DT) Paciente que responde- paciente que no responde

Semana 1

Deposiciones acuosas diaria

-1,75 (0,901) -0,51 (1,296) -1,24 <0,0001

Consistencia de las heces diaria b

-1,08 (0,589) -0,19 (0,381) -0,90 <0,0001

Dolor abdominal diario c

-0,41 (0,651) -0,11 (0,493) -0,30 0,0217

Urgencia d

-2,97 (2,299) -0,75 (1,908) -2,22 <0,0001

Incontinencia fecale

-1,48 (2,007) -0,43 (1,867) -1,06 0,0144

Frecuencia de las heces diaria

-1,13 (1,299) -0,31 (1,810) -0,83 <0,0001

Semana 2

Deposiciones acuosas diaria

-2,03 (1,184) -0,53 (1,392) -1,50 <0,0001

Consistencia de las heces diaria b

-1,14 (0,672) -0,17 (0,379) -0,97 <0,0001

Dolor abdominal diario c

-0,61 (0,701) -0,12 (0,494) -0,49 <0,0001

Urgencia d

-2,79 (2,418) -0,79 (2,014) -2,00 <0,0001

Incontinencia fecal e

-1,71 (2,071) -0,44 (1,982) -1,27 <0,0001

Frecuencia de las heces diaria

-1,18 (1,331) -0,34 (1,851) -0,83 <0,0001

Semana 3

Deposiciones acuosas diaria

-2,00 (1,280) -0,65 (1,408) - 1,35 <0,0001

(continuacion)

Respuesta clmicaa: Paciente que responde semanalmente Respuesta clinicaa: Paciente que no responde semanalmente Diferencia Valor de p

Semana Pregunta diaria

Cambio medio desde la lmea base (± DT) Cambio medio desde el valor inicial (± DT) Paciente que responde- paciente que no responde

Semana 3

Consistencia de las heces diaria b

-1,20 (0,734) -0,22 (0,382) -0,98 <0,0001

Dolor abdominal diario c

-0,51 (0,668) -0,17 (0,517) -0,34 0,0016

Urgencia d

-3,41 (2,215) -0,98 (2,253) -2,43 <0,0001

Incontinencia fecal e

-1,65 (2,228) -0,64 (2,121) -1,01 0,0015

Frecuencia de las heces diaria

-1,20 (1,314) -0,41 (1,992) -0,79 <0,0001

Semana 4

Deposiciones acuosas diaria

-1,89 (1,058) -0,68 (1,430) -1,21 <0,0001

Consistencia de las heces diaria b

-1,07 (0,645) -0,24 (0,410) -0,83 <0,0001

Dolor abdominal diario c

-0,48 (0,658) -0,19 (0,533) -0,28 0,0058

Urgencia d

-3,11 (2,411) -0,99 (2,166) -2,12 <0,0001

Incontinencia fecal e

-1,75 (2,140) -0,57 (2,085) -1,18 <0,0001

Frecuencia de las heces diaria

-1,07 (1,086) -0,43 (2,039) -0,64 <0,0001

a La respuesta clmica en una semana se definio como < 2 heces acuosas durante una semana determinada. b La respuesta de la consistencia de las heces se definio como una puntuacion < 4 de la consistencia de las heces diaria durante una semana dada

c Puntuacion del dolor y el malestar abdominal: 0 = ninguno, 1 = leve, 2 = moderado y 3 = grave. d Numero de dfas por semana con urgencia = 7 * A/B, donde A = n.° de dfas con urgencia en la semana y B = numero de dfas con evaluaciones en la semana.

e Numero de dfas por semana con incontinencia fecal = 7 * A/B, donde A = n.° de dfas con incontinencia fecal en la semana y B = numero de dfas con evaluaciones en la semana.

f Los valores de P se obtuvieron a partir de un ensayo de suma de intervalos de Wilcoxon para la comparacion de los grupos de pacientes que responden frente a los de los pacientes que no responden.

La Tabla 4 a continuacion muestra el numero de semanas de respuesta clmica de los sujetos en el estudio. Como se muestra a continuacion, los sujetos dosificados con 500 mg dos veces al dfa tuvieron mas semanas de respuesta al tratamiento.

5 _____Tabla 4: Numero de semanas con la respuesta clmica en el controlado con placebo Tratamiento fase de_____

placebo (N = 138) Crofelemero 125 mg * (N = Crofelemero 250 mg Crofelemero 500 mg (N

Numero de semanas que respondieron

136) (N = 54) = 46)

Etapa I Numero de sujetos

N = 50 N = 44 N = 54 N = 46

0 semana

43 (86,0%) 32 (72,7%) 41 (75,9%) 25 (60,9 %)

1 semana

6 (12,0%) 2 (4,5 %) 8 (14,8%) 9 (19,6%)

2 semanas

2 (4,5 %) 2 (3,7 %) 4 (8,7 %)

3 semanas

4 (9,1 %) 2 (3,7 %) 4 (8,7 %)

4 semanas

1 (2,0 %) 3 (6,8 %) 1 (1,9 %) 1 (2,2 %)

Crofelemero frente a placebo [1]

Razon de posibilidades

2,41 2,02 4,21

IC del 95 %

(0,84, 6,87) (0,74, 5,56) (1,56, 11,33)

Valor de p

0,1011 0,1727 0,0045

5

10

La Tabla 5 a continuacion muestra los sujetos con respuesta clmica por mes. Como puede observarse a partir de la Tabla, los sujetos que responden y la tasa de respuesta aumentan cuanto mas tiempo se le administre crofelemero a un sujeto.

Tabla 5: Sujetos con respuesta clmica mensual por mes en la fase de extension sin placebo

Pacientes que responden en „ , * , , .1 .. . Crofelemero 125 mg * faseedbo eXtensi0n sin (N = 219) n (%)

Crofelemero 250 mg (N = 68) n (%) Crofelemero 500 mg (N = 50) n (%) Todo el Crofelemero (N = 337) n (%)

Mes 1

87/218 (39,9%) 19/68 (27,9%) 14/50 (28,0%) 120/336 (35,7 %)

Mes 2

99/208 (47,6 %) 31/60 (51,7%) 19/48 (39,6%) 149/316 (47,2 %)

Mes 3

111/198 (56,1 %) 30/58 (51,7%) 17/47 (36,2%) 158/303 (52,1 %)

Mes 4

99/178 (55,6%) 27/54 (50,0 %) 20/44 (45,5 %) 146/276 (52,9 %)

Mes 5

90/155 (58,1 % ) 30/53 (56,6 %) 17/42 (40,5%) 137/250 (54,8 %)

La Tabla 6 a continuacion muestra el porcentaje de sujetos con respuesta al crofelemero en la consistencia de las heces. Como puede observarse en la Tabla 6, los sujetos a los que se les administraron 500 mg y 250 mg dos veces al dfa respondieron mejor que los de 125 mg dos veces al dfa o 250 mg dos veces al dfa.

