ES2635388T3

ES2635388T3 - Métodos y composiciones para la inhibición específica de beta-catenina por RNA bicatenario

Info

Publication number: ES2635388T3
Application number: ES11804230.8T
Authority: ES
Inventors: Bob Dale Brown; Henryk T. Dudek
Original assignee: Dicerna Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Dicerna Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-07-06
Filing date: 2011-07-01
Publication date: 2017-10-03
Anticipated expiration: 2031-07-01
Also published as: EP3587579A1; EP3037538A1; HK1227054A1; US10072263B2; PT3587579T; DK3037538T3; CA2804214A1; JP5976643B2; US9243244B2; US20130109740A1; EP3854874A1; DK2591105T3; AU2011276365A1; CA3146952A1; EP2591105A2; US9428752B2; WO2012006243A2; JP2013534425A; ES2734743T3; EP2591105B1

Abstract

Acido ribonucleico bicatenario aislado (dsRNA) que comprende primeras y segundas cadenas de acidos nucleicos y una region duplex de al menos 25 pares de bases, donde dicha primera cadena tiene 25-34 nucleotidos de longitud y dicha segunda cadena de dicho dsRNA es complementaria completamente a una secuencia de cDNA de ß-catenina objetivo siendo SEQ ID N.o: 2348 y dicho dsRNA reduce la expresion del gen objetivo de ß-catenina cuando dicho acido nucleico bicatenario se introduce en una celula mamifera.

Description

Métodos y composiciones para la inhibición específica de beta-catenina por RNA bicatenario

5 CAMPO DE LA tNVENCtÓN

[0001) La presente invención se refiere a compuestos, composiciones, y métodos para el estudio, diagnóstico, y tratamiento de rasgos, enfermedades y condiciones Que responden a la modulación de la expresión ylo actividad genética de CTNNB1 (¡3-catenina) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

[0002) La señalización por la via Wnl media el desarrollo, la regeneración, la proliferación celular y la formación de células madre (Fuerer et al. EMBO Rep 9: 134-8). La señalización anormal por la vía Wnl ha 15 sido asociada a una gama amplia de enfermedades, incluido el cáncer (Moon et al. Nal Rev Gene!. 5: 691701). Mutaciones en la ¡3-catenina (codificadas por el gen CTNNB1 en humanos}-un oncogen Que es el mediador clave de la señalización por Wnl -han sido específicamenle asociadas al cáncer coloreclal, desmoide, endométrico, gáslrico, hepalocelular, hepaloblasloma, riñón (tumor de Wilms), meduloblasloma, melanoma, ovárico (endomelrioide), pilomalricoma pancreálico, próslata, tiroides (anaplástico) y ulerino (endomelrio) (Polakis P. Genes Dev. 14: 1837-51; Samowilz et al. Caneer Res. 59: 1442-4; Iwao el al. Caneer Res. 58: 1021-6; Mirabelli-Primdahl el al. Cancer Res. 59: 3346-51 ; Shiloh el al. J Clin Path. 52: 695-6; Tejpar et al. Oncogene 18: 6615-20; Kitaeva el al. Cancer Res. 57: 4478-81; Sparks et al. Cancer Res. 58: 1130-4; Miyaki el al. Caneer Res. 59: 4506-9; Park el al. Cancer Res. 59: 4257-60; Huang el al. Am J Palhol. 155: 1795-801 ; Nhieu et al. Am J Palhol. 155: 703-10; Legoix et al. Oncogene 18: 4044-6; Jeng et al. Cancer Lett. 25 152: 45-51; Koch et al. Cancer Res. 59: 269-73; Wei el al. Oncogene 19: 498-504; Koesters et al. Caneer Res. 59: 3880-2; Maiti el al. Caneer Res. 60: 6288-92; Zurawel el al. Cancer Res. 58: 896-9; Gamallo el al. Am J Pathol. 155: 527-36; Palacios y Gamallo Caneer Res. 58: 1344-7; Wrighl el al. Inl J Caneer 82: 625-9; Gerdes el al. Digeslion 60: 544-8; Chan et al. Nat Gene!. 21: 410-3; Voeller el al. Cancer Res. 58: 2520-3; Garcia-Rostan et al. Cancer Res. 59: 1811-5; Fukuchi et al. Cancer Res. 58: 3526-8). Muchas de estas mutaciones en la j}-catenina se considera Que imparten estabilidad aumentada a la proteína de B-catenina, haciendo la B-catenina un objetivo atractivo para el desarrollo de tratamientos Que inhiben ylo reducen los niveles de la proteína de B-catenina. Dado el papel de ¡3-catenina en el desarrollo del cancer y otras enfermedades ylo trastornos (por ejemplo, una actividad de ¡3-catenina apropiada es importante para la función de las células madre del foliculo capilarlepitelial, lo Que significa que ciertos inhibidores de la ¡3

35 catenina poseen propiedades depilatorias), continúa existiendo una necesidad desconocida de inhibidores terapéutica mente eficaces de ¡3-catenina.

[0003) Agentes de RNA bicatenario (dsRNA) Que poseen longitudes de cadena de 25 a 35 nucleótidos se han descrito como inhibidotes eficaces de expresión de genes objetivo en células mamíferas (Rossi el al., solicitudes de patente de EEUU Nos. 200510244858 y US 200510277610). Agentes de dsRNA de tal longitud se considera Que son procesados por la enzima Oicer de la via de interferencia de RNA (RNAi), llevando a tales agentes a denominarse agentes de "siRNA de sustrato de Dicer" ("DsiRNA"). Estructuras modificadas adicionales de agentes de DsiRNA fueron previamente descritas (Rossi et al., solicitud de patente de EEUU nO 200710265220). WO 20081109460 describe moléculas dsRNA (siRNA) que se dirigen a ácidos nucleicos

45 Que codifican la ¡3-catenina.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCiÓN

[0004) La presente invención se refiere a composiciones Que contienen RNA bicatenario ("dsRNA"), y métodos para su preparación. Los dsRNA de la invención son capaces de reducir la expresión de un gen CTNNB1 objetivo (que codifica ¡3-catenina) en una célula, bien in vitro o en un sujeto mamifero. Más particularmente, la invención se dirige a siRNA de sustrato de Dicer ("DsiRNA") con estructuras y modelos de modificación que actúan como agentes inhibidores de la ¡3-catenina eficaces y muy potentes, y también pueden poseer duración extendida del efecto inhibidor. Una cantidad de tales DsiRNA poseen potencias y

55 eficacias inhibidoras específicas del objetivo Que se mejoran significativamente con respecto a los siRNA de 21 nucleótidos dirigidos contra el mismo RNA objetivo.

[0005) En un aspecto, la invención proporciona un ácido ribonucleico bicalenario aislado (dsRNA) que comprende primera y segunda cadena de écido nucleico y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, donde la primera cadena es de 25-34 nucleótidos de longitud y la segunda cadena es complementaria completamente a una secuencia de cONA de ¡3-catenina objetivo de SEO ID N.O: 2348, y reduce la expresión del gen objetivo de p-catenina cuando el ácido ribonucleico bicatenario se introduce en una célula mamifera. La divulgación divulga un ácido ribonucleico bicatenario donde la segunda cadena de ácido nucleico de 26-35 nucleótidos de longitud y comprende 1-5 nucleótidos monocatenarios en su termino 3', donde la segunda 65 cadena oligonucleótida es suficientemente complementaria a una secuencia de cONA de ¡3-catenina objetivo

de SEQ ID NOs: 2226-3334 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la segunda longitud de cadena oligonucle6tida para reducir la expresión del gen objetivo de [3-catenina cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamifera. Opcionalmente en la divulgación, la segunda cadena oligonucleótida es complementaria a una secuencia de cDNA de [3-catenina objetivo de SEO ID NOs: 1-3 y 5-6 a lo largo de

5 como mucho 27 nucle6tidos de su longitud.

[0006) En una forma de realización, empezando desde el primer nucleótido (posición 1) en el término 3' de la primera cadena oligonucleótida, la posición 1, 2 y/o 3 se sustituye con un nucleótido modificado. En formas de realización determinadas, el residuo de nucleótido modificado del término 3' de la primera cadena es un

10 desoxirribonucle6tido, un aciclonucleótido o una molécula fluorescente. En una forma de realización relativa, la posición 1 del término 3' de la primera cadena oligonucleótida es un desoxirribonucleótido.

[0007) En una forma de realización adicional, el término 3' de la primera cadena y el término 5' de la segunda cadena forman un extremo romo.

[0008) En otra forma de realización, la primera cadena es 25 nucleótidos de longitud y la segunda cadena es 27 nucleótidos de longitud.

[0009) En un aspecto de la divulgación, la segunda cadena incluye una secuencia de SEO ID NOs: 111720 2225.

[0010) En otro aspecto de la divulgación, la primera cadena incluye una secuencia de SEQ ID NOs: 8-1116, 3335-3822 y 3823-4443.

25 [0011) En un aspecto adicional de la divulgación, el dsRNA incluye un par de secuencias de primera cadena/segunda cadena como se muestra para un agente DsiRNA de las tablas 2-4, 6, 9 u 11.

[0012) En una forma de realización, cada una de la primera y la segunda cadenas tiene una longitud que es al menos 26 nucleótidos.

30 (0013) En otra forma de realización, los nucleótidos de la protuberancia en 3' incluyen un nucleótido modificado. Opcionalmente, el nucleótido modificado de la protuberancia en 3' es un 2'-O-metil ribonucleótido. En una forma de realización relacionada, todos los nucleótidos de la protuberancia en 3' son nucleótidos modificados.

35 [0014) En una forma de realización adicional, una o ambas de la primera y segunda cadenas de oligonucleótidos incluye un 5' fosfato.

[0015) En otra forma de realización, los residuos de nucleótido modificado del dsRNA son 2'-O-metil, 2'

40 metoxietoxi, 2'-fluoro, 2'-alil, 2'-O-[2-(metilamino)-2-oxoetil), 4'-tio, 4'-CH2-0-2'-puente, 4'-(CH2)2-0-2'-puente, 2'-LNA, 2'-amino o 2'-O-(N-metilcarbamato).

[0016) En una forma de realización, la protuberancia en 3' del dsRNA es 1-3 nucleótidos de longitud. Opcionalmente, la protuberancia en 3' es 1-2 nucleótidos de longitud. En una forma de realización

45 relacionada, la protuberancia en 3' tiene dos nucleótidos de longitud y el nucleótido modificado de la protuberancia en 3' es un 2'-O-metil ribonucleótido modificado.

[0017) En otra forma de realización, la segunda cadena oligonucleótida, empezando desde el residuo de nucleótido de la segunda cadena que es complementario del residuo de nucleótido S' terminal de la primera

50 cadena oligonucle6tida, incluye alternar residuos de nucle6tido modificados y no modificados. En otra forma de realización, la segunda cadena oligonucleótida, empezando desde el residuo de nucleótido de la segunda cadena que es complementario al residuo de nucleótido 5' terminal de la primera cadena oligonucleótida, incluye residuos de nucleótido no modificados en todas las posiciones desde la posición 18 hasta el término 5' de la segunda cadena oligonucleólida.

[0018) En otra forma de realización, cada una de las primera y segunda cadenas tienen una longitud que es al menos 26 y como mucho 30 nucle6tidos.

[0019) En una forma de realización, el dsRNA se divide endógenamente en la célula por Dicer.

60 [0020) En una forma de realización adicional, la cantidad del ácido nudeico bicatenario aislado suficiente para reducir la expresión del gen objetivo es 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos en el ambiente de la célula.

[0021) En otra forma de realización, el dsRNA aislado posee fuerza superior que los siRNA 21 meros aislados dirigidos a los al menos 15 nucleótidos idénticos del cDNA de p-catenina objetivo en la reducción de la expresión génica de p-catenina objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamifera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100

5 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos.

[0022) En otra forma de realización, el dsRNA aislado es suficientemente complementario a la secuencia de cDNA de l3-calenina objetivo para reducir la expresión del gen objetivo de p-catenina de al menos 10%, al 10 menos 50%, al menos 80-90%, al menos 95%, al menos 98%, o al menos 99% cuando el ácido nudeico bicatenario se introduce en una célula mamifera.

[0023) En otra forma de realización, las primeras y segundas cadenas se unen por un enlazador químico. En una forma de realización relativa, el término 3' de la primera cadena y el 5' término de la segunda cadena se 15 unen por un enlazador químico.

[0024) En una forma de realización, un nucleótido de la segunda o primera cadena se sustituye con un nucleótido modificado que dirige la orientación de clivaje por Dicer.

20 [0025) En otra forma de realización, el dsRNA tiene un nucle6tido modificado que es un desoxirribonude6tido, un didesoxirribonucleótido, un aciclonucleótido, una 3'-desoxiadenosina (cordicepina), una 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), una 2',3'-(!idesoxiinosina (DDI ), una 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), una 2',3'-dídeshídro-2',3'-(!idesoxitimidina (d4T), un nucleótido de monofosfato de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), una 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y un nucle6tido de monofosfato de 2',3'-(!ideshidro-2',3'

25 didesoxitimidina (d4T), un 4-tiouracilo, un 5-bromouracilo, un 5-yodouracilo, un 5-{3-aminoalil)-uracilo, un 2'· Q-alquil ribonucle6tido, un 2'·Q-metil ribonudeótido, un 2'-amino ribonucleótido, un 2'·nuoro ribonucleótido, o un ácido nucleico bloqueado.

[0026) En una forma de realización adicional, el dsRNA tiene un fosfonato, un fosforotioato o una 30 modificación de esqueleto de fosfotriesterfosfato.

[0027) En una forma de realización, la invención proporciona un método para reducir la expresión de un gen de p-catenina objetivo en una célula mamífera teniendo que contactar una célula mamífera in vitro con un dsRNA aislado como se describe en una cantidad suficiente para reducir la expresión de un gen de p

35 catenina objetivo en la célula.

[0028) En una forma de realización, la expresión génica de p-catenina objetivo se reduce por al menos 10%, al menos 50% , o al menos 80-90%. En otra forma de realización, los niveles de mRNA de p-catenina objetivo se reducen al menos 90% al menos 8 días después de que la célula se contacte con el dsRNA. En otra forma

40 de realización, los niveles de mRNA de p-catenina se reducen de al menos 70% al menos 10 días después de que la célula se contacte con el dsRNA.

[0029) En otra forma de realización, la invención proporciona un método para reducir la expresión de un gen de p-catenina objetivo en un mamífero por la administración de un dsRNA aislado como se describe a un 45 mamífero en una cantidad suficiente para reducir la expresión de un gen de p-catenina objetivo en el mamífero.

[0030) En una forma de realización, el dsRNA aislado se administra a una dosificación de 1 microgramo a 5 miligramos por kilogramo del mamífero al día, 100 microgramos a 0,5 miligramos por kilogramo, 0,001 a 0,25 50 miligramos por kilogramo, 0,01 a 20 microgramos por kilogramo, 0,01 a 10 microgramos por kilogramo, 0,10 a 5 microgramos por kilogramo, o 0,1 a 2,5 microgramos por kilogramo.

[0031) En olra forma de realización, el dsRNA aislado posee fuerza superior que siRNA aislados 21 meros dirigidos a los al menos 15 nucleótidos idénticos del cDNA de l3-catenina objetivo para reducir la expresión 55 génica de l3-calenina objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos.

[0032) En una forma de realización adicional, la etapa de administración incluye inyección por administración intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, infusión, inyección subcutánea, transdérmica,

60 aerosol, rectal, vaginal, tópica, oral o inhalada.

[0033) En otra forma de realización, la invención proporciona un método para inhibir selectivamente el crecimiento de una célula poniéndose en contacto con una célula con una cantidad de un dsRNA aislado como se describe, en una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento de la célula.

[0034) En una forma de realización, la célula es una célula tumoral de un sujeto. Opcionalmente, la célula es una célula tumoral in vitro. En una forma de realización relacionada, la célula es una célula humana.

[0035) En una forma de realización adicional, la invención proporciona una formulación que incluye un dsRNA

5 aislado como se describe, donde el dsRNA esta presente en una cantidad eficaz para reducir los niveles de p-catenina objetivo de RNA cuando el dsRNA se introduce en una célula mamífera in vitro por al menos 10%, al menos 50% o al menos 80-90%, y donde el dsRNA posee fuerza superior que siRNA 21 meros aislados dirigidos a los al menos 15 nucleótidos idénticos del cDNA de ¡3-catenina objetivo para reducir los niveles de RNA de la ¡3-catenina objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz

10 en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos.

[0036) En una forma de realización, la cantidad eficaz es 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos en el ambiente de la célula.

[0037) En otra forma de realización, la invención proporciona una formulación que incluye un dsRNA aislado como se describe, donde el dsRNA está presente en una cantidad eficaz para reducir los niveles de RNA objetivo cuando el dsRNA se introduce en una célula de un sujeto mamifero por al menos 10%, al menos 50<% o al menos 80-90%, y donde el dsRNA posee fuerza superior que siRNA 21 meros aislados dirigidos al a

20 los al menos 15 nucleótidos idénticos del cDNA de ¡3-catenina objetivo para reducir los niveles de RNA de la ¡3-catenina objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos.

[0038) En una forma de realización, la cantidad eficaz es una dosificación de 1 microgramo a 5 miligramos

25 por kilogramo del sujeto al dia, 100 microgramos a 0.5 miligramos por kilogramo, 0,001 a 0,25 miligramos por kilogramo, 0,01 a 20 microgramos por kilogramo, 0,01 a 10 microgramos por kilogramo, 0,10 a 5 microgramos por kilogramo, o 0,1 a 2,5 microgramos por kilogramo.

[0039) En una forma de realización adicional, la invención proporciona una célula mamifera con un dsRNA 30 aislado como se describe.

[0040) Otra forma de realización de la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un dsRNA aislado como se describe y un portador farmacéutica mente aceptable. Otra forma de realización de la invención proporciona un equipo con un dsRNA aislado como se describe e instrucciones para su uso.

[0041 ) En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición que posee actividad inhibidora de !3-catenina que consiste esencialmente de un ácido ribonucleico bicatenario aislado (dsRNA) que comprende primeras y segundas cadenas de ácido nucleico y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, donde la primera cadena es 25-34 nucleótidos de longitud y la segunda cadena es complementaria completamente 40 a una secuencia de cONA de p-catenina objetivo de SEQ ID N.o: 2348 y reduce la expresión de gen objetivo de p-catenina cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamifera. La divulgación divulga una segunda cadena de ácido nucleico aislada de 26-35 nucleótidos de longitud y comprende 1-5 nucleótidos monocatenarios en su término 3', donde la segunda cadena oligonucleótida es suficientemente complementaria a una secuencia de cONA de ¡3-caten ina objetivo de SEQ ID NOs: 2226-3334 a lo largo de al

45 menos 15 nucleótidos de la segunda longitud de cadena oligonucleótida para reducir la expresión de gen objetivo de p-catenina cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamifera.

[0042) En otra forma de realización, la invención proporciona un método para tratar o evitar una enfermedad

o trastorno asociado a la I3-catenina en un sujeto por la administración de una composición dsRNA yfo que

50 contiene dsRNA de la invención y un portador farmacéutica mente aceptable a un sujeto en una cantidad suficiente para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno asociado a la ¡3-catenina en el sujeto. En una forma de realización relacionada, la enfermedad o trastorno asociado a la ¡3-catenina es cáncer colorectal o hepatocelular. Opcionalmente, la enfermedad o trastorno asociado a la ¡3-catenina es melanoma.

55 [0043) En otro aspecto, la divulgación proporciona un ácido ribonucleico bicatenario aislado (dsRNA) que comprende primeras y segundas cadenas de ácido nucleico y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, donde el dsRNA comprende extremos romos, donde cada una de las primeras y segundas cadenas oligonucleótidas consiste en el mismo número de residuos de nucleótidos y tiene como mucho 35 nucleótidos de longitud, donde la segunda cadena oligonucleótida es suficientemente complementaria a una secuencia

60 de cONA de ¡3-catenina objetivo de SEQ ID NOs: 2226-3334 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la segunda longitud de cadena oligonucleótida para reducir la expresión de gen objetivo de ¡3-catenina cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamífera.

[0044) En una forma de realización, el dsRNA es capaz de reducir la expresión de gen objetivo a una 65 concentración inferior a 1 nanomolar en el ambiente de una célula. En otra forma de realización de la

divulgación, cada una de la primera y la segunda cadenas tiene una longitud que es al menos 26 nucleótidos. En una forma de realización relacionada, cada una de la primera y la segunda cadenas tiene una longitud que es 26-30 nucleótidos. Opcionalmente, cada una de la primera y la segunda cadenas tiene una longitud que es 27 nucleótidos.

[0045) En formas de realización determinadas de la divulgación, la segunda cadena del dsRNA incluye una secuencia seleccionada de SEC ID NOs: 1117-2225. (Opcionalmente en la divulgación, la segunda cadena es una secuencia seleccionada de SEO ID NOs: 1117-2225.) En formas de realización relacionadas, la primera cadena del dsRNA incluye una secuencia seleccionada de SEO ID NOs: 5553-7770. (opcionalmente, la primera cadena es una secuencia seleccionada de SEa ID NOs: 5553-7770.) En otro aspecto de la divulgación, el dsRNA incluye un par de secuencias de primera cadena y segunda cadena correspondiente seleccionadas de las tablas 7-8 012-13.

[0046) Otro aspecto de la divulgación proporciona un écido ribonucleico bicatenario aislado (dsRNA) que comprende primeras y segundas cadenas de ácido nucleico y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, donde el dsRNA comprende un extremo romo, donde cada una de las primeras y segundas cadenas oligonucleótidas consiste en el mismo número de residuos de nucleótidos y tiene como mucho 35 nucleótidos de longitud, donde los residuos definitivos y penúltimos del término 3' de la primera cadena y los residuos definitivos y penúltimos de dicho término 5' de la segunda cadena forman uno o dos pares de bases mala pareados, donde la segunda cadena oligonucleótida es suficientemente complementaria a una secuencia de cONA de j}-catenina objetivo de SEa ID NOs: 2226-3334 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la segunda longitud de cadena oligonucleótida para reducir la expresión de gen objetivo de j}-catenina cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamífera.

[0047) En un aspecto de la divulgación, la primera cadena incluye una secuencia de SEa ID NOs: 55536661.

[0048) En un aspecto adicional, la divulgación proporciona una composición que posee actividad inhibidora de ~-<:atenina que consiste esencialmente de un écido ribonucleico bicatenario aislado (dsRNA) que comprende primeras y segundas cadenas de ácido nucleico y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, donde el dsRNA comprende extremos romos, donde cada una de las primeras y segundas cadenas oligonucleótidas consiste en el mismo número de residuos de nucleótido y tiene como mucho 35 nucleótidos de longitud, donde la segunda cadena oligonucleótida es suficientemente complementaria a una secuencia de cONA de f3-catenina objetivo de SEa ID NOs: 2226-3334 a lo largo de al menos 15 nucleótidos de la segunda longitud de cadena oligonucleótida para reducir la expresión de gen objetivo de ¡l-catenina cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamífera y la segunda cadena oligonucleólida es complementaria a una secuencia de cONA de ¡3-catenina objetivo de SEO ID NOs: 1-3 y 5-6 a lo largo de como mucho 35 nucleótidos de su longitud.

[0049) En otro aspecto, la invención proporciona una molécula de dsRNA aislada que consiste en una región sentido y una región antisentido, donde la región sentido y la región antisentido juntas forman una región dúplex consistente en 19-35 pares de bases y la región antisentido incluye una secuencia Que es el complemento de una secuencia de SEa ID NOs 4444-5552, y el dsRNA aislado además incluye de cero a dos regiones de protuberancia en 3' donde cada región de protuberancia tiene seis o menos nucleótidos de longitud. Opcionalmente, la región dúplex consiste en 25-35 pares de bases.

[0050) En otro aspecto, la divulgación proporciona una molécula de siRNA consistente en una región sentido y una región antisentido, donde la región sentido y la región antisentido juntas forman una región dúplex consistente en 19-23 pares de bases y la región antisentido incluye una secuencia que es el complemento de una secuencia de SEa ID NOs 4444-5552, y el dsRNA aislado ademas incluye de cero a cuatro regiones de protuberancia, donde cada región de protuberancia tiene seis o menos nucleótidos de longitud.

[0051) En otro aspecto, la divulgación proporciona un écido ribonucleico bicatenario aislado (dsRNA) que comprende primeras y segundas cadenas de ácido nucleico, donde la primera cadena es 15-35 nucleótidos de longitud y la segunda cadena es 19-35 nucleótidos de longitud, donde la segunda cadena oligonucleótida es suficientemente complementaria a una secuencia de cDNA de ¡3-caten ina objetivo para reducir la expresión de gen objetivo de ~-<:atenina cuando el écido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamifera. En formas de realización determinadas, el dsRNA aislado posee una región dúplex de al menos 25 pares de bases. En una forma de realización, la segunda cadena del dsRNA aislado incluye una protuberancia monocatenaria de uno a cinco nucleótidos de la primera cadena en el término 3' de la segunda cadena. En otra forma de realización, la primera cadena tiene 25-35 nucleótidos de longitud. En una forma de realización adicional de la divulgación, la segunda cadena tiene 25-35 nudeótidos de longitud. Opcionalmente, la segunda cadena oligonucleótida es complementaria a una secuencia de cONA de j}catenina objetivo de números de acceso de GenBank NM_001904.3, NM_001098209.1 o NM_001098210.1 a lo largo de como mucho 27 nucleótidos de la segunda longitud de cadena oligonucleótida.

(0052) En una forma de realización, empezando desde el primer nucleótido (posición 1) en el término 3' de la primera cadena oligonucleótida, posición 1, 2 yfo 3 se sustituye con un nucleótido modificado. En formas de realización determinadas, el residuo de nucleótido modificado del término 3' de la primera cadena es un

5 desoxirribonucleótido, un aciclonucleótido o una molécula fluorescente. En una forma de realización relacionada, la posición 1 del término 3' de la primera cadena oligonucleótida es un desoxirribonucleótido.

[0053) En una forma de realización adicional, el término 3' de la primera cadena y el término 5' de la segunda cadena forman un extremo romo .

(0054) En otra forma de realización, la primera cadena tiene 25 nucleótidos de longitud y la segunda cadena tiene 27 nucleótidos de longitud.

(0055) En una forma de realización de la divulgación, la segunda cadena incluye una secuencia de SEQ ID 15 NOs: 1122, 1126, 1216, 1239, 1282, 1368, 1165, 1509, 1536y 1552.

(0056) En olro aspecto de la divulgación, la primera cadena incluye una secuencia de SEQ ID NOs: 13, 17, 107, 130, 173, 259, 56, 400, 427 Y 443.

(0057) En una forma de realización adicional, el dsRNA incluye un par de secuencias de primeras cadenasfsegundas cadenas como se muestra para un agente de DsiRNA de las tablas 2-3, 6-9 Y 11-13.

[0058) En una forma de realización de la divulgación, cada una de las primeras y las segundas cadenas tiene una longitud que es al menos 26 nucleótidos.

25 (0059) En otra forma de realización, los nucleótidos de la protuberancia en 3' incluyen un nucleótido modificado. Opcionalmente, el nucle6tido modificado de la protuberancia en 3' es un 2'-O-metil ribonucleótido. En una forma de realización relacionada, todos los nucleótidos de la protuberancia en 3' son nucleótidos modificados.

[0060] En una forma de realización adicional. una o ambas de las primeras y segundas cadenas oligonucleótidas incluyen un fosfato 5'.

(0061) En otra forma de realización, los residuos de nucleótidos modificados del dsRNA son 2'-O-metil, 2'35 metoxietoxi, 2'-fluora, 2'-alil. 2'-O-[2-(metilamino)-2-oxoetill. 4'-tio, 4'-CH2-0-2'-puente, 4'-(CH2)2-0-2'-puente, 2'-LNA, 2'-amino o 2'-O-(N-metilcarbamato).

(0062) En una forma de realización, la protuberancia en 3' del dsRNA es 1-3 nucleótidos de longitud. Opcionalmente, la protuberancia en 3' es 1-2 nucleótidos de longitud. En una forma de realización relacionada, la protuberancia en 3' es dos nucleótidos de longitud y el nucleótido modificado de la protuberancia en 3' es un 2'-O-metil ribonucleótido modificado.

(0063) En otra forma de realización, la segunda cadena oligonucleótida, empezando desde el residuo de nucleótido de la segunda cadena que es complementaria al residuo de nucleótido 5' terminal de la primera

45 cadena oligonucleótida, incluye residuos altemantes de nucleótidos modificados y no modificados. En olra forma de realización, la segunda cadena oligonucleótida, empezando desde el residuo de nucleótido de la segunda cadena que es complementaria al residuo de nucleótido 5' terminal de la primera cadena oligonucleótida, incluye residuos de nucleótidos no modificados en todas las posiciones desde la posición 18 hasta el término 5' de la segunda cadena oligonucleótida.

[0064] En otra forma de realización de la divulgación, cada una de las primeras y las segundas cadenas tienen una longitud que es al menos 26 y como mucho 30 nucleótidos.

[0065] En una forma de realización, el dsRNA se somete a clivaje endógena mente en la célula por Dicer.

(0066) En una forma de realización adicional, la cantidad del ácido nudeico bicatenario aislado suficiente para reducir la expresión del gen objetivo es 1 nanomolar o menos, 200 pico molar o menos, 100 pico molar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos en el ambiente de la célula.

(0067) En olra forma de realización, el dsRNA aislado posee fuerza superior que siRNA 21meros aislados dirigidos a los al menos 19 nucleótidos idénticos del cDNA de ~-catenina objetivo para reducir la expresión génica de [3-calenina objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50

65 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos.

[0068) En otra forma de realización, el dsRNA aislado es suficientemente complementario a la secuencia de cDNA de p-catenina objetivo para reducir la expresión del gen objetivo de I3-catenina de al menos 10%, al menos 50%, al menos 80-90%, al menos 95%, al menos 98%, o al menos 99% cuando el ácido nucleico

5 bicatenario se introduce en una célula mamífera.

[0069) En otra forma de realización, las primeras y segundas cadenas se unen por un enlazador químico. En una forma de realización relacionada , el término 3' de la primera cadena y el término 5' de la segunda cadena se unen por un enlazador químico.

[0070) En una forma de realización, un nucleótido de la segunda o primera cadena se sustituye con un nucleótido modificado que dirige la orientación de clivaje por Dicer.

[0071) En otra forma de realización, el dsRNA tiene un nucle6tido modificado que es un

15 desoxirribonucle6tido, un didesoxirribonucleótido, un aciclonucleótido, una 3'-desoxiadenosina (cordicepina), una 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), una 2',3'-<!idesoxiinosina (DDI), una 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), una 2',3'-dideshidro-2',3'-<!idesoxitimidina (d4T), un nucleótido de monofosfato de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), una 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y un nucleótido de monofosfato de 2',3'-<!ideshidro-2',3'didesoxitimidina (d4T), un 4-tiouracilo, un 5-bromouracilo, un 5-yodouracilo, un 5-(3-aminoalil)-uracilo, un 2'O-alquil ribonucleótido, un 2'-O-metil ribonucleótido, un 2'-amino ribonucleótido, un 2'-fluoro ribonucleótido, o un ácido nucleico bloqueado.

[0072) En una forma de realización adicional, el dsRNA tiene un fosfonato, un fosforotioato o una modificación de esqueleto de fosfotriesterfosfato .

25 [0073) En otra forma de realización, el dsRNA contiene un ácido nucleico de morfolino u oligonucleótido, o un ácido nucleico de péptido (PNA).

[0074) En una forma de realización, la invención proporciona un método para reducir la expresión de un gen de p-catenina objetivo en una célula mamífera teniendo que contactar una célula mamífera in vitro con un dsRNA aislado como se describe en una cantidad suficiente para reducir la expresión de un gen de 13catenina objetivo en la célula.

[0075) En una forma de realización, la expresión génica de J3-catenina objetivo se reduce por al menos 10%,

35 al menos 50% , o al menos 80-90%. En otra forma de realización, los niveles de mRNA de p-catenina objetivo se reducen al menos 90% al menos 8 días después de que la célula sea contactada con el dsRNA. En otra forma de realización, los niveles de mRNA de I3-catenina se reducen al menos 70% al menos 10 días después de que la célula se contacte con el dsRNA.

[0076) En otra forma de realización , la invención proporciona un método para reducir la expresión de un gen de p-catenina objetivo en un mamífero por la administración de un dsRNA aislado como se describe a un mamífero en una cantidad suficiente para reducir la expresión de un gen de p-catenina objetivo en el mamífero.

45 [0077) En una forma de realización, el dsRNA aislado se administra a una dosificación de 1 microgramo a 5 miligramos por kilogramo del mamífero al día, 100 microgramos a 0,5 miligramos por kilogramo, 0,001 a 0,25 miligramos por kilogramo, 0,01 a 20 microgramos por kilogramo, 0,01 a 10 microgramos por kilogramo, 0,10 a 5 microgramos por kilogramo, o 0,1 a 2,5 microgramos por kilogramo.

[0078) En otra forma de realización, el dsRNA aislado posee fuerza superior que siRNA 21meros aislados dirigidos a los al menos 19 nucleótidos idénticos del cONA de la I3-catenina objetivo para reducir la expresión génica de p-catenina objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos.

55 [0079) En una forma de realización adicional, la etapa de administración incluye administración por inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, infusión, inyección subcutánea, transdérmica, aerosol, rectal, vaginal, tópica, oral o inhalada.

[0080) En otra forma de realización, la invención proporciona un método para inhibir selectivamente el crecimiento de una célula contactando una célula con una cantidad de un dsRNA aislado como se describe, en una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento de la célula.

[0081) En una forma de realización, la célula es una célula tumoral de un sujeto. Opcionalmente, la célula es una célula tumoral in vitro, por ejemplo, una célula cancerígena hepatocelular (por ejemplo, HepG2 o HuH7) o 65 colorectal (por ejemplo; HCTI16), o una célula HeLa u otra célula cancerígena. En formas de realización

determinadas, la célula es una célula hepática mamífera. En una forma de realización relacionada, la célula es una célula humana.

[0082) En una forma de realización adicional, la invención proporciona una formulación que incluye un dsRNA

5 aislado como se describe, donde el dsRNA está presente en una cantidad eficaz para reducir los niveles de RNA de Il-catenina objetivo cuando el dsRNA se introduce en una célula mamifera in vitro al menos un 10%, al menos 50% o al menos 80-90%, y donde el dsRNA posee una fuerza superior que siRNA 21 meros aislados dirigidos a los al menos 19 nucleótidos idénticos del cONA de B-catenina objetivo para reducir los niveles de RNA de f3-catenina objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración

10 eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos.

[0083) En una forma de realización, la cantidad eficaz es 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos en el ambiente de la célula.

[0084) En otra forma de realización, la invención proporciona una formulación que incluye un dsRNA aislado como se describe, donde el dsRNA está presente en una cantidad eficaz para reducir los niveles de RNA objetivo cuando el dsRNA se introduce en una célula de un sujeto mamifero por al menos 10%, al menos 50<% o al menos 80-90%, y donde el dsRNA posee mayor potencia que siRNA 21meros aislados dirigidos a

20 los al menos 19 nucleótidos idénticos del cONA de l3-catenina objetivo en la B-catenina objetivo para reducir los niveles de RNA cuando se ensaya in vitre en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos.

[0085) En una forma de realización, la cantidad eficaz es una dosificación de 1 microgramo a 5 miligramos

25 por kilogramo del sujeto al día, 100 microgramos a 0,5 miligramos por kilogramo, 0,001 a 0,25 miligramos por kilogramo, 0,01 a 20 microgramos por kilogramo, 0,01 a 10 micregramos por kilogramo, 0,10 a 5 microgramos por kilogramo, o 0,1 a 2,5 microgramos por kilogramo.

[0086) En una forma de realización adicional, la invención proporciona una célula mamífera con un dsRNA 30 aislado como se describe.

[0087) Otra forma de realización de la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un dsRNA aislado como se describe y un portador farmacéutica mente aceptable. Otra forma de real ización de la invención proporciona un equipo con un dsRNA aislado como se describe e instrucciones para su uso.

[0088) En un aspecto adicional, la divulgación proporciona una composición que posee actividad inhibidora de B-catenina que consiste esencialmente de un ácido ribonucleico bicatenario aislado (dsRNA) que comprende primeras y segundas cadenas de ácido nucleico, donde la primera cadena es 15-35 nucleótidos de longitud y la segunda cadena es, 19-35 nucle6tidos de longitud, donde la segunda cadena oligonucleótida

40 es suficientemente complementaria a una secuencia de cONA de p-catenina objetivo de la tabla 18 a lo largo de al menos 19 nuc!eótidos de la segunda longitud de cadena oligonucleótida para reducir la expresión de gen objetivo de p-catenina cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamífera.

[0089) En otra forma de realización, la invención proporciona un método para tratar o evitar una enfermedad

45 o trastorno asociado con la ¡}-catenina en un sujeto por la administración de una composición de dsRNA y/o que contiene dsRNA de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable a un sujeto en una cantidad suficiente para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno asociado a la ¡}-catenina en el sujeto. En una forma de realización relacionada, la enfermedad o trastorno asociado a la ¡}-catenina es cáncer hepatocelular

o colorectal, o, de forma opcional, cáncer renal, de pecho, de pulmón, ovárico, cervical, esofágico, 50 orofaringeo o pancreático.

[0090) En otro aspecto, la divulgación proporciona un ácido ribonucleico bicatenario aislado (dsRNA) que comprende primeras y segundas cadenas de ácido nucleico, donde el dsRNA comprende extremos romos, donde cada una de las primeras y segundas cadenas oligonucleótidas consiste en el mismo número de

55 residuos de nucleótidos y tiene como mucho 35 nucle6tidos de longitud, donde la segunda cadena oligonucleótida es suficientemente complementaria a una secuencia de cONA de B-catenina objetivo de la tabla 18 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la segunda longitud de cadena oligonucle6tida para reducir la expresión de gen objetivo de l3-catenina cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamifera.

60 [0091) En una forma de realización de la divulgación, el dsRNA es capaz de reducir la expresión de gen objetivo a una concentración inferior a 1 nanomolar en el ambiente de una célula. En otra forma de realización, cada una de las primeras y las segundas cadenas tiene una longitud que es al menos 26 nucleótidos. En una forma de realización relacionada, cada una de las primeras y las segundas cadenas tiene

una longitud que es 26-30 nucleótidos. Opcionalmente, cada una de las primeras y las segundas cadenas tiene una longitud que es 27 nucleótidos.

[0092) En formas de realización determinadas de la divulgación, la segunda cadena del dsRNA incluye una

5 secuencia seleccionada de SEQ ID NOs: 1122, 1126, 1216, 1239, 1282, 1368, 1165, 1509,1536 Y 1552. En formas de realización relacionadas, la primera cadena del dsRNA incluye una secuencia seleccionada de SEO ID NOs: 6667, 6671 , 6761, 6784, 6827, 6913, 6710, 7054,7081 Y 7097. En otra forma de realización de la divulgación, el dsRNA incluye un par de secuencias de primera cadena y correspondiente segunda cadena seleccionadas de las tablas 2-3, 6-9 Y 11-13.

[0093) Otro aspecto, la divulgación proporciona un ácido ribonucleico bicatenario aislado (dsRNA) que comprende primeras y segundas cadenas de acido nucleico, donde el dsRNA comprende un extremo romo, donde cada una de las primeras y segundas cadenas oligonucleótidas consisten en el mismo número de residuos de nucleótidos y tiene como mucho 35 nucleótidos de longitud, donde los residuos definitivos y

15 penúltimos del término 3' de la primera cadena y los residuos definitivos y penúltimos de dicho término 5' de la segunda cadena forman uno o dos pares de bases mala pareados, donde la segunda cadena oligonucleótida es suficientemente complementaria a una secuencia de cDNA de B-catenina objetivo de la tabla 18 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la segunda longitud de cadena oligonucleótida para reducir la expresión de gen objetivo de l3-catenina cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamífera.

[0094) En un aspecto de la divulgación, la primera cadena incluye una secuencia de SEQ ID NOs: 5558, 5562, 5652, 5675, 5718, 5804, 5601, 5945, 5972 y 5988.

25 [0095) En un aspecto adicional, la divulgación proporciona una composición que posee actividad inhibidora de p-catenina que consiste esencialmente en un ácido ribonucleico bicatenario aislado (dsRNA) que comprende primeras y segundas cadenas de ácidos nucleicos, donde el dsRNA comprende extremos romos, donde cada una de las primeras y segundas cadenas oligonucleótidas consisten en el mismo número de residuos de nucleótidos y tiene como mucho 35 nucleótidos de longitud, donde la segunda cadena oligonucleótida es suficientemente complementaria a una secuencia de cDNA de p-catenina objetivo de la tabla 18 a lo largo de al menos 19 nucleótidos de la segunda longitud de cadena oligonucleótida para reducir la expresión del gen objetivo de l3-catenina cuando el ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamífera.

35 [0096) En otro aspecto, la divulgación proporciona una molécula de dsRNA aislada consistente en una región sentido y una región antisentido, donde la región sentido y la región antisentido juntas forman una región dúplex consistente en 15-35 pares de bases y la región antisentido incluye una secuencia que es el complemento de una secuencia de tabla 18, y el dsRNA aislado además incluye de cero a dos regiones de protuberancia en 3' donde cada región de protuberancia tiene seis o menos nucleótidos de longitud. Opcionalmente, la región dúplex consiste en 19-35 pares de bases. En formas de realización determinadas, la región dúplex consiste en 25-35 pares de bases. En formas de realización adicionales, la región dúplex consiste en 25-30 pares de bases.

[0097] En otro aspecto, la divulgación proporciona una molécula siRNA consistente en una región sentido y

45 una región antisentido, donde la región sentido y la regiónantisentido juntas forman una región dúplex consistente en 19-23 pares de bases y la región antisentido incluye una secuencia que es el complemento de una secuencia de tabla 18, y el dsRNA aislado ademas incluye de cero a cuatro regiones de protuberancia, donde cada región de protuberancia tiene seis o menos nucleótidos de longitud.

[0098) En aspectos determinados, la invención se dirige a siRNA de sustrato de Dicer ("DsiRNA") con estructuras y modelos de modificación que actúan como agentes inhibidores de ¡3-catenina eficaces y altamente potentes, que opcionalmente poseen una duración extendida del efecto inhibidor. Un número de tales DsiRNA poseen potencias inhibidoras específicas del objetivo y eficacias que se mejoran significativamente con respecto a 19-23 pares de bases de acidos nucleicos bicatenarios (por ejemplo, siRNA

55 de 21 nucleótidos) dirigidos contra el mismo RNA objetivo. En algunas de tales formas de realización, tal DsiRNA es mas potente para reducir la expresión del gen objetivo de ¡3-catenina en una célula mamífera que una secuencia de 19, 20, 21, 22 o 23 pares de bases contenida dentro de ésta, cuando se formula adecuadamente a una concentración de 1 nM o menos.

[0099) La presente invención esta también dirigida a compuestos, composiciones, y métodos relativos a rasgos, enfermedades y condiciones que responden a la modulación de expresión y/o actividad de genes implicados en vías de expresión del gen CTNNB1 u otros procesos celulares que median el mantenimiento o desarrollo de tales rasgos, enfermedades y condiciones. Específicamente, la invención se refiere a pequeñas moléculas de ácido nucleico Que son capaces de ser procesadas por la enzima Dicer, tales como siRNA de 65 sustrato de Dicer (DsiRNA) capaces de mediar la interferencia de RNA (RNAi) contra la expresión del gen

CTNNB1 (¡l-catenina). Tales DsiRNA anti-l3-catenina son útiles, por ejemplo, en la provisión de

composiciones para el tratamiento de rasgos, enfermedades y condiciones que pueden responder a la modulación de l3-catenina en un sujeto, tal como caneer y{u otras enfermedades, trastornos, o condiciones proliferativos. Eficacia, potencia, toxicidad y otros efectos de un DsiRNA anti-l3-catenina se pueden examinar

5 en uno o mas modelos animales de enfermedad proliferativa (modelos animales adecuados ejemplares de enfermedad proliferativa son enumerados a continuación).

BREVE DESCRIPCiÓN DE LOS DIBUJOS

10 [0100]

La Figura 1 muestra las estructuras de agentes DsiRNA ejemplares que se dirigen a un sitio en el RNA de ¡lcatenina denominado en este caso como el sitio objetivo "[k-1569". MAYÚSCULA = RNA no modificado, minúscula = DNA, negrita = malapareamiento de pares de bases de nucleótidos; flechas indican sitios de clivaje por la enzima Dicer protuberantes; línea discontinua indica secuencias de cadena sentido (cadena

15 superior) correspondientes al sitio de clivaje protuberante por Argonaute 2 (Ag02) en la secuencia de ¡lcatenina objetivo. Las Figuras 2 y 3 muestran diagramas de eficacias inhibidoras de ¡l-catenina humana observadas a 1 nM en el ambiente de células HeLa para dirigirse a sitios de DsiRNA que progresan de 5' a 3' a través de la transcripción de B-catenina humana. Niveles de B-catenina humana fueron normalizados a niveles de HPRT y

20 SFRS9. Las Figuras 4 y 5 muestran diagramas de eficacias inhibidoras de l3-catenina de ratón observadas a 1 nM en el ambiente de 1-6 células Hepa para sitios objetivo de DsiRNA que progresan de 5' a 3' a través del transcrito de l3-catenina de ratón. Niveles de ¡3-catenina de ratón fueron normalizados a niveles de HPRT y Rp123.

25 La Figura 6 muestra que DsiRNA dirigidos a [3-catenina redujeron eficazmente los niveles de RNA de ¡lcatenina humana un 90% o mas en células de carcinoma de colon HCT116 humanas. Células HCT116 fueron transfectadas in vitro con DsiRNA indicados a 3 nM 010 nM, y células fueron ensayadas para niveles de ¡l-catenina de RNA en un punto de tiempo de 24 horas. La Figura 7 muestra que DsiRNA dirigidos a l3-catenina humana inhibieron significativamente el crecimiento

30 de células de hepatocarcinoma HepG2 humanas. Células HepG2 fueron transfectadas in vitro con DsiRNA indicados a 3 nM, y líneas celulares HepG2 fueron ensayadas para crecimiento en un punto de tiempo de tres días. Las Figuras 8-11 muestran histogramas de eficacias inhibidoras de l3-catenina humanas observadas para DsiRNA indicados. ~P1" indica fase 1, mientras "P2" indica fase 2. En la fase 1, DsiRNA fueron evaluadas a 1

35 nM en el ambiente de células HeLa. En la fase 2, DsiRNA fueron evaluadas a 1 nM, a 0,3 nM ya 0,1 nM en el ambiente de células HeLa. Las barras individuales representan niveles medios de l3-catenina humana observados por triplicado, con errores estándar mostrados. Niveles de l3-catenina humana fueron normalizados para niveles HPRT y SFRS9. Niveles de expresión fueron ensayados con amplicones de sonda posicionados en ambas posiciones 1297-1397 y 3506-3659 en Hs CTNNB1 . (Se indica que los histogramas

40 de la figura 8 reflejan valores de fase 2 obtenidos para una transfección mediocre). Las Figuras 12-15 muestran histogramas de eficacias inhibidoras de l3-catenina de ratón observadas para DsiRNA indicados. ~P1 " indica fase 1, mientras "P2" indica fase 2. En la fase 1, DsiRNA fueron evaluados a 1 nM en el ambiente de 1-6 células Hepa de ratón. En la fase 2, DsiRNA fueron evaluados a 1 nM, a 0.3 nM y a

0.1 nM en el ambiente de 1-6 células Hepa de ratón. Barras individuales representan niveles medios de 13

45 catenina humana observados por triplicado, con errores estandar mostrados. Niveles de l3-catenina humana fueron normalizados para niveles de HPRT y RPL23. Niveles de expresión fueron ensayados con amplicones de sonda posicionados a ambas posiciones 1232-1394 como 2848-2930 en Mm CTNNB1 . (Se indica que los histogramas de la figura 13 reflejan valores de fase 2 obtenidos para una transfección mediocre). La Figura 16 muestra modelos de modificación por 2'-Q-metil de la cadena (guia) antisentido empleados en

50 los ensayos de fase 3. Las Figuras 17-24 presentan histogramas que muestran datos de eficacia de fase 3 para seis modelos de modificación de la cadena guia diferentes cada uno a través de 32 DsiRNA dirigidos a l3-catenina en células HeLa humanas a 0,1 nM (ensayos paralelos) y 1 nM. Niveles de expresión fueron ensayados con amplicones de sonda posicionados tanto en las posiciones 1297-1397 como 3506-3659 en Hs CTNNB1, con niveles de

55 l3-catenina humana normalizados para niveles de HPRT y SFRS9. La Figura 25 muestra que DsiRNA ensayados dirigidos a l3-catenina humana (l3cat-h1569; [kat-h1683; I3cath2612 y [kat-h3393) inhibieron eficazmente la expresión de Axin-2, un objetivo corriente abajo de B-catenina, en ambas líneas eelulares HCT116 (carcinoma de colon) y HepG2 (carcinoma hepatocelular). Las células fueron ensayadas en dos dias post-transfección en concentraciones indicadas (3 nM y 10 nM) con DsiRNA

60 designados. La Figura 26 muestra que la transfección de células HCT116 de la linea celular de caneer coloreclal humano con ciertos DsiRNA dirigidos a B-catenina humana (¡3c-h1683; [k-h2612 Y I3c-h3393) inhibieron el crecimiento de tales células en cinco dias post-transfección, en comparación con células a las que se administra un

DsiRNA de control. la inhibición del crecimiento celular fue ensayada utilizando un Ensayo de Viabilidad celular CeIlTiter-Blue® (Promega) en cinco días post-transfección. La Figura 27 muestra que la transfección de células HuH7 de la linea celular de carcinoma hepatocelular humano con un DsiRNA dirigido a ¡3-catenina humana inhibió el crecimiento de tales células en cinco días

5 post-transfección, en comparación con células a las que se administró un DsiRNA de control. La inhibición del crecimiento celular fue ensayado utilizando un Ensayo de Viabilidad celular CeIlTiter-Blue® (Promega) en cinco días post-transfección. La Figura 28 muestra que la transfección de células HuH7 de la linea celular de carcinoma hepatocelular humano con un DsiRNA dirigido a p-catenina humana (en concreto, un I3c-h3393 25f27mero que posee una cadena (guia) antisentido modificada de "M11" consistente en modificaciones por 2'-Q-metil en las siguientes posicones empezando desde el término 5' (posición 1) de la cadena antisentido: 1, 2, 3, 4,11 , 13, 25 Y 27) produjeron un knockdown de niveles de ¡3-catenina de aproximadamente 80% en dos días post-transfección, cuando se administraron con un DsiRNA de control, en comparación con células administradas solo con el DsiRNA de control.

15 La Figura 29 muestra niveles de proteína de l3-caten ina humana fraccionada encontrados en líneas celulares Hela (cáncer cervical), HepG2 (carcinoma de hígado hepatocelular) y HCT116 (carcinoma colorectal). Niveles nucleares y citoplasmicos de ¡3-catenina fueron identificados para cada línea celular vía Western blot, con niveles de p-actina ensayados como un control interno. Extractos celulares fueron obten idos de placas confluentes de seis pocillos, utilizando un kit NE-PER Nuclear and Cytoplasmic Extraction Reagents (Thermo Fisher Scientific Inc). 75 ug de proteína fueron cargados de cada línea celular. Una forma conocida mutante de truncamiento de la proteína j3-catenina fue observada en células HepG2. La Figura 30 demuestra que DsiRNA dirigidos a p-catenina humana fueron activos in vivo en el hígado de ratón normal, inhibiendo tanto los niveles de mRNA de j3-catenina (panel superior) como de proteína (panel inferior) significativamente (por ejemplo, en muchos casos, aproximadamente 70-90% knockdown fue

25 observado) cuando se administró como una dosis individual por vía intravenosa a ratones normales (n=5 ratones por grupo) a 10 mg/kg y se formuló en Invivofectamine® 2.0 (Invitrogen N , Car1sbad, CA). Tejido de hígado fue recogido a las 72 horas post-administración. Todos los DsiRNA dirigidos a l3-catenina humana poseían cadenas (guía) antisentido modificadas "M11". La Figura 31 muestra que DsiRNA dirigidos a j3-catenina humana fueron activos in vivo en el hígado de ratón

normal, inhibiendo tanto los niveles de mRNA de p-catenina (panel superior) como mRNA de Axin-2 (panel inferior) significativamente (por ejemplo, en muchos casos, aproximadamente 70-90% knockdown fue observado) cuando se administró como una dosis individual por vra intravenosa a ratones normales (n=5 ratones por grupo) a 10 mg/kg y se formúló en Invivofectamine® 2.0 (Invitrogen N , Carlsbad, CA). Tejido de hígado fue recogido a las 72 horas post-administración. DsiRNA dirigidos a j3-catenina humana poseían

35 modelos de modificación variables como se indica, con, por ejemplo, un modelo "MOfM11" que corresponde con un DsiRNA 25f27mero que poseía una cadena sentido (pasajero) no modificada y una cadena antisentido (guía) modificada que tenía el modelo "M11" de 2'-Q-metilación. Se señala que el modelo de modificación "M14" de la cadena codificante corresponde a la modificación de la cadena sentido en las posiciones siguientes, empezando desde el término 5' (posición 1) de la cadena sentido: 2, 4, 6, 8, 12, 14, 16 Y 18. La Figura 32 demuestra que DsiRNA dirigidos a j3-catenina humana fueron activos también en un punto de tiempo de 48 horas in vivo en el hígado de ratón normal, inhibiendo tanto los niveles de mRNA de j3-catenina (panel superior) como de mRNA de Axin-2 (panel inferior) significativamente (por ejemplo, en muchos casos, aproximadamente 70-90% knockdown fue observado) cuando se administraron como una dosis individual por

45 vía intravenosa a ratones normales (n=5 ratones por grupo) a 10 mg/kg y formulada en Invivofectamine® 2.0 (Invitrogen™, Carlsbad, CA). El tejido de hígado fue recogido a las 48 horas post-administración. DsiRNA dirigidos a j3-catenina humana que poseían modelos de modificación variables como se indica y como se ha descrito anteriormente. DsiRNA de control poseía modelos similares de modificación de cadenas sentido y antisentido.

DESCRIPCiÓN DETALLADA

[0101 ) La presente invención se refiere a composiciones que contienen RNA bicatenario ("dsRNA"), y métodos para su preparación, que son capaces de reducir el nivel y/o expresión del gen de j3-catenina in vivo

55 o in vitro. Una de las cadenas de dsRNA contiene una región de la secuencia de nucleótidos que tiene una longitud que varía de 25 a 34 nucleótidos que pueden dirigir la destrucción yfo inhibición traduccional del transcrito de l3-catenina objetivo.

Definiciones

[0102) A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la técn ica a la que pertenece esta invención. las referencias siguientes proporcionan a un experto una definición general de muchos de los términos usados en esta invención: Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2a ed. 1994); The

65 Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed ., 1988); The Glossary of Genetics, 53 Ed., R.

Rieger et al. (eds.), Springer Verlag (1991); y Hale & Mamam, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991). Como se utiliza en este caso, los términos siguientes tienen los significados asignados a ellos a continuación, a menos que se especifique lo contrario.

5 [0103) La presente invención presenta una o más moléculas de DsiRNA que pueden modular (por ejemplo; inhibir) la expresión de Il-catenina. Los DsiRNA de la invención opcionalmente se pueden usar en combinación con moduladores de otros genes y/o productos genéticos asociados al mantenimiento o desarrollo de enfermedades o trastornos asociados a la desregulación de B-catenina (por ejemplo, formación y/o crecimiento tumoral, etc.). Los agentes de DsiRNA de la invención modulan RNA de Il-catenina tales

10 como los correspondientes a las secuencias de cDNA a las que hace referencia los números de Acceso de GenBank NM_001904.3 (I3-catenina humana, variante 1 de transcrito), NM_001098209.1 (Il-catenina humana, variante 2 de transcrito), NM_OO1098210.1 (Il-catenina humana, variante 3 de transcrito) y NM_007614.2 & NM_007614.3 (Il-catenina de ratón), que se enumeran a continuación y a los que se hace referencia en la presente generalmente como "Il-catenina."

[0104) La siguiente descripción de los varios aspectos y formas de realización de la invención está provista con respecto a los RNA de B-catenina ejemplares, generalmente denominados en la presente como Ilcatenina. Sin embargo, tal referencia se entiende que es ejemplar solo y los varios aspectos y formas de realización de la invención están también dirigidos a RNA de Il-catenina alternativos, tal como RNA de Il20 catenina mutantes o variantes de empalme de Il-catenina adicionales. Aspectos y formas de realización determinados están también dirigidos para otros genes implicados en las vías de l3-catenina, incluyendo genes cuya desregulación actúa en asociación con aquella de l3-catenina (o es afectada o afecta la regulación de j3-catenina) para producir efectos fenotípicos que pueden ser focalizados para su tratamiento (por ejemplo, formación y/o crecimiento tumoral, etc.). Tales genes adicionales pueden ser focal izados

25 utilizando DsiRNA y los métodos descritos aquí para el uso de DsiRNA dirigidos a p-catenina. Así, la inhibición y los efectos de tal inhibición de los otros genes se puede realizar como se describe en este caso.

[0105) Los términos "l3-catenina" y "CTNNB1" se refieren a secuencias de ácidos nucleicos que codifican una proteína, péptido, o polipéptido de ¡3-catenina (por ejemplo, tránscritos de j3-catenina, tal como las secuencias 30 de p-catenina de números Acceso de Genbank NM_001904.3, NM_001 09S209. 1 , NM_001098210.1, NM_007614.2 Y NM_007614.3). En formas de realización determinadas, el término "l3-catenina" significa tambén que incluye otra secuencia codificante de Il-catenina, tal como otras isoformas de l3-catenina, genes de l3-catenina mutantes, variantes de empalme de genes de I3-catenina, y polimorfismos de genes de Ilcatenina. El término "l3-catenina" se utiliza para referirse al producto génico de polipéptido de un

35 genltranscrito de j3-catenina, por ejemplo, una proteína, péptido, o polipéptido de Il-catenina, tal como aquellos codificados por I3-catenina de números de Acceso de Genbank NM_OO1904.3, NM_001098209.1, NM_001098210.1 , NM_007614.2 Y NM_007614.3.

[0106) Como se utiliza en este caso, una "enfermedad o trastorno asociado a la p-catenina" se refiere a una

40 enfermedad o trastorno conocida en la técnica para asociarse con la expresión, nivel y/o actividad alterada de p-catenina. Sobre todo, una "enfermedad o trastorno asociado con l3-catenina" incluye enfermedades, condiciones, o trastornos cancerígenos yfo proliferativos. Dos "enfermedades o trastornos asociados a la 13catenina" ejemplares son cáncer colorectal y melanoma.

45 [0107] Por "enfermedad proliferativa~ o "cáncer" como se utiliza en este caso se entiende, una enfermedad, condición, rasgo, genotipo o fenotipo caracterizado por un crecimiento o replicación celular no regulado como se conoce en la técnica; incluyendo leucemias, por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia linfocítica aguda (ALL), y leucemia linfocítica crónica, cánceres relacionados con SIDA tal como sarcoma de Kaposi; cánceres de pecho; cánceres de hueso tal como

50 Osteosarcoma, Condrosarcomas, sarcoma de Ewing, Fibrosarcomas, tumores de células gigantes, Adamanlinomas, y Cordomas; cánceres cerebrales tal como Meningiomas, Glioblastomas, Astrocitomas de bajo grado, Oligodendrocitomas, tumores de glándula pituitaria, Schwannomas, y cánceres de cerebro metastásicos; cánceres de la cabeza y cuello incluyendo varios linfomas tal como linfoma del manto celular, linfoma no Hodgkins, adenoma, carcinoma de célula escamosa, carcinoma laríngeo, cánceres de la vesícula

55 biliar y del conducto biliar, canceres de la retina tal como retinoblastoma, cánceres de esófago, canceres gástricos, mieloma múltiple, cáncer ovárico, cáncer uterino, cáncer de tiroides, cáncer testicular, cáncer endométrico, mela noma, cancer colorectal, cáncer pulmonar, cancer de vejiga, cancer de próstata, cáncer pulmonar (incluyendo carcinoma de pulmón de células no pequeñas), cáncer pancreático, sarcomas, tumor de Wilms, cancer cervical, cáncer de cuello y de cabeza, cánceres de piel, carcinoma nasofaríngeo,

60 liposarcoma, carcinoma epitelial, carcinoma de células renales, adenocarcinoma de vesícula biliar, adenocarcinoma parotídeo, sarcoma endométrico, canceres resistentes a multifármacos; y enfermedades y condiciones proliferativas, tal como neovascularización asociada a angiogénesis tumoral, degeneración macular (por ejemplo, AMD mojadofseco), neovascularización corneal, retinopatía diabética, glaucoma neovascular, degeneración miópica y otras enfermedades y condiciones proliferativas tales como reestenosis

y enfermedad renal poliquística, y otro cáncer o enfermedad, condición, rasgo, genotipo o fenotipo proliferativo que puede responder a la modulación de la expresión génica relacionada con la enfermedad en una célula o tejido, solo o en combinación con otras terapias.

5 [0108) En formas de realización determinadas, la inhibición mediada por dsRNA de una secuencia objetivo de B-catenina es evaluada. En tales formas de realización, niveles de RNA de !3-catenina se pueden evaluar por métodos reconocidos en la técnica (por ejemplo, RT-peR, Northem blot, matriz de expresión, etc.), opcionalmente vía comparación de niveles de [3--catenina en presencia de un dsRNA anti-B-catenina de la invención relativamente a la ausencia de tal dsRNA antí-!3-catenina. En formas de realización determinadas,

10 niveles de !3-catenina en presencia de un dsRNA anti-~-catenina son comparados con aquellos observados en presencia de vehículo solo, en presencia de un dsRNA dirigido contra un RNA objetivo no relacionado, o en ausencia de cualquier tratamiento.

[0109) Es también reconocido que los niveles de proteína de ~-catenina se pueden evaluar como indicativo

15 de niveles de RNA de I3-catenina, pero solo en la medida en que es conocido, bajo un conjunto dado de condiciones celulares yfo tisulares, si el nivel de proteína !3-catenina está directamente o indirectamente relacionado con los niveles de RNA de l3-catenina y/o la extensión a la cual un dsRNA inhibe la expresión de B-catenina, así los métodos reconocidos en la técnica de evaluación de los niveles de proteína !3-catenina (por ejemplo, Westem blot, inmunoprecipitación, otros métodos a base de anticuerpos, etc.) también pueden

20 ser empleados para examinar el efecto inhibidor de un dsRNA de la invención.

[0110) Se considera Que un dsRNA de anti-¡3-catenina de la invención posee "actividad inhibidora de !3catenina" si una reducción significativa estadísticamente en el nivel de RNA de [3--catenina es visto cuando un dsRNA anti-[3--catenina de la invención se administra a un sistema (por ejemplo, sistema in vitre libre de 25 células), célula, tejido u organismo, en comparación con un control seleccionado. La distribución de valores experimentales y el número de ensayos replicados realizados tenderá a dictar los parámetros de qué niveles de reducción en RNA de I3-catenina (bien como un % o en términos absolutos) se consideran significativos estadísticamente (como se evalúa por métodos está ndar para determinar la significación estadística conocida en la técnica). Sin embargo, en formas de realización determinadas, "actividad inhibidora de [3--catenina" es 30 definida basado en un % o nivel absoluto de reducción en el nivel de mRNA de l3-catenina en un sistema, célula, tejido u organismo. Por ejemplo, en formas de realización determinadas, se considera que un DsiRNA de la invención posee actividad inhibidora de B-catenina si al menos una reducción del 5% o al menos una reducción del 10% en el RNA de B-catenina se observa en la presencia de un DsiRNA de la invención con respecto a los niveles de mRNA de [3--catenina vistos para un control adecuado. (Por ejemplo, se puede 35 considerar Que los niveles de !3-catenina in vivo en un tejido y/o sujeto, en formas de realización determinadas, son inhibidos por un agente de DsiRNA de la invención si, por ejemplo, una reducción del 5%

o 10% en los niveles de B-catenina se observan con respecto a un contra!.) En otras determinadas formas de realización, se considera Que un DsiRNA de la invención posee actividad inhibidora de l3-catenina si se observa que los niveles de RNA de [3--catenina son reducidos al menos un 15°!o con respecto a un control 40 seleccionado, al menos un 20% con respecto a un control seleccionado, al menos un 25% con respecto a un control seleccionado, al menos un 30% con respecto a un control seleccionado, al menos un 35% con respecto a un control seleccionado, al menos un 40% con respecto a un control seleccionado, al menos un 45% con respecto a un control seleccionado, al menos un 50% con respecto a un control seleccionado, al menos un 55% con respecto a un control seleccionado, al menos un 60% con respecto a un control 45 seleccionado, al menos un 65% con respecto a un control seleccionado, al menos un 70% con respecto a un control seleccionado, al menos un 75% con respecto a un control seleccionado, al menos un 80% con respecto a un control seleccionado, al menos un 85% con respecto a un control seleccionado, al menos un 90% con respecto a un control seleccionado, al menos un 95% con respecto a un control seleccionado, al menos un 96% con respecto a un control seleccionado, al menos un 97% con respecto a un control

50 seleccionado, al menos un 98% con respecto a un control seleccionado o al menos un 99% con respecto a un control seleccionado. En algunas formas de realización, la inhibición completa de l3-catenina se requiere para un DsiRNA Que se considera que posee actividad inhibidora de l3-catenina. En modelos determinados (por ejemplo, cultivo celular), se considera que un DsiRNA posee actividad inhibidora de !3-catenina si al menos una reducción del 50% en los niveles de [3--catenina se observa con respecto a un control adecuado.

55 En otras formas de realización determinadas, un DsiRNA se considera que posee actividad inhibidora de !3catenina si al menos una reducción del 80% en los niveles de ¡3-catenina se observa con respecto a un control adecuado.

[0111) A modo de ejemplo específico, en los ejemplos siguientes, una serie de DsiRNA dirigidos a [3--catenina

60 fueron evaluados por su capacidad de reducir los niveles de mRNA de !3-catenina en 1-6 células Hela humanas o Hepa de ratón in vitre, a concentraciones 1 nM en el ambiente de tales células y en presencia de un agente de transfección (Lipofectamine™ RNAiMAX, Invitrogen). En los ejemplos siguientes, la actividad inhibidora de [3--catenina fue inicialmente asignada a aquellos DsiRNA que se observó que producían el efecto de una reducción de al menos el 70% de los niveles de mRNA de [3--catenina bajo las condiciones ensayadas.

Se contempla que la actividad inhibidora de l3-catenina podría también ser atribuida a un dsRNA bajo condiciones mas o menos astringentes que aquellas empleadas para los ejemplos siguientes, incluso cuando el mismo o un ensayo y condiciones similares son empleados. Por ejemplo, en formas de realización determinadas, se considera que un dsRNA evaluado de la invención posee actividad inhibidora de I}-catenina 5 si al menos una reducción del 10%, al menos una reducción del 20%, al menos una reducción del 30%, al menos una reducción del 40%, al menos una reducción del 50%, al menos una reducción del 60% , al menos una reducción del 75%, al menos una reducción del 80%, al menos una reducción del 85% , al menos una reducción del 90%, o al menos una reducción del 95% en los niveles de mRNA de p-catenina se observa en una línea celular mamífera in vitro a una concentración de dsRNA de 1 nM o mas baja en el ambiente de una

10 célula, con respecto a un control adecuado.

[0112) El uso de otros objetivos para la determinación de si un RNA bicatenario de la invención posee actividad inhibidora de I}-catenina es contemplado también. Especificamente, en una forma de realización, ademas de o como una alternativa para evaluar los niveles de mRNA de ¡3-catenina, se evalúa la capacidad 15 de un dsRNA evaluado para reducir los niveles de proteína de l3-catenina (por ejemplo, a las 48 horas después de contactar una célula mamífera in vitro o in vivo) , y se considera que un dsRNA evaluado posee actividad inhibidora de l3-catenina si al menos una reducción del 10%, al menos una reducción del 20%, al menos una reducción del 30%, al menos una reducción del 40% , al menos una reducción del 50%, al menos una reducción del 60%, al menos una reducción del 70%, al menos una reducción del 75%, al menos una 20 reducción del 80%, al menos una reducción del 85%, al menos una reducción del 90%, o al menos una reducción del 95% en los niveles de proteína de B-catenina se observa en una célula mamífera contactada con el RNA bicatenario ensayado in vitro o in vivo, con respecto a un control adecuado. Objetivos ad icionales contemplados incluyen, por ejemplo, evaluación de un fenotipo asociado con la reducción de niveles de 1}catenina -por ejemplo, reducción de crecimiento de una linea celular de mamífero contactada in vitro yfo

25 reducción del crecimiento de un tumor in vivo, incluyendo, por ejemplo, detención o reducción del crecimiento de los niveles de células tumorales o cancerígenas como se describe con mayor detalle en otra parte en la presente.

[0113) Actividad inhibidora de I}-catenina puede también ser evaluada a lo largo del tiempo (duración) y sobre

30 gamas de concentración {potencia}, con evaluación de qué constituye un dsRNA que posee actividad inhibidora de l3-catenina ajustada conforme a concentraciones administradas y duración de tiempo después de la administración. Así, en determinadas formas de realización, se considera que un DsiRNA de la invención posee actividad inhibidora de I}-catenina si al menos una reducción del 50% en la actividad de 1}catenina se observa a una duración de tiempo de 2 horas, 5 horas, 10 horas, 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5

35 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días o mas después de que la administración es observada/persiste. En formas de realización adicionales, se considera que un DsiRNA de la invención es un agente inhibidor potente de I}-caten ina si la actividad inhibidora de I}-catenina (por ejemplo, en formas de realización determinadas, al menos una inhibición del 50% de I}-catenina) se observa a una concentración de 1 nM o menos, 500 pM o menos, 200 pM o menos, 100 pM o menos, 50 pM o menos, 20 pM o menos, 10 pM o

40 menos, 5 pM o menos, 2 pM o menos o incluso 1 pM o menos en el ambiente de una célula, por ejemplo, dentro de un ensayo in vitro para la actividad inhibidora de B-catenina como se describe en este caso. En formas de realización determinadas, un dsRNA inhibidor potente de ¡3-catenina de la invención se define como uno que es capaz de actividad inhibidora de ¡3-catenina (por ejemplo, en formas de realización determinadas, al menos una reducción del 20% de niveles de I}-catenina) a una concentración formulada de

45 10 mg/kg o menos cuando se administra a un sujeto en un vehículo de entrega eficaz (por ejemplo, una formulación de nanopartícula lipídica eficaz). Preferiblemente, un dsRNA inhibidor potente de B-catenina de la invención es definido como uno que es capaz de actividad inhibidora de ¡3-catenina (por ejemplo, en formas de realización determinadas, al menos una reducción del 50% de niveles de I}-catenina) a una concentración formulada de 5 mgfkg o menos cuando se administra a un sujeto en un vehículo de administración eficaz.

50 Mas preferiblemente, un dsRNA inhibidor potente de l3-catenina de la invención es definido como uno que es capaz de actividad inhibidora de l3-catenina (por ejemplo, en formas de realización determinadas, al menos una reducción del 50% de los niveles de B-catenina) a una concentración formulada de 5 mglkg o menos cuando se administra a un sujeto en un vehículo de administración eficaz. Opcionalmente, un dsRNA inhibidor potente de l3-catenina de la invención es definido como uno que es capaz de actividad inhibid ora de

55 B-catenina (por ejemplo, en formas de realización determinadas, al menos una reducción del 50% de niveles de I}-catenina) a una concentración formulada de 2 mg/kg o menos, o incluso 1 mgfkg o menos, cuando se administra a un sujeto en un vehículo de administración eficaz.

[0114) En formas de realización determinadas, la potencia de un dsRNA de la invención se determina en

60 referencia al número de copias de un dsRNA presente en el citoplasma de una célula objetivo que se requiere para conseguir un nivel determinado de knockdown de genes objetivo. Por ejemplo, en formas de realización determinadas, un dsRNA potente es uno capaz de causar un knockdown del 50% o superior de un mRNA objetivo en caso de estar presente en el citoplasma de una célula objetivo a un número de copias de 1000 o menos cadenas antisentido cargadas por RISC por célula. Mas preferiblemente, un dsRNA potente

es uno capaz de producir un knockdown del 50% o superior de un mRNA objetivo en caso de estar presente en el citoplasma de una célula objetivo en un número de copias de 500 o menos cadenas antisentido cargadas por RISC por célula. Opcionalmente, un dsRNA potente es uno capaz de producir un knockdown del 50% o superior de un mRNA objetivo en caso de estar presente en el citoplasma de una célula objetivo en

5 un número de copias de 300 o menos cadenas antisentido cargadas por RISC por célula.

[0115) En otras formas de realización, la fuerza de un DsiRNA de la invención se puede definir en referencia a un dsRNA 19 a 23mero dirigido a la misma secuencia objetivo en el mismo gen objetivo. Por ejemplo, un DsiRNA de la invención que posee fuerza mejorada con respecto a un dsRNA correspond iente 19 a 23mero 10 puede ser un DsiRNA que reduce un gen objetivo por un adicional 5% o mas, un adicional 10% o más, un adicional 20% o más, un adicional 30% o mas, un adicional 40% o más, o un adicional 50% o mas en comparación con un dsRNA correspondiente 19 a 23mero, cuando se ensaya en un ensayo in vitro como se describe en este caso a una concentración suficientemente baja para permitir la detección de una diferencia de fuerza (por ejemplo, concentraciones de transfección a o por debajo de 1 nM en el ambiente de una 15 célula, a o por debajo de 100 pM en el ambiente de una célula, a o por debajo de 10 pM en el ambiente de una célula, a o por debajo de 1 nM en el ambiente de una célula, en un ensayo in vitre como se describe en la presente; sobre todo, se reconoce que diferencias de potencia pueden ser mejor detectadas por medio del rendimiento de tales ensayos a través de la gama de concentraciones -por ejemplo, 0,1 pM a 10 nM -con el fin de generar una curva de respuesta a la dosis e identificando un valor IC50 asociado a un DsiRNA/dsRNA).

20 [0116) Los niveles inhibidores de ¡3-catenina yfo los niveles de p-catenina también se pueden evaluar indirectamente, por ejemplo, medición de una reducción en una protelna marcadora de enfermedad asociada a ~catenina o gen objetivo, tal como MYC, ciclina D1 , o Axin2, o reducción del tamaño o número de pólipos o tumores (por ejemplo, tumores de colon) en un sujeto se pueden utilizar valorar niveles de ¡3-catenina yfo

25 eficacia inhibidora de p-catenina de un acido nucleico bicatenario de la presente invención.

[0117) En formas de realización determinadas, la frase "consiste esencialmente de" se usa en referencia a los dsRNA anti-l3-catenina de la invención. En algunas tales formas de realización, "consiste esencialmente de" se refiere a una composición que comprende un dsRNA de la invención que posee al menos un nivel 30 determinado de actividad inhibidora de l3-catenina (por ejemplo, al menos 50% de actividad inhibidora de ~ catenina) y que también comprende uno o más componentes adicionales yfo modificaciones que significativamente no impactan la actividad inhibidora de I3-catenina del dsRNA. Por ejemplo, en formas de realización determinadas, una composición "consiste esencialmente de" un dsRNA de la invención donde modificaciones del dsRNA de la invención y/o componentes asociados a dsRNA de la composición no alteran 35 la actividad inhibidora de p-catenina (opcionalmente incluyendo potencia o duración de actividad inhibidora de p-catenina) por mas de 3% , más de 5%, más de 10%, mas de 15%, mas de 20%, más de 25%, mas de 30%, más de 35%, mas de 40%, más de 45%, o más de 50% con respecto al dsRNA de la invención en el aislamiento. En formas de realización determinadas, se considera que una composición consiste esencialmente en un dsRNA de la invención incluso si una reducción más espectacular de actividad

40 inhibidora de p-catenina (por ejemplo, reducción del 80%, reducción del 90% , etc. en la eficacia, duración yfo potencia) ocurre en presencia de componentes adicionales o modificaciones, incluso donde la actividad inhibidora de l3-catenina no se eleva significativamente (por ejemplo, los niveles observados de actividad inhibidora de I3-catenina están dentro del 10% de aquellos observados para el dsRNA aislado de la invención) en presencia de componentes yfo modificaciones adicionales.

[0118) Como se utiliza en este caso, la frase "dsRNA reduce los niveles de mRNA de ¡3-catenina de al menos X% cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera en una concentración efectiva en el ambiende de dicha célula de 1 nanomolar o menos" se refiere a un requisito para el dsRNA para reducir los niveles de mRNA de p-catenina nativa de una población de célula HeLa por al menos X%, cuando se ensaya a una concentración 50 de transfección de 1 nanomolar o menos en presencia de Lipofectamine™ RNAiMAX (Invitrogen) y según las instrucciones del fabricante. Tales células HeLa son obten idas de ATCC y mantenidas en DMEM (HyClone) suplementadas con 10% de suero bovino fetal (HyClone) a 37"C bajo 5% C02. Los niveles de mRNA de 13catenina son luego ensayados a 24h o 48h post-transfección para valorar el % de inhibición, respecto a un control apropiado como se describe en otra parte en la presente. En formas de realización determinadas, las

55 células HeLa de tales ensayos se sustituyen con HepG2; HCT116, HuH7 u otra linea celular.

[0119) Como se utiliza en este caso, el término "acido nucleico" se refiere a desoxirribonucleótidos, ribonvcleótidos, O nl.lcleótidos modificados, y pOlimeros de los mismos en vna forma mono-o bicatenaria. El término abarca ácidos nucleicos que contienen analogos de nucleótidos conocidos o residuos de esqueleto

60 modificados o enlaces, que son, sintéticos, de origen natural, y de origen no natural, que tienen propiedades aglutinantes similares como el acido nucleico de referencia, y que son metabolizados de modo similar a los nucleótidos de referencia. Ejemplos de tales análogos incluyen, sin limitación, fosforolioatos, fosforamidatos, metil fosfonatos, metil fosfonatos quirales, 2-0-metil ribonucleótidos, acidos nucleicos peptidicos (PNAS).

[0120) Como se utiliza en este caso, "nucleótido" se usa como se reconoce en la técnica para incluir aquellos con bases naturales (estándar), y bases modificadas bien conocidas en la técnica. Tales bases son generalmente localizadas en la posición l' de una fracción de azúcar de nucleólido. Nucleólidos generalmente comprenden una base, azúcar y un grupo fosfato. Los nucleótidos pueden ser no modificados 5 o modificados en la fracción de azúcar, de fosfato y/o de base, (también referidos de forma intercambiable como análogos de nucleótidos, nucleótidos modificados, nucleótidos no naturales, nudeótidos no estándar y otros; véase, por ejemplo, Usman y McSwiggen US 2009/0137500 ; Eckstein et al., publicación de PCT internacional No. WQ 92/07065; Usman et al., Publ icación PCT internacional No. WO 93/15187; Uhlman & Peyman US 6,326,487. Hay diferentes ejemplos de bases de ácidos nucleicos modificadas conocidas en la técnica como se resume por Limbach et al., Nucleic Acids Res. 22:2183, 1994. Algunos de los ejemplos no limitativos de modificaciones de bases que se pueden introducir en las moléculas de ácidos nucleicos, incluyen hipoxantina, purina, piridin-4-ona, piridin-2-ona, fenilo, pseudouracilo, 2,4,6-trimetoxi benceno, 3metil uracilo, dihidrouridina, naftilo, aminofenilo, 5-alquilcitidinas (por ejemplo; 5-metilcitidina), 5-alquiluridinas (por ejemplo; ribotimidina), 5-halouridina (por ejemplo; 5-bromouridina) o 6-azapirimidinas o 6

15 alquilpirimidinas (por ejemplo 6-meliluridina), propino, y otras (Burgin, el al., Biochemistry 35:14090, 1996; Uhlman & Peyman, supra). Por "bases modificadas" en este aspecto se entiende bases de nucleótidos además de la adenina, guanina, citosina y uracilo en la posición l' o sus equivalentes.

[0121) Como se utiliza en este caso, "nucleótido modificado" se refiere a un nucleótido que tiene una o más modificaciones en el nucleósido, la nucleobase, anillo de pentosa, o grupo fosfato. Por ejemplo, nucleótidos modificados excluyen ribonucleótidos que contienen adenosina monofosfato, guanosín monofosfato, monofosfato de uridina, y monofosfato de citidina y deoxiribonucleótidos que contiene monofosfato de desoxiadenosina, monofosfato de desoxiguanosina, monofosfato de desoxitimidina, y monofosfato de desoxicitidina. Modificaciones incluyen aquellas que se originan de forma natural que resultan de la

25 modificación por enzimas que modifican nucleótidos, tales como metiltransferasas. Nucleótidos modificados también incluyen nucleótidos sintéticos o que no se originan de forma natural. Modificaciones sintéticas o que no se originan de forma natural en nucleótidos incluyen aquellas con modificaciones en 2', por ejemplo, 2'metoxietoxi, 2'-fluoro, 2'-alil, 2'-O-[2-(metilamino)-2-oxoetil], 4'-tio, 4'-CH2-0-2'-puente, 4'-(CH2)2-0-2'-puente, 2'-LNA, y 2'-Q-(N-metilcarbamato) o aquellos que comprenden análogos de base. En relación con nucleótidos 2'-modificados como se describe para la presente divulgación, por "amino" se entiende 2'-NH2 o 2'-O-NH2, que puede ser modificado o no modificado. Tales grupos modificados son descritos, por ejemplo, en Eckstein et al., Pat. de EEUU N° 5,672,695 Y Matulic-Adamic et al., Pat. de EEUU N° 6,248,878.

[0122] En referencia a las moléculas de ácidos nucleicos de la presente descripción, modificaciones pueden

35 existir sobre estos agentes en modelos en una o ambas cadenas del ácido ribonucleico bicatenario (dsRNA). Como se utiliza en este caso, "posiciones alternantes" se refiere a un modelo donde cada nucleótido es un nucleótido modificado o hay un nucleótido no modificado (por ejemplo, un ribonucleótido no modificado) entre cada nucleótido modificado sobre una longitud definida de una cadena del dsRNA (por ejemplo, 5'MNMNMN-3'; 3'-MNMNMN-5'; donde M es un nucleótido modificado y N es un nucleótido no modificado). El modelo de modificación comienza desde la primera pOSición de nucleótidos en el término 5' o 3' según una convención de numeración de la posición, por ejemplo, como se describe en este caso (en formas de realización determinadas, la posición 1 se designa en referencia al residuo terminal de una cadena después de un evento de clivaje por Dicer protuberante de un agente de DsiRNA de la invención; así, la posición 1 no constituye siempre un residuo 3' terminal o 5' terminal de un agente pre-procesado de la invención). El

45 modelo de nucleótidos modificados en las posiciones alternantes puede recorrer la longitud total de la cadena, pero en formas de realización determinadas incluye al menos 4, 6, 8, 10, 12,14 nucleótidos que contienen al menos 2, 3, 4, 5, 6 o 7 nucleótidos modificados, respectivamente. Como se utiliza en este caso, "pares alternantes de posiciones" se refiere a un modelo donde dos nucleótidos modificados consecutivos se separan por dos nucleótidos no modificados consecutivos sobre una longitud definida de una cadena del dsRNA (por ejemplo, 5'-MMNNMMNNMMNN-3'; 3'-MMNNMMNNMMNN-5'; donde M es un nucleótido modificado y N es un nucleótido no modificado). El modelo de modificación comienza desde la primera posición de nucleótidos en el término 5' o 3' según una convención de numeración de posición tal como se describe en la presente. El modelo de nucleótidos modificados en las posiciones alternantes puede recorrer la longitud total de la cadena, pero incluye preferiblemente al menos 8, 12, 16, 20, 24, 28 nucleótidos que

55 contienen al menos 4, 6, 8, 10,12 o 14 nucleótidos modificados, respectivamente. Se enfatiza que los modelos de modificación anteriores son ejemplares y no se destinan como limitaciones en el ámbito de la invención.