Tabla 6: Porcentaje de sujetos con respuesta en la consistencia de las heces en la fase de tratamiento controlado ________________________________________con placebo________________________________________

placebo (N = Crofelemero 125 mg * Crofelemero 250 mg Crofelemero 500 mg

138) (N = 136) (N = 54) (N = 46)

Etapa I Paciente que responde - n/Ni (%)

(2l21/05%,) 14/44 <31'8*> 20/54 (37,0 %) 23/46 (50,0 %)

Diferencia de tratamiento frente a placebo

9,8 % 15,0 % 28,0 %

IC del 97,5 % de 1 aspecto[1]

(-8,1 %, 00) (-2,6 %, 00) (-8,8 %, 00)

Valor de P de un aspecto (frente a placebo) [1]

0,1412 0,0470 0,0021

Combinado

Paciente que responde - n/Ni (%)

49/186 (45,5%) 53/136 (39,0%)

Diferencia de tratamiento

3,5 %

frente a placebo

IC del 97,5 % de 1 aspecto[1]

[-5,0 %, 00)

Valor de P de un aspecto (frente a placebo) [1]

0,1428

La Tabla 7 a continuacion muestra el numero de meses de respuesta clmica de los sujetos

con crofelemero en el

estudio. La Tabla 7 demuestra tratamiento.

de nuevo que cuanto mas largo es el tratamiento, mejor es la respuesta al

Tabla 7: Numero de meses con la respuesta clmica en el Placebo-Free Extension Fase

Numero de semanas de

Crofelemero 125 mg * (N = Crofelemero 250 mg (N = Crofelemero 500 mg (N:

respuesta

219) 66) 50)

0 meses

69 (31,5%) 25 (36,8%) 25 (50,0%)

1 mes

31 (14,2%) 6 (8,8 %) 4 (8,0 %)

2 meses

19 (8,7%) 10 (14,7%) 4 (8,0 %)

3 meses

29 (13,2%) 7 (10,3%) 3 (6,0 %)

4 meses

25 (11,4%) 10 (14,7%) 4 (8,0 %)

5 meses

46 (21,0%) 10 (14,7%) 10 (20,0%)

La Tabla 8 a continuacion muestra el porcentaje de sujetos de raza blanca y de raza hispana y todas las demas razas con respuesta clmica. Esta tabla demuestra que las poblaciones de raza blanca y de raza hispana que recibieron crofelemero respondieron bien al tratamiento.

Tabla 8: Porcentaje de sujetos con respuesta clinica por raza en el controlado con placebo Fase de Tratamiento

Raza: Blanca/hispana

Placebo (N = 83) Crofelemero 125 mg* (N = 84) Crofelemero 250 mg (N = 44) Crofelemero 500 mg (N = 38)

Etapa I

0/36 (0,0%)

Paciente que responde - n/Ni (%)

7/31 (22,6 %) 3/44 (6,8 %) 8/38 (21,1 %)

Diferencia de tratamiento frente a placebo [IC del 95 %] Valor de P frente a placebo [1]

22,6 % [7,9%, 37,3%] 0,0030 6,5 % [-0,6%, 14,3%] 0,2481 21,1 % [8,14 %, 34,0 %] 0,0053

Combinado

Paciente que responde - n/Ni (%)

6/83 (7,2 %) 19/84 (22,6%)

Diferencia de tratamiento frente a placebo [IC del 95 %] Valor de P frente a placebo [1]

15,4 % [4,9 %, 25,9 %] 0,0083

Raza: Otra

Placebo (N = 55) Crofelemero 125 mg * (N = 52) Crofelemero 250 mg (N = 10) Crofelemero 500 mg (N = 8)

Etapa I

1/14 (7,1 %)

Paciente que responde - n/Ni (%)

2/13 (15,4 %) 2/10 (20,0 %) 1/8 (12,5 %)

Diferencia de tratamiento frente a placebo [IC del 95 %] Valor de P frente a placebo [1]

8,2 % [-15,6 %, 32,0 %] 0,5956 12,9 % [-15,4 %, 41,1 %] 0,5504 5,4 % [-21,2 %, 32,0 %] 1,0000

Combinado

Paciente que responde - n/Ni (%)

5/55 (9,1 %) 5/52 (9,6 %)

Diferencia de tratamiento frente a placebo [IC del 95 %] Valor de P frente a placebo [1]

0,5 % [-10,5 %, 11,6 %] 1,0000

Nota: La respuesta clinica se definio como <= 2 heces acuosas por semana durante al menos 2 de las 4 semanas de evaluacion de la eficacia. Nota: El porcentaje se basa en Ni, numero de sujetos que entraron en la etapa o combinaron.

En otro estudio, se trataron 400 sujetos con diarrea asociada al VIH cronica con crofelemero o placebo durante 7 dfas en un entorno hospitalario. El Crofelemero se proporciono como comprimidos con revestimiento enterico a dosis de 250 mg y 500 mg o perlas con revestimiento enterico de 500 mg cuatro veces a diario, en comparacion con un 5 placebo correspondiente. Los sujetos que respondieron al tratamiento continuaron en una fase ambulatoria con enmascaramiento de tres semanas. La diferencia en la disminucion del peso de las heces entre los sujetos que recibieron crofelemero y los sujetos que recibieron placebo no fue estadfsticamente significativa mediante el analisis de eficacia primaria.

Sin embargo, un nuevo analisis de estos datos revelo que aproximadamente el 50 % de la poblacion de estudio no 10 tuvo diarrea acuosa al comienzo del estudio. La evaluacion de la poblacion con diarrea acuosa y urgencia al inicio del estudio revelo una mejona estadfsticamente significativa en la frecuencia y el peso de las deposiciones (p < 0,05) con el tratamiento. Los cambios en las heces anormales (acuosas y sueltas) fueron aun mayores, con mejoras significativas (p <0,015) en el peso y la frecuencia de las heces anormales observadas el dfa 7. Aproximadamente 3 dfas fueron necesarios para que se estabilizaran los efectos antidiarreicos del crofelemero.

15 La Tabla 9 a continuacion muestra datos de soporte adicionales que muestran que 125 mg, 250 mg y 500 mg de crofelemero fueron eficaces en el tratamiento de la diarrea asociada al VIH.

Tabla 9. Criterio de evaluacion principal de la eficacia Porcentaje de sujetos con la respuesta clmica *

Placebo Crofelemero 125 mg Crofelemero Crofelemero 500 mg

(N = 138) (N = 136) 250 mg (N = 54) (N = 46)

Etapa 1 Diferencia de tratamiento de paciente que responde

1/50 (2,0%) 9/44 (20,5 %) 18,50 % 5/54 (9,3 %) 7,30 % 9/46 (19,6 %) 17,60 %

Etapa 2 Diferencia de tratamiento de paciente que responde Combinado

10/88 (11,4 %) 15/92 (16,3%) 4,90%

Diferencia de tratamiento de paciente que responde IC del 97,5 % de 1 aspecto Valor de P de 1 aspecto (frente a placebo)

11/138 (8,0%) 24/136 (17,6%) 9,60% [1,2%, ~) 0,0096

* < 2 deposiciones acuosas/semana durante >2 de 4 semanas del penodo controlado con placebo de 4 semanas

La Tabla 10 a continuacion muestra que el crofelemero es particularmente eficaz en el tratamiento de los hombres con diarrea asociada al VIH. El analisis adicional del subgrupo se muestra en la Figura 1. El criterio de valoracion principal se analizo en subgrupos definidos por caractensticas demograficas y basales para evaluar la coherencia 5 del efecto del tratamiento. La Figura 1 proporciona un resumen de cada uno de estos analisis de subgrupos, mostrando la diferencia de tratamiento en porcentaje de los pacientes que responden (crofelemero 125 mg dos veces al dfa frente a placebo) con intervalos de confianza y valores de p asociados. Como se muestra en la figura, se observo una eficacia coherente en los distintos subgrupos; un mayor porcentaje de sujetos tratados con crofelemero 125 mg dos veces al dfa experimentaron una respuesta clmica en comparacion con el placebo en todos 10 los subgrupos analizados.

Tabla 10. Efectos sobre caractensticas demograficos y basales - Genero *

Placebo (N = 138) Crofelemero 125 mg (N = 136)

Genero: Masculino

Paciente que responde - n/Ni (%)

9/116 (7,8 %) 22/115 (19,1 % )

Diferencia de tratamiento frente a placebo

11,40 %

[IC del 95 %]

[2,7%, 20,1 %]

Valor de P frente a placebo

0,0124

Genero: Femenino

Paciente que responde - n/Ni (%)

2/22 (9,1 %) 2/21 (9,5 %)

Diferencia de tratamiento frente a placebo

0,40 %

[IC del 95 %]

[-16,9 %, 17,8 %]

Valor de P frente a placebo

1

* La respuesta clmica se definio como <= 2 heces acuosas por semana durante al menos 2 de las 4 semanas de evaluacion de la eficacia. Poblacion con Intencion de tratar.

De acuerdo con un aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos de tratamiento de la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada a la terapia antirretrovmca altamente activa (TARGA) en un sujeto varon VIH positivo, que comprende: administrar de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar 15 aproximadamente 250 mg por dfa; administrar aproximadamente 500 mg por dfa; administrar aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 125 mg dos veces por dfa; administrar aproximadamente 250 mg dos veces por dfa; o administrar aproximadamente 500 mg dos veces por dfa de crofelemero a un sujeto varon que lo necesite.

A continuacion, la Tabla 11 muestra que los sujetos que tomaban inhibidores de la proteasa respondieron 20 particularmente bien al tratamiento con crofelemero.

Tabla 11. Efectos sobre caractensticas demograficas y basales - Uso anterior de inhibidores de la proteasa *

Uso de IP en la seleccion - Sf:

Placebo (N = 138) Crofelemero 125 mg (N = 136)

Paciente que responde - n/Ni (%)

6/97 (6,2 %) 15/86 (17,4%)

Diferencia de tratamiento frente a placebo

11,30 %

[IC del 95 %]

9 [1,9%, 20,6%]

(continuacion)

Placebo (N = 138) Crofelemero 125 mg (N = 136)

Valor de P frente a placebo 0,0204

Uso de IP en la seleccion - No:

Paciente que responde - n/Ni (%) 5/41 (12,2 %)

Diferencia de tratamiento frente a placebo [IC del 95 %]

Valor de P frente a placebo

* La respuesta clmica se definio como <= 2 heces acuosas por semana durante al menos 2 de las 4 semanas de evaluacion de la eficacia. Poblacion con Intencion de tratar.

9/50 (18,0 %) 5,80 %

[-8,8 %, 20,4 %] 0,5638

De acuerdo con un aspecto, en el presente documento se proporcionan procedimientos de tratamiento de la diarrea asociada al VIH o de la diarrea asociada a la terapia antirretrovmca altamente activa (TARGA) en un sujeto VIH positivo que ha utilizado anteriormente inhibidores de la proteasa, que comprende: administrar de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 250 mg por dfa; administrar 5 aproximadamente 500 mg por dfa; administrar aproximadamente 1000 mg por dfa; administrar aproximadamente 125 mg dos veces por dfa; administrar aproximadamente 250 mg dos veces por dfa; o administrar aproximadamente 500 mg dos veces por dfa de crofelemero a un sujeto varon que lo necesite. Como se usa en el presente documento, "utilizado anteriormente" incluye, por ejemplo, sujetos que han utilizado inhibidores de la proteasa (IP) antes de la terapia con crofelemero o solapados con la terapia con crofelemero, pero el uso de IP comenzo antes de 10 la primera dosis de la terapia con crofelemero.

Tabla 12. Criterios de evaluacion de eficacia secundarios Poblacion con intencion de tratar

Deposiciones acuosas/dia

Puntuacion de la consistencia de las heces

Dolor/malestar abdominal diario

Dias/semana con urgencia Dias/semana con incontinencia fecal

Deposiciones/dia

• No existen diferencias de tratamiento entre 125 mg frente a placebo

• Etapa 1: numericamente mayor en 500 mg frente a placebo (-0,91/dfa frente a -0,62/dfa; p = 0,0713)

• Mejora significativa para 125 mg frente a placebo (-0,35 frente a -0,25; p = 0,0168)

• No existen diferencias de tratamiento entre 125 mg frente a placebo

• Etapa 1: 125 mg frente a placebo (-0,35 frente a -0,13; p = 0,0170)

• No existen diferencias de tratamiento entre 125 frente a placebo

• Diferencias numericas para 125 mg frente a placebo (-0,96 frente a -0,55; p = 0,0643)

• No existen diferencias de tratamiento entre 125 mg frente a placebo

La Figura 1 y la Tabla 13 muestran sujetos con respuesta clmica en el cruce con fase sin placebo de la poblacion de seguridad. CP = fase controlada con placebo y SP = fase sin placebo. Estos datos muestran que los sujetos tratados previamente con placebo tuvieron un fuerte aumento de la eficacia cuando se cruzaron con crofelemero 125 mg. 15 Estos datos tambien demuestran que la eficacia del crofelemero siguio aumentando con el tiempo de uso.

Tabla 13. Sujetos con respuesta clmica en el cruce con fase sin placebo, poblacion de seguridad

Mes

Dato estadistico 1 Placebo (N = 126) Crofelemero 125 mg (N = 99) Crofelemero 250 mg (N = 15) Crofelemero 500 mg (N = 12)

Mes 1

Paciente que responde - n/Ni (%) Relacion de 11/126 (8,7%) 36/99 (36,4 %) 3/15 (20,0 %) 2/12 (16,7 %)

probabilidades (IC del 95 %) 0,17 (0,09,0,32)

Valor de P (frente a placebo en CP) <0,0001

Mes 2

Paciente que responde - n/Ni (%) 42/95 (44,2 %) 8/15 (53,3 %) 2/12 (16,7 %)

Relacion de

probabilidades (IC del 95 %) 0,12 (0,06, 0,24)

Valor de p (frente a placebo en CP) <0,0001

(continuacion)

Mes

Dato estadistico 1 Placebo (N = 126) Crofelemero 125 mg (N = 99) Crofelemero 250 mg (N = 15) Crofelemero 500 mg (N = 12)

Mes 3

Paciente que responde - n/Ni (%) Relacion de 48/89 (53,9 %) 5/14 (35,7 %) 2/11 (18,2 % )

probabilidades (IC del 95 %) 0,07 (0,03, 0,15)

Valor de P (frente a placebo en CP) <0,0001

Mes

Paciente que responde - n/Ni (%) 43/77 (55,8 %) 5/13 (38,5 %) 2/9 (22,2 %)

Relacion de

4

probabilidades (IC del 95 %) 0,07 (0,03, 0,15)

Valor de P (frente a placebo en CP) <0,0001

Mes

Paciente que responde - n/Ni (%) Relacion de 37/67 (55,2 %) 6/13 (46,2 %) 1/8 (12,5 %)

5

probabilidades (IC del 95 %) 0,07 (0,03, 0,16)

Valor de P (frente a placebo en CP) <0,0001

1 Relacion de pacientes que responden y valor de p obtenida a partir de estimaciones de parametros con efecto sobre el tratamiento y la region.