[0123) Como se utiliza en este caso, "análogo de base" se refiere a una fracción heterociclica que se localiza en la posición l' de una fracción de azúcar de nucleótido en un nucleótido modificado que se puede incorporar en un ácido nucleico dúplex (o la posición equivalente en una sustitución de fracción de azúcar de nucleótido que se puede incorporar en un ácido nucleico dúplex). En los dsRNA de la invención, una base análoga es generalmente bien una base de purina o de pirimidina que excluye las bases comunes guanina

(G), citosina (C), adenina (A), timina (T), y uracilo (U). Análogos de base pueden formar dúplex con otras

65 bases o análogos de bases en dsRNA. Análogos de bases incluyen aquellos útiles en los compuestos y métodos de la inven ción, por ejemplo, aquellos descritos en las Pat. de EEUU Nos. 5,432,272 Y 6,001,983 de

Benner y en la publicación de Patente de EE.UU. nO 20080213891 de Manoharan. Ejemplos no limitativos de bases incluyen hipoxantina, (1) xantina (X); 313-0-ribofuranosil-(2,6-diaminopirimidina) (K), 3-I3-D-ribofuranosil(1-metil-pirazolo[4,3-d]pirimid ina-5,7(4H,6H)-diona) (P), isocitosina (iso-C), isoguanina (iso-G); 1-13-0ribofuranosil-(5-nitroindol), 1-[3-D-ribofuranosil-(3-nitropirrol), 5-bromouracilo, 2-aminopurina, 4-tio-dT, 7-(25 tienil)-imidazo[4,5-bJpiridina (Os) y pirrol-2-carbaldehido (Pa), 2-amino-6-(2-tienil)purina (S), 2-oxopiridina (Y), difluorotolilo, 4-fluoro-6-metilbenzimidazol, 4-metilbenzimidazol, 3-metil isocarbostirililo, 5-metil isocarbostirililo, y 3-metil-7-propinil isocarbostirililo, 7-azaindolilo, 6-metil-7-azaindolito, imidizopiridinilo, 9metil-imidizopiridinilo, pirrolopirizinilo, isocarbostirililo, 7-propinil isocarbostirililo, propinil-7-azaindolilo, 2.4,5trimetilfenilo, 4-metilindolilo, 4,6-dimetilindolilo, fenilo, naptalenilo, antracenilo, fenantracenilo, pirenilo, 10 estilbencilo, tetracenilo, pentacenilo, y derivados estructurales del mismo (Schweitzer et al., J. Org. Chem., 59:7238-7242 (1994); Berger et aL, Nucleic Acids Research, 28(15):2911-2914 (2000); Moran et al., J. Am. Chem. Soc., 119:2056-2057 (1997) Morales et al., J. Am. Chem. Soc., 121:2323-2324 (1999) Guckian et al.,

J. Am. Chem. Soc., 118:8182-8183 (1996) Morales et al., J. Am. Chem. Soc., 122(6):1001-1007 (2000) McMinn et al., J. Am. Chem. Soc., 121:11585-11586 (1999) Guckian et al., J. Org. Chem ., 63:9652-9656

15 (1998) Moran et al., Proc. Nat!. Acad. Sci., 94:10506-10511 (1997) Oas et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1 :197-206 (2002) Shibata et aL, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1: 1605-1611 (2001) Wu et al., J. Am. Chem. Soc., 122(32):7621-7632 (2000) O'Neill et al., J. Org. Chem., 67:5869-5875 (2002) Chaudhuri et al., J. Am. Chem. Soc., 117:10434-10442 (1995); y Pat. de EEUU N° 6,218,108.). Análogos de bases también pueden ser una base universal.

[0124) Como se utiliza en este caso, "base universal" se refiere a una fracción heterociclica localizada en la posición l' de una fracción de azúcar de nucleótido en un nucleótido modificado, o la posición equivalente en una sustitución de fracción de azúcar de nucleótido, que, en caso de existir en un dúplex de ácido nucleico, se puede posicionar opuesto a más de un tipo de base sin alterar la estructura helicoidal doble (por ejemplo, 25 la estructura del esqueleto de fosfato). Adicionalmente, la base universal no destruye la capacidad del ácido nucleico monocatenario donde reside para formar un dúplex en un ácido nucleico objetivo. La capacidad de un ácido nucleico monocatenario con una base universal para formar un dúplex en un ácido nucleico objetivo se puede ensayar por métodos aparentes para un experto en la técnica (por ejemplo, absorbancia UV, dicroismo circular, desvio de gel, sensibilidad de nucleasa monocatenaria, etc.). Adicionalmente, las 30 condiciones bajo las cuales la formación de dúplex es observada se puede variar para determinar la estabilidad o formación de dúplex, por ejemplo, temperatura, como temperatura de fusión (Tm) se correlaciona con la estabilidad de dúplex de ácidos nucleicos. En comparación con un ácido nucleico monocatenario de referencia que es complementario exactamente a un ácido nucleico objetivo, el ácido nucleico monocatenario con una base universal forma un dúplex con el ácido nucleico objetivo que tiene una

35 Tm inferior que un dúplex formado con el ácido nucleico complementario. Sin embargo, en comparación con un ácido nucleico monocatenario de referencia donde la base universal ha sido sustituida con una base para generar un malapareamiento único, el ácido nucleico monocatenario con la base universal forma un dúplex con el ácido nucleico objetivo que tiene una Tm más alta que un dúplex formado con el ácido nucleico que tiene la base malapareada.

[0125) Algunas bases universales son capaces del apareamiento de bases formando enlaces de hidrógeno entre la base universal y todas las bases guanina (G), citosina (e), adenina (A), timina (T), y uracilo (U) bajo condiciones de formación de pares de bases. Una base universal no es una base que forma un par de bases con solo una base complementaria única. En un dúplex, una base universal puede no formar ningún enlace 45 de hidrógeno, un enlace de hidrógeno, o más de un enlace de hidrógeno con cada una de G, C, A, T, Y U opuesta a ésta en la cadena opuesta de un dúplex. Preferiblemente, la base universal no interactúa con la base opuesta a ésta en la cadena opuesta de un dúplex. En un dúplex, el apareamiento de bases que implica una base universal ocurre sin alterar la estructura helicoidal doble del esqueleto de fosfato. Una base universal también puede interactuar con bases en nucleótidos adyacentes en la misma cadena de ácido 50 nucleico por el apilamiento de interacciones. Tales interacciones de apilamiento estabilizan el dúplex, especialmente en situaciones donde la base universal no forma ningún enlace de hidrógeno con la base posicionada opuesta a ésta en la cadena opuesta del dúplex. Ejemplos no limitativos de los nucleótidos de unión universal incluyen inosina, 1-I3-D-ribofuranosil-5-nitroindol, y/o 1-13-0-ribofuranosil-3-nitropirrol (Pat. EEUU Appl. Publ. N° 20070254362 de Quay et al. Van Aerschot et al., An acyclic 5-nitroindazole nucleoside

55 analogue as ambiguous nucleoside. Nucleic Acids Res. 1995 Nov 11 ;23(21):4363-70; Loakes et al., 3Nitropyrrole and 5-nitroindole as universal bases in primers for ONA sequencing and PCR. Nucleic Acids Res. 1995 Jul 11 ;23(13):2361-6; Loakes and Brown, 5-Nitroindole as an universal base analogue. Nucleic Acids Res. 1994 Octll;22(20):4039-43).

60 [0126) Como se utiliza en este caso, "bucle" se refiere a una estructura formada por una cadena única de un ácido nucleico, donde regiones complementarias que flanquean una región de nucleótido monocatenario particular se hibridan de manera que la región de nucleótido monocatenario entre las regiones complementarias es excluida de la formación dúplex o apareamiento de bases de Watson-Crick. Un bucle es una reg ión de nucleótidos monocatenario de cualqu ier longitud. Ejemplos de bucles incluyen los nucleótidos

65 desapareados presentes en tales estructuras como horquillas, bucles de vástago , o bucles extendidos.

[0127] Como se utiliza en este caso, "bucle extendido" en el contexto de un dsRNA se refiere a un bucle monocatenario y ademas 1, 2, 3, 4, S, 6 o hasta 20 pares de bases o dúplex que flanquean el bucle. En un bucle extendido, los nucleótidos que flanquean el bucle en el lado 5' forman un dúplex con los nucleótidos que flanquean el bucle en el lado 3'. Un bucle extendido puede formar una horquilla o bucle de vastago.

[0128) Como se utiliza en este caso, "tetrabucle" en el contexto de un dsRNA se refiere a un bucle (una región monocatenaria) consistente en cuatro nucleótidos que forman una estructura secundaria estable que contribuye a la estabilidad de unos nucleótidos hibridados adyacentes de Watson-Crick. Sin estar limitado a la teoría, un tetra bucle puede estabilizar un par de bases adyacente de Watson-Crick por el apilamiento de interacciones. Ademas, las interacciones entre los cuatro nucleótidos en un tetrabucle incluyen pero de forma no limitativa apareamiento de bases no de Watson-Crick, interacciones de apilamiento, unión de hidrógeno, e interacciones de contacto (Cheong et al., Nature 1990 Aug 16;346(6285):680-2; Heus and Pardi, Science 1991 Jul 12;253(5016):191-4). Un tetra bucle confiere un aumento en la temperatura de fusión (Tm) de un dúplex adyacente que es superior a la prevista de una secuencia de bucle de modelo simple consistente en

15 cuatro bases aleatorias. Por ejemplo, un tetrabucle puede conferir una temperatura de fusión de al menos 55Q C en 10mM NaHP04 a una horquilla que comprende un dúplex de al menos 2 pares de bases de longitud. Un tetrabucle puede contener ribonucleótidos, desoxirribonucleótidos, nucle6tidos modificados, y combinaciones de los mismos. Ejemplos de tetra bucles de RNA incluyen la familia UNCG de tetrabucles (por ejemplo; UUCG), la familia GNRA de tetrabucles (por ejemplo; GAAA), y el tetra bucle CUUG. (Woese et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1990 Nov;87(21):8467-71; Antao et al., Nucleic Acids Res. 1991 Nov 11 ;19(21):5901-5). Ejemplos de tetrabucles de DNA incluyen la familia d(GNNA) de tetrabucles (por ejemplo; d(GTTA), la familia d(GNRA)) de tetrabucles, la familia d{GNAB) de tetrabucles, la familia d(CNNG) de tetrabucles, la familia d{TNCG) de tetrabucles (por ejemplo, d{TTCG». (Nakano et al. Biochemistry, 41 (48), 14281 -14292, 2002.; SHINJI et al. Nippon Kagakkai Koen Yokoshu VOL.78th; NO.2; PAGE.731 (2000).)

25 [0129) Como se utiliza en este caso, el término "siRNA" se refiere a un ácido nucleico bicatenario en el que cada cadena comprende RNA, análogo{s) de RNA o RNA Y DNA. El siRNA comprende entre 19 y 23 nucleótidos o comprende 21 nucleótidos. El siRNA típicamente tiene protuberancias de 2 bp en los extremos 3' de cada cadena de manera que la región dúplex en el siRNA comprende 17-21 nucleótidos, o 19 nucleótidos. Típicamente, la cadena no codificante del siRNA es suficientemente complementaria con la secuencia objetivo del gen de p-catenina/RNA.

[0130) Un DsiRNA anti-p-catenina de la presente invención posee longitudes de cadena de al menos 25 nucleótidos. Por consiguiente, en formas de realización determinadas, un DsiRNA anti-¡3-catenina contiene 35 una secuencia oligonucleótida, una primera secuencia, que tiene al menos 25 nucleótidos de longitud y no más de 35 o hasta 50 o más nucleótidos. Esta secuencia de RNA puede tener entre 26 y 35, 26 Y34, 26 Y 33, 26 Y 32, 26 Y 31, 26 Y 30, Y 26 Y 29 nucleótidos de longitud. Esta secuencia puede tener 27 o 28 nucleótidos de longitud o 27 nucleótidos de longitud. La segunda secuencia del agente DsiRNA puede ser una secuencia que se hibrida a la primera secuencia bajo condiciones biológicas, tal como en el citoplasma de una célula eucariota. Generalmente, la segunda secuencia oligonucleótida tendrá al menos 19 pares de bases complementarios con la primera secuencia oligonucleótida, más tipicamente la segunda secuencia oligonucleótida tendrá 21 o más pares de bases complementarios, o 25 o mas pares de bases complementarios con la primera secuencia oligonucleótida. En una forma de realización, la segunda secuencia tiene la misma longitud que la primera secuencia, y el agente DsiRNA tiene extremos romos. En

45 otra forma de realización, los extremos del agente DsiRNA tienen una o más protuberancias.

[0131) En formas de realización determinadas, las primeras y segundas secuencias oligonucleótidas del agente DsiRNA existen en cadenas oligonucleótidas separadas que pueden ser y tipicamente son sintetizadas químicamente. En algunas formas de realización de la divulgación, ambas cadenas esta n entre 26 y 35 nucleótidos de longitud. En otras formas de realización, ambas cadenas están entre 25 y 30 o 26 y 30 nucleótidos de longitud. En una forma de realización, ambas cadenas tienen 27 nucleótidos de longitud, son completamente complementarias y tienen extremos romos. En formas de realización determinadas de la presente invención, las primeras y segundas secuencias de un DsiRNA anti-B-catenina existen en los oligonucleótidos (cadenas) de RNA separados. En una forma de realización, unas o ambas cadenas

55 oligonucleótidas son capaces de servir como un sustrato para Dicer. En otras formas de realización, al menos una modificación esta presente que promueve que Dicer se enlace a la estructura de RNA bicatenario en una orientación que maximiza la eficacia de la estructura de RNA bicatenario para inhibir la expresión génica. En formas de realización determinadas de la presente invención, el agente DsiRNA anti-p-catenina está compuesto de dos cadenas oligonucleótidas de longitudes diferentes. con el DsiRNA anti-p-catenina que posee un extremo romo en el término 3' de una primera cadena (cadena sentido) y un término 3' en el término 3' de una segunda cadena (cadena antisentido). El DsiRNA puede también contener una o más sustituciones de bases de ácidos desoxirribonucleicos (DNA).

[0132) Composiciones de DsiRNA adecuadas que contienen dos oligonucleótidos separados pueden ser 65 químicamente enlazadas fuera de su región de hibridación por grupos de conexión química. Muchos grupos

de conexión química adecuados se conocen en la técnica y pueden ser usados. Grupos adecuados no bloquearán la actividad de Dicer en el DsiRNA y no interferirán con la destrucción dirigida del RNA transcrito desde el gen objetivo. Alternativamente, los dos oligonucleótidos separados se pueden enlazar por un tercer oligonucleótido de manera que se produce una estructura de horquilla en la hibridación de los dos

5 oligonucleótidos que componen la composición de DsiRNA. La estructura de horquilla no bloqueará la actividad de Dicer en el DsiRNA y no interferirá con la destrucción dirigida del RNA objetivo.

[0133) Como se utiliza en este caso, un dsRNA, por ejemplo, DsiRNA o siRNA, teniendo una secuencia "suficientemente complementaria" a una secuencia de RNA o cONA objetivo (por ejemplo, mRNA de ¡lcatenina) significa que el dsRNA tiene una secuencia suficiente para desencadenar la destrucción del RNA objetivo (donde una secuencia de cONA es nombrada, la secuencia de RNA que corresponde con a la secuencia de cDNA nombrada) por la maquinaria o proceso de RNAi (por ejemplo, el complejo RISC). Por ejemplo, un dsRNA que es "suficientemente complementario" a un RNA objetivo o secuencia de cONA para desencadenar la destrucción del RNA objetivo por la maquinaria o proceso de RNAi se puede identificar 15 como un dsRNA que causa una reducción detectable en el nivel del RNA objetivo en un ensayo apropiado de actividad de dsRNA (por ejemplo, un ensayo in vitro como se describe en el ejemplo 2 a continuación), o, en otros ejemplos, un dsRNA que es suficientemente complementario a una secuencia de RNA objetivo o de cDNA para desencadenar la destrucción del RNA objetivo por la maquinaria o proceso de RNAi se puede identificar como un dsRNA que produce al menos una reducción del 5%, al menos del 10%, al menos del 15°!o, al menos del 20%, al menos del 25%, al menos del 30%, al menos del 35%, al menos del 40%, al menos del 45%, al menos del 50%, al menos del 55%, al menos del 60%, al menos del 65%, al menos del 70%, al menos del 75%, al menos del 80%, al menos del 85%, al menos del 90%, al menos del 95%, al menos del 98% o al menos del 99% en el nivel del RNA objetivo en un ensayo apropiado de actividad de dsRNA. En ejemplos adicionales, un dsRNA que es suficientemente complementario a una secuencia de 25 RNA objetivo o de cDNA para desencadenar la destrucción del RNA objetivo por la maquinaria o proceso de RNAi se puede identificar basado en la evaluación de la duración de un nivel determinado de actividad inhibidora con respecto al RNA objetivo o niveles de proteína en una célula u organismo. Por ejemplo, un dsRNA que es suficientemente complementario a una secuencia de RNA objetivo o de cDNA para desencadenar la destrucción del RNA objetivo por la maquinaria o proceso de RNAi se puede identificar como un dsRNA capaz de reducir los niveles de mRNA objetivo de al menos 20% al menos 48 horas postadministración de dicho dsRNA a una célula u organismo. Preferiblemente, un dsRNA que es suficientemente complementario a una secuencia de RNA objetivo o de cONA para desencadenar la destrucción del RNA objetivo por la maquinaria o proceso de RNAi se identifica como un dsRNA capaz de reducir los niveles de mRNA de al menos 40% al menos 72 horas post-administración de dicho dsRNA a una célula u organismo,

35 de al menos 40% al menos cuatro, cinco o siete días post-administración de dicho dsRNA a una célula u organismo, de al menos 50% al menos 48 horas post-administración de dicho dsRNA a una célula u organismo, de al menos 50% al menos 72 horas post-administración de dicho dsRNA a una célula u organismo, de al menos 50% al menos cuatro, cinco o siete días post-administración de dicho dsRNA a una célula u organismo, de al menos 80% al menos 48 horas post-administración de dicho dsRNA a una célula u organismo, de al menos 80% al menos 72 horas post-administración de dicho dsRNA a una célula u organismo, o de al menos 80% al menos cuatro, cinco o siete días post-administración de dicho dsRNA a una célula u organ ismo.

[0134) La molécula de dsRNA se puede diseñar de manera que cada residuo de la cadena antisentido es

45 complementaria a un residuo en la molécula objetivo. Alternativamente, sustituciones pueden ser hechas en la molécula para aumentar la estabilidad yfo mejorar la actividad de procesamiento de dicha molécula. Se pueden hacer sustituciones en la cadena o pueden ser hechas a los residuos en los extremos de la cadena. En formas de realización determinadas, sustituciones y/o modificaciones han sido hechas en los residuos especificos dentro de un agente DsiRNA. Tales sustituciones yfo modificaciones pueden incluir, por ejemplo, modificaciones de desoxi en uno o mas residuos de posiciones 1, 2 Y 3 cuando la numeración desde la posición 3' terminal de la cadena codificante de un agente de OsiRNA; e introducción de modificaciones de 2'O-alquil (por ejemplo; 2'-O-metil) en el residuo 3' terminal de la cadena no codificante de los agentes de OsiRNA, tales modificaciones también siendo realizadas en posiciones de protuberancia de la porción 3' de la cadena no codifican te y en los residuos alternantes de la cadena no codificante del DsiRNA que se incluyen

55 en la reglón de un agente de OsiRNA que se procesa para formar un agente de siRNA activo. Las modificaciones precedentes son ofrecidas como ejemplares, y no se destinan a ser limitativas de ninguna manera. Otra consideración de la estructura de los agentes de DsiRNA preferidos, incluyendo otra descripción de las modificaciones y sustituciones que se pueden realizar sobre los agentes de DsiRNA anti-¡lcatenina de la presente invención, se puede encontrar a continuación.

[0135) Cuando una primera secuencia es referida como "sustancialmente complementaria" respecto a una segunda secuencia en la presente, las dos secuencias pueden ser completamente complementarias, o pueden formar uno o más, pero generalmente no más de 4, 3 o 2 pares de bases malapareados tras la hibridación, mientras se mantiene la capacidad para hibridarse bajo las condiciones más pertinentes para su 65 aplicación definitiva. Sin embargo, cuando dos oligonucleótidos se diseñan para formar, tras la hibridación, una o más protuberancias monocatenarias, tales protuberancias no se deben considerar como

malapareamientos con respecto a la determinación de complementariedad. Por ejemplo, un dsRNA que comprende un oligonucleótido de 21 nucleótidos de longitud y otro oligonucleótido de 23 nucleótidos de longitud, donde el oligonucleótido más largo comprende una secuencia de 21 nucleótidos que es completamente complementaria al oligonucleótido más corto, puede aún denominarse "completamente

5 complementaria" para los fines de la invención.

[0136) El término "RNA bicatenario" o "dsRNA", como se utiliza en este caso, se refiere a un complejo de moléculas de ácido ribonucleico, teniendo una estructura dúplex que comprende dos cadenas de ácido nucleico anti-paralelas y sustancialmente complementarias, tal como se ha definido anteriormente. Las dos 10 cadenas que forman la estructura dúplex pueden ser partes diferentes de una molécula de RNA mayor, o pueden ser moléculas de RNA separadas. En moléculas de RNA separadas, tales dsRNA son frecuentemente referidas como siRNA ("RNA de interferencia breve") o DsiRNA ("siRNA de sustrato Dicer"). Donde las dos cadenas son la parte de una molécula mayor, y por lo tanto se conectan por una cadena ininterrumpida de nucleótidos entre el extremo 3' de una cadena y el extremo 5' de la otra cadena respectiva 15 que forma la estructura dúplex, la cadena de RNA de conexión es referida como un "bucle de horquilla", "RNA de horquilla corta" o "shRNA". Donde las dos cadenas están conectadas de manera covalente mediante otra que no sea una cadena ininterrumpida de nucleótidos entre el extremo 3' de una cadena yel extremo 5' de la otra cadena respectiva que forma la estructura dúplex, la estructura de conexión es referida como un "enlazador". Las cadenas de RNA pueden tener el mismo o un número diferente de nucleótidos. El 20 número máximo de pares de bases es el número de nucleótidos en la cadena más corta del dsRNA menos cualquier protuberancia que está presente en el dúplex. Además de la estructura dúplex, un dsRNA puede comprender una o más protuberancias de nucleótido. Además, como se utiliza en este caso "dsRNA" puede incluir modificaciones químicas para ribonucleótidos, enlaces de internucleósido, grupos terminales, caperuzas, y fracciones conjugadas, incluidas las modificaciones sustanciales en los nucleótidos múltiples e

25 incluidos todos los tipos de modificaciones descritas aquí o conocidas en la técnica. Cualquiera de tales modificaciones, como se usa en una molécula tipo siRNA o DsiRNA, están comprendidas por "dsRNA" para los fines de esta especificación y reivindicaciones.

[0137) La frase "región dúplex" se refiere a la región en dos oligonucleótidos complementarios o 30 sustancialmente complementarios que forman pares de bases entre sí, bien por apareamiento de bases de Watson-Crick u otra manera que permite un dúplex entre cadenas oligonucleótidas Que son complementa rias

o sustancialmente complementarias. Por ejemplo, una cadena oligonucleótida que tiene 21 unidades de nucleótidos pueden formar un par de bases con otro oligonucleótido de 21 unidades de nucleótido, aún solo 19 bases en cada cadena son complementarias o sustancialmente complementarias, de manera que la 35 "región dúplex" consiste en 19 pares de bases. Los pares de bases restantes pueden, por ejemplo, existir como protuberancias 5' y 3'. Además, en la región dúplex, el 1000!o de complementariedad no es requerida ; una complementariedad sustancial es admisible dentro de una región dúplex. La complementariedad sustancial se refiere a la complementariedad entre las cadenas de manera que son capaces de hibridarse bajo condiciones biológicas. Técnicas para determinar empíricamente si dos cadenas son capaces de

40 hibridarse bajo condiciones biológicas son bien conocidas en la técnica. Alternativamente, dos cadenas se pueden sintetizar y adicionar juntas bajo condiciones biológicas para determinar si éstas se hibridan entre sí.

[0138) Ácidos nucleicos monocatenarios que forman pares de bases sobre un número de bases se dice que "se hibridan". La "hibridación" se determina típicamente bajo condiciones fisiológicas o biológicamente 45 pertinentes (por ejemplo, pH intracelular: 7.2, 140 mM ión de potasio; pH extracelular 7.4,145 mM ión de sodio). Condiciones de hibridación generalmente contienen un catión monovalente y tampón aceptable biológicamente y pueden o no contener un catión bivalente, aniones complejos, por ejemplo gluconato de gluconato de potasio, especies sin carga tal como sacarosa, y polimeros inertes para reducir la actividad del agua en la muestra, por ejemplo PEG. Tales condiciones incluyen condiciones bajo las cuales se pueden

50 formar pares de bases.

[0139) La hibridación se mide por la temperatura requerida para disociar ácidos nucleicos monocatenarios que forman un dúplex, es decir, (la temperatura de fusión; Tm). Las condiciones de hibridación son también condiciones bajo las cuales se pueden formar pares de bases. Varias condiciones de astringencia se pueden 55 utilizar para determinar la hibridación (ver, por ejemplo, Wahl, G. M. Y S. L. Serger (1987) Melhods Enzymol. 152:399; Kimmel, A. R. (1987) Methods Enzymol. 152:507). Las condiciones de temperatura astringentes ordinariamente incluirán temperaturas de al menos aproximadamente C, más preferiblemente de al

30Q menos aproximadamente 3r C, y de la forma más preferible de al menos aproximadamente 42Q C. La temperatura de hibridación para híbridos se previó que fuera inferior que una longitud de 50 pares de bases 60 debería ser 5-10Q C menos que la temperatura de fusión (Tm) del híbrido, donde Tm se determina según las ecuaciones siguientes. Para hibridos de menos de 18 pares de bases de longitud, TmCC)=2(# de bases A+T)+4{# de bases G+C). Para híbridos entre 18 y 49 pares de bases de longitud, TmCC)=81 .5+16.6{log 10[Na+))+0,41 (% G+C)-{600/N) , donde N es el número de bases en el híbrido, y [Na+) es la concentración de iones de sodio en el tampón de hibridación (INa+) para 1xSSC=0,165 M). Por ejemplo, un tampón de 65 determinación de hibridación se muestra en la tabla 1.

Tabla 1.

I final conc.

para . hac~r SO mL de CalO I Lol'

I i

Sigma P-954·

74.55

298g

'O mM

K'

Sigma M-1028

1M

1.4 mL

. MgCI,

'mM

i

16 , ,M

Fi,he,

I 12419 11M

1.8 mL

Sigma 1m 120 1.0069

;-1

ir5

pH -7.0 a Ajuslar coo

20Q C HCI

[0140) Variaciones útiles en las condiciones de hibridación serán fác ilmente aparentes para los expertos en la

técnica . Las técn icas de hibridación se conocen por los expertos en la técnica y están descritas, por ejemplo ,

S: en Benton and Davis (Science 196:180, 1977); Grunstein and Hogness (Proc. Natl. Acad. Sci., USA 72:3961 ,

1975); Ausubel et al. (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience, New York , 2001); Berger y

Kimmel (Antisense lo Molecular Clon ing Techn iques, 1987, Academic Press, New York); y Sambrook et al.,

Mol ecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York.

10: [0141 ) Como se utiliza en este caso , "cadena oligonucleótida" es una molécula de ácido nucleico

monocatenario. Un oligonudeótido puede comprender ribonucleótidos, desoxirribonucleótidos , nudeótidos

modificados (por ej emplo , nucleótidos con modificaciones en 2', análogos de bases sintéticas , etc.) o

combinaciones de los mismos. Tales oligonucleótidos modificados se pueden preferir sobre formas nativas

debidas a propiedades tales como , por ejemplo, absorción celular mejorada y estabilidad aumentada en

15: presencia de nucleasas.

[0142) Como se utiliza en este caso , el término "ribonucleótido" abarca , ribonucleótidos naturales y sintéticos

no mod ificados y mod ificados. Mod ificaciones incluyen cambios en la fracción de azúcar, en la fracción de

base y/o en los enlaces entre ribonucleótidos en el oligonucleótido. Como se utiliza en este caso, el térm ino

20: "ribonucleótido" específicamente eXCluye un desoxirribonucleótido , que es un nucleótido que posee un grupo

de protones único en la posición 2' del anillo de ribosa.

[0143) Como se uliliza en este caso, el término "desoxirribonucleótido" abarca, desoxirribonucleótidos

naturales y sintéticos no mod ificados y modificados. Mod ificaciones incluyen cambios en la fracción de

25: azúcar, en la fracción de base y/o en los enlaces entre desoxirribonucleótido en el oligonucleótido. Como se

utiliza en este caso , el término "desoxirribonucleótido" también incluye un ribonucleótido modificado que no

permite el clivaje por Oicer de un agente de dsRNA, por ejemplo, un 2'-O-metil ribonucleótido, un residuo de

ribonucleótido mod ificado por fosforotioato, etc., que no permite que ocurra el divaje por Dicer en un enlace

de tal residuo.

30

[0144) Como se utiliza en este caso , el término "PS-NA" se refiere a un residuo de nudeótido mod ificado por

fosforotioato. El término "PS-NA" por lo tanto abarca ambos ribonudeótidos modificados por fosforotioato

("PS-RNAs") y desoxirr ibonucleótidos modificados por fosforotioato ("PS-ONAs").

35: [0145) Como se utiliza en este caso , "Oicer" se refiere a una endorribonucleasa en la familia 111 de

ribonucleasa que realiza el divaje de una molécula de dsRNA o que contiene dsRNA, por ejemplo , RNA

bicatenario (dsRNA) o pre-microRNA (miRNA), en fragmentos de ácidos nudeicos bicatenarios de 19-25

nucleótidos de largo , normalmente oon una protuberancia de dos bases en el extremo 3'. Con respecto a los

dsRNA de la invención, el dúplex formado por una reg ión de dsRNA de un agente de la invención se

40: reconoce por Dicer y es un sustrato de Oicer en al menos una cadena del dúplex. Dicer cataliza la primera

fase en la via de interferencia de RNA, que en consecuencia produce la degradación de un RNA objetivo. La

secuencia de proteina Oicer humana se proporciona en la base de datos NCBI bajo el número de accesión

NP_085124 .

45: [0146) "Clijave" por Oicer se determina de la siguiente manera (por ejemplo, véase Collingwood et al. ,

Oligonudeotides 18:187-200 (2008». En un ensayo de cl ivaje por Dicer, los dúplex de RNA (100 pmol) se

incuban en 20 j.JL de 20 mM Tris pH 8.0,200 mM NaCI , 2.5 mM MgCI2 con o sin 1 unidad de Oicer

recombinante humano (Stratagene , La Jolla , CA) a 37"C durante 18-24 horas. Muestras son desaladas

utilizando una placa de 96 pocillos Performa SR (Edge Biosystems , Gaithersburg, MD). La espectroscopia de

SO: masas por cromatografía en fase liqu ida de ion ización por electrospray (ESI-LCMS) de RNA dúplex pre-y

post-tratam iento con Oicer se hace utilizando un sistema Oligo HTCS {Novatia, Princeton , NJ; Hail et al.,

2004), que consiste en un sistema de datos ThermoFinnigan TSQ7000, Xcalibur, el software de procesamiento de datos ProMass y Paradigm MS4 HPLC (Michrom BioResources, Aubum, CA). En este ensayo, el clivaje por Dicer ocurre donde al menos 5'%, 10%, 20'%, 30'%, 40%, 50%, 60'%, 70%, 80%, 90'%, 95°!o, o incluso 100% del dsRNA del sustrato de Dicer, (es decir, 25-30 par de bases, dsRNA,

5 preferiblemente 26-30 par de bases dsRNA) se escinde a un dsRNA mas corto (por ejemplo, dsRNA de 1923 bp, preferiblemente, dsRNA de 21-23 bp).

[0147) Como se utiliza en este caso, "sitio de clivaje por Dicer" se refiere a los sitios en los que Dicer cliva un dsRNA (por ejemplo, la reg ión de dsRNA de un agente de DsiRNA de la invención). Dicer contiene dos dominios de RNasa 111 que típicamente clivan las cadenas sentido y antisentido de un dsRNA. La distancia media entre los dominios RNasa 111 y el dominio PAZ determina la longitud de los fragmentos de acidos nucleicos bicatenarios cortos que produce y esta distancia puede variar (Macrae et al. (2006) Science 311 : 195-8). Como se muestra en figura 1, Dicer se proyecta para disociar acidos ribonucleicos bicatenarios determinados de la presente invención que poseen una cadena no codificante con una protuberancia en 3' de

15 2 nucle6tidos enun sitio entre los nucleótidos 21 y 22 quitados del término 3' de la cadena antisentido, y en un sitio correspondiente entre los nucleótidos 21 y 22 quitados del término 5' de la cadena sentido. EI(los) sitio(s) de clivaje por Dicer protuberante(s) y/o predominante(s) para moléculas dsRNA diferentes de aquellas representadas en la figura 1 puede(n) ser identificado(s) de forma similar por medio de métodos reconocidos en la técnica, incluyendo aquellos descritos en Macrae et al. Mientras los eventos de clivaje por Dicer representados en la figura 1 generan siRNA de 21 nucleótidos, cabe señalar que el clivaje por Dicer de un dsRNA (por ejemplo; DsiRNA) puede resultar en la generación de longitudes de siRNA procesadas por Dicer de 19 a 23 nucleótidos de longitud. De hecho, en formas de realización determinadas, una región de DNA bicatenario se puede incluir dentro de un dsRNA para los fines de dirigir el clivaje por Dicer predominante de un siRNA 19mero o 20mero típicamente no preferido, antes que un 21 mero.

25 [0148) Como se utiliza en este caso, "protuberancia" se refiere a nucleótidos desapareados, en el contexto de un dúplex que tiene uno o mas extremos libres en el término 5' o término 3' de un dsRNA. En formas de realización determinadas, la protuberancia es una protuberancia en 3' o 5' en la cadena antisentido o cadena sentido. En algunas formas de realización, la protuberancia es una protuberancia en 3' que tiene una longitud de entre uno y seis nucleótidos, opcionalmente uno a cinco, uno a cuatro, uno a tres, uno a dos, dos a seis, dos a cinco, dos a cuatro, dos a tres, tres a seis, tres a cinco, tres a cuatro, cuatro a seis, cuatro a cinco, cinco a seis nucleótidos, o uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis nucleótidos.

[0149) Un dsRNA de la invención comprende dos cadenas de RNA que son suficientemente complementarias

35 para hibridarse para formar una estructura dúplex. Una cadena del dsRNA (la cadena antisentido) comprende una región de complementariedad que es sustancialmente complementaria, y generalmente completamente complementaria, de una secuencia objetivo, derivada de la secuencia de un mRNA formado durante la expresión del gen objetivo de f3-catenina, la otra cadena (la cadena sentido) comprende una región que es complementaria de la cadena antisentido, de manera que las dos cadenas se hibridan y forman una estructura dúplex cuando se combinan bajo condiciones adecuadas. Generalmente, la estructura dúplex según la divulgación tiene entre 15 y 35, opcionalmente entre 25 y 30, entre 26 y 30, entre 18 y 25, entre 19 y 24, o entre 19 y 21 pares de bases en longitud. En la presente invención, la estructura dúplex tiene al menos 25 pares de bases en longitud. De forma similar, la región de complementariedad a la secuencia objetivo tiene entre 15 y 35, opcionalmente entre 18 y 30, entre 25 y 30, entre 19 y 24, o entre 19 y 21 nucleótidos de

45 longitud. El dsRNA de la invención puede comprender ademas una o mas protuberancia(s) de nucleótidos monocatenarios. Se ha identificado que dsRNA que comprenden estructuras dúplex de entre 15 y 35 pares de bases en la longitud pueden ser eficaces en la inducción de interferencia de RNA, incluyendo DsiRNA (generalmente de al menos 25 pares de bases de longitud) y siRNA (en formas de realización determinadas, estructuras dúplex de siRNA esta n entre 20 y 23, Y opcionalmente, específicamente 21 pares de bases (Elbashir et al., EMBO 20: 6877-6888». Se ha identificado también que dúplex que poseen dsRNA mas cortos que 20 pares de bases pueden ser eficaces también (por ejemplo, dúplex de 15, 16, 17,18 o 19 pares de bases). En formas de realización determinadas, los dsRNA de la invención pueden comprender al menos una cadena de una longitud de 19 nucleótidos o mas. En formas de realización determinadas, puede ser razonablemente previsto que dsRNA mas cortos que comprenden una secuencia complementaria de una de

55 las secuencias de la tabla 10 a continuación, menos solo unos pocos nucleólidos en uno o ambos extremos pueden ser eficaces de forma similar en comparación con los dsRNA anteriormente descritos y en las tablas 2-5 y 7-10. Por lo tanto, dsRNA que comprenden una secuencia parcial de al menos 15, 16, 17, 18, 19, 20, o mas nucleótidos contiguos suficientemente complementarios a una de las secuencias de tabla 10, y que difieren en su capacidad para inhibir la expresión del gen objetivo de p-caten ina en un ensayo como se describe en este caso por no mas de 5, 10, 15, 20, 25, o 30% de inhibición a partir de un dsRNA comprendiendo la secuencia completa, se contemplan por la invención. En una forma de realización, al menos un extremo del dsRNA tiene una protuberancia de nucleótido monocatenario de 1 a S, opcionalmente 1 a 4, en formas de realización determinadas, 1 o 2 nucleótidos. Determinadas estructuras de dsRNA que tienen al menos una protuberancia de nucleótido poseen propiedades inhibidoras superiores en comparación

65 con duplicados que poseen extremos romos que forman pares de bases en ambos extremos de la molécula de dsRNA.

[0150) Como se utiliza en este caso, el término "procesamiento de RNA" se refiere a procesamiento de actividades realizadas por componentes de las vías siRNA, miRNA o RNasa H (por ejemplo. Drosha. Dicer, Argonaute2 u otras endorribonucleasas de RISC, y RNasaH), que se describen con más detalle a

5 continuación (véase la sección "procesamiento de RNA" a continuación). El término es explícitamente distinguido desde los procesos postranscripcionales de la caperuza en 5' de RNA y degradación de RNA vía procesos mediados sin RISC o sin RNasa H. Tal "degradación" de un RNA puede adoptar diferentes formas , por ejemplo desadenilación (eliminación de una cola 3' poli(A)), y/o digestión de nucleasa de parte o todo el cuerpo del RNA por una o más de varias endo o exo-nucleasas (por ejemplo, RNasa 111, RNasa P, RNasa T1 , RNasa A (1 , 2, 3,4/5), oligonucleotidasa, etc.).

[0151) Por "secuencia homóloga" se entiende, una secuencia de nucleótidos que se comparte por una o más secuencias polinucleótidas, tales como genes, tránscritos de genes y/o polinucleótidos no codificantes. Por ejemplo, una secuencia homóloga puede ser una secuencia de nucleótidos que se comparte por dos o más 15 genes que codifican proteinas relacionadas pero diferentes, tales como miembros diferentes de una familia de genes, epitopos de proteina diferentes, isoformas de proteina diferentes o genes completamente divergentes, tal como una citocina y sus receptores correspond ientes. Una secuencia homóloga puede ser una secuencia de nucleótidos que se comparte por dos o más polinucleótidos no codificantes, tal como DNA no codificante o RNA, secuencias reguladoras, intrones, y sitios de controlo regulación transcripcional. Secuencias homólogas también pueden incluir regiones de secuencia conservadas compartidas por más de una secuencia de polinucleótidos. La homología no necesita ser homología perfecta (por ejemplo; 100%), ya que secuencias parcialmente homólogas están también contempladas por la presente invención (por ejemplo, 99'% , 98%,97''10 , 96%,95''10 , 94''10,93%,92''10, 91%,90''10, 89%, 88%, 87''10, 86%, 85''10, 84% , 83''10 , 82%,81''10 , 80% etc.). De hecho, el diseño y uso de los agentes de DsiRNA de la presente invención contempla la 25 posibilidad del uso de tales agentes de DsiRNA no solo contra los RNA objetivos de ¡3-catenina que posee complementariedad perfecta con los agentes de DsiRNA descritos actualmente, pero también contra los RNA de p-catenina objetivo que poseen secuencias que son, por ejemplo, solo 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80% etc. complementa rias de dichos agentes de DsiRNA. De forma similar, se contempla que los agentes de DsiRNA descritos actualmente de la presente invención se pueden allerar fácilmente por el experto en la materia para mejorar la extensión de complementariedad entre dichos agentes de DsiRNA y un RNA de ~-catenina objetivo, por ejemplo. de una variante alélica especifica de p-catenina (por ejemplo. un alelo de interés terapéutico mejorado). De hecho, secuencias de agentes de DsiRNA con inserciones, deleciones, y mutaciones puntuales únicas relativamente a la secuencia de p-catenina objetivo también pueden ser eficaces para la

35 inhibición. Alternativamente, secuencias de agentes de DsiRNA con sustituciones o inserciones de analogos de nucleótidos pueden ser eficaces para la inhibición.

[0152) La identidad de secuencias se puede determinar por comparación de secuencias y algoritmos de alineamiento conocidos en la técnica. Para determinar el porcentaje de identidad de dos secuencias de ácidos nucleicos (o de dos secuencias de aminoácidos), las secuencias se alinean para fines de comparación (por ejemplo, se pueden introducir espacios en la primera secuencia o segunda secuencia para un alineamiento óptimo). Los nucleótidos (o residuos de aminoécidos) en las posiciones del nucleótido (o aminoácido) correspondientes son luego comparadas. Cuando una posición en la primera secuencia se ocupa por el mismo residuo que la posición correspondiente en la segunda secuencia, entonces las

45 moléculas son idénticas en esta posición. El porcentaje de identidad entre las dos secuencias es una función del número de posiciones idénticas compartido por las secuencias (es decir, % homologia=# de posiciones idénticas/totales # de posiciones.veces.100), opcionalmente penalizar la puntuación para el número de gaps introducidos yfo longitud de gaps introducidos.

[0153) La comparación de secuencias y determinación del porcentaje de identidad entre dos secuencias se puede obtener utilizando un algoritmo matemático. En una forma de realización, el alineamiento generado sobre una porción determinada de la secuencia alineada que tiene identidad suficiente pero no sobre las partes que tienen bajo grado de identidad (es decir, un alineamiento local). Un ejemplo no limitativo preferido de un algoritmo de alineamiento local utilizado para la comparación de secuencias es el algoritmo de Karlin y

55 Altschul (1990) Proc. NaU. Acad. Sci. USA 87:2264-68, modificado como en Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-77. Tal algoritmo se incorpora en los programas BLAST (versión 2.0) de Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10.

[0154) En otra forma de realización de la divulgación, un alineamiento de gaps se forma por introducción de espacios, y el porcentaje de identidad se determina sobre la longitud de las secuencias alineadas. Para obtener alineamientos distanciados para fines de comparación, Gapped BLAST se puede utilizar como se describe en Allschul et al., (1997) NUcleic Acids Res. 25(17):3389-3402. En otra forma de realización, un alineamiento global se forma por introducción de gaps, y el porcentaje de identidad se determina sobre la longitud entera de las secuencias alineadas. Un ejemplo preferido no limitativo de un algoritmo matemático 65 utilizado para la comparación global de secuencias es el algoritmo de Myers y Miller, CABIOS (1989). Tal

algoritmo se incorpora en el programa ALlGN (versión 2.0) que es parle del paquete de software de alineamiento de secuencias GCG. Cuando se utiliza el programa ALIGN para comparar las secuencias de aminoácidos, una tabla de residuos de peso PAM120, una penalización de longitud de gap de 12, y una penalización de gap de 4 se pueden usar.

[0155) Más del 80% de identidad de secuencias, por ejemplo, 80%, 81 %, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88<Vo , 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95°!o, 96<>!o, 97%, 98%, 99% o incluso 100% de identidad de secuencias, entre la cadena antisentido de DsiRNA y la porción de la secuencia de RNA de ~-catenina es preferida. Alternativamente, el DsiRNA se puede definir funcionalmente como una secuencia de nucleótidos (o secuencia oligonucleótida) que es capaz de hibridarse con una porción del RNA de ~-catenina (por ejemplo, 400 mM NaCI, 40 mM PIPES pH 6.4,1 mM EDTA, hibridación a 50QC o 70QC durante 12-16 horas; seguido de lavado). Condiciones de hibridación preferidas adicionales incluyen hibridación a 70QC en 1xSSC

: o 50"C en 1xSSC, 50% de formamida seguida de lavado a 70"C en 0.3xSSC o hibridación a 70"C. En 4xSSC

: o 50QC en 4xSSC, 50% formamida seguida de lavado a 67"C en 1xSSC. La temperatura de hibridación para

15 hibridos se previó que fuera inferior a 50 pares de bases en longitud deberia ser 5-10QC menos que la temperatura de fusión (Tm) del hibrido, donde Tm se determina según las ecuaciones siguientes. Para híbridos de menos de 18 pares de bases de longitud, Tm(QC)=2(# de bases A+T )+4(# de bases G+C). Para hibridos entre 18 y 49 pares de bases de longitud, TmCC)=81.5+16.6(log 10[Na+))+0.41 (% G+C)-(600/N), donde N es el número de bases en el hibrido, y [Na+) es la concentración de iones de sodio en el tampón de hibridación ([Na+) para 1xSSC=0.165 M). Ejemplos adicionales de condiciones de astringencia para hibridación de polinucleótidos se proporcionan en Sambrook, J., E. F. Fritsch, y T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., capitulos 9 y 11, Y Current Protocols in Molecular Biology, 1995, F. M. Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., secciones 2.10 y 6.3-6.4. La longitud de las secuencias de nucleótidos idénticas puede ser al menos 10, 12,

25 15, 17, 20, 22, 25, 27 o 30 bases.

[0156) Por "región de secuencia conservada" se entiende, una secuencia de nucleótidos de una o más regiones en un polinucleótido no varia significativamente entre generaciones o de un sistema biológico, sujeto, u organismo a otro sistema biológico, sujeto, u organismo. El polinucleótido puede incluir DNA y RNA codificante y no codificante.

[0157) Por "región sentido" se entiende una secuencia de nucleótidos de una molécula de DsiRNA que tiene complementariedad a una región antisentido de la molécula de DsiRNA. Además, la región sentido de una molécula de DsiRNA puede comprender una secuencia de ácidos nucleicos teniendo homologia con una

35 secuencia de ácidos nucleicos objetivo.

[0158) Por "región antisentido" se entiende una secuencia de nucleótidos de una molécula de DsiRNA que tiene complementariedad a una secuencia de ácidos nucleicos objetivo. Además, la región antisentido de una molécula de DsiRNA comprende una secuencia de ácidos nucleicos que tiene complementariedad de una región sentido de la molécula de DsiRNA.

[0159) Como se I,ltiliz;¡¡ en este C;¡¡SO, "c;¡¡dena ;¡¡ntisentido" se refiere 01 un;¡¡ molécula de ácido nucleico monocatenario que tiene una secuencia complementaria a aquella de un RNA objetivo. Cuando la cadena antisentido contiene nucleótidos modificados con análogos de b;¡¡ses, no es complementaria neces;¡¡riamente

45 sobre su longitud entera, pero debe al menos hibrid;¡¡rse con un RNA objetivo.

[0160) Como se utiliza en este caso, "caden;¡¡ sentido" se refiere a una molécul;¡¡ de ácido nucleico monocatenario que tiene una secuencia complement;¡¡ri;¡¡ a aquella de una caden;¡¡ antisentido. Cuando 101 cadena antisentido contiene nucleótidos modificados con análogos de bases, la cadena sentido no necesita ser complementaria sobre la longitud entera de la cadena antisentido, pero debe al menos formar un dúplex con la caden;¡¡ antisentido.

[0161) Como se utiliza en este caso, ·cadena guia" se refiere a una molécula de ácido nucleico monocatenario de u na molécula de dsRNA o que contiene dsRNA, que tiene una secuencia suficientemente

55 complementaria a aquella de un RNA objetivo para resultar en interferencia de RNA. Después del clivaje del dsRNA o molécula que contiene dsRNA por Dicer, un fragmento de 101 cadena guí;¡¡ permanece asociado 01 RISC, se enlaz;¡¡ 01 un RNA objetivo como un componente del complejo RISC, y promueve el cliv;¡¡je de un RNA objetivo por RISC. Como se utiliza en este caso, la cadena guia necesariamente no se refiere a un ácido nucleico monocatenario continuo y puede comprender una discontinuidad, preferiblemente en un sitio que se cliva por Dicer. Una caden;¡¡ gui;¡¡ es una caden;¡¡ ;¡¡ntisentido.

[0162) Como se utiliza en este caso, ·cadena paSéljera" se refiere un;¡¡ caden;¡¡ oligonucleótid;¡¡ de una molécula de dsRNA o que contiene dsRNA, que tiene una secuencia que es complementaria a aquella de la caden;¡¡ guia. Como se utiliza en este caso, la cadena pasajera necesari;¡¡mente no se refiere 01 un ácido

65 nucleico monocatenario continuo y puede comprender un;¡¡ discontinuidad, preferiblemente en un sitio que se cliva por Dicer. Una cadena pasajera es una cadena sentido.

[0163) Por "acido nucleico objetivo" se entiende una secuencia de acidos nucleicos cuya expresión, nivelo actividad debe ser modulado. El ácido nucleico objetivo puede ser ONA o RNA. Para agentes que se dirigen a AR. en determinadas formas de realización, el ácido nucleico objetivo es RNA de ¡3-catenina. Sitios objetivo

5 de RNA de l3-catenina también pueden de forma intercambiable ser referenciados por secuencias de cONA correspondientes. Niveles de ¡3-catenina también pueden ser focalizados por medio de la focalización de efectores corriente arriba de ¡3-calenina, o los efectos de ¡3-catenina modulada o desregulada también se puede modular por la focalización de moléculas corriente abajo de p-catenina en la vía de señalización de 13caten ina.

[0164) Por "complementariedad" se entiende que un ácido nucleico puede formar enlace(s) de hidrógeno con otra secuencia de ácidos nucleicos bien por Watson-Crick tradicional u otros tipos no tradicionales. En referencia a las moléculas nucleicas de la presente invención, la energía libre de unión para una molécula de acido nucleico con su secuencia complementaria es suficiente para permitir que proceda la función pertinente 15 del ácido nucleico, por ejemplo, actividad de RNAi. La determinación de las energías libres de unión para moléculas de ácidos nucleicos es bien conocida en la técnica (véase, por ejemplo, Turner et al., 1987, CSH Symp. Quanl. Biol. LlI págs. 123-133; Frier et al., 1986, Proc. Na!. Acad. Sci. USA 83:9373-9377; Turner et al., 1987, J. Am. Chem. Soco 109:3783-3785). Un porcentaje de complementariedad indica el porcentaje de residuos contiguos en una molécula de ácido nucleico que puede formar enlaces de hidrógeno (por ejemplo, 20 apareamiento de bases de Watson-Crick) con una segunda secuencia de ácidos nucleicos (por ejemplo, 5, 6, 7,8,9, 010 nucleótidos de un total de 10 nucleótidos en el primer oligonucleótido que forma pares de bases en una segunda secuencia de ácidos nucleicos que tiene 10 nucleótidos representa 50%, 60%,70%,80%, 90% , Y 100% complementario respectivamente). "Perfectamente complementario" significa que todos los residuos contiguos de una secuencia de ácidos nucleicos formarán enlace de hidrógeno con el mismo

25 número de residuos contiguos en una segunda secuencia de ácidos nucleicos. En una forma de realización, una molécula de OsiRNA de la divulgación comprende 19 a 30 (por ejemplo, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 o más) nucleótidos que son complementarios de una o más moléculas de ácido nucleico objetivo o una porción de la misma.

30 [0165) En una forma de realización, moléculas de OsiRNA de la invención que regulan de forma decreciente o reducen la expresión génica de p-catenina se usan para tratar, prevenir o reducir enfermedades o trastornos relacionados con J}-catenina (por ejemplo; cáncer) en un sujeto u organismo.

[0166) En una forma de realización de la divulgación, cada secuencia de una molécula de OsiRNA de la

35 invención tiene independientemente 25 a 35 nucleótidos de longitud, en formas de realización especificas de la divulgación cada secuencia de la molécula de OsiRNA es independientemente 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34 o 35 nucleótidos de longitud. En otra forma de realización, los duplex de DsiRNA de la invención independientemente comprenden 25 a 30 pares de bases (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, o 30). En otra forma de realización de la divulgación, una o más cadenas de la molécula de DsiRNA de la invención

40 independientemente comprende(n) 19 a 35 nucleótidos (por ejemplo, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34 o 35) que son complementarios a una molécula objetivo (AR) de ácido nucleico. En formas de realización determinadas, una molécula DsiRNA de la invención posee una longitud de nucte6tidos duplicados entre 25 y 34 nucleótidos de longitud (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 o 34 nucleótidos de longitud; opcionalmente, todos estos pares de bases de nucleótidos con nucleótidos cognados

45 de la cadena opuesta). (Moléculas de DsiRNA ejemplares de la invención se muestran en la figura 1, y a continuación.

[0167) Como se utiliza en este caso "célula" se usa en su sentido biológico usual, y no se refiere a un organismo multicelular entero, por ejemplo, específicamente no se refiere a un humano. La célula puede 50 estar presente en un organismo, por ejemplo, pájaros, plantas y mamíferos tales como seres humanos, vacas, oveja, simios, monos, cerdos, perros, y gatos. La célula puede ser procariótica (por ejemplo, célula bacteriana) o eucariota (por ejemplo, célula de mamífero o vegetal). La célula puede ser de origen de línea germinal o somática, totipotente o pluripotente, divisible o no divisible. La célula puede también derivar de o puede comprender un gameto o embrión, una célula madre, o una célula completamente diferenciada. Dentro

55 de aspectos determinados, el término"célula" se refiere específicamente a células mamíferas, tales como células humanas, que contienen una o más moléculas de dsRNA aisladas de la presente descripción. En aspectos particulares, una célula procesa dsRNA de procesos celulares o moléculas que contienen dsRNA dando como resultado interferencia de RNA de ácidos nucleicos objetivo, y contiene proteínas y complejos de proteína requeridos para RNAi, por ejemplo, Dicer y RISC.

[0168) En formas de realización determinadas, dsRNA de la invención son siRNA de sustrato de Dicer ("DsiRNA"). DsiRNA pueden poseer ciertas ventajas en comparación con ácidos nucleicos inhibidoress que no son sustratos de dicer ("no DsiRNA"). Tales ventajas incluyen, pero de forma no limitativa, duración mejorada del efecto de un DsiRNA con respecto a un no DsiRNA, al igual que actividad inhibidora mejorada 65 de un DsiRNA en comparación con un no DsiRNA (por ejemplo, un siRNA 19-23mero) cuando cada ácido

nucleico inhibidor se formula adecuadamente y se evalúa para la actividad inhibidora en una célula mamífera en la misma concentración (en este último escenario, el DsiRNA sería identificado como mas potente que la no DsiRNA). La detección de la fuerza mejorada de un DsiRNA con respecto a un no DsiRNA es frecuentemente conseguida mas facilmente a una concentración formulada (por ejemplo, concentración de

5 transfección del dsRNA) que resulta en el DsiRNA provocando aproximadamente 30-70% de actividad de knockdown sobre un RNA objetivo (por ejemplo, un mRNA). Para DsiRNA activos, tales niveles de actividad de knockdown son muy a menudo conseguidos en concentraciones de transfección de DsiRNA de células de mamífero in vitro de 1 nM o menos de como se formula adecuadamente, y en casos determinados se observan en concentraciones de transfección de DsiRNA de 200 pM o menos, 100 pM o menos, SOpM o menos, 20 pM o menos, 10 pM o menos, 5 pM o menos, o incluso 1 pM o menos. De hecho, debido a la variabilidad entre DsiRNA de la concentración precisa en la que 30-70% knockdown de un RNA objetivo es observado, la construcción de una curva de ICSO vía evaluación de la actividad inhibidora de DsiRNA y sin DsiRNA a través de una gama de concentraciones eficaces es un método preferido para la detección de la fuerza mejorada de un DsiRNA con respecto a un agente inhibidor sin DsiRNA.

[0169) En formas de realización determinadas, un DsiRNA (en un estado como se forma inicialmente, antes del clivaje por dicer) es mas potente en la reducción de la expresión del gen objetivo de I3-catenina en una célula mamífera que una secuencia de 19, 20, 21 ,22 o 23 pares de bases contenida dentro de ésta. En algunas de tales formas de realización, un DsiRNA antes del clivaje por Dicer es mas potente que un contenido 19-21 mero dentro de éste. Opcionalmente, un DsiRNA antes del clivaje por Dicer es mas potente que un dúplex de 19 pares de bases contenido dentro de éste que se sintetiza con protuberancias de dTdT simétricas (formando así un siRNA que posee longitudes de cadena de 21 nucleótidos que tienen protuberancias de dTdT). En formas de realización determinadas, el DsiRNA es más potente que un siRNA 19-23mero (por ejemplo, un dúplex de 19 pares de bases con protuberancias de dTdT) que se dirige a al 25 menos 15 nucleótidos de la secuencia objetivo de 21 nucleótidos que se nombra para un DsiRNA de la invención (sin intención de estar ligado por la teoría, la identidad de un tal sitio objetivo para un DsiRNA es identificado por medio de la identificación del sitio de clivaje Ag02 para el DsiRNA; una vez que el sitio de clivaje Ag02 de un DsiRNA se determina para un DsiRNA, la identificación del sitio de clivaje Ag02 para cualquier otro dsRNA inhibidor se puede realizar y estos sitios de clivaje Ag02 pueden ser alineados, así determinando el alineamiento de secuencias de nucleótidos objetivo proyectadas para dsRNA múltiples). En determinadas formas de realización relacionadas, el DsiRNA es más potente que un siRNA 19-23mero que se dirige a al menos 20 nucleótidos de la secuencia objetivo de 21 nuc!eótidos que se nombra para un DsiRNA de la invención. Opcionalmente, el DsiRNA es mas potente que un siRNA 19-23mero que se dirige a la misma secuencia objetivo de 21 nucleótidos que se nombra para un DsiRNA de la invención. En formas de 35 realización determinadas, el DsiRNA es más potente que cualquier siRNA 21 mero que se dirige a la misma secuencia objetivo de 21 nucleótidos que se nombra para un DsiRNA de la invención. Opcionalmente, el DsiRNA es más potente que cualquier siRNA 21 o 22mero que se dirige a la misma secuencia objetivo de 21 nucleótidos que se nombra para un DsiRNA de la invención. En formas de realización determinadas, el DsiRNA es mas potente que cualquier siRNA 21,22 o 23mero que se dirige a la misma secuencia objetivo de 21 nUcleótidos que se nombra para un DsiRNA de la invención. Como se ha indicado anteriormente, tales valoraciones de potencia son realizadas más eficazmente sobre dsRNA que se formulan adecuadamente (por ejemplo, formulados con un reactivo de transfección apropiado) a una concentración de 1 nM o menos. Opcionalmente, una evaluación ICSO se realiza para evaluar la actividad a través de la gama de concentraciones inhibidoras eficaces, así permitiendo una comparación fuerte de las potencias relativas de

45 dsRNA así ensayadas.

[0170) Las moléculas de dsRNA de la invención son agregados directamente, o pueden formar complejos con lípidos (por ejemplo, lípidos catiónicos), empaquetados dentro de liposomas, o administrados de otro modo para dirigirse a células o tejidos. El acido nucleico o complejos de acidos nucleicos pueden ser localmente administrados a tejidos pertinentes ex vivo, o in vivo a través de la aplicación dérmica directa, aplicación transdérmica, o inyección, con o sin su incorporación en biopolímeros. En formas de realización particulares, las moléculas de ácidos nuc!eicos de la invención comprenden secuencias mostradas en la figura 1, Y las estructuras ejemplares a continuación. Ejemplos de tales moléculas de acidos nucleicos consisten esencialmente en secuencias definidas en estas figuras y estructuras ejemplares. Ademas , donde tales

55 agentes se modifican conforme a la descripción siguiente de modelo de modificación de agentes de DsiRNA, formas modificadas químicamente de constructos descritos en la figura 1, y las estructuras ejemplares siguientes se pueden usar en todos los usos descritos para los agentes de DsiRNA de la figura 1, Y las estructuras ejemplares siguientes.

[0171) En otro aspecto, la invención proporciona células mamíferas que contienen una o mas moléculas de DsiRNA de esta invención. La o las moléculas de DsiRNA puede(n) independientemente ser dirigidas al mismo sitio o sitios diferentes.

[0172) Por "RNA" se entiende una molécula que comprende al menos uno, y preferiblemente al menos 4,8 Y

65 12 residuos de ribonucleótidos. Al menos 4, 8 o 12 residuos de RNA pueden ser contiguos. Por "ribonucleótido" se entiende un nucleótido con un grupo hidroxilo en la posición 2' de una fracción de [3-D

ribofuranosa. Los términos incluyen RNA bicatenario, RNA monocatenario, RNA aislado tal como RNA purificado parcialmente, RNA esencialmente puro, RNA sintético, RNA producido recombinantemente, al igual que RNA alterado que difiere de RNA de origen natural por la adición, deleción, sustitución ylo alteración de uno o más nucleótidos. Tales alteraciones pueden incluir la adición de material sin nucleótido, 5 tal como al{los) extremo{s) del DsiRNA o internamente, por ejemplo, en uno o más nucleótidos del RNA. Nucleótidos en las moléculas de RNA de la presente invención también pueden comprender nucleótidos no estándares, tales como nucleótidos que no ocurren de forma natural o nucleótidos sintetizados químicamente

o desoxinucle6tidos. Estos RNA alterados se pueden referir como análogos o análogos de RNA de origen natural.

[0173) Por "sujeto" se entiende un organismo, que es un donador °receptor de células explantadas o las células mismas. "Sujeto" también se refiere a un organismo al que los agentes de DsiRNA de la invención pueden ser administrados. Un sujeto puede ser un mamífero o células mamíferas, induyendo un humano o células humanas.

[0174) La frase "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador para la administración de un agente terapéutico. Portadores ejemplares incluyen solución salina, solución salina tamponada, dextrosa, agua, glicerol, etanol, y combinaciones de los mismos. Para fármacos administrados por vía oral, portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero de forma no limitativa excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato sódico y cálcico, fosfato sódico y cálcico, y lactosa, mientras que el almidón de maíz y ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina, mientras el agente lubricante, si está presente, será generalmente estearato de magnesio, ácido

25 esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la absorción en el tracto gastrointestinal. El portador farmacéuticamente aceptable de las composiciones de dsRNA descritas pueden ser estructuras micelares, tales como liposomas, cápsidas, capsoides, nanocápsulas poliméricas, o microcápsulas poliméricas.

[0175] Nanocápsulas o microcápsulas poliméricas facilitan el transporte y liberación del dsRNA encapsulado

o ligado en la célula. Éstas incluyen materiales poliméricos y monoméricos, especialmente incluyendo polibutilcianoacrilato. Un resumen de materiales y métodos de fabricación ha sido publicado (véase Kreuter, 1991 ). Los materiales poliméricos que están formados de precursores monoméricos ylu oligoméricos en la

35 etapa de polimerizaciónlgeneración de nanopartículas, son de por sí conocidos desde el estado de la técnica, como son los pesos moleculares y la distribución del peso molecular del material polimérico que un experto en la materia en el campo de la fabricación de nanopartículas puede adecuadamente seleccionar conforme a la habilidad usual.

[0176) Varias metodologías de la presente invención incluyen el paso que implica comparar un valor, nivel, rasgo, característica, propiedad, etc. a un "control adecuado", referido de forma intercambiable aquí como un "control apropiado". Un "control adecuado" o "control apropiado" es un controlo estándar familiar para un técnico en la materia útil para fines comparativos. En una forma de realización, un "control adecuado" o "control apropiado" es un valor, nivel, rasgo, caracteristica, propiedad, etc. determinado antes de realizar una

45 metodología de RNAi, como se describe en este caso. Por ejemplo, un índice de transcripción, nivel de mRNA, índice de traducción, nivel de proteína, actividad biológica, característica o propiedad celular, genotipo, fenotipo, etc. se puede determinar antes de introducir un agente de silencia miento de RNA (por ejemplo; DsiRNA) de la invención en una célula u organismo. En otra forma de realización, un "control adecuado" o "control apropiado" es un valor, nivel, rasgo, característica, propiedad, etc. determinado en una célula u organismo, por ejemplo, un control o célula u organismo normal, que muestra, por ejemplo, rasgos normales. En otra forma de realización, un "control adecuado" o "control apropiado" es un valor predefinido, nivel, rasgo, característica, propiedad, etc.

[0177) El término "in vitro" tiene su significado reconocido en la técnica, por ejemplo, que implica reactivos o

55 extractos purificados, por ejemplo, extractos celulares. El término "iTl vivo" también tiene su significado reconocido en la técnica, por ejemplo, que implica células vivas, por ejemplo, células inmortalizadas, células primarias, líneas celulares, ylo células en un organismo.

[0178] "Tratamiento", o "que trata" co mo se utiliza en este caso, se define como la aplicación o administración de un agente terapéutico (por ejemplo, un agente de DsiRNA o un vector o transgen que lo codifica) a un paciente, o aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido aislado o línea celular de un paciente, que tiene un trastorno con el fin de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, corregir o afectar la enfermedad o trastorno, o síntomas de la enfermedad o trastorno. El término "tratamiento" o "que trata" es usado también aquí en el contexto de la administración de agentes profilacticamente. El término 65 "dosis efectiva" o "dosificación efectiva" se define como una cantidad suficiente para conseguir o al menos conseguir parcialmente el efecto deseado. El término "dosis terapéutica mente efectiva" se define como una

cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente la enfermedad y sus complicaciones en un paciente que ya padece la enfermedad. El término "paciente" incluye sujetos humanos y otros sujetos mamíferos que reciben tratamiento terapéutico o bien profiláctico.

5 Estructuras de agentes de DsiRNA anti-l3-catenina

[0179) En formas de realización determinadas, los agentes de DsiRNA anti-!3--catenina de la invención tienen las estructuras siguientes: En una tal forma de realización, el DsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

10 3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' donde "X" =RNA e "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

15 3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' donde "X" =RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil RNA, y "D" =DNA. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

[0180) DsiRNA de la invención pueden llevar una gama amplia de modelos de modificación (por ejemplo, modelos de 2'-0-metil RNA, por ejemplo, dentro de agentes de OsiRNA extendidos). Determinados modelos de modificación de la segunda cadena de OsiRNA de la invención es~n presentados a continuación.

25 [0181) En una forma de realización, el OsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-Y~X~X~X~X~X~X2SX~XXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-030 metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-Y~X~X~X~X~X~X~X~XXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-0-metil RNA "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-035 metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0182) En otra tal forma de realización, el OsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

40 3'-Y~X~X~X~X~~X~X~X~XXXXXXXX-5' donde "X· =RNA, .~" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-0metil RNA. En una forma de realización relacionada , el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3' 45 3'-Y~X~X~XXXXXXXXX~XXXXXXXXXX-5' donde ·X" =RNA, "X" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil RNA, residuos subrayados son monómeros de 2'-0metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0183) En otra tal forma de realización, el OsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-Y~X~X~XXXXX~X~X~XXX~XXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de 55 RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil RNA y residuos subrayados son monómeros de 2'-0metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' 3'-YPXXXXXXXXPXXXXXXpXXXXX-S' donde "X" =RNA, "X" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de

60 RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0184) En otras formas de realización, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3' 3'·YXXXXXXXXXXX¡9Q$_X~XXXXXXXXX·S' donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'5 O-metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'·XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD·3'

3'·YXXXXXXXXXXX~X~X~XXXXXXXXX·S'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'10 O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena

antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'·XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX·3'

3'-XXXXXXXXXXXXX~X~X~XXXXXXXXX-5' donde "X" =RNA Y~~" =2'-O-metil RNA. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: 15 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3'

3'-XXXXXXXXXXXXX~X~X~XXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

20 [0185) En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende: S'·XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX·3'

3'·Y~XXXXXXXXXX~X~X~XXXXXXXXX·S'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'25 O-metil RNA. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3'

3'·Y~XXXXXXXXXX~X~X~XXXXXXXXX·S' donde "X" =RNA, "~" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'

30 O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido En otra forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende:

S'·XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX·3'

3'·~X~XXXXXXXXXX~X~X~XXXXXXXXX·S'

35 donde "X" =RNA y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'·XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD·3'

3'·~XX~XXXXXXXXX~~X~XXXXXXXXX·S'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena 40 inferior es la cadena antisentido.

[0186) En otras formas de realización, el DsiRNA comprende: S'·XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX·3'

3'·Y~XX~XXXXXXX~X~X~XXXXXXXX~·S'

45 donde "X" =RNA, "~" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómefOs de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3'

50 3'-Y~X~XXXXXXXX~X~X~XXXXXXXX~-5' donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'

O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: 55 S'·XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX·3'

3'·XXXX~XXXXXXXX~X~X~XXXXXXXX~·S'

donde "X" =RNA Y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3' 60 3'·XXXX~XXXXXXXX~X~X~XXXXXXXX~·S' donde "X" =RNA, "~" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0187] En otras formas de realización, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

5: 3'-Y~X~X~XXXXXX~X~X~XXXXXXXXX-S' donde "X" =RNA, "2i" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

10: 3'-Y~X~X2S.XXXXXX~X2S.X~XXXXXXXXX-5' donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada , el OsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

1S: 3'-XXXX~X~XXXXXX~X~X~XXXXXXXXX-S' donde "X" =RNA Y "2i" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido , y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXX~X~XXXXXX~X~X~XXXXXXXXX-S'

20: donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0188) En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

25 30: 3'-Y~X~X2S.XXXXXXX~X2S.XXXXXXXXXX-5' donde "X" =RNA, ".6" =2'-O-metil RNA, "Y· es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son protuberancia de monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'-Q-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

35: 3'-Y~X~X~XXXXXXX~X~XXXXXXXXXX-S' donde "X" =RNA, ".6" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-melil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXX~X~XXXXXXX~X~XXXXXXXXXX-5'

40: donde "X" =RNA y"2$." =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXX~X~XXXXXXX~X~XXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

45: [0189) En otras formas de realización, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

50: 3'-Y~XX~XX~XXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' donde "X" =RNA, ".6" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3'

55: 3'-Y~X~X~XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-S' donde "X" =RNA, "2i" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

60: 3'-XXXX~X~XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-S' donde "X" =RNA Y ".6" =2'-O-melil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXX~X~XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-S'

31

2S

donde "X" =RNA, "~. =2'-0-metil RNA y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0190) En formas de realización adicionales, el OsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-Y~X~XXXXXXXXXX~X~XXXXXXXX~-S' donde "X" =RNA, "~. =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros 2'-0metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOD-3'

3'-Y~X~XXXXXXXXXX~X~XXXXXXXX~-S' donde "X" =RNA, "~" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXX)5.XXXXXXXXXX)5.X)5.XXXXXXXX)5.-S' donde "X" =RNA Y "K" =2'-0-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena anlisentido. En otra forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXX)5.XXXXXXXXXX)5.X)5.XXXXXXXX)5.-S' donde "X" =RNA, ".K" =2'-0-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0191) En otras formas de realización, el OsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3' 3'-Y)5.X)5.XXXXXXXXXX)5.X)5.XXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA, "K" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-mel il RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'· O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' 3'-Y)5.X)5.XXXXXXXXXX)5.X)5.XXXXXXXXX-S' donde "X" =RNA, "K" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA Que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'· O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacioanda, el OsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXX~XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA Y "K" =2'-0-melil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXX~XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-0-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0192) En formas de realización adicionales, el OsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YX~XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "K" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-melil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena anlisentido. En una forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' 3'-YX)5.XXXXXXXXXXXX)5.XXXXXXXXXX-S' donde "X" =RNA, "K" =2'-Q-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de

RNA Que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'· O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena an!isentido. En olra forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3' 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA y"1$." =2'-0-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la

cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' 3'-XXX)5.XXXXXXXXXXX)5.XXXXXXXXXXX-S'

5 donde "X" =RNA, "~" =2'-0-metil RNA, y "O" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0193) En otras formas de realización, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

10 3'-YXXXXX)5.XXXXXXXXXXXXXXXXXXX-S' donde "X" =RNA, "~" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'

O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende: 1S S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-YXXXXX~XXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "~" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena

20 antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3' 3'-XXXXXXX)5.XXXXXXXXXXXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA y"1$." =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: 25 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOD-3'

3'-XXXXXXX~XXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' donde "X" =RNA, "~" =2'-O-metil RNA, y "O" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

30 [0194) En otras formas de realización, el DsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3' 3'-Y)5.XXXXXXXXXX)5.X)5.XXXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA, "~" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente mon6meros de 2'-0-metil RNA y los residuos subrayados son mon6meros 2'-035 RNA metil. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una

forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' 3'-Y)5.XXXXXXXXXX)5.X)5.XXXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA, "~" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de

40 RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-~X2SXXXXXXXXXXX~X~XXXXXXXXXX-5'

45 donde "X" =RNA y"1$." =2'-0-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' 3'-)5.X)5.XXXXXXXXXX)5.X)5.XXXXXXXXXXX-S' donde "X" =RNA, "X" =2'-0-metil RNA, y "D" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena

50 inferior es la cadena antisentido.

[0195) En formas de realización adicionales, el OsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-Y2SX2SXXXXXXXXX.2SX~XXXXXXXXXX-5'

55 donde "X" =RNA, "~" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

60 3'-Y)5.X)5.XXXXXXXXX)5.X)5.XXXXXXXXXX-S' donde "X" =RNA, "~" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'

O-metil RNA, Y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-~X~X~XXXXXXXXX~X~XXXXXXXXXX-S'

5 donde "X" =RNA Y "X" =2'-0-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3'

3'-~X~X~XXXXXXXXX~X~XXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA, "X" =2'-0-metil RNA, y "O" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena 10 inferiores la cadena antisentido.

[0196) En otras formas de realización, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXX~XXXXXXXXXX~XXXXXXXXXXX-S'

15 donde "X" =RNA, "~" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-mel il RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3' 20 3'-YXX~XXXXXXXXXX~XXXXXXXXXXX-S' donde "X" =RNA, "~" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende: 25 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXX~XXXXXXXXXX~XXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA Y "X" =2'-0-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

30 3'-XXXX~XXXXXXXXXX~XXXXXXXXXXX-5' donde "X" =RNA, "K" =2'-0-metil RNA, y "O" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0197) En otras formas de realización, el DsiRNA comprende: 35 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-Y~XXXXXXXXXXX~X~XXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA, "X" =2'-0-metil RNa, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil y los residuos subrayados son monómeros de 2'-0metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra

40 forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-Y~XXXXXXXXXXX~X~XXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA, "X" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'45 O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena

antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXX~X~XXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA Y "X" =2'-0-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la 50 cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXX~X~XXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA, "K" =2'-0-metil RNA, y "O" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

55 [0198) En otras formas de realización, el DsiRNA comprende: S'·XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX·3' 3'-YXX~XXXXXXXXXX~XXXXXXXXXXX-5' donde "X" =RNA, "6" =2'-0-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de

60 RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3'

3'-YXX~XXXXXXXXX~XXXXXXXXXXX-5' donde "X" =RNA, "~" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA Que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada. el DsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXX~XXXXXXXXXX~XXXXXXXXXXX-5' donde "X" =RNA Y "X" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXX~XXXXXXXXXX~XXXXXXXXXXX-5' donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0199) En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXXXXXXXXXX~XXXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA Que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' 3'-VXXXXXXXXXXXXX"XXXXXXXXXXX-S' donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA Que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena

antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXXXXXXXXXX"XXXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA y "2$." =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' 3'-XXXXXXXXXXXXXXX"XXXXXXXXXXX-S' donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0200) En otras formas de realización, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXXXXX~X~XXXXXXXXXXXXXXXXX-S'

donde "X· =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA Que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3'

3'-YXXXXX~X~XXXXXXXXXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA Que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA, y "D" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXXXXX"XpXXXXXXXXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA y "2$." =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3'

3'-XXXXXXX"XpXXXXXXXXXXXXXXXX-S'

[0201) En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-V"X"X"X"Xp"X"X"XXXXXXXXXX-S' donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA Que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'

O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-Y~X~X~X~X!9<~X~X~XXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXX~X~X~X~X~X~X~XXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA y "1$." =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXX~X~X~X~X~X~X~XXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0202) En otras formas de realización, el OsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-YXX~XX~XXXXXXX~XXXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3'

3'-YXX~XX~XXXXXXX~XXXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada , el DsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXX~XX~XXXXXXX~XXXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA y "1$." =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3'

3'-XXXX~XX~XXXXXXX~XXXXXXXXXXX-S' donde "X" =RNA, "~" =2'-O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0203) En formas de realización adicionales, el OsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-Y~X~X~X~X!9<~X~X~XXXXXXXXXX-S'

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-Y~X~X~X~X~X~X~X~XXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA, "2$." =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-melil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende:

S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-XXXX~X~X~X~X~X~X~XXXXXXXXXX-S'

donde "X" =RNA y "1$." =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende: S'·XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD·3'

3'-XXXX~X~X~X~X~X~X~XXXXXXXXXX-5'

donde "X" =RNA, "2$." =2'-O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0204) En otras formas de realización, el OsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3'

3'-Y~X~X~X~X~X~X~X~XXXXXXXX~X-S' donde "X" =RNA, "~" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA Que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'

O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una 5 forma de realización relacionada. el OsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOD-3'

3'-Y~X~X~X~X~X~X~X~XXXXXXXX~X-S' donde "X" =RNA, "~" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'

10 O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-3' 3'·XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX· 5' donde "X" =RNA Y "~" =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la 15 cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXX~X~X~X~X~X~X~XXXXXXXX~X-5' donde "X" =RNA, "~" =2'-O-metil RNA, y "O" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0205) En formas de realización adicionales, el DsiRNA comprende: 5'·XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX·3' 3'·YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX·5'

donde "X" =RNA, ",Ó," =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de

25 RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA y los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En una forma de realización relacionada, el OsiRNA comprende:

5'·XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD·3' 3'·YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX·5' 30 donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de

RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, los residuos subrayados son monómeros de 2'O-metil RNA, y "O" =ONA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende:

5'·XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX·3' 35 3'-XXXX~XXXXXXXXXXXX~XXXXXXXXX-5' donde "X" =RNA Y ",Ó," =2'-O-metil RNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. En otra forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: 5'·XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD·3'

3'-XXXX~XXXXXXXXXXXX~XXXXXXXXX-5'

40 donde "X" =RNA, "X" =2'-O-metil RNA, y "O" =DNA. La cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena anlisenlido.

[0206) Los modelos de modificación anteriores también pueden ser incorporados en, por ejemplo, las estructuras de OsiRNA extendidas y las estructuras de DsiRNA desapareadas yfo desgastadas descritas 45 abajo.

[0207] En otra forma de realización, el OsiRNA comprende cadenas que tienen longitudes iguales que poseen 1-3 residuos malapareados que sirven para orientar el clivaje por Oicer (en concreto, una o más de las posiciones 1, 2 o 3 en la primera cadena del DsiRNA, numeradas desde el residuo 3'-terminal, se

50 malaparean con residuos correspondientes de la región 5'-terminal en la segunda cadena cuando las primera y segunda cadena se hibridan entre Si). Un agente de DsiRNA 27mero ejemplar con dos residuos mala pareados term inales es mostrado:

S'_XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM-3' 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXMM_S'

55 donde "X" =RNA, "M" =residuos de ácidos nucleicos (RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con residuos "M" correspondientes de cadena complementaria de otro modo cuando las cadenas son hibridadas, Cualquiera de los residuos de tales agentes puede opcionalmente ser monómero de 2'-O-metil RNA-allernando la posición de mon6meros

de 2'-O-metil RNA comenzando desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se

60 muestra para los agentes asimétricos anteriores, también puede usarse el agente de DsiRNA "romofdesgastado". En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido, Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

[0208) En determinadas formas de realización adicionales, la presente invención proporciona composiciones para interferencia de RNA (RNAi) que poseen uno o más deoxiribonucleótidos que forman pares de bases dentro de una región de un ácido ribonucleico bicatenario (dsRNA) que está posicionada en 3' de un sitio de clivaje por Oicer de la cadena sentido proyectada y correspondientemente 5' de un sitio de clivaje por Dicer

5 de la cadena antisentido proyectada. Las composiciones de la invención comprenden un dsRNA que es una molécula precursora, es decir, el dsRNA de la presente invención se procesa in vivo para producir un ácido nucleico de interferencia pequeña activo (siRNA). El dsRNA se procesa por Dicer para un siRNA activo que se incorpora en RISC.

[0209) En formas de realización determinadas, los agentes de DsiRNA de la invención pueden tener las estructuras ejemplares siguientes (teniendo en cuenta que cualquiera de las estructuras ejemplares siguientes pueden combinarse, por ejemplo, con los modelos de modificación de cadena inferior de las estructuras descritas anteriormente -en un ejemplo especifico, el modelo de modificación de cadena inferior mostrado en cualquiera de las estructuras anteriores se aplica a los 27 residuos más 3' de la cadena inferior

15 de cualquiera de las estructuras siguientes; en otro ejemplo especifico, el modelo de modificación de cadena inferior mostrado en cualquiera de las estructuras anteriores sobre los 23 residuos más 3' de la cadena inferior se aplica a los 23 residuos más 3' de la cadena inferior de cualquiera de las estructuras siguientes): En una tal forma de realización, el OsiRNA comprende los siguientes (un OsiRNA "extendido a la derecha" ejemplar, "DNA extendido" ):

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXw ONOO-3' 3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXwONXX-5' donde "X" =RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA -en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA, 25 "D" =DNA, Y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "W" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente O, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

[0210) En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN·ONOO-3' 3' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN.ONOO-5'

donde "X" =RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA -en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio

35 protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA, "D" =DNA, Y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "W" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente O, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

[0211) En una forma de realización adicional, el OsiRNA comprende: S'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX,'O,OO-3' 3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXWONZZ-5'

donde "X" =RNA, "K" =2'-Q-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10

45 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-melil RNA en ciertas formas de realización, "Y" es un domin io protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA, "O" =DNA, "Z" =DNA o RNA, y"N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 01-10. "W" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente O, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.

[0212) En otra tal forma de realización, el OsiRNA comprende:

55 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXW ONOO-3' 3' -YXX~XXXXXXX~X~XXXXXXXXXXXwONZZ-5' donde "X" =RNA, "X" =2'-Q-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-melil RNA en ciertas formas de realización,

"Y" es un domin io protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA, "D" =DNA, HZ" =ONA o RNA, Y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 01-10. "W" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente O, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente

65 representada en la esquemática anterior.

[0213) En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXwD,DD-3' 3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXWONZZ-5'

5 donde "X" =RNA, "X" =2'-Q-metil RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA en ciertas formas de realización, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente mon6meros de 2'-Q-metil RNA, ~D" =DNA, "Z" =DNA o RNA, Y"N" =1 a 50 o mas, pero es opcionalmente 1-8 01-10. "W" =0 a 15 o mas, pero es opcionalmente O, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es

10 la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Altemativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-Q-metil RNA localizados en residuos altemantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en el esquematica anterior.

15 [0214) En otra forma de realización, el DsiRNA comprende: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXw [X1/011NOO-3'

3' -YXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXw [X2/02)NZZ-5'

donde "X" =RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'·Q-metil RNA -en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio 20 protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA, "D" =DNA, "Z" =DNA o RNA, y "N" =1 a 50 o mas, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10, donde al menos un D1N está presente en la cadena superior y es base pareado con un correspondiente D2N en la cadena inferior. Opcionalmente, D1N y D1N+l son base pareó con correspondiente D2N y D2N+l D1N, D1N+l Y D1N+2 son base pareó con correspondiente D2N, D1N+l Y D1N+2, etc. "W " =0 a 15 o mas, pero es opcionalmente O, 1, 2, 3, 4,5

25 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Altemativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-Q-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en el esquematica anterior.