Tabla 14. Sujetos con respuesta en la consistencia de las heces * Poblacion con Intencion de tratar

Placebo Crofelemero 125 mg Crofelemero 250 mg Crofelemero 500 mg

(N = 138) (N = 136) (N = 54) (N = 46)

Etapa 1

11/50 (22,0 %)

Paciente que responde

13/44 (31,8%) 20/54 (37,0 %) 23/46 (50,0 %)

Diferencia de tratamiento Etapa 2

9,80 % 15,00 % 28,00 %

38/88 (43,2 %)

Paciente que responde

39/92 (42,4 %)

Diferencia de tratamiento Combinado

-0,80 %

Paciente que responde

49/138 (35,5 %) 53/136 (39,0%)

Diferencia de tratamiento

3,50 %

* Puntuacion de la consistencia de las heces de < 4 al menos 2 de las 4 semanas de evaluacion de la eficacia.

La Figura 2 y la Tabla 14 muestran los sujetos con respuesta en la consistencia de las heces en el cruce con la fase sin placebo en la poblacion de seguridad. CP = fase controlada con placebo y SP = Fase sin placebo. Estos datos 5 muestran que los sujetos previamente tratados con placebo tuvieron un fuerte aumento de la eficacia cuando se cruzaron con crofelemero 125 mg. Estos datos tambien demuestran que la eficacia del crofelemero siguio aumentando con el tiempo de uso.

Tabla 15. Sujetos con hallazgos anormales en el ECG

Poblacion de seguridad

Caracteristica, n (%)

Placebo (N = 137)

Hallazgo de ECG anormal despues de

OR

los valores basales 1

c o/.\

Intervalo QT (ms)

(25, 5

> 450 con lmea base < 450

2 (1 ,5 %)

> 480 con lmea base < 480

1 (0 ,7 %)

> 500 con lmea base < 500

0

Cambio desde la lmea base 30-60

9 (6 ,6 %)

Cambio desde la lmea base > 60

4 (2 ,9 %)

Correccion por regresion lineal del

intervalo QT (ms)

> 450 con lmea base < 450

2 (1 ,5 %)

> 480 con lmea base < 480

1 (0 ,7 %)

> 500 con lmea base < 500

0

Cambio desde la lmea base 30-60

7 (5 ,1 %)

Cambio desde la lmea base > 60

4 (2 ,9 %)

Correccion de Fridericia del intervalo

QT (ms)

> 450 con lmea base < 450

6 (4 ,4 %)

> 480 con lmea base < 480

1 (0 ,7 %)

> 500 con lmea base < 500

1 (0 ,7 %)

Cambio desde la lmea base 30-60

3 (2 ,2 %)

Cambio desde la lmea base > 60

4 (2 ,9 %)

Correccion de Bazett del intervalo QT

(ms)

> 450 con lmea base < 450

8 (5 ,8 %)

> 480 con lmea base < 480

2 (1 ,5 %)

> 500 con lmea base < 500

2 (1 ,5 %)

Cambio desde la lmea base 30-60

7 (5, 1 % )

Cambio desde la lmea base > 60

3 (2 ,2 %)

Crofelemero

Crofelemero

Crofelemero

Todo el

125 mg (N =

250 mg (N = 500 mg (N = Crofelemero

130)

54) 42) (N = 226 )

34 (26,2 %)

18 (33,3%) 13 (31,0%) 65 (28,8%)

4 (3,1 %)

1 (1,9 %) 0 5 (2,2 %)

0

1 (1,9 %) 0 1 (0,4 %)

0

1 (1,9 %) 0 1 (0,4 %)

4 (3,1 %)

6 (11,1 %) 3 (7,1 %) 13 (5,8%)

1 (0,8 %)

2 (3,7 %) 0 3 (1,3 %)

4 (3,1 %)

1 (1,9 %) 0 5 (2,2 %)

0

1 (1,9 %) 0 1 (0,4 %)

0

1 (1,9 %) 0 1 (0,4 %)

4 (3,1 %)

6 (11,1 %) 3 (7,1 %) 13 (5,8%)

1 (0,8 %)

2 (3,7 %) 0 3 (1,3 %)

1 (0,8 %)

2 (3,7 %) 0 3 (1,3 %)

1 (0,8 %)

0 0 1 (0,4 %)

0

0

0

0

5 (3,8 %)

2 (3,7 %) 1 (2,4 %) 8 (3,5 %)

0

1 (1,9 %) 0 1 (0,4 %)

4 (3,1 %)

2 (3,7 %) 0 6 (2,7 %)

2 (1,5 %)

1 (1,9 %) 0 3 (1,3 %)

0

0

0

0

8 (6,2 %)

3 (5,6 %) 1 (2,4 %) 12 (5,3%)

1 (0,8 %)

1 (1,9 %) 0 2 (0,9 %)

La Tabla 15 demuestra que es seguro proporcionar el crofelemero a los sujetos y que no existen problemas del intervalo QT asociados al uso. Esto es sorprendente y ventajoso sobre otras moleculas utilizadas para tratar la 5 diarrea y el SII, que se sabe que se asocian a problemas del QT.

A partir de los datos y figuras anteriores, se ha demostrado que la proporcion de pacientes que responden clmicos fue significativamente mayor en el grupo del crofelemero 125 mg en comparacion con el placebo (p = 0,0096; datos combinados). Los sujetos de conmutacion del placebo al Crofelemero al termino de la fase controlada por placebo alcanzaron tasas de respuesta clmica de entre el 36,4 % y el 55,8 % para cada uno de los 5 meses de la fase sin 10 placebo (p <0,0001; para los datos recogidos antes de bloqueo). Las puntuaciones de consistencia de las heces mejoraron significativamente en los sujetos que recibieron 125 mg de crofelemero en comparacion con el placebo (p = 0,0168; datos combinados). Los dfas por semana que los sujetos experimentaron incontinencia fecal disminuyeron en los sujetos que recibieron 125 mg de crofelemero en comparacion con el placebo (p = 0,0643; datos combinados). Tambien se demostro que crofelemero fue bien tolerado y demostro un perfil de seguridad comparable 15 con el placebo y no se han identificado diferencias clmicamente importantes en las evaluaciones de seguridad.

Tabla 16. Estudio de variacion de la dosis para el tratamiento del SII-d: todos sujetos aleatorizados

Diseno: P2, R, DC, CP, estudio de variacion de la para el tratamiento del SII-d

Tratamiento: Crofelemero 125, 250, 500 mg dos veces al dfa o placebo durante 12 semanas

N: 125 mg: 62, 250 mg: 60, 250 mg: 62, placebo: 61

Criterio de valoracion principal: Consistencia de las heces diaria

5

10

15

20

25

Resultado:

(continuacion)

Definicion de la Fundacion ROMA 1 A de Tratamiento, dosis de 125 mg

Los 3 meses: Relacion de probabilidades Definicion de la FDA2 A de Tratamiento, dosis de 125 mg

Los 3 meses: Relacion de probabilidades

Mes 1 = 2,6 % Mes 2 = 9,0 % Mes 3 = 10,7 % 1,51 (0,78, 2,92) Mes 1 = 0,6 % Mes 2 = 2,2 % Mes 3 = -4,4 % 1,09 (0,54, 2,20)

1 Paciente que responde semanalmente en la consistencia de las heces de la Fundacion ROME: Sujetos con < 25 5 de dfas con heces acuosas en una semana dada. Basado en la Tabla adjunta 1.1

2 Paciente que responde semanalmente en la consistencia de las heces de la FDA: Pacientes con una consistencia de las heces promedio semanal puntuada < 4 (4 = Heces sueltas)

La Tabla 16 demuestra que el crofelemero es un tratamiento eficaz para el SII-d. Tambien demuestra que el crofelemero es un tratamiento eficaz para el tratamiento de la consistencia anormal de las heces asociada al SII-d.

En una realizacion, se administra crofelemero para tratar la consistencia anormal de las heces asociada al SII-d durante al menos un mes.

En una realizacion, se administra crofelemero para tratar la consistencia anormal de las heces asociada al SII-d entre un mes y dos meses o mas. En una realizacion, se administra crofelemero para tratar la consistencia anormal de las heces asociada al SII-d entre aproximadamente un mes y tres meses o mas.

En una realizacion, se administra crofelemero para tratar la consistencia anormal de las heces asociada al SII-d durante al menos un mes a aproximadamente 125 mg dos veces al dfa. En una realizacion, se administra crofelemero para tratar la consistencia anormal de las heces asociada al SII-d entre un mes y dos meses o mas a aproximadamente 125 mg dos veces al dfa. En una realizacion, se administra crofelemero para tratar la consistencia anormal de las heces asociada al SII-d entre un mes y tres meses o mas a aproximadamente 125 mg dos veces al dfa.

Tabla 17. Estudio de variacion de la dosis para el tratamiento del SII-d: todos sujetos femeninos

aleatorizados

Diseno: P2, R, DC, CP, estudio de variacion de la para el tratamiento del SII-d

Tratamiento: Crofelemero 125, 250, 500 mg dos veces al dfa o placebo durante 12 semanas

N: 125 mg: 46, placebo: 46

Criterio de valoracion principal: Resultado:

Consistencia de las heces diaria

Definicion de la Fundacion ROMA 1 A de Tratamiento, dosis de 125 mg

Mes 1 = 6,5 % Mes 2 = 10,8 % Mes 3 = 10,8 %

Los 3 meses: Relacion de probabilidades Definicion de la FDA2 A de Tratamiento, dosis de 125 mg

1,88 (0,87, 4,06) Mes 1 = 2,1 % Mes 2 = 2,2 % Mes 3 = -4,4 %

Los 3 meses: Relacion de probabilidades 1,20 (0,52, 2,75)

1 Paciente que responde semanalmente en la consistencia de las heces de la Fundacion ROME: Sujetos con < 25 5 de dfas con heces acuosas en una semana dada. Basado en la Tabla adjunta 1.1

2 Paciente que responde semanalmente en la consistencia de las heces de la FDA: Pacientes con una consistencia de las heces promedio semanal puntuada < 4 (4 = Heces sueltas)

La Tabla 17 demuestra que el crofelemero es un tratamiento eficaz para el SII-d, especialmente para el tratamiento del SII-d en mujeres. Tambien demuestra que crofelemero es un tratamiento eficaz para el tratamiento de la consistencia anormal de las heces asociada al SII-d y especialmente para tratar la consistencia anormal de las heces asociada al SII-d en mujeres.

En una realizacion, se administra crofelemero para tratar la consistencia anormal de las heces asociada al SII-d en mujeres durante al menos un mes a 125 mg dos veces al dfa. En una realizacion, se administra crofelemero para tratar la consistencia anormal de las heces asociada al SII-d en mujeres entre un mes y dos meses a aproximadamente 125 mg dos veces al dfa. En una realizacion, se administra crofelemero para tratar la consistencia anormal de las heces asociada al SII-d en mujeres entre un mes y tres meses o mas a aproximadamente 125 mg dos veces al dfa.

5

10

15

20

25

30

35

40

Tabla 18. Estudio de variacion de la dosis para el tratamiento del SII-d en sujetos aleatorizados todos

femeninos

Diseno:

Tratamiento:

N:

Criterio de valoracion principal:

Resultado:

Mes 1 Mes 2 Mes 3

Los 3 meses

P2, R, DC, CP, estudio de variacion de la para el tratamiento del SII-d en mujeres Crofelemero 125 dos veces al dfa o placebo durante 12 semanas 125 mg: 120, placebo: 120

Dolor abdominal diario 1

Placebo (N =120)

66 (55,0%)

61 (50,8 %)

65 (54,2 %)

125 mg (N = 120)

75 (62,5%)

82 (68,3%)

79 (65,8 )

Relacion de probabilidades (1,03, 2,70) p = 0,0357

Valor de P

0,2316

0,0059

0,0662

1 Paciente que responde semanalmente al dolor abdominal se define como sujetos con al menos un 30 % de mejora en comparacion con la puntuacion basal de dolor abdominal en una semana dada

La Tabla 18 demuestra que crofelemero es un tratamiento eficaz para el SII-d, especialmente para el tratamiento del SII-d en mujeres. Tambien demuestra que el crofelemero es un tratamiento eficaz para tratar el dolor abdominal asociado al SII-d y especialmente para tratar el dolor abdominal asociado al SII-d en mujeres.

En una realizacion, se administra crofelemero para tratar la SII-d durante al menos un mes.

En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el SII-d entre un mes y dos meses o mas. En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el SII-d entre aproximadamente un mes y aproximadamente tres meses o mas.

En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el SII-d durante al menos un mes a aproximadamente 125 mg dos veces al dfa. En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el SII-d entre un mes y dos meses o mas a aproximadamente 125 mg dos veces al dfa. En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el SII-d entre un mes y tres meses o mas a aproximadamente 125 mg dos veces al dfa.

En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el SII-d en mujeres durante al menos un mes a 125 mg dos veces al dfa. En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el SII-d en mujeres entre un mes y dos meses a aproximadamente 125 mg dos veces al dfa. En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el SII-d en mujeres entre un mes y tres meses o mas a aproximadamente 125 mg dos veces al dfa.

En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el dolor abdominal asociado al SII-d durante al menos un mes.

En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el dolor abdominal asociado al SII-d entre un mes y dos meses o mas. En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el dolor abdominal asociado al SII-d entre aproximadamente un mes y aproximadamente tres meses o mas.

En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el dolor abdominal asociado al SII-d durante al menos un mes a aproximadamente 125 mg dos veces al dfa. En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el dolor abdominal asociado al SII-d entre un mes y dos meses o mas tiempo a aproximadamente 125 mg dos veces al dfa. En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el dolor abdominal asociado al SII-d entre un mes y tres meses o mas a aproximadamente 125 mg dos veces al dfa.

En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el dolor abdominal asociado al SII-d en mujeres durante al menos un mes a 125 mg dos veces al dfa. En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el dolor abdominal asociado al SII-d en mujeres entre un mes y dos meses a aproximadamente 125 mg dos veces al dfa. En una realizacion, se administra crofelemero para tratar el dolor abdominal asociado al SII-D en mujeres entre un mes y tres meses o mas a aproximadamente 125 mg dos veces al dfa.

Ejemplo 10: Un estudio de Fase II, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, para evaluar la seguridad y la eficacia del Crofelemero administrado por via oral para el tratamiento sintomatico de la diarrea en pacientes con Smdrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)

Este estudio era un estudio aleatorizado, doble ciego, multicentrico (2 sitios de estudio), de grupos paralelos, controlado con placebo, disenado para evaluar la eficacia y la seguridad de perlas de crofelemero 500 mg en sujetos con diarrea asociada al VIH.