30 [0215) En las estructuras representadas aqui, el extremo 5' de la cadena sentido o cadena antisentido puede opcionalmente comprender un grupo fosfato.

[0216) En otra forma de realización, un DsiRNA de DNA:DNA extendido comprende cadenas con longitudes iguales que poseen 1-3 residuos malapareados que sirven para orientar el clivaje por Oicer (en concreto, una

35 o mas de las posiciones 1, 2 o 3 en la primera cadena del DsiRNA, cuando la numeración desde el residuo 3'terminal , se malaparean con residuos correspondientes de la región 5'-terminal en la segunda cadena cuando las primera y segunda cadenas se hibiridan entre si). Un agente de DsiRNA de DNA:DNA extendido ejemplar con dos residuos terminales malapareados es mostrado:

5'-ONXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXw MM-3· 40 3'-ONXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXWMM•S· donde "X" =RNA, "M" = residuos de acidos nucleicos (RNA, DNA o acidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman par de bases (enlace de hidrógeno) con residuos "M" correspondientes de la cadena complementaria de otro modo cuando las cadenas son hibridadas, "D" =DNA Y "N" =1 a 50 o mas, pero es opcionalmente 1-15 o, opcionalmente, 1-8. "N.o =0 a 15 o más, pero es opcionalmente O, 1, 2, 3, 4,5 45 o 6. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede opcionalmente ser monómeros de 2'-Q-metil RNA altemando la pOSición de los monómeros de 2'-Q-metil RNA que comienza desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se muestra para agentes asimétricos arriba, también pueden usarse agente de DsiRNA "romo/desgastado" anterior. En una forma de realización, la cadena superior (primera cadena) es la cadena sentido, y la cadena inferior (segunda cadena) es la cadena antisentido. Alternativamente, la 50 cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido. Modificación y DNA: modelos de extensión de DNA que se alinean con aquellos mostrados arriba para agentes asimétricos/de protuberancia también pueden ser incorporados en tales agentes" romoldesgastados".

[0217) En una forma de realización, un agente de DsiRNA de longitud extendida se proporciona que

55 comprende desoxirribonucleótidos posicionados en sitios modelados para funcionar por medio de la dirección especifica de clivaje por Dicer, que todavia no requiere la presencia de un desoxirribonucleótido que forma par de base en la estructura de dsRNA. Una estructura ejemplar para este tipo de molécula es mostrada:

5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXDDXX-3' 3'-YXXXXXXXXXXXXXXXXXDDXXXX-5' 60 donde "X" =RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA -en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA, y "O" =DNA. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la 65 cadena antisentido. La estructura anterior se modela para forzar que Dicer disocie un mínimo de un dúplex

21 mero como su forma primaria posteriormente procesada. En formas de realización donde la cadena inferior de la estructura anterior es la cadena antisentido, la posición de dos residuos desoxirribonucleótidos en los residuos últimos y penúltimos del extremo 5' de la cadena antisentido puede reducir los efectos inespecíficos para un compuesto dado.

[0218) En una forma de realización, el DsiRNA comprende el siguiente (un DsiRNA "extendido a la izquierda" ejemplar, "DNA extendido"): S'-DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN*Y-3' 3'-DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN,-S'

10 donde "X" =RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA -en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA, "D" =DNA, Y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10. "W" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente O, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la

15 cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

[0219) En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: S'-DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN,DD-3'

20 3'-DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN*XX-S' donde "X" =RNA, opcionalmente un monómero de 2'-0-metil RNA "D" =DNA, "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 01-10. "W" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

[0220) En una forma de realización adicional, el DsiRNA comprende: 5'-DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN'DD-3' 3'-DNXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN'ZZ-5' donde "X" =RNA, opcionalmente un monómero de 2'-0-metil RNA "D" =DNA, "N" =1 a 50 o más, pero es

30 opcionalmente 1-8 o 1-10. "W" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente O, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. "Z" =ONA o RNA. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-Q-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en el esquemática anterior.

35 [0221) En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende: 5'· ONXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN,00·3' 3'-ONXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN'ZZ-5' donde "X" =RNA, opcionalmente un monómero de 2'-0-metil RNA "O" =DNA, "N" =1 a 50 o más, pero es

40 opcionalmente 1-8 o 1-10. "W " =0 a 15 o más, pero es opcionalmente O, 1, 2, 3, 4,5 o 6. "Z" =DNA o RNA. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-Q-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en el esquemática anterior.

[0222) En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende: 5'· ONZZXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN'00·3' 3'-ON XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN,ZZ-5'

donde "X" =RNA, "X" =2'-Q-metil RNA, "D" =DNA, "Z" =DNA o RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es

50 opcionalmente 1-8 01-10. "W" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente O, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-0-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.

[0223) En otra tal forma de realización, el DsiRNA comprende: 5'-ONZZXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN·Y-3' 3'·ON XXXXPPXXXXXXPXXXXXXXXXXN··5' donde "X" =RNA, "X" =2'-Q-metil RNA, "D" =DNA, "Z" =DNA o RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es

60 opcionalmente 1-8 01-10. "W" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente 0, 1,2,3,4, 5 o 6. "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0metil RNA -en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-Q-metil RNA. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la

cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-0metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, antes que la cadena inferior actualmente representada en la esquematica anterior.

5 [0224) En otra forma de realización, el DsiRNA comprende: 5'-[X 1/0 11NXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXwOO-3' 3'-[X2/021NXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN·ZZ-5'

donde "X" =RNA, "D" =DNA, "Z" =DNAo RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10, donde al menos un D1N está presente en la cadena superior y forma un par de bases con un D2N correspondiente en 10 la cadena inferior. Opcionalmente, D1N y D1N+l forman un par de bases con D2N y D2N+1 correspondiente; D1N, D1 N+l YD1N+2forman un par de bases con D2N, D1N+l YD1N+2, correspondientes etc. "W" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente O, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-O-metil RNA localizados en

15 residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, mejor que la cadena inferior actualmente representada en la esquemática anterior.

[0225) En una forma de realización relacionada, el DsiRNA comprende: 5'-[X 1/0 11NXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXwY -3'

20 3'-[X2/D2[NXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX,,-S' donde "X" =RNA, "D" =DNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA -en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-0metil RNA, y "N" =1 a 50 o más, pero es opcionalmente 1-8 o 1-10, donde al menos un D1N está presente en

25 la cadena superior y forma un par de bases con un D2N correspondiente en la cadena inferior. Opcionalmente, Dh~ y D1N+l forma un par de bases con D2N y D2N+1 correspondiente; D1N , D1N+l Y D1N+2 forman un par de bases con D2N, D1N+l Y D1 N+2, correspondiente etc. "N.o =0 a 15 o más, pero es opcionalmente O, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la

30 cadena superior es la cadena antisentido, con monómeros de 2'-0-metil RNA localizados en residuos alternantes a lo largo de la cadena superior, mejor que la cadena inferior actualmente representada en el esquemática anterior.

[0226) En otra forma de realización, el DsiRNA de DNA:DNA extendido comprende cadenas que tienen

35 longitudes iguales que poseen 1-3 residuos malapareados que sirven para orientar el clivaje por Dicer (en concreto, una o más de las posiciones 1, 2 o 3 en la primera cadena del DsiRNA, cuando la numeración desde el residuo 3'-terminal, se mala parea con residuos correspondientes de la región 5'-terminal en la segunda cadena cuando las primeras y segundas cadenas se hibridan entre si). Se muestra agente de DsiRNA de DNA:DNA extendido ejemplar con dos residuos malapareados terminales:

40 5'-ONXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXw MM-3

3'-ONXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXWMM•S· donde "X"=RNA, "M"=residuos de ácidos nucleicos (RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman un par de bases (enlace de hidrógeno) con residuos "M" correspondientes de

cadena complementaria de otro modo cuando las cadenas son hibridadas, "D" =DNA Y "N" =1 a 50 o más,

45 pero es opcionalmente 1-8 01-10. "W" =0 a 15 o más, pero es opcionalmente O, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. Cualquiera de los residuos de tales agentes pueden opcionalmente ser monómeros de 2'-O-metil RNA -posición alternante de monómeros de 2'-0-metil RNA que comienza desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se muestra para los agentes asimétricos anteriormente, también puede usarse el anterior agente de DsiRNA "romofdesgastado". En una forma de realización, la cadena superior (primera cadena) es

50 la cadena sentido, y la cadena inferior (segunda cadena) es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido. Modelos de modificación y de DNA:elctensión de DNA alineándose a aquellos mostrados anteriormente para agentes de asimétricosfprotuberantes también pueden ser incorporados en tales agentes "romosfdesgastados".

55 [0227) En otra forma de realización, un agente de DsiRNA extendido en longitud se proporciona que comprende desoxirribonucleótidos posicionados en sitios modelados para funcionar por medio de la dirección específica del clivaje por Dicer, que todavía no requiere la presencia de un desoxirribonucle6tido que forma un par de bases en la estructura de dsRNA. Se muestran estructuras ejemplares para este tipo de molécula: 5'-XXDDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN*Y-3'

60 3'-DDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN*-5' O 5'-XDXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN'Y-3' 3'-DXDXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXN,-5' donde "X"=RNA, "Y" es un dominio protuberante opcional compuesto de 0-10 monómeros de RNA que son

65 opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA -en formas de realización determinadas, "Y" es un dominio

protuberante compuesto de 1-4 monómeros de RNA que son opcionalmente monómeros de 2'-O-metil RNA, y "D"=DNA. "N"" =0 a 15 o mas, pero es opcionalmente O, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. En una forma de realización, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido. Alternativamente, la cadena inferior es la cadena sentido y la cadena superior es la cadena antisentido.

[0228) En cualquiera de las formas de realización anteriores donde la cadena inferior de la estructura anterior es la cadena antisentido, la posición de dos residuos desoxirribonucleótidos en los residuos últimos y penúltimos del extremo 5' de la cadena antisentido puede reducir los efectos inespecíficos.

[0229) En formas de realización determinadas, los residuos "D" de las estructuras anteriores incluyen por lo menos un PS-DNA o PS-RNA. Opcionalmente, los residuos "D" de las estructuras anteriores incluyen por lo menos un nucleótido modificado que inhibe el clivaje por Dicer.

[0230) Mientras los agentes de DsiRNA "extendidos en el DNA" descritos anteriormente se pueden

15 categorizar bien como "extendidos a la izquierda" o "extendidos a la derecha", los agentes de DsiRNA que comprenden ambas secuencias que contienen DNA extendido a la izquierda y a la derecha dentro de un agente único (por ejemplo, ambos flancos que rodean una estructura de dsRNA del núcleo son extensiones de dsDNA) también pueden ser generadas y usadas de manera similar a las descritas aquí para agentes "extendidos a la derecha" y "extendidos a la izquierda".

[0231) En algunas formas de realización, el DsiRNA de la presente invención comprende además una fracción o dominio de conexión que se une a las cadenas sentido y antisentido de un agente de DsiRNA de DNADNA extendido. Opcionalmente, tal dominio de fracción de conexión se une al extremo 3' de la cadena sentido y al extremo 5' de la cadena antisentido. La fracción de conexión puede ser un enlazador químico (no

25 nucleótido), tal como un enlazador oligometilenodiol, enlazador de oligoetilenoglicol, u otra fracción de enlazador reconocido en la técnica. Altemativamente, el enlazador puede ser un enlazador de nucleótido, opcionalmente incluyendo un bucle extendido yfo tetrabucle.

[0232) En una forma de realización, el agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica, con la cadena sentido que tiene una longitud de 25 pares de bases, y la cadena antisentido que tiene una longitud de 27 pa res de bases con una protuberancia en 3' de 1-4 bases (por ejemplo, una protubera ncia en 3' de una base , una protuberancia en 3' de dos bases, una protuberancia en 3' de tres bases o una protuberancia en 3' de cuatro bases). En otra forma de realización, este agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica que además contiene 2 desoxinucleótidos en el extremo 3' de la cadena sentido.

35 [0233) En otra forma de realización, el agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica, con la cadena antisentido que tiene una longitud de 25 pares de bases, y la cadena sentido que tiene una longitud de 27 pares de bases con una protuberancia en 3' de 1-4 bases (por ejemplo, protuberancia en 3' de una base, protuberancia en 3' de dos bases, protuberancia en 3' de tres bases o protuberancia en 3' de cuatro bases). En otra forma de realización, este agente de DsiRNA tiene una estructura asimétrica que además contiene 2 desoxirribonucle6tidos en el extremo 3' de la cadena antisentido.

[0234) Agentes de DsiRNA que focalizan la ¡3-catenina ejemplares de la divulgación incluyen lo siguiente:

Tabla 2: OsiRNAs anti-p-catenina seleccionados, dúplex únicos Homo sapiens

45 5 '-CUGAGGGUAUUUGAAGUAUACCAta-3 , (SEQ ID NO : 8) 3 '-GGGACUCCCAUAAACUUCAUAUGGUAU-5 , (SEQ 10 NO : 1117)

~c-240 Objetivo : 5 ' -CCCTGAGGGTATTTGAAGTATACCATA-3 ' (SEQ ID NO ; 2226)

5 ' -GGGUAUUUGAAGUAUACCAUACAac-3 , (SEQ ID NO : 9) 3 ' -CUCCCAUAAACUUCAUAUGGUAUGUUG-5 , (SEQ ID NO : 1118)

[k -244 Objetivo ; 5'-GAGGG~A~T~GAAGTATACCA~ACAAC-3 ' (SF.Q lO NO ; 2227)

5 '-AAGUAUACCAUACAACUGUUUUGaa -3 , (SEQ ID NO ; 10) 3 '-ACUUCAUAUGGUAUGUUGACAAAACUU-5 , (SEQ ID NO ; 1119)

55 pc-253 Objetivo: 5'-TGAAGTATACCATACAACTGTTTTGAA-3' (SEQ ID NO: 2228)

5 ' -ACCAUACAACUGUUUUGAAAAUCca-3 , (SEQ ID NO : 11) 3 ' -UAUGGUAUGUUGACAAAACUUUUAGGU-5 , (SEQ ID NO : 1120)

~c-259 Objetivo : 5 ' -ATACCATACAACTGTTTTGAAAATCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2229)

5 ' -ACAACUGUUUUGAAAAUCCAGCGtg-3 , 3 ' -UAUGUUGACAAAACUUUUAGGUCGCAC-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 12) l121)

pe-264: Objetivo : 5 ' -ATACAACTGTTTTGAAAATCCAGCGTG-3 ' (SEO ID NO : 2230)

5: 5 ' -GGGAUUUUCUCAGUCCUUCACUCaa-3 , 3 ' -GUCCCUAAAAGAGUCAGGAAGUGAGUU-5 , (SEO (SEQ ID ID NO : NO : 13) l122)

pe-496 Objetivo :: 5 ' -CAGGGATTTTCTCAGTCCTTCACTCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2231 )

10: 5 '-CUCAAGAACAAGUAGCUGAUAUUga-3 , 3 ' -GUGAGUUCUUGUUCAUCGACUAUAACU-5 , (SEQ (SEO ID ID NO : NO : 14) l123)

pe-516 Objetivo :: 5 ' -CACTCAAGAACAAGTAGCTGATATTGA-3 ' (SEO ID NO : 2232 )

5 ' -AACAAGUAGCUGAUAUUGAUGGAea-3 , 3 ' -UCUUGUUCAUCGACUAUAACUACCUGU -5 ,: (SEO (SEQ ID ID NO : NO : 15) l124)

15: pe-522 Objetivo : 5 ' -AGAACAAGTAGCTGATATTGATGGACA-3 ' (SEO ID NO : 2233)

5 ' -CAAGUAGCUGAUAUUGAUGGACAgt-3 , 3 '-UUGUUCAUCGACUAUAACUACCUGUCA-5 ,: (SEO (SEO ID ID NO : NO : 16) l125)

20: pe-524 Objetivo : 5 ' -AACAAGTAGCTGATATTGATGGACAGT-3 ' 5 ' -AUGGACAGUAUGCAAUGACUCGAge-3 , (SEQ ID NO : 17) 3 '-ACUACCUGUCAUACGUUACUGAGCUCG -5 , (SEQ ID NO : l126) (SEQ ID NO : 2234 )

pe-540 Objetivo :: 5 ' -TGATGGACAGTATGCAATGACTCGAGC-3 ' (SEO ID NO : 2235)

25: 5 ' -CUAUGUUCCCUGAGACAUUAGAuga-3 , 3 ' -ACGAUACAAGGGACUCUGUAAUCUACU-5 , (SEO (SEQ ID ID NO : NO : 18) l127)

pe-582: Objetivo : 5 ' -TGCTATGTTCCCTGAGACATTAGATGA-3 ' (SEQ ID NO : 2236)

30: 5 '-CUGAAACAUGCAGUUGUAAACUUga-3 , 3 ' -ACGACUUUGUACGUCAACAUUUGAACU-5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 19) l128)

pe-686 Objetivo :: 5 ' -TGCTGAAACATGCAGTTGTAAACTTGA-3 ' (SEO ID NO : 2237 )

5 ' -CAUGCAGUUGUAAACUUGAUUAAe t -3 , 3 ' -UUGUACGUCAACAUUUGAACUAAUUGA-5 ,: (SEQ (SEO ID ID NO : NO : 20) l129)

35: pe-692 Objetivo : 5 ' -AACATGCAGTTGTAAACTTGATTAACT-3 ' (SEQ ID NO : 2238)

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E11 804230

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pe-3707 Objetivo : 5 ' -AAAAAATGGTTCAGAATTAAACTTTTA-3 ' (SEQ ID NO : 2297)

15 Tabla 3: DsiRNAs anti-p-catenin seleccionados, dúplex dirigidos a ambas secuencias humanas y de ratón

5 ' -GCGUGGACAAUGGCUACUCAAGCtg-3 , (SEQ ID NO : 80) 3 ' -GUCGCACCUGUUACCGAUGAGUUCGAC-5 , (SEQ ID NO : 1189)

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5 '-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGaa -3 , (SEQ ID NO : 178 ) 3 '-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCUU-5 , (SEQ ID NO : 1287)

pe-1S69 Objetivo : S '-TAACCTCACTTGCAATAATTATAAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2396) 50 5 '-GCUGGUGACAGGGAAGACAUCACtg -3 , (SEQ ID NO : 179) 3 ' -CCCGACCACUGUCCCUUCUGUAGUGAC-S , (SEQ ID NO : 1288)

PC-1652 Objetivo: 5'-GGGCTGGTGACAGGGAAGACATCACTG-3' (SEQ ID NO: 2397)

5 ' -CUGGUGACAGGGAAGACAUCACUga-3 , (SEQ ID NO : 180) 3 '-CCGACCACUGUCCCUUCUGUAGUGACU-5 , (SEQ ID NO: 1289)

5 pc-1653 Objetivo : 5'-GGCTGGTGACAGGGAAGACATCACTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2398)

5 '-UGGUGACAGGGAAGACAUCACUGag -3 , (SEQ ID NO : 181) 3 ' -CGACCACUGUCCCUUCUGUAGUGACUC -5 , (SEQ ID NO : 1290)

pC-1654 Objetivo: 5'-GCTGGTGACAGGGAAGACATCACTGAG-3' (SEQ ID NO: 2399) 10 5 ' -GGUGACAGGGAAGACAUCACUGAgc-3 , (SEQ ID NO : 182) 3 ' -GACCACUGUCCCUUCUGUAGUGACUCG -5 ' (SEQ ID NO : 1291)

pc-1655 Objetivo : 5'-CTGGTGACAGGGAAGACATCACTGAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2400)

15 5 '-GUGACAGGGAAGACAUCACUGAGcc-3 , (SEQ ID NO : 183) 3 '-ACCACUGUCCCUUCUGUAGUGACUCGG-5 , (SEQ ID NO : 1292)

pc-1656 Objetivo : 5 ' -TGGTGACAGGGAAGACATCACTGAGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2401)

5 '-UGACAGGGAAGACAUCACUGAGCct-3 , (SEQ ID NO: 184) 20 3 ' -CCACUGUCCCUUCUGUAGUGACUCGGA -5 , (SEQ ID NO : 1293)

pC-1657 Objetivo: 5'-GGTGACAGGGAAGACATCACTGAGCCT-3' (SEQ ID NO: 2402)

5 '-GACAGGGAAGACAUCACUGAGCCtg-3 , (SEQ ID NO : 185) 3 '-CACUGUCCCUUCUGUAGUGACUCGGAC-5 , (SEQ ID NO: 1294)

25 pc-1658 Objetivo : 5 ' -GTGACAGGGAAGACATCACTGAGCCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2403)

5 '-ACAGGGAAGACAUCACUGAGCCUgc-3 , (SEQ ID NO : 186) 3 '-ACUGUCCCUUCUGUAGUGACUCGGACG-5 , (SEQ ID NO : 1295)

pC-1659 Objet ivo : 5'-TGACAGGGAAGACATCACTGAGCCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2404 ) 30 5 '-CAGGGAAGACAUCACUGAGCCUGcc-3 , (SEQ ID NO: 187) 3 ' -CUGUCCCUUCUGUAGUGACUCGGACGG-5 , (SEQ ID NO : 1296)

pc-1660 Objetivo: 5'-GACAGGGAAGACATCACTGAGCCTGCC-3' (SEQ ID NO; 2405)

35 5 '-AGGGAAGACAUCACUGAGCCUGCca-3 , (SEQ ID NO: 188) 3 ' -UGUCCCUUCUGUAGUGACUCGGACGGU-5 , (SEQ ID NO : 1297)

pc-1661 Objetivo : 5 ' -ACAGGGAAGACATCACTGAGCCTGCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2406)

5 '-GGGAAGACAUCACUGAGCCUGCCat-3 , (SEQ ID NO: 189) 40 3 '-GUCCCUUCUGUAGUGACUCGGACGGUA -5 , (SEQ ID NO : 1298)

pC-1662 Objetivo: 5'-CAGGGAAGACATCACTGAGCCTGCC-3' (SEQ ID NO: 2407)

5 ' -GGAAGACAUCACUGAGCCUGCCAtc-3 , (SEQ ID NO : 190) 3 ' -UCCCUUCUGUAGUGACUCGGACGGUAG-5 , (SEQ ID NO : 1299)

45 pc-1663 Objetivo: 5'-AGGGAAGACATCACTGAGCCTGCCATC-3' (SEQ ID NO: 2408)

5 '-GAAGACAUCACUGAGCCUGCCAUct-3 , (SEQ ID NO: 191) 3 '-CCCUUCUGUAGUGACUCGGACGGUAGA -5 , (SEQ ID NO : 1300)

pc-1664 Objetivo : S'-GGGAAGACATCACTGAGCCTGCCATCT-3 ' (SEQ ID NO : 2409) 50 5 '-AAGACAUCACUGAGCCUGCCAUCtg-3 , (SEQ ID NO : 192) 3 ' -CCUUCUGUAGUGACUCGGACGGUAGAC-S , (SEQ ID NO : 1301)

PC-1665: Obje t ivo : 5 '-GGAAGACATCACTGAGCCTGCCATCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2410)

5 ' -AGACAUCACUGAGCCUGCCAUCUgt-3 , 3 '-CUUCUGUAGUGACUCGGACGGUAGACA -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 193) 1302)

5: pc-1666 Objetivo : 5 '-GAAGACATCACTGAGCCTGCCATCTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2411)

5 '-GACAUCACUGAGCCUGCCAUCUGtg -3 , 3 ' -UUCUGUAGUGACUCGGACGGUAGACAC -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 194) 1303)

10: pC-1667 Obje tivo : 5 '-AAGACATCACTGAGCCTGCCATCTGTG-3 ' 5 ' -ACAUCACUGAGCCUGCCAUCUGUgc-3 , (SEQ ID NO : 195 ) 3 '-UCUGUAGUGACUCGGACGGUAGACACG -5 , (SEQ ID NO : 1304) (SEQ ID NO : 2412)

pc-1668 Objetivo :: 5 ' -AGACATCACTGAGCCTGCCATCTGTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2413)

15: 5 '-CAUCACUGAGCCUGCCAUCUGUGct-3 , 3 '-CUGUAGUGACUCGGACGGUAGACACGA -5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 196) 1305)

pc-1669 Objetivo :: 5 '-GACATCACTGAGCCTGCCATCTGTGCT-3 ' ( SEQ ID NO : 2414)

20: 5 '-AUCACUGAGCCUGCCAUCUGUGCtc-3 , 3 ' -UGUAGUGACUCGGACGGUAGACACGAG-5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 197) 1306)

pC-1670: Obje tivo : 5 '-ACATCACTGAGCCTGCCATCTGTGCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2415)

5 '-UCACUGAGCCUGCCAUCUGUGCUct-3 , 3 '-GUAGUGACUCGGACGGUAGACACGAGA -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 198) 1307)

25: pc-1671 Objetivo : 5 ' -CATCACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCT-3 ' (SEQ ID NO : 2416)

5 '-CACUGAGCCUGCCAUCUGUGCUCt t-3 , 3 '-UAGUGACUCGGACGGUAGACACGAGAA-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 199) 1308)

30: pC-1672 Obje t ivo : 5 '-ATCACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTT-3 ' 5 ' -ACUGAGCCUGCCAUCUGUGCUCUtc-3 , (SEQ ID NO : 200 ) 3 ' -AGUGACUCGGACGGUAGACACGAGAAG-5 , (SEQ ID NO : 1309) (SEQ ID NO : 2417 )

pc-1673: Objetivo : 5 '-TCACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTC-3 ' (SEQ ID NO ; 2418)

35: 5 '-CUGAGCCUGCCAUCUGUGCUCuucg -3 , 3 ' -GUGACUCGGACGGUAGACACGAGAAGC-5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 201 ) 1310)

pc-1674: Objetivo : 5 '-CACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCG-3 ' ( SEQ ID NO : 2419)

40: 5 '-UGAGCCUGCCAUCUGUGCUCUUCg t-3 , 3 '-UGACUCGGACGGUAGACACGAGAAGCA -5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 202 ) 1311)

pC-1675: Obje tivo : 5 '-ACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGT-3 ' (SEQ ID NO : 2420)

5 ' -GAGCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGtc-3 , 3 ' -GACUCGGACGGUAGACACGAGAAGCAG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 203) 1312)

45: pc -1676 Obje tivo : 5 '-CTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTC-3 ' (SEQ ID NO : 2421)

5 '-AGCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUca -3 , 3 '-ACUCGGACGGUAGACACGAGAAGCAGU-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 204 ) 1313)

50: pc-1677 Objetivo : 5 '-TGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCA-3 ' 5 '-GCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCa t-3 , (SEQ ID NO : 205) 3 ' -CUCGGACGGUAGACACGAGAAGCAGUA-5 , (SEQ ID NO : 1314) (SEQ ID NO : 2422 )

pe-1678 Objetivo: 5'-GAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTC-3' (SEQ ID NO: 2423)

5 ' -CCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAtc-3 , (SEQ ID NO : 206) 3 '-UCGGACGGUAGACACGAGAAGCAGUAG -5 , (SEQ ID NO : 1315)

5 pc-1679 Objetivo : 5 ' -AGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATC-3 ' (SEQ ID NO : 2424)

5 '-CUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUet-3 , (SEQ ID NO: 207) 3 ' -CGGACGGUAGACACGAGAAGCAGUAGA -5 , (SEQ ID NO : 1316)

pe-1680 Objetivo: 5'-GCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCT-3' (SEQ ID NO: 2425) 10 5 ' -UGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCtg-3 , (SEQ ID NO : 208) 3 ' -GGACGGUAGACACGAGAAGCAGUAGAC -5 ' (SEQ ID NO : 1317)

pe-1681 Objetivo : 5'-CCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2426)

15 5 ' -GCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUga-3 ' (SEQ ID NO : 209) 3 '-GACGGUAGACACGAGAAGCAGUAGACU -5 , (SEQ ID NO : 1318)

pe-1682 Objetivo: 5'-CTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGA-3' (SEQ ID NO: 2427)

5 '-CCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGac-3 , (SEQ ID NO: 210) 20 3 ' -ACGGUAGACACGAGAAGCAGUAGACUG-5 , (SEQ ID NO : 1319)

pe-1683 Objetivo: 5'-TGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGAC-3' (SEQ ID NO: 2428)

5 ' -CAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGAec-3 , (SEQ ID NO : 211) 3 '-CGGUAGACACGAGAAGCAGUAGACUGG -5 , (SEQ ID NO : 1320)

25 pe-1684 Objetivo : 5 ' -GCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACC-3 ' (SEQ ID NO : 2429)

5 '-AUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGACea-3 , (SEQ ID NO : 212) 3 ' -GGUAGACACGAGAAGCAGUAGACUGGU-5 , (SEQ ID NO : 1321)

pe-1685 Objetivo: 5'-CCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCA-3' (SEQ ID NO: 2430) 30 5 '-UCUGUGCUCUUCGUCAUCUGACCag-3 , (SEQ ID NO : 213) 3 ' -GUAGACACGAGAAGCAGUAGACUGGUC-5 , (SEQ ID NO : 1322)

pe-1686 Objetivo: 5'-CATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAG-3' (SEQ ID NO; 2431)

35 5 '-CUGUGCUCUUCGUCAUCUGACCAgc -3 , (SEQ ID NO : 214 ) 3 ' -UAGACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCG-5 , (SEQ ID NO : 1323)

pe-1687 Objetivo : 5 ' -ATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2432 )

5 '-UGUGCUCUUCGUCAUCUGACCAGec -3 , (SEQ ID NO : 215 ) 40 3 '-AGACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGG-5 , (SEQ ID NO: 1324)

pe-1688 Objetivo: 5'-TCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCC-3' (SEQ ID NO: 2433)

5 ' -GUGCUCUUCGUCAUCUGACCAGCcg-3 , (SEQ ID NO : 216) 3 ' -GACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGC-5 , (SEQ ID NO : 1325)

45 pe-1689 Objetivo: 5'-CTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCG-3' (SEQ ID NO: 2434)

5 '-UGCUCUUCGUCAUCUGACCAGCCga-3 , (SEQ ID NO: 217) 3 '-ACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCU-5 , (SEQ ID NO : 1326)

pe-1690 Objetivo : 5 '-TGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGA-3 ' (SEQ ID NO : 2435) 50 5 '-GCUCUUCGUCAUCUGACCAGCCGac -3 , (SEQ ID NO : 218 ) 3 ' -CACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUG-5 , (SEQ ID NO : 1327)

E11 804230 E11 804230

PC-1691: Obje t ivo : 5 '-GTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2436)

5 ' -CUCUUCGUCAUCUGACCAGCCGAca-3 , 3 '-ACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUGU-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 219) 1328)

5: pc-1692 Objetivo : 5 '-TGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACA-3 ' (SEQ ID NO : 2437)

5 '-UCUUCGUCAUCUGACCAGCCGACac -3 , 3 ' -CGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUGUG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 220) 1329)

10: pC-1693 Obje tivo : 5 '-GCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACAC-3 ' 5 ' -CUUCGUCAUCUGACCAGCCGACAcc-3 , (SEQ ID NO : 221) 3 ' -GAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUGUGG -5 ' (SEQ ID NO : 1330) (SEQ ID NO : 2438)

pc-1694: Objetivo : 5 '-CTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACACC-3 ' (SEQ ID NO : 2439)

15: 5 '-UUCGUCAUCUGACCAGCCGACACca-3 , 3 '-AGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUGUGGU-5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 222) 1331)

pc-1695 Objetivo :: 5 ' -TCTTCGTCATCTGACCAGCCGACACCA-3 ' ( SEQ ID NO : 2440)

20: 5 '-CACCCACCAUCCCACUGGCCuCuga -3 , 3 ' -AUGUGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACU -5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 223) 1332)

pC-1787: Obje tivo : 5 '-TACACCCACCATCCCACTGGCCTCTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2441)

5 '-ACCCACCAUCCCACUGGCCUCUGat-3 , 3 '-UGUGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUA -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 224) 1333)

25: pc-1788 Objetivo : 5 ' -ACACCCACCATCCCACTGGCCTCTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2442)

5 '-CCCACCAUCCCACUGGCCUCUGAta -3 , 3 ' -GUGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAU-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 225) 1334)

30: pC-1789 Obje t ivo : 5 '-CACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATA-3 ' 5 '-CCACCAUCCCACUGGCCUCUGAUaa-3 , (SEQ ID NO : 226 ) 3 ' -UGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAUU-5 , (SEQ ID NO : 1335) (SEQ ID NO : 2443)

pc-1790: Objetivo : 5 ' -ACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATAA-3 ' (SEQ ID NO ; 2444)

35: 5 '-CACCAUCCCACUGGCCUCUGAUAaa -3 , 3 ' -GGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUU-5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 227 ) 1336)

pc-1791 Objetivo :: 5 '-CCCACCATCCCACTGGCCTCTGATAAA-3 ' ( SEQ ID NO : 2445)

40: 5 '-ACCAUCCCACUGGCCUCUGAUAAag-3 , 3 '-GGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUC -5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 228 ) 1337)

pC-1792: Obje tivo : 5 '-CCACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2446)

5 ' -CCAUCCCACUGGCCUCUGAUAAAgg-3 , 3 ' -GUGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCC-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 229) 1338)

45: pc -1793 Obje tivo: 5 '-CACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2447)

5 '-CAUCCCACUGGCCUCUGAUAAAGgc -3 , 3 '-UGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 230 ) 1339)

50: pc-1794 Objetivo : 5 ' -ACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGC-3 ' 5 '-AUCCCACUGGCCUCUGAUAAAGGc t-3 , (SEQ ID NO : 231) 3 ' -GGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGA-5 , (SEQ ID NO : 1340) (SEQ ID NO : 2448)

59

pe-1795 Obje t ivo :: 5 ' -CCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2449)

5 ' -UCCCACUGGCCUCUGAUAAAGGCta-3 , 3 ' -GUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAU-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 232) 1341)

5: pe-1796 Objetivo : 5 '-CATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2450)

5 ' -CCCACUGGCCUCUGAUAAAGGCUac-3 , 3 ' -UAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 233) 1342)

10: pe-1797 Objetivo : 5 ' -ATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTAC-3 ' 5 ' -CCACUGGCCUCUGAUAAAGGCUAct-3 , (SEQ ID NO : 234) 3 ' -AGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUGA-5 ' (SEQ ID NO : 1343) (SEQ ID NO : 2451)

pe-1798 Objetivo :: 5 '-TCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACT-3 ' (SEQ ID NO : 2452)

15: 5 '-CACUGGCCUCUGAUAAAGGCUACtg-3 , 3 ' -GGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUGAC-5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 235) 1344)

pe-1799 Objetivo :: 5 '-CCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACTG-3 ' (SEQ ID NO : 2453)

20: 5 ' -ACUGGCCUCUGAUAAAGGCUACUgt-3 , 3 ' -GGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUGACA -5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 236) 1345)

pe-1800 Objetivo :: 5 ' -CCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2454)

5 ' -ACUGUUGGAUUGAUUCGAAAUCUtg-3 , 3 ' -GAUGACAACCUAACUAAGCUUUAGAAC-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 237) 1346)

25: pe-1820 Objetivo : 5 ' -CTACTGTTGGATTGATTCGAAATCTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2455)

5 ' -CUGUUGGAUUGAUUCGAAAUCUUgc-3 , 3 ' -AUGACAACCUAACUAAGCUUUAGAACG-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 238) 1347)

30: pe-1821 Obje t ivo : 5 ' -TACTGTTGGATTGATTCGAAATCTTGC-3 ' 5 ' -AAUACCAUUCCAUUGUUUGUGCAgc-3 , (SEQ ID NO : 239) 3 ' -AUUUAUGGUAAGGUAACAAACACGUCG-5 , (SEQ ID NO : 1348) (SEQ ID NO : 2456)

pe-2072 Objetivo :: 5 '-TAAATACCATTCCATTGTTTGTGCAGC-3 ' (SEQ ID NO ; 2457)

35: 5 ' -AUACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGe t -3 , 3 ' -UUUAUGGUAAGGUAACAAACACGUCGA-5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 240) 1349)

pe-2073 Objetivo :: 5 ' -AAATACCATTCCATTGTTTGTGCAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2458)

40: 5 ' -UACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCtg-3 , 3 ' -UUAUGGUAAGGUAACAAACACGUCGAC-5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 241) 1350)

pe-2074: Objetivo : 5 ' -AATACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2459)

5 ' -ACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCUgc-3 , 3 ' -UAUGGUAAGGUAACAAACACGUCGACG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 242) 1351)

45: pe-2075 Objetivo : 5 ' -ATACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2460)

5 '-CCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCUGet -3 , 3 ' -AUGGUAAGGUAACAAACACGUCGACGA-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 243) 1352)

50: pe-2076 Objetivo : 5 '-TACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTGCT-3 ' 5 ' -CAUUCCAUUGUUUGUGCAGCUGCt t -3 , (SEQ ID NO : 244) 3 ' -UGGUAAGGUAACAAACACGUCGACGAA-5 , (SEQ ID NO : 1353) (SEQ ID NO : 2461)

pe-2077 Obje t ivo : 5 ' -ACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTGCTT-3 ' (SEQ ID NO : 2462)

5 ' -UGCUUUAUUCUCCCAUUGAAAACat-3 , (SEQ ID NO : 245) 3 ' -CGACGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUA-5 , (SEQ ID NO : 1354)

5 pe-2097 Objetivo : 5'-GCTGCTTTATTCTCCCATTGAAAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2463)

5 ' -GCUUUAUUCUCCCAUUGAAAACAtc-3 , (SEQ ID NO : 246) 3 ' -GACGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUAG -5 , (SEQ ID NO : 1355)

pe-2098 Objetivo : 5 ' -CTGCTTTATTCTCCCATTGAAAACATC-3 ' (SEQ ID NO : 2464) 10 5 ' -CUUUAUUCUCCCAUUGAAAACAUcc-3 , (SEQ ID NO : 247) 3 ' -ACGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUAGG-5 ' (SEQ ID NO : 1356)

pe-2099 Objetivo : 5 '-TGCTTTATTCTCCCATTGAAAACATCC-3 ' (SEQ ID NO : 2465)

15 5 '-UUUAUUCUCCCAUUGAAAACAUCea-3 , (SEQ ID NO : 248) 3 ' -CGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUAGGU-5 , (SEQ ID NO : 1357)

pe-2100 Objetivo: 5'-GCTTTATTCTCCCATTGAAAACATCCA-3' (SEQ ID NO: 2466)

5 ' -GUCCUCUGUGAACUUGCUCAGGAea-3 , (SEQ ID NO : 249) 20 3 ' -CCCAGGAGACACUUGAACGAGUCCUGU -5 , (SEQ ID NO : 1358)

pe-2141 Objetivo : 5 ' -GGGTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACA-3 ' (SEQ ID NO : 2467)

5 ' -UCCUCUGUGAACUUGCUCAGGACaa-3 , (SEQ ID NO : 250) 3 ' -CCAGGAGACACUUGAACGAGUCCUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1359)

25 pe-2142 Objetivo : 5 ' -GGTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAA-3 ' (SEQ ID NO : 2468)

5 ' -CCUCUGUGAACUUGCUCAGGACAag-3 , (SEQ ID NO : 251) 3 ' -CAGGAGACACUUGAACGAGUCCUGUUC-5 , (SEQ ID NO : 1360)

pe-2143 Obje t ivo : 5 ' -GTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2469) 30 5 '-CUCUGUGAACUUGCUCAGGACAAgg-3 , (SEQ ID NO : 252) 3 ' -AGGAGACACUUGAACGAGUCCUGUUCC-5 , (SEQ ID NO : 1361)

pe-2144 Objetivo : 5 '-TCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGG-3 ' (SEQ ID NO ; 2470)

35 5 ' -UCUGUGAACUUGCUCAGGACAAGga-3 , (SEQ ID NO : 253) 3 ' -GGAGACACUUGAACGAGUCCUGUUCCU-S , (SEQ ID NO : 1362)

pe-214S Objetivo: S'-CCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGA-3' (SEQ ID NO: 2471)

5 ' -CUGUGAACUUGCUCAGGACAAGGaa-3 , (SEQ ID NO : 254) 40 3 ' -GAGACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUU-5 , (SEQ ID NO : 1363)

pe-2146 Objetivo : S ' -CTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2472)

5 ' -UGUGAACUUGCUCAGGACAAGGAag-3 , (SEQ ID NO : 255) 3 ' -AGACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUC-S , (SEQ ID NO : 1364)

45 pe-2147 Objetivo : 5 ' -TCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2473)

5 '-GUGAACUUGCUCAGGACAAGGAAgc -3 , (SEQ ID NO : 256) 3 ' -GACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCG-5 , (SEQ ID NO : 1365)

pe-2148 Objetivo : S'-CTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2474) 50 5 ' -UGAACUUGCUCAGGACAAGGAAGe t -3 , (SEQ ID NO : 257) 3 ' -ACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCGA-S , (SEQ ID NO : 1366)

pe-2149 Obje t ivo : 5 ' -TGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2475) 5 ' -GAACUUGCUCAGGACAAGGAAGCtg-3 , (SEQ ID NO : 258) 3 ' -CACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCGAC-5 , (SEQ ID NO : 1367) pe-2150 Objetivo : 5'-GTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2476) 5 ' -AACUUGCUCAGGACAAGGAAGCUgc-3 , (SEQ ID NO : 259) 3 ' -ACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCGACG -5 , (SEQ ID NO : 1368) pe-2151 Objetivo : 5 ' -TGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2477) 5 ' -AUUGAAGCUGAGGGAGCCACAGCtc-3 , (SEQ ID NO : 260) 3 ' -GAUAACUUCGACUCCCUCGGUGUCGAG-5 , (SEQ ID NO : 1369) pe-2183 Objetivo : 5'-CTATTGAAGCTGAGGGAGCCACAGCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2478) 5 '-UUGAAGCUGAGGGAGCCACAGCUec-3 , (SEQ ID NO : 261) 3 ' -AUAACUUCGACUCCCUCGGUGUCGAGG-5 , (SEQ ID NO : 1370) pe-2184 Objetivo : 5 ' -TATTGAAGCTGAGGGAGCCACAGCTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2479) 5 ' -UGAAGCUGAGGGAGCCACAGCUCet-3 , (SEQ ID NO : 262) 3 ' -UAACUUCGACUCCCUCGGUGUCGAGGA -5 , (SEQ ID NO : 1371) pe-2185 Objetivo : 5 ' -ATTGAAGCTGAGGGAGCCACAGCTCCT-3 ' (SEQ ID NO : 2480) 5 ' -UUCCGAAUGUCUGAGGACAAGCCac-3 , (SEQ ID NO : 263) 3 ' -ACAAGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUG-5 , (SEQ ID NO : 1372) pe-2270 Objetivo : 5 ' -TGTTCCGAATGTCTGAGGACAAGCCAC-3 ' (SEQ ID NO : 2481) 5 ' -UCCGAAUGUCUGAGGACAAGCCAea-3 , (SEQ ID NO : 264) 3 ' -CAAGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUGU-5 , (SEQ ID NO : 1373) pe-2271 Obje t ivo : 5 ' -GTTCCGAATGTCTGAGGACAAGCCACA-3 ' (SEQ ID NO : 2482) 5 '-CCGAAUGUCUGAGGACAAGCCACaa-3 , (SEQ ID NO : 265) 3 ' -AAGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1374) pe-2272 Objetivo : 5 '-TTCCGAATGTCTGAGGACAAGCCACAA-3 ' (SEQ ID NO ; 2483) 5 ' -CGAAUGUCUGAGGACAAGCCACAag-3 , (SEQ ID NO : 266) 3 ' -AGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUC-5 , (SEQ ID NO : 1375) pe-2273 Objetivo : 5 ' -TCCGAATGTCTGAGGACAAGCCACAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2484) 5 ' -GAAUGUCUGAGGACAAGCCACAAga-3 , (SEQ ID NO : 267) 3 ' -GGCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUCU-5 , (SEQ ID NO : 1376) pe-2274 Objetivo : 5 ' -CCGAATGTCTGAGGACAAGCCACAAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2485) 5 ' -AAUGUCUGAGGACAAGCCACAAGat-3 , (SEQ ID NO : 268) 3 ' -GCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUCUA-5 , (SEQ ID NO : 1377) pe-2275 Objetivo : 5 ' -CGAATGTCTGAGGACAAGCCACAAGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2486) 5 '-AUGUCUGAGGACAAGCCACAAGAtt -3 , (SEQ ID NO : 269) 3 ' -CUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUCUAA-5 , (SEQ ID NO : 1378) pe-2276 Objetivo : 5'-GAATGTCTGAGGACAAGCCACAAGATT-3 ' (SEQ ID NO : 2487) 5 ' -UGUCUGAGGACAAGCCACAAGAUta-3 , (SEQ ID NO : 270) 3 ' -UUACAGACUCCUGUUCGGUGUUCUAAU-5 , (SEQ ID NO : 1379)

pc-2277 Obje t ivo : 5 ' -AATGTCTGAGGACAAGCCACAAGATTA-3 ' (SEQ ID NO : 2488) 5 ' -ACAGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAga-3 , (SEQ ID NO : 271) 3 ' -CUUGUCUCGGUUACCGAACCUUACUCU-5 , (SEQ ID NO : 1380) pc-2345 Objetivo : 5'-GAACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2489) 5 ' -CAGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGac-3 , (SEQ ID NO : 272) 3 ' -UUGUCUCGGUUACCGAACCUUACUCUG -5 , (SEQ ID NO : 1381) pc-2346 Objetivo : 5 ' -AACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2490) 5 ' -AGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGAct-3 , (SEQ ID NO : 273) 3 ' -UGUCUCGGUUACCGAACCUUACUCUGA-5 , (SEQ ID NO : 1382) pc-2347 Objetivo : 5 ' -ACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACT-3 ' (SEQ ID NO : 2491) 5 '-GAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGACtg-3 , (SEQ ID NO : 274) 3 ' -GUCUCGGUUACCGAACCUUACUCUGAC-5 , (SEQ ID NO : 1383) pc-2348 Objetivo: 5'-CAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTG-3' (SEQ ID NO: 2492) 5 ' -AGCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUgc-3 , (SEQ ID NO : 275) 3 ' -UCUCGGUUACCGAACCUUACUCUGACG-5 , (SEQ ID NO : 1384) pc-2349 Objetivo : 5 ' -AGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2493) 5 '-GCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUGct-3 , (SEQ ID NO : 276) 3 ' -CUCGGUUACCGAACCUUACUCUGACGA-5 , (SEQ ID NO : 1385) pc-2350 Objetivo : 5 ' -GAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2494) 5 ' -CCAAUGGCUUGGAAUGAGACUGCtg-3 , (SEQ ID NO : 277) 3 ' -UCGGUUACCGAACCUUACUCUGACGAC-5 , (SEQ ID NO : 1386) pc-2351 Obje t ivo : 5 ' -AGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2495) 5 '-CAAUGGCUUGGAAUGAGACUGCUga-3 , (SEQ ID NO : 278) 3 ' -CGGUUACCGAACCUUACUCUGACGACU-5 , (SEQ ID NO : 1387) pc-2352 Objetivo: 5'-GCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCTGA-3' (SEQ ID NO; 2496) 5 ' -AAUGGCUUGGAAUGAGACUGCUGa t -3 , (SEQ ID NO : 279) 3 ' -GGUUACCGAACCUUACUCUGACGACUA-5 , (SEQ ID NO : 1388) pc-2353 Objetivo: 5'-CCAATGGCTTGGAATGAGACTGCTGAT-3' (SEQ ID NO: 2497) 5 ' -AUGGCUUGGAAUGAGACUGCUGAtc-3 , (SEQ ID NO : 280) 3 ' -GUUACCGAACCUUACUCUGACGACUAG-5 , (SEQ ID NO : 1389) pc-2354 Objetivo : 5 ' -CAATGGCTTGGAATGAGACTGCTGATC-3 ' (SEQ ID NO : 2498) 5 ' -UGGCUUGGAAUGAGACUGCUGAUct-3 , (SEQ ID NO : 281) 3 ' -UUACCGAACCUUACUCUGACGACUAGA-5 , (SEQ ID NO : 1390) pc-2355 Objetivo : 5 ' -AATGGCTTGGAATGAGACTGCTGATCT-3 ' (SEQ ID NO : 2499) 5 '-CUUGGAUAUCGCCAGGAUGAUCCta -3 , (SEQ ID NO : 282) 3 ' -GGGAACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAU-5 , (SEQ ID NO : 1391) pc-2411 Objetivo : 5'-CCCTTGGATATCGCCAGGATGATCCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2500) 5 ' -UUGGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUag-3 , (SEQ ID NO : 283) 3 ' -GGAACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAUC-5 , (SEQ ID NO : 1392)

pc-2412 Obje t ivo : 5 ' -CCTTGGATATCGCCAGGATGATCCTAG-3 ' (SEQ ID NO : 2501) 5 ' -UGGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUAgc-3 , (SEQ ID NO : 284) 3 ' -GAACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAUCG-5 , (SEQ ID NO : 1393) 5 pc-2413 Objetivo : 5'-CTTGGATATCGCCAGGATGATCCTAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2502) 5 ' -GGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUAGct-3 , (SEQ ID NO : 285) 3 ' -AACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAUCGA-5 , (SEQ ID NO : 1394) pc-2414 Objetivo : 5 ' -TTGGATATCGCCAGGATGATCCTAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2503) 5 ' -GAUAUCGCCAGGAUGAUCCUAGCta-3 , (SEQ ID NO : 286) 3 ' -ACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAUCGAU-5 ' (SEQ ID NO : 1395) pc-2415 Objetivo : 5 '-TGGATATCGCCAGGATGATCCTAGCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2504) 15 5 ' -CGUUCUUUUCACUCUGGUGGAUAtg-3 ' (SEQ ID NO : 287) 3 ' -UAGCAAGAAAAGUGAGACCACCUAUAC-5 , (SEQ ID NO : 1396) pc-2441 Objetivo : 5 ' -ATCGTTCTTTTCACTCTGGTGGATATG-3 ' (SEQ ID NO : 2505) 5 ' -GUUCUUUUCACUCUGGUGGAUAUgg-3 , (SEQ ID NO : 288) 3 ' -AGCAAGAAAAGUGAGACCACCUAUACC -5 , (SEQ ID NO : 1397) pc-2442 Objetivo : 5 ' -TCGTTCTTTTCACTCTGGTGGATATGG-3 ' (SEQ ID NO : 2506) 5 ' -UUCUUUUCACUCUGGUGGAUAUGgc-3 , (SEQ ID NO : 289) 3 ' -GCAAGAAAAGUGAGACCACCUAUACCG-5 , (SEQ ID NO : 1398) 25 pc-2443 Objetivo : 5 ' -CGTTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGC-3 ' (SEQ ID NO : 2507) 5 ' -UCUUUUCACUCUGGUGGAUAUGGcc-3 , (SEQ ID NO : 290) 3 ' -CAAGAAAAGUGAGACCACCUAUACCGG-5 , (SEQ ID NO : 1399) pc-2444 Obje t ivo : 5 ' -GTTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2508) 5 '-CUUUUCACUCUGGUGGAUAUGGCca-3 , (SEQ ID NO : 291) 3 ' -AAGAAAAGUGAGACCACCUAUACCGGU-5 , (SEQ ID NO : 1400) pc-2445 Objetivo : 5 '-TTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGCCA-3 ' (SEQ ID NO ; 2509) 35 5 ' -CAUGAGAUGGGUGGCCACCACCCtg-3 , (SEQ ID NO : 292) 3 ' -UUGUACUCUACCCACCGGUGGUGGGAC-5 , (SEQ ID NO : 1401) pc-2501 Objetivo : 5 ' -AACATGAGATGGGTGGCCACCACCCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2510) 5 ' -AUGAGAUGGGUGGCCACCACCCUgg-3 , (SEQ ID NO : 293) 3 ' -UGUACUCUACCCACCGGUGGUGGGACC-5 , (SEQ ID NO : 1402) pc-2502 Objetivo : 5 ' -ACATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2511) 5 ' -UGAGAUGGGUGGCCACCACCCUGgt-3 , (SEQ ID NO : 294) 3 ' -GUACUCUACCCACCGGUGGUGGGACCA-5 , (SEQ ID NO : 1403) 45 pc-2503 Objetivo : 5 ' -CATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGT-3 ' (SEQ ID NO : 2512) 5 '-GAGAUGGGUGGCCACCACCCUGGtg -3 , (SEQ ID NO : 295) 3 ' -UACUCUACCCACCGGUGGUGGGACCAC-5 , (SEQ ID NO : 1404) pc-2504 Objetivo : 5 ' -ATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2513) 5 ' -AGAUGGGUGGCCACCACCCUGGUgc-3 , (SEQ ID NO : 296) 3 ' -ACUCUACCCACCGGUGGUGGGACCACG-5 , (SEQ ID NO : 1405) 64

pc-2505 Objetivo: 5'-TGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGC-3' (SEQ ID NO: 2514) 5 ' -GAUGGGUGGCCACCACCCUGGUGct-3 , (SEQ ID NO : 297 ) 3 ' -CUCUACCCACCGGUGGUGGGACCACGA -5 , (SEQ ID NO : 1406) 5 pc-2506 Objetivo: 5'-GAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCT-3' (SEQ ID NO: 2515) 5 ' -AUGGGUGGCCACCACCCUGGUGCtg -3 , (SEQ ID NO : 298 ) 3 ' -UCUACCCACCGGUGGUGGGACCACGAC -5 , (SEQ ID NO : 1407) pc-2507 Objetivo: 5'-AGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTG-3' (SEQ ID NO: 2516) 5 ' -UGGGUGGCCACCACCCUGGUGCUga-3 , (SEQ ID NO : 299) 3 ' -CUACCCACCGGUGGUGGGACCACGACU -5 , (SEQ ID NO : 1408) pc-2508 Objetivo : 5'-GATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2517) 15 5 '-GGGUGGCCACCACCCUGGUGCUGac-3 , (SEQ ID NO: 300) 3 '-UACCCACCGGUGGUGGGACCACGACUG-5 , (SEQ ID NO: 1409) pc-2509 Objetivo : 5 ' -ATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2518) 5 ' -GGUGGCCACCACCCUGGUGCUGAct-3 , (SEQ ID NO : 301) 3 ' -ACCCACCGGUGGUGGGACCACGACUGA -5 , (SEQ ID NO : 1410) pc-2510 Objetivo: 5'-TGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACT-3' (SEQ ID NO: 2519) 5 '-GUGGCCACCACCCUGGUGCUGACta-3 , (SEQ ID NO : 302) 3 ' -CCCACCGGUGGUGGGACCACGACUGAU -5 , (SEQ ID NO : 1411) 25 pc-2511 Objetivo : 5 ' -GGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTA-3 ' (SEQ ID NO : 2520) 5 ' -UGGCCACCACCCUGGUGCUGACUat-3 , (SEQ ID NO : 303) 3 ' -CCACCGGUGGUGGGACCACGACUGAUA-5 , (SEQ ID NO : 1412) pc-2512 Objetivo: 5'-GGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTAT-3' (SEQ ID NO: 2521) 5 '-GGCCACCACCCUGGUGCUGACUAtc-3 , (SEQ ID NO: 304) 3 ' -CACCGGUGGUGGGACCACGACUGAUAG-5 , (SEQ ID NO : 1413) pc-2513 Objetivo: 5'-GTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTATC-3' (SEQ ID NO; 2522) 35 5 '-GCCACCACCCUGGUGCUGACUAUcc-3 , (SEQ ID NO: 305) 3 ' -ACCGGUGGUGGGACCACGACUGAUAGG-5 , (SEQ ID NO : 1414) pc-2514 Objetivo : 5 ' -TGGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCC-3 ' (SEQ ID NO : 2523) 5 '-CCACCACCCUGGUGCUGACUAUCca-3 , (SEQ ID NO: 306) 3 '-CCGGUGGUGGGACCACGACUGAUAGGU-5 , (SEQ ID NO: 1415) pc-2515 Objetivo: 5'-GGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCCA-3' (SEQ ID NO: 2524) 5 ' -CACCACCCUGGUGCUGACUAUCCag-3 , (SEQ ID NO : 307 ) 3 ' -CGGUGGUGGGACCACGACUGAUAGGUC-5 , (SEQ ID NO : 1416) 45 pc-2516 Objetivo: 5'-GCCACCACCCTGGTGCTGACTATCCAG-3' (SEQ ID NO: 2525) 5 '-ACCACCCUGGUGCUGACUAUCCAgt -3 , (SEQ ID NO: 308) 3 '-GGUGGUGGGACCACGACUGAUAGGUCA-5 , (SEQ ID NO: 1417) pc-2517 Objetivo : 5'-CCACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGT-3 ' (SEQ ID NO : 2526) 5 '-CCACCCUGGUGCUGACUAUCCAGtt-3 , (SEQ ID NO: 309) 3 ' -GUGGUGGGACCACGACUGAUAGGUCAA-5 , (SEQ ID NO : 1418)

pc-2518 Obje t ivo : 5 ' -CACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2527) 5 ' -CACCCUGGUGCUGACUAUCCAGUtg-3 , (SEQ ID NO : 310) 3 ' -UGGUGGGACCACGACUGAUAGGUCAAC-5 , (SEQ ID NO : 1419) pc-2519 Objetivo : 5 ' -ACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2528) 5 ' -ACCCUGGUGCUGACUAUCCAGUuga-3 , (SEQ ID NO : 311) 3 ' -GGUGGGACCACGACUGAUAGGUCAACU-5 , (SEQ ID NO : 1420) pc-2520 Objetivo : 5 ' -CCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2529) 5 ' -CCCUGGUGCUGACUAUCCAGUUGat-3 , (SEQ ID NO : 312) 3 ' -GUGGGACCACGACUGAUAGGUCAACUA-5 , (SEQ ID NO : 1421) pc-2521 Objetivo: 5'-CACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGAT-3' (SEQ ID NO: 2530) 5 '-CCUGGUGCUGACUAUCCAGUUGAtg-3 , (SEQ ID NO : 313) 3 ' -UGGGACCACGACUGAUAGGUCAACUAC-5 , (SEQ ID NO : 1422) pc-2522 Objetivo : 5 ' -ACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGATG-3 ' (SEQ ID NO : 2531) 5 ' -CUGGUGCUGACUAUCCAGUUGAUgg-3 , (SEQ ID NO : 314) 3 ' -GGGACCACGACUGAUAGGUCAACUACC-5 , (SEQ ID NO : 1423) pc-2523 Objetivo : 5 ' -CCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGATGG-3 ' (SEQ ID NO : 2532) 5 ' -UGGUGCUGACUAUCCAGUUGAUGgg-3 , (SEQ ID NO : 315) 3 ' -GGACCACGACUGAUAGGUCAACUACCC-5 , (SEQ ID NO : 1424) pc-2524 Objetivo : 5 ' -CCTGGTGCTGACTATCCAGTTGATGGG-3 ' (SEQ ID NO : 2533) 5 ' -GGUGCUGACUAUCCAGUUGAUGGgc-3 , (SEQ ID NO : 316) 3 ' -GACCACGACUGAUAGGUCAACUACCCG-5 , (SEQ ID NO : 1425) pc-2525 Obje t ivo : 5 ' -CTGGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGC-3 ' (SEQ ID NO : 2534) 5 '-GUGCUGACUAUCCAGUUGAUGGGct-3 , (SEQ ID NO : 317) 3 ' -ACCACGACUGAUAGGUCAACUACCCGA-5 , (SEQ ID NO : 1426) pc-2526 Objetivo : 5 '-TGGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCT-3 ' (SEQ ID NO ; 2535) 5 ' -UGCUGACUAUCCAGUUGAUGGGCtg-3 , (SEQ ID NO : 318) 3 ' -CCACGACUGAUAGGUCAACUACCCGAC-5 , (SEQ ID NO : 1427) pc-2527 Objetivo: 5'-GGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTG-3' (SEQ ID NO: 2536) 5 ' -GCUGACUAUCCAGUUGAUGGGCugc-3 , (SEQ ID NO : 319) 3 ' -CACGACUGAUAGGUCAACUACCCGACG-5 , (SEQ ID NO : 1428) pc-2528 Objetivo : 5 ' -GTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2537) 5 ' -CUGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGcc-3 , (SEQ ID NO : 320) 3 ' -ACGACUGAUAGGUCAACUACCCGACGG-5 , (SEQ ID NO : 1429) pc-2529 Objetivo : 5 ' -TGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2538) 5 '-UGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCca -3 , (SEQ ID NO : 321) 3 ' -CGACUGAUAGGUCAACUACCCGACGGU-5 , (SEQ ID NO : 1430) pc-2530 Objetivo: 5'-GCTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCA-3' (SEQ ID NO: 2539) 5 ' -GACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCag-3 , (SEQ ID NO : 322) 3 ' -GACUGAUAGGUCAACUACCCGACGGUC-5 , (SEQ ID NO : 1431) 66

pe-2531 Objetivo: 5'-CTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAG-3' (SEQ ID NO: 2540) 5 ' -ACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAga-3 , (SEQ ID NO : 323 ) 3 ' -ACUGAUAGGUCAACUACCCGACGGUCU -5 , (SEQ ID NO : 1432) 5 pe-2532 Objetivo: 5'-TGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGA-3' (SEQ ID NO: 2541) 5 ' -CUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGat-3 , (SEQ ID NO : 324 ) 3 ' -CUGAUAGGUCAACUACCCGACGGUCUA -5 , (SEQ ID NO : 1433) pe-2533 Objetivo: 5'-GACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGAT-3' (SEQ ID NO: 2542) 5 ' -UAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGAtc-3 , (SEQ ID NO : 325) 3 ' -UGAUAGGUCAACUACCCGACGGUCUAG -5 , (SEQ ID NO : 1434) pe-2534 Objetivo : 5 ' -ACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGATC-3 ' (SEQ ID NO : 2543) 15 5 ' -AUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGAUet-3 , (SEQ ID NO : 326) 3 ' -GAUAGGUCAACUACCCGACGGUCUAGA -5 , (SEQ ID NO : 1435) pe-2535 Objetivo: 5'-CTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGATCT-3' (SEQ ID NO: 2544) 5 ' -GCCCAGGACCUCAUGGAUGGGCugc -3 , (SEQ ID NO : 327) 3 ' -UACGGGUCCUGGAGUACCUACCCGACG-5 , (SEQ ID NO : 1436) pe-2567 Objetivo: 5'-ATGCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGC-3' (SEQ ID NO: 2545) 5 '-CCCAGGACCUCAUGGAUGGGCUGec-3 , (SEQ ID NO : 328) 3 ' -ACGGGUCCUGGAGUACCUACCCGACGG -5 , (SEQ ID NO : 1437) 25 pe-2568 Objetivo : 5 ' -TGCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2546) 5 ' -CCAGGACCUCAUGGAUGGGCUGCet-3 , (SEQ ID NO : 329) 3 ' -CGGGUCCUGGAGUACCUACCCGACGGA-5 , (SEQ ID NO : 1438) pe-2569 Objetivo: 5'-GCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGCCT-3' (SEQ ID NO: 2547) 5 ' -AGCAAUCAGCUGGCCUGGUUUGAta-3 , (SEQ ID NO : 330) 3 ' -UGUCGUUAGUCGACCGGACCAAACUAU-5 , (SEQ ID NO : 1439) pe-2603 Objetivo : 5 ' -ACAGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATA-3 ' (SEQ ID NO ; 2548) 35 5 '-GCAAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUac-3 , (SEQ ID NO: 331) 3 ' -GUCGUUAGUCGACCGGACCAAACUAUG-5 , (SEQ ID NO : 1440) pe-2604 Objetivo: 5'-CAGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATAC-3' (SEQ ID NO: 2549) 5 '-CAAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUAet-3 , (SEQ ID NO: 332) 3 '-UCGUUAGUCGACCGGACCAAACUAUGA-5 , (SEQ ID NO: 1441) pe-2605 Objetivo: 5'-AGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACT-3' (SEQ ID NO: 2550) 5 ' -AAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUACtg-3 , (SEQ ID NO : 333) 3 ' -CGUUAGUCGACCGGACCAAACUAUGAC-5 , (SEQ ID NO : 1442) 45 pe-2606 Objetivo: 5'-GCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTG-3' (SEQ ID NO: 2551) 5 '-AUCAGCUGGCCUGGUUUGAUACuga -3 , (SEQ ID NO : 334 ) 3 '-GUUAGUCGACCGGACCAAACUAUGACU-5 , (SEQ ID NO: 1443) pe-2607 Objetivo: 5'-CAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGA-3' (SEQ ID NO: 2552) 5 '-UCAGCUGGCCUGGUUUGAUACUGac-3 , (SEQ ID NO: 335) 3 ' -UUAGUCGACCGGACCAAACUAUGACUG-5 , (SEQ ID NO : 1444)

pc-2608 Objetivo: 5'-AATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGAC-3' (SEQ ID NO: 2553) 5 ' -CAGCUGGCCUGGUUUGAUACUGAcc-3 , (SEQ ID NO : 336) 3 ' -UAGUCGACCGGACCAAACUAUGACUGG -5 , (SEQ ID NO : 1445) 5 pc -2609 Objetivo : 5 ' -ATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACC-3 ' (SEQ ID NO : 2554) 5 ' -AGCUGGCCUGGUUUGAUACUGACct-3 , (SEQ ID NO : 337 ) 3 ' -AGUCGACCGGACCAAACUAUGACUGGA -5 , (SEQ ID NO : 1446) pc-2610 Objetivo: 5'-TCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCT-3' (SEQ ID NO: 2555) 5 ' -GCUGGCCUGGUUUGAUACUGACCtg-3 , (SEQ ID NO : 338) 3 ' -GUCGACCGGACCAAACUAUGACUGGAC -5 , (SEQ ID NO : 1447) pc-2611 Objetivo : 5'-CAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2556) 15 5 '-CUGGCCUGGUUUGAUACUGACCUgt-3 , (SEQ ID NO: 339) 3 ' -UCGACCGGACCAAACUAUGACUGGACA -5 , (SEQ ID NO : 1448) pc-2612 Objetivo : 5 ' -AGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2557 ) 5 ' -UGGCCUGGUUUGAUACUGACCUGta -3 , (SEQ ID NO : 340) 3 ' -CGACCGGACCAAACUAUGACUGGACAU -5 , (SEQ ID NO : 1449) pc-2613 Objetivo: 5'-GCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTA-3' (SEQ ID NO: 2558) 5 '-GGCCUGGUUUGAUACUGACCUGUaa-3 , (SEQ ID NO : 341) 3 ' -GACCGGACCAAACUAUGACUGGACAUU -5 , (SEQ ID NO : 1450) 25 pc-2614 Objetivo : 5 ' -CTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2559) 5 '-GCCUGGUUUGAUACUGACCUGUAaa-3 , (SEQ ID NO: 342) 3 ' -ACCGGACCAAACUAUGACUGGACAUUU-5 , (SEQ ID NO : 1451) pc-2615 Objetivo: 5'-TGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAA-3' (SEQ ID NO: 2560) 5 '-CCUGGUUUGAUACUGACCUGUAAat-3 , (SEQ ID NO : 343) 3 ' -CCGGACCAAACUAUGACUGGACAUUUA-5 , (SEQ ID NO : 1452) pc-2616 Objetivo: 5'-GGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAAT-3' (SEQ ID NO; 2561) 35 5 '-CUGGUUUGAUACUGACCUGUAAAtc-3 , (SEQ ID NO: 344) 3 ' -CGGACCAAACUAUGACUGGACAUUUAG-5 , (SEQ ID NO : 1453) pc-2617 Objetivo: 5'-GCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAATC-3' (SEQ ID NO: 2562) 5 '-UGGUUUGAUACUGACCUGUAAAUca-3 , (SEQ ID NO: 345) 3 '-GGACCAAACUAUGACUGGACAUUUAGU-5 , (SEQ ID NO: 1454) pc-2618 Objetivo: 5'-CCTGGTTTGATACTGACCTGTAAATCA-3' (SEQ ID NO: 2563) 5 ' -GGUUUGAUACUGACCUGUAAAUCat-3 , (SEQ ID NO : 346) 3 ' -GACCAAACUAUGACUGGACAUUUAGUA-5 , (SEQ ID NO : 1455) 45 pc-2619 Objetivo: 5'-CTGGTTTGATACTGACCTGTAAATC-3' (SEQ ID NO: 2564) 5 '-GUUUGAUACUGACCUGUAAAUCAtc-3 , (SEQ ID NO: 347) 3 '-ACCAAACUAUGACUGGACAUUUAGUAG-5 , (SEQ ID NO: 1456) pc-2620 Objetivo : 5'-TGGTTTGATACTGACCTGTAAATCATC-3 ' (SEQ ID NO : 2565) 5 ' -UUUGAUACUGACCUGUAAAUCAUcc -3 , (SEQ ID NO : 348 ) 3 ' -CCAAACUAUGACUGGACAUUUAGUAGG-5 , (SEQ ID NO : 1457)

pc-2621 Objetivo: 5'-GGTTTGATACTGACCTGTAAATCATCC-3' (SEQ ID NO: 2566) 5 ' -UUGAUACUGACCUGUAAAUCAUCct-3 , (SEQ ID NO : 349 ) 3 ' -CAAACUAUGACUGGACAUUUAGUAGGA-5 , (SEQ ID NO : 1458) 5 pc-2622 Objetivo: 5'-GTTTGATACTGACCTGTAAATCATCCT-3' (SEQ ID NO: 2567) 5 '-UGAUACUGACCUGUAAAUCAUCCtt-3 , (SEQ ID NO: 350) 3 ' -AAACUAUGACUGGACAUUUAGUAGGAA-5 , (SEQ ID NO : 1459) pc-2623 Objetivo: 5'-TTTGATACTGACCTGTAAATCATCCTT-3' (SEQ ID NO: 2568) 5 ' -UUUUGCCACAGCUUUUGCAACUUaa-3 , (SEQ ID NO : 351) 3 ' -AAAAAACGGUGUCGAAAACGUUGAAUU -5 , (SEQ ID NO : 1460) pc-2869 Objetivo: 5'-TTTTTTGCCACAGCTTTTGCAACTTAA-3' (SEQ ID NO: 2569) 15 5 '-UGAGUAACAUUUGCUGUUUUAAAca-3 , (SEQ ID NO : 352 ) 3 ' -UUACUCAUUGUAAACGACAAAAUUUGU -5 , (SEQ ID NO : 1461) pc-2902 Objetivo : 5 ' -AATGAGTAACATTTGCTGTTTTAAACA-3 ' (SEQ ID NO : 2570) 5 '-AACAUUAAUAGCAGCCUUUCUCUct-3 , (SEQ ID NO: 353) 3 ' -AUUUGUAAUUAUCGUCGGAAAGAGAGA -5 , (SEQ ID NO : 1462) pc-2923 Objetivo: 5'-TAAACATTAATAGCAGCCTTTCTCTCT-3' (SEQ ID NO: 2571) 5 ' -CAUUAAUAGCAGCCUUUCUCUCUtt-3 , (SEQ ID NO : 354) 3 ' -UUGUAAUUAUCGUCGGAAAGAGAGAAA -5 , (SEQ ID NO : 1463) 25 pc-2925 Objetivo : 5 ' -AACATTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2572) 5 '-UUAAUAGCAGCCUUUCUCUCUUUat-3 , (SEQ ID NO: 355) 3 ' -GUAAUUAUCGUCGGAAAGAGAGAAAUA-5 , (SEQ ID NO : 1464) pc -2927 Obje t ivo : 5 ' -CATTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2573) 5 ' -AAUAGCAGCCUUUCUCUCUUUAUac-3 , (SEQ ID NO : 356 ) 3 ' -AAUUAUCGUCGGAAAGAGAGAAAUAUG-5 , (SEQ ID NO : 1465) pc-2929 Objetivo : 5 '-TTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTTATAC-3 ' (SEQ ID NO ; 2574) 35 5 ' -GCAUUGUGAUUGGCCUGUAGAGUtg -3 , (SEQ ID NO : 357 ) 3 ' -AACGUAACACUAACCGGACAUCUCAAC-5 , (SEQ ID NO : 1466) pc-2973 Objetivo : 5 ' -TTGCATTGTGATTGGCCTGTAGAGTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2575) 5 '-AUUGUGAUUGGCCUGUAGAGUUGct-3 , (SEQ ID NO: 358) 3 ' -CGUAACACUAACCGGACAUCUCAACGA-5 , (SEQ ID NO : 1467) pc-2975 Objetivo: 5'-GCATTGTGATTGGCCTGTAGAGTTGCT-3' (SEQ ID NO: 2576) 5 ' -UGUGAUUGGCCUGUAGAGUUGCUga-3 , (SEQ ID NO : 359 ) 3 ' -UAACACUAACCGGACAUCUCAACGACU-5 , (SEQ ID NO : 1468) 45 pc-2977 Objetivo: 5'-ATTGTGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGA-3' (SEQ ID NO: 2577) 5 '-UGAUUGGCCUGUAGAGUUGCUGAga -3 , (SEQ ID NO : 360 ) 3 ' -ACACUAACCGGACAUCUCAACGACUCU-5 , (SEQ ID NO : 1469) pc-2979 Objetivo : 5 '-TGTGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2578) 5 ' -AUUGGCCUGUAGAGUUGCUGAGAgg -3 , (SEQ ID NO : 361 ) 3 ' -ACUAACCGGACAUCUCAACGACUCUCC-5 , (SEQ ID NO : 1470) 69

pe -2981: Obje t ivo : 5 ' -TGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGG-3 ' ( SEQ ID NO : 2579 )

5 ' -UGGCCUGUAGAGUUGCUGAGAGGge-3 , 3 ' -UAACCGGACAUCUCAACGACUCUCCCG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 362 ) 1471)

5: pe -2983 Objetivo : 5 ' -ATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGC-3 ' ( SEQ ID NO : 2580)

5 ' -GCCUGUAGAGUUGCUGAGAGGGCtc -3 , 3 ' -ACCGGACAUCUCAACGACUCUCCCGAG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 363 ) 1472)

pe -2985: Obje t ivo : 5 ' -TGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2581)

5 ' -CUGUAGAGUUGCUGAGAGGGCUCga-3 , 3 ' -CGGACAUCUCAACGACUCUCCCGAGCU -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 364 ) 1473)

pe -2987: Objetivo : 5 '-GCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTCGA-3 ' ( SEQ ID NO : 2582 )

15: 5 '-GUAGAGUUGCUGAGAGGGCUCGAgg-3 , 3 ' -GACAUCUCAACGACUCUCCCGAGCUCC -5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 365 ) 1474)

pe -2989: Objetivo : 5 '-CTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTCGAGG-3 ' ( SEQ ID NO : 2583)

5 ' -GUGGGCUGGUAUCUCAGAAAGUGec -3 , 3 ' -CCCACCCGACCAUAGAGUCUUUCACGG-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 366) 1475)

pe -3015: Obje t ivo : 5 ' -GGGTGGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCC -3 ' (SEQ ID NO : 2584 )

5 '-GGGCUGGUAUCUCAGAAAGUGCCtg-3 , 3 ' -CACCCGACCAUAGAGUCUUUCACGGAC -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 367) 1476)

25: pe-3017 Objetivo : 5 ' -GTGGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTG-3 ' ( SEQ ID NO : 2585 )

5 ' -GCUGGUAUCUCAGAAAGUGCCUGac -3 , 3 ' -CCCGACCAUAGAGUCUUUCACGGACUG-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 368) 1477)

pe -3019: Obje t ivo : 5 ' -GGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTGAC-3 ' ( SEQ ID NO : 2586 )

5 '-UGGUAUCUCAGAAAGUGCCUGACae-3 , 3 ' -CGACCAUAGAGUCUUUCACGGACUGUG-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 369 ) 1478)

pe-3021: Objeti vo : 5 '-GCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTGACAC-3 ' ( SEQ ID NO ; 2587 )

35: 5 ' -ACUAACCAAGCUGAGUUUCCUAUgg -3 , 3 ' -UGUGAUUGGUUCGACUCAAAGGAUACC-5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 370 ) 1479)

pe-3046: Objetivo : 5 ' -ACACTAACCAAGCTGAGTTTCCTATGG-3 ' ( SEQ ID NO : 2588)

5 ' -UAACCAAGCUGAGUUUCCUAUGGga -3 , 3 ' -UGAUUGGUUCGACUCAAAGGAUACCCU -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 371 ) 1480)

pe -3048: Obje tivo : 5 ' -ACTAACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2589 )

5 ' -ACCAAGCUGAGUUUCCUAUGGGAae-3 , 3 ' -AUUGGUUCGACUCAAAGGAUACCCUUG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 372 ) 1481)

45: pe -3050 Obje t i v o : 5 ' -TAACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2590)

5 '-CAAGCUGAGUUUCCUAUGGGAACaa -3 , 3 ' -UGGUUCGACUCAAAGGAUACCCUUGUU -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 373 ) 1482)

pe-3052: Objetivo : 5 ' -ACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGAACAA-3 ' ( SEQ ID NO : 2591 )