Los objetivos principales del estudio eran evaluar la seguridad y la eficacia del crofelemero administrado por via oral durante 96 horas para el tratamiento sintomatico de la diarrea en pacientes con SIDA. Los objetivos secundarios fueron 1) caracterizar la concentracion de iones cloruro en heces y la salida diaria de cloruro en heces en los

5

10

15

20

25

30

35

pacientes con SIDA con diarrea, 2) comparar la concentracion de iones cloruro en heces y la salida diaria de cloruro en heces en pacientes con SIDA con diarrea tratados con crofelemero o placebo y 3) evaluar la consistencia de las heces en los pacientes con SIDA con diarrea tratados con crofelemero o placebo.

Hubieron 3 penodos de evaluacion durante el estudio: 1) un penodo de seleccion de 24 horas en pacientes ingresados para asegurar que los sujetos cumplieran todos los criterios de estudio, durante el cual se evaluo el peso basal de las heces; 2) un penodo de tratamiento de pacientes ingresados de 4 dfas, durante el cual todos los sujetos recibieron su tratamiento asignado 4 veces por dfa (dfas 1-4); sujetos fueron dados de alta despues de 96 horas de tratamiento si eran clmicamente estables); y 3) una visita de seguimiento 7-9 dfas despues del alta del hospital. El uso de MAD no estaba permitido durante el estudio.

Las mediciones de eficacia incluyeron evaluaciones del peso y la frecuencia de las heces, la frecuencia de heces anormales, PDGI, MORE, el peso corporal, el tiempo hasta la recurrencia de la diarrea y el numero de abandonos precoces (antes de la finalizacion de los 4 dfas de tratamiento).

Los criterios de evaluacion de la eficacia en este estudio fueron los que se indican a continuacion:

El criterio de evaluacion principal de la eficacia en este estudio fue el cambio en el peso total diario de las heces durante el penodo de tratamiento. Las criterios de evaluacion de la eficacia secundarios del estudio fueron la frecuencia de heces anormales, definida como heces acuosas o blandas (cambio en la frecuencia de heces anormales diaria), frecuencia de las heces (cambio en la frecuencia de las heces diaria), PDGI (cambio desde la lmea base en PDGI para cada dfa [Dfas 1 a 4]), la concentracion de cloruro en heces (mg de cloruro/g de peso de heces, el cambio en la concentracion de cloruro en las heces diaria) y la medicion de las puntuaciones de alivio, donde MORE era el maximo de: a) el tiempo desde el inicio del penodo de tratamiento hasta la primera deposicion anormal , b) el tiempo maximo entre heces anormales o c) el tiempo entre las ultimas heces anormales y el final del penodo de tratamiento.

La PDGI era la suma diaria de las puntuaciones medias de los smtomas para cada uno de 7 smtomas (nauseas, vomitos, dolor abdominal y/o calambres, exceso de flatulencia, urgencia, tenesmo e incontinencia) puntuadas 4 veces por dfa. Los smtomas se clasificaron en una escala de 4 puntos desde 0 = ausente a 3 = grave.

Se inscribio un total de 85 sujetos en el estudio en los 2 sitios de estudio. Dos de los sujetos en cada uno de los 2 grupos de tratamiento se retiraron antes de la finalizacion del penodo de tratamiento en pacientes ingresados.

Todos los sujetos aleatorizados (n = 85) recibieron al menos 1 dosis del farmaco de estudio y se incluyeron en el analisis de la eficacia.

Tabla 19: Datos demograficos:

Caracteristica Categona o dato estadfstico

Placebo (n = 42) Perlas de Crofelemero 500 mg (n = 43)

Edad, anos

Media (± DT)

38,9 (7,6) 41,0 (8,8)

Mediana

36 40

Mm, Max

27, 55 21, 60

Sexo, n (%)

Masculino

41 (97,6)) 42 (97,7)

Femenino

1 (2,4) 1 (2,3)

Raza, n (%)

Blanca

26 (61,9) 32 (74,4)

Hispana

7 (16,7) 6 (14,0 )

Afroamericana

7 (16,7) 5 (11,6)

Otra

2 (5,0) 0

Abreviaturas: IDT = intencion de tratar; Max = maxima; Min: minima; DT = desviacion tfpica

El numero de heces no consistentes (es decir, blandas o lfquidas)/dfa al inicio del estudio (seleccion [Dfa 0]) y durante la semana antes de la lmea base, y la gravedad de la enfermedad se presentan en la Tabla. La media (± DT) de heces no formadas/dfa al inicio del estudio fue de 5,5 (3,3) en el grupo placebo y 4,6 (2,6) en el grupo de crofelemero. La mayona de los sujetos teman una gravedad leve (3-4 heces/dfa) o moderada (5-8 heces/dfa) de la enfermedad al inicio del estudio. Cinco sujetos en el grupo de crofelemero y 4 sujetos en el grupo de placebo tuvieron diarrea severa (> 9 heces/dfa).

_____________________Tabla 20: Evaluaciones basales de diarrea: (poblacion IDT)____________________

Caracteristica Placebo Perlas de Crofelemero 500 mg

Categona o Estadfstica (n = 42) (n = 43)

Heces no consistentes durante 24 horas antes de la primera dosis del farmaco de ensayo (seleccion[Dia 0]), heces/dia

Media (± DT) 5,6 (2,9) 4,6 (2,5)

Mediana 5 4

_________________________________________(continuacion)________________________________________

Heces no consistentes durante 24 horas antes de la primera dosis del farmaco de ensayo (seleccion[Dia 0]), heces/dia

Mm, Max

1, 6 0, 10

Heces no consistentes durante la semana anterior a la primera dosis del farmaco de ensayo (seleccion[Dia 0]), heces/dia

Media (± DT)

5,5 (2,9) 5,1 (2,3)

Mediana

6 5

Mm, Max

1, 15 2, 10

Gravedad de la diarrea, n (%)

Leve (3-4 heces/dfa)

10 (40,0) 15 (57,1)

Moderada (5-8 heces/dfa)

13 (52,0) 8 (30,8)

Severa (> 9 heces/dfa)

2(8,0) 3 (11,5)

Abreviaturas: IDT = intencion de tratar; Max = maxima; Min:

minima; DT = desviacion tfpica

La mayona de los sujetos (71 de 85) recibieron medicamentos antirretrovmcas simultaneos: 36 de 42 (85,7 %) en el grupo de placebo y 35 de 43 (81,4 %) en el grupo de crofelemero. Los inhibidores de proteasa fueron tomados por el 5 69,4 % de los sujetos. El uso simultaneo de los antirretrovmcas, incluyendo los inhibidores de la proteasa, fue

equilibrado entre los grupos.

El analisis de la eficacia principal fue el cambio en el peso total de las heces diarias durante el penodo de tratamiento de 4 dfas en pacientes ingresados. El criterio de valoracion principal de la reduccion en peso de las heces es una medida adecuada de la magnitud de la diarrea acuosa en pacientes con diarrea asociada al VIH 10 debido al alto contenido de agua en la diarrea experimentada por estos pacientes.

Como se muestra en la Tabla 21, hubo disminuciones significativamente mayores en el peso de las heces desde el momento basal hasta el dfa 4 (ultimo dfa de tratamiento) en el grupo de crofelemero en comparacion con el placebo (p = 0,0335 mediante modelo lineal generalizado) en la poblacion IDT. El analisis de mediciones repetidas de los datos longitudinales en el transcurso del penodo de tratamiento de 4 dfas no mostro mejoras significativas en el 15 grupo de crofelemero en comparacion con el placebo; p = 0,4108 para cambios en el peso total de las heces.