5 ' -AGCUGAGUUUCCUAUGGGAACAAt t -3 , 3 ' -GUUCGACUCAAAGGAUACCCUUGUUAA-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 374 ) 1483)

pe-3054 Obje t ivo : 5 ' -CAAGCTGAGTTTCCTATGGGAACAATT-3 ' (SEQ ID NO : 2592) 5 ' -CUGAGUUUCCUAUGGGAACAAUUga-3 , (SEQ ID NO : 375) 3 ' -UCGACUCAAAGGAUACCCUUGUUAACU-5 , (SEQ ID NO : 1484) 5 pe-3056 Objetivo : 5 ' -AGCTGAGTTTCCTATGGGAACAATTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2593) 5 ' -CUUUUUGUUCUGGUCCUUUUUGGtc-3 , (SEQ ID NO : 376) 3 ' -UUGAAAAACAAGACCAGGAAAAACCAG -5 , (SEQ ID NO : 1485) pe-3087 Objetivo : 5 ' -AACTTTTTGTTCTGGTCCTTTTTGGTC-3 ' (SEQ ID NO : 2594) 5 ' -UUUUGUUCUGGUCCUUUUUGGUCga-3 , (SEQ ID NO : 377) 3 ' -GAAAAACAAGACCAGGAAAAACCAGCU-5 ' (SEQ ID NO : 1486) pe-3089 Objetivo : 5'-CTTTTTGTTCTGGTCCTTTTTGGTCGA-3 ' (SEQ ID NO : 2595) 15 5 '-UUGUUCUGGUCCUUUUUGGUCGAgg-3 , (SEQ ID NO : 378) 3 ' -AAAACAAGACCAGGAAAAACCAGCUCC-5 , (SEQ ID NO : 1487) pe-3091 Objetivo : 5 ' -TTTTGTTCTGGTCCTTTTTGGTCGAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2596) 5 ' -GUUCUGGUCCUUUUUGGUCGAGGag-3 , (SEQ ID NO : 379) 3 ' -AACAAGACCAGGAAAAACCAGCUCCUC -5 , (SEQ ID NO : 1488) pe-3093 Objetivo : 5 ' -TTGTTCTGGTCCTTTTTGGTCGAGGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2597) 5 ' -UCUGGUCCUUUUUGGUCGAGGAGta-3 , (SEQ ID NO : 380) 3 ' -CAAGACCAGGAAAAACCAGCUCCUCAU-5 , (SEQ ID NO : 1489) 25 pe-3095 Objetivo : 5 ' -GTTCTGGTCCTTTTTGGTCGAGGAGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2598) 5 ' -UGGUCCUUUUUGGUCGAGGAGUAac-3 , (SEQ ID NO : 381) 3 ' -AGACCAGGAAAAACCAGCUCCUCAUUG-5 , (SEQ ID NO : 1490) pe-3097 Obje t ivo : 5 ' -TCTGGTCCTTTTTGGTCGAGGAGTAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2599) 5 '-GUCCUUUUUGGUCGAGGAGUAACaa-3 , (SEQ ID NO : 382) 3 ' -ACCAGGAAAAACCAGCUCCUCAUUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1491) pe-3099 Objetivo : 5 '-TGGTCCTTTTTGGTCGAGGAGTAACAA-3 ' (SEQ ID NO ; 2600) 35 5 ' -CCUUUUUGGUCGAGGAGUAACAAta-3 , (SEQ ID NO : 383) 3 ' -CAGGAAAAACCAGCUCCUCAUUGUUAU-5 , (SEQ ID NO : 1492) pe-3101 Objetivo: 5'-GTCCTTTTTGGTCGAGGAGTAACAATA-3' (SEQ ID NO: 2601) 5 ' -UUUUUGGUCGAGGAGUAACAAUAea-3 , (SEQ ID NO : 384) 3 ' -GGAAAAACCAGCUCCUCAUUGUUAUGU-5 , (SEQ ID NO : 1493) pe-3103 Objetivo : 5 ' -CCTTTTTGGTCGAGGAGTAACAATACA-3 ' (SEQ ID NO : 2602) 5 ' -UUUGGUCGAGGAGUAACAAUACAaa-3 , (SEQ ID NO : 385) 3 ' -AAAAACCAGCUCCUCAUUGUUAUGUUU-5 , (SEQ ID NO : 1494) 45 pe-3105 Objetivo : 5 ' -TTTTTGGTCGAGGAGTAACAATACAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2603) 5 '-UGGUCGAGGAGUAACAAUACAAAtg -3 , (SEQ ID NO : 386) 3 ' -AAACCAGCUCCUCAUUGUUAUGUUUAC-5 , (SEQ ID NO : 1495) pe-3107 Objetivo : 5 '-TTTGGTCGAGGAGTAACAATACAAATG-3 ' (SEQ ID NO : 2604) 5 ' -GUCGAGGAGUAACAAUACAAAUGga-3 , (SEQ ID NO : 387) 3 ' -ACCAGCUCCUCAUUGUUAUGUUUACCU-5 , (SEQ ID NO : 1496)

pe-3109 Objetivo: 5'-TGGTCGAGGAGTAACAATACAAATGGA-3' (SEQ ID NO: 2605) 5 ' -CGAGGAGUAACAAUACAAAUGGAtt-3 , (SEQ ID NO : 388 ) 3 ' -CAGCUCCUCAUUGUUAUGUUUACCUAA -5 , (SEQ ID NO : 1497) 5 pe-3111 Objetivo: 5'-GTCGAGGAGTAACAATACAAATGGATT-3' (SEQ ID NO: 2606) 5 ' -AGGAGUAACAAUACAAAUGGAUUtt-3 , (SEQ ID NO : 389) 3 ' -GCUCCUCAUUGUUAUGUUUACCUAAAA -5 , (SEQ ID NO : 1498) pe-3113 Objetivo: 5'-CGAGGAGTAACAATACAAATGGATTTT-3' (SEQ ID NO: 2607) 5 ' -GAGUAACAAUACAAAUGGAUUUUgg-3 , (SEQ ID NO : 390) 3 ' -UCCUCAUUGUUAUGUUUACCUAAAACC -5 , (SEQ ID NO : 1499) pe-3115 Objetivo : 5 ' -AGGAGTAACAATACAAATGGATTTTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2608) 15 5 '-UAUCAAACCCUAGCCUUGCUUGUta-3 , (SEQ ID NO: 391) 3 '-AAAUAGUUUGGGAUCGGAACGAACAAU-5 , (SEQ ID NO: 1500) pe-3191 Objetivo : 5 ' -TTTATCAAACCCTAGCCTTGCTTGTTA-3 ' (SEQ ID NO : 2609 ) 5 '-UCAAACCCUAGCCUUGCUUGUUAaa-3 , (SEQ ID NO: 392) 3 ' -AUAGUUUGGGAUCGGAACGAACAAUUU -5 , (SEQ ID NO : 1501) pe-3193 Objetivo: 5'-TATCAAACCCTAGCCTTGCTTGTTAAA-3' (SEQ ID NO: 2610) 5 ' -AAACCCUAGCCUUGCUUGUUAAAtt-3 , (SEQ ID NO : 393) 3 ' -AGUUUGGGAUCGGAACGAACAAUUUAA -5 , (SEQ ID NO : 1502) 25 pe-3195 Objetivo : 5 ' -TCAAACCCTAGCCTTGCTTGTTAAATT-3 ' (SEQ ID NO : 2611) 5 '-GAGUAAUGGUGUAGAACACUAAUtc-3 , (SEQ ID NO: 394) 3 ' -AACUCAUUACCACAUCUUGUGAUUAAG-5 , (SEQ ID NO : 1503) pe-3387 Objetivo: 5'-TTGAGTAATGGTGTAGAACACTAATTC-3' (SEQ ID NO: 2612) 5 '-GUAAUGGUGUAGAACACUAAUUCat-3 , (SEQ ID NO : 395) 3 ' -CUCAUUACCACAUCUUGUGAUUAAGUA-5 , (SEQ ID NO : 1504) pe-3389 Objetivo : 5'-GAGTAATGGTGTAGAACACTAATTC-3 ' (SEQ ID NO : 2613) 35 5 '-AAUGGUGUAGAACACUAAUUCAUaa-3 , (SEQ ID NO: 396) 3 ' -CAUUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUU-5 , (SEQ ID NO : 1505) pe-3391 Objetivo: 5'-GTAATGGTGTAGAACACTAATTCATAA-3' (SEQ ID NO: 2614) 5 ' -UGGUGUAGAACACUAAUUCAUAAtc -3 , (SEQ ID NO : 397 ) 3 '-UUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUUAG-5 , (SEQ ID NO: 1506) pe-3393 Objetivo: 5'-AATGGTGTAGAACACTAATTCATAATC-3' (SEQ ID NO: 2615) 5 ' -GUGUAGAACACUAAUUCAUAAUCac-3 , (SEQ ID NO : 398 ) 3 ' -ACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUUAGUG-5 , (SEQ ID NO : 1507) 45 pe-3395 Objetivo: 5'-TGGTGTAGAACACTAATTCATAATCAC-3' (SEQ ID NO: 2616) 5 '-GUAGAACACUAAUUCAUAAUCACtc-3 , (SEQ ID NO: 399) 3 '-CACAUCUUGUGAUUAAGUAUUAGUGAG-5 , (SEQ ID NO: 1508) pe-3397 Objetivo: 5'-GTGTAGAACACTAATTCATAATCACTC-3' (SEQ ID NO: 2617) 5 '-AGAACACUAAUUCAUAAUCACUCta-3 , (SEQ ID NO: 400) 3 ' -CAUCUUGUGAUUAAGUAUUAGUGAGAU-5 , (SEQ ID NO : 1509)

pe-3399 Obje t ivo : 5 ' -GTAGAACACTAATTCATAATCACTCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2618) 5 ' -AACACUAAUUCAUAAUCACUCUAat-3 , (SEQ ID NO : 401) 3 ' -UCUUGUGAUUAAGUAUUAGUGAGAUUA-5 , (SEQ ID NO : 1510) pe-3401 Objetivo : 5 ' -AGAACACTAATTCATAATCACTCTAAT-3 ' (SEQ ID NO : 2619) 5 ' -UUAGUUUCCUUUUUAAUAUGCUUaa-3 , (SEQ ID NO : 402) 3 ' -UUAAUCAAAGGAAAAAUUAUACGAAUU -5 , (SEQ ID NO : 1511) pe-3500 Objetivo : 5 ' -AATTAGTTTCCTTTTTAATATGCTTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2620) 5 ' -AGUUUCCUUUUUAAUAUGCUUAAaa-3 , (SEQ ID NO : 403) 3 ' -AAUCAAAGGAAAAAUUAUACGAAUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1512) pe-3502 Objetivo : 5 '-TTAGTTTCCTTTTTAATATGCTTAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2621) 5 '-UUUCCUUUUUAAUAUGCUUAAAAta-3 , (SEQ ID NO : 404) 3 ' -UCAAAGGAAAAAUUAUACGAAUUUUAU-5 , (SEQ ID NO : 1513) pe-3504 Objetivo : 5 ' -AGTTTCCTTTTTAATATGCTTAAAATA-3 ' (SEQ ID NO : 2622) 5 ' -UCCUUUUUAAUAUGCUUAAAAuAag-3 , (SEQ ID NO : 405) 3 ' -AAAGGAAAAAUUAUACGAAUUUUAUUC -5 , (SEQ ID NO : 1514) pe-3506 Objetivo : 5 ' -TTTCCTTTTTAATATGCTTAAAATAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2623) 5 '-CUUUUUAAUAUGCUUAAAAUAAGea-3 , (SEQ ID NO : 406) 3 ' -AGGAAAAAUUAUACGAAUUUUAUUCGU-5 , (SEQ ID NO : 1515) pe-3508 Objetivo : 5 ' -TCCTTTTTAATATGCTTAAAATAAGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2624) 5 ' -UUUUUAAUAUGCUUAAAAUAAGCag-3 , (SEQ ID NO : 407) 3 ' -GGAAAAAUUAUACGAAUUUUAUUCGUC-5 , (SEQ ID NO : 1516) pe-3509 Obje t ivo : 5 ' -CCTTTTTAATATGCTTAAAATAAGCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2625) 5 '-UUUUAAUAUGCUUAAAAUAAGCAgg-3 , (SEQ ID NO : 408) 3 ' -GAAAAAUUAUACGAAUUUUAUUCGUCC-5 , (SEQ ID NO : 1517) pe-3510 Objetivo: 5'-CTTTTTAATATGCTTAAAATAAGCAGG-3' (SEQ ID NO; 2626) 5 ' -UUAAUAUGCUUAAAAUAAGCAGGtg-3 , (SEQ ID NO : 409) 3 ' -AAAAUUAUACGAAUUUUAUUCGUCCAC-5 , (SEQ ID NO : 1518) pe-3512 Objetivo : 5 ' -TTTTAATATGCTTAAAATAAGCAGGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2627) 5 ' -AAUAUGCUUAAAAUAAGCAGGUGga-3 , (SEQ ID NO : 410) 3 ' -AAUUAUACGAAUUUUAUUCGUCCACCU-5 , (SEQ ID NO : 1519) pe-3514 Objetivo : 5 ' -TTAATATGCTTAAAATAAGCAGGTGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2628) 5 ' -UAUGCUUAAAAUAAGCAGGUGGAtc-3 , (SEQ ID NO : 411) 3 ' -UUAUACGAAUUUUAUUCGUCCACCUAG -5 , (SEQ ID NO : 1520) pe-3516 Objetivo : 5 ' -AATATGCTTAAAATAAGCAGGTGGATC-3 ' (SEQ ID NO : 2629) 5 '-UGCUUAAAAUAAGCAGGUGGAUCta -3 , (SEQ ID NO : 412) 3 ' -AUACGAAUUUUAUUCGUCCACCUAGAU-5 , (SEQ ID NO : 1521) pc-3518 Objetivo : 5 '-TATGCTTAAAATAAGCAGGTGGATCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2630) 5 ' -CUUAAAAUAAGCAGGUGGAUCUAt t -3 , (SEQ ID NO : 413) 3 ' -ACGAAUUUUAUUCGUCCACCUAGAUAA-5 , (SEQ ID NO : 1522)

pc-3520 Obje t ivo : 5 ' -TGCTTAAAATAAGCAGGTGGATCTATT-3 ' (SEQ ID NO : 2631) 5 ' -UAAAAUAAGCAGGUGGAUCUAUUtc-3 , (SEQ ID NO : 414) 3 ' -GAAUUUUAUUCGUCCACCUAGAUAAAG-5 , (SEQ ID NO : 1523) pc-3522 Objetivo : 5'-CTTAAAATAAGCAGGTGGATCTATTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2632) 5 ' -AAAUAAGCAGGUGGAUCUAUUUCat-3 , (SEQ ID NO : 415) 3 ' -AUUUUAUUCGUCCACCUAGAUAAAGUA-5 , (SEQ ID NO : 1524) pc-3524 Objetivo : 5 ' -TAAAATAAGCAGGTGGATCTATTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2633) 5 ' -AUAAGCAGGUGGAUCUAUUUCAUgt-3 , (SEQ ID NO : 416) 3 ' -UUUAUUCGUCCACCUAGAUAAAGUACA-5 , (SEQ ID NO : 1525) pc-3526 Objetivo : 5 ' -AAATAAGCAGGTGGATCTATTTCATGT-3 ' (SEQ ID NO : 2634) 5 ' -AAGCAGGUGGAUCUAUUUCAUGUtt-3 , (SEQ ID NO : 417) 3 ' -UAUUCGUCCACCUAGAUAAAGUACAAA-5 , (SEQ ID NO : 1526) pc-3528 Objetivo : 5 ' -ATAAGCAGGTGGATCTATTTCATGTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2635) 5 ' -GCAGGUGGAUCUAUUUCAUGUUUtt-3 , (SEQ ID NO : 418) 3 ' -UUCGUCCACCUAGAUAAAGUACAAAAA -5 , (SEQ ID NO : 1527) pc-3530 Objetivo : 5 ' -AAGCAGGTGGATCTATTTCATGTTTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2636) 5 ' -AGGUGGAUCUAUUUCAUGUUUUUga-3 , (SEQ ID NO : 419) 3 ' -CGUCCACCUAGAUAAAGUACAAAAACU-5 , (SEQ ID NO : 1528) pc-3532 Objetivo : 5 ' -GCAGGTGGATCTATTTCATGTTTTTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2637) 5 ' -GUGGAUCUAUUUCAUGUUUUUGAtc-3 , (SEQ ID NO : 420) 3 ' -UCCACCUAGAUAAAGUACAAAAACUAG-5 , (SEQ ID NO : 1529) pc-3534 Objetivo : 5 ' -AGGTGGATCTATTTCATGTTTTTGATC-3 ' (SEQ ID NO : 2638) 5 '-GGAUCUAUUUCAUGUUUUUGAUCaa-3 , (SEQ ID NO : 421) 3 ' -CACCUAGAUAAAGUACAAAAACUAGUU-5 , (SEQ ID NO : 1530) pc-3536 Objetivo: 5'-GTGGATCTATTTCATGTTTTTGATCAA-3' (SEQ ID NO; 2639) 5 ' -AUCUAUUUCAUGUUUUUGAUCAAaa-3 , (SEQ ID NO : 422) 3 ' -CCUAGAUAAAGUACAAAAACUAGUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1531) pc-3538 Objetivo: 5'-GGATCTATTTCATGTTTTTGATCAAAA-3' (SEQ ID NO: 2640) 5 ' -GUAGGGUAAAUCAGUAAGAGGUGtt-3 , (SEQ ID NO : 423) 3 ' -CCCAUCCCAUUUAGUCAUUCUCCACAA-5 , (SEQ ID NO : 1532) pc-3583 Objetivo : 5 ' -GGGTAGGGTAAATCAGTAAGAGGTGTT-3 ' (SEQ ID NO: 2641) 5 ' -AGGGUAAAUCAGUAAGAGGUGUUat-3 , (SEQ ID NO : 424) 3 ' -CAUCCCAUUUAGUCAUUCUCCACAAUA-5 , (SEQ ID NO : 1533) pc-3585 Objetivo : 5 ' -GTAGGGTAAATCAGTAAGAGGTGTTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2642) 5 '-GGUAAAUCAGUAAGAGGUGUUAUtt -3 , (SEQ ID NO : 425) 3 ' -UCCCAUUUAGUCAUUCUCCACAAUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1534) pc-3587 Objetivo : 5 ' -AGGGTAAATCAGTAAGAGGTGTTATTT-3 ' (SEQ ID NO : 2643) 5 ' -UAAAUCAGUAAGAGGUGUUAUUUgg-3 , (SEQ ID NO : 426) 3 ' -CCAUUUAGUCAUUCUCCACAAUAAACC-5 , (SEQ ID NO : 1535) 74

pc-3589 Obje t ivo : 5 ' -GGTAAATCAGTAAGAGGTGTTATTTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2644) 5 ' -AAUCAGUAAGAGGUGUUAUUUGGaa-3 , (SEQ ID NO : 427) 3 ' -AUUUAGUCAUUCUCCACAAUAAACCUU-5 , (SEQ ID NO : 1536) 5 pc-3591 Objetivo : 5 '-TAAATCAGTAAGAGGTGTTATTTGGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2645) 5 ' -UCAGUAAGAGGUGUUAUUUGGAAcc-3 , (SEQ ID NO : 428) 3 ' -UUAGUCAUUCUCCACAAUAAACCUUGG -5 , (SEQ ID NO : 1537) pc-3593 Objetivo : 5 ' -AATCAGTAAGAGGTGTTATTTGGAACC-3 ' (SEQ ID NO : 2646) 5 ' -UACCAGUUGCCUUUUAUCCCAAAgt-3 , (SEQ ID NO : 429) 3 ' -AAAUGGUCAACGGAAAAUAGGGUUUCA-5 , (SEQ ID NO : 1538) pc-3633 Objetivo : 5 '-TTTACCAGTTGCCTTTTATCCCAAAGT-3 ' (SEQ ID NO : 2647) 15 5 '-CCAGUUGCCUUUUAUCCCAAAGUtg-3 , (SEQ ID NO : 430) 3 ' -AUGGUCAACGGAAAAUAGGGUUUCAAC-5 , (SEQ ID NO : 1539) pc-3635 Objetivo : 5 ' -TACCAGTTGCCTTTTATCCCAAAGTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2648) 5 ' -AGUUGCCUUUUAUCCCAAAGUUGtt-3 , (SEQ ID NO : 431) 3 ' -GGUCAACGGAAAAUAGGGUUUCAACAA -5 , (SEQ ID NO : 1540) pc-3637 Objetivo : 5 ' -CCAGTTGCCTTTTATCCCAAAGTTGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2649) 5 ' -UUGCCUUUUAUCCCAAAGUUGUUgt-3 , (SEQ ID NO : 432) 3 ' -UCAACGGAAAAUAGGGUUUCAACAACA-5 , (SEQ ID NO : 1541) 25 pc-3639 Objetivo : 5 ' -AGTTGCCTTTTATCCCAAAGTTGTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2650) 5 ' -GCCUUUUAUCCCAAAGUUGUUGUaa-3 , (SEQ ID NO : 433) 3 ' -AACGGAAAAUAGGGUUUCAACAACAUU-5 , (SEQ ID NO : 1542) pc-3641 Obje t ivo : 5 ' -TTGCCTTTTATCCCAAAGTTGTTGTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2651) 5 '-CUUUUAUCCCAAAGUUGUUGUAAcc-3 , (SEQ ID NO : 434) 3 ' -CGGAAAAUAGGGUUUCAACAACAUUGG-5 , (SEQ ID NO : 1543) pc-3643 Objetivo: 5'-GCCTTTTATCCCAAAGTTGTTGTAACC-3' (SEQ ID NO; 2652) 35 5 ' -UUUAUCCCAAAGUUGUUGUAACCtg-3 , (SEQ ID NO : 435) 3 ' -GAAAAUAGGGUUUCAACAACAUUGGAC-5 , (SEQ ID NO : 1544) pc-3645 Objetivo: 5'-CTTTTATCCCAAAGTTGTTGTAACCTG-3' (SEQ ID NO: 2653) 5 ' -UAUCCCAAAGUUGUUGUAACCUGct-3 , (SEQ ID NO : 436) 3 ' -AAAUAGGGUUUCAACAACAUUGGACGA-5 , (SEQ ID NO : 1545) pc-3647 Objetivo : 5 ' -TTTATCCCAAAGTTGTTGTAACCTGCT-3 ' (SEQ ID NO: 2654) 5 ' -UCCCAAAGUUGUUGUAACCUGCUgt-3 , (SEQ ID NO : 437) 3 ' -AUAGGGUUUCAACAACAUUGGACGACA-5 , (SEQ ID NO : 1546) 45 pc-3649 Objetivo : 5 ' -TATCCCAAAGTTGTTGTAACCTGCTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2655) 5 '-CCAAAGUUGUUGUAACCUGCUGuga-3 , (SEQ ID NO : 438) 3 ' -AGGGUUUCAACAACAUUGGACGACACU-5 , (SEQ ID NO : 1547) pc-3651 Objetivo : 5 '-TCCCAAAGTTGTTGTAACCTGCTGTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2656) 5 ' -AAAGUUGUUGUAACCUGCUGUGAta-3 , (SEQ ID NO : 439) 3 ' -GGUUUCAACAACAUUGGACGACACUAU-5 , (SEQ ID NO : 1548)

pe-3653 Obje t ivo : 5 ' -CCAAAGTTGTTGTAACCTGCTGTGATA-3 ' (SEQ ID NO : 2657)

5 ' -AGUUGUUGUAACCUGCUGUGAUAeg-3 , (SEQ ID NO : 440) 3 ' -UUUCAACAACAUUGGACGACACUAUGC-5 , (SEQ ID NO : 1549)

5 pe-3655 Objetivo : 5 ' -AAAGTTGTTGTAACCTGCTGTGATACG-3 ' (SEQ ID NO : 2658)

5 ' -UUGUUGUAACCUGCUGUGAUACGat-3 , (SEQ ID NO : 441) 3 ' -UCAACAACAUUGGACGACACUAUGCUA-5 , (SEQ ID NO : 1550)

pe-3657 Objetivo : 5 ' -AGTTGTTGTAACCTGCTGTGATACGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2659)

5 ' -GUUGUAACCUGCUGUGAUACGAUgc-3 , (SEQ ID NO : 442) 3 ' -AACAACAUUGGACGACACUAUGCUACG-5 ' (SEQ ID NO : 1551)

pe-3659 Objetivo : 5 '-TTGTTGTAACCTGCTGTGATACGATGC-3 ' (SEQ ID NO : 2660)

15 5 ' -AAAUGGUUCAGAAUUAAACUUUUaa-3 , (SEQ ID NO : 443) 3 ' -UUUUUACCAAGUCUUAAUUUGAAAAUU-5 , (SEQ ID NO : 1552)

pe-3708 Objetivo : 5 ' -AAAAATGGTTCAGAATTAAACTTTTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2661)

5 ' -AUGGUUCAGAAUUAAACUUUUAAtt-3 , (SEQ ID NO : 444) 3 ' -UUUACCAAGUCUUAAUUUGAAAAUUAA -5 , (SEQ ID NO : 1553)

pe-3710 Objetivo : 5 ' -AAATGGTTCAGAATTAAACTTTTAATT-3 ' (SEQ ID NO : 2662)

5 '-GGUUCAGAAUUAAACUUUUAAUUea-3 , (SEQ ID NO : 445) 3 ' -UACCAAGUCUUAAUUUGAAAAUUAAGU-5 , (SEQ ID NO : 1554)

25 pe-3712 Objetivo : 5 ' -ATGGTTCAGAATTAAACTTTTAATTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2663)

5 ' -UUCAGAAUUAAACUUUUAAUUCAtt-3 , (SEQ ID NO : 446) 3 ' -CCAAGUCUUAAUUUGAAAAUUAAGUAA-5 , (SEQ ID NO : 1555)

pe-3714 Obje t ivo : 5 ' -GGTTCAGAATTAAACTTTTAATTCATT-3 ' (SEQ ID NO : 2664)

5 '-CAGAAUUAAACUUUUAAUUCAUUeg-3 , (SEQ ID NO : 447) 3 ' -AAGUCUUAAUUUGAAAAUUAAGUAAGC-5 , (SEQ ID NO : 1556)

pe-3716 Objetivo : 5 '-TTCAGAATTAAACTTTTAATTCATTCG-3 ' (SEQ ID NO ; 2665)

Tabla 4: OsiRNAs anti-p-catenina seleccionados, duplex únicos Mus musculus

5 ' -GCAGCAGUCUUACUUGGAUUCUGga-3 , (SEQ ID NO : 448) 3 ' -GUCGUCGUCAGAAUGAACCUAAGACCU-5 , (SEQ ID NO : 1557)

pe-m314 Objetivo : 5 ' -CAGCAGCAGTCTTACTTGGATTCTGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2666)

5 ' -ACUUGGAUUCUGGAAUCCAUUCUgg-3 , (SEQ ID NO : 449) 3 ' -AAUGAACCUAAGACCUUAGGUAAGACC-5 , (SEQ ID NO : 1558)

pe-m325 Objetivo : 5 '-TTACTTGGATTCTGGAATCCATTCTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2667)

45 5 '-GACACCUCCCAAGUCCUUUAUGAat-3 , (SEQ ID NO : 450) 3 ' -AACUGUGGAGGGUUCAGGAAAUACUUA-5 , (SEQ ID NO : 1559)

pe-m408 Objetivo : 5 ' -TTGACACCTCCCAAGTCCTTTATGAAT-3 ' (SEQ ID NO : 2668)

5 ' -CGCAAGAGCAAGUAGCUGAUAuuga-3 , (SEQ ID NO : 451) 3 ' -GUGCGUUCUCGUUCAUCGACUAUAACU-5 , (SEQ ID NO : 1560)

pe-m460 Objetivo : 5'-CACGCAAGAGCAAGTAGCTGATATTGA-3 ' (SEQ ID NO: 2669)

5 ' -CCAUGUUCCCUGAGACGCUAGAuga-3 , (SEO ID NO : 452) 3 ' -ACGGUACAAGGGACUCUGCGAUCUACU-5 , (SEQ ID NO : 1561) ~c-m526 Objetivo : 5 ' -TGCCATGTTCCCTGAGACGCTAGATGA-3' 5 '-UGAAACAUGCAGUUGUCAAUUUGat-3 , (SEQ ID NO: 453) 3 ' -CAACUUUGUACGUCAACAGUUAAACUA-5 , (SEQ ID NO: 1562) ~e-m631 Objetivo : 5'-GTTGAAACATGCAGTTGTCAATTTGAT-3' 5 '-CAUGCAGUUGUCAAUUUGAUUAAet-3 , (SEQ ID NO: 454) 3 '-UUGUACGUCAACAGUUAAACUAAUUGA-5 , (SEQ ID NO : 1563) pe-m636 Objetivo : 5'-AACATGCAGTTGTCAATTTGATTAACT-3 ' 5 '-GUUGUCAAUUUGAUUAACUAUCAgg-3 , (SEQ ID NO : 455) 3 '-GUCAACAGUUAAACUAAUUGAUAGUCC -5 , (SEQ ID NO : 1564) pc-m642 Objetivo : 5'-CAGTTGTCAATTTGATTAACTATCAGG-3 ' 5 '-GAGGACCAGGUGGUAGUUAAUAAag-3 , (SEQ ID NO : 456) 3 ' -UACUCCUGGUCCACCAUCAAUUAUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1565) ~e-m723 Objetivo : 5 ' -ATGAGGACCAGGTGGTAGTTAATAAAG-3 ' 5 '-GGUCACCAGUGGAUUCUGUACUGtt-3 , (SEO ID NO: 457) 3 '-ACCCAGUGGUCACCUAAGACAUGACAA-5 , (SEQ ID NO : 1566) pe-m970 Objet ivo : 5'-TGGGTCACCAGTGGATTCTGTACTGTT-3 ' 5 '-CAGUGGAUUCUGUACUGUUCuAcge -3 , (SEQ ID NO : 458) 3 ' -UGGUCACCUAAGACAUGACAAGAUGCG -5 , (SEQ ID NO : 1567) ~c-m976 Objetivo : 5 ' -ACCAGTGGATTCTGTACTGTTCTACGC-3 ' 5 '-GAUUCUGUACUGUUCUACGCCAUca-3 , (SEQ ID NO : 459) 3 '-ACCUAAGACAUGACAAGAUGCGGUAGU-5 , (SEQ ID NO : 1568) pe-m981 Objetivo : 5'-TGGATTCTGTACTGTTCTACGCCATCA-3 ' 5 '-GUGGACUGCAGAAAAUGGUUGCUtt-3 , (SEQ ID NO: 460) 3 ' -ACCACCUGACGUCUUUUACCAACGAAA-5 , (SEO ID NO: 1569) pe-m1066 Objetivo : 5 ' -TGGTGGACTGCAGAAAATGGTTGCTTT-3 ' 5 '-CGUGAAAUUCUUGGCUAUUACAAca-3 , (SEQ ID NO : 461) 3 ' -UUGCACUUUAAGAACCGAUAAUGUUGU-5 , (SEQ ID NO : 1570) ~c-m1106 Objetivo : 5 ' -AACGTGAAATTCTTGGCTATTACAACA-3 ' 5 '-CAAGUCAGCGACUUGUUCAAAACtg-3 , (SEO ID NO: 462) 3 '-GGGUUCAGUCGCUGAACAAGUUUUGAC-5 , (SEQ ID NO : 1571) pc-m1354 Objetivo : 5'-CCCAAGTCAGCGACTTGTTCAAAACTG-3 ' 5 '-GACUUGUUCAAAACUGUCUUUGGac -3 , (SEQ ID NO : 463) 3 ' -CGCUGAACAAGUUUUGACAGAAACCUG-5 , (SEQ ID NO : 1572) ~c-m1363 Objetivo : 5'-GCGACTTGTTCAAAACTGTCTTTGGAC-3 ' 5 ' -AAACUGUCUUUGGACUCUCAGAAac-3 , (SEQ ID NO : 464) 3 ' -GUUUUGACAGAAACCUGAGAGUCUUUG -5 , (SEO ID NO : 1573)

(SEQ ID NO : 2670)

(SEO ID NO : 2671)

(SEQ ID NO : 2672)

(SEQ ID NO: 2673)

(SEO ID NO : 2674)

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(SEQ ID NO : 2676)

(SEQ ID NO : 2677)

(SEO ID NO : 2678)

(SEQ ID NO : 2679)

(SEQ ID NO : 2680)

(SEQ ID NO : 2681)

pe-m1373 Objetivo : 5 ' -CAAAACTGTCTTTGGACTCTCAGAAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2682) 5 ' -CUCUAACCUCACUUGCAAUAAUUae-3 , (SEQ ID NO : 465) 3 ' -GAGAGAUUGGAGUGAACGUUAUUAAUG-5 , (SEQ ID NO : 1574) pe-m1508 Objetivo : 5 ' -CTCTCTAACCTCACTTGCAATAATTAC-3 ' (SEQ ID NO : 2683) 5 ' -CUCACUUGCAAUAAUUACAAAAAea-3 , (SEQ ID NO: 466) 3 ' -UGGAGUGAACGUUAUUAAUGUUUUUGU -5 , (SEQ ID NO : 1575) pe-m1515 Objetivo: 5'-ACCTCACTTGCAATAATTACAAAAACA-3' (SEQ ID NO: 2684) 5 ' -GAAUGCCGUUCGCCUUCAUUAUGga-3 , (SEQ ID NO : 467) 3 ' -GUCUUACGGCAAGCGGAAGUAAUACCU-5 , (SEQ ID NO : 1576) pc-m1682 Objetivo : 5 ' -CAGAATGCCGTTCGCCTTCATTATGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2685) 5 '-GCCUUCAUUAUGGACUGCCUGUUgt-3 , (SEQ ID NO : 468) 3 ' -AGCGGAAGUAAUACCUGACGGACAACA-5 , (SEQ ID NO : 1577) pc-m1693 Objetivo : 5 ' -TCGCCTTCATTATGGACTGCCTGTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2686) 5 ' -CAUUAUGGACUGCCUGUUGUGGUta-3 , (SEQ ID NO : 469) 3 ' -AAGUAAUACCUGACGGACAACACCAAU -5 , (SEQ ID NO : 1578) pe-m1698 Objetivo : 5 ' -TTCATTATGGACTGCCTGTTGTGGTTA-3 ' (SEQ ID NO : 2687) 5 '-GACUGCCUGUUGUGGUUAAACUCct-3 , (SEQ ID NO : 470) 3 ' -ACCUGACGGACAACACCAAUUUGAGGA-5 , (SEQ ID NO : 1579) pc-m1705 Objetivo : 5 ' -TGGACTGCCTGTTGTGGTTAAACTCCT-3 ' (SEQ ID NO : 2688) 5 ' -AACUGUUGGAUUGAUUCGAAACCtt-3 , (SEQ ID NO : 471) 3 ' -CGUUGACAACCUAACUAAGCUUUGGAA-5 , (SEQ ID NO : 1580) pe-m1763 Objetivo: 5'-GCAACTGTTGGATTGATTCGAAACCTT-3' (SEQ ID NO: 2689) 5 '-GAGGACUCAAUACCAUUCCAUUGtt-3 , (SEQ ID NO : 472) 3 ' -GGCUCCUGAGUUAUGGUAAGGUAACAA-5 , (SEQ ID NO : 1581) pc-m2008 Objetivo: 5'-CCGAGGACTCAATACCATTCCATTGTT-3' (SEQ ID NO: 2690) 5 ' -GAGGACAAGCCACAGGAUUACAAga-3 , (SEQ ID NO : 473) 3 ' -GACUCCUGUUCGGUGUCCUAAUGUUCU-5 , (SEQ ID NO : 1582) pc-m2226 Objetivo : 5 ' -CTGAGGACAAGCCACAGGATTACAAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2691) 5 ' -AUGGACCCUAUGAUGGAGCAUGAga-3 , (SEQ ID NO : 474) 3 '-CCUACCUGGGAUACUACCUCGUACUCU-5 , (SEQ ID NO : 1583) pe-m2427 Objetivo : 5 ' -GGATGGACCCTATGATGGAGCATGAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2692) 5 ' -GAUACUGACCUGUAAAUCGUCCUtt-3 , (SEQ ID NO : 475) 3 ' -AACUAUGACUGGACAUUUAGCAGGAAA-5 , (SEQ ID NO : 1584) pc-m2568 Objetivo : 5 ' -TTGATACTGACCTGTAAATCGTCCTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2693) 5 '-CCAGUGUGGGUGAAUACUUUACUct -3 , (SEQ ID NO : 476) 3 '-UCGGUCACACCCACUUAUGAAAUGAGA-5 , (SEQ ID NO : 1585) pc-m2614 Objetivo : 5 ' -AGCCAGTGTGGGTGAATACTTTACTCT-3 ' (SEQ ID NO : 2694) 5 '-CCACAGCUUUUGCAGCGUUAUACtc-3 , (SEQ ID NO : 477) 3 ' -ACGGUGUCGAAAACGUCGCAAUAUGAG-5 , (SEQ ID NO : 1586)

pc-m2770 Objetivo : 5 ' -TGCCACAGCTTTTGCAGCGTTATACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2695) 5 ' -UUUUGCAGCGUUAUACUCAGAUGag-3 , (SEQ ID NO : 478) 3 ' -CGAAAACGUCGCAAUAUGAGUCUACUC-5 , (SEQ ID NO : 1587) pc-m2777 Objetivo : 5 ' -GCTTTTGCAGCGTTATACTCAGATGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2696) 5 ' -GCGUUAUACUCAGAUGAGUAACAtt-3 , (SEQ ID NO: 479) 3 ' -GUCGCAAUAUGAGUCUACUCAUUGUAA -5 , (SEQ ID NO : 1588) pc-m2784 Objetivo: 5'-CAGCGTTATACTCAGATGAGTAACATT-3' (SEQ ID NO: 2697) 5 ' -AUUUGCUGUUUUCAACAUUAAUAgc-3 , (SEQ ID NO : 480) 3 ' -UGUAAACGACAAAAGUUGUAAUUAUCG-5 , (SEQ ID NO : 1589) pc-m2806 Objetivo : 5 ' -ACATTTGCTGTTTTCAACATTAATAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2698) 5 '-CUGUAGUGUCUGAACGUGCAUUGtg-3 , (SEQ ID NO : 481) 3 ' -UCGACAUCACAGACUUGCACGUAACAC-5 , (SEQ ID NO : 1590) pc-m2850 Objetivo : 5 ' -AGCTGTAGTGTCTGAACGTGCATTGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2699) 5 ' -GAACAGUCGAAGUACGCUUUUUGtt-3 , (SEQ ID NO : 482) 3 ' -CCCUUGUCAGCUUCAUGCGAAAAACAA -5 , (SEO ID NO : 1591) pc-m2965 Objetivo : 5 ' -GGGAACAGTCGAAGTACGCTTTTTGTT-3 ' (SEO ID NO : 2700) 5 '-GUCGAAGUACGCUUUUUGUUCUGgt-3 , (SEO ID NO : 483) 3 ' -GUCAGCUUCAUGCGAAAAACAAGACCA-5 , (SEO ID NO : 1592) pc-m2970 Objetivo : 5 ' -CAGTCGAAGTACGCTTTTTGTTCTGGT-3 ' (SEQ ID NO : 2701) 5 ' -GUACGCUUUUUGUUCUGGUCCUUtt-3 , (SEQ ID NO : 484) 3 ' -UUCAUGCGAAAAACAAGACCAGGAAAA-5 , (SEQ ID NO : 1593) pc-m2976 Objetivo : 5 '-AAGTACGCTTTTTGTTCTGGTCCTTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2702) 5 '-CCUAGCCUUGCUUGUUCUUUGUUtt-3 , (SEO ID NO : 485) 3 ' -UGGGAUCGGAACGAACAAGAAACAAAA-5 , (SEQ ID NO : 1594) pc-m3092 Objetivo: 5'-ACCCTAGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTT-3' (SEQ ID NO: 2703) 5 ' -CCUUGCUUGUUCUUUGUUUUAAUat-3 , (SEQ ID NO : 486) 3 ' -UCGGAACGAACAAGAAACAAAAUUAUA-5 , (SEO ID NO : 1595) pc-m3097 Objetivo : 5 ' -AGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTTAATAT-3 ' (SEQ ID NO : 2704) 5 ' -AACCUGCUACAGCAAUUUCUGAUtt-3 , (SEQ ID NO : 487) 3 '-ACUUGGACGAUGUCGUUAAAGACUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1596) pc-m3198 Objetivo : 5 ' -TGAACCTGCTACAGCAATTTCTGATTT-3 ' (SEQ ID NO : 2705) 5 ' -CAGCAAUUUCUGAUUUCUAAGAAcc-3 , (SEO ID NO : 488) 3 ' -AUGUCGUUAAAGACUAAAGAUUCUUGG -5 , (SEO ID NO : 1597) pc-m3207 Objetivo : 5 ' -TACAGCAATTTCTGATTTCTAAGAACC-3 ' (SEQ ID NO : 2706) 5 '-GUAAGAGGUGUUAUUUGAGCCUugt -3 , (SEO ID NO : 489) 3 '-GUCAUUCUCCACAAUAAACUCGGAACA-5 , (SEQ ID NO : 1598) pc-m3433 Objetivo: 5'-CAGTAAGAGGTGTTATTTGAGCCTTGT-3' (SEQ ID NO: 2707) 5 ' -GGUGUUAUUUGAGCCUUGUUUUGga-3 , (SEQ ID NO : 490) 3 ' -CUCCACAAUAAACUCGGAACAAAACCU-5 , (SEO ID NO : 1599)

pe-m3439 Objetivo : 5 ' -GAGGTGTTATTTGAGCCTTGTTTTGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2708)

5 ' -UAUUUGAGCCUUGUUUUGGACAGta-3 , (SEQ ID NO: 491) 3 ' -CAAUAAACUCGGAACAAAACCUGUCAU-5 , (SEQ ID NO : 1600)

pe-m3444 Objetivo : 5 ' -GTTATTTGAGCCTTGTTTTGGACAGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2709)

5 ' -GAGCCUUGUUUUGGACAGUAUACea-3 , (SEQ ID NO: 492) 3 ' -AACUCGGAACAAAACCUGUCAUAUGGU-5 , (SEQ ID NO : 1601)

pe-m3449 Objetivo : 5 ' -TTGAGCCTTGTTTTGGACAGTATACCA-3 ' (SEQ ID NO : 2710)

5 ' -CAACAGAUGCGGUUAUAGAAAUGgt-3 , (SEQ ID NO: 493) 3 ' -AAGUUGUCUACGCCAAUAUCUUUACCA-5 , (SEQ ID NO : 1602)

pe-m3522 Objetivo : 5 ' -TTCAACAGATGCGGTTATAGAAATGGT-3 ' (SEQ ID NO: 2711 )

5 '-GUUAUAGAAAUGGUUCAGAAUUAaa-3 , (SEQ ID NO: 494 ) 3 ' -GCCAAUAUCUUUACCAAGUCUUAAUUU-5 , (SEQ ID NO : 1603)

pe-m3533 Objetivo : 5 ' -CGGTTATAGAAATGGTTCAGAATTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2712)

5 ' -AGAAAUGGUUCAGAAUUAAACUUtt-3 , (SEQ ID NO: 495) 3 ' -UAUCUUUACCAAGUCUUAAUUUGAAAA-5 , (SEO ID NO: 1604 )

pe-m3538 Objetivo : 5 ' -ATAGAAATGGTTCAGAATTAAACTTTT-3 ' (SEO ID NO : 2713)

[0235) Secuencia objetivo de 21 nucle6tidos proyectadas para cada DsiRNA de Tablas 2-4 anteriores y de las Tablas 6-8 a continuación se presentan en la tabla 5.

Tabla 5: Secuencias objetivo de 21 nucleótidos de DsiRNAs seleccionados

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87

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BB

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Tabla 6: Agentes de DsiRNA anti-p-catenina seleccionados, duplex no modificados

5 ' -CUGAGGGUAUUUGAAGUAUACCAUA-3 , (SEO ID NO : 3335)

3 ' -GGGACUCCCAUAAACUUCAUAUGGUAU-5 , (SEO ID NO : 1117) pc-240 Objetivo : 5 ' -CCCTGAGGGTATTTGAAGTATACCATA-3 ' (SEQ ID NO : 2226)

5 ' -GGGUAUUUGAAGUAUACCAUACAAC-3 , (SEO ID NO : 3336) 5 3 ' -CUCCCAUAAACUUCAUAUGGUAUGUUG-5 , (SEQ ID NO : 1118)

pc-244 Objetivo : 5 ' -GAGGGTATTTGAAGTATACCATACAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2227)

5 ' -AAGUAUACCAUACAACUGUUUUGAA-3 , (SEQ ID NO : 3337) 3 ' -ACUUCAUAUGGUAUGUUGACAAAACUU-5 , (SEO ID NO : 1119)

pc-253 Objetivo : 5 ' -TGAAGTATACCATACAACTGTTTTGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2228)

5 '-ACCAUACAACUGUUUUGAAAAUCCA-3 , (SEQ ID NO : 3338) 3 ' -UAUGGUAUGUUGACAAAACUUUUAGGU-5 , (SEQ ID NO : 1120)

pc-259 Objetivo : 5 ' -ATACCATACAACTGTTTTGAAAATCCA-3 ' (SEO ID NO : 2229) 15 5 ' -ACAACUGUUUUGAAAAUCCAGCGUG-3 , (SEQ ID NO : 3339) 3 ' -UAUGUUGACAAAACUUUUAGGUCGCAC-5 , (SEQ ID NO : 1121)

pc-264 Objetivo : 5 ' -ATACAACTGTTTTGAAAATCCAGCGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2230)

5 '-GGGAUUUUCUCAGUCCUUCACUCAA-3 , (SEQ ID NO : 3340) 3 ' -GUCCCUAAAAGAGUCAGGAAGUGAGUU-5 , (SEO ID NO : 1122)

pc-496 Objetivo : 5 ' -CAGGGATTTTCTCAGTCCTTCACTCAA-3 ' (SEO ID NO : 2231)

5 ' -CUCAAGAACAAGUAGCUGAUAUUGA-3 , (SEQ ID NO : 3341) 25 3 ' -GUGAGUUCUUGUUCAUCGACUAUAACU-5 , (SEQ ID NO : 1123)

pC-516 Objetivo : 5 ' -CACTCAAGAACAAGTAGCTGATATTGA-3 ' (SEO ID NO : 2232)

5 ' -AACAAGUAGCUGAUAUUGAUGGACA-3 , (SEO ID NO : 3342) 3 ' -UCUUGUUCAUCGACUAUAACUACCUGU -5 , (SEO ID NO : 1124)

pc-522 Objetivo : 5 ' -AGAACAAGTAGCTGATATTGATGGACA-3 ' (SEO ID NO : 2233)

5 ' -CAAGUAGCUGAUAUUGAUGGACAGU-3 , (SEO ID NO : 3343) 3 ' -UUGUUCAUCGACUAUAACUACCUGUCA-5 , (SEO ID NO : 1125)

PC-524 Objetivo : 5 ' -AACAAGTAGCTGATATTGATGGACAGT-3 ' (SEQ ID NO : 2234) 35

5 ' -AUGGACAGUAUGCAAUGACUCGAGC-3 , (SEO ID NO : 3344) 3 ' -ACUACCUGUCAUACGUUACUGAGCUCG-5 , (SEO ID NO : 1126)

pC-540 Objetivo : 5 ' -TGATGGACAGTATGCAATGACTCGAGC-3 ' (SEO ID NO : 2235)

5 ' -CUAUGUUCCCUGAGACAUUAGAUGA-3 , (SEO ID NO : 3345) 3 ' -ACGAUACAAGGGACUCUGUAAUCUACU-5 , (SEO ID NO : 1127)

pc-582 Objetivo : 5 ' -TGCTATGTTCCCTGAGACATTAGATGA-3 ' (SEO ID NO : 2236)

5 ' -CUGAAACAUGCAGUUGUAAACUUGA-3 , (SEO ID NO : 3346) 45 3 ' -ACGACUUUGUACGUCAACAUUUGAACU-5 , (SEO ID NO : 1128)

pc-686 Objetivo : 5 ' -TGCTGAAACATGCAGTTGTAAACTTGA-3 ' (SEO ID NO : 2237)

5 '-CAUGCAGUUGUAAACUUGAUUAACU-3 , (SEO ID NO : 3347) 3 ' -UUGUACGUCAACAUUUGAACUAAUUGA-5 , (SEO ID NO : 1129)

pc -692 Objetivo : 5 ' -AACATGCAGTTGTAAACTTGATTAACT-3 ' (SEO ID NO : 2238)

5 ' -AGUUGUAAACUUGAUUAACUAUCAA-3 , (SEQ ID NO : 3348) 3 ' -CGUCAACAUUUGAACUAAUUGAUAGUU-5 , (SEQ ID NO : 1130)

pe-697 Objetivo : 5 ' -GCAGTTGTAAACTTGATTAACTATCAA-3 ' (SEO ID NO : 2239)

5 5 ' -UUGAUUAACUAUCAAGAUGAUGCAG-3 , (SEQ ID NO : 3349) 3 ' -UGAACUAAUUGAUAGUUCUACUACGUC-5 , (SEQ ID NO : 1131)

pe-707 Objetivo : 5 ' -ACTTGATTAACTATCAAGATGATGCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2240)

5 '-CUGAACUGACAAAACUGCUAAAUGA-3 , (SEQ ID NO : 3350) 3 ' -GGGACUUGACUGUUUUGACGAUUUACU-5 , (SEQ ID NO : 1132)

pe-753 Objetivo : 5 ' -CCCTGAACTGACAAAACTGCTAAATGA-3 ' (SEO ID NO : 2241)

5 ' -AGAUGGUGUCUGCUAUUGUACGUAC-3 , (SEQ ID NO : 3351) 3 ' -AGUCUACCACAGACGAUAACAUGCAUG -5 , (SEQ ID NO : 1133)

15 pe-870 Objetivo : 5 ' -TCAGATGGTGTCTGCTATTGTACGTAC-3 ' (SEO ID NO : 2242)

5 ' -ACGUACCAUGCAGAAUACAAAUGAU-3 , (SEQ ID NO : 3352) 3 '-CAUGCAUGGUACGUCUUAUGUUUACUA-5 , (SEQ ID NO : 1134)

pe-889 Objetivo : 5 ' -GTACGTACCATGCAGAATACAAATGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2243)

5 '-UACAACUCUCCACAACCUUUUAUUA-3 , (SEQ ID NO : 3353) 3 '-UAAUGUUGAGAGGUGUUGGAAAAUAAU-5 , (SEQ ID NO : 1135)

pe-1060 Obje t ivo : 5 ' -ATTACAACTCTCCACAACCTTTTATTA-3 ' (SEQ ID NO : 2244)

25 5 ' -CUCUCCACAACCUUUUAUUACAUCA-3 , (SEQ ID NO : 3354) 3 ' -UUGAGAGGUGUUGGAAAAUAAUGUAGU-5 , (SEQ ID NO : 1136)

pe-1065 Objetivo : 5 ' -AACTCTCCACAACCTTTTATTACATCA-3 ' (SEQ ID NO : 2245)

5 '-CACAACCUUUUAUUACAUCAAGAAG -3 , (SEQ ID NO : 3355) 3 ' -AGGUGUUGGAAAAUAAUGUAGUUCUUC-5 , (SEQ ID NO : 1137)

pe-1070 Objetivo : 5 ' -TCCACAACCTTTTATTACATCAAGAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2246)

5 ' -CUUUUAUUACAUCAAGAAGGAGCUA-3 , (SEQ ID NO : 3356) 3 ' -UGGAAAAUAAUGUAGUUCUUCCUCGAU-5 , (SEQ ID NO : 1138)

35 pe-1076 Objetivo : 5 ' -ACCTTTTATTACATCAAGAAGGAGCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2247)

5 ' -AAAACAAAUGUUAAAUUCUUGGCUA-3 , (SEQ ID NO : 3357) 3 ' -UGUUUUGUUUACAAUUUAAGAACCGAU-5 , (SEQ ID NO : 1139)

pe-1154 Objetivo: 5'-ACAAAACAAATGTTAAATTCTTGGCTA-3' (SEQ ID NO: 2248)

5 '-UACGACAGACUGCCUUCAAAUUUUA-3 , (SEQ ID NO : 3358) 3 ' -UAAUGCUGUCUGACGGAAGUUUAAAAU-5 , (SEQ ID NO : 1140)

pe-11BO Objetivo : 5 ' -ATTACGACAGACTGCCTTCAAATTTTA-3 ' (SEQ ID NO : 2249)

45 5 ' -CAGACUGCCUUCAAAUUUUAGCUUA-3 , (SEQ ID NO : 3359) 3 ' -CUGUCUGACGGAAGUUUAAAAUCGAAU-5 , (SEQ ID NO : 1141)

pe-11a5 Obje t ivo : 5 ' -GACAGACTGCCTTCAAATTTTAGCTTA-3 ' (SEQ ID NO : 2250)

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pe-1260 Objetivo : 5 ' -AGCTTTAGTAAATATAATGAGGACCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2251)

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pe-1095 Obje t ivo : 5 ' -AGGAGCTAAAATGGCAGTGCGTTTAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2355) 5 ' -CUGUGGACCACAAGCAGAGUGCUGA-3 , (SEQ ID NO : 3465) 3 ' -AUGACACCUGGUGUUCGUCUCACGACU-5 , (SEQ ID NO : 1247) 5 pe-1301 Objetivo : 5 '-TACTGTGGACCACAAGCAGAGTGCTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2356) 5 ' -UGUGGACCACAAGCAGAGUGCUGAA-3 , (SEQ ID NO : 3466) 3 ' -UGACACCUGGUGUUCGUCUCACGACUU -5 , (SEQ ID NO : 1248) pe-1302 Objetivo : 5 ' -ACTGTGGACCACAAGCAGAGTGCTGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2357) 5 ' -GUGGACCACAAGCAGAGUGCUGAAG-3 , (SEQ ID NO : 3467) 3 ' -GACACCUGGUGUUCGUCUCACGACUUC-5 , (SEQ ID NO : 1249) pe-1303 Objetivo : 5'-CTGTGGACCACAAGCAGAGTGCTGAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2358) 15 5 '-UGGACCACAAGCAGAGUGCUGAAGG-3 , (SEQ ID NO : 3468) 3 ' -ACACCUGGUGUUCGUCUCACGACUUCC-5 , (SEQ ID NO : 1250) pe-1304 Objetivo : 5 ' -TGTGGACCACAAGCAGAGTGCTGAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2359) 5 ' -GGACCACAAGCAGAGUGCUGAAGGU-3 , (SEQ ID NO : 3469) 3 ' -CACCUGGUGUUCGUCUCACGACUUCCA -5 , (SEQ ID NO : 1251) pe-1305 Objetivo : 5 ' -GTGGACCACAAGCAGAGTGCTGAAGGT-3 ' (SEQ ID NO : 2360) 5 '-GACCACAAGCAGAGUGCUGAAGGUG -3 , (SEQ ID NO : 3470) 3 ' -ACCUGGUGUUCGUCUCACGACUUCCAC-5 , (SEQ ID NO : 1252) 25 pe-1306 Objetivo : 5 ' -TGGACCACAAGCAGAGTGCTGAAGGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2361) 5 ' -ACCACAAGCAGAGUGCUGAAGGUGC-3 , (SEQ ID NO : 3471) 3 ' -CCUGGUGUUCGUCUCACGACUUCCACG-5 , (SEQ ID NO : 1253) pe-1307 Obje t ivo : 5 ' -GGACCACAAGCAGAGTGCTGAAGGTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2362) 5 '-CCACAAGCAGAGUGCUGAAGGUGCU-3 , (SEQ ID NO : 3472) 3 ' -CUGGUGUUCGUCUCACGACUUCCACGA-5 , (SEQ ID NO : 1254) pe-1308 Objetivo: 5'-GACCACAAGCAGAGTGCTGAAGGTGCT-3' (SEQ ID NO; 2363) 35 5 ' -CACAAGCAGAGUGCUGAAGGUGCUA-3 , (SEQ ID NO : 3473) 3 ' -UGGUGUUCGUCUCACGACUUCCACGAU-5 , (SEQ ID NO : 1255) pe-1309 Objetivo : 5 ' -ACCACAAGCAGAGTGCTGAAGGTGCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2364) 5 ' -ACAAGCAGAGUGCUGAAGGUGCUAU-3 , (SEQ ID NO : 3474) 3 ' -GGUGUUCGUCUCACGACUUCCACGAUA-5 , (SEQ ID NO : 1256) pe-1310 Objetivo : 5 ' -CCACAAGCAGAGTGCTGAAGGTGCTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2365) 5 ' -CAAGCAGAGUGCUGAAGGUGCUAUC-3 , (SEQ ID NO : 3475) 3 ' -GUGUUCGUCUCACGACUUCCACGAUAG -5 , (SEQ ID NO : 1257) 45 pe-1311 Objetivo : 5 ' -CACAAGCAGAGTGCTGAAGGTGCTATC-3 ' (SEQ ID NO : 2366) 5 '-AAGCAGAGUGCUGAAGGUGCUAUCU-3 , (SEQ ID NO: 3476) 3 ' -UGUUCGUCUCACGACUUCCACGAUAGA-5 , (SEQ ID NO : 1258) pe-1312 Objetivo : 5 ' -ACAAGCAGAGTGCTGAAGGTGCTATCT-3 ' (SEQ ID NO : 2367) 5 ' -AGCAGAGUGCUGAAGGUGCUAUCUG-3 , (SEQ ID NO : 3477) 3 ' -GUUCGUCUCACGACUUCCACGAUAGAC-5 , (SEQ ID NO : 1259) 100

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pe-1567 Obje t ivo : 5 ' -TCTAACCTCACTTGCAATAATTATAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2394) 5 ' -AACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGA-3 , (SEQ ID NO : 3504) 3 ' -GAUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCU-5 , (SEQ ID NO : 1286) 5 pe-1568 Objetivo : 5'-CTAACCTCACTTGCAATAATTATAAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2395) 5 ' -ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGAA-3 , (SEQ ID NO : 3505) 3 ' -AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCUU -5 , (SEQ ID NO : 1287) pe-1569 Objetivo : 5 ' -TAACCTCACTTGCAATAATTATAAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2396) 5 ' -GCUGGUGACAGGGAAGACAUCACUG-3 , (SEQ ID NO : 3506) 3 ' -CCCGACCACUGUCCCUUCUGUAGUGAC-5 , (SEQ ID NO : 1288) pe-1652 Objetivo : 5'-GGGCTGGTGACAGGGAAGACATCACTG-3 ' (SEQ ID NO : 2397) 15 5 '-CUGGUGACAGGGAAGACAUCACUGA-3 , (SEQ ID NO : 3507) 3 ' -CCGACCACUGUCCCUUCUGUAGUGACU-5 , (SEQ ID NO : 1289) pe-1653 Objetivo: 5'-GGCTGGTGACAGGGAAGACATCACTGA-3' (SEQ ID NO: 2398) 5 ' -UGGUGACAGGGAAGACAUCACUGAG-3 , (SEQ ID NO : 3508) 3 ' -CGACCACUGUCCCUUCUGUAGUGACUC -5 , (SEQ ID NO : 1290) pe-1654 Objetivo : 5 ' -GCTGGTGACAGGGAAGACATCACTGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2399) 5 '-GGUGACAGGGAAGACAUCACUGAGC-3 , (SEQ ID NO : 3509) 3 ' -GACCACUGUCCCUUCUGUAGUGACUCG-5 , (SEQ ID NO : 1291) 25 pe-1655 Objetivo : 5 ' -CTGGTGACAGGGAAGACATCACTGAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2400) 5 ' -GUGACAGGGAAGACAUCACUGAGCC-3 , (SEQ ID NO : 3510) 3 ' -ACCACUGUCCCUUCUGUAGUGACUCGG-5 , (SEQ ID NO : 1292) pe-1656 Obje t ivo : 5 ' -TGGTGACAGGGAAGACATCACTGAGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2401) 5 '-UGACAGGGAAGACAUCACUGAGCCU-3 , (SEQ ID NO : 3511) 3 ' -CCACUGUCCCUUCUGUAGUGACUCGGA-5 , (SEQ ID NO : 1293) pe-1657 Objetivo: 5'-GGTGACAGGGAAGACATCACTGAGCCT-3' (SEQ ID NO; 2402) 35 5 ' -GACAGGGAAGACAUCACUGAGCCUG-3 , (SEQ ID NO : 3512) 3 ' -CACUGUCCCUUCUGUAGUGACUCGGAC-5 , (SEQ ID NO : 1294) pe-1658 Objetivo: 5'-GTGACAGGGAAGACATCACTGAGCCTG-3' (SEQ ID NO: 2403) 5 ' -ACAGGGAAGACAUCACUGAGCCUGC-3 , (SEQ ID NO : 3513) 3 ' -ACUGUCCCUUCUGUAGUGACUCGGACG-5 , (SEQ ID NO : 1295) pe-1659 Objetivo : 5 ' -TGACAGGGAAGACATCACTGAGCCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2404) 5 ' -CAGGGAAGACAUCACUGAGCCUGCC-3 , (SEQ ID NO : 3514) 3 ' -CUGUCCCUUCUGUAGUGACUCGGACGG -5 , (SEQ ID NO : 1296) 45 pe-1660 Objetivo : 5 ' -GACAGGGAAGACATCACTGAGCCTGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2405) 5 '-AGGGAAGACAUCACUGAGCCUGCCA-3 , (SEQ ID NO: 3515) 3 ' -UGUCCCUUCUGUAGUGACUCGGACGGU-5 , (SEQ ID NO : 1297) pe-1661 Objetivo : 5 ' -ACAGGGAAGACATCACTGAGCCTGCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2406) 5 ' -GGGAAGACAUCACUGAGCCUGCCAU-3 , (SEQ ID NO : 3516) 3 ' -GUCCCUUCUGUAGUGACUCGGACGGUA-5 , (SEQ ID NO : 1298) 103

PC-1662 Objetivo: 5'-CAGGGAAGACATCACTGAGCCTGCC-3' (SEQ ID NO: 2407)

5 ' -GGAAGACAUCACUGAGCCUGCCAUC-3 , (SEQ ID NO : 3517) 3 ' -UCCCUUCUGUAGUGACUCGGACGGUAG -5 , (SEQ ID NO : 1299) 5 pc-1663 Objetivo : 5 ' -AGGGAAGACATCACTGAGCCTGCCATC-3 ' (SEQ ID NO : 2408) 5 ' -GAAGACAUCACUGAGCCUGCCAUCU -3 , (SEQ ID NO : 3518) 3 ' -CCCUUCUGUAGUGACUCGGACGGUAGA -5 , (SEQ ID NO : 1300) pC-1664 Objetivo : 5 ' -GGGAAGACATCACTGAGCCTGCCATCT-3 ' (SEQ ID NO : 2409) 5 ' -AAGACAUCACUGAGCCUGCCAUCUG-3 , (SEQ ID NO : 3519) 3 ' -CCUUCUGUAGUGACUCGGACGGUAGAC -5 , (SEQ ID NO : 1301) pc-1665 Objetivo : 5'-GGAAGACATCACTGAGCCTGCCATCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2410) 15 5 ' -AGACAUCACUGAGCCUGCCAUCUGU-3 , (SEQ ID NO : 3520) 3 ' -CUUCUGUAGUGACUCGGACGGUAGACA -5 , (SEQ ID NO : 1302) pc-1666 Objetivo: 5'-GAAGACATCACTGAGCCTGCCATCTGT-3' (SEQ ID NO: 2411) 5 '-GACAUCACUGAGCCUGCCAUCUGUG-3 , (SEQ ID NO: 3521) 3 ' -UUCUGUAGUGACUCGGACGGUAGACAC -5 , (SEQ ID NO : 1303) pC-1667 Objetivo : 5 ' -AAGACATCACTGAGCCTGCCATCTGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2412 ) 5 ' -ACAUCACUGAGCCUGCCAUCUGUGC-3 , (SEQ ID NO : 3522) 3 ' -UCUGUAGUGACUCGGACGGUAGACACG -5 , (SEQ ID NO : 1304) 25 pc-1668 Objetivo : 5 ' -AGACATCACTGAGCCTGCCATCTGTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2413) 5 '-CAUCACUGAGCCUGCCAUCUGUGCU-3 , (SEQ ID NO: 3523) 3 ' -CUGUAGUGACUCGGACGGUAGACACGA-5 , (SEQ ID NO : 1305) pC-1669 Objetivo : 5 ' -GACATCACTGAGCCTGCCATCTGTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2414 ) 5 ' -AUCACUGAGCCUGCCAUCUGUGCUC-3 , (SEQ ID NO : 3524) 3 ' -UGUAGUGACUCGGACGGUAGACACGAG-5 , (SEQ ID NO : 1306) pc-1670 Objetivo : 5 ' -ACATCACTGAGCCTGCCATCTGTGCTC-3 ' (SEQ ID NO ; 2415) 35 5 ' -UCACUGAGCCUGCCAUCUGUGCUCU-3 , (SEQ ID NO : 3525) 3 ' -GUAGUGACUCGGACGGUAGACACGAGA-5 , (SEQ ID NO : 1307) pc-1671 Objetivo: 5'-CATCACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCT-3' (SEQ ID NO: 2416) 5 ' -CACUGAGCCUGCCAUCUGUGCUCUU-3 , (SEQ ID NO : 3526) 3 ' -UAGUGACUCGGACGGUAGACACGAGAA -5 , (SEQ ID NO : 1308) pC-1672 Objetivo : 5 ' -ATCACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTT-3 ' (SEQ ID NO: 2417 ) 5 ' -ACUGAGCCUGCCAUCUGUGCUCUUC-3 , (SEQ ID NO : 3527) 3 ' -AGUGACUCGGACGGUAGACACGAGAAG-5 , (SEQ ID NO : 1309) 45 pc -1673 Objetivo : 5 ' -TCACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2418) 5 '-CUGAGCCUGCCAUCUGUGCUCUUCG-3 , (SEQ ID NO: 3528) 3 ' -GUGACUCGGACGGUAGACACGAGAAGC -5 , (SEQ ID NO : 1310) pc-1674 Objetivo : 5'-CACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCG-3 ' (SEQ ID NO : 2419) 5 ' -UGAGCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGU -3 , (SEQ ID NO : 3529) 3 ' -UGACUCGGACGGUAGACACGAGAAGCA-5 , (SEQ ID NO : 1311)

1~

pe-1675 Objetivo: 5' -ACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGT-3' (SEQ ID NO: 2420) 5 ' -GAGCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUC-3 , (SEQ ID NO : 3530) 3 ' -GACUCGGACGGUAGACACGAGAAGCAG -5 , (SEQ ID NO : 1312) 5 pe-1676 Objetivo : 5'-CTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTC-3 ' (SEQ ID NO : 2421) 5 ' -AGCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCA -3 , (SEQ ID NO : 3531) 3 ' -ACUCGGACGGUAGACACGAGAAGCAGU -5 , (SEQ ID NO : 1313) pe -1677 Objetivo : 5 ' -TGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2422) 5 ' -GCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAU-3 , (SEQ ID NO : 3532) 3 ' -CUCGGACGGUAGACACGAGAAGCAGUA -5 , (SEQ ID NO : 1314) pe-167B Objetivo : 5'-GAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTC-3 ' (SEQ ID NO ; 2423) 15 5 '-CCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUC-3 , (SEQ ID NO: 3533) 3 ' -UCGGACGGUAGACACGAGAAGCAGUAG -5 , (SEQ ID NO : 1315) pe-1679 Objetivo : 5 ' -AGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATC-3 ' (SEQ ID NO : 2424 ) 5 '-CUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCU-3 , (SEQ ID NO: 3534) 3 ' -CGGACGGUAGACACGAGAAGCAGUAGA -5 , (SEQ ID NO : 1316) pe -16BO Objetivo : 5 ' -GCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCT-3 ' (SEQ ID NO : 2425) 5 ' -UGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUG -3 , (SEQ ID NO : 3535) 3 ' -GGACGGUAGACACGAGAAGCAGUAGAC -5 , (SEQ ID NO : 1317) 25 pe-16B1 Objetivo : 5 ' -CCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2426) 5 ' -GCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGA-3 , (SEQ ID NO : 3536) 3 ' -GACGGUAGACACGAGAAGCAGUAGACU-5 , (SEQ ID NO : 1318) pe-1682 Objetivo: 5'-CTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGA-3' (SEQ ID NO: 2427) 5 '-CCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGAC-3 , (SEQ ID NO : 3537) 3 ' -ACGGUAGACACGAGAAGCAGUAGACUG-5 , (SEQ ID NO : 1319) pe-16B3 Objetivo : 5 '-TGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGAC-3 ' (SEQ ID NO ; 242B) 35 5 ' -CAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGACC-3 , (SEQ ID NO : 3538) 3 ' -CGGUAGACACGAGAAGCAGUAGACUGG-5 , (SEQ ID NO : 1320) pe-16B4 Objetivo: 5'-GCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACC-3' (SEQ ID NO: 2429) 5 ' -AUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGACCA-3 , (SEQ ID NO : 3539) 3 '-GGUAGACACGAGAAGCAGUAGACUGGU-5 , (SEQ ID NO: 1321) pe -1685 Objetivo : 5 ' -CCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCA-3 ' (SEQ ID NO: 2430) 5 ' -UCUGUGCUCUUCGUCAUCUGACCAG-3 , (SEQ ID NO : 3540) 3 ' -GUAGACACGAGAAGCAGUAGACUGGUC-5 , (SEQ ID NO : 1322) 45 pe -1686 Objetivo : 5 ' -CATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2431) 5 '-CUGUGCUCUUCGUCAUCUGACCAGC-3 , (SEQ ID NO: 3541) 3 ' -UAGACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCG -5 , (SEQ ID NO : 1323) pe-16B7 Objetivo : 5 ' -ATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2432 ) 5 ' -UGUGCUCUUCGUCAUCUGACCAGCC -3 , (SEQ ID NO : 3542) 3 ' -AGACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGG-5 , (SEQ ID NO : 1324) 105

pe-1688 Obje t ivo : 5 ' -TCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2433) 5 ' -GUGCUCUUCGUCAUCUGACCAGCCG-3 , (SEQ ID NO : 3543) 3 ' -GACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGC-5 , (SEQ ID NO : 1325) 5 pe-1689 Objetivo : 5'-CTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCG-3 ' (SEQ ID NO : 2434) 5 ' -UGCUCUUCGUCAUCUGACCAGCCGA-3 , (SEQ ID NO : 3544) 3 ' -ACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCU -5 , (SEQ ID NO : 1326) pe-1690 Objetivo : 5 ' -TGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGA-3 ' (SEQ ID NO : 2435) 5 ' -GCUCUUCGUCAUCUGACCAGCCGAC-3 , (SEQ ID NO : 3545) 3 ' -CACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUG-5 , (SEQ ID NO : 1327) pe-1691 Objetivo : 5'-GTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2436) 15 5 '-CUCUUCGUCAUCUGACCAGCCGACA-3 , (SEQ ID NO : 3546) 3 ' -ACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUGU-5 , (SEQ ID NO : 1328) pe-1692 Objetivo : 5 ' -TGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACA-3 ' (SEQ ID NO : 2437) 5 ' -UCUUCGUCAUCUGACCAGCCGACAC-3 , (SEQ ID NO : 3547) 3 ' -CGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUGUG-5 , (SEQ ID NO : 1329) pe-1693 Objetivo : 5 ' -GCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACAC-3 ' (SEQ ID NO : 2438) 5 '-CUUCGUCAUCUGACCAGCCGACACC-3 , (SEQ ID NO : 3548) 3 ' -GAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUGUGG-5 , (SEQ ID NO : 1330) 25 pe-1694 Objetivo : 5 ' -CTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACACC-3 ' (SEQ ID NO : 2439) 5 ' -UUCGUCAUCUGACCAGCCGACACCA-3 , (SEQ ID NO : 3549) 3 ' -AGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUGUGGU-5 , (SEQ ID NO : 1331) pe-1695 Obje t ivo : 5 ' -TCTTCGTCATCTGACCAGCCGACACCA-3 ' (SEQ ID NO : 2440) 5 '-CACCCACCAUCCCACUGGCCUCUGA-3 , (SEQ ID NO : 3550) 3 ' -AUGUGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACU-5 , (SEQ ID NO : 1332) pe-1787 Objetivo : 5 '-TACACCCACCATCCCACTGGCCTCTGA-3 ' (SEQ ID NO ; 2441) 35 5 ' -ACCCACCAUCCCACUGGCCUCUGAU-3 , (SEQ ID NO : 3551) 3 ' -UGUGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUA-5 , (SEQ ID NO : 1333) pe-1788 Objetivo : 5 ' -ACACCCACCATCCCACTGGCCTCTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2442) 5 ' -CCCACCAUCCCACUGGCCUCUGAUA-3 , (SEQ ID NO : 3552) 3 ' -GUGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAU-5 , (SEQ ID NO : 1334) pe-1789 Objetivo : 5 ' -CACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATA-3 ' (SEQ ID NO: 2443) 5 ' -CCACCAUCCCACUGGCCUCUGAUAA-3 , (SEQ ID NO : 3553) 3 ' -UGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAUU-5 , (SEQ ID NO : 1335) 45 pe-1790 Objetivo : 5 ' -ACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATAA-3 ' (SEQ ID NO : 2444) 5 '-CACCAUCCCACUGGCCUCUGAUAAA-3 , (SEQ ID NO : 3554) 3 ' -GGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUU-5 , (SEQ ID NO : 1336) pe-1791 Objetivo : 5'-CCCACCATCCCACTGGCCTCTGATAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2445) 5 ' -ACCAUCCCACUGGCCUCUGAUAAAG-3 , (SEQ ID NO : 3555) 3 ' -GGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1337) 106

pe-1792 Obje t ivo : 5 ' -CCACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2446) 5 ' -CCAUCCCACUGGCCUCUGAUAAAGG-3 , (SEQ ID NO : 3556) 3 ' -GUGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCC-5 , (SEQ ID NO : 1338) 5 pe-1793 Objetivo : 5'-CACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2447) 5 ' -CAUCCCACUGGCCUCUGAUAAAGGC-3 , (SEQ ID NO : 3557) 3 ' -UGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCG -5 , (SEQ ID NO : 1339) pe-1794 Objetivo : 5 ' -ACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGC-3 ' (SEQ ID NO : 2448) 5 ' -AUCCCACUGGCCUCUGAUAAAGGCU-3 , (SEQ ID NO : 3558) 3 ' -GGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGA-5 , (SEQ ID NO : 1340) pe-1795 Objetivo : 5'-CCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2449) 15 5 '-UCCCACUGGCCUCUGAUAAAGGCUA-3 , (SEQ ID NO : 3559) 3 ' -GUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAU-5 , (SEQ ID NO : 1341) pe-1796 Objetivo: 5'-CATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTA-3' (SEQ ID NO: 2450) 5 ' -CCCACUGGCCUCUGAUAAAGGCUAC-3 , (SEQ ID NO : 3560) 3 ' -UAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUG-5 , (SEQ ID NO : 1342) pe-1797 Objetivo : 5 ' -ATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTAC-3 ' (SEQ ID NO : 2451) 5 '-CCACUGGCCUCUGAUAAAGGCUACU-3 , (SEQ ID NO : 3561) 3 ' -AGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUGA-5 , (SEQ ID NO : 1343) 25 pe-1798 Objetivo : 5 ' -TCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACT-3 ' (SEQ ID NO : 2452) 5 ' -CACUGGCCUCUGAUAAAGGCUACUG-3 , (SEQ ID NO : 3562) 3 ' -GGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUGAC-5 , (SEQ ID NO : 1344) pe-1799 Obje t ivo : 5 ' -CCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACTG-3 ' (SEQ ID NO : 2453) 5 ' -ACUGGCCUCUGAUAAAGGCUACUGU-3 , (SEQ ID NO : 3563) 3 ' -GGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUGACA-5 , (SEQ ID NO : 1345) pe-1800 Objetivo: 5'-CCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACTGT-3' (SEQ ID NO; 2454) 35 5 ' -ACUGUUGGAUUGAUUCGAAAUCUUG-3 , (SEQ ID NO : 3564) 3 ' -GAUGACAACCUAACUAAGCUUUAGAAC-5 , (SEQ ID NO : 1346) pe-1820 Objetivo: 5'-CTACTGTTGGATTGATTCGAAATCTTG-3' (SEQ ID NO: 2455) 5 ' -CUGUUGGAUUGAUUCGAAAUCUUGC-3 , (SEQ ID NO : 3565) 3 ' -AUGACAACCUAACUAAGCUUUAGAACG-5 , (SEQ ID NO : 1347) pe-1821 Objetivo : 5 ' -TACTGTTGGATTGATTCGAAATCTTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2456) 5 ' -AAUACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGC-3 , (SEQ ID NO : 3566) 3 ' -AUUUAUGGUAAGGUAACAAACACGUCG -5 , (SEQ ID NO : 1348) 45 pe-2072 Objetivo : 5 ' -TAAATACCATTCCATTGTTTGTGCAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2457) 5 '-AUACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCU-3 , (SEQ ID NO: 3567) 3 ' -UUUAUGGUAAGGUAACAAACACGUCGA-5 , (SEQ ID NO : 1349) pe-2073 Objetivo : 5 ' -AAATACCATTCCATTGTTTGTGCAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2458) 5 ' -UACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCUG-3 , (SEQ ID NO : 3568) 3 ' -UUAUGGUAAGGUAACAAACACGUCGAC-5 , (SEQ ID NO : 1350)

pe-2074 Obje t ivo : 5 ' -AATACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2459) 5 ' -ACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCUGC-3 , (SEQ ID NO : 3569) 3 ' -UAUGGUAAGGUAACAAACACGUCGACG-5 , (SEQ ID NO : 1351) 5 pe-2075 Objetivo : 5 ' -ATACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2460) 5 ' -CCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCUGCU-3 , (SEQ ID NO : 3570) 3 ' -AUGGUAAGGUAACAAACACGUCGACGA-5 , (SEQ ID NO : 1352) pe-2076 Objetivo : 5 ' -TACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2461) 5 ' -CAUUCCAUUGUUUGUGCAGCUGCUU-3 , (SEQ ID NO : 3571) 3 ' -UGGUAAGGUAACAAACACGUCGACGAA-5 , (SEQ ID NO : 1353) pe-2077 Objetivo : 5 ' -ACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTGCTT-3 ' (SEQ ID NO : 2462) 15 5 '-UGCUUUAUUCUCCCAUUGAAAACAU-3 , (SEQ ID NO : 3572) 3 ' -CGACGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUA-5 , (SEQ ID NO : 1354) pe-2097 Objetivo : 5'-GCTGCTTTATTCTCCCATTGAAAAC-3 ' (SEQ ID NO ; 2463) 5 ' -GCUUUAUUCUCCCAUUGAAAACAUC-3 , (SEQ ID NO : 3573) 3 ' -GACGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUAG-5 , (SEQ ID NO : 1355) pe-2098 Objetivo : 5 ' -CTGCTTTATTCTCCCATTGAAAACATC-3 ' (SEQ ID NO : 2464) 5 '-CUUUAUUCUCCCAUUGAAAACAUCC-3 , (SEQ ID NO : 3574) 3 ' -ACGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUAGG-5 , (SEQ ID NO : 1356) 25 pe-2099 Objetivo : 5 ' -TGCTTTATTCTCCCATTGAAAACATCC-3 ' (SEQ ID NO : 2465) 5 ' -UUUAUUCUCCCAUUGAAAACAUCCA-3 , (SEQ ID NO : 3575) 3 ' -CGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUAGGU-5 , (SEQ ID NO : 1357) pe-2100 Obje t ivo : 5 ' -GCTTTATTCTCCCATTGAAAACATCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2466) 5 '-GUCCUCUGUGAACUUGCUCAGGACA-3 , (SEQ ID NO : 3576) 3 ' -CCCAGGAGACACUUGAACGAGUCCUGU-5 , (SEQ ID NO : 1358) pe-2141 Objetivo: 5'-GGGTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACA-3' (SEQ ID NO; 2467) 35 5 ' -UCCUCUGUGAACUUGCUCAGGACAA-3 , (SEQ ID NO : 3577) 3 ' -CCAGGAGACACUUGAACGAGUCCUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1359) pe-2142 Objetivo: 5'-GGTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAA-3' (SEQ ID NO; 2468) 5 ' -CCUCUGUGAACUUGCUCAGGACAAG-3 , (SEQ ID NO : 3578) 3 ' -CAGGAGACACUUGAACGAGUCCUGUUC-5 , (SEQ ID NO : 1360) pe-2143 Objetivo : 5 ' -GTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2469) 5 ' -CUCUGUGAACUUGCUCAGGACAAGG-3 , (SEQ ID NO : 3579) 3 ' -AGGAGACACUUGAACGAGUCCUGUUCC-5 , (SEQ ID NO : 1361) 45 pe-2144 Objetivo : 5 ' -TCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2470) 5 '-UCUGUGAACUUGCUCAGGACAAGGA -3 , (SEQ ID NO : 3580) 3 ' -GGAGACACUUGAACGAGUCCUGUUCCU-5 , (SEQ ID NO : 1362) pe-2145 Objetivo : 5'-CCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2471) 5 ' -CUGUGAACUUGCUCAGGACAAGGAA-3 , (SEQ ID NO : 3581) 3 ' -GAGACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUU-5 , (SEQ ID NO : 1363)

pe-2146 Objetivo: 5'-CTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAA-3' (SEQ ID NO: 2472) 5 ' -UGUGAACUUGCUCAGGACAAGGAAG-3 , (SEQ ID NO : 3582) 3 ' -AGACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUC -5 , (SEQ ID NO : 1364) 5 pe-2147 Objetivo : 5'-TCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2473) 5 ' -GUGAACUUGCUCAGGACAAGGAAGC -3 , (SEQ ID NO : 3583) 3 ' -GACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCG -5 , (SEQ ID NO : 1365) pe-2148 Objetivo: 5'-CTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGC-3' (SEQ ID NO: 2474) 5 ' -UGAACUUGCUCAGGACAAGGAAGCU-3 , (SEQ ID NO : 3584) 3 ' -ACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCGA -5 , (SEQ ID NO : 1366) pe-2149 Objetivo : 5'-TGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2475) 15 5 '-GAACUUGCUCAGGACAAGGAAGCUG-3 , (SEQ ID NO: 3585) 3 ' -CACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCGAC -5 , (SEQ ID NO : 1367) pe-2150 Objetivo: 5'-GTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCTG-3' (SEQ ID NO: 2476) 5 '-AACUUGCUCAGGACAAGGAAGCUGC-3 , (SEQ ID NO: 3586) 3 ' -ACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCGACG-5 , (SEQ ID NO : 1368) pe-2151 Objetivo: 5'-TGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCTGC-3' (SEQ ID NO: 2477) 5 ' -AUUGAAGCUGAGGGAGCCACAGCUC-3 , (SEQ ID NO : 3587) 3 ' -GAUAACUUCGACUCCCUCGGUGUCGAG -5 , (SEQ ID NO : 1369) 25 pe -2183 Objetivo : 5 ' -CTATTGAAGCTGAGGGAGCCACAGCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2478) 5 '-UUGAAGCUGAGGGAGCCACAGCUCC-3 , (SEQ ID NO: 3588) 3 ' -AUAACUUCGACUCCCUCGGUGUCGAGG-5 , (SEQ ID NO : 1370) pe-2184 Objetivo: 5'-TATTGAAGCTGAGGGAGCCACAGCTCC-3' (SEQ ID NO: 2479) 5 '-UGAAGCUGAGGGAGCCACAGCUCCU-3 , (SEQ ID NO : 3589) 3 ' -UAACUUCGACUCCCUCGGUGUCGAGGA-5 , (SEQ ID NO : 1371) pe-2185 Objetivo : 5 ' -ATTGAAGCTGAGGGAGCCACAGCTCCT-3 ' (SEQ ID NO ; 2480) 35 5 '-UUCCGAAUGUCUGAGGACAAGCCAC-3 , (SEQ ID NO: 3590) 3 ' -ACAAGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUG-5 , (SEQ ID NO : 1372) pe-2270 Objetivo : 5 ' -TGTTCCGAATGTCTGAGGACAAGCCAC-3 ' (SEQ ID NO : 2481 ) 5 '-UCCGAAUGUCUGAGGACAAGCCACA-3 , (SEQ ID NO: 3591) 3 '-CAAGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUGU-5 , (SEQ ID NO: 1373) pe-2271 Objetivo: 5'-GTTCCGAATGTCTGAGGACAAGCCACA-3' (SEQ ID NO: 2482) 5 ' -CCGAAUGUCUGAGGACAAGCCACAA-3 , (SEQ ID NO : 3592) 3 ' -AAGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1374) 45 pe-2272 Objetivo: 5'-TTCCGAATGTCTGAGGACAAGCCACAA-3' (SEQ ID NO: 2483) 5 '-CGAAUGUCUGAGGACAAGCCACAAG-3 , (SEQ ID NO: 3593) 3 ' -AGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUC -5 , (SEQ ID NO : 1375) pe-2273 Objetivo : 5 '-TCCGAATGTCTGAGGACAAGCCACAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2484 ) 5 ' -GAAUGUCUGAGGACAAGCCACAAGA -3 , (SEQ ID NO : 3594) 3 ' -GGCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUCU-5 , (SEQ ID NO : 1376)

pc-2274 Objetivo: 5'-CCGAATGTCTGAGGACAAGCCACAAGA-3' (SEQ ID NO: 2485) 5 ' -AAUGUCUGAGGACAAGCCACAAGAU-3 , (SEQ ID NO : 3595) 3 '-GCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUCUA-5 , (SEQ ID NO: 1377) 5 pc-2275 Objetivo: 5'-CGAATGTCTGAGGACAAGCCACAAGAT-3' (SEQ ID NO: 2486) 5 '-AUGUCUGAGGACAAGCCACAAGAUU-3 , (SEQ ID NO: 3596) 3 ' -CUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUCUAA-5 , (SEQ ID NO : 1378) pc-2276 Objetivo: 5'-GAATGTCTGAGGACAAGCCACAAGATT-3' (SEQ ID NO: 2487) 5 ' -UGUCUGAGGACAAGCCACAAGAUUA-3 , (SEQ ID NO : 3597) 3 '-UUACAGACUCCUGUUCGGUGUUCUAAU-5 , (SEQ ID NO: 1379) pc -2277 Objetivo : 5 ' -AATGTCTGAGGACAAGCCACAAGATTA-3 ' (SEQ ID NO : 2488) 15 5 ' -ACAGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGA-3 , (SEQ ID NO : 3598) 3 '-CUUGUCUCGGUUACCGAACCUUACUCU-5 , (SEQ ID NO: 1380) pc-2345 Objetivo: 5'-GAACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGA-3' (SEQ ID NO: 2489) 5 '-CAGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGAC-3 , (SEQ ID NO: 3599) 3 ' -UUGUCUCGGUUACCGAACCUUACUCUG-5 , (SEQ ID NO : 1381) pc -2346 Obje t ivo : 5 ' -AACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2490) 5 ' -AGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGACU-3 , (SEQ ID NO : 3600) 3 ' -UGUCUCGGUUACCGAACCUUACUCUGA -5 , (SEQ ID NO : 1382) 25 pc -2347 Objetivo : 5 ' -ACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACT-3 ' (SEQ ID NO : 2491) 5 '-GAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUG-3 , (SEQ ID NO: 3601) 3 ' -GUCUCGGUUACCGAACCUUACUCUGAC-5 , (SEQ ID NO : 1383) pc-2348 Objetivo: 5'-CAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTG-3' (SEQ ID NO: 2492) 5 ' -AGCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUGC-3 , (SEQ ID NO : 3602) 3 ' -UCUCGGUUACCGAACCUUACUCUGACG-5 , (SEQ ID NO : 1384) pc-2349 Objeti vo : 5 ' -AGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGC-3 ' (SEQ ID NO ; 2493) 35 5 '-GCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUGCU-3 , (SEQ ID NO: 3603) 3 ' -CUCGGUUACCGAACCUUACUCUGACGA-5 , (SEQ ID NO : 1385) pc-2350 Objetivo: 5'-GAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCT-3' (SEQ ID NO: 2494) 5 '-CCAAUGGCUUGGAAUGAGACUGCUG-3 , (SEQ ID NO: 3604) 3 '-UCGGUUACCGAACCUUACUCUGACGAC-5 , (SEQ ID NO: 1386) pc-2351 Objetivo: 5'-AGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCTG-3' (SEQ ID NO: 2495) 5 ' -CAAUGGCUUGGAAUGAGACUGCUGA-3 , (SEQ ID NO : 3605) 3 ' -CGGUUACCGAACCUUACUCUGACGACU-5 , (SEQ ID NO : 1387) 45 pc-2352 Objetivo: 5'-GCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCTGA-3' (SEQ ID NO: 2496) 5 '-AAUGGCUUGGAAUGAGACUGCUGAU-3 , (SEQ ID NO: 3606) 3 '-GGUUACCGAACCUUACUCUGACGACUA-5 , (SEQ ID NO: 1388) pc-2353 Objetivo: 5'-CCAATGGCTTGGAATGAGACTGCTGAT-3' (SEQ ID NO: 2497) 5 '-AUGGCUUGGAAUGAGACUGCUGAUC-3 , (SEQ ID NO: 3607) 3 ' -GUUACCGAACCUUACUCUGACGACUAG-5 , (SEQ ID NO : 1389)

pc-2354 Objetivo: 5'-CAATGGCTTGGAATGAGACTGCTGATC-3' (SEQ ID NO: 2498) 5 ' -UGGCUUGGAAUGAGACUGCUGAUCU-3 , (SEQ ID NO : 3608) 3 ' -UUACCGAACCUUACUCUGACGACUAGA -5 , (SEQ ID NO : 1390) 5 pc -2355 Objetivo : 5 ' -AATGGCTTGGAATGAGACTGCTGATCT-3 ' (SEQ ID NO : 2499) 5 ' -CUUGGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUA -3 , (SEQ ID NO : 3609) 3 ' -GGGAACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAU -5 , (SEQ ID NO : 1391) pc-2411 Objetivo: 5'-CCCTTGGATATCGCCAGGATGATCCTA-3' (SEQ ID NO: 2500) 5 ' -UUGGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUAG-3 , (SEQ ID NO : 3610) 3 ' -GGAACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAUC -5 , (SEQ ID NO : 1392) pc-2412 Objetivo : 5'-CCTTGGATATCGCCAGGATGATCCTAG-3 ' (SEQ ID NO : 2501) 15 5 '-UGGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUAGC-3 , (SEQ ID NO: 3611) 3 ' -GAACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAUCG -5 , (SEQ ID NO : 1393) pc-2413 Objetivo: 5'-CTTGGATATCGCCAGGATGATCCTAGC-3' (SEQ ID NO: 2502) 5 '-GGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUAGCU-3 , (SEQ ID NO: 3612) 3 ' -AACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAUCGA -5 , (SEQ ID NO : 1394) pc-2414 Objetivo: 5'-TTGGATATCGCCAGGATGATCCTAGCT-3' (SEQ ID NO: 2503) 5 '-GAUAUCGCCAGGAUGAUCCUAGCUA-3 , (SEQ ID NO : 3613) 3 ' -ACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAUCGAU -5 , (SEQ ID NO : 1395) 25 pc-2415 Objetivo : 5 ' -TGGATATCGCCAGGATGATCCTAGCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2504) 5 '-CGUUCUUUUCACUCUGGUGGAUAUG-3 , (SEQ ID NO: 3614) 3 ' -UAGCAAGAAAAGUGAGACCACCUAUAC-5 , (SEQ ID NO : 1396) pc-2441 Objetivo: 5'-ATCGTTCTTTTCACTCTGGTGGATATG-3' (SEQ ID NO: 2505) 5 '-GUUCUUUUCACUCUGGUGGAUAUGG-3 , (SEQ ID NO : 3615) 3 ' -AGCAAGAAAAGUGAGACCACCUAUACC-5 , (SEQ ID NO : 1397) pc-2442 Objetivo: 5'-TCGTTCTTTTCACTCTGGTGGATATGG-3' (SEQ ID NO; 2506) 35 5 '-UUCUUUUCACUCUGGUGGAUAUGGC-3 , (SEQ ID NO: 3616) 3 ' -GCAAGAAAAGUGAGACCACCUAUACCG-5 , (SEQ ID NO : 1398) pc-2443 Objetivo: 5'-CGTTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGC-3' (SEQ ID NO: 2507) 5 '-UCUUUUCACUCUGGUGGAUAUGGCC-3 , (SEQ ID NO: 3617) 3 '-CAAGAAAAGUGAGACCACCUAUACCGG-5 , (SEQ ID NO: 1399) pc-2444 Objetivo: 5'-GTTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGCC-3' (SEQ ID NO: 2508) 5 ' -CUUUUCACUCUGGUGGAUAUGGCCA-3 , (SEQ ID NO : 3618) 3 ' -AAGAAAAGUGAGACCACCUAUACCGGU-5 , (SEQ ID NO : 1400) 45 pc-2445 Objetivo: 5'-TTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGCCA-3' (SEQ ID NO: 2509) 5 '-CAUGAGAUGGGUGGCCACCACCCUG-3 , (SEQ ID NO: 3619) 3 '-UUGUACUCUACCCACCGGUGGUGGGAC-5 , (SEQ ID NO: 1401) pc-2501 Objetivo : 5 ' -AACATGAGATGGGTGGCCACCACCCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2510) 5 '-AUGAGAUGGGUGGCCACCACCCUGG-3 , (SEQ ID NO: 3620) 3 ' -UGUACUCUACCCACCGGUGGUGGGACC-5 , (SEQ ID NO : 1402)

pe -2502: Obje t ivo : 5 ' -ACATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGG-3 ' ( SEQ ID NO : 2511 )

5 ' -UGAGAUGGGUGGCCACCACCCUGGU-3 , 3 ' -GUACUCUACCCACCGGUGGUGGGACCA -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3621) 1403)

5: pe -2503 Objetivo : 5 '-CATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGT-3 ' ( SEQ ID NO : 2512 )

5 ' -GAGAUGGGUGGCCACCACCCUGGUG -3 , 3 ' -UACUCUACCCACCGGUGGUGGGACCAC -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO: NO : 3622) 1404)

pe -2504: Obje t ivo : 5 ' -ATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2513)

5 ' -AGAUGGGUGGCCACCACCCUGGUGC-3 , 3 ' -ACUCUACCCACCGGUGGUGGGACCACG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3623) 1405)

pe -2505: Objetivo : 5 '-TGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGC-3 ' ( SEQ ID NO : 2514 )

15: 5 '-GAUGGGUGGCCACCACCCUGGUGCU-3 , 3 ' -CUCUACCCACCGGUGGUGGGACCACGA -5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3624) 1406)

pe -2506: Objetivo : 5 '-GAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCT-3 ' ( SEQ ID NO : 2515 )

5 ' -AUGGGUGGCCACCACCCUGGUGCUG -3 , 3 ' -UCUACCCACCGGUGGUGGGACCACGAC -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3625) 1407)

pe -2507: Obje t ivo : 5 ' -AGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2516)

5 ' -UGGGUGGCCACCACCCUGGUGCUGA-3 , 3 ' -CUACCCACCGGUGGUGGGACCACGACU -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3626) 1408)

25: pe -2508 Objetivo : 5 ' -GATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGA-3 ' ( SEQ ID NO : 2517)

5 ' -GGGUGGCCACCACCCUGGUGCUGAC -3 , 3 ' -UACCCACCGGUGGUGGGACCACGACUG-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3627) 1409)

pe -2509: Obje t ivo : 5 ' -ATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGAC-3 ' ( SEQ ID NO : 2518 )

5 '-GGUGGCCACCACCCUGGUGCUGACU-3 , 3 ' -ACCCACCGGUGGUGGGACCACGACUGA-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3628) 1410)

pe-2510: Objeti vo : 5 '-TGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACT-3 ' ( SEQ ID NO ; 2519)

35: 5 ' -GUGGCCACCACCCUGGUGCUGACUA -3 , 3 ' -CCCACCGGUGGUGGGACCACGACUGAU-5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3629) 1411)

pe-2511: Objetivo : 5 '-GGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTA-3 ' ( SEQ ID NO : 2520)

5 ' -UGGCCACCACCCUGGUGCUGACUAU -3 , 3 ' -CCACCGGUGGUGGGACCACGACUGAUA -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3630) 1412)

pe -2512: Obje tivo : 5 ' -GGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2521 )

5 ' -GGCCACCACCCUGGUGCUGACUAUC-3 , 3 ' -CACCGGUGGUGGGACCACGACUGAUAG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3631) 1413)

45: pe -2513 Obje t i v o : 5 ' -GTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTATC-3 ' (SEQ ID NO : 2522 )

5 '-GCCACCACCCUGGUGCUGACUAUCC -3 , 3 ' -ACCGGUGGUGGGACCACGACUGAUAGG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3632) 1414)

pe-2514: Objetivo : 5 '-TGGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCC-3 ' ( SEQ ID NO : 2523)

5 ' -CCACCACCCUGGUGCUGACUAUCCA -3 , 3 ' -CCGGUGGUGGGACCACGACUGAUAGGU-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3633) 1415)

pc-2515 Obje t ivo : 5 ' -GGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2524) 5 ' -CACCACCCUGGUGCUGACUAUCCAG-3 , (SEQ ID NO : 3634) 3 ' -CGGUGGUGGGACCACGACUGAUAGGUC-5 , (SEQ ID NO : 1416) 5 pc-2516 Objetivo : 5'-GCCACCACCCTGGTGCTGACTATCCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2525) 5 ' -ACCACCCUGGUGCUGACUAUCCAGU-3 , (SEQ ID NO : 3635) 3 ' -GGUGGUGGGACCACGACUGAUAGGUCA-5 , (SEQ ID NO : 1417) pc-2517 Objetivo : 5 ' -CCACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGT-3 ' (SEQ ID NO : 2526) 5 ' -CCACCCUGGUGCUGACUAUCCAGUU-3 , (SEQ ID NO : 3636) 3 ' -GUGGUGGGACCACGACUGAUAGGUCAA-5 , (SEQ ID NO : 1418) pc-2518 Objetivo : 5'-CACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2527) 15 5 '-CACCCUGGUGCUGACUAUCCAGUUG-3 , (SEQ ID NO : 3637) 3 ' -UGGUGGGACCACGACUGAUAGGUCAAC-5 , (SEQ ID NO : 1419) pc-2519 Objetivo : 5 ' -ACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2528) 5 ' -ACCCUGGUGCUGACUAUCCAGUUGA-3 , (SEQ ID NO : 3638) 3 ' -GGUGGGACCACGACUGAUAGGUCAACU -5 , (SEQ ID NO : 1420) pc-2520 Objetivo : 5 ' -CCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2529) 5 '-CCCUGGUGCUGACUAUCCAGUUGAU-3 , (SEQ ID NO : 3639) 3 ' -GUGGGACCACGACUGAUAGGUCAACUA-5 , (SEQ ID NO : 1421) 25 pc-2521 Objetivo : 5 ' -CACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2530) 5 ' -CCUGGUGCUGACUAUCCAGUUGAUG-3 , (SEQ ID NO : 3640) 3 ' -UGGGACCACGACUGAUAGGUCAACUAC-5 , (SEQ ID NO : 1422) pc-2522 Obje t ivo : 5 ' -ACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGATG-3 ' (SEQ ID NO : 2531) 5 '-CUGGUGCUGACUAUCCAGUUGAUGG-3 , (SEQ ID NO : 3641) 3 ' -GGGACCACGACUGAUAGGUCAACUACC-5 , (SEQ ID NO : 1423) pc-2523 Objetivo: 5'-CCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGATGG-3' (SEQ ID NO; 2532) 35 5 ' -UGGUGCUGACUAUCCAGUUGAUGGG-3 , (SEQ ID NO : 3642) 3 ' -GGACCACGACUGAUAGGUCAACUACCC-5 , (SEQ ID NO : 1424) pc-2524 Objetivo: 5'-CCTGGTGCTGACTATCCAGTTGATGGG-3' (SEQ ID NO: 2533) 5 ' -GGUGCUGACUAUCCAGUUGAUGGGC-3 , (SEQ ID NO : 3643) 3 ' -GACCACGACUGAUAGGUCAACUACCCG-5 , (SEQ ID NO : 1425) pc-2525 Objetivo : 5 ' -CTGGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGC-3 ' (SEQ ID NO : 2534) 5 ' -GUGCUGACUAUCCAGUUGAUGGGCU-3 , (SEQ ID NO : 3644) 3 ' -ACCACGACUGAUAGGUCAACUACCCGA-5 , (SEQ ID NO : 1426) 45 pc-2526 Objetivo : 5 ' -TGGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2535) 5 '-UGCUGACUAUCCAGUUGAUGGGCUG -3 , (SEQ ID NO : 3645) 3 ' -CCACGACUGAUAGGUCAACUACCCGAC-5 , (SEQ ID NO : 1427) pc-2527 Objetivo : 5'-GGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2536) 5 ' -GCUGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGC-3 , (SEQ ID NO : 3646) 3 ' -CACGACUGAUAGGUCAACUACCCGACG-5 , (SEQ ID NO : 1428)

pe -2528: Obje t ivo : 5 ' -GTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTGC-3 ' ( SEQ ID NO : 2537 )

5 ' -CUGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCC-3 , 3 ' -ACGACUGAUAGGUCAACUACCCGACGG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3647) 1429)

5: pe -2529 Objetivo : 5 '-TGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCC-3 ' ( SEQ ID NO : 2538 )

5 ' -UGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCA -3 , 3 ' -CGACUGAUAGGUCAACUACCCGACGGU -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO: NO : 3648) 1430)

pe -2530: Obje t ivo : 5 ' -GCTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCA-3 ' ( SEQ ID NO : 2539 )

5 ' -GACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAG-3 , 3 ' -GACUGAUAGGUCAACUACCCGACGGUC -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3649) 1431)

pe -2531: Objetivo : 5 '-CTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAG-3 ' ( SEQ ID NO : 2540 )

15: 5 ' -ACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGA -3 , 3 ' -ACUGAUAGGUCAACUACCCGACGGUCU -5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3650) 1432)

pe -2532: Objetivo : 5 ' -TGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGA-3 ' ( SEQ ID NO : 2541 )

5 ' -CUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGAU-3 , 3 ' -CUGAUAGGUCAACUACCCGACGGUCUA -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3651) 1433)

pe -2533: Obje t ivo : 5 ' -GACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGAT-3 ' ( SEQ ID NO : 2542 )

5 ' -UAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGAUC-3 , 3 ' -UGAUAGGUCAACUACCCGACGGUCUAG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO: 3652) 1434)

25: pe -2534 Objetivo : 5 ' -ACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGATC-3 ' ( SEQ ID NO : 2543 )

5 ' -AUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGAUCU -3 , 3 ' -GAUAGGUCAACUACCCGACGGUCUAGA-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3653) 1435)

pe -2535: Obje t ivo : 5 ' -CTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGATCT-3 ' ( SEQ ID NO : 2544 )

5 '-GCCCAGGACCUCAUGGAUGGGCUGC-3 , 3 ' -UACGGGUCCUGGAGUACCUACCCGACG-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3654) 1436)

pe-2567: Objeti vo : 5 ' -ATGCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGC-3 ' ( SEQ ID NO ; 2545)

35: 5 ' -CCCAGGACCUCAUGGAUGGGCUGCC -3 , 3 ' -ACGGGUCCUGGAGUACCUACCCGACGG-5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3655) 1437)

pe-2568: Objetivo : 5 ' -TGCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGCC-3 ' ( SEQ ID NO : 2546)

5 ' -CCAGGACCUCAUGGAUGGGCUGCCU -3 , 3 ' -CGGGUCCUGGAGUACCUACCCGACGGA -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3656) 1438)

pe -2569: Obje tivo : 5 ' -GCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGCCT-3 ' (SEQ ID NO : 2547 )

5 ' -AGCAAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUA-3 , 3 ' -UGUCGUUAGUCGACCGGACCAAACUAU-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3657) 1439)

45: pe -2603 Obje t i v o : 5 ' -ACAGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATA-3 ' (SEQ ID NO : 2548 )

5 '-GCAAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUAC -3 , 3 ' -GUCGUUAGUCGACCGGACCAAACUAUG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3658) 1440)

pe-2604: Objetivo : 5 '-CAGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATAC-3 ' ( SEQ ID NO : 2549 )

5 ' -CAAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUACU -3 , 3 ' -UCGUUAGUCGACCGGACCAAACUAUGA-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3659) 1441)

114

pc-2605 Objetivo: 5'-AGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACT-3' (SEQ ID NO: 2550) 5 ' -AAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUACUG-3 , (SEQ ID NO : 3660) 3 ' -CGUUAGUCGACCGGACCAAACUAUGAC -5 , (SEQ ID NO : 1442) 5 pc-2606 Objetivo : 5'-GCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTG-3 ' (SEQ ID NO : 2551) 5 ' -AUCAGCUGGCCUGGUUUGAUACUGA -3 , (SEQ ID NO : 3661) 3 ' -GUUAGUCGACCGGACCAAACUAUGACU -5 , (SEQ ID NO : 1443) pc-2607 Objetivo: 5'-CAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGA-3' (SEQ ID NO: 2552) 5 ' -UCAGCUGGCCUGGUUUGAUACUGAC-3 , (SEQ ID NO : 3662) 3 ' -UUAGUCGACCGGACCAAACUAUGACUG -5 , (SEQ ID NO : 1444) pc-2608 Objetivo : 5 ' -AATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2553) 15 5 '-CAGCUGGCCUGGUUUGAUACUGACC-3 , (SEQ ID NO: 3663) 3 ' -UAGUCGACCGGACCAAACUAUGACUGG -5 , (SEQ ID NO : 1445) pc-2609 Objetivo : 5 ' -ATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACC-3 ' (SEQ ID NO : 2554 ) 5 '-AGCUGGCCUGGUUUGAUACUGACCU-3 , (SEQ ID NO: 3664) 3 ' -AGUCGACCGGACCAAACUAUGACUGGA -5 , (SEQ ID NO : 1446) pc-2610 Objetivo: 5'-TCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCT-3' (SEQ ID NO: 2555) 5 '-GCUGGCCUGGUUUGAUACUGACCUG -3 , (SEQ ID NO : 3665) 3 ' -GUCGACCGGACCAAACUAUGACUGGAC -5 , (SEQ ID NO : 1447) 25 pc-2611 Objetivo : 5 ' -CAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2556) 5 '-CUGGCCUGGUUUGAUACUGACCUGU-3 , (SEQ ID NO: 3666) 3 ' -UCGACCGGACCAAACUAUGACUGGACA-5 , (SEQ ID NO : 1448) pc-2612 Objetivo: 5'-AGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGT-3' (SEQ ID NO: 2557) 5 '-UGGCCUGGUUUGAUACUGACCUGUA-3 , (SEQ ID NO : 3667) 3 ' -CGACCGGACCAAACUAUGACUGGACAU-5 , (SEQ ID NO : 1449) pc-2613 Objetivo: 5'-GCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTA-3' (SEQ ID NO; 2558) 35 5 '-GGCCUGGUUUGAUACUGACCUGUAA-3 , (SEQ ID NO: 3668) 3 ' -GACCGGACCAAACUAUGACUGGACAUU-5 , (SEQ ID NO : 1450) pc-2614 Objetivo: 5'-CTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAA-3' (SEQ ID NO: 2559) 5 '-GCCUGGUUUGAUACUGACCUGUAAA-3 , (SEQ ID NO: 3669) 3 '-ACCGGACCAAACUAUGACUGGACAUUU-5 , (SEQ ID NO: 1451) pc -2615 Obje t ivo : 5 ' -TGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2560) 5 ' -CCUGGUUUGAUACUGACCUGUAAAU-3 , (SEQ ID NO : 3670) 3 ' -CCGGACCAAACUAUGACUGGACAUUUA-5 , (SEQ ID NO : 1452) 45 pc-2616 Objetivo: 5'-GGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAAT-3' (SEQ ID NO: 2561) 5 '-CUGGUUUGAUACUGACCUGUAAAUC-3 , (SEQ ID NO: 3671) 3 '-CGGACCAAACUAUGACUGGACAUUUAG-5 , (SEQ ID NO: 1453) pc-2617 Objetivo: 5'-GCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAATC-3' (SEQ ID NO: 2562) 5 '-UGGUUUGAUACUGACCUGUAAAUCA-3 , (SEQ ID NO: 3672) 3 ' -GGACCAAACUAUGACUGGACAUUUAGU-5 , (SEQ ID NO : 1454)

pc-2618 Objetivo: 5'-CCTGGTTTGATACTGACCTGTAAATCA-3' (SEQ ID NO: 2563) 5 ' -GGUUUGAUACUGACCUGUAAAUCAU-3 , (SEQ ID NO : 3673) 3 ' -GACCAAACUAUGACUGGACAUUUAGUA -5 , (SEQ ID NO : 1455) 5 pc-2619 Objetivo : 5'-CTGGTTTGATACTGACCTGTAAATC-3 ' (SEQ ID NO : 2564)

5 ' -GUUUGAUACUGACCUGUAAAUCAUC -3 , (SEQ ID NO : 3674) 3 ' -ACCAAACUAUGACUGGACAUUUAGUAG -5 , (SEQ ID NO : 1456) pc-2620 Objetivo: 5'-TGGTTTGATACTGACCTGTAAATCATC-3' (SEQ ID NO: 2565) 5 ' -UUUGAUACUGACCUGUAAAUCAUCC-3 , (SEQ ID NO : 3675) 3 ' -CCAAACUAUGACUGGACAUUUAGUAGG -5 ' (SEQ ID NO : 1457) pc-2621 Objetivo : 5'-GGTTTGATACTGACCTGTAAATCATCC-3 ' (SEQ ID NO : 2566) 15 5 ' -UUGAUACUGACCUGUAAAUCAUCCU-3 ' (SEQ ID NO : 3676) 3 ' -CAAACUAUGACUGGACAUUUAGUAGGA -5 , (SEQ ID NO : 1458) pc-2622 Objetivo: 5'-GTTTGATACTGACCTGTAAATCATCCT-3' (SEQ ID NO: 2567) 5 '-UGAUACUGACCUGUAAAUCAUCcuu-3 , (SEQ ID NO: 3677) 3 ' -AAACUAUGACUGGACAUUUAGUAGGAA -5 , (SEQ ID NO : 1459) pc-2623 Objetivo: 5'-TTTGATACTGACCTGTAAATCATCCTT-3' (SEQ ID NO: 2568) 5 ' -UUUUGCCACAGCUUUUGCAACUUAA-3 , (SEQ ID NO : 3678) 3 ' -AAAAAACGGUGUCGAAAACGUUGAAUU -5 , (SEQ ID NO : 1460) 25 pc-2869 Objetivo : 5 ' -TTTTTTGCCACAGCTTTTGCAACTTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2569) 5 '-UGAGUAACAUUUGCUGUUUUAAACA-3 , (SEQ ID NO: 3679) 3 ' -UUACUCAUUGUAAACGACAAAAUUUGU-5 , (SEQ ID NO : 1461) pc-2902 Objetivo: 5'-AATGAGTAACATTTGCTGTTTTAAACA-3' (SEQ ID NO: 2570) 5 ' -AACAUUAAUAGCAGCCUUUCUCUCU-3 , (SEQ ID NO : 3680) 3 ' -AUUUGUAAUUAUCGUCGGAAAGAGAGA-5 , (SEQ ID NO : 1462) pc-2923 Objetivo : 5 '-TAAACATTAATAGCAGCCTTTCTCTCT-3 ' (SEQ ID NO ; 2571) 35 5 '-CAUUAAUAGCAGCCUUUCUCUCUUU-3 , (SEQ ID NO: 3681) 3 ' -UUGUAAUUAUCGUCGGAAAGAGAGAAA-5 , (SEQ ID NO : 1463) pc-2925 Objetivo : 5 ' -AACATTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2572 ) 5 '-UUAAUAGCAGCCUUUCUCUCUUUAU-3 , (SEQ ID NO: 3682) 3 '-GUAAUUAUCGUCGGAAAGAGAGAAAUA-5 , (SEQ ID NO: 1464) pc -2927 Obje t ivo : 5 ' -CATTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTTAT -3 ' (SEQ ID NO : 2573) 5 ' -AAUAGCAGCCUUUCUCUCUUUAUAC-3 , (SEQ ID NO : 3683) 3 ' -AAUUAUCGUCGGAAAGAGAGAAAUAUG-5 , (SEQ ID NO : 1465) 45 pc-2929 Objetivo: 5'-TTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTTATAC-3' (SEQ ID NO: 2574) 5 '-GCAUUGUGAUUGGCCUGUAGAGUUG-3 , (SEQ ID NO: 3684) 3 ' -AACGUAACACUAACCGGACAUCUCAAC -5 , (SEQ ID NO : 1466) pc-2973 Objetivo : 5 '-TTGCATTGTGATTGGCCTGTAGAGTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2575) 5 ' -AUUGUGAUUGGCCUGUAGAGUUGCU -3 , (SEQ ID NO : 3685) 3 ' -CGUAACACUAACCGGACAUCUCAACGA-5 , (SEQ ID NO : 1467)

pe-2975 Objetivo: 5'-GCATTGTGATTGGCCTGTAGAGTTGCT-3' (SEQ ID NO: 2576) 5 ' -UGUGAUUGGCCUGUAGAGUUGCUGA-3 , (SEQ ID NO : 3686) 3 '-UAACACUAACCGGACAUCUCAACGACU-5 , (SEQ ID NO: 1468) 5 pe -2977 Objetivo : 5 ' -ATTGTGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2577 ) 5 '-UGAUUGGCCUGUAGAGUUGCUGAGA-3 , (SEQ ID NO: 3687) 3 ' -ACACUAACCGGACAUCUCAACGACUCU-5 , (SEQ ID NO : 1469) pe-2979 Objetivo: 5'-TGTGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGA-3' (SEQ ID NO: 2578) 5 ' -AUUGGCCUGUAGAGUUGCUGAGAGG-3 , (SEQ ID NO : 3688) 3 ' -ACUAACCGGACAUCUCAACGACUCUCC -5 , (SEQ ID NO : 1470) pe-2981 Objetivo: 5'-TGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGG-3' (SEQ ID NO: 2579) 15 5 '-UGGCCUGUAGAGUUGCUGAGAGGGC-3 , (SEQ ID NO: 3689) 3 '-UAACCGGACAUCUCAACGACUCUCCCG-5 , (SEQ ID NO: 1471) pe-2983 Objetivo : 5 ' -ATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGC-3 ' (SEQ ID NO : 2580) 5 '-GCCUGUAGAGUUGCUGAGAGGGcuC-3 , (SEQ ID NO: 3690) 3 ' -ACCGGACAUCUCAACGACUCUCCCGAG-5 , (SEQ ID NO : 1472) pe-2985 Objetivo: 5'-TGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTC-3' (SEQ ID NO: 2581) 5 '-CUGUAGAGUUGCUGAGAGGGCUCGA-3 , (SEQ ID NO : 3691) 3 ' -CGGACAUCUCAACGACUCUCCCGAGCU -5 , (SEQ ID NO : 1473) 25 pe -2987 Objetivo : 5 ' -GCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTCGA-3 ' (SEQ ID NO : 2582) 5 '-GUAGAGUUGCUGAGAGGGCUCGAGG-3 , (SEQ ID NO: 3692) 3 ' -GACAUCUCAACGACUCUCCCGAGCUCC-5 , (SEQ ID NO : 1474) pe-2989 Objetivo: 5'-CTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTCGAGG-3' (SEQ ID NO: 2583) 5 '-GUGGGCUGGUAUCUCAGAAAGUGCC-3 , (SEQ ID NO : 3693) 3 ' -CCCACCCGACCAUAGAGUCUUUCACGG-5 , (SEQ ID NO : 1475) pe-3015 Objetivo: 5'-GGGTGGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCC-3' (SEQ ID NO; 2584) 35 5 '-GGGCUGGUAUCUCAGAAAGUGCCUG-3 , (SEQ ID NO: 3694) 3 ' -CACCCGACCAUAGAGUCUUUCACGGAC-5 , (SEQ ID NO : 1476) pe-3017 Objetivo: 5'-GTGGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTG-3' (SEQ ID NO: 2585) 5 '-GCUGGUAUCUCAGAAAGUGCCUGAC-3 , (SEQ ID NO: 3695) 3 '-CCCGACCAUAGAGUCUUUCACGGACUG-5 , (SEQ ID NO: 1477) pe-3019 Objetivo: 5'-GGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTGAC-3' (SEQ ID NO: 2586) 5 ' -UGGUAUCUCAGAAAGUGCCUGACAC-3 , (SEQ ID NO : 3696) 3 ' -CGACCAUAGAGUCUUUCACGGACUGUG-5 , (SEQ ID NO : 1478) 45 pe-3021 Objetivo: 5'-GCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTGACAC-3' (SEQ ID NO: 2587) 5 '-ACUAACCAAGCUGAGUUUCCUAUGG-3 , (SEQ ID NO: 3697) 3 '-UGUGAUUGGUUCGACUCAAAGGAUACC-5 , (SEQ ID NO: 1479) pe-3046 Objetivo : 5 ' -ACACTAACCAAGCTGAGTTTCCTATGG-3 ' (SEQ ID NO : 2588) 5 '-UAACCAAGCUGAGUUUCCUAUGGGA-3 , (SEQ ID NO: 3698) 3 ' -UGAUUGGUUCGACUCAAAGGAUACCCU-5 , (SEQ ID NO : 1480)

pe-3048 Objetivo: 5'-ACTAACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGA-3' (SEQ ID NO: 2589) 5 ' -ACCAAGCUGAGUUUCCUAUGGGAAC-3 , (SEQ ID NO : 3699) 3 ' -AUUGGUUCGACUCAAAGGAUACCCUUG -5 , (SEQ ID NO : 1481) 5 pe -30S0 Objetivo : S '-TAACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2590) 5 ' -CAAGCUGAGUUUCCUAUGGGAACAA -3 , (SEQ ID NO : 3700) 3 ' -UGGUUCGACUCAAAGGAUACCCUUGUU -S , (SEQ ID NO : 1482) pe-3052 Objetivo: 5'-ACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGAACAA-3' (SEQ ID NO: 2591) 5 ' -AGCUGAGUUUCCUAUGGGAACAAUU-3 , (SEQ ID NO : 3701) 3 ' -GUUCGACUCAAAGGAUACCCUUGUUAA -5 , (SEQ ID NO : 1483) pe-3054 Objetivo : 5'-CAAGCTGAGTTTCCTATGGGAACAATT-3 ' (SEQ ID NO : 2592) 15 5 '-CUGAGUUUCCUAUGGGAACAAUUGA-3 , (SEQ ID NO: 3702) 3 ' -UCGACUCAAAGGAUACCCUUGUUAACU -5 , (SEQ ID NO : 1484) pe-3056 Objetivo : 5 ' -AGCTGAGTTTCCTATGGGAACAATTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2593) 5 '-CUUUUUGUUCUGGUCCUUUUUGGUC-3 , (SEQ ID NO: 3703) 3 ' -UUGAAAAACAAGACCAGGAAAAACCAG-5 , (SEQ ID NO : 1485) pe-3087 Objetivo: 5'-AACTTTTTGTTCTGGTCCTTTTTGGTC-3' (SEQ ID NO: 2594) 5 ' -UUUUGUUCUGGUCCUUUUUGGUCGA-3 , (SEQ ID NO : 3704) 3 ' -GAAAAACAAGACCAGGAAAAACCAGCU -5 , (SEQ ID NO : 1486) 25 pe-3089 Objetivo : 5 ' -CTTTTTGTTCTGGTCCTTTTTGGTCGA-3 ' (SEQ ID NO : 2595) 5 '-UUGUUCUGGUCCUUUUUGGUCGAGG-3 , (SEQ ID NO: 3705) 3 ' -AAAACAAGACCAGGAAAAACCAGCUCC-5 , (SEQ ID NO : 1487) pe-3091 Objetivo: 5'-TTTTGTTCTGGTCCTTTTTGGTCGAGG-3' (SEQ ID NO: 2596) 5 '-GUUCUGGUCCUUUUUGGUCGAGGAG-3 , (SEQ ID NO : 3706) 3 ' -AACAAGACCAGGAAAAACCAGCUCCUC-5 , (SEQ ID NO : 1488) pe-3093 Objetivo: 5'-TTGTTCTGGTCCTTTTTGGTCGAGGAG-3' (SEQ ID NO; 2597) 35 5 '-UCUGGUCCUUUUUGGUCGAGGAGUA-3 , (SEQ ID NO: 3707) 3 ' -CAAGACCAGGAAAAACCAGCUCCUCAU-5 , (SEQ ID NO : 1489) pe-3095 Objetivo: 5'-GTTCTGGTCCTTTTTGGTCGAGGAGTA-3' (SEQ ID NO: 2598) 5 '-UGGUCCUUUUUGGUCGAGGAGUAAC-3 , (SEQ ID NO: 3708) 3 '-AGACCAGGAAAAACCAGCUCCUCAUUG-5 , (SEQ ID NO: 1490) pe -3097 Obje t ivo : 5 ' -TCTGGTCCTTTTTGGTCGAGGAGTAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2599) 5 ' -GUCCUUUUUGGUCGAGGAGUAACAA-3 , (SEQ ID NO : 3709) 3 ' -ACCAGGAAAAACCAGCUCCUCAUUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1491) 45 pe-3099 Objetivo: 5'-TGGTCCTTTTTGGTCGAGGAGTAACAA-3' (SEQ ID NO: 2600) 5 '-CCUUUUUGGUCGAGGAGUAACAAUA-3 , (SEQ ID NO: 3710) 3 ' -CAGGAAAAACCAGCUCCUCAUUGUUAU -5 , (SEQ ID NO : 1492) pe-3101 Objetivo: 5'-GTCCTTTTTGGTCGAGGAGTAACAATA-3' (SEQ ID NO: 2601) 5 ' -UUUUUGGUCGAGGAGUAACAAUACA -3 , (SEQ ID NO : 3711) 3 ' -GGAAAAACCAGCUCCUCAUUGUUAUGU-5 , (SEQ ID NO : 1493)

pe-3103 Objetivo: 5'-CCTTTTTGGTCGAGGAGTAACAATACA-3' (SEQ ID NO: 2602) 5 ' -UUUGGUCGAGGAGUAACAAUACAAA-3 , (SEQ ID NO : 3712) 3 ' -AAAAACCAGCUCCUCAUUGUUAUGUUU-5 , (SEQ ID NO: 1494) 5 pe-3105 Objetivo: 5'-TTTTTGGTCGAGGAGTAACAATACAAA-3' (SEQ ID NO: 2603) 5 '-UGGUCGAGGAGUAACAAUACAAAUG-3 , (SEQ ID NO: 3713) 3 ' -AAACCAGCUCCUCAUUGUUAUGUUUAC-5 , (SEQ ID NO : 1495) pe-3107 Objetivo: 5'-TTTGGTCGAGGAGTAACAATACAAATG-3' (SEQ ID NO: 2604) 5 ' -GUCGAGGAGUAACAAUACAAAUGGA-3 , (SEQ ID NO : 3714) 3 ' -ACCAGCUCCUCAUUGUUAUGUUUACCU -5 , (SEQ ID NO : 1496) pe-3109 Objetivo : 5'-TGGTCGAGGAGTAACAATACAAATGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2605) 15 5 '-CGAGGAGUAACAAUACAAAUGGAUU-3 , (SEQ ID NO: 3715) 3 '-CAGCUCCUCAUUGUUAUGUUUACCUAA-5 , (SEQ ID NO: 1497) pe-3111 Objetivo: 5'-GTCGAGGAGTAACAATACAAATGGATT-3' (SEQ ID NO: 2606) 5 '-AGGAGUAACAAUACAAAUGGAUUUU-3 , (SEQ ID NO: 3716) 3 ' -GCUCCUCAUUGUUAUGUUUACCUAAAA -5 , (SEQ ID NO : 1498) pe-3113 Objetivo: 5'-CGAGGAGTAACAATACAAATGGATTTT-3' (SEQ ID NO: 2607) 5 '-GAGUAACAAUACAAAUGGAUUUUGG -3 , (SEQ ID NO : 3717) 3 ' -UCCUCAUUGUUAUGUUUACCUAAAACC -5 , (SEQ ID NO : 1499) 25 pe-3115 Objetivo : 5 ' -AGGAGTAACAATACAAATGGATTTTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2608) 5 '-UAUCAAACCCUAGCCUUGCUUGUUA-3 , (SEQ ID NO: 3718) 3 ' -AAAUAGUUUGGGAUCGGAACGAACAAU-5 , (SEQ ID NO : 1500) pe-3191 Objetivo: 5'-TTTATCAAACCCTAGCCTTGCTTGTTA-3' (SEQ ID NO: 2609) 5 '-UCAAACCCUAGCCUUGCUUGUUAAA-3 , (SEQ ID NO : 3719) 3 ' -AUAGUUUGGGAUCGGAACGAACAAUUU-5 , (SEQ ID NO : 1501) pe-3193 Objetivo : 5 '-TATCAAACCCTAGCCTTGCTTGTTAAA-3 ' (SEQ ID NO ; 2610) 35 5 '-AAACCCUAGCCUUGCUUGUUAAAUU-3 , (SEQ ID NO: 3720) 3 ' -AGUUUGGGAUCGGAACGAACAAUUUAA-5 , (SEQ ID NO : 1502) pe-3195 Objetivo : 5 ' -TCAAACCCTAGCCTTGCTTGTTAAATT-3 ' (SEQ ID NO : 2611 ) 5 '-GAGUAAUGGUGUAGAACACUAAUUC-3 , (SEQ ID NO: 3721) 3 '-AACUCAUUACCACAUCUUGUGAUUAAG-5 , (SEQ ID NO: 1503) pe-3387 Objetivo: 5'-TTGAGTAATGGTGTAGAACACTAATTC-3' (SEQ ID NO: 2612) 5 ' -GUAAUGGUGUAGAACACUAAUUCAU-3 , (SEQ ID NO : 3722) 3 ' -CUCAUUACCACAUCUUGUGAUUAAGUA-5 , (SEQ ID NO : 1504) 45 pe-3389 Objetivo: 5'-GAGTAATGGTGTAGAACACTAATTC-3' (SEQ ID NO: 2613) 5 '-AAUGGUGUAGAACACUAAUUCAUAA-3 , (SEQ ID NO: 3723) 3 '-CAUUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUU-5 , (SEQ ID NO: 1505) pe-3391 Objetivo : 5'-GTAATGGTGTAGAACACTAATTCATAA-3 ' (SEQ ID NO : 2614 ) 5 '-UGGUGUAGAACACUAAUUCAUAAUC-3 , (SEQ ID NO: 3724) 3 ' -UUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUUAG-5 , (SEQ ID NO : 1506)

pe-3393 Obje t ivo : 5 ' -AATGGTGTAGAACACTAATTCATAATC-3 ' (SEQ ID NO : 2615) 5 ' -GUGUAGAACACUAAUUCAUAAUCAC-3 , (SEQ ID NO : 3725) 3 ' -ACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUUAGUG-5 , (SEQ ID NO : 1507) 5 pe-3395 Objetivo : 5 '-TGGTGTAGAACACTAATTCATAATCAC-3 ' (SEQ ID NO : 2616) 5 ' -GUAGAACACUAAUUCAUAAUCACUC-3 , (SEQ ID NO : 3726) 3 ' -CACAUCUUGUGAUUAAGUAUUAGUGAG -5 , (SEQ ID NO : 1508) pe-3397 Objetivo : 5 ' -GTGTAGAACACTAATTCATAATCACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2617) 5 ' -AGAACACUAAUUCAUAAUCACUCUA-3 , (SEQ ID NO : 3727) 3 ' -CAUCUUGUGAUUAAGUAUUAGUGAGAU-5 , (SEQ ID NO : 1509) pe-3399 Objetivo : 5'-GTAGAACACTAATTCATAATCACTCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2618) 15 5 ' -AACACUAAUUCAUAAUCACUCUAAU-3 , (SEQ ID NO : 3728) 3 ' -UCUUGUGAUUAAGUAUUAGUGAGAUUA-5 , (SEQ ID NO : 1510) pe-3401 Objetivo : 5 ' -AGAACACTAATTCATAATCACTCTAAT-3 ' (SEQ ID NO : 2619) 5 ' -UUAGUUUCCUUUUUAAUAUGCUUAA-3 , (SEQ ID NO : 3729) 3 ' -UUAAUCAAAGGAAAAAUUAUACGAAUU -5 , (SEQ ID NO : 1511) pe-3500 Objetivo : 5 ' -AATTAGTTTCCTTTTTAATATGCTTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2620) 5 ' -AGUUUCCUUUUUAAUAUGCUUAAAA-3 , (SEQ ID NO : 3730) 3 ' -AAUCAAAGGAAAAAUUAUACGAAUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1512) 25 pe-3502 Objetivo : 5 ' -TTAGTTTCCTTTTTAATATGCTTAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2621) 5 ' -UUUCCUUUUUAAUAUGCUUAAAAUA-3 , (SEQ ID NO : 3731) 3 ' -UCAAAGGAAAAAUUAUACGAAUUUUAU-5 , (SEQ ID NO : 1513) pe-3504 Obje t ivo : 5 ' -AGTTTCCTTTTTAATATGCTTAAAATA-3 ' (SEQ ID NO : 2622) 5 '-UCCUUUUUAAUAUGCUUAAAAUAAG-3 , (SEQ ID NO : 3732) 3 ' -AAAGGAAAAAUUAUACGAAUUUUAUUC-5 , (SEQ ID NO : 1514) pe-3506 Objetivo : 5 '-TTTCCTTTTTAATATGCTTAAAATAAG-3 ' (SEQ ID NO ; 2623) 35 5 ' -CUUUUUAAUAUGCUUAAAAUAAGCA-3 , (SEQ ID NO : 3733) 3 ' -AGGAAAAAUUAUACGAAUUUUAUUCGU-5 , (SEQ ID NO : 1515) pe-3508 Objetivo : 5 ' -TCCTTTTTAATATGCTTAAAATAAGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2624) 5 ' -UUUUUAAUAUGCUUAAAAUAAGCAG-3 , (SEQ ID NO : 3734) 3 ' -GGAAAAAUUAUACGAAUUUUAUUCGUC-5 , (SEQ ID NO : 1516) pe-3509 Objetivo : 5 ' -CCTTTTTAATATGCTTAAAATAAGCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2625) 5 ' -UUUUAAUAUGCUUAAAAUAAGCAGG-3 , (SEQ ID NO : 3735) 3 ' -GAAAAAUUAUACGAAUUUUAUUCGUCC-5 , (SEQ ID NO : 1517) 45 pe-3510 Objetivo : 5 ' -CTTTTTAATATGCTTAAAATAAGCAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2626) 5 '-UUAAUAUGCUUAAAAUAAGCAGGUG -3 , (SEQ ID NO : 3736) 3 ' -AAAAUUAUACGAAUUUUAUUCGUCCAC-5 , (SEQ ID NO : 1518) pe-3512 Objetivo : 5 '-TTTTAATATGCTTAAAATAAGCAGGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2627) 5 ' -AAUAUGCUUAAAAUAAGCAGGUGGA-3 , (SEQ ID NO : 3737) 3 ' -AAUUAUACGAAUUUUAUUCGUCCACCU-5 , (SEQ ID NO : 1519) 120

pc-3514 Obje t ivo : 5 ' -TTAATATGCTTAAAATAAGCAGGTGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2628) 5 ' -UAUGCUUAAAAUAAGCAGGUGGAUC-3 , (SEQ ID NO : 3738) 3 ' -UUAUACGAAUUUUAUUCGUCCACCUAG-5 , (SEQ ID NO : 1520) 5 pc-3516 Objetivo : 5 ' -AATATGCTTAAAATAAGCAGGTGGATC-3 ' (SEQ ID NO : 2629) 5 ' -UGCUUAAAAUAAGCAGGUGGAUCUA-3 , (SEQ ID NO : 3739) 3 ' -AUACGAAUUUUAUUCGUCCACCUAGAU -5 , (SEQ ID NO : 1521) pc-3518 Objetivo : 5 ' -TATGCTTAAAATAAGCAGGTGGATCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2630) 5 ' -CUUAAAAUAAGCAGGUGGAUCUAUU-3 , (SEQ ID NO : 3740) 3 ' -ACGAAUUUUAUUCGUCCACCUAGAUAA-5 , (SEQ ID NO : 1522) pc-3520 Objetivo : 5 '-TGCTTAAAATAAGCAGGTGGATCTATT-3 ' (SEQ ID NO : 2631) 15 5 '-UAAAAUAAGCAGGUGGAUCUAUUUC-3 , (SEQ ID NO : 3741) 3 ' -GAAUUUUAUUCGUCCACCUAGAUAAAG-5 , (SEQ ID NO : 1523) pc-3522 Objetivo: 5'-CTTAAAATAAGCAGGTGGATCTATTTC-3' (SEQ ID NO: 2632) 5 ' -AAAUAAGCAGGUGGAUCUAUUUCAU-3 , (SEQ ID NO : 3742) 3 ' -AUUUUAUUCGUCCACCUAGAUAAAGUA -5 , (SEQ ID NO : 1524) pc-3524 Objetivo : 5 ' -TAAAATAAGCAGGTGGATCTATTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2633) 5 ' -AUAAGCAGGUGGAUCUAUUUCAUGU-3 , (SEQ ID NO : 3743) 3 ' -UUUAUUCGUCCACCUAGAUAAAGUACA-5 , (SEQ ID NO : 1525) 25 pc-3526 Objetivo : 5 ' -AAATAAGCAGGTGGATCTATTTCATGT-3 ' (SEQ ID NO : 2634) 5 ' -AAGCAGGUGGAUCUAUUUCAUGUUU-3 , (SEQ ID NO : 3744) 3 ' -UAUUCGUCCACCUAGAUAAAGUACAAA-5 , (SEQ ID NO : 1526) pc-3528 Obje t ivo : 5 ' -ATAAGCAGGTGGATCTATTTCATGTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2635) 5 '-GCAGGUGGAUCUAUUUCAUGUUUUU-3 , (SEQ ID NO : 3745) 3 ' -UUCGUCCACCUAGAUAAAGUACAAAAA-5 , (SEQ ID NO : 1527) pc-3530 Objetivo : 5 ' -AAGCAGGTGGATCTATTTCATGTTTTT-3 ' (SEQ ID NO ; 2636) 35 5 ' -AGGUGGAUCUAUUUCAUGUUUUUGA-3 , (SEQ ID NO : 3746) 3 ' -CGUCCACCUAGAUAAAGUACAAAAACU-5 , (SEQ ID NO : 1528) pc-3532 Objetivo: 5'-GCAGGTGGATCTATTTCATGTTTTTGA-3' (SEQ ID NO: 2637) 5 ' -GUGGAUCUAUUUCAUGUUUUUGAUC-3 , (SEQ ID NO : 3747) 3 ' -UCCACCUAGAUAAAGUACAAAAACUAG-5 , (SEQ ID NO : 1529) pc-3534 Objetivo : 5 ' -AGGTGGATCTATTTCATGTTTTTGATC-3 ' (SEQ ID NO : 2638) 5 ' -GGAUCUAUUUCAUGUUUUUGAUCAA-3 , (SEQ ID NO : 3748) 3 ' -CACCUAGAUAAAGUACAAAAACUAGUU-5 , (SEQ ID NO : 1530) 45 pc-3536 Objetivo : 5 ' -GTGGATCTATTTCATGTTTTTGATCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2639) 5 '-AUCUAUUUCAUGUUUUUGAUCAAAA-3 , (SEQ ID NO: 3749) 3 ' -CCUAGAUAAAGUACAAAAACUAGUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1531) pc-3538 Objetivo : 5'-GGATCTATTTCATGTTTTTGATCAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2640) 5 ' -GUAGGGUAAAUCAGUAAGAGGUGUU-3 , (SEQ ID NO : 3750) 3 ' -CCCAUCCCAUUUAGUCAUUCUCCACAA-5 , (SEQ ID NO : 1532)

pc-3583 Obje t ivo : 5 ' -GGGTAGGGTAAATCAGTAAGAGGTGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2641) 5 ' -AGGGUAAAUCAGUAAGAGGUGUUAU-3 , (SEQ ID NO : 3751) 3 ' -CAUCCCAUUUAGUCAUUCUCCACAAUA-5 , (SEQ ID NO : 1533) 5 pc-3585 Objetivo : 5'-GTAGGGTAAATCAGTAAGAGGTGTTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2642) 5 ' -GGUAAAUCAGUAAGAGGUGUUAUUU-3 , (SEQ ID NO : 3752) 3 ' -UCCCAUUUAGUCAUUCUCCACAAUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1534) pc-3587 Objetivo : 5 ' -AGGGTAAATCAGTAAGAGGTGTTATTT-3 ' (SEQ ID NO : 2643) 5 ' -UAAAUCAGUAAGAGGUGUUAUUUGG-3 , (SEQ ID NO : 3753) 3 ' -CCAUUUAGUCAUUCUCCACAAUAAACC-5 , (SEQ ID NO : 1535) pc-3589 Objetivo : 5'-GGTAAATCAGTAAGAGGTGTTATTTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2644) 15 5 ' -AAUCAGUAAGAGGUGUUAUUUGGAA-3 , (SEQ ID NO : 3754) 3 ' -AUUUAGUCAUUCUCCACAAUAAACCUU-5 , (SEQ ID NO : 1536) pc-3591 Objetivo : 5 ' -TAAATCAGTAAGAGGTGTTATTTGGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2645) 5 ' -UCAGUAAGAGGUGUUAUUUGGAACC-3 , (SEQ ID NO : 3755) 3 ' -UUAGUCAUUCUCCACAAUAAACCUUGG-5 , (SEQ ID NO : 1537) pc-3593 Objetivo : 5 ' -AATCAGTAAGAGGTGTTATTTGGAACC-3 ' (SEQ ID NO : 2646) 5 ' -UACCAGUUGCCUUUUAUCCCAAAGU-3 , (SEQ ID NO : 3756) 3 ' -AAAUGGUCAACGGAAAAUAGGGUUUCA-5 , (SEQ ID NO : 1538) 25 pc-3633 Objetivo : 5 ' -TTTACCAGTTGCCTTTTATCCCAAAGT-3 ' (SEQ ID NO : 2647) 5 ' -CCAGUUGCCUUUUAUCCCAAAGUUG-3 , (SEQ ID NO : 3757) 3 ' -AUGGUCAACGGAAAAUAGGGUUUCAAC-5 , (SEQ ID NO : 1539) pc-3635 Objetivo : 5 ' -TACCAGTTGCCTTTTATCCCAAAGTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2648) 5 ' -AGUUGCCUUUUAUCCCAAAGUUGUU-3 , (SEQ ID NO : 3758) 3 ' -GGUCAACGGAAAAUAGGGUUUCAACAA-5 , (SEQ ID NO : 1540) pc-3637 Objetivo: 5'-CCAGTTGCCTTTTATCCCAAAGTTGTT-3' (SEQ ID NO; 2649) 35 5 ' -UUGCCUUUUAUCCCAAAGUUGUUGU-3 , (SEQ ID NO : 3759) 3 ' -UCAACGGAAAAUAGGGUUUCAACAACA-5 , (SEQ ID NO : 1541) pc-3639 Objetivo : 5 ' -AGTTGCCTTTTATCCCAAAGTTGTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2650) 5 ' -GCCUUUUAUCCCAAAGUUGUUGUAA-3 , (SEQ ID NO : 3760) 3 ' -AACGGAAAAUAGGGUUUCAACAACAUU-5 , (SEQ ID NO : 1542) pc-3641 Objetivo : 5 ' -TTGCCTTTTATCCCAAAGTTGTTGTAA-3 ' (SEQ ID NO: 2651) 5 ' -CUUUUAUCCCAAAGUUGUUGUAACC-3 , (SEQ ID NO : 3761) 3 ' -CGGAAAAUAGGGUUUCAACAACAUUGG -5 , (SEQ ID NO : 1543) 45 pc-3643 Objetivo : 5 ' -GCCTTTTATCCCAAAGTTGTTGTAACC-3 ' (SEQ ID NO : 2652) 5 '-UUUAUCCCAAAGUUGUUGUAACCUG-3 , (SEQ ID NO : 3762) 3 ' -GAAAAUAGGGUUUCAACAACAUUGGAC-5 , (SEQ ID NO : 1544) pc-3645 Objetivo : 5'-CTTTTATCCCAAAGTTGTTGTAACCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2653) 5 ' -UAUCCCAAAGUUGUUGUAACCUGCU-3 , (SEQ ID NO : 3763) 3 ' -AAAUAGGGUUUCAACAACAUUGGACGA-5 , (SEQ ID NO : 1545) 122

pe-3647 Obje t ivo : 5 ' -TTTATCCCAAAGTTGTTGTAACCTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2654) 5 ' -UCCCAAAGUUGUUGUAACCUGCUGU-3 , (SEQ ID NO : 3764) 3 ' -AUAGGGUUUCAACAACAUUGGACGACA-5 , (SEQ ID NO : 1546) 5 pe-3649 Objetivo : 5 '-TATCCCAAAGTTGTTGTAACCTGCTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2655) 5 ' -CCAAAGUUGUUGUAACCUGCUGUGA-3 , (SEQ ID NO : 3765) 3 ' -AGGGUUUCAACAACAUUGGACGACACU -5 , (SEQ ID NO : 1547) pe-3651 Objetivo : 5 ' -TCCCAAAGTTGTTGTAACCTGCTGTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2656) 5 ' -AAAGUUGUUGUAACCUGCUGUGAUA-3 , (SEQ ID NO : 3766) 3 ' -GGUUUCAACAACAUUGGACGACACUAU-5 , (SEQ ID NO : 1548) pe-3653 Objetivo : 5'-CCAAAGTTGTTGTAACCTGCTGTGATA-3 ' (SEQ ID NO : 2657) 15 5 ' -AGUUGUUGUAACCUGCUGUGAUACG-3 , (SEQ ID NO : 3767) 3 ' -UUUCAACAACAUUGGACGACACUAUGC-5 , (SEQ ID NO : 1549) pe-3655 Objetivo : 5 ' -AAAGTTGTTGTAACCTGCTGTGATACG-3 ' (SEQ ID NO : 2658) 5 ' -UUGUUGUAACCUGCUGUGAUACGAU-3 , (SEQ ID NO : 3768) 3 ' -UCAACAACAUUGGACGACACUAUGCUA -5 , (SEQ ID NO : 1550) pe-3657 Objetivo : 5 ' -AGTTGTTGTAACCTGCTGTGATACGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2659) 5 '-GUUGUAACCUGCUGUGAUACGAUGC-3 , (SEQ ID NO : 3769) 3 ' -AACAACAUUGGACGACACUAUGCUACG-5 , (SEQ ID NO : 1551) 25 pe-3659 Objetivo : 5 ' -TTGTTGTAACCTGCTGTGATACGATGC-3 ' (SEQ ID NO : 2660) 5 ' -AAAUGGUUCAGAAUUAAACUUUUAA-3 , (SEQ ID NO : 3770) 3 ' -UUUUUACCAAGUCUUAAUUUGAAAAUU-5 , (SEQ ID NO : 1552) pe-3708 Obje t ivo : 5 ' -AAAAATGGTTCAGAATTAAACTTTTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2661) 5 ' -AUGGUUCAGAAUUAAACUUUUAAUU-3 , (SEQ ID NO : 3771) 3 ' -UUUACCAAGUCUUAAUUUGAAAAUUAA-5 , (SEQ ID NO : 1553) pe-3710 Objetivo : 5 ' -AAATGGTTCAGAATTAAACTTTTAATT-3 ' (SEQ ID NO ; 2662) 35 5 ' -GGUUCAGAAUUAAACUUUUAAUUCA-3 , (SEQ ID NO : 3772) 3 ' -UACCAAGUCUUAAUUUGAAAAUUAAGU-5 , (SEQ ID NO : 1554) pe-3712 Objetivo : 5 ' -ATGGTTCAGAATTAAACTTTTAATTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2663) 5 ' -UUCAGAAUUAAACUUUUAAUUCAUU-3 , (SEQ ID NO : 3773) 3 ' -CCAAGUCUUAAUUUGAAAAUUAAGUAA-5 , (SEQ ID NO : 1555) pe-3714 Objetivo : 5 ' -GGTTCAGAATTAAACTTTTAATTCATT-3 ' (SEQ ID NO : 2664) 5 ' -CAGAAUUAAACUUUUAAUUCAUUCG-3 , (SEQ ID NO : 3774) 3 ' -AAGUCUUAAUUUGAAAAUUAAGUAAGC-5 , (SEQ ID NO : 1556) 45 pe-3716 Objetivo : 5 ' -TTCAGAATTAAACTTTTAATTCATTCG-3 ' (SEQ ID NO : 2665) 5 '-GCAGCAGUCUUACUUGGAUUCUGGA -3 , (SEQ ID NO : 3775) 3 ' -GUCGUCGUCAGAAUGAACCUAAGACCU-5 , (SEQ ID NO : 1557) pe-m314 Objetivo : 5'-CAGCAGCAGTCTTACTTGGATTCTGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2666) 5 ' -ACUUGGAUUCUGGAAUCCAUUCUGG-3 , (SEQ ID NO : 3776) 3 ' -AAUGAACCUAAGACCUUAGGUAAGACC-5 , (SEQ ID NO : 1558) 123

pc-m325 Objetivo: 5'-TTACTTGGATTCTGGAATCCATTCTGG-3' (SEQ ID NO: 2667) 5 ' -GACACCUCCCAAGUCCUUUAUGAAU-3 , (SEQ ID NO : 3777) 3 ' -AACUGUGGAGGGUUCAGGAAAUACUUA-5 , (SEQ ID NO: 1559) 5 pc-m408 Objetivo: 5'-TTGACACCTCCCAAGTCCTTTATGAAT-3' (SEQ ID NO: 2668) 5 '-CGCAAGAGCAAGUAGCUGAUAUUGA-3 , (SEQ ID NO: 3778) 3 ' -GUGCGUUCUCGUUCAUCGACUAUAACU-5 , (SEQ ID NO : 1560) pc-m460 Objetivo: 5'-CACGCAAGAGCAAGTAGCTGATATTGA-3' (SEQ ID NO: 2669) 5 ' -CCAUGUUCCCUGAGACGCUAGAUGA-3 , (SEQ ID NO : 3779) 3 ' -ACGGUACAAGGGACUCUGCGAUCUACU -5 , (SEQ ID NO : 1561) pc-m526 Objetivo: 5'-TGCCATGTTCCCTGAGACGCTAGATGA-3' (SEQ ID NO: 2670) 15 5 '-UGAAACAUGCAGUUGUCAAUUUGAU-3 , (SEQ ID NO: 3780) 3 '-CAACUUUGUACGUCAACAGUUAAACUA-5 , (SEQ ID NO: 1562) pc-m631 Objetivo: 5'-GTTGAAACATGCAGTTGTCAATTTGAT-3' (SEQ ID NO: 2671) 5 '-CAUGCAGUUGUCAAUUUGAUUAACU-3 , (SEQ ID NO: 3781) 3 ' -UUGUACGUCAACAGUUAAACUAAUUGA -5 , (SEQ ID NO : 1563) pc-m636 Objetivo: 5' -AACATGCAGTTGTCAATTTGATTAACT-3' (SEQ ID NO: 2672) 5 '-GUUGUCAAUUUGAUUAACUAUCAGG -3 , (SEQ ID NO : 3782) 3 ' -GUCAACAGUUAAACUAAUUGAUAGUCC -5 , (SEQ ID NO : 1564) 25 pc -m642 Objetivo : 5 ' -CAGTTGTCAATTTGATTAACTATCAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2673) 5 '-GAGGACCAGGUGGUAGUUAAUAAAG-3 , (SEQ ID NO: 3783) 3 ' -UACUCCUGGUCCACCAUCAAUUAUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1565) pc-m723 Objetivo: 5'-ATGAGGACCAGGTGGTAGTTAATAAAG-3' (SEQ ID NO: 2674) 5 '-GGUCACCAGUGGAUUCUGUACUGUU-3 , (SEQ ID NO : 3784) 3 ' -ACCCAGUGGUCACCUAAGACAUGACAA-5 , (SEQ ID NO : 1566) pc-m970 Objetivo: 5'-TGGGTCACCAGTGGATTCTGTACTGTT-3' (SEQ ID NO; 2675) 35 5 '-CAGUGGAUUCUGUACUGUUCUACGC-3 , (SEQ ID NO: 3785) 3 ' -UGGUCACCUAAGACAUGACAAGAUGCG-5 , (SEQ ID NO : 1567) pc-m976 Objetivo : 5 ' -ACCAGTGGATTCTGTACTGTTCTACGC-3 ' (SEQ ID NO : 2676) 5 '-GAUUCUGUACUGUUCUACGCCAUCA-3 , (SEQ ID NO: 3786) 3 '-ACCUAAGACAUGACAAGAUGCGGUAGU-5 , (SEQ ID NO: 1568) pc-m981 Objetivo: 5'-TGGATTCTGTACTGTTCTACGCCATCA-3' (SEQ ID NO: 2677) 5 ' -GUGGACUGCAGAAAAUGGUUGCUUU-3 , (SEQ ID NO : 3787) 3 ' -ACCACCUGACGUCUUUUACCAACGAAA-5 , (SEQ ID NO : 1569) 45 pc -m1066 Objetivo : S ' -TGGTGGACTGCAGAAAATGGTTGCTTT -3 ' (SEQ ID NO : 2678 ) 5 '-CGUGAAAUUCUUGGCUAUUACAACA-3 , (SEQ ID NO: 3788) 3 '-UUGCACUUUAAGAACCGAUAAUGUUGU-5 , (SEQ ID NO: 1570) pc-m1106 Objetivo : 5 ' -AACGTGAAATTCTTGGCTATTACAACA-3 ' (SEQ ID NO : 2679 ) 5 '-CAAGUCAGCGACUUGUUCAAAACUG-3 , (SEQ ID NO: 3789) 3 ' -GGGUUCAGUCGCUGAACAAGUUUUGAC-5 , (SEQ ID NO : 1571)

pe-m1354 Objetivo : 5 ' -CCCAAGTCAGCGACTTGTTCAAAACTG-3 ' (SEQ ID NO : 2680) 5 ' -GACUUGUUCAAAACUGUCUUUGGAC-3 , (SEQ ID NO : 3790) 3 ' -CGCUGAACAAGUUUUGACAGAAACCUG-5 , (SEQ ID NO : 1572) pe-m1363 Objetivo : 5 ' -GCGACTTGTTCAAAACTGTCTTTGGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2681) 5 ' -AAACUGUCUUUGGACUCUCAGAAAC-3 , (SEQ ID NO: 3791) 3 ' -GUUUUGACAGAAACCUGAGAGUCUUUG -5 , (SEQ ID NO : 1573) pe-m1373 Objetivo: 5'-CAAAACTGTCTTTGGACTCTCAGAAAC-3' (SEQ ID NO: 2682) 5 ' -CUCUAACCUCACUUGCAAUAAUUAC-3 , (SEQ ID NO : 3792) 3 ' -GAGAGAUUGGAGUGAACGUUAUUAAUG-5 , (SEQ ID NO : 1574) pe-m1508 Objetivo : 5 ' -CTCTCTAACCTCACTTGCAATAATTAC-3 ' (SEQ ID NO : 2683) 5 '-CUCACUUGCAAUAAUUACAAAAACA-3 , (SEQ ID NO : 3793) 3 ' -UGGAGUGAACGUUAUUAAUGUUUUUGU-5 , (SEQ ID NO : 1575) pe-m1515 Objetivo : 5 ' -ACCTCACTTGCAATAATTACAAAAACA-3 ' (SEQ ID NO : 2684) 5 ' -GAAUGCCGUUCGCCUUCAUUAUGGA-3 , (SEQ ID NO : 3794) 3 ' -GUCUUACGGCAAGCGGAAGUAAUACCU -5 , (SEO ID NO : 1576) pe-m1682 Objetivo : 5 ' -CAGAATGCCGTTCGCCTTCATTATGGA-3 ' (SEO ID NO : 2685) 5 '-GCCUUCAUUAUGGACUGCCUGUUGU-3 , (SEO ID NO : 3795) 3 ' -AGCGGAAGUAAUACCUGACGGACAACA-5 , (SEO ID NO : 1577) pe-m1693 Objetivo : 5 ' -TCGCCTTCATTATGGACTGCCTGTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2686) 5 ' -CAUUAUGGACUGCCUGUUGUGGUUA-3 , (SEQ ID NO : 3796) 3 ' -AAGUAAUACCUGACGGACAACACCAAU-5 , (SEQ ID NO : 1578) pe-m1698 Objetivo: 5'-TTCATTATGGACTGCCTGTTGTGGTTA-3' (SEQ ID NO: 2687) 5 '-GACUGCCUGUUGUGGUUAAACUCCU-3 , (SEO ID NO : 3797) 3 ' -ACCUGACGGACAACACCAAUUUGAGGA-5 , (SEQ ID NO : 1579) pe-m1705 Objetivo : 5 ' -TGGACTGCCTGTTGTGGTTAAACTCCT-3 ' (SEQ ID NO : 2688) 5 ' -AACUGUUGGAUUGAUUCGAAACCUU-3 , (SEQ ID NO : 3798) 3 ' -CGUUGACAACCUAACUAAGCUUUGGAA-5 , (SEO ID NO : 1580) pe-m1763 Objetivo : 5 ' -GCAACTGTTGGATTGATTCGAAACCTT-3 ' (SEQ ID NO : 2689) 5 ' -GAGGACUCAAUACCAUUCCAUUGUU-3 , (SEQ ID NO : 3799) 3 '-GGCUCCUGAGUUAUGGUAAGGUAACAA-5 , (SEQ ID NO : 1581) pe-m2008 Objetivo : 5 ' -CCGAGGACTCAATACCATTCCATTGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2690) 5 ' -GAGGACAAGCCACAGGAUUACAAGA-3 , (SEO ID NO : 3800) 3 ' -GACUCCUGUUCGGUGUCCUAAUGUUCU-5 , (SEO ID NO : 1582) pe-m2226 Objetivo : 5 ' -CTGAGGACAAGCCACAGGATTACAAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2691) 5 '-AUGGACCCUAUGAUGGAGCAUGAGA-3 , (SEO ID NO : 3801) 3 '-CCUACCUGGGAUACUACCUCGUACUCU-5 , (SEQ ID NO : 1583) pe-m2427 Objetivo: 5'-GGATGGACCCTATGATGGAGCATGAGA-3' (SEQ ID NO: 2692) 5 ' -GAUACUGACCUGUAAAUCGUCCUUU-3 , (SEQ ID NO : 3802) 3 ' -AACUAUGACUGGACAUUUAGCAGGAAA-5 , (SEO ID NO : 1584) 125

pc-m2568 Objetivo : 5 ' -TTGATACTGACCTGTAAATCGTCCTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2693) 5 ' -CCAGUGUGGGUGAAUACUUUACUCu-3 , (SEQ ID NO : 3803) 3 ' -UCGGUCACACCCACUUAUGAAAUGAGA-5 , (SEQ ID NO : 1585) pc-m2614 Objetivo : 5 ' -AGCCAGTGTGGGTGAATACTTTACTCT-3 ' (SEQ ID NO : 2694) 5 ' -CCACAGCUUUUGCAGCGUUAUACUC-3 , (SEQ ID NO: 3804) 3 ' -ACGGUGUCGAAAACGUCGCAAUAUGAG-5 , (SEQ ID NO : 1586) pc-m2770 Objetivo: 5'-TGCCACAGCTTTTGCAGCGTTATACTC-3' (SEQ ID NO: 2695) 5 ' -UUUUGCAGCGUUAUACUCAGAUGAG-3 , (SEQ ID NO : 3805) 3 ' -CGAAAACGUCGCAAUAUGAGUCUACUC-5 , (SEQ ID NO : 1587) pc-m2777 Objetivo : 5 ' -GCTTTTGCAGCGTTATACTCAGATGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2696) 5 '-GCGUUAUACUCAGAUGAGUAACAUU-3 , (SEQ ID NO : 3806) 3 ' -GUCGCAAUAUGAGUCUACUCAUUGUAA-5 , (SEQ ID NO : 1588) pc-m2784 Objetivo : 5 ' -CAGCGTTATACTCAGATGAGTAACATT-3 ' (SEQ ID NO : 2697) 5 ' -AUUUGCUGUUUUCAACAUUAAUAGC-3 , (SEQ ID NO : 3807) 3 ' -UGUAAACGACAAAAGUUGUAAUUAUCG-5 , (SEQ ID NO : 1589) pc-m2806 Objetivo : 5 ' -ACATTTGCTGTTTTCAACATTAATAGC-3 ' (SEO ID NO : 2698) 5 '-CUGUAGUGUCUGAACGUGCAUUGUG -3 , (SEQ ID NO : 3808) 3 ' -UCGACAUCACAGACUUGCACGUAACAC-5 , (SEQ ID NO : 1590) pc-m2850 Objetivo : 5 ' -AGCTGTAGTGTCTGAACGTGCATTGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2699) 5 ' -GAACAGUCGAAGUACGCUUUUUGUU-3 , (SEQ ID NO : 3809) 3 ' -CCCUUGUCAGCUUCAUGCGAAAAACAA-5 , (SEQ ID NO : 1591) pc-m2965 Objetivo: 5'-GGGAACAGTCGAAGTACGCTTTTTGTT-3' (SEQ ID NO: 2700) 5 '-GUCGAAGUACGCUUUUUGUUCUGGU-3 , (SEQ ID NO : 3810) 3 ' -GUCAGCUUCAUGCGAAAAACAAGACCA-5 , (SEQ ID NO : 1592) pc-m2970 Objetivo: 5'-CAGTCGAAGTACGCTTTTTGTTCTGGT-3' (SEQ ID NO: 2701) 5 ' -GUACGCUUUUUGUUCUGGUCCUUUU-3 , (SEQ ID NO : 3811) 3 ' -UUCAUGCGAAAAACAAGACCAGGAAAA-5 , (SEO ID NO : 1593) pc-m2976 Objetivo : 5 ' -AAGTACGCTTTTTGTTCTGGTCCTTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2702) 5 ' -CCUAGCCUUGCUUGUUCUUUGUUUU-3 , (SEO ID NO : 3812) 3 '-UGGGAUCGGAACGAACAAGAAACAAAA-5 , (SEO ID NO : 1594) pc-m3092 Objetivo : 5 ' -ACCCTAGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2703) 5 ' -CCUUGCUUGUUCUUUGUUUUAAUAU-3 , (SEO ID NO : 3813) 3 ' -UCGGAACGAACAAGAAACAAAAUUAUA-5 , (SEO ID NO : 1595) pc-m3097 Objetivo : 5 ' -AGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTTAATAT-3 ' (SEQ ID NO : 2704) 5 '-AACCUGCUACAGCAAUUUCUGAUUU-3 , (SEO ID NO : 3814) 3 '-ACUUGGACGAUGUCGUUAAAGACUAAA-5 , (SEO ID NO : 1596) pc-m3198 Objetivo : 5 ' -TGAACCTGCTACAGCAATTTCTGATTT-3 ' (SEQ ID NO : 2705) 5 ' -CAGCAAUUUCUGAUUUCUAAGAACC-3 , (SEO ID NO : 3815) 3 ' -AUGUCGUUAAAGACUAAAGAUUCUUGG-5 , (SEO ID NO : 1597)

pc-m3207 Objetivo : 5 ' -TACAGCAATTTCTGATTTCTAAGAACC-3 ' (SEQ ID NO : 2706) 5 ' -GUAAGAGGUGUUAUUUGAGCCUUGU-3 , (SEQ ID NO : 3816) 3 ' -GUCAUUCUCCACAAUAAACUCGGAACA-5 , (SEQ ID NO : 1598) pc -m3433 Objetivo : 5 ' -CAGTAAGAGGTGTTATTTGAGCCTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2707) 5 ' -GGUGUUAUUUGAGCCUUGUUUUGGA-3 , (SEQ ID NO : 3817) 3 ' -CUCCACAAUAAACUCGGAACAAAACCU -5 , (SEQ ID NO : 1599) pc-m3439 Objetivo : 5 ' -GAGGTGTTATTTGAGCCTTGTTTTGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2708) 5 ' -UAUUUGAGCCUUGUUUUGGACAGUA-3 , (SEQ ID NO : 3818) 3 ' -CAAUAAACUCGGAACAAAACCUGUCAU-5 ' (SEQ ID NO : 1600) pc -m3444 Objetivo : 5 ' -GTTATTTGAGCCTTGTTTTGGACAGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2709) 5 '-GAGCCUUGUUUUGGACAGUAUACCA-3 , (SEQ ID NO : 3819) 3 ' -AACUCGGAACAAAACCUGUCAUAUGGU-5 , (SEQ ID NO : 1601) pc-m3449 Objetivo : 5 ' -TTGAGCCTTGTTTTGGACAGTATACCA-3 ' (SEQ ID NO : 2710) 5 ' -CAACAGAUGCGGUUAUAGAAAUGGU-3 , (SEQ ID NO : 3820) 3 ' -AAGUUGUCUACGCCAAUAUCUUUACCA -5 , (SEO ID NO : 1602) pc-m3522 Objetivo : 5 ' -TTCAACAGATGCGGTTATAGAAATGGT-3 ' (SEO ID NO : 2711) 5 '-GUUAUAGAAAUGGUUCAGAAUUAAA-3 , (SEO ID NO : 3821) 3 ' -GCCAAUAUCUUUACCAAGUCUUAAUUU-5 , (SEO ID NO : 1603) pc-m3533 Objetivo : 5 ' -CGGTTATAGAAATGGTTCAGAATTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2712) 5 ' -AGAAAUGGUUCAGAAUUAAACUUUU-3 , (SEQ ID NO : 3822) 3 ' -UAUCUUUACCAAGUCUUAAUUUGAAAA-5 , (SEQ ID NO : 1604) pc-m3538 Objetivo : 5 ' -ATAGAAATGGTTCAGAATTAAACTTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2713)

Tabla 7: Agentes de OsiRNA anti-p-catenina seleccionados, duplex romos/desgastados

5 ' -CCCUGAGGGUAUUUGAAGUAUACCACC-3' (SEQ ID NO : 5553) 3 ' -GGGACUCCCAUAAACUUCAUAUGGUAU _ ' (SEO ID NO : 1117)

5 pc-240 Objetivo : 5 ' -CCCTGAGGGTATTTGAAGTATACCATA-3 ' (SEQ ID NO : 2226) A-3 '

5 ' -GAGGGUAUUUGAAGUAUACCAUACAC (SEO ID NO : 5554) 3' -CUCCCAUAAACUUCAUAUGGUAUGUUG_ ' (SEQ ID NO: 1118)

5 pc-244 Objetivo : 5 ' -GAGGGTATTTGAAGTATACCATACAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2227)

CC-3'

5 ' -UGAAGUAUACCAUACAACUGUUUUG (SEQ ID NO : 5555) 3' -ACUUCAUAUGGUAUGUUGACAAAACUU_' (SEQ ID NO: 1119)

5 pc-253 Objetivo : 5 ' -TGAAGTATACCATACAACTGTTTTGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2228) AC-3 '

5 ' -AUACCAUACAACUGUUUUGAAAAUC (SEQ ID NO : 5556) 3' -UAUGGUAUGUUGACAAAACUUUUAGGU_' (SEQ ID NO: 1120)

pe-259 Objetivo : 5 ' -ATACCATACAACTGTTTTGAAAATCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2229)

A-3 '

5 ' -AUACAACUGUUUUGAAAAUCCAGCGC (SEQ ID NO : 5557) 3 ' -UAUGUUGACAAAACUUUUAGGUCGCAC _' (SEQ ID NO : 1121)

pe-264 Objetivo : 5 ' -ATACAACTGTTTTGAAAATCCAGCGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2230)

5' -CAGGGAUUUUCUCAGUCCUUCACUCCC-3' (SEQ ID NO: 5558) 3 ' -GUCCCUAAAAGAGUCAGGAAGUGAGUU_ ' (SEQ ID NO : 1122)

pe-496 Objetivo : 5 ' -CAGGGATTTTCTCAGTCCTTCACTCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2231)

C-3 '

5 ' -CACUCAAGAACAAGUAGCUGAUAUUA (SEQ ID NO: 5559) 3' -GUGAGUUCUUGUUCAUCGACUAUAACU_' (SEQ ID NO: 1123)

pe-516 Objetivo : 5 ' -CACTCAAGAACAAGTAGCTGATATTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2232)

C-3 '

5 ' -AGAACAAGUAGCUGAUAUUGAUGGAA (SEQ ID NO : 5560) 3 ' -UCUUGUUCAUCGACUAUAACUACCUG_5 ' (SEQ ID NO : 1124)

U

pe-522 Objetivo : 5 ' -AGAACAAGTAGCTGATATTGATGGACA-3 ' (SEQ ID NO : 2233)

C-3 '

5 '-AACAAGUAGCUGAUAUUGAUGGACAA (SEQ ID NO : 5561) 3 ' -UUGUUCAUCGACUAUAACUACCUGUCA_S ' (SEQ ID NO: 1125)

pe-524 Objetivo : 5 '-AACAAGTAGCTGATATTGATGGACAGT -3 ' (SEQ ID NO : 2234)

AA-3 '

5 ' -UGAUGGACAGUAUGCAAUGACUCGA (SEQ ID NO : 5562) 3 ' -ACUACCUGUCAUACGUUACUGAGCUCG_5 ' (SEQ ID NO : 1126)

pe-540 Objetivo: 5'-TGATGGACAGTATGCAATGACTCGAGC-3 ' (SEQ ID NO: 2235)

AC-3 '

5 ' -UGCUAUGUUCCCUGAGACAUUAGAU (SEQ ID NO : 5563) 3'-ACGAUACAAGGGACUCUGUAAUCUACU_' (SEQ ID NO: 1127)

pe-582 Objetivo : 5 ' -TGCTATGTTCCCTGAGACATTAGATGA-3 ' (SEQ ID NO : 2236)

AC-3 '

5 ' -UGCUGAAACAUGCAGUUGUAAACUU (SEQ ID NO : 5564) 3'-ACGACUUUGUACGUCAACAUUUGAACU_' (SEQ ID NO: 1128)

pe-686 Objetivo : 5 ' -TGCTGAAACATGCAGTTGTAAACTTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2237)

5 ' -AACAUGCAGUUGUAAACUUGAUUAAAC -3 ' (SEQ ID NO : 5565) 3 '-UUGUACGUCAACAUUUGAACUAAUUGA_5 ' (SEQ ID NO : 1129)

pe-692 Objetivo : 5 ' -AACATGCAGTTGTAAACTTGATTAACT-3 ' (SEQ ID NO : 2238)

CC-3'

5 '-GCAGUUGUAAACUUGAUUAACUAUC (SEQ ID NO : 5566) 3 ' -CGUCAACAUUUGAACUAAUUGAUAGUU_' (SEQ ID NO : 1130)

pe-697 Objetivo : 5 ' -GCAGTTGTAAACTTGATTAACTATCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2239)

A-3 '

5 ' -ACUUGAUUAACUAUCAAGAUGAUGCC (SEO ID NO : 5567) 3 ' -UGAACUAAUUGAUAGUUCUACUACG_' (SEQ ID NO: 11 31)

UC 5 ~e-707 Objetivo : 5 ' -ACTTGATTAACTATCAAGATGATGCAG-3 ' (SEO ID NO : 2240) C-3 '

5 ' -CCCUGAACUGACAAAACUGCUAAAUA (SEO ID NO : 5568) 3 ' -GGGACUUGACUGUUUUGACGAUUUAC_5 ' (SEO ID NO : 1132)

U~e-753 Objetivo : 5 ' -CCCTGAACTGACAAAACTGCTAAATGA-3 ' (SEO ID NO : 2241) A-3 '

5 ' -UCAGAUGGUGUCUGCUAUUGUACGUC (SEO ID NO : 5569) 3 '-AGUCUACCACAGACGAUAACAUGCA, (SEO ID NO : 1133)

UG _ 5 ~e-870 Objetivo : 5 ' -TCAGATGGTGTCTGCTATTGTACGTAC-3 ' (SEO ID NO : 2242) CC-3'

5 ' -GUACGUACCAUGCAGAAUACAAAUG (SEO ID NO : 5570) 3 ' -CAUGCAUGGUACGUCUUAUGUUUACUA_ , (SEO ID NO : 1134)

5 ~e-889 Objetivo : 5 ' -GTACGTACCATGCAGAATACAAATGAT-3 ' (SEO ID NO : 2243) CC-3 '

5 ' -AUUACAACUCUCCACAACCUUUUAU (SEO ID NO : 5571) 3 ' -UAAUGUUGAGAGGUGUUGGAAAAUAA 5 ' (SEO ID NO ; 1135)

u

pe-1060 Objetivo : 5 ' -ATTACAACTCTCCACAACCTTTTATTA-3 ' (SEO ID NO : 2244) AC-3 '

5 ' -AACUCUCCACAACCUUUUAUUACAU (SEO ID NO : 5572) 3 ' -UUGAGAGGUGUUGGAAAAUAAUGUA' (SEO ID NO : 1136)

GU _5 ~e-1065 Objetivo : 5 ' -AACTCTCCACAACCTTTTATTACATCA-3 ' (SEO ID NO : 2245) CA-3 '

5 ' -UCCACAACCUUUUAUUACAUCAAGA (SEO ID NO : 5573) 3 ' -AGGUGUUGGAAAAUAAUGUAGUUCU_' (SEO ID NO : 1137)

UC 5 pe-1070 Objetivo : 5 ' -TCCACAACCTTTTATTACATCAAGAAG-3 ' (SEO ID NO : 2246)

5 ' -ACCUUUUAUUACAUCAAGAAGGAGCCC-3 ' (SEO ID NO : 5574) 3 ' -UGGAAAAUAAUGUAGUUCUUCCUCGAU _' (SEO ID NO : 1138)

5 ~e-1076 Objetivo : 5 ' -ACCTTTTATTACATCAAGAAGGAGCTA-3 ' (SEO ID NO : 2247) CC-3 '

5 ' -ACAAAACAAAUGUUAAAUUCUUGGC (SEO ID NO : 5575) 3 ' -UGUUUUGUUUACAAUUUAAGAACCG_' (SEO ID NO : 1139)

AU 5 ~e-1154 Objetivo : 5 ' -ACAAAACAAATGTTAAATTCTTGGCTA-3 ' (SEO ID NO : 2248)

C-3 '

5 ' -AUUACGACAGACUGCCUUCAAAUUUC (SEO ID NO : 5576) 3 '-UAAUGCUGUCUGACGGAAGUUUAAA_, (SEQ ID NO : 1140)

Au 5 ~e-1180 Obje t ivo : 5 ' -ATTACGACAGACTGCCTTCAAATTTTA-3 ' (SEO ID NO : 2249) CC-3 '

5 ' -GACAGACUGCCUUCAAAUUUUAGCU (SEO ID NO : 5577) 3 ' -CUGUCUGACGGAAGUUUAAAAUCGAAU _ ' (SEO ID NO : 1141)

PC-1185: Obje t ivo : 5 ' -GACAGACTGCCTTCAAATTTTAGCTTA-3 ' (SEQ ID NO : 2250)

C-3 ' 5 ' -AGCUUUAGUAAAUAUAAUGAGGACCC 3 ' -UCGAAAUCAUUUAUAUUACUCCUGGAU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5578) 1142)

5: pc-1260 Objetivo : 5 ' -AGCTTTAGTAAATATAATGAGGACCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2251)

5 ' -GAAAAACUACUGUGGACCACAAGCAAC -3 ' 3 ' -CUUUUUGAUGACACCUGGUGUUCGUCU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5579) 1143)

10: pc-1294 Objetivo : 5 '-GAAAAACTACTGTGGACCACAAGCAGA-3 ' CA-3 ' 5 ' -CAAGUCAACGUCUUGUUCAGAACUG (SEQ ID NO : 5580) 3 ' -GUUCAGUUGCAGAACAAGUCUUGACAG _5 , (SEQ ID NO : 1144) (SEQ ID NO : 2252)

pc-1412 Objetivo :: 5 '-CAAGTCAACGTCTTGTTCAGAACTGTC-3 ' (SEQ ID NO ; 2253)

15: C-3 ' 5 ' -AACGUCUUGUUCAGAACUGUCUUUGA 3 ' -UUGCAGAACAAGUCUUGACAGAAACCU_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5581) 1145)

pc-1418 Objetivo :: 5 ' -AACGTCTTGTTCAGAACTGTCTTTGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2254)

20: CA-3 ' 5 ' -CUUGUUCAGAACUGUCUUUGGACUC 3 ' -GAACAAGUCUUGACAGAAACCUGAGAG _ S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5582) 1146)

pC -1423: Objetivo : 5 '-CTTGTTCAGAACTGTCTTTGGACTCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2255)

AC-3 ' 5 ' -UGGGUUCAGAUGAUAUAAAUGUGGU 3 ' -ACCCAAGUCUACUAUAUUUACACCAGU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5583) 1147)

25: pC-1520 Objetivo : 5 ' -TGGGTTCAGATGATATAAATGTGGTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2256)

CC-3 ' 5 ' -AUUCUUUCUAACCUCACUUGCAAUA 3 ' -UAAGAAAGAUUGGAGUGAACGUUAUUA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5584) 1148)

30: pc-1561 Objetivo : 5 ' -ATTCTTTCTAACCTCACTTGCAATAAT-3 ' AC-3 ' 5 ' -ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGAA (SEQ ID NO : 5585) 3 ' -UGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCUUGU_5 ' (SEQ ID NO : 1149) (SEQ ID NO : 2257)

PC-1571: Objetivo : 5 ' -ACCTCACTTGCAATAATTATAAGAACA-3 ' (SEQ ID NO : 2258)

35: 5 ' -UGCAAUAAUUAUAAGAACAAGAUGACA -3 ' 3 ' -ACGUUAUUAAUAUUCUUGUUCUACUAC_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5586) 1150)

pc-1579 Objetivo :: 5 ' -TGCAATAATTATAAGAACAAGATGATG-3 ' (SEQ ID NO : 2259)