Tabla 21: Cambio en el peso de las heces

Penodo de pacientes ingresados

Placebo (n = 42) Perlas de Crofelemero 500 mg (n = 43) Valor de P (frente a placebo)3

Peso de las heces en el momento basal (g)

Media (± DT)

730,9 (720,14) 861,3 (604,67)

Mediana

547,0 707,7 0,3832

Mm, Max

206, 4701 220, 3407

Categorias de peso de las heces en el momento basal, n (%)

Baja (< 740 g)

28 (66,7) 24 (55,8)

Alta (> 740 g)

14 (33,3) 19 (44,2) 0,2725

Cambio en el peso de las heces: desde el momento basal hasta el dia 4 (g)

Media (± DT)

-192,4 (381,57) -401,3 (531,65) 0,0335

Mediana

-232,8 -267,5

Mm, Max

-1319, 683 -1815,854

Abreviaturas: IDT = intencion de tratar; Max = maximo; Min = mmimo, DT = desviacion tfpica.

Un valor de P para la lmea base significa que la comparacion es a partir del modelo lineal generalizado con centro de analisis como covariable. Un valor de P para la comparacion en porcentaje de la lmea base es a partir del ensayo CMH con centro de analisis como covariable. Las estimaciones y los valores de p son a partir del modelo lineal generalizado para el cambio a partir del resultado de la lmea base, con variables independientes: tratamiento, centro de analisis, categona de la lmea base (valor = bajo para < 740 g y alto para > 740 g en peso de las heces) y la interaccion entre el tratamiento y la categona de la lmea base (si el valor de p > 0,15, el termino de interaccion no se incluyo).

5

10

15

20

25

30

El efecto del crofelemero en la disminucion del peso de las heces fue mas pronunciado en el subgrupo de los sujetos con la lmea base de peso de las heces > 740 g en comparacion con los sujetos con la lmea base de peso de las heces < 740 g (los valores de p para las diferencias con respecto al placebo fueron 0,0202 [subgrupo > 740 g] frente a 0,6820 [subgrupo < 740 g]).

Hubo disminuciones significativamente mayores desde el momento basal en el peso de las heces el Dfa 3 en el grupo de crofelemero comparacion con el placebo (p = 0,0128).

Resultados de eficacia secundarios

Se observaron disminuciones significativamente mayores en la frecuencia de heces anormales (es decir, heces acuosas o blandas) desde el momento basal hasta el dfa 4 en el grupo de crofelemero en comparacion con el placebo (p = 0,0069 mediante modelo lineal generalizado) en la poblacion de IDT. El analisis de medidas repetidas de los datos longitudinales a lo largo del penodo de tratamiento tambien indico reducciones significativamente mayores en el grupo de crofelemero en comparacion con placebo; p = 0,0330 para los cambios en la frecuencia de las heces anormales. Ademas, los sujetos en el grupo de crofelemero tuvieron una disminucion significativamente mayor de la frecuencia de las heces anormales desde el momento basal hasta el dfa 2 (p = 0,0454) y desde el momento basal hasta el dfa 3 (p = 0,0064) en comparacion con sujetos en el grupo de placebo.

_____________________________Tabla 22: Frecuencia de heces anormales_____________________________

Penodo de pacientes Dl . . _ Perlas de Crofelemero 500 mg (n = Valor de P (frente a

ingresados_________________ ac (n 42)______________43)____________________placebo)3________

Frecuencia de heces anormales (heces blandas o acuosas) en el momento basal (g)

Media (± DT) 4,8 (2,12) 4,9 (2,58)

Mediana 4,0 4,0 0,9933

Min, Max_____________________3,12__________________2,14___________________________________

Categories de la frecuencia de heces anormales en el momento basal, n (%)

Baja (< 5/dfa) 30 (71,4) 32 (74,4)

Alta (>5/dia)____________________12 (28,6)______________11 (25,6)___________________0,7847________

Cambio en la frecuencia de heces anormales: desde el momento basal hasta el dia 4, heces anormales/dia

Media (± DT)

-2,1 (1,94) -2,8 0,0069

Mediana

-2,0 -3,0

Mm, Max

-6,4 -11,2

Abreviaturas: IDT = intencion de tratar; Max = maximo; Min = mmimo, DT = desviacion tfpica.

Un valor de P para la lmea base significa que la comparacion es a partir del modelo lineal generalizado con centro de analisis como covariable. Un valor de P para la comparacion en porcentaje de la lmea base es a partir del ensayo CMH con centro de analisis como covariable. Las estimaciones y los valores de p son a partir del modelo lineal generalizado para el cambio a partir del resultado de la lmea base, con variables independientes: tratamiento, centro de analisis, categona de la lmea base (valor = bajo para < 5/dfa y alto para > 5/dfa en la frecuencia de heces anormales) y la interaccion entre el tratamiento y la categona de la lmea base (si el valor de p > 0,15, el termino de interaccion no se incluyo).

El efecto del crofelemero en la disminucion de la frecuencia de las heces anormales fue mas pronunciado en el subgrupo con recuentos elevados anormales de heces en el momento basal (> 5/dfa) en comparacion con el subgrupo con recuentos bajos de heces anormales en el momento basal (< 5/dfa; los valores de p para las diferencias con respecto al placebo fueron 0,0041 [subgrupo > 5/dfa] frente a 0,8184 [subgrupo < 5/dfa]).

Se observaron reducciones significativamente mayores en la frecuencia de las heces (es decir, heces consistentes, acuosas y blandas) desde el momento basal hasta el dfa 4 en el grupo de crofelemero en comparacion con placebo (p = 0,0046 mediante modelo generalizado lineal) en la poblacion de IDT (Tabla 23). El analisis de mediciones repetidas de los datos longitudinales a lo largo del penodo de tratamiento tambien indican reducciones significativamente mayores en el grupo de crofelemero en comparacion con placebo; p = 0,0236 para los cambios en la frecuencia de las heces.

El efecto del crofelemero en la disminucion de la frecuencia de las heces fue mas pronunciado en el subgrupo con recuentos elevados de heces en el momento basal (> 5/dfa) en comparacion con el subgrupo con recuentos bajos de heces en el momento basal (< 5/dfa) (valores de p para las diferencias con respecto al placebo fueron 0,0019 [subgrupo > 5/dfa] frente a 0,7912 [subgrupo < 5/dfa]).

________________________________Tabla 23: Frecuencia de las heces________________________________

Penodo de pacientes Placebo (n = Perlas de Crofelemero 500 mg (n = Valor de P (frente a

ingresados 42) 43) placebo)a

Frecuencia de las heces en el momento basal, heces/dia

Media (± DT) 5,1 (2,22) 5,0 (2,46)

Mediana 4,0 4,0 0,8442

Min, Max____________________3J2_________________2,14_____________________________________

Categorias de la frecuencia de las heces en el momento basal, n (%)

Baja (< 5Ma) 27 (64,3) 32 (74,4)

Alta (>5/dia)________________15 (35,7)_______________11 (25,6)____________________0,2850_________

Cambio en la frecuencia de las heces: desde el momento basal hasta el dia 4;

Media (± DT)_______________-1,7 (1,92)_____________-2,5 (2,45)__________________________________

_________________________________________(continuacion)_________________________________________

Penodo de pacientes Perlas de Crofelemero 500 mg (n = Valor de P (frente a

ingresados ' ' 43) placebo)a

Cambio en la frecuencia de las heces: desde el momento basal hasta el dia 4;

Mediana -2,0 -2,5 0,0116

Min, Max_________________________-5,5_______________-10,2___________________________________

Abreviaturas: IDT = intencion de tratar; Max = maximo; Min = mmimo, DT = desviacion tipica.