40: AC-3 ' 5 ' -UGGUAUAGAGGCUCUUGUGCGUACU 3 ' -ACCAUAUCUCCGAGAACACGCAUGACA_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5587) 1151)

pc-1620 Objetivo :: 5 ' -TGGTATAGAGGCTCTTGTGCGTACTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2260)

130

C-3 '

5 ' -AAGGCUACUGUUGGAUUGAUUCGAAC (SEQ ID NO : 5588) 3 ' -UUCCGAUGACAACCUAACUAAGCUU, (SEQ ID NO : 1152)

UA _5 ~C-1816 Obje t ivo : 5 ' -AAGGCTACTGTTGGATTGATTCGAAAT-3 ' (SEQ ID NO : 2261) C-3 '

5 ' -CGCAUGGAAGAAAUAGUUGAAGGUUA (SEQ ID NO : 5589) 3 ' -GCGUACCUUCUUUAUCAACUUCCAACA_5 ' (SEQ ID NO : 1153)

~C-1987 Objetivo : 5 ' -CGCATGGAAGAAATAGTTGAAGGTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2262)

5 ' -CAUGGAAGAAAUAGUUGAAGGUUGUCA-3 ' (SEQ ID NO : 5590) 3'-GUACCUUCUUUAUCAACUUCCAACA, (SEQ ID NO : 1154)

UG _5 ~c-1989 Objetivo: 5'-CATGGAAGAAATAGTTGAAGGTTGTAC-3' (SEQ ID NO: 2263) CA-3'

5 ' -CCAUUGAAAACAUCCAAAGAGUAGC (SEQ ID NO : 5591) 3 ' -GGUAACUUUUGUAGGUUUCUCAUCGAC _' (SEQ ID NO : 1155)

5 ~c-2111 Objetivo : 5 ' -CCATTGAAAACATCCAAAGAGTAGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2264) C-3 '

5 ' -CUGAGGACAAGCCACAAGAUUACAAA (SEQ ID NO : 5592) 3 ' -GACUCCUGUUCGGUGUUCUAAUGUUCU_5 ' (SEQ ID NO ; 1156) pc-2282 Objetivo: 5'-CTGAGGACAAGCCACAAGATTACAAGA-3' (SEQ ID NO: 2265) CC-3 '

5 ' -UUGAUACUGACCUGUAAAUCAUCCU (SEQ ID NO : 5593) 3 ' -AACUAUGACUGGACAUUUAGUAGGAAA _, (SEQ ID NO : 1157)

5 ~c-2624 Objetivo : 5 '-TTGATACTGACCTGTAAATCATCCTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2266) AC-3 '

5 ' -CUUUAGGUAAGAAGUUUUAAAAAGC (SEQ ID NO : 5594) 3' -GAAAUCCAUUCUUCAAAAUUUUUCGGU_' (SEQ ID NO: 1158)

5 pc-2647 Objetivo : 5 ' -CTTTAGGTAAGAAGTTTTAAAAAGCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2267)

5 ' -AACAGGUAUAUACUUUGAAAGGAGACA-3 ' (SEQ ID NO : 5595) 3 ' -UUGUCCAUAUAUGAAACUUUCCUCUAC_5 ' (SEQ ID NO : 1159) ~c-2770 Objetivo : 5 ' -AACAGGTATATACTTTGAAAGGAGATG-3 ' (SEQ ID NO : 2268) CC-3 '

5 ' -UGGAAGUUAUUAACUUUAAUGUUUU (SEQ ID NO : 5596) 3 ' -ACCUUCAAUAAUUGAAAUUACAAAAA 5 (SEQ ID NO : 1160)

A-, ~c-2848 Objetivo : 5 ' -TGGAAGTTATTAACTTTAATGTTTTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2269) A-3 '

5 ' -UGCCACAGCUUUUGCAACUUAAUACC (SEQ ID NO : 5597) 3 '-ACGGUGUCGAAAACGUUGAAUUAUGAG _5 , (SEQ ID NO : 1161) ~c-2874 Obje t ivo : 5 ' -TGCCACAGCTTTTGCAACTTAATACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2270) CA-3'

5 ' -AACAUUUGCUGUUUUAAACAUUAAU (SEQ ID NO : 5598) 3' -UUGUAAACGACAAAAUUUGUAAUUAUC_' (SEQ ID NO : 1162)

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G_

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U

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C3

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S

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U_ pc-1677 Objetivo: 5'-TGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCA-3' (SEQ ID NO: 2422) CC-3'

5 ' -GAGCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUC (SEQ ID NO : 5750) 20 3'-CUCGGACGGUAGACACGAGAAGCAGUA_ ' (SEQ ID NO: 1314)

S pC-1678 Objetivo : 5'-GAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTC-3 ' (SEQ ID NO : 2423) CA-3'

5 ' -AGCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCA (SEQ ID NO : 5751) 3 ' -UCGGACGGUAGACACGAGAAGCAGUAG_5 ' (SEQ ID NO : 1315)

25 pC-1679 Objetivo: 5'-AGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATC-3' (SEQ ID NO: 2424) AC-3 '

5 ' -GCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAU (SEQ ID NO : 5752) 3 ' -CGGACGGUAGACACGAGAAGCAGUA, (SEQ ID NO : 1316)

GA _5

pc-1680 Objetivo : 5'-GCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCT-3 ' (SEQ ID NO : 2425) 30 CA-3'

5 ' -CCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUC (SEQ ID NO : 5753) 3 ' -GGACGGUAGACACGAGAAGCAGUAG_' (SEQ ID NO : 1317)

AC 5 pC-1681 Objetivo: 5'-CCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTG-3' (SEQ ID NO: 2426) AC-3 '

35 5 ' -CUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCU (SEQ ID NO : 5754) 3'-GACGGUAGACACGAGAAGCAGUAGACU_' (SEQ ID NO: 1318)

5 PC-1682 Objetivo: 5'-CTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGA-3' (SEQ ID NO: 2427) CA-3 '

5 ' -UGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUG (SEQ ID NO : 5755) 40 3 ' -ACGGUAGACACGAGAAGCAGUAGAC, (SEQ ID NO : 1319)

UG _5

pc-1683 Objetivo : 5 ' -TGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2428 )

AA-3 ' 5 ' -GCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGA 3 ' -CGGUAGACACGAGAAGCAGUAGACUGG _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5756) 1320)

~c-1684 Obje t ivo :: 5 ' -GCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACC-3 ' (SEQ ID NO : 2429)

e-3 ' 5 ' -CCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGACA 3 ' -GGUAGACACGAGAAGCAGUAGACUGGU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5757) 1321)

pC-1685: Objetivo : 5 ' -CCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCA-3 ' (SEQ ID NO : 2430)

5 ' -CAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGACCCA -3 ' 3 '-GUAGACACGAGAAGCAGUAGACUGGUC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5758) 1322)

pc-1686 Objetivo :: 5 '-CATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2431)

A-3 ' 5 ' -AUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGACCAA 3 ' -UAGACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5759) 1323)

pe-1687 Objetivo :: 5 ' -ATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2432)

5 '-UCUGUGCUCUUCGUCAUCUGACCAGAA -3 ' 3 ' -AGACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5760) 1324)

pc-1688 Objetivo :: 5 '-TCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2433)

5 ' -CUGUGCUCUUCGUCAUCUGACCAGCAA -3 ' 3 ' -GACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5761) 1325)

pc-1689 Objetivo :: 5 '-CTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCG-3 ' (SEQ ID NO : 2434)

AC-3 ' 5 ' -UGUGCUCUUCGUCAUCUGACCAGCC 3 ' -ACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5762) 1326)

pc-1690 Objetivo :: 5 ' -TGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGA-3 ' (SEQ ID NO : 2435)

5 ' -GUGCUCUUCGUCAUCUGACCAGCCGCA-3 ' 3 ' -CACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5763) 1327)

pc-1691 Objetivo :: 5 ' -GTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2436)

AC-3 ' 5 ' -UGCUCUUCGUCAUCUGACCAGCCGA 3 ' -ACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUG 5u,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5764) 1328)

pc-1692 Objetivo :: 5 ' -TGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACA-3 ' (SEQ ID NO : 2437)

A-3 ' 5 ' -GCUCUUCGUCAUCUGACCAGCCGACC 3 '-CGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUGUG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5765) 1329)

pC-1693: Obje t ivo : 5 ' -GCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACAC-3 ' (SEQ ID NO : 2438)

A-3 ' 5 ' -CUCUUCGUCAUCUGACCAGCCGACAA 3 ' -GAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUGUGG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5766) 1330)

pe-1694: Obje t ivo : 5 ' -CTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACACC-3 ' (SEQ ID NO : 2439)

C-3 ' 5 ' -UCUUCGUCAUCUGACCAGCCGACACA 3 ' -AGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUGUGGU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5767) 1331)

5: pe-1695 Objetivo : 5 ' -TCTTCGTCATCTGACCAGCCGACACCA-3 ' (SEQ ID NO : 2440)

5 ' -UACACCCACCAUCCCACUGGCCUCUAC -3 ' 3 ' -AUGUGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5768) 1332)

10: pe-1787 Objetivo : 5 ' -TACACCCACCATCCCACTGGCCTCTGA-3 ' CC-3 ' 5 ' -ACACCCACCAUCCCACUGGCCUCUG (SEQ ID NO : 5769) 3 ' -UGUGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUA _5 , (SEQ ID NO : 1333) (SEQ ID NO : 2441)

pe-1788 Objetivo :: 5 ' -ACACCCACCATCCCACTGGCCTCTGAT-3 ' (SEQ ID NO ; 2442)

15: CC-3 ' 5 ' -CACCCACCAUCCCACUGGCCUCUGA 3 ' -GUGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAU _ 5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5770) 1334)

pe-1789 Objetivo :: 5 '-CACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATA-3 ' (SEQ ID NO : 2443)

20: CC-3 ' 5 ' -ACCCACCAUCCCACUGGCCUCUGAU 3 ' -UGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAU U_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5771) 1335)

pe -1790: Objetivo : 5 '-ACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATAA-3 ' (SEQ ID NO : 2444)

CC-3 ' S ' -CCCACCAUCCCACUGGCCUCUGAUA 3 ' -GGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUU _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5772) 1336)

25: pe-1791 Objetivo : 5 ' -CCCACCATCCCACTGGCCTCTGATAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2445)

CA-3 ' 5 ' -CCACCAUCCCACUGGCCUCUGAUAA 3 ' -GGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUC _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5773) 1337)

30: pe-1792 Objetivo : S '-CCACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAG-3 ' AA-3 ' S ' -CACCAUCCCACUGGCCUCUGAUAAA (SEQ ID NO : 5774) 3 ' -GUGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCC_S ' (SEQ ID NO : 1338) (SEQ ID NO : 2446)

pe-1793 Objetivo :: 5 ' -CACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2447)

35: AA-3 ' 5 ' -ACCAUCCCACUGGCCUCUGAUAAAG 3 ' -UGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCG _S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5775) 1339)

pe-1794: Objetivo : 5 ' -ACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGC-3 ' (SEQ ID NO : 2448)

40: AC-3 ' 5 ' -CCAUCCCACUGGCCUCUGAUAAAGG 3 ' -GGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGA_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5776) 1340)

pe-179S Objetivo :: S ' -CCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2449)

148

CC-3 ' 5 ' -CAUCCCACUGGCCUCUGAUAAAGGC 3 ' -GUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAU _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5777) 1341)

~c-1796 Obje t ivo :: 5 ' -CATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2450)

5: CA-3 ' S ' -AUCCCACUGGCCUCUGAUAAAGGCU 3 ' -UAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUG _ 5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5778) 1342)

PC-1797: Objetivo : 5 ' -ATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTAC-3 ' (SEQ ID NO : 2451)

10: 5 ' -UCCCACUGGCCUCUGAUAAAGGCUAAC -3 ' 3 '-AGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUGA_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5779) 1343)

pe-179B Objetivo :: 5 '-TCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACT-3 ' (SEQ ID NO : 2452)

CA-3 ' 5 ' -CCCACUGGCCUCUGAUAAAGGCUAC 3 ' -GGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUGAC _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5780) 1344)

15: pC-1799 Objetivo : 5 ' -CCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACTG-3 ' (SEQ ID NO : 2453)

C-3 ' 5 ' -CCACUGGCCUCUGAUAAAGGCUACUA 3 ' -GGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUGACA_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO ; 5781) 1345)

20: pe-1800 Objetivo : 5 '-CCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACTGT-3 ' A-3 ' 5 ' -CUACUGUUGGAUUGAUUCGAAAUCUC (SEQ ID NO : 5782) 3 ' -GAUGACAACCUAACUAAGCUUUAGAAC _5 ' (SEQ ID NO : 1346) (SEQ ID NO : 2454)

pe-1820: Objetivo : 5 '-CTACTGTTGGATTGATTCGAAATCTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2455)

25: AA-3 ' 5 ' -UACUGUUGGAUUGAUUCGAAAUCUU 3 ' -AUGACAACCUAACUAAGCUUUAGAACG _5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5783) 1347)

pe-1821: Objetivo : 5 ' -TACTGTTGGATTGATTCGAAATCTTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2456)

30: 5 ' -UAAAUACCAUUCCAUUGUUUGUGCAAA -3 ' 3 ' -AUUUAUGGUAAGGUAACAAACACGUCG_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5784) 1348)

pe-2072: Objetivo : 5 ' -TAAATACCATTCCATTGTTTGTGCAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2457)

C-3 ' 5 ' -AAAUACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGA 3 ' -UUUAUGGUAAGGUAACAAACACGUCGA 5-,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5785) 1349)

35: pe-2073 Objetivo : 5 ' -AAATACCATTCCATTGTTTGTGCAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2458)

A-3 ' 5 ' -AAUACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCC 3 '-UUAUGGUAAGGUAACAAACACGUCGAC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5786) 1350)

40: pc-2074 Obje t ivo : 5 ' -AATACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTG-3 ' A-3 ' 5 ' -AUACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCUA (SEQ ID NO : 5787) 3 ' -UAUGGUAAGGUAACAAACACGUCGACG_5 ' (SEQ ID NO : 1351) (SEQ ID NO : 2459)

149

pe-2075 Obje t ivo : 5 ' -ATACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2460) C-3 '

5 ' -UACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCUGA (SEQ ID NO : 5788) 3 ' -AUGGUAAGGUAACAAACACGUCGACG_5 ' (SEQ ID NO : 1352)

A5 pe-2076 Objetivo : 5 ' -TACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2461)

5' -ACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCUGCCC-3' (SEQ ID NO: 5789) 3 ' -UGGUAAGGUAACAAACACGUCGACGAA _ 5 , (SEQ ID NO : 1353)

pe-2077 Objetivo : 5 ' -ACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTGCTT-3 ' (SEQ ID NO : 2462) 10 CC-3'

5 ' -GCUGCUUUAUUCUCCCAUUGAAAAC (SEQ ID NO : 5790) 3 ' -CGACGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUA _, (SEQ ID NO : 1354)

5 pe-2097 Objetivo : 5'-GCTGCTTTATTCTCCCATTGAAAAC-3 ' (SEQ ID NO: 2463) CA-3'

15 5 ' -CUGCUUUAUUCUCCCAUUGAAAACA (SEQ ID NO : 5791) 3 ' -GACGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUAG _ 5 , (SEQ ID NO : 1355)

pe-2098 Objetivo: 5'-CTGCTTTATTCTCCCATTGAAAACATC-3' (SEQ ID NO: 2464) A-3 '

5 ' -UGCUUUAUUCUCCCAUUGAAAACAUA (SEQ ID NO : 5792) 20 3 ' -ACGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUAGG_5 ' (SEQ ID NO: 1356)

pe-2099 Objetivo: 5'-TGCTTTATTCTCCCATTGAAAACATCC-3' (SEQ ID NO: 2465) AC-3 '

5 ' -GCUUUAUUCUCCCAUUGAAAACAUC (SEQ ID NO : 5793) 3' -CGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUAGGU_' (SEQ ID NO: 1357)

5 25 pe-2100 Objetivo : 5 ' -GCTTTATTCTCCCATTGAAAACATCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2466) AC-3 '

5 ' -GGGUCCUCUGUGAACUUGCUCAGGA (SEQ ID NO : 5794) 3 ' -CCCAGGAGACACUUGAACGAGUCCUGu_S ' (SEQ ID NO : 1358)

pe-2141 Objetivo : S'-GGGTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACA-3 ' (SEQ ID NO : 2467) 30 CC-3 '

5 ' -GGUCCUCUGUGAACUUGCUCAGGAC (SEQ ID NO : 5795) 3 ' -CCAGGAGACACUUGAACGAGUCCUG _' (SEQ ID NO : 1359)

uu S pe-2142 Objetivo : 5 ' -GGTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAA-3 ' (SEQ ID NO : 2468)

35 5' -GUCCUCUGUGAACUUGCUCAGGACACA-3' (SEQ ID NO: 5796) 3 ' -CAGGAGACACUUGAACGAGUCCUGU _' (SEQ ID NO : 1360)

uc S pe-2143 Objetivo : 5 ' -GTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2469) AA-3 '

5 ' -UCCUCUGUGAACUUGCUCAGGACAA (SEQ ID NO : 5797) 40 3 ' -AGGAGACACUUGAACGAGUCCUGUUC_5 ' (SEQ ID NO : 1361)

Cpe-2144 Objetivo : S ' -TCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2470)

AC-3 ' 5 ' -CCUCUGUGAACUUGCUCAGGACAAG 3 ' -GGAGACACUUGAACGAGUCCUGUUCCU _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5798) 1 362)

~c-2145 Obje t ivo :: 5 ' -CCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2471)

5: CC-3 ' S ' -CUCUGUGAACUUGCUCAGGACAAGG 3 ' -GAGACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUU _ 5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO: NO : 5799) 1363)

pc-2146 Objetivo :: 5 ' -CTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2472)

10: 5 ' -UCUGUGAACUUGCUCAGGACAAGGACA -3 ' 3 '-AGACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUC _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5800) 1364)

pc-2147 Objetivo :: 5 '-TCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2473)

A-3 ' 5 ' -CUGUGAACUUGCUCAGGACAAGGAAA 3 ' -GACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5801) 1365)

15: pc-2148 Objetivo : 5 ' -CTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2474)

C-3 ' 5 ' -UGUGAACUUGCUCAGGACAAGGAAGA 3 ' -ACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCGA_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5802) 1366)

20: pc-2149 Objetivo : 5 '-TGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCT-3 ' 5 ' -GUGAACUUGCUCAGGACAAGGAAGCCA -3 ' 3 ' -CACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCGAC _5 ' (SEQ ID NO : 5803) (SEQ ID NO : 1367) (SEQ ID NO : 2475)

pc-2150: Objetivo : 5 '-GTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2476)

25: AA-3 ' 5 ' -UGAACUUGCUCAGGACAAGGAAGCU 3 ' -ACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCGACG _5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5804) 1368)

pc-2151: Objetivo : 5 ' -TGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2477)

30: 5 ' -CUAUUGAAGCUGAGGGAGCCACAGCCA-3 ' 3 ' -GAUAACUUCGACUCCCUCGGUGUCGAG _5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5805) 1369)

pc-2183: Objetivo : 5 ' -CTATTGAAGCTGAGGGAGCCACAGCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2478)

AA-3 ' 5 ' -UAUUGAAGCUGAGGGAGCCACAGCU 3 ' -AUAACUUCGACUCCCUCGGUGUCGAG 5G,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5806) 1370)

35: pc-2184 Objetivo : 5 ' -TATTGAAGCTGAGGGAGCCACAGCTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2479)

C-3 ' 5 ' -AUUGAAGCUGAGGGAGCCACAGCUCA 3 '-UAACUUCGACUCCCUCGGUGUCGAGGA_5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5807) 1371)

40: pc-2185 Objetivo : 5 ' -ATTGAAGCTGAGGGAGCCACAGCTCCT-3 ' CA-3 ' 5 ' -UGUUCCGAAUGUCUGAGGACAAGCC (SEQ ID NO : 5808) 3 ' -ACAAGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUG _ 5 , (SEQ ID NO : 1372) (SEQ ID NO : 2480)

pc-2270 Objetivo: 5'-TGTTCCGAATGTCTGAGGACAAGCCAC-3 ' (SEQ ID NO: 2481) C-3 '

5 ' -GUUCCGAAUGUCUGAGGACAAGCCAA (SEQ ID NO : 5809) 3 ' -CAAGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUG_5 ' (SEQ ID NO : 1373)

Upc-2271 Objetivo: 5'-GTTCCGAATGTCTGAGGACAAGCCACA-3 ' (SEQ ID NO: 2482)

5 ' -UUCCGAAUGUCUGAGGACAAGCCACCC -3 ' (SEQ ID NO : 5810 ) 3 ' -AAGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUU _ ' (SEQ ID NO : 1374)

5 pc-2272 Objetivo: 5'-TTCCGAATGTCTGAGGACAAGCCACAA-3 ' (SEQ ID NO: 2483) CA-3'

5 ' -UCCGAAUGUCUGAGGACAAGCCACA (SEQ ID NO : 5811) 3' -AGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUC_' (SEQ ID NO: 1375)

5 pc-2273 Objetivo: 5'-TCCGAATGTCTGAGGACAAGCCACAAG-3' (SEQ ID NO; 2484) C-3 '

5 ' -CCGAAUGUCUGAGGACAAGCCACAAA (SEQ ID NO : 5812) 3 ' -GGCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUC5 ' (SEQ ID NO : 1376)

U_ pc-2274 Objetivo: 5'-CCGAATGTCTGAGGACAAGCCACAAGA-3 ' (SEQ ID NO: 2485) CC-3 '

5 ' -CGAAUGUCUGAGGACAAGCCACAAG (SEQ ID NO : 5813) 3'-GCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUCUA_ , (SEQ ID NO: 1377)

5pc-2275 Objetivo: 5'-CGAATGTCTGAGGACAAGCCACAAGAT-3 ' (SEQ ID NO: 2486) CC-3 '

5 ' -GAAUGUCUGAGGACAAGCCACAAGA (SEQ ID NO : 5814) 3 ' -CUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUCUA_5 ' (SEQ ID NO : 1378)

Apc-2276 Objetivo: 5'-GAATGTCTGAGGACAAGCCACAAGATT-3 ' (SEQ ID NO: 2487) CC-3 '

5 ' -AAUGUCUGAGGACAAGCCACAAGAU (SEQ ID NO : 5815) 3'-UUACAGACUCCUGUUCGGUGUUCUAAU_S' (SEQ ID NO: 1379) pc-2277 Objetivo : S ' -AATGTCTGAGGACAAGCCACAAGATTA-3 ' (SEQ ID NO : 2488) AC-3 '

5 ' -GAACAGAGCCAAUGGCUUGGAAUGA (SEQ ID NO : 5816) 3 ' -CUUGUCUCGGUUACCGAACCUUACUCU_S ' (SEQ ID NO : 1380)

pc-2345 Objetivo: 5'-GAACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGA-3 ' (SEQ ID NO: 2489)

5 ' -AACAGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGCA -3 ' (SEQ ID NO : 5817) 3'-UUGUCUCGGUUACCGAACCUUACUCUG_S' (SEQ ID NO: 1381)

pc -2346 Obje t ivo : 5 ' -AACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGAC -3 ' (SEQ ID NO : 2490) AC-3 '

5 ' -ACAGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGA (SEQ ID NO : 5818) 3 ' -UGUCUCGGUUACCGAACCUUACUCUG5 ' (SEQ ID NO : 1382)

A_pc-2347 Objetivo: S'-ACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACT-3 ' (SEQ ID NO: 2491)

CA-3 ' 5 ' -CAGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGAC 3 ' -GUCUCGGUUACCGAACCUUACUCUGAC _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5819) 1383)

~c-2348 Obje t ivo :: 5 ' -CAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTG-3 ' (SEQ ID NO : 2492)

A-3 ' 5 ' -AGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUA 3 ' -UCUCGGUUACCGAACCUUACUCUGACG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5820) 1384)

pc-2349 Objetivo :: 5 ' -AGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2493)

5 ' -GAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUGAC -3 ' 3 '-CUCGGUUACCGAACCUUACUCUGACGA _5,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5821) 1385)

pc-2350 Objetivo :: 5 '-GAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2494)

CA-3 ' 5 ' -AGCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUGC 3 ' -UCGGUUACCGAACCUUACUCUGACGAC _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5822) 1386)

pc-2351: Objetivo : 5 ' -AGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2495)

C-3 ' 5 ' -GCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUGCUA 3 ' -CGGUUACCGAACCUUACUCUGACGACU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5823) 1387)

pc-2352 Objetivo :: 5 '-GCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2496)

5 ' -CCAAUGGCUUGGAAUGAGACUGCUGCC -3 ' 3 ' -GGUUACCGAACCUUACUCUGACGACUA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5824) 1388)

pc-2353 Objetivo :: 5 '-CCAATGGCTTGGAATGAGACTGCTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2497)

CA-3 ' 5 ' -CAAUGGCUUGGAAUGAGACUGCUGA 3 ' -GUUACCGAACCUUACUCUGACGACUAG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5825) 1389)

pc-2354: Objetivo : 5 ' -CAATGGCTTGGAATGAGACTGCTGATC-3 ' (SEQ ID NO : 2498)

5 ' -AAUGGCUUGGAAUGAGACUGCUGAUAC -3 ' 3 ' -UUACCGAACCUUACUCUGACGACUAGA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5826) 1390)

pc-2355 Objetivo :: 5 ' -AATGGCTTGGAATGAGACTGCTGATCT-3 ' (SEQ ID NO : 2499)

CC-3 ' 5 ' -CCCUUGGAUAUCGCCAGGAUGAUCC 3 ' -GGGAACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5827) 1391)

pc-2411 Objetivo :: 5 ' -CCCTTGGATATCGCCAGGATGATCCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2500)

A-3 ' 5 ' -CCUUGGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUC 3 '-GGAACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAuc_5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5828) 1392)

pc-2412 Obje t ivo :: 5 ' -CCTTGGATATCGCCAGGATGATCCTAG-3 ' (SEQ ID NO : 2501)

A-3 ' 5 ' -CUUGGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUAA 3 ' -GAACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAUCG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5829) 1393)

pc-2413 Obje t ivo :: 5 ' -CTTGGATATCGCCAGGATGATCCTAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2502)

C-3 ' 5 ' -UUGGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUAGA 3 ' -AACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAUCGA_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5830) 1394)

pc-2414: Objetivo : 5 ' -TTGGATATCGCCAGGATGATCCTAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2503)

5 ' -UGGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUAGCCC -3 ' 3 ' -ACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAUCGAU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5831) 1395)

pc-2415 Objetivo :: 5 ' -TGGATATCGCCAGGATGATCCTAGCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2504)

CA-3 ' 5 ' -AUCGUUCUUUUCACUCUGGUGGAUA 3 ' -UAGCAAGAAAAGUGAGACCACCUAUAC_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5832) 1396)

pc-2441 Objetivo :: 5 ' -ATCGTTCTTTTCACTCTGGTGGATATG-3 ' (SEQ ID NO ; 2505)

A-3 ' 5 ' -UCGUUCUUUUCACUCUGGUGGAUAUA 3 ' -AGCAAGAAAAGUGAGACCACCUAUACC_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5833) 1397)

pc-2442 Objetivo :: 5 '-TCGTTCTTTTCACTCTGGTGGATATGG-3 ' (SEQ ID NO : 2506)

A-3 ' 5 ' -CGUUCUUUUCACUCUGGUGGAUAUGA 3 ' -GCAAGAAAAGUGAGACCACCUAUACCG_S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5834) 1398)

pc -2443: Objetivo : 5 '-CGTTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGC-3 ' (SEQ ID NO : 2507)

AA-3 ' 5 ' -GUUCUUUUCACUCUGGUGGAUAUGG 3 ' -CAAGAAAAGUGAGACCACCUAUACCGG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5835) 1399)

pc-2444: Objetivo : 5 ' -GTTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2508)

AC-3 ' 5 ' -UUCUUUUCACUCUGGUGGAUAUGGC 3 ' -AAGAAAAGUGAGACCACCUAUACCGGU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5836) 1400)

pc-2445 Objetivo :: 5 '-TTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2509)

CA-3' 5 ' -AACAUGAGAUGGGUGGCCACCACCC 3 ' -UUGUACUCUACCCACCGGUGGUGGGAC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5837) 1401)

pc-2501: Objetivo : 5 ' -AACATGAGATGGGTGGCCACCACCCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2510)

5 ' -ACAUGAGAUGGGUGGCCACCACCCUAA -3 ' 3 ' -UGUACUCUACCCACCGGUGGUGGGACC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5838) 1402)

pc-2502 Objetivo :: 5 ' -ACATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2511)

40: AC-3 ' 5 ' -CAUGAGAUGGGUGGCCACCACCCUG 3 ' -GUACUCUACCCACCGGUGGUGGGACCA_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5839) 1403)

pc-2503 Objetivo :: 5 ' -CATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGT-3 ' (SEQ ID NO : 2512)

CA-3 ' 5 ' -AUGAGAUGGGUGGCCACCACCCUGG 3 ' -UACUCUACCCACCGGUGGUGGGACCAC _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5840) 1 404)

~c-2504 Obje t ivo :: 5 ' -ATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2513)

5: A-3 ' 5 ' -UGAGAUGGGUGGCCACCACCCUGGUA 3 ' -ACUCUACCCACCGGUGGUGGGACCACG_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO: NO : 5841) 1405)

pc-250S Objetivo :: 5 ' -TGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2514)

10: 5 ' -GAGAUGGGUGGCCACCACCCUGGUGAC -3 ' 3 '-CUCUACCCACCGGUGGUGGGACCACGA _5, (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5842) 1406)

pc-2506 Objetivo :: 5 '-GAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2515)

CA-3 ' 5 ' -AGAUGGGUGGCCACCACCCUGGUGC 3 ' -UCUACCCACCGGUGGUGGGACCACGAC _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5843) 1407)

15: pc-2507 Objetivo : 5 ' -AGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2516)

C-3 ' 5 ' -GAUGGGUGGCCACCACCCUGGUGCUA 3 ' -CUACCCACCGGUGGUGGGACCACGACU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5844) 1408)

20: pe-2508 Objetivo : 5 '-GATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGA-3 ' 5 ' -AUGGGUGGCCACCACCCUGGUGCUGCA -3 ' 3 ' -UACCCACCGGUGGUGGGACCACGACUG _5 , (SEQ ID NO : 5845) (SEQ ID NO : 1409) (SEQ ID NO : 2517)

pe-2509 Objetivo :: 5 ' -ATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2518)

25: AC-3 ' 5 ' -UGGGUGGCCACCACCCUGGUGCUGA 3 ' -ACCCACCGGUGGUGGGACCACGACUGA_5' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5846) 1410)

pe-2510 Objetivo :: 5 ' -TGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACT-3 ' (SEQ ID NO : 2519)

30: 5 ' -GGGUGGCCACCACCCUGGUGCUGACCC-3 ' 3 ' -CCCACCGGUGGUGGGACCACGACUGAU _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5847) 1411)

pe-2511 Objetivo :: 5 ' -GGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTA-3 ' (SEQ ID NO : 2520)

CC-3 ' 5 ' -GGUGGCCACCACCCUGGUGCUGACU 3 ' -CCACCGGUGGUGGGACCACGACUGAUA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5848) 1412)

35: pe-2512 Objetivo : 5 ' -GGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2521)

A-3 ' 5 ' -GUGGCCACCACCCUGGUGCUGACUAC 3 '-CACCGGUGGUGGGACCACGACUGAUAG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5849) 1413)

40: pc-2513 Objetivo : 5 ' -GTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTATC-3 ' A-3 ' 5 ' -UGGCCACCACCCUGGUGCUGACUAUA (SEQ ID NO : 5850) 3 ' -ACCGGUGGUGGGACCACGACUGAUAGG_5 ' (SEQ ID NO : 1414) (SEQ ID NO : 2522)

pc -2514: Obje t ivo : 5 ' -TGGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCC-3 ' (SEQ ID NO : 2523)

C-3 ' 5 ' -GGCCACCACCCUGGUGCUGACUAUCA 3 ' -CCGGUGGUGGGACCACGACUGAUAGGU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5851) 1415)

pc-2515: Objetivo : 5 ' -GGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2524)

5 ' -GCCACCACCCUGGUGCUGACUAUCCCA -3 ' 3 ' -CGGUGGUGGGACCACGACUGAUAGGUC _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5852) 1416)

pc-2516: Objetivo : 5 '-GCCACCACCCTGGTGCTGACTATCCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2525)

C-3 ' 5 ' -CCACCACCCUGGUGCUGACUAUCCAA 3 ' -GGUGGUGGGACCACGACUGAUAGGUCA_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5853) 1417)

pc-2517: Objetivo : 5 '-CCACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGT-3 ' (SEQ ID NO ; 2526)

CC-3 ' 5 ' -CACCACCCUGGUGCUGACUAUCCAG 3 ' -GUGGUGGGACCACGACUGAUAGGUCAA _ 5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5854) 1418)

pc-2518: Objetivo : 5 '-CACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2527 )

CA-3 ' 5 '-ACCACCCUGGUGCUGACUAUCCAGU 3 '-UGGUGGGACCACGACUGAUAGGUCAAC _ S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5855) 1419)

pc -2519: Obje tivo : 5 '-ACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2528)

AC-3 ' 5 ' -CCACCCUGGUGCUGACUAUCCAGUU 3 ' -GGUGGGACCACGACUGAUAGGUCAACU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5856) 1420)

pc -2520: Obje t ivo : 5 ' -CCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2529)

CC-3 ' 5 ' -CACCCUGGUGCUGACUAUCCAGUUG 3 '-GUGGGACCACGACUGAUAGGUCAACUA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5857) 1421)

pc-2521: Objetivo : 5 '-CACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2530)

CA-3' 5 ' -ACCCUGGUGCUGACUAUCCAGUUGA 3 ' -UGGGACCACGACUGAUAGGUCAACUAC_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5858) 1422)

pc -2522: Obje t ivo : 5 ' -ACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGATG-3 ' (SEQ ID NO : 2531)

5 ' -CCCUGGUGCUGACUAUCCAGUUGAUAA -3 ' 3 ' -GGGACCACGACUGAUAGGUCAACUACC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5859) 1423)

pc -2523: Obje t ivo : 5 ' -CCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGATGG-3 ' (SEQ ID NO : 2532 )

AA-3 ' 5 ' -CCUGGUGCUGACUAUCCAGUUGAUG 3 ' -GGACCACGACUGAUAGGUCAACUACCC_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5860) 1424)

pc-2524: Objetivo : 5 '-CCTGGTGCTGACTATCCAGTTGATGGG-3 ' (SEQ ID NO : 2533 )

AA-3 ' 5 ' -CUGGUGCUGACUAUCCAGUUGAUGG 3 ' -GACCACGACUGAUAGGUCAACUACCCG _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5861) 1 425)

~c-2525 Obje t ivo :: 5 ' -CTGGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGC-3 ' (SEQ ID NO : 2534)

5: e-3 ' 5 ' -UGGUGCUGACUAUCCAGUUGAUGGGA 3 ' -ACCACGACUGAUAGGUCAACUACCCGA_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5862) 1426)

pc-2526 Objetivo :: 5 ' -TGGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2535)

10: 5 ' -GGUGCUGACUAUCCAGUUGAUGGGCCA-3 ' 3 '-CCACGACUGAUAGGUCAACUACCCGAC _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5863) 1427)

pc-2527 Objetivo :: 5 '-GGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2536)

A-3 ' 5 ' -GUGCUGACUAUCCAGUUGAUGGGCUA 3 ' -CACGACUGAUAGGUCAACUACCCGACG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5864) 1428)

15: pc-2528 Objetivo : 5 ' -GTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2537)

5 '-UGCUGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGAA -3 ' 3 ' -ACGACUGAUAGGUCAACUACCCGACGG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5865) 1429)

20: pc-2529 Objetivo : 5 '-TGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCC-3 ' 5 ' -GCUGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCAC -3 ' 3 ' -CGACUGAUAGGUCAACUACCCGACGGU _5 ' (SEQ ID NO : 5866) (SEQ ID NO : 1430) (SEQ ID NO : 2538)

pc-2530 Objetivo :: 5 '-GCTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2539)

25: CA-3 ' 5 ' -CUGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCC 3 ' -GACUGAUAGGUCAACUACCCGACGGUC _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5867) 1431)

pc-2531 Objetivo :: 5 ' -CTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2540)

30: 5 ' -UGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAAC -3 ' 3 ' -ACUGAUAGGUCAACUACCCGACGGUCU_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5868) 1432)

pc-2532 Objetivo :: 5 ' -TGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2541)

CC-3 ' 5 ' -GACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAG 3 ' -CUGAUAGGUCAACUACCCGACGGUCU 5A-,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5869) 1433)

35: pc-2533 Objetivo : 5 ' -GACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2542)

A-3 ' 5 ' -ACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGAC 3 '-UGAUAGGUCAACUACCCGACGGUCUAG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5870) 1434)

40: pc-2534 Obje t ivo : 5 ' -ACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGATC-3 ' C-3 ' 5 ' -CUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGAUA (SEQ ID NO : 5871) 3 ' -GAUAGGUCAACUACCCGACGGUCUAGA_5 ' (SEQ ID NO : 1435) (SEQ ID NO : 2543)

pc -2535: Obje t ivo : 5 ' -CTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGATCT-3 ' (SEQ ID NO : 2544 )

A-3 ' 5 ' -AUGCCCAGGACCUCAUGGAUGGGCUA 3 ' -UACGGGUCCUGGAGUACCUACCCGACG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5872) 1436)

5: pc -2567 Objetivo : 5 ' -ATGCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2545 )

5 ' -UGCCCAGGACCUCAUGGAUGGGCUGAA -3 ' 3 ' -ACGGGUCCUGGAGUACCUACCCGACGG_ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5873 ) 1437)

10: pc -2568 Objetivo : 5 ' -TGCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGCC-3 ' C-3 ' 5 ' -GCCCAGGACCUCAUGGAUGGGCUGCA (SEQ ID NO : 5874) 3 ' -CGGGUCCUGGAGUACCUACCCGACGGA _5 , (SEQ ID NO : 1438) (SEQ ID NO : 2546)

pc-2569: Objetivo : 5 '-GCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGCCT-3 ' (SEQ ID NO ; 2547 )

15: CC-3 ' 5 ' -ACAGCAAUCAGCUGGCCUGGUUUGA 3 ' -UGUCGUUAGUCGACCGGACCAAACUAU _ 5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5875) 1439)

pc-2603: Objetivo : 5 ' -ACAGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATA-3 ' (SEQ ID NO : 2548)

20: CA-3 ' 5 ' -CAGCAAUCAGCUGGCCUGGUUUGAU 3 ' -GUCGUUAGUCGACCGGACCAAACUAU G_ S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5876) 1440)

pc -2604: Obje tivo : 5 '-CAGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATAC-3 ' (SEQ ID NO : 2549 )

AC-3 ' 5 ' -AGCAAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUA 3 ' -UCGUUAGUCGACCGGACCAAACUAUGA_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5877) 1441)

25: pc -2605 Obje t ivo : 5 ' -AGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACT -3 ' (SEQ ID NO : 2550)

CA-3 ' 5 ' -GCAAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUAC 3 ' -CGUUAGUCGACCGGACCAAACUAUGAC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5878) 1442)

30: pc-2606 Objetivo : 5 '-GCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTG-3 ' AC-3 ' 5 ' -CAAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUACU (SEQ ID NO : 5879) 3 ' -GUUAGUCGACCGGACCAAACUAUGACU _5 ' (SEQ ID NO : 1443) (SEQ ID NO : 2551 )

pc -2607: Obje t ivo : 5 ' -CAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2552)

35: A-3 ' 5 ' -AAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUACUGC 3 ' -UUAGUCGACCGGACCAAACUAUGACUG _5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5880) 1444)

pc -2608: Obje t ivo : 5 ' -AATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2553)

40: AA-3 ' 5 ' -AUCAGCUGGCCUGGUUUGAUACUGA 3 ' -UAGUCGACCGGACCAAACUAUGACUGG_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5881) 1445)

pc -2609: Objetivo : 5 ' -ATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACC-3 ' (SEQ ID NO : 2554 )

AC-3 '

5 ' -UCAGCUGGCCUGGUUUGAUACUGAC (SEQ ID NO : 5882) 3' -AGUCGACCGGACCAAACUAUGACUGGA_S' (SEQ ID NO : 1446) ~c-2610 Obje t ivo : 5 ' -TCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCT-3 ' (SEQ ID NO : 2555) CA-3'

5 S ' -CAGCUGGCCUGGUUUGAUACUGACC (SEQ ID NO : 5883) 3 ' -GUCGACCGGACCAAACUAUGACUGGAC _ ' (SEQ ID NO : 1447)

5 pc-2611 Objetivo : 5 ' -CAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2556) 3

5 ' -AGCUGGCCUGGUUUGAUACUGACCUAC -' (SEQ ID NO : 5884) 10 3'-UCGACCGGACCAAACUAUGACUGGACA_5' (SEQ ID NO: 1448) pc-2612 Objetivo : 5 ' -AGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2557) CC-3 '

5 ' -GCUGGCCUGGUUUGAUACUGACCUG (SEQ ID NO : 5885) 3 ' -CGACCGGACCAAACUAUGACUGGACA 5 ' (SEQ ID NO : 1449)

u

15 pc-2613 Objetivo : 5 ' -GCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2558) CC-3 '

5 ' -CUGGCCUGGUUUGAUACUGACCUGU (SEQ ID NO : 5886) 3 ' -GACCGGACCAAACUAUGACUGGACAUU_ ' (SEQ ID NO : 1450)

pc-2614 Objetivo : 5'-CTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2559) 20 C3

5 ' -UGGCCUGGUUUGAUACUGACCUGUAC-' (SEQ ID NO : 5887) 3 ' -ACCGGACCAAACUAUGACUGGACAU' (SEQ ID NO : 1451)

UU _5 pc-2615 Objetivo : 5 '-TGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2560) CC-3 '

25 5 ' -GGCCUGGUUUGAUACUGACCUGUAA (SEQ ID NO : 5888) 3 ' -CCGGACCAAACUAUGACUGGACAUU, (SEQ ID NO : 1452)

UA _5 pc-2616 Objetivo : 5 ' -GGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAAT-3 ' (SEQ ID NO : 2561)

5 ' -GCCUGGUUUGAUACUGACCUGUAAACA-3 ' (SEQ ID NO : 5889) 30 3 ' -CGGACCAAACUAUGACUGGACAUUUAG_5 ' (SEQ ID NO : 1453)

pc-2617 Objetivo : 5 ' -GCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAATC-3 ' (SEQ ID NO : 2562)

C-3 '

5 ' -CCUGGUUUGAUACUGACCUGUAAAUA (SEQ ID NO : 5890) 3 ' -GGACCAAACUAUGACUGGACAUUUAGu-5 , (SEQ ID NO : 1454)

35 pc-2618 Objetivo : 5 ' -CCTGGTTTGATACTGACCTGTAAATCA-3 ' (SEQ ID NO : 2563)

C-3 '

5 ' -CUGGUUUGAUACUGACCUGUAAAUCC (SEQ ID NO : 5891) 3 '-GACCAAACUAUGACUGGACAUUUAG, (SEQ ID NO : 1455)

UA _5

pc-2619 Obje t ivo : 5 ' -CTGGTTTGATACTGACCTGTAAATC-3 ' ($EQ ID NO : 2564) 40 CA-3'

5 ' -UGGUUUGAUACUGACCUGUAAAUCA (SEQ ID NO : 5892) 3 ' -ACCAAACUAUGACUGGACAUUUAGU_ , (SEQ ID NO : 1456)

AG 5

pc -2620: Obje t ivo : 5 ' -TGGTTTGATACTGACCTGTAAATCATC-3 ' (SEQ ID NO : 2565)

A-3 ' 5 ' -GGUUUGAUACUGACCUGUAAAUCAUA 3 ' -CCAAACUAUGACUGGACAUUUAGUAGG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5893) 1457)

pc-2621: Objetivo : 5 ' -GGTTTGATACTGACCTGTAAATCATCC-3 ' (SEQ ID NO : 2566)

5 ' -GUUUGAUACUGACCUGUAAAUCAUCAC -3 ' 3 ' -CAAACUAUGACUGGACAUUUAGUAGGA _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5894) 1458)

pc-2622: Objetivo : 5 '-GTTTGATACTGACCTGTAAATCATCCT-3 ' (SEQ ID NO : 2567 )

CC-3 ' 5 ' -UUUGAUACUGACCUGUAAAUCAUCC 3 ' -AAACUAUGACUGGACAUUUAGUAGGAA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5895) 1459)

pc-2623: Objetivo : 5 '-TTTGATACTGACCTGTAAATCATCCTT-3 ' (SEQ ID NO ; 2568)

CC-3 ' 5 ' -UUUUUUGCCACAGCUUUUGCAACUU 3 ' -AAAAAACGGUGUCGAAAACGUUGAAUU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5896) 1460)

pc-2869: Objetivo : 5 '-TTTTTTGCCACAGCTTTTGCAACTTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2569 )

C-3 ' 5 '-AAUGAGUAACAUUUGCUGUUUUAAAA 3 '-UUACUCAUUGUAAACGACAAAAUUUGU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5897) 1461)

pc -2902: Obje tivo : 5 '-AATGAGTAACATTTGCTGTTTTAAACA-3 ' (SEQ ID NO : 2570)

AC-3 ' 5 ' -UAAACAUUAAUAGCAGCCUUUCUCU 3 ' -AUUUGUAAUUAUCGUCGGAAAGAGAGA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5898) 1462)

pc -2923: Obje t ivo : 5 '-TAAACATTAATAGCAGCCTTTCTCTCT-3 ' (SEQ ID NO : 2571)

CC-3 ' 5 '-AACAUUAAUAGCAGCCUUUCUCUCU 3 '-UUGUAAUUAUCGUCGGAAAGAGAGAAA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5899) 1463)

pc-2925: Objetivo : 5 ' -AACATTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2572 )

CC-3 ' 5 ' -CAUUAAUAGCAGCCUUUCUCUCUUU 3 ' -GUAAUUAUCGUCGGAAAGAGAGAAAUA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5900) 1464)

pc -2927: Obje t ivo : 5 '-CATTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2573)

5 '-UUAAUAGCAGCCUUUCUCUCUUUAUCA -3 ' 3 ' -AAUUAUCGUCGGAAAGAGAGAAAUAUG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5901) 1465)

pc -2929: Obje t ivo : 5 ' -TTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTTATAC-3 ' (SEQ ID NO : 2574 )

CA-3 ' 5 ' -UUGCAUUGUGAUUGGCCUGUAGAGU 3 ' -AACGUAACACUAACCGGACAUCUCAAC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5902) 1466)

pc-2973: Objetivo : 5 '-TTGCATTGTGATTGGCCTGTAGAGTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2575 )

160

AC-3 ' 5 ' -GCAUUGUGAUUGGCCUGUAGAGUUG 3 ' -CGUAACACUAACCGGACAUCUCAACGA _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5903) 1 467)

~c-2975 Obje t ivo :: 5 ' -GCATTGTGATTGGCCTGTAGAGTTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2576)

5: e-3 ' 5 ' -AUUGUGAUUGGCCUGUAGAGUUGCUA 3 ' -UAACACUAACCGGACAUCUCAACGACU_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5904) 1468)

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10: 5 ' -UGUGAUUGGCCUGUAGAGUUGCUGAAC -3 ' 3 '-ACACUAACCGGACAUCUCAACGACUCU_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5905) 1469)

pc-2979: Objetivo : 5 '-TGTGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2578)

A-3 ' 5 ' -UGAUUGGCCUGUAGAGUUGCUGAGAA 3 ' -ACUAACCGGACAUCUCAACGACUCUCC_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5906) 1470)

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5 ' -AUUGGCCUGUAGAGUUGCUGAGAGGAA -3 ' 3 ' -UAACCGGACAUCUCAACGACUCUCCCG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5907) 1471)

20: pe-2983 Objetivo : 5 ' -ATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGC-3 ' 5 ' -UGGCCUGUAGAGUUGCUGAGAGGGCCA -3 ' 3 ' -ACCGGACAUCUCAACGACUCUCCCGAG _5 , (SEQ ID NO : 5908) (SEQ ID NO : 1472) (SEQ ID NO : 2580)

pe-2985: Objetivo : 5 '-TGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2581)

25: AC-3 ' 5 ' -GCCUGUAGAGUUGCUGAGAGGGCUC 3 ' -CGGACAUCUCAACGACUCUCCCGAGCU _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5909) 1473)

pe-2987: Objetivo : 5 ' -GCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTCGA-3 ' (SEQ ID NO : 2582)

30: 5 ' -CUGUAGAGUUGCUGAGAGGGCUCGAAA -3 ' 3 ' -GACAUCUCAACGACUCUCCCGAGCUCC_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5910) 1474)

pe-2989: Objetivo : 5 ' -CTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTCGAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2583)

AA-3 ' 5 ' -GGGUGGGCUGGUAUCUCAGAAAGUG 3 ' -CCCACCCGACCAUAGAGUCUUUCACG 5G,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5911) 1475)

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A-3 ' 5 ' -GUGGGCUGGUAUCUCAGAAAGUGCCC 3 '-CACCCGACCAUAGAGUCUUUCACGGAC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5912) 1476)

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A-3 ' 5 ' -GCUGGUAUCUCAGAAAGUGCCUGACC 3 ' -CGACCAUAGAGUCUUUCACGGACUGUG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5914) 1478)

pe -3021: Objetivo : 5 '-GCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTGACAC-3 ' (SEQ ID NO : 2587 )

5 ' -ACACUAACCAAGCUGAGUUUCCUAUAA -3 ' 3 ' -UGUGAUUGGUUCGACUCAAAGGAUACC_ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5915 ) 1479)

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C-3 ' 5 ' -ACUAACCAAGCUGAGUUUCCUAUGGA 3 ' -UGAUUGGUUCGACUCAAAGGAUACCCU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5916) 1480)

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CA-3 ' 5 ' -UAACCAAGCUGAGUUUCCUAUGGGA 3 ' -AUUGGUUCGACUCAAAGGAUACCCUUG _ 5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5917) 1481)

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CC-3 ' 5 '-ACCAAGCUGAGUUUCCUAUGGGAAC 3 '-UGGUUCGACUCAAAGGAUACCCUUGuU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5918) 1482)

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CC-3 ' 5 ' -CAAGCUGAGUUUCCUAUGGGAACAA 3 ' -GUUCGACUCAAAGGAUACCCUUGUUAA_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5919) 1483)

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pe -3089: Obje t ivo : 5 ' -CTTTTTGTTCTGGTCCTTTTTGGTCGA-3 ' (SEQ ID NO : 2595)

AA-3 ' 5 ' -UUUUGUUCUGGUCCUUUUUGGUCGA 3 ' -AAAACAAGACCAGGAAAAACCAGCUCC_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5923) 1487)

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CA-3 ' 5 ' -UUGUUCUGGUCCUUUUUGGUCGAGG 3 ' -AACAAGACCAGGAAAAACCAGCUCCUC _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5924) 1 488)

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PC-3095: Objetivo : 5 ' -GTTCTGGTCCTTTTTGGTCGAGGAGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2598)

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CC-3 ' 5 ' -UGGUCCUUUUUGGUCGAGGAGUAAC 3 ' -ACCAGGAAAAACCAGCUCCUCAUUGUU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5927) 1491)

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CC-3 ' 5 ' -GUCCUUUUUGGUCGAGGAGUAACAA 3 ' -CAGGAAAAACCAGCUCCUCAUUGUUA 5 ' u: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5928) 1492)

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pc-3103 Objetivo :: 5 '-CCTTTTTGGTCGAGGAGTAACAATACA-3 ' (SEQ ID NO : 2602)

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pc-3105 Objetivo :: 5 ' -TTTTTGGTCGAGGAGTAACAATACAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2603)

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pc-3107 Objetivo :: 5 ' -TTTGGTCGAGGAGTAACAATACAAATG-3 ' (SEQ ID NO : 2604)

C-3 ' 5 ' -UGGUCGAGGAGUAACAAUACAAAUGA 3 ' -ACCAGCUCCUCAUUGUUAUGUUUACCu-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5932) 1496)

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5 ' -GUCGAGGAGUAACAAUACAAAUGGACC -3 ' 3 '-CAGCUCCUCAUUGUUAUGUUUACCUAA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5933) 1497)

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pe-3113 Obje t ivo : 5 ' -CGAGGAGTAACAATACAAATGGATTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2607)

A-3 '

5 ' -AGGAGUAACAAUACAAAUGGAUUUUA (SEQ ID NO : 5935) 3 ' -UCCUCAUUGUUAUGUUUACCUAAAAC_5 ' (SEQ ID NO : 1499)

Cpe-3115 Objetivo : 5 ' -AGGAGTAACAATACAAATGGATTTTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2608)

5' -UUUAUCAAACCCUAGCCUUGCUUGUCC-3' (SEQ ID NO: 5936) 3 ' -AAAUAGUUUGGGAUCGGAACGAACAAU _ ' (SEQ ID NO : 1500)

5 pe-3191 Objetivo : 5 ' -TTTATCAAACCCTAGCCTTGCTTGTTA-3 ' (SEQ ID NO : 2609)

CC-3'

5 ' -UAUCAAACCCUAGCCUUGCUUGUUA (SEQ ID NO : 5937) 3 ' -AUAGUUUGGGAUCGGAACGAACAAUUU _' (SEQ ID NO : 1501)

5 pe-3193 Objetivo : 5 ' -TATCAAACCCTAGCCTTGCTTGTTAAA-3 ' (SEQ ID NO ; 2610)

CC-3 '

5 ' -UCAAACCCUAGCCUUGCUUGUUAAA (SEQ ID NO : 5938) 3 ' -AGUUUGGGAUCGGAACGAACAAUUUAA _ , (SEQ ID NO : 1502)

5 pe-3195 Objetivo : 5 '-TCAAACCCTAGCCTTGCTTGTTAAATT-3 ' (SEQ ID NO : 2611)

CA-3'

5'-UUGAGUAAUGGUGUAGAACACUAAU (SEQ ID NO : 5939) 3 ' -AACUCAUUACCACAUCUUGUGAUUAAG_5 ' (SEQ ID NO : 1503)

pe-3387 Objetivo: 5'-TTGAGTAATGGTGTAGAACACTAATTC-3 ' (SEQ ID NO: 2612)

CC-3 '

5 ' -GAGUAAUGGUGUAGAACACUAAUUC (SEQ ID NO : 5940) 3' -CUCAUUACCACAUCUUGUGAUUAAGUA_, (SEQ ID NO: 1504)

5 pe-3389 Objetivo : 5 ' -GAGTAATGGTGTAGAACACTAATTC-3 ' (SEQ ID NO : 2613)

CC-3 '

5 ' -GUAAUGGUGUAGAACACUAAUUCAU (SEQ ID NO : 5941) 3' -CAUUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUU_' (SEQ ID NO: 1505)

5 pe-3391 Objetivo : 5'-GTAATGGTGTAGAACACTAATTCATAA-3 ' (SEQ ID NO : 2614)

CA-3'

5 ' -AAUGGUGUAGAACACUAAUUCAUAA (SEQ ID NO : 5942) 3' -UUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUUAG_, (SEQ ID NO: 1506)

5 pe-3393 Obje t ivo : 5 ' -AATGGTGTAGAACACTAATTCATAATC-3 ' (SEQ ID NO : 2615)

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5 pe-3395 Obje t ivo : 5 ' -TGGTGTAGAACACTAATTCATAATCAC-3 ' (SEQ ID NO : 2616)

5' -GUGUAGAACACUAAUUCAUAAUCACCA-3' (SEQ ID NO : 5944) 3 ' -CACAUCUUGUGAUUAAGUAUUAGUGAG _, (SEQ ID NO : 1508)

5 pe-3397 Objetivo : 5 ' -GTGTAGAACACTAATTCATAATCACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2617)

,.

C-3 ' 5 ' -GUAGAACACUAAUUCAUAAUCACUCC 3 ' -CAUCUUGUGAUUAAGUAUUAGUGAGAU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5945) 1509)

~e-3399 Obje t ivo :: 5 ' -GTAGAACACTAATTCATAATCACTCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2618)

CC-3 ' 5 ' -AGAACACUAAUUCAUAAUCACUCUA 3 ' -UCUUGUGAUUAAGUAUUAGUGAGAUUA _ 5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5946) 1510)

~e-3401 Objetivo :: 5 ' -AGAACACTAATTCATAATCACTCTAAT-3 ' (SEQ ID NO : 2619)

5 ' -AAUUAGUUUCCUUUUUAAUAUGCUUCC-3 ' 3 '-UUAAUCAAAGGAAAAAUUAUACGAAUU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5947) 1511)

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CC-3 ' 5 ' -UUAGUUUCCUUUUUAAUAUGCUUAA 3 ' -AAUCAAAGGAAAAAUUAUACGAAUUUU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5948) 1512)

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CC-3' 5 ' -AGUUUCCUUUUUAAUAUGCUUAAAA 3 ' -UCAAAGGAAAAAUUAUACGAAUUUUA 5 ' u: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO ; 5949) 1513)

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A-3 ' 5 ' -UUUCCUUUUUAAUAUGCUUAAAAUAC 3 ' -AAAGGAAAAAUUAUACGAAUUUUAUUC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5950) 1514)

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AC-3 ' 5 ' -UCCUUUUUAAUAUGCUUAAAAUAAG 3 ' -AGGAAAAAUUAUACGAAUUUUAUUCGU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5951) 1515)

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5 ' -CCUUUUUAAUAUGCUUAAAAUAAGCCA-3 ' 3 ' -GGAAAAAUUAUACGAAUUUUAUUCGUC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5952) 1516)

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A-3 ' 5 ' -CUUUUUAAUAUGCUUAAAAUAAGCAA 3 ' -GAAAAAUUAUACGAAUUUUAUUCGUCC-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5953) 1517)

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A-3 ' 5 ' -UUUUAAUAUGCUUAAAAUAAGCAGGC 3 '-AAAAUUAUACGAAUUUUAUUCGUCCAC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5954) 1518)

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C-3 ' 5 ' -UUAAUAUGCUUAAAAUAAGCAGGUGA 3 ' -AAUUAUACGAAUUUUAUUCGUCCACCU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5955) 1519)

pc-3514 Obje t ivo : 5 ' -TTAATATGCTTAAAATAAGCAGGTGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2628)

A-3 '

5 ' -AAUAUGCUUAAAAUAAGCAGGUGGAC (SEQ ID NO : 5956) 3 ' -UUAUACGAAUUUUAUUCGUCCACCUAG _, (SEQ ID NO : 1520)

pc-3516 Objetivo : 5 ' -AATATGCTTAAAATAAGCAGGTGGATC-3 ' (SEQ ID NO : 2629)

5' -UAUGCUUAAAAUAAGCAGGUGGAUCCC-3' (SEQ ID NO: 5957) 3 ' -AUACGAAUUUUAUUCGUCCACCUAGAU _ 5 ' (SEQ ID NO : 1521)

pc-3518 Objetivo : 5 ' -TATGCTTAAAATAAGCAGGTGGATCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2630)

CC-3'

5 ' -UGCUUAAAAUAAGCAGGUGGAUCUA (SEQ ID NO : 5958) 3 ' -ACGAAUUUUAUUCGUCCACCUAGAUA_5 ' (SEQ ID NO : 1522)

A

pc-3520 Objetivo : 5 ' -TGCTTAAAATAAGCAGGTGGATCTATT-3 ' (SEQ ID NO ; 2631)

CA-3'

5 ' -CUUAAAAUAAGCAGGUGGAUCUAUU (SEQ ID NO : 5959) 3 ' -GAAUUUUAUUCGUCCACCUAGAUAAAG _ 5 , (SEQ ID NO : 1523)

pc-3522 Objetivo: 5'-CTTAAAATAAGCAGGTGGATCTATTTC-3' (SEQ ID NO: 2632)

CC-3 '

5 '-UAAAAUAAGCAGGUGGAUCUAUUUC (SEQ ID NO : 5960) 3 ' -AUUUUAUUCGUCCACCUAGAUAAAG, (SEQ ID NO : 1524)

UA _

pc-3524 Objetivo : 5'-TAAAATAAGCAGGTGGATCTATTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2633)

AC-3 '

5 ' -AAAUAAGCAGGUGGAUCUAUUUCAU (SEQ ID NO : 5961) 3' -UUUAUUCGUCCACCUAGAUAAAGUACA_, (SEQ ID NO: 1525)

pC-3526 Objetivo : 5 ' -AAATAAGCAGGTGGATCTATTTCATGT-3 ' (SEQ ID NO : 2634)

CC-3 '

5 ' -AUAAGCAGGUGGAUCUAUUUCAUGU (SEQ ID NO : 5962) 3 ' -UAUUCGUCCACCUAGAUAAAGUACA_, (SEQ ID NO : 1526)

AA 5

pc-3528 Objetivo : 5 ' -ATAAGCAGGTGGATCTATTTCATGTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2635)

CC-3 '

5 ' -AAGCAGGUGGAUCUAUUUCAUGUUU (SEQ ID NO : 5963) 3 ' -UUCGUCCACCUAGAUAAAGUACAAA_, (SEQ ID NO : 1527)

AA 5

pc-3530 Obje t ivo : 5 ' -AAGCAGGTGGATCTATTTCATGTTTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2636)

5 ' -GCAGGUGGAUCUAUUUCAUGUUUUUAC -3 ' (SEQ ID NO : 5964) 3' -CGUCCACCUAGAUAAAGUACAAAAACU_' (SEQ ID NO: 1528)

pc-3532 Obje t ivo : 5 ' -GCAGGTGGATCTATTTCATGTTTTTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2637)

CA-3 '

5 ' -AGGUGGAUCUAUUUCAUGUUUUUGA (SEQ ID NO : 5965) 3 ' -UCCACCUAGAUAAAGUACAAAAACU_, (SEQ ID NO : 1529)

AG

pc-3534 Objetivo : 5 ' -AGGTGGATCTATTTCATGTTTTTGATC-3 ' (SEQ ID NO : 2638)

C-3 ' 5 ' -GUGGAUCUAUUUCAUGUUUUUGAUCC 3 ' -CACCUAGAUAAAGUACAAAAACUAGUU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5966) 1 530)

~c-3536 Obje t ivo :: 5 ' -GTGGATCTATTTCATGTTTTTGATCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2639)

CC-3 ' 5 ' -GGAUCUAUUUCAUGUUUUUGAUCAA 3 ' -CCUAGAUAAAGUACAAAAACUAGUUUU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5967) 1531)

~C-3538 Objetivo :: 5 ' -GGATCTATTTCATGTTTTTGATCAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2640)

C-3 ' 5 ' -GGGUAGGGUAAAUCAGUAAGAGGUGC 3 '-CCCAUCCCAUUUAGUCAUUCUCCACA 5 ' A: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5968) 1532)

~c-3583 Objetivo :: 5 '-GGGTAGGGTAAATCAGTAAGAGGTGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2641)

CC-3 ' 5 ' -GUAGGGUAAAUCAGUAAGAGGUGUU 3 ' -CAUCCCAUUUAGUCAUUCUCCACAAUA _ 5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5969) 1533)

~c-3585 Objetivo :: 5 ' -GTAGGGTAAATCAGTAAGAGGTGTTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2642)

CC-3' 5 ' -AGGGUAAAUCAGUAAGAGGUGUUAU 3 ' -UCCCAUUUAGUCAUUCUCCACAAUAA 5 ' A: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5970) 1534)

pc-3587 Objetivo :: 5 ' -AGGGTAAATCAGTAAGAGGTGTTATTT-3 ' (SEQ ID NO : 2643)

A-3 ' 5 ' -GGUAAAUCAGUAAGAGGUGUUAUUUA 3 ' -CCAUUUAGUCAUUCUCCACAAUAAACC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5971) 1535)

~c-3589 Objetivo :: 5 '-GGTAAATCAGTAAGAGGTGTTATTTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2644)

CC-3 ' 5 ' -UAAAUCAGUAAGAGGUGUUAUUUGG 3 ' -AUUUAGUCAUUCUCCACAAUAAACCUU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5972) 1536)

pc-3591 Objetivo :: 5 ' -TAAATCAGTAAGAGGTGTTATTTGGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2645)

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A-3 ' 5 ' -UACCAGUUGCCUUUUAUCCCAAAGUC 3 '-AUGGUCAACGGAAAAUAGGGUUUCAAC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5975) 1539)

~c-3635 Obje t ivo :: 5 ' -TACCAGTTGCCTTTTATCCCAAAGTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2648)

CC-3 ' 5 ' -CCAGUUGCCUUUUAUCCCAAAGUUG 3 ' -GGUCAACGGAAAAUAGGGUUUCAACAA _ 5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 5976) 1540)

pc-3637 Obje t ivo :: 5 ' -CCAGTTGCCTTTTATCCCAAAGTTGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2649)

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169

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S

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5: pc-m3538 Objetivo : 5 ' -ATAGAAATGGTTCAGAATTAAACTTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2713)

Tabla 8: Agentes de DsiRNA anti-p-catenina, duplex romos

10: 5 ' -CCCUGAGGGUAUUUGAAGUAUACCAUA-3 , 3 ' -GGGACUCCCAUAAACUUCAUAUGGUAU-5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6662) 1117)

pc-240: Objetivo : 5 ' -CCCTGAGGGTATTTGAAGTATACCATA-3 ' (SEQ ID NO : 2226)

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15: pc-244 Objetivo : 5 ' -GAGGGTATTTGAAGTATACCATACAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2227 )

5 ' -UGAAGUAUACCAUACAACUGUUUUGAA-3 , 3 ' -ACUUCAUAUGGUAUGUUGACAAAACUU -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6664) 1119)

20: pc -253 Objetivo : 5 ' -TGAAGTATACCATACAACTGTTTTGAA-3 ' (SEQ 5 ' -AUACCAUACAACUGUUUUGAAAAUCCA -3 , (SEQ ID NO : 6665) 3 ' -UAUGGUAUGUUGACAAAACUUUUAGGU-5 , (SEQ ID NO : 1120) ID NO : 2228 )

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SO: 5 ' -UGCUAUGUUCCCUGAGACAUUAGAUGA -3 , 3 ' -ACGAUACAAGGGACUCUGUAAUCUACU -5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6672) 1127)

174

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1M

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3 ' -AAAGAUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAU-5 , (SEQ ID NO : 1283)

pe-1565 Obje t ivo : 5 ' -TTTCTAACCTCACTTGCAATAATTATA-3 ' (SEQ ID NO : 2392) 5 ' -UUCUAACCUCACUUGCAAUAAUUAUAA-3 , (SEQ ID NO : 6829) 3 ' -AAGAUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUU-5 , (SEQ ID NO : 1284) 5 pe-1566 Objetivo : 5 '-TTCTAACCTCACTTGCAATAATTATAA-3 ' (SEQ ID NO : 2393) 5 ' -UCUAACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAG-3 , (SEQ ID NO : 6830)

3 ' -AGAUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUC -5 , (SEQ ID NO : 1285) pe-1567 Objetivo : 5 ' -TCTAACCTCACTTGCAATAATTATAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2394) 5 ' -CUAACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGA-3 , (SEQ ID NO : 6831)

3 ' -GAUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCU-5 , (SEQ ID NO : 1286) pe-1568 Objetivo : 5'-CTAACCTCACTTGCAATAATTATAAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2395)

15 5 ' -UAACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGAA-3 , (SEQ ID NO : 6832) 3 ' -AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCUU-5 , (SEQ ID NO : 1287) pe-1569 Objetivo : 5 ' -TAACCTCACTTGCAATAATTATAAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2396)

5 ' -GGGCUGGUGACAGGGAAGACAUCACUG-3 ' (SEQ ID NO : 6833) 3 ' -CCCGACCACUGUCCCUUCUGUAGUGAC -5 , (SEQ ID NO : 1288)

pe-1652 Objetivo : 5 ' -GGGCTGGTGACAGGGAAGACATCACTG-3 ' (SEQ ID NO : 2397) 5 ' -GGCUGGUGACAGGGAAGACAUCACUGA-3 , (SEQ ID NO : 6834) 3 ' -CCGACCACUGUCCCUUCUGUAGUGACU-5 , (SEQ ID NO : 1289)

25 pe-1653 Objetivo : 5 ' -GGCTGGTGACAGGGAAGACATCACTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2398) 5 ' -GCUGGUGACAGGGAAGACAUCACUGAG-3 , (SEQ ID NO : 6835)

3 ' -CGACCACUGUCCCUUCUGUAGUGACUC-5 , (SEQ ID NO : 1290) pe-1654 Objetivo : 5 ' -GCTGGTGACAGGGAAGACATCACTGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2399) 5 ' -CUGGUGACAGGGAAGACAUCACUGAGC-3 , (SEQ ID NO : 6836)

3 ' -GACCACUGUCCCUUCUGUAGUGACUCG-5 , (SEQ ID NO : 1291) pe-1655 Objetivo: 5'-CTGGTGACAGGGAAGACATCACTGAGC-3' (SEQ ID NO; 2400)

35 5 ' -UGGUGACAGGGAAGACAUCACUGAGCC-3 , (SEQ ID NO : 6837) 3 ' -ACCACUGUCCCUUCUGUAGUGACUCGG-5 , (SEQ ID NO : 1292) pe-1656 Objetivo : 5 ' -TGGTGACAGGGAAGACATCACTGAGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2401)

5 ' -GGUGACAGGGAAGACAUCACUGAGCCU-3 , (SEQ ID NO : 6838) 3 ' -CCACUGUCCCUUCUGUAGUGACUCGGA-5 , (SEQ ID NO : 1293)

pe-1657 Objetivo : 5 ' -GGTGACAGGGAAGACATCACTGAGCCT-3 ' (SEQ ID NO: 2402) 5 ' -GUGACAGGGAAGACAUCACUGAGCCUG-3 , (SEQ ID NO : 6839) 3 ' -CACUGUCCCUUCUGUAGUGACUCGGAC-5 , (SEQ ID NO : 1294)

45 pe-1658 Objetivo : 5 ' -GTGACAGGGAAGACATCACTGAGCCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2403) 5 '-UGACAGGGAAGACAUCACUGAGCCUGC-3 , (SEQ ID NO : 6840)

3 ' -ACUGUCCCUUCUGUAGUGACUCGGACG-5 , (SEQ ID NO : 1295) pe-1659 Objetivo : 5 '-TGACAGGGAAGACATCACTGAGCCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2404) 5 ' -GACAGGGAAGACAUCACUGAGCCUGCC-3 , (SEQ ID NO : 6841)

3 ' -CUGUCCCUUCUGUAGUGACUCGGACGG-5 , (SEQ ID NO : 1296)

PC-1660 Obje t ivo : 5 ' -GACAGGGAAGACATCACTGAGCCTGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2405) 5 ' -ACAGGGAAGACAUCACUGAGCCUGCCA-3 , (SEQ ID NO : 6842) 3 ' -UGUCCCUUCUGUAGUGACUCGGACGGU-5 , (SEQ ID NO : 1297) 5 pc-1661 Objetivo : 5 ' -ACAGGGAAGACATCACTGAGCCTGCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2406) 5 ' -CAGGGAAGACAUCACUGAGCCUGCCAU-3 , (SEQ ID NO : 6843)

3 ' -GUCCCUUCUGUAGUGACUCGGACGGUA-5 , (SEQ ID NO : 1298) pC-1662 Objetivo : 5 ' -CAGGGAAGACATCACTGAGCCTGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2407) 5 ' -AGGGAAGACAUCACUGAGCCUGCCAUC-3 , (SEQ ID NO : 6844)

3 ' -UCCCUUCUGUAGUGACUCGGACGGUAG-5 , (SEQ ID NO : 1299) pc-1663 Objetivo : 5 ' -AGGGAAGACATCACTGAGCCTGCCATC-3 ' (SEQ ID NO : 2408)

15 5 ' -GGGAAGACAUCACUGAGCCUGCCAUCU-3 , (SEQ ID NO : 6845) 3 ' -CCCUUCUGUAGUGACUCGGACGGUAGA-5 , (SEQ ID NO : 1300) pc-1664 Objetivo: 5'-GGGAAGACATCACTGAGCCTGCCATCT-3' (SEQ ID NO: 2409)

5 ' -GGAAGACAUCACUGAGCCUGCCAUCUG-3 ' (SEQ ID NO : 6846) 3 ' -CCUUCUGUAGUGACUCGGACGGUAGAC -5 , (SEQ ID NO : 1301)

pC-1665 Objetivo : 5 ' -GGAAGACATCACTGAGCCTGCCATCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2410) 5 ' -GAAGACAUCACUGAGCCUGCCAUCUGU-3 , (SEQ ID NO : 6847) 3 ' -CUUCUGUAGUGACUCGGACGGUAGACA-5 , (SEQ ID NO : 1302)

25 pc-1666 Objetivo : 5 ' -GAAGACATCACTGAGCCTGCCATCTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2411) 5 ' -AAGACAUCACUGAGCCUGCCAUCUGUG-3 , (SEQ ID NO : 6848)

3 ' -UUCUGUAGUGACUCGGACGGUAGACAC-5 , (SEQ ID NO : 1303) pC-1667 Obje t ivo : 5 ' -AAGACATCACTGAGCCTGCCATCTGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2412) 5 ' -AGACAUCACUGAGCCUGCCAUCUGUGC-3 , (SEQ ID NO : 6849)

3 ' -UCUGUAGUGACUCGGACGGUAGACACG-5 , (SEQ ID NO : 1304) pc-1668 Objetivo : 5 ' -AGACATCACTGAGCCTGCCATCTGTGC-3 ' (SEQ ID NO ; 2413)

35 5 ' -GACAUCACUGAGCCUGCCAUCUGUGCU-3 , (SEQ ID NO : 6850) 3 ' -CUGUAGUGACUCGGACGGUAGACACGA-5 , (SEQ ID NO : 1305) pc-1669 Objetivo: 5'-GACATCACTGAGCCTGCCATCTGTGCT-3' (SEQ ID NO: 2414)

5 ' -ACAUCACUGAGCCUGCCAUCUGUGCUC-3 , (SEQ ID NO : 6851) 3 ' -UGUAGUGACUCGGACGGUAGACACGAG-5 , (SEQ ID NO : 1306)

pC-1670 Objetivo : 5 ' -ACATCACTGAGCCTGCCATCTGTGCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2415) 5 ' -CAUCACUGAGCCUGCCAUCUGUGCUCU-3 , (SEQ ID NO : 6852) 3 ' -GUAGUGACUCGGACGGUAGACACGAGA-5 , (SEQ ID NO : 1307)

45 pc-1671 Objetivo : 5 ' -CATCACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCT-3 ' (SEQ ID NO : 2416) 5 '-AUCACUGAGCCUGCCAUCUGUGCUCuu-3 , (SEQ ID NO: 6853)

3 ' -UAGUGACUCGGACGGUAGACACGAGAA-5 , (SEQ ID NO : 1308) pc-1672 Objetivo : 5 ' -ATCACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTT-3 ' (SEQ ID NO : 2417) 5 ' -UCACUGAGCCUGCCAUCUGUGCUCUUC-3 , (SEQ ID NO : 6854)

3 ' -AGUGACUCGGACGGUAGACACGAGAAG-5 , (SEQ ID NO : 1309)

PC-1673 Objetivo: 5'-TCACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTC-3' (SEQ ID NO: 2418) 5 ' -CACUGAGCCUGCCAUCUGUGCUCUUCG-3 , (SEQ ID NO : 6855) 3 '-GUGACUCGGACGGUAGACACGAGAAGC-5 , (SEQ ID NO: 1310) 5 pc-1674 Objetivo: 5'-CACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCG-3' (SEQ ID NO: 2419) 5 '-ACUGAGCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGU-3 , (SEQ ID NO: 6856) 3 ' -UGACUCGGACGGUAGACACGAGAAGCA-5 , (SEQ ID NO : 1311) pC-1675 Objetivo: 5'-ACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGT-3' (SEQ ID NO: 2420) 5 ' -CUGAGCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUC-3 , (SEQ ID NO : 6857) 3 ' -GACUCGGACGGUAGACACGAGAAGCAG -5 , (SEQ ID NO : 1312) pc-1676 Objetivo: 5'-CTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTC-3' (SEQ ID NO: 2421) 15 5 ' -UGAGCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCA-3 , (SEQ ID NO : 6858) 3 '-ACUCGGACGGUAGACACGAGAAGCAGU-5 , (SEQ ID NO: 1313) pc-1677 Objetivo : 5 ' -TGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2422 ) 5'-GAGCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAU-3' (SEQ ID NO: 6859) 3 ' -CUCGGACGGUAGACACGAGAAGCAGUA -5 , (SEQ ID NO : 1314) pC-1678 Objetivo: 5'-GAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTC-3' (SEQ ID NO: 2423) 5 ' -AGCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUC-3 , (SEQ ID NO : 6860) 3 ' -UCGGACGGUAGACACGAGAAGCAGUAG -5 , (SEQ ID NO : 1315) 25 pc-1679 Objetivo : 5 ' -AGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATC-3 ' (SEQ ID NO : 2424) 5 '-GCCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCU-3 , (SEQ ID NO: 6861) 3 ' -CGGACGGUAGACACGAGAAGCAGUAGA-5 , (SEQ ID NO : 1316) pC-1680 Objet ivo : 5 ' -GCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCT-3 ' (SEQ ID NO : 2425) 5 ' -CCUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUG-3 , (SEQ ID NO : 6862) 3 ' -GGACGGUAGACACGAGAAGCAGUAGAC-5 , (SEQ ID NO : 1317) pc-1681 Objetivo: 5'-CCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTG-3' (SEQ ID NO; 2426) 35 5 '-CUGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGA-3 , (SEQ ID NO: 6863) 3 ' -GACGGUAGACACGAGAAGCAGUAGACU-5 , (SEQ ID NO : 1318) pc-1682 Objetivo: 5'-CTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGA-3' (SEQ ID NO: 2427) 5 '-UGCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGAC-3 , (SEQ ID NO: 6864) 3 '-ACGGUAGACACGAGAAGCAGUAGACUG-5 , (SEQ ID NO: 1319) pC-1683 Objetivo: 5'-TGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGAC-3' (SEQ ID NO: 2428) 5 ' -GCCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGACC-3 , (SEQ ID NO : 6865) 3 ' -CGGUAGACACGAGAAGCAGUAGACUGG-5 , (SEQ ID NO : 1320) 45 pc-1684 Objetivo: 5'-GCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACC-3' (SEQ ID NO: 2429) 5 '-CCAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGACCA-3 , (SEQ ID NO: 6866) 3 '-GGUAGACACGAGAAGCAGUAGACUGGU-5 , (SEQ ID NO: 1321) pc-1685 Objetivo : 5'-CCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCA-3 ' (SEQ ID NO : 2430) 5 '-CAUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGACCAG-3 , (SEQ ID NO: 6867) 3 ' -GUAGACACGAGAAGCAGUAGACUGGUC-5 , (SEQ ID NO : 1322) 189

PC-1686 Obje t ivo : 5 ' -CATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2431) 5 ' -AUCUGUGCUCUUCGUCAUCUGACCAGC-3 , (SEQ ID NO : 6868) 3 ' -UAGACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCG-5 , (SEQ ID NO : 1323) 5 pc-1687 Objetivo : S ' -ATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2432) 5 ' -UCUGUGCUCUUCGUCAUCUGACCAGCC-3 , (SEQ ID NO : 6869)

3 ' -AGACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGG -5 , (SEQ ID NO : 1324) pC-1688 Objetivo : 5 ' -TCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2433) 5 ' -CUGUGCUCUUCGUCAUCUGACCAGCCG-3 , (SEQ ID NO : 6870)

3 ' -GACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGC-5 , (SEQ ID NO : 1325) pc-1689 Objetivo : 5'-CTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCG-3 ' (SEQ ID NO : 2434)

15 5 ' -UGUGCUCUUCGUCAUCUGACCAGCCGA-3 , (SEQ ID NO : 6871) 3 ' -ACACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCU-5 , (SEQ ID NO : 1326) pc-1690 Objetivo : 5 ' -TGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGA-3 ' (SEQ ID NO : 2435)

5 ' -GUGCUCUUCGUCAUCUGACCAGCCGAC-3 ' (SEQ ID NO : 6872) 3 ' -CACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUG-5 , (SEQ ID NO : 1327)

pC-1691 Objetivo : 5 ' -GTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2436) 5 ' -UGCUCUUCGUCAUCUGACCAGCCGACA-3 , (SEQ ID NO : 6873) 3 ' -ACGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUGU-5 , (SEQ ID NO : 1328)

25 pc-1692 Objetivo : 5 ' -TGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACA-3 ' (SEQ ID NO : 2437) 5 ' -GCUCUUCGUCAUCUGACCAGCCGACAC-3 , (SEQ ID NO : 6874)

3 ' -CGAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUGUG-5 , (SEQ ID NO : 1329) pC-1693 Obje t ivo : 5 ' -GCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACAC-3 ' (SEQ ID NO : 2438) 5 ' -CUCUUCGUCAUCUGACCAGCCGACACC-3 , (SEQ ID NO : 6875)

3 ' -GAGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUGUGG-5 , (SEQ ID NO : 1330) pc-1694 Objetivo: 5'-CTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACACC-3' (SEQ ID NO; 2439)

35 5 ' -UCUUCGUCAUCUGACCAGCCGACACCA-3 , (SEQ ID NO : 6876) 3 ' -AGAAGCAGUAGACUGGUCGGCUGUGGU-5 , (SEQ ID NO : 1331) pc-1695 Objetivo : 5 ' -TCTTCGTCATCTGACCAGCCGACACCA-3 ' (SEQ ID NO : 2440)

5 ' -UACACCCACCAUCCCACUGGCCUCUGA-3 , (SEQ ID NO : 6877) 3 ' -AUGUGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACU-5 , (SEQ ID NO : 1332)

pC-1787 Objetivo : 5 ' -TACACCCACCATCCCACTGGCCTCTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2441) 5 ' -ACACCCACCAUCCCACUGGCCUCUGAU-3 , (SEQ ID NO : 6878) 3 ' -UGUGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUA-5 , (SEQ ID NO : 1333)

45 pc-1788 Objetivo : 5 ' -ACACCCACCATCCCACTGGCCTCTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2442) 5 '-CACCCACCAUCCCACUGGCCUCUGAUA-3 , (SEQ ID NO: 6879)

3 ' -GUGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAU-5 , (SEQ ID NO : 1334) pc-1789 Objetivo : 5'-CACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATA-3 ' (SEQ ID NO : 2443) 5 ' -ACCCACCAUCCCACUGGCCUCUGAUAA-3 , (SEQ ID NO : 6880)

3 ' -UGGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAUU-5 , (SEQ ID NO : 1335) 190

pe-1790 Obje t ivo : 5 ' -ACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATAA-3 ' (SEQ ID NO : 2444) 5 ' -CCCACCAUCCCACUGGCCUCUGAUAAA-3 , (SEQ ID NO : 6881) 3 ' -GGGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUU-5 , (SEQ ID NO : 1336) 5 pe-1791 Objetivo : 5'-CCCACCATCCCACTGGCCTCTGATAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2445) 5 ' -CCACCAUCCCACUGGCCUCUGAUAAAG-3 , (SEQ ID NO : 6882)

3 ' -GGUGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUC -5 , (SEQ ID NO : 1337) pe-1792 Objetivo : 5 ' -CCACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2446) 5 ' -CACCAUCCCACUGGCCUCUGAUAAAGG-3 , (SEQ ID NO : 6883)

3 ' -GUGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCC-5 , (SEQ ID NO : 1338) pe-1793 Objetivo : 5'-CACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2447)

15 5 ' -ACCAUCCCACUGGCCUCUGAUAAAGGC-3 , (SEQ ID NO : 6884) 3 ' -UGGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCG-5 , (SEQ ID NO : 1339) pe-1794 Objetivo : 5 ' -ACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGC-3 ' (SEQ ID NO : 2448)

5 ' -CCAUCCCACUGGCCUCUGAUAAAGGCu-3 ' (SEQ ID NO : 6885) 3 ' -GGUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGA -5 , (SEQ ID NO : 1340)

pe-1795 Objetivo : 5 ' -CCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2449) 5 ' -CAUCCCACUGGCCUCUGAUAAAGGCUA-3 , (SEQ ID NO : 6886) 3 ' -GUAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAU-5 , (SEQ ID NO : 1341)

25 pe-1796 Objetivo : 5 ' -CATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2450) 5 ' -AUCCCACUGGCCUCUGAUAAAGGCUAC-3 , (SEQ ID NO : 6887)

3 ' -UAGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUG-5 , (SEQ ID NO : 1342) pe-1797 Obje t ivo : 5 ' -ATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTAC-3 ' (SEQ ID NO : 2451) 5 ' -UCCCACUGGCCUCUGAUAAAGGCUACU-3 , (SEQ ID NO : 6888)

3 ' -AGGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUGA-5 , (SEQ ID NO : 1343) pe-1798 Objetivo : 5 '-TCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACT-3 ' (SEQ ID NO ; 2452)

35 5 ' -CCCACUGGCCUCUGAUAAAGGCUACUG-3 , (SEQ ID NO : 6889) 3 ' -GGGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUGAC-5 , (SEQ ID NO : 1344) pe-1799 Objetivo: 5'-CCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACTG-3' (SEQ ID NO: 2453)

5 ' -CCACUGGCCUCUGAUAAAGGCUACUGU-3 , (SEQ ID NO : 6890) 3 ' -GGUGACCGGAGACUAUUUCCGAUGACA-5 , (SEQ ID NO : 1345)

pe-laDO Objetivo : 5 ' -CCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2454) 5 ' -CUACUGUUGGAUUGAUUCGAAAUCUUG-3 , (SEQ ID NO : 6891) 3 ' -GAUGACAACCUAACUAAGCUUUAGAAC-5 , (SEQ ID NO : 1346)

45 pe-1820 Objetivo : 5 ' -CTACTGTTGGATTGATTCGAAATCTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2455) 5 '-UACUGUUGGAUUGAUUCGAAAUCUUGC -3 , (SEQ ID NO : 6892)

3 ' -AUGACAACCUAACUAAGCUUUAGAACG-5 , (SEQ ID NO : 1347) pe-1821 Objetivo : 5 '-TACTGTTGGATTGATTCGAAATCTTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2456) 5 ' -UAAAUACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGC-3 , (SEQ ID NO : 6893)

3 ' -AUUUAUGGUAAGGUAACAAACACGUCG-5 , (SEQ ID NO : 1348)

pe-2072 Obje t ivo : 5 ' -TAAATACCATTCCATTGTTTGTGCAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2457) 5 ' -AAAUACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCU-3 , (SEQ ID NO : 6894) 3 ' -UUUAUGGUAAGGUAACAAACACGUCGA-5 , (SEQ ID NO : 1349) 5 pe-2073 Objetivo : 5 ' -AAATACCATTCCATTGTTTGTGCAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2458) 5 ' -AAUACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCUG-3 , (SEQ ID NO : 6895) 3 ' -UUAUGGUAAGGUAACAAACACGUCGAC -5 , (SEQ ID NO : 1350) pe-2074 Objetivo : 5 ' -AATACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2459) 5 ' -AUACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCUGC-3 , (SEQ ID NO : 6896) 3 ' -UAUGGUAAGGUAACAAACACGUCGACG-5 , (SEQ ID NO : 1351) pe-2075 Objetivo : 5 ' -ATACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2460) 15 5 ' -UACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCUGCU-3 , (SEQ ID NO : 6897) 3 ' -AUGGUAAGGUAACAAACACGUCGACGA-5 , (SEQ ID NO : 1352) pe-2076 Objetivo : 5 ' -TACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2461) 5 ' -ACCAUUCCAUUGUUUGUGCAGCUGcuu-3 ' (SEQ ID NO : 6898) 3 ' -UGGUAAGGUAACAAACACGUCGACGAA -5 , (SEQ ID NO : 1353) pe-2077 Objetivo : 5 ' -ACCATTCCATTGTTTGTGCAGCTGCTT-3 ' (SEQ ID NO : 2462) 5 ' -GCUGCUUUAUUCUCCCAUUGAAAACAU-3 , (SEQ ID NO : 6899) 3 ' -CGACGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUA-5 , (SEQ ID NO : 1354) 25 pe-2097 Objetivo : 5 ' -GCTGCTTTATTCTCCCATTGAAAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2463) 5 ' -CUGCUUUAUUCUCCCAUUGAAAACAUC-3 , (SEQ ID NO : 6900) 3 ' -GACGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUAG-5 , (SEQ ID NO : 1355) pe-2098 Obje t ivo : 5 ' -CTGCTTTATTCTCCCATTGAAAACATC-3 ' (SEQ ID NO : 2464) 5 ' -UGCUUUAUUCUCCCAUUGAAAACAUCC-3 , (SEQ ID NO : 6901) 3 ' -ACGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUAGG-5 , (SEQ ID NO : 1356) pe-2099 Objetivo : 5 '-TGCTTTATTCTCCCATTGAAAACATCC-3 ' (SEQ ID NO ; 2465) 35 5 ' -GCUUUAUUCUCCCAUUGAAAACAUCCA-3 , (SEQ ID NO : 6902) 3 ' -CGAAAUAAGAGGGUAACUUUUGUAGGU-5 , (SEQ ID NO : 1357) pe-2100 Objetivo: 5'-GCTTTATTCTCCCATTGAAAACATCCA-3' (SEQ ID NO: 2466) 5 ' -GGGUCCUCUGUGAACUUGCUCAGGACA-3 , (SEQ ID NO : 6903) 3 ' -CCCAGGAGACACUUGAACGAGUCCUGU-5 , (SEQ ID NO : 1358) pe-2141 Objetivo : 5 ' -GGGTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACA-3 ' (SEQ ID NO : 2467) 5 ' -GGUCCUCUGUGAACUUGCUCAGGACAA-3 , (SEQ ID NO : 6904) 3 ' -CCAGGAGACACUUGAACGAGUCCUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1359) 45 pe-2142 Objetivo : 5 ' -GGTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAA-3 ' (SEQ ID NO : 2468) 5 '-GUCCUCUGUGAACUUGCUCAGGACAAG -3 , (SEQ ID NO : 6905) 3 ' -CAGGAGACACUUGAACGAGUCCUGUUC-5 , (SEQ ID NO : 1360) pe-2143 Objetivo : S'-GTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2469) 5 ' -UCCUCUGUGAACUUGCUCAGGACAAGG-3 , (SEQ ID NO : 6906) 3 ' -AGGAGACACUUGAACGAGUCCUGUUCC-S , (SEQ ID NO : 1361)

pe-2144 Objetivo: 5'-TCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGG-3' (SEQ ID NO: 2470) 5 ' -CCUCUGUGAACUUGCUCAGGACAAGGA-3 , (SEQ ID NO : 6907) 3 ' -GGAGACACUUGAACGAGUCCUGUUCCU -5 , (SEQ ID NO : 1362) 5 pe-2145 Objetivo : 5'-CCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2471) 5 ' -CUCUGUGAACUUGCUCAGGACAAGGAA -3 , (SEQ ID NO : 6908)

3 ' -GAGACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUU -5 , (SEQ ID NO : 1363) pe-2146 Objetivo: 5'-CTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAA-3' (SEQ ID NO: 2472) 5 ' -UCUGUGAACUUGCUCAGGACAAGGAAG-3 , (SEQ ID NO : 6909)

3 ' -AGACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUC -5 , (SEQ ID NO : 1364) pe-2147 Objetivo : 5'-TCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2473)

15 5 ' -CUGUGAACUUGCUCAGGACAAGGAAGC-3 , (SEQ ID NO : 6910) 3 ' -GACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCG -5 , (SEQ ID NO : 1365) pe-2148 Objetivo: 5'-CTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGC-3' (SEQ ID NO: 2474)

5'-UGUGAACUUGCUCAGGACAAGGAAGCu-3' (SEQ ID NO: 6911) 3 ' -ACACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCGA -5 , (SEQ ID NO : 1366)

pe-2149 Objetivo: 5'-TGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCT-3' (SEQ ID NO: 2475) 5 ' -GUGAACUUGCUCAGGACAAGGAAGCUG -3 , (SEQ ID NO : 6912) 3 ' -CACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCGAC -5 , (SEQ ID NO : 1367)

25 pe -2150 Objetivo : 5 ' -GTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2476) 5 '-UGAACUUGCUCAGGACAAGGAAGCUGC-3 , (SEQ ID NO: 6913)

3 ' -ACUUGAACGAGUCCUGUUCCUUCGACG-5 , (SEQ ID NO : 1368) pe-2151 Objetivo: 5'-TGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCTGC-3' (SEQ ID NO: 2477) 5 ' -CUAUUGAAGCUGAGGGAGCCACAGCUC-3 , (SEQ ID NO : 6914)

3 ' -GAUAACUUCGACUCCCUCGGUGUCGAG-5 , (SEQ ID NO : 1369) pe-2183 Objetivo: 5'-CTATTGAAGCTGAGGGAGCCACAGCTC-3' (SEQ ID NO; 2478)

35 5 ' -UAUUGAAGCUGAGGGAGCCACAGCUCC -3 , (SEQ ID NO : 6915) 3 ' -AUAACUUCGACUCCCUCGGUGUCGAGG-5 , (SEQ ID NO : 1370) pe-2184 Objetivo : 5 ' -TATTGAAGCTGAGGGAGCCACAGCTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2479 )

5 '-AUUGAAGCUGAGGGAGCCACAGCUCCU-3 , (SEQ ID NO: 6916) 3 ' -UAACUUCGACUCCCUCGGUGUCGAGGA -5 , (SEQ ID NO : 1371)

pe-2185 Objetivo: 5'-ATTGAAGCTGAGGGAGCCACAGCTCCT-3' (SEQ ID NO: 2480) 5 ' -UGUUCCGAAUGUCUGAGGACAAGCCAC-3 , (SEQ ID NO : 6917) 3 ' -ACAAGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUG-5 , (SEQ ID NO : 1372)

45 pe-2270 Objetivo: 5'-TGTTCCGAATGTCTGAGGACAAGCCAC-3' (SEQ ID NO: 2481) 5 '-GUUCCGAAUGUCUGAGGACAAGCCACA-3 , (SEQ ID NO: 6918)

3 ' -CAAGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUGU -5 , (SEQ ID NO : 1373) pe-2271 Objetivo: 5'-GTTCCGAATGTCTGAGGACAAGCCACA-3' (SEQ ID NO: 2482) 5 ' -UUCCGAAUGUCUGAGGACAAGCCACAA -3 , (SEQ ID NO : 6919)

3 ' -AAGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1374)

pc-2272 Objetivo: 5'-TTCCGAATGTCTGAGGACAAGCCACAA-3' (SEQ ID NO: 2483) 5 ' -UCCGAAUGUCUGAGGACAAGCCACAAG-3 , (SEQ ID NO : 6920) 3 ' -AGGCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUC -5 , (SEQ ID NO : 1375) 5 pc-2273 Objetivo : 5'-TCCGAATGTCTGAGGACAAGCCACAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2484) 5 ' -CCGAAUGUCUGAGGACAAGCCACAAGA -3 , (SEQ ID NO : 6921)

3 ' -GGCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUCU -5 , (SEQ ID NO : 1376) pc-2274 Objetivo: 5'-CCGAATGTCTGAGGACAAGCCACAAGA-3' (SEQ ID NO: 2485) 5 ' -CGAAUGUCUGAGGACAAGCCACAAGAU-3 , (SEQ ID NO : 6922)

3 ' -GCUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUCUA -5 , (SEQ ID NO : 1377) pc-2275 Objetivo : 5'-CGAATGTCTGAGGACAAGCCACAAGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2486)

15 5 ' -GAAUGUCUGAGGACAAGCCACAAGAUU-3 , (SEQ ID NO : 6923) 3 ' -CUUACAGACUCCUGUUCGGUGUUCUAA -5 , (SEQ ID NO : 1378) pc-2276 Objetivo: 5'-GAATGTCTGAGGACAAGCCACAAGATT-3' (SEQ ID NO: 2487)

5' -AAUGUCUGAGGACAAGCCACAAGAUUA-3' (SEQ ID NO: 6924) 3 ' -UUACAGACUCCUGUUCGGUGUUCUAAU -5 , (SEQ ID NO : 1379)

pc-2277 Objetivo: 5' -AATGTCTGAGGACAAGCCACAAGATTA-3' (SEQ ID NO: 2488) 5 ' -GAACAGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGA-3 , (SEQ ID NO : 6925) 3 ' -CUUGUCUCGGUUACCGAACCUUACUCU -5 , (SEQ ID NO : 1380)

25 pc-2345 Objetivo : 5 ' -GAACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2489) 5 ' -AACAGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGAC-3 , (SEQ ID NO: 6926)

3 ' -UUGUCUCGGUUACCGAACCUUACUCUG-5 , (SEQ ID NO : 1381) pc-2346 Objetivo: 5'-AACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGAC-3' (SEQ ID NO: 2490) 5 ' -ACAGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGACU-3 , (SEQ ID NO : 6927)

3 ' -UGUCUCGGUUACCGAACCUUACUCUGA-5 , (SEQ ID NO : 1382) pc-2347 Objeti vo : 5 ' -ACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACT-3 ' (SEQ ID NO ; 2491)

35 5 '-CAGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUG-3 , (SEQ ID NO: 6928) 3 ' -GUCUCGGUUACCGAACCUUACUCUGAC-5 , (SEQ ID NO : 1383) pc-2348 Objetivo: 5'-CAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTG-3' (SEQ ID NO: 2492)

5 '-AGAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUGC-3 , (SEQ ID NO: 6929) 3 '-UCUCGGUUACCGAACCUUACUCUGACG-5 , (SEQ ID NO: 1384)

pc-2349 Objetivo: 5'-AGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGC-3' (SEQ ID NO: 2493) 5 ' -GAGCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUGCU-3 , (SEQ ID NO : 6930) 3 ' -CUCGGUUACCGAACCUUACUCUGACGA-5 , (SEQ ID NO : 1385)

45 pc-2350 Objetivo: 5'-GAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCT-3' (SEQ ID NO: 2494) 5 '-AGCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUGCUG-3 , (SEQ ID NO: 6931)

3 '-UCGGUUACCGAACCUUACUCUGACGAC-5 , (SEQ ID NO: 1386) pc-2351 Objetivo : 5 ' -AGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2495) 5 '-GCCAAUGGCUUGGAAUGAGACUGCUGA-3 , (SEQ ID NO: 6932)

3 ' -CGGUUACCGAACCUUACUCUGACGACU-5 , (SEQ ID NO : 1387)

1M

pc-2352 Objetivo: 5'-GCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCTGA-3' (SEQ ID NO: 2496) 5 ' -CCAAUGGCUUGGAAUGAGACUGCUGAU-3 , (SEQ ID NO : 6933) 3 ' -GGUUACCGAACCUUACUCUGACGACUA -5 , (SEQ ID NO : 1388) 5 pc-2353 Objetivo : 5'-CCAATGGCTTGGAATGAGACTGCTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2497) 5 ' -CAAUGGCUUGGAAUGAGACUGCUGAUC -3 , (SEQ ID NO : 6934)

3 ' -GUUACCGAACCUUACUCUGACGACUAG -5 , (SEQ ID NO : 1389) pc-2354 Objetivo: 5'-CAATGGCTTGGAATGAGACTGCTGATC-3' (SEQ ID NO: 2498) 5 ' -AAUGGCUUGGAAUGAGACUGCUGAUCU-3 , (SEQ ID NO : 6935)

3 ' -UUACCGAACCUUACUCUGACGACUAGA -5 , (SEQ ID NO : 1390) pc-2355 Objetivo : 5 ' -AATGGCTTGGAATGAGACTGCTGATCT-3 ' (SEQ ID NO : 2499)

15 5 ' -CCCUUGGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUA-3 , (SEQ ID NO : 6936) 3 ' -GGGAACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAU -5 , (SEQ ID NO : 1391) pc-2411 Objetivo: 5'-CCCTTGGATATCGCCAGGATGATCCTA-3' (SEQ ID NO: 2500)

5'-CCUUGGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUAG-3' (SEQ ID NO: 6937) 3 ' -GGAACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAUC -5 , (SEQ ID NO : 1392)

pc-2412 Objetivo: 5'-CCTTGGATATCGCCAGGATGATCCTAG-3' (SEQ ID NO: 2501) 5 ' -CUUGGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUAGC-3 , (SEQ ID NO : 6938) 3 ' -GAACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAUCG -5 , (SEQ ID NO : 1393)

25 pc -2413 Objetivo : 5 ' -CTTGGATATCGCCAGGATGATCCTAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2502) 5 '-UUGGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUAGCU-3 , (SEQ ID NO: 6939)

3 ' -AACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAUCGA-5 , (SEQ ID NO : 1394) pc-2414 Objetivo: 5'-TTGGATATCGCCAGGATGATCCTAGCT-3' (SEQ ID NO: 2503) 5 ' -UGGAUAUCGCCAGGAUGAUCCUAGCUA-3 , (SEQ ID NO : 6940)

3 ' -ACCUAUAGCGGUCCUACUAGGAUCGAU-5 , (SEQ ID NO : 1395) pc-2415 Objetivo : 5 '-TGGATATCGCCAGGATGATCCTAGCTA-3 ' (SEQ ID NO ; 2504)

35 5 '-AUCGUUCUUUUCACUCUGGUGGAUAUG-3 , (SEQ ID NO: 6941) 3 ' -UAGCAAGAAAAGUGAGACCACCUAUAC-5 , (SEQ ID NO : 1396) pc-2441 Objetivo : 5 ' -ATCGTTCTTTTCACTCTGGTGGATATG-3 ' (SEQ ID NO : 2505)

5 '-UCGUUCUUUUCACUCUGGUGGAUAUGG-3 , (SEQ ID NO: 6942) 3 '-AGCAAGAAAAGUGAGACCACCUAUACC-5 , (SEQ ID NO: 1397)

pc-2442 Objetivo: 5'-TCGTTCTTTTCACTCTGGTGGATATGG-3' (SEQ ID NO: 2506) 5 ' -CGUUCUUUUCACUCUGGUGGAUAUGGC-3 , (SEQ ID NO : 6943) 3 ' -GCAAGAAAAGUGAGACCACCUAUACCG-5 , (SEQ ID NO : 1398)

45 pc-2443 Objetivo: 5'-CGTTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGC-3' (SEQ ID NO: 2507) 5 '-GUUCUUUUCACUCUGGUGGAUAUGGCC-3 , (SEQ ID NO: 6944)

3 ' -CAAGAAAAGUGAGACCACCUAUACCGG -5 , (SEQ ID NO : 1399) pc-2444 Objetivo : 5'-GTTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2508) 5 ' -UUCUUUUCACUCUGGUGGAUAUGGCCA -3 , (SEQ ID NO : 6945)

3 ' -AAGAAAAGUGAGACCACCUAUACCGGU-5 , (SEQ ID NO : 1400)

pc-2445 Obje t ivo : 5 ' -TTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2509) 5 ' -AACAUGAGAUGGGUGGCCACCACCCUG-3 , (SEQ ID NO : 6946) 3 ' -UUGUACUCUACCCACCGGUGGUGGGAC-5 , (SEQ ID NO : 1401) 5 pc-2501 Objetivo : 5 ' -AACATGAGATGGGTGGCCACCACCCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2510) 5 ' -ACAUGAGAUGGGUGGCCACCACCCUGG-3 , (SEQ ID NO : 6947)

3 ' -UGUACUCUACCCACCGGUGGUGGGACC -5 , (SEQ ID NO : 1402) pc-2502 Objetivo : 5 ' -ACATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2511) 5 ' -CAUGAGAUGGGUGGCCACCACCCUGGU-3 , (SEQ ID NO : 6948)

3 ' -GUACUCUACCCACCGGUGGUGGGACCA-5 , (SEQ ID NO : 1403) pc-2503 Objetivo : 5'-CATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGT-3 ' (SEQ ID NO : 2512)

15 5 ' -AUGAGAUGGGUGGCCACCACCCUGGUG-3 , (SEQ ID NO : 6949) 3 ' -UACUCUACCCACCGGUGGUGGGACCAC-5 , (SEQ ID NO : 1404) pc-2504 Objetivo : 5 ' -ATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2513)

5 ' -UGAGAUGGGUGGCCACCACCCUGGUGC-3 ' (SEQ ID NO : 6950) 3 ' -ACUCUACCCACCGGUGGUGGGACCACG-5 , (SEQ ID NO : 1405)

pc-2505 Objetivo : 5 ' -TGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2514) 5 ' -GAGAUGGGUGGCCACCACCCUGGUGCU-3 , (SEQ ID NO : 6951) 3 ' -CUCUACCCACCGGUGGUGGGACCACGA-5 , (SEQ ID NO : 1406)

25 pc-2506 Objetivo : 5 ' -GAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2515) 5 ' -AGAUGGGUGGCCACCACCCUGGUGCUG-3 , (SEQ ID NO : 6952)

3 ' -UCUACCCACCGGUGGUGGGACCACGAC-5 , (SEQ ID NO : 1407) pc-2507 Obje t ivo : 5 ' -AGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2516) 5 ' -GAUGGGUGGCCACCACCCUGGUGCUGA-3 , (SEQ ID NO : 6953)

3 ' -CUACCCACCGGUGGUGGGACCACGACU-5 , (SEQ ID NO : 1408) pc-2508 Objetivo: 5'-GATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGA-3' (SEQ ID NO; 2517)

35 5 ' -AUGGGUGGCCACCACCCUGGUGCUGAC-3 , (SEQ ID NO : 6954) 3 ' -UACCCACCGGUGGUGGGACCACGACUG-5 , (SEQ ID NO : 1409) pc-2509 Objetivo : 5 ' -ATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2518)

5 ' -UGGGUGGCCACCACCCUGGUGCUGACU-3 , (SEQ ID NO : 6955) 3 ' -ACCCACCGGUGGUGGGACCACGACUGA-5 , (SEQ ID NO : 1410)

pc-2510 Objetivo : 5 ' -TGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACT-3 ' (SEQ ID NO : 2519) 5 ' -GGGUGGCCACCACCCUGGUGCUGACUA-3 , (SEQ ID NO : 6956) 3 ' -CCCACCGGUGGUGGGACCACGACUGAU-5 , (SEQ ID NO : 1411)

45 pc-2511 Objetivo : 5 ' -GGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTA-3 ' (SEQ ID NO : 2520) 5 '-GGUGGCCACCACCCUGGUGCUGACUAU-3 , (SEQ ID NO: 6957)

3 ' -CCACCGGUGGUGGGACCACGACUGAUA-5 , (SEQ ID NO : 1412) pc-2512 Objetivo : 5'-GGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2521) 5 ' -GUGGCCACCACCCUGGUGCUGACUAUC-3 , (SEQ ID NO : 6958)

3 ' -CACCGGUGGUGGGACCACGACUGAUAG-5 , (SEQ ID NO : 1413) 196

pc-2513 Objetivo: 5'-GTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTATC-3' (SEQ ID NO: 2522) 5 ' -UGGCCACCACCCUGGUGCUGACUAUCC-3 , (SEQ ID NO : 6959) 3 ' -ACCGGUGGUGGGACCACGACUGAUAGG-5 , (SEQ ID NO: 1414) 5 pc-2514 Objetivo: 5'-TGGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCC-3' (SEQ ID NO: 2523) 5 '-GGCCACCACCCUGGUGCUGACUAUCCA-3 , (SEQ ID NO: 6960)

3 ' -CCGGUGGUGGGACCACGACUGAUAGGU-5 , (SEQ ID NO : 1415) pc-2515 Objetivo: 5'-GGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCCA-3' (SEQ ID NO: 2524) 5 ' -GCCACCACCCUGGUGCUGACUAUCCAG-3 , (SEQ ID NO : 6961)

3 ' -CGGUGGUGGGACCACGACUGAUAGGUC -5 , (SEQ ID NO : 1416) pc-2516 Objetivo: 5'-GCCACCACCCTGGTGCTGACTATCCAG-3' (SEQ ID NO: 2525)

15 5 ' -CCACCACCCUGGUGCUGACUAUCCAGU-3 , (SEQ ID NO : 6962) 3 '-GGUGGUGGGACCACGACUGAUAGGUCA-5 , (SEQ ID NO: 1417) pc-2517 Objetivo: 5'-CCACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGT-3' (SEQ ID NO: 2526)

5'-CACCACCCUGGUGCUGACUAUCCAGUu-3' (SEQ ID NO: 6963) 3 ' -GUGGUGGGACCACGACUGAUAGGUCAA -5 , (SEQ ID NO : 1418)

pc-2518 Objetivo: 5'-CACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTT-3' (SEQ ID NO: 2527) 5 ' -ACCACCCUGGUGCUGACUAUCCAGUUG -3 , (SEQ ID NO : 6964) 3 ' -UGGUGGGACCACGACUGAUAGGUCAAC -5 , (SEQ ID NO : 1419)

25 pc -2519 Objetivo : 5 ' -ACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2528) 5 '-CCACCCUGGUGCUGACUAUCCAGUUGA-3 , (SEQ ID NO: 6965)

3 ' -GGUGGGACCACGACUGAUAGGUCAACU-5 , (SEQ ID NO : 1420) pc-2520 Objetivo: 5'-CCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGA-3' (SEQ ID NO: 2529) 5 ' -CACCCUGGUGCUGACUAUCCAGUUGAU-3 , (SEQ ID NO : 6966)

3 ' -GUGGGACCACGACUGAUAGGUCAACUA-5 , (SEQ ID NO : 1421) pc-2521 Objetivo: 5'-CACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGAT-3' (SEQ ID NO; 2530)

35 5 '-ACCCUGGUGCUGACUAUCCAGUUGAUG-3 , (SEQ ID NO: 6967) 3 ' -UGGGACCACGACUGAUAGGUCAACUAC-5 , (SEQ ID NO : 1422) pc-2522 Objetivo : 5 ' -ACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGATG-3 ' (SEQ ID NO : 2531 )

5 '-CCCUGGUGCUGACUAUCCAGUUGAUGG-3 , (SEQ ID NO: 6968) 3 '-GGGACCACGACUGAUAGGUCAACUACC-5 , (SEQ ID NO: 1423)

pc-2523 Objetivo: 5'-CCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGATGG-3' (SEQ ID NO: 2532) 5 ' -CCUGGUGCUGACUAUCCAGUUGAUGGG-3 , (SEQ ID NO : 6969) 3 ' -GGACCACGACUGAUAGGUCAACUACCC-5 , (SEQ ID NO : 1424)

45 pc-2524 Objetivo: 5'-CCTGGTGCTGACTATCCAGTTGATGGG-3' (SEQ ID NO: 2533) 5 '-CUGGUGCUGACUAUCCAGUUGAUGGGC-3 , (SEQ ID NO: 6970)

3 '-GACCACGACUGAUAGGUCAACUACCCG-5 , (SEQ ID NO: 1425) pc-2525 Objetivo : 5'-CTGGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGC-3 ' (SEQ ID NO : 2534 ) 5 '-UGGUGCUGACUAUCCAGUUGAUGGGCU-3 , (SEQ ID NO: 6971)

3 ' -ACCACGACUGAUAGGUCAACUACCCGA-5 , (SEQ ID NO : 1426)

pc-2526 Obje t ivo : 5 ' -TGGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2535) 5 ' -GGUGCUGACUAUCCAGUUGAUGGGCUG-3 , (SEQ ID NO : 6972) 3 ' -CCACGACUGAUAGGUCAACUACCCGAC-5 , (SEQ ID NO : 1427) 5 pc-2527 Objetivo : 5'-GGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2536) 5 ' -GUGCUGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGC-3 , (SEQ ID NO : 6973)

3 ' -CACGACUGAUAGGUCAACUACCCGACG -5 , (SEQ ID NO : 1428) pc-2528 Objetivo : 5 ' -GTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2537) 5 ' -UGCUGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCC-3 , (SEQ ID NO : 6974)

3 ' -ACGACUGAUAGGUCAACUACCCGACGG-5 , (SEQ ID NO : 1429) pc-2529 Objetivo : 5 '-TGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2538)

15 5 ' -GCUGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCA-3 , (SEQ ID NO : 6975) 3 ' -CGACUGAUAGGUCAACUACCCGACGGU-5 , (SEQ ID NO : 1430) pc-2530 Objetivo: 5'-GCTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCA-3' (SEQ ID NO: 2539)

5 ' -CUGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAG-3 ' (SEQ ID NO : 6976) 3 ' -GACUGAUAGGUCAACUACCCGACGGUC -5 , (SEQ ID NO : 1431)

pc-2531 Objetivo : 5 ' -CTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2540) 5 ' -UGACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGA-3 , (SEQ ID NO : 6977) 3 ' -ACUGAUAGGUCAACUACCCGACGGUCU-5 , (SEQ ID NO : 1432)

25 pc-2532 Objetivo : 5 ' -TGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2541) 5 ' -GACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGAU-3 , (SEQ ID NO : 6978)

3 ' -CUGAUAGGUCAACUACCCGACGGUCUA-5 , (SEQ ID NO : 1433) pc-2533 Obje t ivo : 5 ' -GACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2542) 5 ' -ACUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGAUC-3 , (SEQ ID NO : 6979)

3 ' -UGAUAGGUCAACUACCCGACGGUCUAG-5 , (SEQ ID NO : 1434) pc-2534 Objetivo : 5 ' -ACTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGATC-3 ' (SEQ ID NO ; 2543)

35 5 ' -CUAUCCAGUUGAUGGGCUGCCAGAUCU-3 , (SEQ ID NO : 6980) 3 ' -GAUAGGUCAACUACCCGACGGUCUAGA-5 , (SEQ ID NO : 1435) pc-2535 Objetivo: 5'-CTATCCAGTTGATGGGCTGCCAGATCT-3' (SEQ ID NO: 2544)

5 ' -AUGCCCAGGACCUCAUGGAUGGGCUGC-3 , (SEQ ID NO : 6981) 3 ' -UACGGGUCCUGGAGUACCUACCCGACG-5 , (SEQ ID NO : 1436)

pc-2567 Objetivo : 5 ' -ATGCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2545) 5 ' -UGCCCAGGACCUCAUGGAUGGGCUGCC-3 , (SEQ ID NO : 6982) 3 ' -ACGGGUCCUGGAGUACCUACCCGACGG -5 , (SEQ ID NO : 1437)

45 pc-2568 Objetivo : 5 ' -TGCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2546) 5 '-GCCCAGGACCUCAUGGAUGGGCUGCCu-3 , (SEQ ID NO: 6983)

3 ' -CGGGUCCUGGAGUACCUACCCGACGGA-5 , (SEQ ID NO : 1438) pc-2569 Objetivo : 5'-GCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGCCT-3 ' (SEQ ID NO : 2547) 5 ' -ACAGCAAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUA-3 , (SEQ ID NO : 6984)

3 ' -UGUCGUUAGUCGACCGGACCAAACUAU-5 , (SEQ ID NO : 1439) 198

pc-2603 Objetivo: 5'-ACAGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATA-3' (SEQ ID NO: 2548) 5 ' -CAGCAAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUAC-3 , (SEQ ID NO : 6985) 3 ' -GUCGUUAGUCGACCGGACCAAACUAUG -5 , (SEQ ID NO : 1440) 5 pc-2604 Objetivo : 5'-CAGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATAC-3 ' (SEQ ID NO : 2549) 5 ' -AGCAAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUACU -3 , (SEQ ID NO : 6986)

3 ' -UCGUUAGUCGACCGGACCAAACUAUGA -5 , (SEQ ID NO : 1441) pc-2605 Objetivo: 5'-AGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACT-3' (SEQ ID NO: 2550) 5 ' -GCAAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUACUG-3 , (SEQ ID NO : 6987)

3 ' -CGUUAGUCGACCGGACCAAACUAUGAC -5 , (SEQ ID NO : 1442) pc-2606 Objetivo : 5'-GCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTG-3 ' (SEQ ID NO : 2551)

15 5 ' -CAAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUACUGA-3 , (SEQ ID NO : 6988) 3 ' -GUUAGUCGACCGGACCAAACUAUGACU -5 , (SEQ ID NO : 1443) pc-2607 Objetivo: 5'-CAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGA-3' (SEQ ID NO: 2552)

5' -AAUCAGCUGGCCUGGUUUGAUACUGAC-3' (SEQ ID NO: 6989) 3 ' -UUAGUCGACCGGACCAAACUAUGACUG-5 , (SEQ ID NO : 1444)

pc-2608 Objetivo: 5'-AATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGAC-3' (SEQ ID NO: 2553) 5 ' -AUCAGCUGGCCUGGUUUGAUACUGACC-3 , (SEQ ID NO : 6990) 3 ' -UAGUCGACCGGACCAAACUAUGACUGG -5 , (SEQ ID NO : 1445)

25 pc -2609 Objetivo : 5 ' -ATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACC-3 ' (SEQ ID NO : 2554) 5 '-UCAGCUGGCCUGGUUUGAUACUGACCU-3 , (SEQ ID NO: 6991)

3 ' -AGUCGACCGGACCAAACUAUGACUGGA-5 , (SEQ ID NO : 1446) pc-2610 Objetivo: 5'-TCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCT-3' (SEQ ID NO: 2555) 5 ' -CAGCUGGCCUGGUUUGAUACUGACCUG-3 , (SEQ ID NO : 6992)

3 ' -GUCGACCGGACCAAACUAUGACUGGAC-5 , (SEQ ID NO : 1447) pc-2611 Objetivo: 5'-CAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTG-3' (SEQ ID NO; 2556)

35 5 '-AGCUGGCCUGGUUUGAUACUGACCUGU-3 , (SEQ ID NO: 6993) 3 ' -UCGACCGGACCAAACUAUGACUGGACA-5 , (SEQ ID NO : 1448) pc-2612 Objetivo : 5 ' -AGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2557 )

5 '-GCUGGCCUGGUUUGAUACUGACCUGUA-3 , (SEQ ID NO: 6994) 3 '-CGACCGGACCAAACUAUGACUGGACAU-5 , (SEQ ID NO: 1449)

pc-2613 Objetivo: 5'-GCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTA-3' (SEQ ID NO: 2558) 5 ' -CUGGCCUGGUUUGAUACUGACCUGUAA-3 , (SEQ ID NO : 6995) 3 ' -GACCGGACCAAACUAUGACUGGACAUU-5 , (SEQ ID NO : 1450)

45 pc-2614 Objetivo: 5'-CTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAA-3' (SEQ ID NO: 2559) 5 '-UGGCCUGGUUUGAUACUGACCUGUAAA-3 , (SEQ ID NO: 6996)

3 '-ACCGGACCAAACUAUGACUGGACAUUU-5 , (SEQ ID NO: 1451) pc-2615 Objetivo : 5'-TGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2560) 5 '-GGCCUGGUUUGAUACUGACCUGUAAAU-3 , (SEQ ID NO: 6997)

3 ' -CCGGACCAAACUAUGACUGGACAUUUA-5 , (SEQ ID NO : 1452) 199

pc-2616 Objetivo: 5'-GGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAAT-3' (SEQ ID NO: 2561) 5 ' -GCCUGGUUUGAUACUGACCUGUAAAUC-3 , (SEQ ID NO : 6998) 3 ' -CGGACCAAACUAUGACUGGACAUUUAG-5 , (SEQ ID NO : 1453) 5 pc-2617 Objetivo: 5'-GCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAATC-3' (SEQ ID NO: 2562) 5 '-CCUGGUUUGAUACUGACCUGUAAAUCA-3 , (SEQ ID NO: 6999) 3 ' -GGACCAAACUAUGACUGGACAUUUAGU-5 , (SEQ ID NO : 1454) pc-2618 Objetivo: 5'-CCTGGTTTGATACTGACCTGTAAATCA-3' (SEQ ID NO: 2563) 5 ' -CUGGUUUGAUACUGACCUGUAAAUCAU-3 , (SEQ ID NO : 7000) 3 ' -GACCAAACUAUGACUGGACAUUUAGUA -5 , (SEQ ID NO : 1455) pc-2619 Objetivo: 5'-CTGGTTTGATACTGACCTGTAAATC-3' (SEQ ID NO; 2564) 15 5 ' -UGGUUUGAUACUGACCUGUAAAUCAUC-3 , (SEQ ID NO : 7001) 3 ' -ACCAAACUAUGACUGGACAUUUAGUAG-5 , (SEQ ID NO: 1456) pc-2620 Objetivo : 5 ' -TGGTTTGATACTGACCTGTAAATCATC-3 ' (SEQ ID NO : 2565 ) 5'-GGUUUGAUACUGACCUGUAAAUCAUCC-3' (SEQ ID NO: 7002) 3 ' -CCAAACUAUGACUGGACAUUUAGUAGG-5 , (SEQ ID NO : 1457) pc-2621 Objetivo: 5'-GGTTTGATACTGACCTGTAAATCATCC-3' (SEQ ID NO: 2566) 5 ' -GUUUGAUACUGACCUGUAAAUCAUCCU-3 , (SEQ ID NO : 7003) 3 ' -CAAACUAUGACUGGACAUUUAGUAGGA -5 , (SEQ ID NO : 1458) 25 pc -2622 Objetivo : 5 ' -GTTTGATACTGACCTGTAAATCATCCT-3 ' (SEQ ID NO : 2567) 5 '-UUUGAUACUGACCUGUAAAUCAUCCUU-3 , (SEQ ID NO: 7004) 3 ' -AAACUAUGACUGGACAUUUAGUAGGAA-5 , (SEQ ID NO : 1459) pc-2623 Objetivo: 5'-TTTGATACTGACCTGTAAATCATCCTT-3' (SEQ ID NO: 2568) 5 ' -UUUUUUGCCACAGCUUUUGCAACUUAA-3 , (SEQ ID NO : 7005) 3 ' -AAAAAACGGUGUCGAAAACGUUGAAUU-5 , (SEQ ID NO : 1460) pc-2869 Objetivo: 5'-TTTTTTGCCACAGCTTTTGCAACTTAA-3' (SEQ ID NO; 2569) 35 5 '-AAUGAGUAACAUUUGCUGUUUUAAACA-3 , (SEQ ID NO: 7006) 3 ' -UUACUCAUUGUAAACGACAAAAUUUGU-5 , (SEQ ID NO : 1461) pc-2902 Objetivo : 5 ' -AATGAGTAACATTTGCTGTTTTAAACA-3 ' (SEQ ID NO : 2570) 5 '-UAAACAUUAAUAGCAGCCUUUCUCUCU-3 , (SEQ ID NO: 7007) 3 '-AUUUGUAAUUAUCGUCGGAAAGAGAGA-5 , (SEQ ID NO: 1462) pc-2923 Objetivo: 5'-TAAACATTAATAGCAGCCTTTCTCTCT-3' (SEQ ID NO: 2571) 5 ' -AACAUUAAUAGCAGCCUUUCUCUCUUU-3 , (SEQ ID NO : 7008) 3 ' -UUGUAAUUAUCGUCGGAAAGAGAGAAA-5 , (SEQ ID NO : 1463) 45 pc-2925 Objetivo: 5'-AACATTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTT-3' (SEQ ID NO: 2572) 5 '-CAUUAAUAGCAGCCUUUCUCUCUUUAU-3 , (SEQ ID NO: 7009) 3 '-GUAAUUAUCGUCGGAAAGAGAGAAAUA-5 , (SEQ ID NO: 1464) pc-2927 Objetivo : 5'-CATTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2573) 5 '-UUAAUAGCAGCCUUUCUCUCUUUAUAC-3 , (SEQ ID NO: 7010) 3 ' -AAUUAUCGUCGGAAAGAGAGAAAUAUG-5 , (SEQ ID NO : 1465) 200

pe-2929 Obje t ivo : 5 ' -TTAATAGCAGCCTTTCTCTCTTTATAC-3 ' (SEQ ID NO : 2574) 5 ' -UUGCAUUGUGAUUGGCCUGUAGAGUUG-3 , (SEQ ID NO : 7011) 3 ' -AACGUAACACUAACCGGACAUCUCAAC-5 , (SEQ ID NO : 1466) 5 pe-2973 Objetivo : 5 '-TTGCATTGTGATTGGCCTGTAGAGTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2575) 5 ' -GCAUUGUGAUUGGCCUGUAGAGUUGCU-3 , (SEQ ID NO : 7012)

3 ' -CGUAACACUAACCGGACAUCUCAACGA-5 , (SEQ ID NO : 1467) pe-2975 Objetivo : 5 ' -GCATTGTGATTGGCCTGTAGAGTTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2576) 5 ' -AUUGUGAUUGGCCUGUAGAGUUGCUGA-3 , (SEQ ID NO : 7013)

3 ' -UAACACUAACCGGACAUCUCAACGACU-5 , (SEQ ID NO : 1468) pe-2977 Objetivo : 5 ' -ATTGTGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2577)

15 5 ' -UGUGAUUGGCCUGUAGAGUUGCUGAGA-3 , (SEQ ID NO : 7014) 3 ' -ACACUAACCGGACAUCUCAACGACUCU-5 , (SEQ ID NO : 1469) pe-2979 Objetivo : 5 ' -TGTGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2578)

5 ' -UGAUUGGCCUGUAGAGUUGCUGAGAGG-3 ' (SEQ ID NO : 7015) 3 ' -ACUAACCGGACAUCUCAACGACUCUCC -5 , (SEQ ID NO : 1470)

pe-2981 Objetivo : 5 ' -TGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2579) 5 ' -AUUGGCCUGUAGAGUUGCUGAGAGGGC-3 , (SEQ ID NO : 7016) 3 ' -UAACCGGACAUCUCAACGACUCUCCCG-5 , (SEQ ID NO : 1471)

25 pe-2983 Objetivo : 5 ' -ATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGC-3 ' (SEQ ID NO : 2580) 5 ' -UGGCCUGUAGAGUUGCUGAGAGGGCUC-3 , (SEQ ID NO : 7017)

3 ' -ACCGGACAUCUCAACGACUCUCCCGAG-5 , (SEQ ID NO : 1472) pe-2985 Obje t ivo : 5 ' -TGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2581) 5 ' -GCCUGUAGAGUUGCUGAGAGGGCUCGA-3 , (SEQ ID NO : 7018)

3 ' -CGGACAUCUCAACGACUCUCCCGAGCU-5 , (SEQ ID NO : 1473) pe-2987 Objetivo: 5'-GCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTCGA-3' (SEQ ID NO; 2582)

35 5 ' -CUGUAGAGUUGCUGAGAGGGCUCGAGG-3 , (SEQ ID NO : 7019) 3 ' -GACAUCUCAACGACUCUCCCGAGCUCC-5 , (SEQ ID NO : 1474) pe-2989 Objetivo: 5'-CTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTCGAGG-3' (SEQ ID NO: 2583)

5 ' -GGGUGGGCUGGUAUCUCAGAAAGUGCC-3 , (SEQ ID NO : 7020) 3 ' -CCCACCCGACCAUAGAGUCUUUCACGG-5 , (SEQ ID NO : 1475)

pe-3015 Objetivo : 5 ' -GGGTGGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCC-3 ' (SEQ ID NO : 2584) 5 ' -GUGGGCUGGUAUCUCAGAAAGUGCCUG-3 , (SEQ ID NO : 7021) 3 ' -CACCCGACCAUAGAGUCUUUCACGGAC-5 , (SEQ ID NO : 1476)

45 pe-3017 Objetivo : 5 ' -GTGGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2585) 5 '-GGGCUGGUAUCUCAGAAAGUGCCUGAC -3 , (SEQ ID NO : 7022)

3 ' -CCCGACCAUAGAGUCUUUCACGGACUG-5 , (SEQ ID NO : 1477) pe-3019 Objetivo : 5'-GGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2586) 5 ' -GCUGGUAUCUCAGAAAGUGCCUGACAC-3 , (SEQ ID NO : 7023)

3 ' -CGACCAUAGAGUCUUUCACGGACUGUG-5 , (SEQ ID NO : 1478) 201

pe-3021 Objetivo: 5'-GCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTGACAC-3' (SEQ ID NO: 2587) 5 ' -ACACUAACCAAGCUGAGUUUCCUAUGG-3 , (SEQ ID NO : 7024) 3 '-UGUGAUUGGUUCGACUCAAAGGAUACC-5 , (SEQ ID NO: 1479) 5 pe -3046 Objetivo : 5 ' -ACACTAACCAAGCTGAGTTTCCTATGG-3 ' (SEQ ID NO : 2588) 5 '-ACUAACCAAGCUGAGUUUCCUAUGGGA-3 , (SEQ ID NO: 7025)

3 ' -UGAUUGGUUCGACUCAAAGGAUACCCU-5 , (SEQ ID NO : 1480) pe-3048 Objetivo: 5'-ACTAACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGA-3' (SEQ ID NO: 2589) 5 ' -UAACCAAGCUGAGUUUCCUAUGGGAAC-3 , (SEQ ID NO : 7026)

3 ' -AUUGGUUCGACUCAAAGGAUACCCUUG -5 , (SEQ ID NO : 1481) pe-3050 Objetivo: 5'-TAACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGAAC-3' (SEQ ID NO: 2590)

15 5 ' -ACCAAGCUGAGUUUCCUAUGGGAACAA-3 , (SEQ ID NO : 7027) 3 '-UGGUUCGACUCAAAGGAUACCCUUGUU-5 , (SEQ ID NO: 1482) pe-3052 Objetivo : 5 ' -ACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGAACAA-3 ' (SEQ ID NO : 2591 )

5'-CAAGCUGAGUUUCCUAUGGGAACAAUU-3' (SEQ ID NO: 7028) 3 ' -GUUCGACUCAAAGGAUACCCUUGUUAA -5 , (SEQ ID NO : 1483)

pe-3054 Objetivo: 5'-CAAGCTGAGTTTCCTATGGGAACAATT-3' (SEQ ID NO: 2592) 5 ' -AGCUGAGUUUCCUAUGGGAACAAUUGA-3 , (SEQ ID NO : 7029) 3 ' -UCGACUCAAAGGAUACCCUUGUUAACU -5 , (SEQ ID NO : 1484)

25 pe-3056 Objetivo : 5 ' -AGCTGAGTTTCCTATGGGAACAATTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2593) 5 ' -AACUUUUUGUUCUGGUCCUUUUUGGUC-3 , (SEQ ID NO: 7030)

3 ' -UUGAAAAACAAGACCAGGAAAAACCAG-5 , (SEQ ID NO : 1485) pe-3087 Objetivo: 5'-AACTTTTTGTTCTGGTCCTTTTTGGTC-3' (SEQ ID NO: 2594) 5 ' -CUUUUUGUUCUGGUCCUUUUUGGUCGA-3 , (SEQ ID NO : 7031)

3 ' -GAAAAACAAGACCAGGAAAAACCAGCU-5 , (SEQ ID NO : 1486) pe-3089 Objetivo: 5'-CTTTTTGTTCTGGTCCTTTTTGGTCGA-3' (SEQ ID NO; 2595)

35 5 '-UUUUGUUCUGGUCCUUUUUGGUCGAGG-3 , (SEQ ID NO: 7032) 3 ' -AAAACAAGACCAGGAAAAACCAGCUCC-5 , (SEQ ID NO : 1487) pe-3091 Objetivo : 5 ' -TTTTGTTCTGGTCCTTTTTGGTCGAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2596)

5 '-UUGUUCUGGUCCUUUUUGGUCGAGGAG-3 , (SEQ ID NO: 7033) 3 '-AACAAGACCAGGAAAAACCAGCUCCUC-5 , (SEQ ID NO: 1488)

pe-3093 Objetivo: 5'-TTGTTCTGGTCCTTTTTGGTCGAGGAG-3' (SEQ ID NO: 2597) 5 ' -GUUCUGGUCCUUUUUGGUCGAGGAGUA-3 , (SEQ ID NO : 7034) 3 ' -CAAGACCAGGAAAAACCAGCUCCUCAU-5 , (SEQ ID NO : 1489)

45 pe-3095 Objetivo: 5'-GTTCTGGTCCTTTTTGGTCGAGGAGTA-3' (SEQ ID NO: 2598) 5 '-UCUGGUCCUUUUUGGUCGAGGAGUAAC-3 , (SEQ ID NO: 7035)

3 '-AGACCAGGAAAAACCAGCUCCUCAUUG-5 , (SEQ ID NO: 1490) pe-3097 Objetivo : 5'-TCTGGTCCTTTTTGGTCGAGGAGTAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2599) 5 '-UGGUCCUUUUUGGUCGAGGAGUAACAA-3 , (SEQ ID NO: 7036)

3 ' -ACCAGGAAAAACCAGCUCCUCAUUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1491) 202

pe-3099 Obje t ivo : 5 ' -TGGTCCTTTTTGGTCGAGGAGTAACAA-3 ' (SEQ ID NO : 2600) 5 ' -GUCCUUUUUGGUCGAGGAGUAACAAUA-3 , (SEQ ID NO : 7037) 3 ' -CAGGAAAAACCAGCUCCUCAUUGUUAU-5 , (SEQ ID NO : 1492) 5 pe-3101 Objetivo : 5'-GTCCTTTTTGGTCGAGGAGTAACAATA-3 ' (SEQ ID NO : 2601) 5 ' -CCUUUUUGGUCGAGGAGUAACAAUACA-3 , (SEQ ID NO : 7038)

3 ' -GGAAAAACCAGCUCCUCAUUGUUAUGU -5 , (SEQ ID NO : 1493) pe-3103 Objetivo : 5 ' -CCTTTTTGGTCGAGGAGTAACAATACA-3 ' (SEQ ID NO : 2602) 5 ' -UUUUUGGUCGAGGAGUAACAAUACAAA-3 , (SEQ ID NO : 7039)

3 ' -AAAAACCAGCUCCUCAUUGUUAUGUUU-5 , (SEQ ID NO : 1494) pe-3105 Objetivo : 5 '-TTTTTGGTCGAGGAGTAACAATACAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2603)

15 5 ' -UUUGGUCGAGGAGUAACAAUACAAAUG-3 , (SEQ ID NO : 7040) 3 ' -AAACCAGCUCCUCAUUGUUAUGUUUAC-5 , (SEQ ID NO : 1495) pe-3107 Objetivo : 5 ' -TTTGGTCGAGGAGTAACAATACAAATG-3 ' (SEQ ID NO : 2604)

5 ' -UGGUCGAGGAGUAACAAUACAAAUGGA-3 ' (SEQ ID NO : 7041) 3 ' -ACCAGCUCCUCAUUGUUAUGUUUACCU -5 , (SEQ ID NO : 1496)

pe-3109 Objetivo : 5 ' -TGGTCGAGGAGTAACAATACAAATGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2605) 5 ' -GUCGAGGAGUAACAAUACAAAUGGAUU-3 , (SEQ ID NO : 7042) 3 ' -CAGCUCCUCAUUGUUAUGUUUACCUAA-5 , (SEQ ID NO : 1497)

25 pe-3111 Objetivo : 5 ' -GTCGAGGAGTAACAATACAAATGGATT-3 ' (SEQ ID NO : 2606) 5 ' -CGAGGAGUAACAAUACAAAUGGAUUUU-3 , (SEQ ID NO : 7043)

3 ' -GCUCCUCAUUGUUAUGUUUACCUAAAA-5 , (SEQ ID NO : 1498) pe-3113 Obje t ivo : 5 ' -CGAGGAGTAACAATACAAATGGATTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2607) 5 ' -AGGAGUAACAAUACAAAUGGAUUUUGG-3 , (SEQ ID NO : 7044)

3 ' -UCCUCAUUGUUAUGUUUACCUAAAACC-5 , (SEQ ID NO : 1499) pe-3115 Objetivo : 5 ' -AGGAGTAACAATACAAATGGATTTTGG-3 ' (SEQ ID NO ; 2608)

35 5 ' -UUUAUCAAACCCUAGCCUUGCUUGUUA-3 , (SEQ ID NO : 7045) 3 ' -AAAUAGUUUGGGAUCGGAACGAACAAU-5 , (SEQ ID NO : 1500) pe-3191 Objetivo : 5 ' -TTTATCAAACCCTAGCCTTGCTTGTTA-3 ' (SEQ ID NO : 2609)

5 ' -UAUCAAACCCUAGCCUUGCUUGUUAAA-3 , (SEQ ID NO : 7046) 3 ' -AUAGUUUGGGAUCGGAACGAACAAUUU-5 , (SEQ ID NO : 1501)

pe-3193 Objetivo : 5 ' -TATCAAACCCTAGCCTTGCTTGTTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2610) 5 ' -UCAAACCCUAGCCUUGCUUGUUAAAUU-3 , (SEQ ID NO : 7047) 3 ' -AGUUUGGGAUCGGAACGAACAAUUUAA-5 , (SEQ ID NO : 1502)

45 pe-3195 Objetivo : 5 ' -TCAAACCCTAGCCTTGCTTGTTAAATT-3 ' (SEQ ID NO : 2611) 5 '-UUGAGUAAUGGUGUAGAACACUAAUUC -3 , (SEQ ID NO : 7048)

3 ' -AACUCAUUACCACAUCUUGUGAUUAAG-5 , (SEQ ID NO : 1503) pe-3387 Objetivo : 5 '-TTGAGTAATGGTGTAGAACACTAATTC-3 ' (SEQ ID NO : 2612) 5 ' -GAGUAAUGGUGUAGAACACUAAUUCAU-3 , (SEQ ID NO : 7049)

3 ' -CUCAUUACCACAUCUUGUGAUUAAGUA-5 , (SEQ ID NO : 1504) 203

pe-3389 Obje t ivo : 5 ' -GAGTAATGGTGTAGAACACTAATTC-3 ' (SEQ ID NO : 2613)

5 ' -GUAAUGGUGUAGAACACUAAUUCAUAA-3 , (SEQ ID NO : 7050) 3 ' -CAUUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUU-5 , (SEQ ID NO : 1505)

5 pe-3391 Objetivo : 5'-GTAATGGTGTAGAACACTAATTCATAA-3 ' (SEQ ID NO : 2614) 5 ' -AAUGGUGUAGAACACUAAUUCAUAAUC-3 , (SEQ ID NO : 7051) 3 ' -UUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUUAG -5 , (SEQ ID NO : 1506)

pe-3393 Objetivo : 5 ' -AATGGTGTAGAACACTAATTCATAATC-3 ' (SEQ ID NO : 2615) 5 ' -UGGUGUAGAACACUAAUUCAUAAUCAC-3 , (SEQ ID NO : 7052) 3 ' -ACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUUAGUG-5 , (SEQ ID NO : 1507) pe-3395 Objetivo : 5 '-TGGTGTAGAACACTAATTCATAATCAC-3 ' (SEQ ID NO : 2616) 15 5 ' -GUGUAGAACACUAAUUCAUAAUCACUC-3 , (SEQ ID NO : 7053)

3 ' -CACAUCUUGUGAUUAAGUAUUAGUGAG-5 , (SEQ ID NO : 1508) pe-3397 Objetivo: 5'-GTGTAGAACACTAATTCATAATCACTC-3' (SEQ ID NO: 2617) 5 ' -GUAGAACACUAAUUCAUAAUCACUCUA-3 ' (SEQ ID NO : 7054)

3 ' -CAUCUUGUGAUUAAGUAUUAGUGAGAU -5 , (SEQ ID NO : 1509) pe-3399 Objetivo : 5 ' -GTAGAACACTAATTCATAATCACTCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2618) 5 ' -AGAACACUAAUUCAUAAUCACUCUAAU-3 , (SEQ ID NO : 7055) 3 ' -UCUUGUGAUUAAGUAUUAGUGAGAUUA-5 , (SEQ ID NO : 1510) 25 pe-3401 Objetivo : 5 ' -AGAACACTAATTCATAATCACTCTAAT-3 ' (SEQ ID NO : 2619)

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5 ' -UUAGUUUCCUUUUUAAUAUGCUUAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7057) 3 ' -AAUCAAAGGAAAAAUUAUACGAAUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1512) pe-3502 Objetivo : 5 '-TTAGTTTCCTTTTTAATATGCTTAAAA-3 ' (SEQ ID NO ; 2621) 35 5 ' -AGUUUCCUUUUUAAUAUGCUUAAAAUA-3 , (SEQ ID NO : 7058) 3 ' -UCAAAGGAAAAAUUAUACGAAUUUUAU-5 , (SEQ ID NO : 1513)

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pe-3506 Objetivo : 5 ' -TTTCCTTTTTAATATGCTTAAAATAAG-3 ' (SEQ ID NO: 2623) 5 ' -UCCUUUUUAAUAUGCUUAAAAUAAGCA-3 , (SEQ ID NO : 7060) 3 ' -AGGAAAAAUUAUACGAAUUUUAUUCGU-5 , (SEQ ID NO : 1515) 45 pe-3508 Objetivo : 5 ' -TCCTTTTTAATATGCTTAAAATAAGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2624) 5 '-CCUUUUUAAUAUGCUUAAAAUAAGCAG-3 , (SEQ ID NO : 7061)

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3 ' -GAAAAAUUAUACGAAUUUUAUUCGUCC-5 , (SEQ ID NO : 1517) 204

pc -3510 Objetivo: 5'-CTTTTTAATATGCTTAAAATAAGCAGG-3' (SEQ ID NO: 2626) 5 ' -UUUUAAUAUGCUUAAAAUAAGCAGGUG-3 , (SEQ ID NO : 7063) 3 '-AAAAUUAUACGAAUUUUAUUCGUCCAC-5 , (SEQ ID NO : 1518) pc-3512 Objetivo : 5'-TTTTAATATGCTTAAAATAAGCAGGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2627) 5 '-UUAAUAUGCUUAAAAUAAGCAGGUGGA-3 , (SEQ ID NO : 7064) 3 ' -AAUUAUACGAAUUUUAUUCGUCCACCU -5 , (SEQ ID NO : 1519) pc-3514 Objetivo: 5'-TTAATATGCTTAAAATAAGCAGGTGGA-3' (SEQ ID NO: 2628) 5 ' -AAUAUGCUUAAAAUAAGCAGGUGGAUC-3 , (SEQ ID NO : 7065) 3 '-UUAUACGAAUUUUAUUCGUCCACCUAG -5 , (SEQ ID NO : 1520) pc-3516 Objetivo : 5'-AATATGCTTAAAATAAGCAGGTGGATC-3 ' (SEQ ID NO : 2629) 5 ' -UAUGCUUAAAAUAAGCAGGUGGAUCUA-3 , (SEQ ID NO : 7066) 3 '-AUACGAAUUUUAUUCGUCCACCUAGAU-5 , (SEQ ID NO : 1521) pc-3518 Objetivo : 5 ' -TATGCTTAAAATAAGCAGGTGGATCTA-3 ' (SEQ ID NO : 2630) 5'-UGCUUAAAAUAAGCAGGUGGAUCUAUU-3 ' (SEQ ID NO : 7067) 3 '-ACGAAUUUUAUUCGUCCACCUAGAUAA -5 , (SEQ ID NO : 1522) pc-3520 Objetivo: 5'-TGCTTAAAATAAGCAGGTGGATCTATT-3' (SEQ ID NO: 2631) 5 ' -CUUAAAAUAAGCAGGUGGAUCUAUUUC-3 , (SEQ ID NO : 7068) 3 '-GAAUUUUAUUCGUCCACCUAGAUAAAG -5 , (SEQ ID NO : 1523) pc-3522 Objetivo : 5 ' -CTTAAAATAAGCAGGTGGATCTATTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2632) 5 '-UAAAAUAAGCAGGUGGAUCUAUUUCAU-3 , (SEQ ID NO: 7069) 3 '-AUUUUAUUCGUCCACCUAGAUAAAGUA-5 , (SEQ ID NO : 1524) pc-3524 Objetivo: 5'-TAAAATAAGCAGGTGGATCTATTTC-3' (SEQ ID NO: 2633) 5 ' -AAAUAAGCAGGUGGAUCUAUUUCAUGU-3 , (SEQ ID NO : 7070) 3 ' -UUUAUUCGUCCACCUAGAUAAAGUACA-5 , (SEQ ID NO : 1525) pc-3526 Objetivo : 5 ' -AAATAAGCAGGTGGATCTATTTCATGT-3 ' (SEQ ID NO ; 2634) 5 '-AUAAGCAGGUGGAUCUAUUUCAUGUUU-3 , (SEQ ID NO : 7071) 3 ' -UAUUCGUCCACCUAGAUAAAGUACAAA-5 , (SEQ ID NO : 1526) pc-3528 Objetivo : 5 ' -ATAAGCAGGTGGATCTATTTCATGTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2635) 5 '-AAGCAGGUGGAUCUAUUUCAUGUUUUU-3 , (SEQ ID NO : 7072) 3 '-UUCGUCCACCUAGAUAAAGUACAAAAA-5 , (SEQ ID NO: 1527) pc-3530 Objetivo: 5'-AAGCAGGTGGATCTATTTCATGTTTTT-3' (SEQ ID NO: 2636) 5 ' -GCAGGUGGAUCUAUUUCAUGUUUUUGA-3 , (SEQ ID NO : 7073) 3 ' -CGUCCACCUAGAUAAAGUACAAAAACU-5 , (SEQ ID NO : 1528) pc-3532 Objetivo: 5'-GCAGGTGGATCTATTTCATGTTTTTGA-3' (SEQ ID NO: 2637) 5 '-AGGUGGAUCUAUUUCAUGUUUUUGAUC-3 , (SEQ ID NO : 7074) 3 '-UCCACCUAGAUAAAGUACAAAAACUAG -5 , (SEQ ID NO : 1529) pc-3534 Objetivo : 5 ' -AGGTGGATCTATTTCATGTTTTTGATC-3 ' (SEQ ID NO : 2638) 5 '-GUGGAUCUAUUUCAUGUUUUUGAUCAA -3 , (SEQ ID NO : 7075) 3 ' -CACCUAGAUAAAGUACAAAAACUAGUU-5 , (SEQ ID NO : 1530) 205

pc-3536 Objetivo: 5'-GTGGATCTATTTCATGTTTTTGATCAA-3' (SEQ ID NO: 2639) 5 ' -GGAUCUAUUUCAUGUUUUUGAUCAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7076) 3 '-CCUAGAUAAAGUACAAAAACUAGUUUU-5 , (SEQ ID NO: 1531) 5 pc-3538 Objetivo: 5'-GGATCTATTTCATGTTTTTGATCAAAA-3' (SEQ ID NO: 2640) 5 '-GGGUAGGGUAAAUCAGUAAGAGGUGUU-3 , (SEQ ID NO: 7077)

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15 5 ' -AGGGUAAAUCAGUAAGAGGUGUUAUUU-3 , (SEQ ID NO : 7079) 3 '-UCCCAUUUAGUCAUUCUCCACAAUAAA-5 , (SEQ ID NO: 1534) pc -3587 Objetivo : 5 ' -AGGGTAAATCAGTAAGAGGTGTTATTT-3 ' (SEQ ID NO : 2643)

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pc-3589 Objetivo: 5'-GGTAAATCAGTAAGAGGTGTTATTTGG-3' (SEQ ID NO: 2644) 5 ' -UAAAUCAGUAAGAGGUGUUAUUUGGAA-3 , (SEQ ID NO : 7081) 3 ' -AUUUAGUCAUUCUCCACAAUAAACCUU -5 , (SEQ ID NO : 1536)

25 pc-3591 Objetivo : 5 ' -TAAATCAGTAAGAGGTGTTATTTGGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2645) 5 ' -AAUCAGUAAGAGGUGUUAUUUGGAACC-3 , (SEQ ID NO: 7082)

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45 pc-3639 Objetivo: 5'-AGTTGCCTTTTATCCCAAAGTTGTTGT-3' (SEQ ID NO: 2650) 5 '-UUGCCUUUUAUCCCAAAGUUGUUGUAA-3 , (SEQ ID NO: 7087)

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pe -3643 Objetivo: 5'-GCCTTTTATCCCAAAGTTGTTGTAACC-3' (SEQ ID NO: 2652) 5 ' -CUUUUAUCCCAAAGUUGUUGUAACCUG-3 , (SEQ ID NO : 7089) 3 ' -GAAAAUAGGGUUUCAACAACAUUGGAC -5 , (SEQ ID NO : 1544) 5 pe-3645 Objetivo : 5'-CTTTTATCCCAAAGTTGTTGTAACCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2653) 5 ' -UUUAUCCCAAAGUUGUUGUAACCUGCU-3 , (SEQ ID NO: 7090)

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35 5 ' -AAAAAUGGUUCAGAAUUAAACUUUUAA -3 , (SEQ ID NO : 7097) 3 ' -UUUUUACCAAGUCUUAAUUUGAAAAUU-5 , (SEQ ID NO : 1552) pe-3708 Objetivo : 5 ' -AAAAATGGTTCAGAATTAAACTTTTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2661 )

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25 pe -m631 Objetivo : 5 ' -GTTGAAACATGCAGTTGTCAATTTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2671) 5 '-AACAUGCAGUUGUCAAUUUGAUUAACU-3 , (SEQ ID NO: 7108)

3 ' -UUGUACGUCAACAGUUAAACUAAUUGA-5 , (SEQ ID NO : 1563) pe -m636 Obje t ivo : 5 ' -AACATGCAGTTGTCAATTTGATTAACT -3 ' (SEQ ID NO : 2672 ) 5 ' -CAGUUGUCAAUUUGAUUAACUAUCAGG-3 , (SEQ ID NO : 7109)

3 ' -GUCAACAGUUAAACUAAUUGAUAGUCC-5 , (SEQ ID NO : 1564) pe-m642 Objetivo: 5'-CAGTTGTCAATTTGATTAACTATCAGG-3' (SEQ ID NO; 2673)

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45 pe-m976 Objetivo: 5'-ACCAGTGGATTCTGTACTGTTCTACGC-3' (SEQ ID NO: 2676) 5 '-UGGAUUCUGUACUGUUCUACGCCAUCA-3 , (SEQ ID NO: 7113)

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3 ' -UUGCACUUUAAGAACCGAUAAUGUUGU-5 , (SEQ ID NO : 1570) pe-m1106 Objetivo : 5 ' -AACGTGAAATTCTTGGCTATTACAACA-3 ' (SEQ ID NO : 2679) 5 ' -CCCAAGUCAGCGACUUGUUCAAAACUG-3 , (SEQ ID NO: 7116)

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pc-m2226 Objetivo : 5 ' -CTGAGGACAAGCCACAGGATTACAAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2691) 5 ' -GGAUGGACCCUAUGAUGGAGCAUGAGA-3 , (SEQ ID NO : 7128)

3 ' -CCUACCUGGGAUACUACCUCGUACUCU-5 , (SEQ ID NO : 1583) pc-m2427 Objetivo : 5 ' -GGATGGACCCTATGATGGAGCATGAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2692) 5 ' -UUGAUACUGACCUGUAAAUCGUCCUUU-3 , (SEQ ID NO: 7129)

3 ' -AACUAUGACUGGACAUUUAGCAGGAAA-5 , (SEQ ID NO : 1584) pc-m2568 Objetivo: 5'-TTGATACTGACCTGTAAATCGTCCTTT-3' (SEQ ID NO: 2693)

5 ' -AGCCAGUGUGGGUGAAUACUUUACUCU-3 , (SEQ ID NO : 7130) 3 ' -UCGGUCACACCCACUUAUGAAAUGAGA-5 , (SEQ ID NO : 1585) pc-m2614 Objetivo : 5 ' -AGCCAGTGTGGGTGAATACTTTACTCT-3 ' (SEQ ID NO : 2694)

5 ' -UGCCACAGCUUUUGCAGCGUUAUACUC-3 , (SEQ ID NO : 7131) 3 ' -ACGGUGUCGAAAACGUCGCAAUAUGAG-5 , (SEQ ID NO : 1586)

pc-m2770 Objetivo : 5 ' -TGCCACAGCTTTTGCAGCGTTATACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2695) 5 ' -GCUUUUGCAGCGUUAUACUCAGAUGAG-3 ' (SEQ ID NO : 7132) 3 ' -CGAAAACGUCGCAAUAUGAGUCUACUC -5 , (SEO ID NO : 1587)

pc-m2777 Objetivo : 5 ' -GCTTTTGCAGCGTTATACTCAGATGAG-3 ' (SEO ID NO : 2696) 5 ' -CAGCGUUAUACUCAGAUGAGUAACAUU-3 , (SEO ID NO : 7133)

3 ' -GUCGCAAUAUGAGUCUACUCAUUGUAA-5 , (SEO ID NO : 1588) pc-m2784 Objetivo : 5 ' -CAGCGTTATACTCAGATGAGTAACATT-3 ' (SEQ ID NO : 2697) 5 ' -ACAUUUGCUGUUUUCAACAUUAAUAGC-3 , (SEQ ID NO : 7134)

3 ' -UGUAAACGACAAAAGUUGUAAUUAUCG-5 , (SEQ ID NO : 1589) pc-m2806 Objetivo: 5'-ACATTTGCTGTTTTCAACATTAATAGC-3' (SEQ ID NO: 2698)

5 ' -AGCUGUAGUGUCUGAACGUGCAUUGUG-3 , (SEO ID NO : 7135) 3 ' -UCGACAUCACAGACUUGCACGUAACAC-5 , (SEQ ID NO : 1590) pc-m2850 Objetivo: 5'-AGCTGTAGTGTCTGAACGTGCATTGTG-3' (SEQ ID NO: 2699)

5 ' -GGGAACAGUCGAAGUACGCUUUUUGUU-3 , (SEQ ID NO : 7136) 3 ' -CCCUUGUCAGCUUCAUGCGAAAAACAA-5 , (SEO ID NO : 1591)

pc-m2965 Objetivo : 5 ' -GGGAACAGTCGAAGTACGCTTTTTGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2700) 5 ' -CAGUCGAAGUACGCUUUUUGUUCUGGU-3 , (SEQ ID NO : 7137) 3 ' -GUCAGCUUCAUGCGAAAAACAAGACCA-5 , (SEQ ID NO : 1592)

pc-m2970 Objetivo : 5 ' -CAGTCGAAGTACGCTTTTTGTTCTGGT-3 ' (SEQ ID NO : 2701) 5 ' -AAGUACGCUUUUUGUUCUGGUCCUUUU-3 , (SEO ID NO : 7138)

3 ' -UUCAUGCGAAAAACAAGACCAGGAAAA-5 , (SEO ID NO : 1593) pc-m2976 Objetivo : 5 ' -AAGTACGCTTTTTGTTCTGGTCCTTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2702) 5 '-ACCCUAGCCUUGCUUGUUCUUUGuuuu-3 , (SEO ID NO : 7139)

3 ' -UGGGAUCGGAACGAACAAGAAACAAAA-5 , (SEQ ID NO : 1594) pc-m3092 Objetivo : 5 ' -ACCCTAGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2703) 5 ' -AGCCUUGCUUGUUCUUUGUUUUAAUAU-3 , (SEQ ID NO : 7140) 3 ' -UCGGAACGAACAAGAAACAAAAUUAUA-5 , (SEO ID NO : 1595) 210

pc-m3097 Objetivo : 5 ' -AGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTTAATAT-3 ' (SEQ ID NO : 2704)

5 ' -UGAACCUGCUACAGCAAUUUCUGAUUU-3 , (SEQ ID NO : 7141) 3 ' -ACUUGGACGAUGUCGUUAAAGACUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1596)

5 pc -m3198 Objetivo : 5 ' -TGAACCTGCTACAGCAATTTCTGATTT-3 ' (SEQ ID NO : 2705)

5 ' -UACAGCAAUUUCUGAUUUCUAAGAACC-3 , (SEQ ID NO : 7142) 3 ' -AUGUCGUUAAAGACUAAAGAUUCUUGG -5 , (SEQ ID NO : 1597)

pc-m3207 Objetivo : 5 ' -TACAGCAATTTCTGATTTCTAAGAACC-3 ' (SEQ ID NO : 2706)

5 ' -CAGUAAGAGGUGUUAUUUGAGCCUUGU-3 , (SEQ ID NO : 7143) 3 ' -GUCAUUCUCCACAAUAAACUCGGAACA-5 ' (SEQ ID NO : 1598)

pc -m3433 Objetivo : 5 ' -CAGTAAGAGGTGTTATTTGAGCCTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2707)

15 5 ' -GAGGUGUUAUUUGAGCCUUGUUUUGGA-3 , (SEQ ID NO : 7144) 3 ' -CUCCACAAUAAACUCGGAACAAAACCU-5 , (SEQ ID NO : 1599)

pc-m3439 Objetivo : 5 ' -GAGGTGTTATTTGAGCCTTGTTTTGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2708)

5 ' -GUUAUUUGAGCCUUGUUUUGGACAGUA-3 ' (SEQ ID NO : 7145) 3 ' -CAAUAAACUCGGAACAAAACCUGUCAU -5 , (SEO ID NO : 1600)

pc-m3444 Objetivo : 5 ' -GTTATTTGAGCCTTGTTTTGGACAGTA-3 ' (SEO ID NO : 2709)

5 ' -UUGAGCCUUGUUUUGGACAGUAUACCA-3 , (SEO ID NO : 7146) 3 ' -AACUCGGAACAAAACCUGUCAUAUGGU-5 , (SEO ID NO : 1601)

25 pc-m3449 Objetivo : 5 ' -TTGAGCCTTGTTTTGGACAGTATACCA-3 ' (SEQ ID NO : 2710)

5 ' -UUCAACAGAUGCGGUUAUAGAAAUGGU-3 , (SEQ ID NO : 7147) 3 ' -AAGUUGUCUACGCCAAUAUCUUUACCA-5 , (SEQ ID NO : 1602)

pc-m3522 Objetivo : 5 ' -TTCAACAGATGCGGTTATAGAAATGGT-3 ' (SEQ ID NO : 2711)

5 ' -CGGUUAUAGAAAUGGUUCAGAAUUAAA-3 , (SEO ID NO : 7148) 3 ' -GCCAAUAUCUUUACCAAGUCUUAAUUU-5 , (SEQ ID NO : 1603)

pc-m3533 Objetivo : 5 ' -CGGTTATAGAAATGGTTCAGAATTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2712)

35 5 ' -AUAGAAAUGGUUCAGAAUUAAACUUUU-3 , (SEQ ID NO : 7149) 3 ' -UAUCUUUACCAAGUCUUAAUUUGAAAA-5 , (SEO ID NO : 1604)

pc-m3538 Objetivo : 5 ' -ATAGAAATGGTTCAGAATTAAACTTTT-3 ' (SEQ ID NO : 2713)

Tabla 9: DsiRNAs antHl-catenina seleccionados adicionales, duplex 25/27meros

5 ' -UGUAUGGUAUACUUCAAAUACCCtc -3 , (SEQ ID NO : 496) 3 ' -CAACAUACCAUAUGAAGUUUAUGGGAG-5 , (SEO ID NO : 1605)

pc-244 Objetivo : 5 ' -GTTGTATGGTATACTTCAAATACCCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2714)

45 5 ' -AAACAGUUGUAUGGUAUACUUCAaa-3 , (SEO ID NO : 497) 3 ' -GUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAGUUU-5 , (SEQ ID NO : 1606)

pc-251 Objetivo : 5 ' -CAAAACAGTTGTATGGTATACTTCAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2715)

5 ' -AAAACAGUUGUAUGGUAUACUUCaa-3 , (SEQ ID NO : 498) 3 ' -AGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAGUU -5 , (SEO ID NO : 1607)

pc-252 Objetivo : 5 ' -TCAAAACAGTTGTATGGTATACTTCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2716)

5 ' -UCAAAACAGUUGUAUGGUAUACUtc-3 , (SEQ ID NO : 499) 3 ' -AAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAG-5 , (SEQ ID NO : 1608) ~c-254 Objetivo: 5'-TTTCAAAACAGTTGTATGGTATACTTC-3' (SEQ ID NO: 2717) 5 '-UUCAAAACAGUUGUAUGGUAUACtt-3 , (SEQ ID NO: 500) 3 ' -AAAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAA-5 , (SEQ ID NO: 1609) ~c-255 Objetivo : 5 ' -TTTTCAAAACAGTTGTATGGTATACTT-3 ' (SEQ ID NO : 2718) 5 '-UUUCAAAACAGUUGUAUGGUAUAct-3 , (SEQ ID NO: 501) 3 '-UAAAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUGA-5 , (SEQ ID NO : 1610) pc-256 Objetivo: 5'-ATTTTCAAAACAGTTGTATGGTATACT-3' (SEQ ID NO: 2719) 5 '-GUCCACGCUGGAUUUUCAAAACAgt-3 , (SEQ ID NO : 502) 3 '-AACAGGUGCGACCUAAAAGUUUUGUCA-5 , (SEQ ID NO : 1611) pc-269 Objetivo : 5 ' -TTGTCCACGCTGGATTTTCAAAACAGT-3 ' (SEQ ID NO : 2720) 5 '-UGUCCACGCUGGAUUUUCAAAACag-3 , (SEQ ID NO : 503) 3 ' -UAACAGGUGCGACCUAAAAGUUUUGUC-5 , (SEQ ID NO : 1612) ~c-270 Objetivo: 5'-ATTGTCCACGCTGGATTTTCAAAACAG-3 ' (SEQ ID NO: 2721) 5 '-AUCAAAUCAGCUUGAGUAGCCAUtg-3 , (SEQ ID NO : 504) 3 '-GGUAGUUUAGUCGAACUCAUCGGUAAC-5 , (SEQ ID NO : 1613) pc-293 Objetivo : 5 ' -CCATCAAATCAGCTTGAGTAGCCATTG-3 ' (SEQ ID NO : 2722) 5 '-UCCAACUCCAUCAAAUCAGCUUGag-3 , (SEQ ID NO : 505) 3 ' -ACAGGUUGAGGUAGUUUAGUCGAACUC-S , (SEQ ID NO : 1614) ~c-302 Objetivo : 5 ' -TGTCCAACTCCATCAAATCAGCTTGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2723) 5 '-UCCUCAGGAUUGCCUUUACCACUca-3 , (SEQ ID NO : 506) 3 '-GAAGGAGUCCUAACGGAAAUGGUGAGU-5 , (SEQ ID NO : 1615) pC-431 Objetivo : 5 ' -CTTCCTCAGGATTGCCTTTACCACTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2724) 5 ' -UUCCUCAGGAUUGCCUUUACCACtc-3 , (SEQ ID NO : 507) 3 ' -AGAAGGAGUCCUAACGGAAAUGGUGAG-S , (SEQ ID NO: 1616) pC-432 Objetivo : 5 ' -TCTTCCTCAGGATTGCCTTTACCACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2725) 5 '-UCAAUAUCAGCUACUUGUUCUUGag-3 , (SEQ ID NO : 508) 3 ' -GUAGUUAUAGUCGAUGAACAAGAACUC-S , (SEQ ID NO : 1617) ~c-S18 Objetivo : 5 ' -CATCAATATCAGCTACTTGTTCTTGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2726) 5 '-AUCAAUAUCAGCUACUUGUUCUUga-3 , (SEQ ID NO: 509) 3 '-GGUAGUUAUAGUCGAUGAACAAGAACU-5 , (SEQ ID NO : 1618) pC-519 Objetivo : 5 ' -CCATCAATATCAGCTACTTGTTCTTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2727) 5 '-UGUCCAUCAAUAUCAGCUACUUGtt-3 , (SEQ ID NO: 510) 3 ' -UGACAGGUAGUUAUAGUCGAUGAACAA-S , (SEQ ID NO : 1619) ~c-524 Objetivo : 5 ' -ACTGTCCATCAATATCAGCTACTTGTT -3 ' (SEQ ID NO : 2728) 5 '-UGCAUACUGUCCAUCAAUAUCAGct-3 , (SEQ ID NO : 511) 3 ' -UAACGUAUGACAGGUAGUUAUAGUCGA-S , (SEQ ID NO : 1620)

pe-531 Objetivo : 5 ' -ATTGCATACTGTCCATCAATATCAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2729) 5 ' -AGUCAUUGCAUACUGUCCAUCAAta-3 , (SEQ ID NO : 512) 3 ' -GCUCAGUAACGUAUGACAGGUAGUUAU-5 , (SEQ ID NO : 1621) pe-537 Objetivo : 5 ' -CGAGTCATTGCATACTGTCCATCAATA-3 ' (SEO ID NO : 2730) 5 ' -UCAUCUAAUGUCUCAGGGAACAuag-3 , (SEQ ID NO: 513) 3 ' -GGAGUAGAUUACAGAGUCCCUUGUAUC -5 , (SEO ID NO : 1622) pe-584 Objetivo: 5'-CCTCATCTAATGTCTCAGGGAACATAG-3 ' (SEQ ID NO: 2731) 5 ' -ACAACUGCAUGUUUCAGCAUCUGtg-3 , (SEO ID NO: 514) 3 ' -AAUGUUGACGUACAAAGUCGUAGACAC-5 , (SEQ ID NO : 1623) pe-680 Objetivo : 5 ' -TTACAACTGCATGTTTCAGCATCTGTG-3 ' (SEO ID NO : 2732) 5 '-UUACAACUGCAUGUUUCAGCAUCtg-3 , (SEO ID NO : 515) 3 ' -CAAAUGUUGACGUACAAAGUCGUAGAC-5 , (SEQ ID NO : 1624) pe-682 Objetivo : 5 ' -GTTTACAACTGCATGTTTCAGCATCTG-3 ' (SEO ID NO : 2733) 5 ' -UUAAUCAAGUUUACAACUGCAUGtt-3 , (SEQ ID NO : 516) 3 ' -UCAAUUAGUUCAAAUGUUGACGUACAA-5 , (SEO ID NO: 1625) pe-692 Objetivo : 5 ' -AGTTAATCAAGTTTACAACTGCATGTT-3 ' (SEO ID NO : 2734) 5 ' -UGAUAGUUAAUCAAGUUUACAACtg-3 , (SEO ID NO : 517) 3 ' -GAACUAUCAAUUAGUUCAAAUGUUGAC-5 , (SEQ ID NO : 1626) pe-698 Objetivo: 5'-CTTGATAGTTAATCAAGTTTACAACTG-3' (SEO ID NO: 2735) 5 ' -GCAUCAUCUUGAUAGUUAAUCAAgt-3 , (SEO ID NO : 518) 3 ' -GACGUAGUAGAACUAUCAAUUAGUUCA-5 , (SEO ID NO : 1627) pe-707 Objetivo : 5 ' -CTGCATCATCTTGATAGTTAATCAAGT-3 ' (SEO ID NO : 2736) 5 '-UGCAUCAUCUUGAUAGUUAAUCAag-3 , (SEO ID NO: 519) 3 ' -AGACGUAGUAGAACUAUCAAUUAGUUC-5 , (SEQ ID NO: 1628) pe-708 Objetivo : 5 ' -TCTGCATCATCTTGATAGTTAATCAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2737) 5 ' -GGUCCUCGUCAUUUAGCAGUUUugt-3 , (SEO ID NO : 520) 3 ' -GACCAGGAGCAGUAAAUCGUCAAAACA-5 , (SEO ID NO : 1629) pe-763 Objetivo : 5 ' -CTGGTCCTCGTCATTTAGCAGTTTTGT-3 ' (SEO ID NO : 2738) 5 ' -UAACUGCAGCCUUAUUAACCACCac-3 , (SEO ID NO : 521) 3 '-GUAUUGACGUCGGAAUAAUUGGUGGUG-5 , (SEO ID NO : 1630) pe-790 Objetivo : 5 ' -CATAACTGCAGCCTTATTAACCACCAC-3 ' (SEQ ID NO : 2739) 5 ' -AUAACUGCAGCCUUAUUAACCACca-3 , (SEO ID NO : 522) 3 ' -GGUAUUGACGUCGGAAUAAUUGGUGGU-5 , (SEO ID NO : 1631) pe-791 Objetivo : 5 ' -CCATAACTGCAGCCTTATTAACCACCA-3 ' (SEQ ID NO : 2740) 5 '-ACCAUAACUGCAGCCUUAUUAACca-3 , (SEO ID NO : 523) 3 '-CCUGGUAUUGACGUCGGAAUAAUUGGU-5 , (SEO ID NO : 1632) pc-794 Objetivo : 5 ' -GGACCATAACTGCAGCCTTATTAACCA-3 ' (SEO ID NO : 2741) 5 ' -UUUUUAGAAAGCUGAUGGACCAUaa-3 , (SEQ ID NO : 524) 3 ' -GGAAAAAUCUUUCGACUACCUGGUAUU-5 , (SEO ID NO : 1633)

pe-812 Objetivo : 5 ' -CCTTTTTAGAAAGCTGATGGACCATAA-3 ' (SEQ ID NO : 2742) 5 ' -GGUACGUACAAUAGCAGACACCAte-3 , (SEQ ID NO : 525) 3 ' -UACCAUGCAUGUUAUCGUCUGUGGUAG-5 , (SEQ ID NO : 1634) pe-873 Objetivo : 5 '-ATGGTACGTACAATAGCAGACACCATC-3 ' (SEO ID NO : 2743) 5 ' -UCAUUUGUAUUCUGCAUGGUACGta-3 , (SEQ ID NO: 526) 3 ' -GUAGUAAACAUAAGACGUACCAUGCAU -5 , (SEO ID NO : 1635) pe-890 Objetivo: 5'-CATCATTTGTATTCTGCATGGTACGTA-3 ' (SEQ ID NO: 2744) 5 ' -GUUUCUACAUCAUUUGUAUUCUGea-3 , (SEO ID NO: 527) 3 ' -GACAAAGAUGUAGUAAACAUAAGACGU-5 ' (SEQ ID NO : 1636) pe-899 Objetivo : 5 ' -CTGTTTCTACATCATTTGTATTCTGCA-3 ' (SEO ID NO : 2745) 5 ' -UGUUUCUACAUCAUUUGUAUUCUge-3 ' (SEO ID NO : 528) 3 '-CGACAAAGAUGUAGUAAACAUAAGACG-5 , (SEQ ID NO : 1637) pe-900 Objetivo : 5 ' -GCTGTTTCTACATCATTTGTATTCTGC-3 ' (SEO ID NO : 2746) 5 ' -ACAACGAGCUGUUUCUACAUCAUtt-3 , (SEQ ID NO : 529) 3 ' -CAUGUUGCUCGACAAAGAUGUAGUAAA-S , (SEO ID NO: 1638) pe-909 Objetivo: 5'-GTACAACGAGCTGTTTCTACATCATTT-3 ' (SEO ID NO: 2747) 5 '-GUACAACGAGCUGUUUCUACAUCat-3 , (SEO ID NO : 530) 3 ' -GCCAUGUUGCUCGACAAAGAUGUAGUA-5 , (SEO ID NO : 1639) pe-911 Objetivo: 5'-CGGTACAACGAGCTGTTTCTACATC-3' (SEO ID NO: 2748) 5 ' -GGUACAACGAGCUGUUUCUACAUea-3 , (SEO ID NO : 531) 3 ' -CGCCAUGUUGCUCGACAAAGAUGUAGU-5 , (SEO ID NO : 1640) pe-912 Objetivo : 5 ' -GCGGTACAACGAGCTGTTTCTACATCA-3 ' (SEO ID NO : 2749) 5 ' -AUAAAACAACACAGAAUCCACUGgt-3 , (SEO ID NO: 532) 3 ' -CGUAUUUUGUUGUGUCUUAGGUGACCA-S , (SEO ID NO: 1641) pe-1032 Objetivo: 5'-GCATAAAACAACACAGAATCCACTGGT-3' (SEQ ID NO: 2750) 5 '-GCAUAAAACAACACAGAAUCCACtg-3 , (SEQ ID NO : 533) 3 ' -ACCGUAUUUUGUUGUGUCUUAGGUGAC-S , (SEO ID NO : 1642) pe-1034 Objetivo : S ' -TGGCATAAAACAACACAGAATCCACTG-3 ' (SEO ID NO: 2751) 5 '-GGCAUAAAACAACACAGAAUCCAet-3 , (SEQ ID NO: 534) 3 '-UACCGUAUUUUGUUGUGUCUUAGGUGA-5 , (SEQ ID NO : 1643) pe-1035 Objetivo : 5'-ATGGCATAAAACAACACAGAATCCACT-3 ' (SEO ID NO: 2752) 5 ' -GCUCCUUCUUGAUGUAAUAAAAGgt-3 , (SEO ID NO : 535) 3 ' -AUCGAGGAAGAACUACAUUAUUUUCCA-S , (SEO ID NO : 1644) pe-1076 Objetivo: 5'-TAGCTCCTTCTTGATGTAATAAAAGGT-3' (SEO ID NO: 2753) 5 '-AGCUCCUUCUUGAUGUAAUAAAAgg-3 , (SEO ID NO : 536) 3 '-AAUCGAGGAAGAACUACAUUAUUUUCC-5 , (SEO ID NO : 1645) pe-1077 Objetivo : S '-TTAGCTCCTTCTTGATGTAATAAAAGG-3 ' (SEO ID NO : 2754) 5 '-UAACAUUUGUUUUGUUGAGCAAGgc-3 , (SEO ID NO : 537) 3 ' -AAAUUGUAAACAAAACAACUCGUUCCG-S , (SEO ID NO : 1646) 214