Un valor de P para la lmea base significa que la comparacion es a partir del modelo lineal generalizado con centro de analisis como covariable. Un valor de P para la comparacion en porcentaje de la lmea base es a partir del ensayo CMH con centro de analisis como covariable. Las estimaciones y los valores de p son a partir del modelo lineal generalizado para el cambio a partir del resultado de la lmea base, con variables independientes: tratamiento, centro de analisis, categona de la lmea base (valor = bajo para < 5/dfa y alto para > 5/dfa en la frecuencia de las heces) y la interaccion entre el tratamiento y la categona de la lmea base (si el valor de p > 0,15, el termino de interaccion no se incluyo).

El grupo de crofelemero tuvo disminuciones significativamente mayores en la frecuencia de las heces desde el 5 momento basal hasta el Dfa 2 (p = 0,0223) y desde el momento basal hasta el dfa 3 (p = 0,0140) en comparacion con el placebo.

Puntuacion diaria de los smtomas gastrointestinales

En un analisis de mediciones repetidas de los datos longitudinales en el transcurso del penodo de pacientes ingresados (es decir, cambios desde el momento basal en cada dfa durante los dfas 1-4), se observo una tendencia 10 estadfstica que indica una mayor mejora en las puntuaciones de PDGI en el grupo de crofelemero en comparacion con el placebo (p = 0,0559).

Concentraciones de cloruro en las heces

Se midieron las concentraciones de cloruro en heces en este estudio debido a que el efecto antisecretor, antidiarreico, del crofelemero es probablemente debido a la inhibicion del canal CFTR y CACC en el lumen GI; esta 15 inhibicion bloquea la secrecion de Cl- luminal y la perdida de un gran volumen de agua acompanante en la diarrea secretora (Fischer 2004; Tradtrantip 2010); por tanto la secrecion de Cl- luminal reducida debena dar como resultado concentraciones de cloruro en heces inferiores. Los sujetos en el grupo de crofelemero tuvieron reducciones significativamente mayores en las concentraciones de cloruro en heces desde el momento basal hasta el dfa 4 en comparacion con el placebo (p = 0,0024 mediante modelo lineal generalizado) entre los sujetos con datos de cloruro 20 en heces (placebo n = 25, crofelemero n = 26). Los cambios medios (± DT) desde el momento basal hasta el Dfa 4 fueron 0,123 (0,7138) mg/g en el grupo de placebo y -0,245 (0,5556) mg/g en el grupo de crofelemero.

Claims (20)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   REIVINDICACIONES

   1. Una composicion de crofelemero para su uso en el tratamiento de la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada a la terapia antirretrovmca altamente activa (TARGA) en un sujeto VIH positivo mediante

   la administracion de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 1000 mg por d^a; la administracion de aproximadamente 250 mg por dfa; la administracion de aproximadamente 500 mg por dfa; la administracion de aproximadamente 1000 mg por dfa; la administracion de aproximadamente 125 mg dos veces por dfa; la administracion de aproximadamente 250 mg dos veces por dfa; o la administracion de aproximadamente 500 mg dos veces por dfa de crofelemero al sujeto que lo necesite,

   opcionalmente en la que un sujeto se considera tratado si el sujeto demuestra uno o mas de entre una disminucion en el numero de deposiciones por dfa, una disminucion en el numero de deposiciones acuosas por dfa, una mejora en la puntuacion abdominal diaria para el dolor o malestar, una mejora en la puntuacion de la consistencia de las deposiciones diaria, una disminucion de la consistencia de las heces, una disminucion en el numero de dfas por semana que el sujeto experimenta urgencia, una disminucion en el numero de dfas por semana que el sujeto experimenta incontinencia fecal o una disminucion en las visitas no programadas por un empeoramiento significativo de la diarrea.
2. 2. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la consistencia de las heces se trata en el sujeto VIH positivo;

   opcionalmente en la que el sujeto se considera tratado si el sujeto demuestra una mejora en la puntuacion de la consistencia de las heces diaria.
3. 3. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la consistencia de las heces mejora en el sujeto VIH positivo,

   opcionalmente en la que el sujeto se considera tratado si el sujeto demuestra una disminucion de la consistencia de las heces.
4. 4. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la diarrea acuosa se alivia en el sujeto VIH positivo,

   opcionalmente en la que el sujeto se considera tratado si el sujeto demuestra una disminucion en el numero de deposiciones acuosas por dfa.
5. 5. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el numero de deposiciones por dfa se reduce en el sujeto VIH positivo,

   opcionalmente en la que el sujeto se considera tratado si el sujeto demuestra una disminucion en el numero de deposiciones por dfa.
6. 6. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la administracion es

   de entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 6 meses, o de entre aproximadamente 3 dfas y 6 meses.
7. 7. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la mejora de los smtomas comienza el dfa 3, o

   en la que la mejora de los smtomas aumenta con una mayor duracion de la administracion despues del dfa 3.
8. 8. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el sujeto es de ascendencia de raza blanca o hispana.
9. 9. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la administracion es

   durante al menos 8 dfas,

   de entre aproximadamente 8 dfas y aproximadamente 24 semanas, durante aproximadamente 6 meses, durante aproximadamente 6 meses o mas, o durante la duracion de la infeccion por VIH.
10. 10. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la respuesta al tratamiento aumenta despues de que el crofelemero se haya administrado durante mas de 4 meses.
11. 11. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que los smtomas aumentados o disminuidos se miden a partir de una lmea base.
12. 12. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el numero de dfas por semana que el sujeto experimenta la incontinencia fecal asociada a la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada a TARGA disminuye.
13. 13. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el sujeto es un sujeto VIH positivo

    5

    10

    15

    20

    25

    varon.
14. 14. La composiciOn para su uso de acuerdo con la reivindicaciOn 1, en la que el sujeto es un sujeto VIH positivo que ha utilizado anteriormente inhibidores de la proteasa.
15. 15. La composiciOn para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el tratamiento de la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada a la terapia antirretrovmca altamente activa (TARGA) en un sujeto VIH positivo, que comprende administrar aproximadamente 250 mg por dfa de crofelemero al sujeto.
16. 16. La composiciOn para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el tratamiento de la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada a la terapia antirretrovmca altamente activa (TARGA) en un sujeto VIH positivo, que comprende administrar aproximadamente 500 mg por dfa de crofelemero al sujeto.
17. 17. La composiciOn para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el tratamiento de la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada a la terapia antirretrovmca altamente activa (TARGA) en un sujeto VIH positivo, que comprende administrar aproximadamente 1000 mg por dfa de crofelemero al sujeto.
18. 18. La composiciOn para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el tratamiento de la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada a la terapia antirretrovmca altamente activa (TARGA) en un sujeto VIH positivo, que comprende administrar aproximadamente 125 mg dos veces por dfa de crofelemero al sujeto.
19. 19. La composiciOn para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el tratamiento de la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada a la terapia antirretrovmca altamente activa (TARGA) en un sujeto VIH positivo, que comprende administrar aproximadamente 250 mg dos veces por dfa de crofelemero al sujeto.
20. 20. La composiciOn para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el tratamiento de la diarrea asociada al VIH o la diarrea asociada a la terapia antirretrovmca altamente activa (TARGA) en un sujeto VIH positivo, que comprende administrar aproximadamente 500 mg dos veces por dfa de crofelemero al sujeto.