PC-1144 Objetivo: 5'-TTTAACATTTGTTTTGTTGAGCAAGGC-3' (SEQ ID NO: 2755) 5 ' -GCCAAGAAUUUAACAUUUGUUUUgt-3 , (SEQ ID NO : 538 ) 3 ' -AUCGGUUCUUAAAUUGUAAACAAAACA -5 , (SEQ ID NO : 1647) 5 pc -1154 Objetivo : 5 '-TAGCCAAGAATTTAACATTTGTTTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2756) 5 ' -UAAUAGCCAAGAAUUUAACAUUUgt-3 , (SEQ ID NO : 539) 3 ' -GCAUUAUCGGUUCUUAAAUUGUAAACA -5 , (SEQ ID NO : 1648) pC-1159 Objetivo: 5'-CGTAATAGCCAAGAATTTAACATTTGT-3' (SEQ ID NO: 2757) 5 ' -GUAAUAGCCAAGAAUUUAACAUUtg-3 , (SEQ ID NO : 540) 3 ' -AGCAUUAUCGGUUCUUAAAUUGUAAAC -5 , (SEQ ID NO : 1649) pc-1160 Objetivo : 5'-TCGTAATAGCCAAGAATTTAACATTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2758) 15 5 ' -AGCUAAAAUUUGAAGGCAGUCUGtc-3 , (SEQ ID NO : 541 ) 3 ' -AUUCGAUUUUAAACUUCCGUCAGACAG -5 , (SEQ ID NO : 1650) pc-1185 Objetivo : 5 ' -TAAGCTAAAATTTGAAGGCAGTCTGTC-3 ' (SEQ ID NO : 2759 ) 5 ' -GGUCCUCAUUAUAUUUACUAAAGct-3 , (SEQ ID NO : 542) 3 ' -AUCCAGGAGUAAUAUAAAUGAUUUCGA -5 , (SEQ ID NO : 1651) pC-1260 Objetivo: 5'-TAGGTCCTCATTATATTTACTAAAGCT-3' (SEQ ID NO: 2760) 5 '-GUAUAGGUCCUCAUUAUAUUUACta-3 , (SEQ ID NO : 543) 3 ' -UUCAUAUCCAGGAGUAAUAUAAAUGAU -5 , (SEQ ID NO : 1652) 25 pc-1265 Objetivo : 5 ' -AAGTATAGGTCCTCATTATATTTACTA-3 ' (SEQ ID NO : 2761) 5 ' -AGUAUAGGUCCUCAUUAUAUUUAct-3 , (SEQ ID NO : 544 ) 3 ' -AUUCAUAUCCAGGAGUAAUAUAAAUGA-5 , (SEQ ID NO : 1653) pC-1266 Objetivo: 5'-TAAGTATAGGTCCTCATTATATTTACT-3' (SEQ ID NO: 2762) 5 '-UUUUCGUAAGUAUAGGUCCUCAUta-3 , (SEQ ID NO : 545) 3 ' -CAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGUAAU-5 , (SEQ ID NO : 1654) pc-1274 Objetivo: 5'-GTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTCATTA-3' (SEQ ID NO; 2763) 35 5 '-UUUUUCGUAAGUAUAGGUCCUCAtt-3 , (SEQ ID NO: 546) 3 ' -UCAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGUAA-5 , (SEQ ID NO : 1655) pc-1275 Objetivo : 5 ' -AGTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTCATT-3 ' (SEQ ID NO : 2764 ) 5 '-GUUUUUCGUAAGUAUAGGUCCUCat-3 , (SEQ ID NO: 547) 3 '-AUCAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGUA-5 , (SEQ ID NO: 1656) pC-1276 Objetivo: 5'-TAGTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTC-3' (SEQ ID NO: 2765) 5 ' -AGUUUUUCGUAAGUAUAGGUCCUca-3 , (SEQ ID NO : 548 ) 3 ' -CAUCAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGU-5 , (SEQ ID NO : 1657) 45 pc-1277 Objetivo: 5'-GTAGTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTCA-3' (SEQ ID NO: 2766) 5 '-GGUCCACAGUAGUUUUUCGUAAGta-3 , (SEQ ID NO: 549) 3 '-CACCAGGUGUCAUCAAAAAGCAUUCAU-5 , (SEQ ID NO: 1658) pe-1287 Objetivo: 5'-GTGGTCCACAGTAGTTTTTCGTAAGTA-3' (SEQ ID NO: 2767) 5 '-UACAAUAGCCGGCUUAUUACUAGag-3 , (SEQ ID NO: 550) 3 ' -AGAUGUUAUCGGCCGAAUAAUGAUCUC-5 , (SEQ ID NO : 1659)

pe-1344 Obje t ivo : 5 ' -TCTACAATAGCCGGCTTATTACTAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2768) 5 ' -UCUACAAUAGCCGGCUUAUUACUag-3 , (SEQ ID NO : 551) 3 ' -GAAGAUGUUAUCGGCCGAAUAAUGAUC-5 , (SEQ ID NO : 1660) 5 pe-1346 Objetivo : 5'-CTTCTACAATAGCCGGCTTATTACTAG-3 ' (SEQ ID NO : 2769) 5 ' -UCCUAAAGCUUGCAUUCCACCAGet-3 , (SEQ ID NO : 552) 3 ' -UCAGGAUUUCGAACGUAAGGUGGUCGA-5 , (SEQ ID NO : 1661) pe-1371 Objetivo : 5 ' -AGTCCTAAAGCTTGCATTCCACCAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2770) 5 ' -GUCCUAAAGCUUGCAUUCCACCAgc-3 , (SEQ ID NO : 553) 3 ' -UUCAGGAUUUCGAACGUAAGGUGGUCG-5 , (SEQ ID NO : 1662) pe-1372 Objetivo : 5 ' -AAGTCCTAAAGCTTGCATTCCACCAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2771) 15 5 ' -AGUCCUAAAGCUUGCAUUCCACCag-3 , (SEQ ID NO : 554) 3 ' -CUUCAGGAUUUCGAACGUAAGGUGGUC-5 , (SEQ ID NO : 1663) pe-1373 Objetivo: 5'-GAAGTCCTAAAGCTTGCATTCCACCAG-3' (SEQ ID NO: 2772) 5 ' -GUUCUGAACAAGACGUUGACUUGga-3 , (SEQ ID NO : 555) 3 ' -GUCAAGACUUGUUCUGCAACUGAACCU -5 , (SEQ ID NO : 1664) pe-1410 Objetivo : 5 ' -CAGTTCTGAACAAGACGTTGACTTGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2773) 5 ' -AGUUCUGAACAAGACGUUGACUUgg-3 , (SEQ ID NO : 556) 3 ' -UGUCAAGACUUGUUCUGCAACUGAACC-5 , (SEQ ID NO : 1665) 25 pe-1411 Objetivo : 5 ' -ACAGTTCTGAACAAGACGTTGACTTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2774) 5 ' -GUCCAAAGACAGUUCUGAACAAGac-3 , (SEQ ID NO : 557) 3 ' -CUCAGGUUUCUGUCAAGACUUGUUCUG-5 , (SEQ ID NO : 1666) pe-1421 Obje t ivo : 5 ' -GAGTCCAAAGACAGTTCTGAACAAGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2775) 5 '-UUCCUGUUUAGUUGCAGCAUCUGaa-3 , (SEQ ID NO : 558) 3 ' -GGAAGGACAAAUCAACGUCGUAGACUU-5 , (SEQ ID NO : 1667) pe-1458 Objetivo: 5'-CCTTCCTGTTTAGTTGCAGCATCTGAA-3' (SEQ ID NO; 2776) 35 5 ' -ACAUUUAUAUCAUCUGAACCCAGaa-3 , (SEQ ID NO : 559) 3 ' -GGUGUAAAUAUAGUAGACUUGGGUCUU-5 , (SEQ ID NO : 1668) pe-1517 Objetivo: 5'-CCACATTTATATCATCTGAACCCAGAA-3' (SEQ ID NO: 2777) 5 ' -ACCACAUUUAUAUCAUCUGAACCea-3 , (SEQ ID NO : 560) 3 ' -ACUGGUGUAAAUAUAGUAGACUUGGGU-5 , (SEQ ID NO : 1669) pe-1520 Objetivo : 5 ' -TGACCACATTTATATCATCTGAACCCA-3 ' (SEQ ID NO: 2778) 5 ' -GCACAGGUGACCACAUUUAUAUCat-3 , (SEQ ID NO : 561) 3 ' -GACGUGUCCACUGGUGUAAAUAUAGUA-5 , (SEQ ID NO : 1670) 45 pe-1529 Objetivo : 5 ' -CTGCACAGGTGACCACATTTATATC-3 ' (SEQ ID NO : 2779) 5 '-UGCACAGGUGACCACAUUUAUAUea-3 , (SEQ ID NO : 562) 3 ' -CGACGUGUCCACUGGUGUAAAUAUAGU-5 , (SEQ ID NO : 1671) pe-1530 Objetivo : 5'-GCTGCACAGGTGACCACATTTATATCA-3 ' (SEQ ID NO : 2780) 5 ' -UGCAAGUGAGGUUAGAAAGAAUUec-3 , (SEQ ID NO : 563) 3 ' -UAACGUUCACUCCAAUCUUUCUUAAGG-5 , (SEQ ID NO : 1672)

pe-1558 Obje t ivo : 5 ' -ATTGCAAGTGAGGTTAGAAAGAATTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2781) 5 ' -AUAAUUAUUGCAAGUGAGGUUAGaa-3 , (SEQ ID NO : 564) 3 ' -AAUAUUAAUAACGUUCACUCCAAUCUU-5 , (SEQ ID NO : 1673) 5 pe-1566 Objetivo : 5 '-TTATAATTATTGCAAGTGAGGTTAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2782) 5 ' -UCAUCUUGUUCUUAUAAUUAUUGea-3 , (SEQ ID NO : 565) 3 ' -GUAGUAGAACAAGAAUAUUAAUAACGU -5 , (SEQ ID NO : 1674) pe-1579 Objetivo : 5 ' -CATCATCTTGTTCTTATAATTATTGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2783) 5 ' -AUCAUCUUGUUCUUAUAAUUAUUgc-3 , (SEQ ID NO : 566) 3 ' -GGUAGUAGAACAAGAAUAUUAAUAACG-5 , (SEQ ID NO : 1675) pe-1580 Objetivo : 5'-CCATCATCTTGTTCTTATAATTATTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2784) 15 5 ' -ACCAUCAUCUUGUUCUUAUAAUUat-3 , (SEQ ID NO : 567) 3 ' -UCUGGUAGUAGAACAAGAAUAUUAAUA-5 , (SEQ ID NO : 1676) pe-1583 Objetivo : 5 ' -AGACCATCATCTTGTTCTTATAATTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2785) 5 ' -AGACCAUCAUCUUGUUCUUAUAAtt-3 , (SEQ ID NO : 568) 3 ' -CGUCUGGUAGUAGAACAAGAAUAUUAA -5 , (SEQ ID NO : 1677) pe-1585 Objetivo : 5 ' -GCAGACCATCATCTTGTTCTTATAATT-3 ' (SEQ ID NO : 2786) 5 ' -AAUCCAACAGUAGCCUUUAUCAGag-3 , (SEQ ID NO : 569) 3 ' -AGUUAGGUUGUCAUCGGAAAUAGUCUC-5 , (SEQ ID NO : 1678) 25 pe-1808 Objetivo : 5 ' -TCAATCCAACAGTAGCCTTTATCAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2787) 5 ' -GAAUCAAUCCAACAGUAGCCUUUat-3 , (SEQ ID NO : 570) 3 ' -AGCUUAGUUAGGUUGUCAUCGGAAAUA-5 , (SEQ ID NO : 1679) pe-1813 Obje t ivo : 5 ' -TCGAATCAATCCAACAGTAGCCTTTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2788) 5 '-UCCACAAAUUGCUGCUGUGUCCCac-3 , (SEQ ID NO : 571) 3 ' -GGAGGUGUUUAACGACGACACAGGGUG-5 , (SEQ ID NO : 1680) pe-1955 Objetivo: 5'-CCTCCACAAATTGCTGCTGTGTCCCAC-3' (SEQ ID NO; 2789) 35 5 ' -ACAACCUUCAACUAUUUCUUCCAtg-3 , (SEQ ID NO : 572) 3 ' -CAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGGUAC-5 , (SEQ ID NO : 1681) pe-1989 Objetivo: 5'-GTACAACCTTCAACTATTTCTTCCATG-3' (SEQ ID NO: 2790) 5 ' -UACAACCUUCAACUAUUUCUUCCat-3 , (SEQ ID NO : 573) 3 ' -CCAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGGUA-5 , (SEQ ID NO : 1682) pe-1990 Objetivo : 5 ' -GGTACAACCTTCAACTATTTCTTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2791) 5 ' -GUACAACCUUCAACUAUUUCUUCca-3 , (SEQ ID NO : 574) 3 ' -GCCAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGGU-5 , (SEQ ID NO : 1683) 45 pe-1991 Objetivo : 5 ' -CGGTACAACCTTCAACTATTTCTTCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2792) 5 '-GGUACAACCUUCAACUAUUUCuucc -3 , (SEQ ID NO : 575) 3 ' -GGCCAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGG-5 , (SEQ ID NO : 1684) pc-1992 Objetivo : 5'-CCGGTACAACCTTCAACTATTTCTTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2793) 5 ' -GCUCCGGUACAACCUUCAACUAUt t -3 , (SEQ ID NO : 576) 3 ' -CCCGAGGCCAUGUUGGAAGUUGAUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1685)

pe-1997 Obje t ivo : 5 ' -GGGCTCCGGTACAACCTTCAACTATTT-3 ' (SEQ ID NO : 2794) 5 ' -ACAAUUCGGUUGUGAACAUCCCGag-3 , (SEQ ID NO : 577) 3 ' -AUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGGCUC-5 , (SEQ ID NO : 1686) 5 pe-2036 Objetivo : 5 '-TAACAATTCGGTTGTGAACATCCCGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2795) 5 ' -AACAAUUCGGUUGUGAACAuCCCga-3 , (SEQ ID NO : 578) 3 ' -UAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGGCU -5 , (SEQ ID NO : 1687) pe-2037 Objetivo : 5 ' -ATAACAATTCGGTTGTGAACATCCCGA-3 ' (SEQ ID NO : 2796) 5 ' -UAACAAUUCGGUUGUGAACAUCCeg-3 , (SEQ ID NO : 579) 3 ' -CUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGGC-5 , (SEQ ID NO : 1688) pe-2038 Objetivo : 5'-GATAACAATTCGGTTGTGAACATCCCG-3 ' (SEQ ID NO : 2797) 15 5 ' -AUAACAAUUCGGUUGUGAACAUCec-3 , (SEQ ID NO : 580) 3 ' -ACUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGG-5 , (SEQ ID NO : 1689) pe-2039 Objetivo : S ' -TGATAACAATTCGGTTGTGAACATCCC-3 ' (SEQ ID NO : 2798) 5 ' -GAUAACAAUUCGGUUGUGAACAUec-3 , (SEQ ID NO : 581) 3 ' -GACUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGG-S , (SEQ ID NO : 1690) pe-2040 Objetivo : 5 ' -CTGATAACAATTCGGTTGTGAACATCC-3 ' (SEQ ID NO : 2799) 5 ' -UGAUAACAAUUCGGUUGUGAACAtc-3 , (SEQ ID NO : 582) 3 ' -AGACUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAG-5 , (SEQ ID NO : 1691) 25 pe-2041 Objetivo : S ' -TCTGATAACAATTCGGTTGTGAACATC-3 ' (SEQ ID NO : 2800) 5 ' -AUUUAGUCCUCUGAUAACAAUUCgg-3 , (SEQ ID NO : 583) 3 ' -CAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAAGCC-S , (SEQ ID NO : 1692) pe-2052 Obje t ivo : 5 ' -GTATTTAGTCCTCTGATAACAATTCGG-3 ' (SEQ ID NO : 2801) 5 '-UAUUUAGUCCUCUGAUAACAAUUeg-3 , (SEQ ID NO : 584) 3 ' -CCAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAAGC-S , (SEQ ID NO : 1693) pe-20S3 Objetivo : S'-GGTATTTAGTCCTCTGATAACAATTCG-3 ' (SEQ ID NO : 2802) 35 5 ' -GUAUUUAGUCCUCUGAUAACAAUtc-3 , (SEQ ID NO : 585) 3 ' -ACCAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAAG-S , (SEQ ID NO : 1694) pe-20S4 Objetivo : S ' -TGGTATTTAGTCCTCTGATAACAATTC-3 ' (SEQ ID NO : 2803) 5 ' -GGUAUUUAGUCCUCUGAUAACAAtt-3 , (SEQ ID NO : 586) 3 ' -UACCAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAA-5 , (SEQ ID NO : 1695) pe-2055 Objetivo : 5 ' -ATGGTATTTAGTCCTCTGATAACAATT-3 ' (SEQ ID NO: 2804) 5 ' -ACAAUGGAAUGGUAUUUAGUCCUct-3 , (SEQ ID NO : 587) 3 ' -UUUGUUACCUUACCAUAAAUCAGGAGA-S , (SEQ ID NO : 1696) 45 pe-2065 Objetivo : 5 ' -AAACAATGGAATGGTATTTAGTCCTCT-3 ' (SEQ ID NO : 2805) 5 '-ACAAACAAUGGAAUGGUAUUUAGtc-3 , (SEQ ID NO : 588) 3 ' -CGUGUUUGUUACCUUACCAUAAAUCAG-5 , (SEQ ID NO : 1697) pc-2069 Objetivo : S'-GCACAAACAATGGAATGGTATTTAGTC-3 ' (SEQ ID NO : 2806) 5 ' -GCACAAACAAUGGAAUGGUAUUUag-3 , (SEQ ID NO : 589) 3 ' -GACGUGUUUGUUACCUUACCAUAAAUC-S , (SEQ ID NO : 1698)

pe-2071 Obje t ivo : 5 ' -CTGCACAAACAATGGAATGGTATTTAG-3 ' (SEQ ID NO : 2807) 5 ' -UGCACAAACAAUGGAAUGGUAUUta-3 , (SEQ ID NO : 590) 3 ' -CGACGUGUUUGUUACCUUACCAUAAAU-5 , (SEQ ID NO : 1699) 5 pe-2072 Objetivo : 5'-GCTGCACAAACAATGGAATGGTATTTA-3 ' (SEQ ID NO : 2808) 5 ' -GCUACUCUUUGGAUGUUUUCAAUgg-3 , (SEQ ID NO : 591) 3 ' -GUCGAUGAGAAACCUACAAAAGUUACC -5 , (SEQ ID NO : 1700) pe-2111 Objetivo : 5 ' -CAGCTACTCTTTGGATGTTTTCAATGG-3 ' (SEQ ID NO : 2809) 5 ' -AGCUACUCUUUGGAUGUUUUCAAtg-3 , (SEQ ID NO : 592) 3 ' -CGUCGAUGAGAAACCUACAAAAGUUAC-5 , (SEQ ID NO : 1701) pe-2112 Objetivo : 5'-GCAGCTACTCTTTGGATGTTTTCAATG-3 ' (SEQ ID NO : 2810) 15 5 '-GCUUCAAUAGCUUCUGCAGCUUCet-3 , (SEQ ID NO : 593) 3 ' -GUCGAAGUUAUCGAAGACGUCGAAGGA-5 , (SEQ ID NO : 1702) pe-2168 Objetivo: 5'-CAGCTTCAATAGCTTCTGCAGCTTCCT-3' (SEQ ID NO: 2811) 5 ' -UCCCUCAGCUUCAAUAGCUUCUGea-3 , (SEQ ID NO : 594) 3 ' -CGAGGGAGUCGAAGUUAUCGAAGACGU -5 , (SEQ ID NO : 1703) pe-2175 Objetivo : 5 ' -GCTCCCTCAGCTTCAATAGCTTCTGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2812) 5 '-GCUCCCUCAGCUUCAAUAGCUUCtg-3 , (SEQ ID NO : 595) 3 ' -ACCGAGGGAGUCGAAGUUAUCGAAGAC-5 , (SEQ ID NO : 1704) 25 pe-2177 Objetivo : 5 ' -TGGCTCCCTCAGCTTCAATAGCTTCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2813) 5 ' -AUUCCUAGAGUGAAGUAACUCUGtc-3 , (SEQ ID NO : 596) 3 ' -AGUAAGGAUCUCACUUCAUUGAGACAG-5 , (SEQ ID NO : 1705) pe-2214 Obje t ivo : 5 ' -TCATTCCTAGAGTGAAGTAACTCTGTC-3 ' (SEQ ID NO : 2814) 5 '-UCAUUCCUAGAGUGAAGUAACUCtg-3 , (SEQ ID NO : 597) 3 ' -GAAGUAAGGAUCUCACUUCAUUGAGAC-5 , (SEQ ID NO : 1706) pe-2216 Objetivo: 5'-CTTCATTCCTAGAGTGAAGTAACTCTG-3' (SEQ ID NO; 2815) 35 5 ' -UUCAUUCCUAGAGUGAAGUAACUe t -3 , (SEQ ID NO : 598) 3 ' -GGAAGUAAGGAUCUCACUUCAUUGAGA-5 , (SEQ ID NO : 1707) pe-2217 Objetivo: 5'-CCTTCATTCCTAGAGTGAAGTAACTCT-3' (SEQ ID NO: 2816) 5 ' -UCCUCAGACAUUCGGAACAAAACag-3 , (SEQ ID NO : 599) 3 ' -ACAGGAGUCUGUAAGCCUUGUUUUGUC-5 , (SEQ ID NO : 1708) pe-2264 Objetivo : 5 ' -TGTCCTCAGACATTCGGAACAAAACAG-3 ' (SEQ ID NO: 2817) 5 ' -UGUCCUCAGACAUUCGGAACAAAac-3 , (SEQ ID NO : 600) 3 ' -GAACAGGAGUCUGUAAGCCUUGUUUUG -5 , (SEQ ID NO : 1709) 45 pe-2266 Objetivo : 5 ' -CTTGTCCTCAGACATTCGGAACAAAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2818) 5 '-GUUUCUUGUAAUCUUGUGGCUUGtc-3 , (SEQ ID NO : 601) 3 ' -GGCAAAGAACAUUAGAACACCGAACAG-5 , (SEQ ID NO : 1710) pe-2287 Objetivo : 5'-CCGTTTCTTGTAATCTTGTGGCTTGTC-3 ' (SEQ ID NO : 2819) 5 ' -UGAAAGCCGUUUCUUGUAAUCUUg t -3 , (SEQ ID NO : 602) 3 ' -UGACUUUCGGCAAAGAACAUUAGAACA-5 , (SEQ ID NO : 1711)

pc-2295 Objetivo: 5'-ACTGAAAGCCGTTTCTTGTAATCTTGT-3' (SEQ ID NO: 2820) 5 ' -GCUCAACUGAAAGCCGUUUCUUGta-3 , (SEQ ID NO : 603 ) 3 ' -GUCGAGUUGACUUUCGGCAAAGAACAU -5 , (SEQ ID NO : 1712) 5 pc-2302 Objetivo: 5'-CAGCTCAACTGAAAGCCGTTTCTTGTA-3' (SEQ ID NO: 2821) 5 ' -AGUCCAAGAUCAGCAGUCUCAUUcc -3 , (SEQ ID NO : 604 ) 3 ' -GUUCAGGUUCUAGUCGUCAGAGUAAGG -5 , (SEQ ID NO : 1713) pc-2363 Objetivo: 5'-CAAGTCCAAGATCAGCAGTCTCATTCC-3' (SEQ ID NO: 2822) 5 ' -ACCAAUAUCAAGUCCAAGAUCAGca-3 , (SEQ ID NO : 605) 3 ' -CGUGGUUAUAGUUCAGGUUCUAGUCGU -5 , (SEQ ID NO : 1714) pc-2373 Objetivo : 5'-GCACCAATATCAAGTCCAAGATCAGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2823) 15 5 ' -AGAACGAUAGCUAGGAUCAUCCUgg-3 , (SEQ ID NO : 606) 3 ' -UUUCUUGCUAUCGAUCCUAGUAGGACC -5 , (SEQ ID NO : 1715) pc-2424 Objetivo : 5 ' -AAAGAACGATAGCTAGGATCATCCTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2824 ) 5 ' -UAUCCACCAGAGUGAAAAGAACGat-3 , (SEQ ID NO : 607) 3 ' -GUAUAGGUGGUCUCACUUUUCUUGCUA -5 , (SEQ ID NO : 1716) pc-2441 Objetivo: 5'-CATATCCACCAGAGTGAAAAGAACGAT-3' (SEQ ID NO: 2825) 5 ' -AUUUACAGGUCAGUAUCAAACCAgg-3 , (SEQ ID NO : 608) 3 ' -ACUAAAUGUCCAGUCAUAGUUUGGUCC -5 , (SEQ ID NO : 1717) 25 pc-2618 Objetivo : 5 ' -TGATTTACAGGTCAGTATCAAACCAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2826) 5 '-GAUUUACAGGUCAGUAUCAAACCag-3 , (SEQ ID NO: 609) 3 ' -UACUAAAUGUCCAGUCAUAGUUUGGUC-5 , (SEQ ID NO : 1718) pc-2619 Objetivo: 5'-ATGATTTACAGGTCAGTATCAAACCAG-3' (SEQ ID NO: 2827) 5 '-UGAUUUACAGGUCAGUAUCAAACca-3 , (SEQ ID NO : 610) 3 ' -CUACUAAAUGUCCAGUCAUAGUUUGGU-5 , (SEQ ID NO : 1719) pc-2620 Objetivo: 5'-GATGATTTACAGGTCAGTATCAAACCA-3' (SEQ ID NO; 2828) 35 5 '-UCUUACCUAAAGGAUGAUUUACAgg-3 , (SEQ ID NO: 611) 3 ' -GAAGAAUGGAUUUCCUACUAAAUGUCC-5 , (SEQ ID NO : 1720) pc-2634 Objetivo: 5'-CTTCTTACCTAAAGGATGATTTACAGG-3' (SEQ ID NO: 2829) 5 '-UUCUUACCUAAAGGAUGAUUuACag-3 , (SEQ ID NO: 612) 3 '-UGAAGAAUGGAUUUCCUACUAAAUGUC-5 , (SEQ ID NO: 1721) pc -2635 Obje t ivo : 5 ' -ACTTCTTACCTAAAGGATGATTTACAG-3 ' (SEQ ID NO : 2830) 5 ' -ACUUCUUACCUAAAGGAUGAUUUac-3 , (SEQ ID NO : 613) 3 ' -UUUGAAGAAUGGAUUUCCUACUAAAUG-5 , (SEQ ID NO : 1722) 45 pc-2637 Objetivo: 5'-AAACTTCTTACCTAAAGGATGATTTAC-3' (SEQ ID NO: 2831) 5 '-UUUUUAAAACUUCUUACCUAAAGga-3 , (SEQ ID NO: 614) 3 '-CGAAAAAUUUUGAAGAAUGGAUUUCCU-5 , (SEQ ID NO: 1723) pc-2645 Objetivo: 5'-GCTTTTTAAAACTTCTTACCTAAAGGA-3' (SEQ ID NO: 2832) 5 '-GCUUUUUAAAACUUCUUACCUAAag-3 , (SEQ ID NO: 615) 3 ' -ACCGAAAAAUUUUGAAGAAUGGAUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1724) 220

pc-2647 Obje t ivo : 5 ' -TGGCTTTTTAAAACTTCTTACCTAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2833) 5 ' -AAACUGGCUUUUUAAAACUUCUUac-3 , (SEQ ID NO : 616) 3 ' -GGUUUGACCGAAAAAUUUUGAAGAAUG-5 , (SEQ ID NO : 1725) 5 pc-2653 Objetivo : 5'-CCAAACTGGCTTTTTAAAACTTCTTAC-3 ' (SEQ ID NO : 2834) 5 ' -ACCCAAACUGGCUUUUUAAAACUtc-3 , (SEQ ID NO : 617) 3 ' -AAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUGAAG -5 , (SEQ ID NO : 1726) pc-2657 Objetivo : 5 ' -TTACCCAAACTGGCTTTTTAAAACTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2835) 5 ' -UACCCAAACUGGCUUUUUAAAACtt-3 , (SEQ ID NO : 618) 3 ' -AAAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUGAA-5 , (SEQ ID NO : 1727) pc-2658 Objetivo : 5 '-TTTACCCAAACTGGCTTTTTAAAACTT-3 ' (SEQ ID NO : 2836) 15 5 '-UUACCCAAACUGGCUUUUUAAAAct-3 , (SEQ ID NO : 619) 3 ' -AAAAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUGA-5 , (SEQ ID NO : 1728) pc-2659 Objetivo : 5 ' -TTTTACCCAAACTGGCTTTTTAAAACT-3 ' (SEQ ID NO : 2837) 5 ' -UUUACCCAAACUGGCUUUUUAAAac-3 , (SEQ ID NO : 620) 3 ' -UAAAAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUG-5 , (SEQ ID NO : 1729) pc-2660 Objetivo : 5 ' -ATTTTACCCAAACTGGCTTTTTAAAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2838) 5 ' -AACCAAGUCUUUCUGAAGUUCUGta-3 , (SEQ ID NO : 621) 3 ' -GGUUGGUUCAGAAAGACUUCAAGACAU-5 , (SEQ ID NO : 1730) 25 pc-2701 Objetivo : 5 ' -CCAACCAAGTCTTTCTGAAGTTCTGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2839) 5 ' -ACCCUACCAACCAAGUCUUUCUGaa-3 , (SEQ ID NO : 622) 3 ' -GGUGGGAUGGUUGGUUCAGAAAGACUU-5 , (SEQ ID NO : 1731) pc-2709 Obje t ivo : 5 ' -CCACCCTACCAACCAAGTCTTTCTGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2840) 5 '-UUACAAAUAGCCUAAACCACUCCca-3 , (SEQ ID NO : 623) 3 ' -UAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAGGGU-5 , (SEQ ID NO : 1732) pc-2733 Objetivo : 5 ' -ATTTACAAATAGCCTAAACCACTCCCA-3 ' (SEQ ID NO ; 2841) 35 5 ' -UUUACAAAUAGCCUAAACCACUCcc-3 , (SEQ ID NO : 624) 3 ' -CUAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAGGG-5 , (SEQ ID NO : 1733) pc-2734 Objetivo: 5'-GATTTACAAATAGCCTAAACCACTCCC-3' (SEQ ID NO: 2842) 5 ' -AUUUACAAAUAGCCUAAACCACUcc-3 , (SEQ ID NO : 625) 3 ' -UCUAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAGG-5 , (SEQ ID NO : 1734) pc-2735 Objetivo : 5 ' -AGATTTACAAATAGCCTAAACCACTCC-3 ' (SEQ ID NO: 2843) 5 ' -GAUUUACAAAUAGCCUAAACCACtc-3 , (SEQ ID NO : 626) 3 ' -GUCUAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAG -5 , (SEQ ID NO : 1735) 45 pc-2736 Objetivo : 5 ' -CAGATTTACAAATAGCCTAAACCACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2844) 5 '-UUUUUGUGGCAGAUUUACAAAUAgc-3 , (SEQ ID NO : 627) 3 ' -ACAAAAACACCGUCUAAAUGUUUAUCG-5 , (SEQ ID NO : 1736) pc-2747 Objetivo : 5 '-TGTTTTTGTGGCAGATTTACAAATAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2845) 5 ' -GUUUUUGUGGCAGAUUUACAAAUag-3 , (SEQ ID NO : 628) 3 ' -GACAAAAACACCGUCUAAAUGUUUAUC-5 , (SEQ ID NO : 1737)

pe-2748 Obje t ivo : 5 ' -CTGTTTTTGTGGCAGATTTACAAATAG-3 ' (SEQ ID NO : 2846) 5 ' -UGUUUUUGUGGCAGAUUUACAAAta-3 , (SEQ ID NO : 629) 3 ' -GGACAAAAACACCGUCUAAAUGUUUAU-5 , (SEQ ID NO : 1738) pe-2749 Objetivo : 5'-CCTGTTTTTGTGGCAGATTTACAAATA-3 ' (SEQ ID NO : 2847) 5 ' -AUACCUGUUUUUGUGGCAGAUUUac-3 , (SEQ ID NO : 630) 3 ' -UAUAUGGACAAAAACACCGUCUAAAUG -5 , (SEQ ID NO : 1739) pe-2754 Objetivo : 5 ' -ATATACCTGTTTTTGTGGCAGATTTAC-3 ' (SEQ ID NO : 2848) 5 ' -UUCAAAGUAUAUACCUGUUUUUGtg-3 , (SEQ ID NO : 631) 3 ' -GAAAGUUUCAUAUAUGGACAAAAACAC-5 , (SEQ ID NO : 1740) pe-2764 Objetivo : 5'-CTTTCAAAGTATATACCTGTTTTTGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2849) 5 '-UCUCCUUUCAAAGUAUAUACCUGtt-3 , (SEQ ID NO : 632) 3 ' -GUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGGACAA-5 , (SEQ ID NO : 1741) pe-2770 Objetivo: 5'-CATCTCCTTTCAAAGTATATACCTGTT-3' (SEQ ID NO: 2850) 5 ' -AUCUCCUUUCAAAGUAUAUACCUgt-3 , (SEQ ID NO : 633) 3 ' -UGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGGACA -5 , (SEQ ID NO : 1742) pe-2771 Objetivo : 5 ' -ACATCTCCTTTCAAAGTATATACCTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2851) 5 ' -ACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUACet-3 , (SEQ ID NO : 634) 3 ' -UCUGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGGA-5 , (SEQ ID NO : 1743) pe-2773 Objetivo : 5 ' -AGACATCTCCTTTCAAAGTATATACCT-3 ' (SEQ ID NO : 2852) 5 ' -GACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUAec-3 , (SEQ ID NO : 635) 3 ' -UUCUGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGG-5 , (SEQ ID NO : 1744) pe-2774 Obje t ivo : 5 ' -AAGACATCTCCTTTCAAAGTATATACC-3 ' (SEQ ID NO : 2853) 5 ' -AGACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUac-3 , (SEQ ID NO : 636) 3 ' -GUUCUGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUG-5 , (SEQ ID NO : 1745) pe-2775 Objetivo: 5'-CAAGACATCTCCTTTCAAAGTATATAC-3' (SEQ ID NO; 2854) 5 ' -UUCCAAGACAUCUCCUUUCAAAGta-3 , (SEQ ID NO : 637) 3 ' -ACAAGGUUCUGUAGAGGAAAGUUUCAU-5 , (SEQ ID NO : 1746) pe-2780 Objetivo : 5 ' -TGTTCCAAGACATCTCCTTTCAAAGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2855) 5 ' -UUCCAAUGUUCCAAGACAUCUCCt t -3 , (SEQ ID NO : 638) 3 ' -GUAAGGUUACAAGGUUCUGUAGAGGAA-5 , (SEQ ID NO : 1747) pe-2788 Objetivo : 5 ' -CATTCCAATGTTCCAAGACATCTCCTT-3 ' (SEQ ID NO : 2856) 5 ' -AUUCCAAUGUUCCAAGACAUCUCct-3 , (SEQ ID NO : 639) 3 ' -UGUAAGGUUACAAGGUUCUGUAGAGGA-5 , (SEQ ID NO : 1748) pe-2789 Objetivo : 5 ' -ACATTCCAATGTTCCAAGACATCTCCT-3 ' (SEQ ID NO : 2857) 5 '-ACAUUCCAAUGUUCCAAGACAUCtc-3 , (SEQ ID NO: 640) 3 ' -CUUGUAAGGUUACAAGGUUCUGUAGAG-5 , (SEQ ID NO : 1749) pc-2791 Objetivo : 5'-GAACATTCCAATGTTCCAAGACATCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2858) 5 ' -AGAAAUCUGAGAACAUUCCAAUGt t -3 , (SEQ ID NO : 641) 3 ' -GGUCUUUAGACUCUUGUAAGGUUACAA-5 , (SEQ ID NO : 1750) 222

pe-2803 Obje t ivo : 5 ' -CCAGAAATCTGAGAACATTCCAATGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2859) 5 ' -AACCAGAAAUCUGAGAACAUUCCaa-3 , (SEQ ID NO : 642) 3 ' -UGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAAGGUU-5 , (SEQ ID NO : 1751) 5 pe-2807 Objetivo : 5 ' -ACAACCAGAAATCTGAGAACATTCCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2860) 5 ' -ACAACCAGAAAUCUGAGAACAUUec-3 , (SEQ ID NO : 643) 3 ' -AUUGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAAGG -5 , (SEQ ID NO : 1752) pe-2809 Objetivo : 5 ' -TAACAACCAGAAATCTGAGAACATTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2861) 5 ' -AACAACCAGAAAUCUGAGAACAUtc-3 , (SEQ ID NO : 644) 3 ' -UAUUGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAAG-5 , (SEQ ID NO : 1753) pe-2810 Objetivo : 5 ' -ATAACAACCAGAAATCTGAGAACATTC-3 ' (SEQ ID NO : 2862) 15 5 '-UAACAACCAGAAAUCUGAGAACAtt-3 , (SEQ ID NO : 645) 3 ' -GUAUUGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAA-5 , (SEQ ID NO : 1754) pe-2811 Objetivo: 5'-CATAACAACCAGAAATCTGAGAACATT-3' (SEQ ID NO: 2863) 5 ' -AUCACAUAACAACCAGAAAUCUGag-3 , (SEQ ID NO : 646) 3 ' -ACUAGUGUAUUGUUGGUCUUUAGACUC -5 , (SEQ ID NO : 1755) pe-2817 Objetivo : 5 ' -TGATCACATAACAACCAGAAATCTGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2864) 5 '-GAUCACAUAACAACCAGAAAUCUga-3 , (SEQ ID NO : 647) 3 ' -UACUAGUGUAUUGUUGGUCUUUAGACU-5 , (SEQ ID NO : 1756) 25 pe-2818 Objetivo : 5 ' -ATGATCACATAACAACCAGAAATCTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2865) 5 ' -ACACAUGAUCACAUAACAACCAGaa-3 , (SEQ ID NO : 648) 3 ' -GGUGUGUACUAGUGUAUUGUUGGUCUU-5 , (SEQ ID NO : 1757) pe-2824 Obje t ivo : 5 ' -CCACACATGATCACATAACAACCAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2866) 5 '-UCCACACAUGAUCACAUAACAACea-3 , (SEQ ID NO : 649) 3 ' -GAAGGUGUGUACUAGUGUAUUGUUGGU-5 , (SEQ ID NO : 1758) pe-2827 Objetivo: 5'-CTTCCACACATGATCACATAACAACCA-3' (SEQ ID NO; 2867) 35 5 ' -UAACUUCCACACAUGAUCACAUAac-3 , (SEQ ID NO : 650) 3 ' -UUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUAUUG-5 , (SEQ ID NO : 1759) pe-2832 Objetivo : 5 ' -AATAACTTCCACACATGATCACATAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2868) 5 ' -AUAACUUCCACACAUGAUCACAUaa-3 , (SEQ ID NO : 651) 3 ' -AUUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUAUU-5 , (SEQ ID NO : 1760) pe-2833 Objetivo : 5 ' -TAATAACTTCCACACATGATCACATAA-3 ' (SEQ ID NO: 2869) 5 ' -AAUAACUUCCACACAUGAUCACAta-3 , (SEQ ID NO : 652) 3 ' -AAUUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUAU-5 , (SEQ ID NO : 1761) 45 pe-2834 Objetivo : 5 ' -TTAATAACTTCCACACATGATCACATA-3 ' (SEQ ID NO : 2870) 5 '-UAAUAACUUCCACACAUGAUCACat-3 , (SEQ ID NO : 653) 3 ' -CAAUUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUA-5 , (SEQ ID NO : 1762)

pe-2835 Objetivo : 5'-GTTAATAACTTCCACACATGATCAC-3 ' (SEQ ID NO : 2871) 5 ' -UUAAAGUUAAUAACUUCCACACAtg-3 , (SEQ ID NO : 654) 3 ' -GUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUGUGUAC-5 , (SEQ ID NO : 1763) 223

pe-2842 Obje t ivo : 5 ' -CATTAAAGTTAATAACTTCCACACATG-3 ' (SEQ ID NO : 2872) 5 ' -AUUAAAGUUAAUAACUUCCACACat-3 , (SEQ ID NO : 655) 3 ' -UGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUGUGUA-5 , (SEQ ID NO : 1764) 5 pe-2843 Objetivo : 5 ' -ACATTAAAGTTAATAACTTCCACAC-3 ' (SEQ ID NO : 2873)

5 ' -ACAUUAAAGUUAAUAACUUCCACac-3 , (SEQ ID NO : 656) 3 ' -UUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUGUG -5 , (SEQ ID NO : 1765) pe-2845 Objetivo : 5 ' -AAACATTAAAGTTAATAACTTCCACAC-3 ' (SEQ ID NO : 2874) 5 ' -AACAUUAAAGUUAAUAACUUCCAea-3 , (SEQ ID NO : 657) 3 ' -UUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUGU-5 , (SEQ ID NO : 1766) pe-2846 Objetivo : 5 ' -AAAACATTAAAGTTAATAACTTCCACA-3 ' (SEQ ID NO : 2875) 15 5 ' -AAACAUUAAAGUUAAUAACUUCCac-3 , (SEQ ID NO : 658) 3 ' -UUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUG-5 , (SEQ ID NO : 1767) pe-2847 Objetivo : 5 ' -AAAAACATTAAAGTTAATAACTTCCAC-3 ' (SEQ ID NO : 2876) 5 ' -AAAACAUUAAAGUUAAUAACUUCea-3 , (SEQ ID NO : 659) 3 ' -UUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGU -5 , (SEQ ID NO : 1768) pe-2848 Objetivo : 5 ' -AAAAAACATTAAAGTTAATAACTTCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2877) 5 ' -AAAAACAUUAAAGUUAAUAACUUec-3 , (SEQ ID NO : 660) 3 ' -GUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGG-5 , (SEQ ID NO : 1769) 25 pe-2849 Objetivo : 5 ' -CAAAAAACATTAAAGTTAATAACTTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2878) 5 ' -AAAAAACAUUAAAGUUAAUAACUtc-3 , (SEQ ID NO : 661) 3 ' -CGUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAG-5 , (SEQ ID NO : 1770) pe-2850 Obje t ivo : 5 ' -GCAAAAAACATTAAAGTTAATAACTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2879) 5 '-GCAAAAAACAUUAAAGUUAAUAAet-3 , (SEQ ID NO : 662) 3 ' -ACCGUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGA-5 , (SEQ ID NO : 1771) pe-2852 Objetivo : 5 '-TGGCAAAAAACATTAAAGTTAATAACT-3 ' (SEQ ID NO ; 2880) 35 5 ' -GGCAAAAAACAUUAAAGUUAAUAac-3 , (SEQ ID NO : 663) 3 ' -CACCGUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUG-S , (SEQ ID NO : 1772) pe-2853 Objetivo: S'-GTGGCAAAAAACATTAAAGTTAATAAC-3' (SEQ ID NO: 2881) 5 ' -GCAAAAGCUGUGGCAAAAAACAUta-3 , (SEQ ID NO : 664) 3 ' -AACGUUUUCGACACCGUUUUUUGUAAU-5 , (SEQ ID NO : 1773) pe-2864 Objetivo : 5 ' -TTGCAAAAGCTGTGGCAAAAAACATTA-3 ' (SEQ ID NO: 2882) 5 ' -UGCAAAAGCUGUGGCAAAAAACAtt-3 , (SEQ ID NO : 665) 3 ' -CAACGUUUUCGACACCGUUUUUUGUAA-S , (SEQ ID NO : 1774) 45 pe-2865 Objetivo : 5 ' -GTTGCAAAAGCTGTGGCAAAAAACATT-3 ' (SEQ ID NO : 2883) 5 '-UCAUUUGAGUAUUAAGUUGCAAAag-3 , (SEQ ID NO : 666) 3 ' -UGAGUAAACUCAUAAUUCAACGUUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1775) pe-2882 Objetivo : S ' -ACTCATTTGAGTATTAAGTTGCAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2884) 5 ' -AAAACAGCAAAUGUUACUCAUUUga-3 , (SEQ ID NO : 667) 3 ' -AAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUAAACU-S , (SEQ ID NO : 1776) 224

pc-2899 Obje t ivo : 5 ' -TTAAAACAGCAAATGTTACTCATTTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2885) 5 ' -UAAAACAGCAAAUGUUACUCAUUtg-3 , (SEQ ID NO : 668) 3 ' -AAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUAAAC-5 , (SEQ ID NO : 1777) pc-2900 Objetivo : 5 '-TTTAAAACAGCAAATGTTACTCATTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2886) 5 ' -UUAAAACAGCAAAUGUUACUCAUtt-3 , (SEQ ID NO : 669) 3 ' -CAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1778) pc-2901 Objetivo : 5 ' -GTTTAAAACAGCAAATGTTACTCATTT-3 ' (SEQ ID NO : 2887) 5 ' -UUUAAAACAGCAAAUGUUACUCAtt-3 , (SEQ ID NO : 670) 3 ' -ACAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUAA-5 , (SEQ ID NO : 1779) pc-2902 Objetivo : 5 '-TGTTTAAAACAGCAAATGTTACTCATT-3 ' (SEQ ID NO : 2888) 5 '-GUUUAAAACAGCAAAUGUUACUCat-3 , (SEQ ID NO : 671) 3 ' -UACAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUA-5 , (SEQ ID NO : 1780) pc-2903 Objetivo : 5 ' -ATGTTTAAAACAGCAAATGTTACTC-3 ' (SEQ ID NO ; 2889) 5 ' -UGUUUAAAACAGCAAAUGUUACUca-3 , (SEQ ID NO : 672) 3 ' -UUACAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGU -5 , (SEQ ID NO : 1781) pc-2904 Objetivo : 5 ' -AATGTTTAAAACAGCAAATGTTACTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2890) 5 ' -AUUAAUGUUUAAAACAGCAAAUGtt-3 , (SEQ ID NO : 673) 3 ' -GAUAAUUACAAAUUUUGUCGUUUACAA-5 , (SEQ ID NO : 1782) pc-2909 Objetivo : 5 ' -CTATTAATGTTTAAAACAGCAAATGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2891) 5 ' -AGAAAGGCUGCUAUUAAUGUUUAaa-3 , (SEQ ID NO : 674) 3 ' -UCUCUUUCCGACGAUAAUUACAAAUUU-5 , (SEQ ID NO : 1783) pc-2921 Obje t ivo : 5 ' -AGAGAAAGGCTGCTATTAATGTTTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2892) 5 ' -AGUUCAGACAAUACAGCUGUAUAaa-3 , (SEQ ID NO : 675) 3 ' -GUUCAAGUCUGUUAUGUCGACAUAUUU-5 , (SEQ ID NO : 1784) pc-2949 Objetivo: 5'-CAAGTTCAGACAATACAGCTGTATAAA-3' (SEQ ID NO; 2893) 5 ' -ACAAUGCAAGUUCAGACAAUACAgc-3 , (SEQ ID NO : 676) 3 ' -AGUGUUACGUUCAAGUCUGUUAUGUCG-5 , (SEQ ID NO : 1785) pc-2957 Objetivo : 5 ' -TCACAATGCAAGTTCAGACAATACAGC-3 ' (SEQ ID NO ; 2894) 5 ' -UCACAAUGCAAGUUCAGACAAUAca-3 , (SEQ ID NO : 677) 3 ' -UUAGUGUUACGUUCAAGUCUGUUAUGU-5 , (SEQ ID NO : 1786) pc-2959 Objetivo : 5 ' -AATCACAATGCAAGTTCAGACAATACA-3 ' (SEQ ID NO : 2895) 5 ' -AAUCACAAUGCAAGUUCAGACAAta-3 , (SEQ ID NO : 678) 3 ' -GGUUAGUGUUACGUUCAAGUCUGUUAU-5 , (SEQ ID NO : 1787) pc-2961 Objetivo : 5 ' -CCAATCACAATGCAAGTTCAGACAATA-3 ' (SEQ ID NO : 2896) 5 '-GGCCAAUCACAAUGCAAGUUCAGac -3 , (SEQ ID NO : 679) 3 ' -GUCCGGUUAGUGUUACGUUCAAGUCUG-5 , (SEQ ID NO : 1788) pc-2965 Objetivo : 5'-CAGGCCAATCACAATGCAAGTTCAGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2897) 5 ' -GUUCCCAUAGGAAACUCAGCUUGg t -3 , (SEQ ID NO : 680) 3 ' -AACAAGGGUAUCCUUUGAGUCGAACCA-5 , (SEQ ID NO : 1789) 225

pe-30S2 Obje t ivo : S ' -TTGTTCCCATAGGAAACTCAGCTTGGT-3 ' (SEQ ID NO : 2898) 5 ' -UCAAUUGUUCCCAUAGGAAACUCag-3 , (SEQ ID NO : 681) 3 ' -GAAGUUAACAAGGGUAUCCUUUGAGUC-S , (SEQ ID NO : 1790) 5 pe-30S8 Objetivo : 5'-CTTCAATTGTTCCCATAGGAAACTCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2899) 5 ' -UUCAAUUGUUCCCAUAGGAAACUea-3 , (SEQ ID NO : 682) 3 ' -UGAAGUUAACAAGGGUAUCCUUUGAGU -5 , (SEQ ID NO : 1791) pe-30S9 Objetivo : S ' -ACTTCAATTGTTCCCATAGGAAACTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2900) 5 ' -GUUUACUUCAAUUGUUCCCAUAGga-3 , (SEQ ID NO : 683) 3 ' -UUCAAAUGAAGUUAACAAGGGUAUCCU-5 , (SEQ ID NO : 1792) pe-3065 Objetivo : 5 ' -AAGTTTACTTCAATTGTTCCCATAGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2901) 15 5 ' -AGUUUACUUCAAUUGUUCCCAUAgg-3 , (SEQ ID NO : 684) 3 ' -UUUCAAAUGAAGUUAACAAGGGUAUCC-5 , (SEQ ID NO : 1793) pe-3066 Objetivo : 5 ' -AAAGTTTACTTCAATTGTTCCCATAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2902) 5 ' -AAAAAGUUUACUUCAAUUGUUCCea-3 , (SEQ ID NO : 685) 3 ' -UGUUUUUCAAAUGAAGUUAACAAGGGU -5 , (SEQ ID NO : 1794) pe-3070 Objetivo : S ' -ACAAAAAGTTTACTTCAATTGTTCCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2903) 5 '-GAACAAAAAGUUUACUUCAAUUGtt-3 , (SEQ ID NO : 686) 3 ' -GUCUUGUUUUUCAAAUGAAGUUAACAA-5 , (SEQ ID NO : 1795) 25 pe-3074 Objetivo : 5 ' -CAGAACAAAAAGTTTACTTCAATTGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2904) 5 ' -GACCAGAACAAAAAGUUUACUUCaa-3 , (SEQ ID NO : 687) 3 ' -UCCUGGUCUUGUUUUUCAAAUGAAGUU-5 , (SEQ ID NO : 1796) pe-3079 Obje t ivo : 5 ' -AGGACCAGAACAAAAAGTTTACTTCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2905) 5 '-GGACCAGAACAAAAAGUUUACUUea-3 , (SEQ ID NO : 688) 3 ' -UUCCUGGUCUUGUUUUUCAAAUGAAGU-5 , (SEQ ID NO : 1797) pe-3080 Objetivo : 5 ' -AAGGACCAGAACAAAAAGTTTACTTCA-3 ' (SEQ ID NO ; 2906) 35 5 ' -ACCAAAAAGGACCAGAACAAAAAg t -3 , (SEQ ID NO : 689) 3 ' -GCUGGUUUUUCCUGGUCUUGUUUUUCA-S , (SEQ ID NO : 1798) pe-3088 Objetivo: S'-CGACCAAAAAGGACCAGAACAAAAAGT-3' (SEQ ID NO: 2907) 5 ' -GACCAAAAAGGACCAGAACAAAAag-3 , (SEQ ID NO : 690) 3 ' -AGCUGGUUUUUCCUGGUCUUGUUUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1799) pe-3089 Objetivo : 5 ' -TCGACCAAAAAGGACCAGAACAAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2908) 5 ' -ACUCCUCGACCAAAAAGGACCAGaa-3 , (SEQ ID NO : 691) 3 ' -AAUGAGGAGCUGGUUUUUCCUGGUCUU-S , (SEQ ID NO : 1800) 45 pe-3096 Objetivo : S ' -TTACTCCTCGACCAAAAAGGACCAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2909) 5 '-UCCAUUUGUAUUGUUACUCCUCGae-3 , (SEQ ID NO : 692) 3 ' -UUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAGCUG-5 , (SEQ ID NO : 1801) pe-3111 Objetivo : S ' -AATCCATTTGTATTGTTACTCCTCGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2910) 5 ' -AUCCAUUUGUAUUGUUACUCCUCga-3 , (SEQ ID NO : 693) 3 ' -UUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAGCU-S , (SEQ ID NO : 1802) 226

pe-3112 Obje t ivo : 5 ' -AAATCCATTTGTATTGTTACTCCTCGA-3 ' (SEQ ID NO : 2911) 5 ' -AAUCCAUUUGUAUUGUUACUCCUeg-3 , (SEQ ID NO : 694) 3 ' -UUUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAGC-5 , (SEQ ID NO : 1803) pe-3113 Objetivo : 5 ' -AAAATCCATTTGTATTGTTACTCCTCG-3 ' (SEQ ID NO : 2912) 5 ' -AAAUCCAUUUGUAUUGUUACUCCtc-3 , (SEQ ID NO : 695) 3 ' -GUUUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAG -5 , (SEQ ID NO : 1804) pe-3114 Objetivo : 5 ' -CAAAATCCATTTGTATTGTTACTCCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2913) 5 ' -AAAAUCCAUUUGUAUUGUUACUCet-3 , (SEQ ID NO : 696) 3 ' -GGUUUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGA-5 , (SEQ ID NO : 1805) pe-3115 Objetivo : 5'-CCAAAATCCATTTGTATTGTTACTCCT-3 ' (SEQ ID NO : 2914) 5 ' -ACUCCCAAAAUCCAUUUGUAUUGtt-3 , (SEQ ID NO : 697) 3 ' -AGUGAGGGUUUUAGGUAAACAUAACAA-5 , (SEQ ID NO : 1806) pe-3121 Objetivo : 5 ' -TCACTCCCAAAATCCATTTGTATTGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2915) 5 ' -UUCACUUCUUGAGUCACUCCCAAaa-3 , (SEQ ID NO : 698) 3 ' -AGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGGUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1807) pe-3136 Objetivo : 5 ' -TCTTCACTTCTTGAGTCACTCCCAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2916) 5 ' -UCUUCACUUCUUGAGUCACUCCCaa-3 , (SEQ ID NO : 699) 3 ' -UAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGGUU-5 , (SEQ ID NO : 1808) pe-3138 Objetivo : 5 ' -ATTCTTCACTTCTTGAGTCACTCCCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2917) 5 ' -UUCUUCACUUCUUGAGUCACUCCea-3 , (SEQ ID NO : 700) 3 ' -GUAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGGU-5 , (SEQ ID NO : 1809) pe-3139 Obje t ivo : 5 ' -CATTCTTCACTTCTTGAGTCACTCCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2918) 5 ' -AUUCUUCACUUCUUGAGUCACUCec-3 , (SEQ ID NO : 701) 3 ' -CGUAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGG-5 , (SEQ ID NO : 1810) pe-3140 Objetivo: 5'-GCATTCTTCACTTCTTGAGTCACTCCC-3' (SEQ ID NO; 2919) 5 ' -GCAUUCUUCACUUCUUGAGUCACtc-3 , (SEQ ID NO : 702) 3 ' -CACGUAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAG-5 , (SEQ ID NO : 1811) pe-3142 Objetivo: 5'-GTGCATTCTTCACTTCTTGAGTCACTC-3' (SEQ ID NO: 2920) 5 ' -AUUCUUGUGCAUUCUUCACUUCUtg-3 , (SEQ ID NO : 703) 3 ' -GGUAAGAACACGUAAGAAGUGAAGAAC-5 , (SEQ ID NO : 1812) pe-3150 Objetivo : 5 ' -CCATTCTTGTGCATTCTTCACTTCTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2921) 5 ' -UCCAUUCUUGUGCAUUCUUCACUtc-3 , (SEQ ID NO : 704) 3 ' -CUAGGUAAGAACACGUAAGAAGUGAAG -5 , (SEQ ID NO : 1813) pe-3153 Objetivo : 5 ' -GATCCATTCTTGTGCATTCTTCACTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2922) 5 '-AUCCAUUCUUGUGCAUUCUUCACtt-3 , (SEQ ID NO: 705) 3 ' -ACUAGGUAAGAACACGUAAGAAGUGAA-5 , (SEQ ID NO : 1814) pe-3154 Objetivo : 5 '-TGATCCATTCTTGTGCATTCTTCACTT-3 ' (SEQ ID NO : 2923) 5 ' -GAUCCAUUCUUGUGCAUUCUUCAe t -3 , (SEQ ID NO : 706) 3 ' -CACUAGGUAAGAACACGUAAGAAGUGA-5 , (SEQ ID NO : 1815) 227

pe-3155 Objetivo: 5'-GTGATCCATTCTTGTGCATTCTTCACT-3' (SEQ ID NO: 2924) 5 ' -AAUUCCAUCUUGUGAUCCAUUCUtg-3 , (SEQ ID NO : 707 ) 3 ' -AUUUAAGGUAGAACACUAGGUAAGAAC-5 , (SEQ ID NO: 1816) pe-3168 Objetivo: 5'-TAAATTCCATCTTGTGATCCATTCTTG-3' (SEQ ID NO: 2925) 5 ' -UAAAUUCCAUCUUGUGAUCCAUUet-3 , (SEQ ID NO : 708 ) 3 ' -CUAUUUAAGGUAGAACACUAGGUAAGA -5 , (SEQ ID NO : 1817) pe-3170 Objetivo: 5'-GATAAATTCCATCTTGTGATCCATTCT-3' (SEQ ID NO: 2926) 5 ' -AUAAAUUCCAUCUUGUGAUCCAUtc-3 , (SEQ ID NO : 709) 3 ' -ACUAUUUAAGGUAGAACACUAGGUAAG -5 ' (SEQ ID NO : 1818) pe-3171 Objetivo: 5'-TGATAAATTCCATCTTGTGATCCATTC-3' (SEQ ID NO: 2927) 5 '-GAUAAAUUCCAUCUUGUGAUCCAtt-3 , (SEQ ID NO : 710) 3 ' -AACUAUUUAAGGUAGAACACUAGGUAA-5 , (SEQ ID NO: 1819) pe-3172 Objetivo : 5 ' -TTGATAAATTCCATCTTGTGATCCATT-3 ' (SEQ ID NO : 2928) 5 ' -UGAUAAAUUCCAUCUUGUGAUCCat-3 , (SEQ ID NO : 711 ) 3 ' -AAACUAUUUAAGGUAGAACACUAGGUA -5 , (SEQ ID NO : 1820) pe-3173 Objetivo: 5'-TTTGATAAATTCCATCTTGTGATCC-3' (SEQ ID NO: 2929) 5 '-GGCUAGGGUUUGAUAAAUUCCAUet-3 , (SEQ ID NO : 712) 3 ' -UUCCGAUCCCAAACUAUUUAAGGUAGA -5 , (SEQ ID NO : 1821) pe-3183 Objetivo : 5 ' -AAGGCTAGGGTTTGATAAATTCCATCT-3 ' (SEQ ID NO : 2930) 5 '-AAAAAUUUAACAAGCAAGGCUAGgg -3 , (SEQ ID NO: 713) 3 ' -UUUUUUUAAAUUGUUCGUUCCGAUCCC-5 , (SEQ ID NO : 1822) pe-3200 Objetivo: 5' -AAAAAAATTTAACAAGCAAGGCTAGGG-3' (SEQ ID NO: 2931) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAUUUAACAAGea-3 , (SEQ ID NO : 714 ) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUUCGU-5 , (SEQ ID NO : 1823) pe-3209 Objeti vo : 5 '-~TTTAACAAGCA-3 ' (SEQ ID NO ; 2932) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAUUUAACAAgc -3 , (SEQ ID NO : 715 ) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUUCG-5 , (SEQ ID NO : 1824) pe-3210 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAATTTAACAAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2933) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAUUuAACAag -3 , (SEQ ID NO : 716 ) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUUC -5 , (SEQ ID NO : 1825) pe-3211 Objetivo: 5'-AAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAACAAG-3' (SEQ ID NO: 2934) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAACaa-3 , (SEQ ID NO : 717 ) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1826) pe-3212 Objetivo: 5'-AAAMAAAAAAAAAAAAAATTTAACAA-3' (SEQ ID NO: 2935) 5 '-AAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAAea -3 , (SEQ ID NO : 718 ) 3 ' -AUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGU -5 , (SEQ ID NO : 1827) pe-3213 Objetivo : 5'-TAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAACA-3 ' (SEQ ID NO : 2936) 5 ' -AAAAAAAMAAAAAAAAAAUUUAac -3 , (SEQ ID NO : 719 ) 3 ' -AAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUG-5 , (SEQ ID NO : 1828)

pc-3214 Objetivo: 5'-TTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAAC-3' (SEQ ID NO: 2937) 5 ' -UAAAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUaa-3 , (SEQ ID NO : 720 ) 3 '-GAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUU-5 , (SEQ ID NO: 1829) 5 pc-3215 Objetivo: 5'-CTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAA-3' (SEQ ID NO: 2938) 5 ' -UUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAUUta -3 , (SEQ ID NO : 721 ) 3 ' -AGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAU-5 , (SEQ ID NO : 1830) pc-3216 Objetivo: 5'-TCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTA-3' (SEQ ID NO: 2939) 5 ' -UCUUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAtt-3 , (SEQ ID NO : 722) 3 ' -UAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAA -5 ' (SEQ ID NO : 1831) pc-3218 Objetivo : 5 ' -ATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATT-3 ' (SEQ ID NO : 2940) 15 5 '-UUCUUAAAAAAAAAAAAAAAAAAat-3 , (SEQ ID NO: 723) 3 '-AUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUA-5 , (SEQ ID NO: 1832) pc-3219 Objetivo : 5 ' -TATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAT-3 ' (SEQ ID NO : 2941 ) 5 ' -AUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAAAaa -3 , (SEQ ID NO : 724) 3 ' -UAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1833) pc-3220 Objetivo: 5'-ATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2942) 5 ' -UAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAAaa-3 , (SEQ ID NO : 725) 3 ' -CUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1834) 25 pc-3221 Objetivo : 5 ' -GATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2943) 5 '-AUAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAaa-3 , (SEQ ID NO: 726) 3 ' -UCUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1835) pc-3222 Objetivo: 5'-AGATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2944) 5 '-GAUAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAaa-3 , (SEQ ID NO: 727) 3 ' -GUCUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1836) pc-3223 Objetivo: 5'-CAGATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO; 2945) 35 5 ' -AGAUAUUCUUAAAAAAAAAAAAAaa -3 , (SEQ ID NO : 728 ) 3 ' -UGUCUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUU-S , (SEQ ID NO : 1837) pc-3224 Objetivo : S ' -ACAGATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2946) 5 '-UUACAGAUAUUCUUAAAAAAAAAaa-3 , (SEQ ID NO: 729) 3 '-GUAAUGUCUAUAAGAAUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO: 1838) pc -3228 Obje t ivo : 5 ' -CATTACAGATATTCTTAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2947 ) 5 ' -AUUACAGAUAUUCUUAAAAAAAAaa-3 , (SEQ ID NO : 730) 3 ' -GGUAAUGUCUAUAAGAAUUUUUUUUUU-S , (SEQ ID NO : 1839) 45 pc-3229 Objetivo: S'-CCATTACAGATATTCTTAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2948) 5 '-UACCAUUACAGAUAUUCUUAAAAaa-3 , (SEQ ID NO: 731) 3 '-UCAUGGUAAUGUCUAUAAGAAUUUUUU-5 , (SEQ ID NO: 1840) pc-3233 Objetivo : S ' -AGTACCATTACAGATATTCTTAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2949) 5 '-GUACCAUUACAGAUAUUCUUAAAaa-3 , (SEQ ID NO: 732) 3 ' -GUCAUGGUAAUGUCUAUAAGAAUUUUU-S , (SEQ ID NO : 1841) 229

pc-3234 Objetivo: 5'-CAGTACCATTACAGATATTCTTAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2950) 5 ' -AGUACCAUUACAGAUAUUCUUAAaa-3 , (SEQ ID NO : 733 ) 3 '-AGUCAUGGUAAUGUCUAUAAGAAUUUU-5 , (SEQ ID NO: 1842) pc-3235 Objetivo: 5'-TCAGTACCATTACAGATATTCTTAAAA-3' (SEQ ID NO: 2951) 5 '-AGUCAGUACCAUUACAGAUAUUCtt-3 , (SEQ ID NO : 734 ) 3 ' -UUUCAGUCAUGGUAAUGUCUAUAAGAA -5 , (SEQ ID NO : 1843) pc-3239 Objetivo: 5'-AAAGTCAGTACCATTACAGATATTCTT-3' (SEQ ID NO: 2952) 5 ' -UACUUCAAAGCAAGCAAAGUCAGta-3 , (SEQ ID NO : 735) 3 '-CGAUGAAGUUUCGUUCGUUUCAGUCAU -5 , (SEQ ID NO : 1844) pc-3256 Objetivo : 5'-GCTACTTCAAAGCAAGCAAAGTCAGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2953) 5 ' -AAAAAGAGCUACUUCAAAGCAAGca-3 , (SEQ ID NO : 736) 3 '-UUUUUUUCUCGAUGAAGUUUCGUUCGU -5 , (SEQ ID NO : 1845) pc-3265 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAGAGCTACTTCAAAGCAAGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2954 ) 5 '-AAAAAAAAAAGAGCUACUUCAAAgc-3 , (SEQ ID NO: 737) 3 ' -UUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGUUUCG-5 , (SEQ ID NO : 1846) pc-3270 Objetivo: 5'-AAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCAAAGC-3' (SEQ ID NO: 2955) 5 '-AAAAAAAAAAAGAGCUACUUCAAag-3 , (SEQ ID NO : 738) 3 '-UUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGUUUC -5 , (SEQ ID NO : 1847) pc-3271 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2956) 5 '-AAAAAAAAAAAAAGAGCUACUUCaa-3 , (SEQ ID NO: 739) 3 '-UUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGUU-5 , (SEQ ID NO : 1848) pc-3273 Objetivo: 5'-AAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCAA-3' (SEQ ID NO: 2957) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAGAGCUACUUca-3 , (SEQ ID NO : 740) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGU-5 , (SEQ ID NO : 1849) pc-3274 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCA-3 ' (SEQ ID NO ; 2958) 5 '-AAAAAAAAAAAAAAAGAGCUACUtc -3 , (SEQ ID NO : 741 ) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAG-S , (SEQ ID NO : 1850) pc-327S Objetivo : S ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2959 ) 5 '-AAAAAAAAAAAAAAAAGAGCUACtt-3 , (SEQ ID NO: 742) 3 '-UUUUUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAA -5 , (SEQ ID NO : 1851) pc-3276 Objetivo: 5'-AAAAAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTT-3' (SEQ ID NO: 2960) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGag-3 , (SEQ ID NO : 743 ) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUCUC-S , (SEQ ID NO : 1852) pc-3282 Objetivo: 5'-AAAAAAAAAAAAAMAAAAAAAAAGAG-3' (SEQ ID NO: 2961) 5 '-AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAga -3 , (SEQ ID NO : 744 ) 3 '-UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUCU -5 , (SEQ ID NO : 1853) pc-3283 Objetivo : S ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2962 ) 5 '-AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAag-3 , (SEQ ID NO: 745) 3 ' -GUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUC-S ' (SEQ ID NO : 1854) 230

pe-3284 Objetivo: 5'-CAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAG-3' (SEQ ID NO: 2963) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAaa-3 , (SEQ ID NO : 746) 3 '-CGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO: 1855) 5 pe -3285 Objetivo : 5 ' -GCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2964 ) 5 ' -GCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAaa -3 , (SEQ ID NO : 747 ) 3 ' -GACGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU-5 ' (SEQ ID NO : 1856) pe-3287 Objetivo: 5'-CTGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2965) 5 ' -UGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAaa-3 , (SEQ ID NO : 748) 3 ' -UGACGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU -5 ' (SEQ ID NO : 1857) pe-3288 Objetivo : 5 ' -ACTGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2966) 15 5 '-UUACUGCAAAAAAAAAAAAAAAAaa-3 , (SEQ ID NO: 749) 3 '-UCAAUGACGUUUUUUUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO: 1858) pe-3292 Objetivo : 5 ' -AGTTACTGCAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2967 ) 5 ' -GUUACUGCAAAAAAAAAAAAAAAaa -3 , (SEQ ID NO : 750) 3 ' -GUCAAUGACGUUUUUUUUUUUUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1859) pe-3293 Objetivo: 5'-CAGTTACTGCAAAAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2968) 5 ' -AGUUACUGCAAAAAAAAAAAAAAaa-3 , (SEQ ID NO : 751) 3 ' -UGUCAAUGACGUUUUUUUUUUUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1860) 25 pe-3294 Objetivo : 5 ' -ACAGTTACTGCAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2969) 5 '-AAACAGUUACUGCAAAAAAAAAAaa-3 , (SEQ ID NO: 752) 3 ' -UUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1861) pe-3298 Objetivo: 5'-AAAAACAGTTACTGCAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2970) 5 ' -AAAACAGUUACUGCAAAAAAAAAaa-3 , (SEQ ID NO : 753) 3 ' -UUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1862) pe-3299 Objeti vo : 5 ' -AAAAAACAGTTACTGCAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO ; 2971) 35 5 ' -AAAAACAGUUACUGCAAAAAAAAaa -3 , (SEQ ID NO : 754 ) 3 ' -AUUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1863) pe-3300 Objetivo : 5 ' -TAAAAAACAGTTACTGCAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2972 ) 5 '-UAAAAAACAGUUACUGCAAAAAAaa-3 , (SEQ ID NO: 755) 3 '-GAAUUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO: 1864) pe-3302 Objetivo: 5'-CTTAAAAAACAGTTACTGCAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2973) 5 ' -UUAAAAAACAGUUACUGCAAAAAaa-3 , (SEQ ID NO : 756) 3 ' -UGAAUUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1865) 45 pe-3303 Objetivo: 5'-ACTTAAAAAACAGTTACTGCAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2974) 5 ' -ACUUAAAAAACAGUUACUGCAAAaa -3 , (SEQ ID NO : 757 ) 3 '-UCUGAAUUUUUUGUCAAUGACGUUUUU-5 , (SEQ ID NO: 1866) pe-3305 Objetivo : 5 ' -AGACTTAAAAAACAGTTACTGCAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2975) 5 '-ACUACGAGAGACUUAAAAAACAGtt-3 , (SEQ ID NO: 758) 3 ' -UGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUUGUCAA-5 , (SEQ ID NO : 1867)

pc-3315 Obje t ivo : 5 ' -ACACTACGAGAGACTTAAAAAACAGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2976) 5 ' -ACACUACGAGAGACUUAAAAAACag-3 , (SEQ ID NO : 759) 3 ' -AUUGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUUGUC-5 , (SEQ ID NO : 1868) 5 pc-3317 Objetivo : 5 '-TAACACTACGAGAGACTTAAAAAACAG-3 ' (SEQ ID NO : 2977) 5 ' -AACACUACGAGAGACUUAAAAAAca-3 , (SEQ ID NO : 760) 3 ' -AAUUGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUUGU -5 , (SEQ ID NO : 1869) pc-3318 Objetivo : 5 ' -TTAACACTACGAGAGACTTAAAAAACA-3 ' (SEQ ID NO : 2978) 5 ' -UUAACACUACGAGAGACUUAAAAaa-3 , (SEQ ID NO : 761) 3 ' -UGAAUUGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1870) pc-3320 Objetivo : 5 ' -ACTTAACACTACGAGAGACTTAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2979) 15 5 ' -AACUUAACACUACGAGAGACUUAaa-3 , (SEQ ID NO : 762) 3 ' -UAUUGAAUUGUGAUGCUCUCUGAAUUU-5 , (SEQ ID NO : 1871) pc-3323 Objetivo : 5 ' -ATAACTTAACACTACGAGAGACTTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2980) 5 ' -UAACUUAACACUACGAGAGACUUaa-3 , (SEQ ID NO : 763) 3 ' -AUAUUGAAUUGUGAUGCUCUCUGAAUU -5 , (SEQ ID NO : 1872) pc-3324 Objetivo : 5 ' -TATAACTTAACACTACGAGAGACTTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2981) 5 ' -AUUCACUAUAACUUAACACUACGag-3 , (SEQ ID NO : 764) 3 ' -CAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUGCUC-5 , (SEQ ID NO : 1873) 25 pc-3332 Objetivo : 5 ' -GTATTCACTATAACTTAACACTACGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2982) 5 ' -UAUUCACUAUAACUUAACACuACga-3 , (SEQ ID NO : 765) 3 ' -UCAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUGCU-5 , (SEQ ID NO : 1874) pc-3333 Obje t ivo : 5 ' -AGTATTCACTATAACTTAACACTACGA-3 ' (SEQ ID NO : 2983) 5 '-GUAUUCACUAUAACUUAACACUAcg-3 , (SEQ ID NO : 766) 3 ' -GUCAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUGC-5 , (SEQ ID NO : 1875) pc-3334 Objetivo: 5'-CAGTATTCACTATAACTTAACACTACG-3' (SEQ ID NO; 2984) 35 5 ' -AGUAUUCACUAUAACUUAACACUac-3 , (SEQ ID NO : 767) 3 ' -CGUCAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUG-5 , (SEQ ID NO : 1876) pc-3335 Objetivo: 5'-GCAGTATTCACTATAACTTAACACTAC-3' (SEQ ID NO: 2985) 5 ' -AAAUUGCUGUAGCAGUAUUCACUat-3 , (SEQ ID NO : 768) 3 ' -UCUUUAACGACAUCGUCAUAAGUGAUA-5 , (SEQ ID NO : 1877) pc-3348 Objetivo : 5 ' -AGAAATTGCTGTAGCAGTATTCACTAT-3 ' (SEQ ID NO: 2986) 5 ' -GAAAUUGCUGUAGCAGUAUUCACta-3 , (SEQ ID NO : 769) 3 ' -AUCUUUAACGACAUCGUCAUAAGUGAU-5 , (SEQ ID NO : 1878) 45 pc-3349 Objetivo : 5 ' -TAGAAATTGCTGTAGCAGTATTCACTA-3 ' (SEQ ID NO : 2987) 5 '-AGAAAUUGCUGUAGCAGUAUUCAct-3 , (SEQ ID NO : 770) 3 ' -AAUCUUUAACGACAUCGUCAUAAGUGA-5 , (SEQ ID NO : 1879) pc-3350 Objetivo : 5 '-TTAGAAATTGCTGTAGCAGTATTCACT-3 ' (SEQ ID NO : 2988) 5 ' -UCAAUUCUUAAAAAUUAGAAAUUgc-3 , (SEQ ID NO : 771) 3 ' -UGAGUUAAGAAUUUUUAAUCUUUAACG-5 , (SEQ ID NO : 1880) 232

pc-3366 Obje t ivo : 5 ' -ACTCAATTCTTAAAAATTAGAAATTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2989) 5 ' -AUUACUCAAUUCUUAAAAAUUAGaa-3 , (SEQ ID NO : 772) 3 ' -GGUAAUGAGUUAAGAAUUUUUAAUCUU-5 , (SEQ ID NO : 1881) 5 pc-3371 Objetivo : 5'-CCATTACTCAATTCTTAAAAATTAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2990) 5 ' -ACCAUUACUCAAUUCUUAAAAAUta-3 , (SEQ ID NO : 773) 3 ' -UGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUUUUAAU -5 , (SEQ ID NO : 1882) pc-3374 Objetivo : 5 ' -ACACCATTACTCAATTCTTAAAAATTA-3 ' (SEQ ID NO : 2991) 5 ' -ACACCAUUACUCAAUUCUUAAAAat-3 , (SEQ ID NO : 774) 3 ' -GAUGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUUUUA-5 , (SEQ ID NO : 1883) pc-3376 Objetivo : 5'-CTACACCATTACTCAATTCTTAAAAAT-3 ' (SEQ ID NO : 2992) 15 5 '-UACACCAUUACUCAAUUCUUAAAaa-3 , (SEQ ID NO : 775) 3 ' -AGAUGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1884) pc-3377 Objetivo : 5 ' -TCTACACCATTACTCAATTCTTAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2993) 5 ' -UCUACACCAUUACUCAAUUCUUAaa-3 , (SEQ ID NO : 776) 3 ' -CAAGAUGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUU -5 , (SEQ ID NO : 1885) pc-3379 Objetivo : 5 ' -GTTCTACACCATTACTCAATTCTTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2994) 5 '-GUUCUACACCAUUACUCAAUUCUta-3 , (SEQ ID NO : 777) 3 ' -CACAAGAUGUGGUAAUGAGUUAAGAAU-5 , (SEQ ID NO : 1886) 25 pc-3381 Objetivo : 5 ' -GTGTTCTACACCATTACTCAATTCTTA-3 ' (SEQ ID NO : 2995) 5 ' -GAAUUAGUGUUCUACACCAUUACtc-3 , (SEQ ID NO : 778) 3 ' -UACUUAAUCACAAGAUGUGGUAAUGAG-5 , (SEQ ID NO : 1887) pc-3389 Obje t ivo : 5 ' -ATGAATTAGTGTTCTACACCATTACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2996) 5 ' -AUUAUGAAUUAGUGUUCUACACCat-3 , (SEQ ID NO : 779) 3 ' -ACUAAUACUUAAUCACAAGAUGUGGUA-5 , (SEQ ID NO : 1888) pc-3394 Objetivo : 5 '-TGATTATGAATTAGTGTTCTACACC-3 ' (SEQ ID NO : 2997) 35 5 ' -GAUUAUGAAUUAGUGUUCUACACca-3 , (SEQ ID NO : 780) 3 ' -CACUAAUACUUAAUCACAAGAUGUGGU-S , (SEQ ID NO : 1889) pc-339S Objetivo: S'-GTGATTATGAATTAGTGTTCTACACCA-3' (SEQ ID NO: 2998) 5 ' -UGAUUAUGAAUUAGUGUUCUACAcc-3 , (SEQ ID NO : 781) 3 ' -UCACUAAUACUUAAUCACAAGAUGUGG-5 , (SEQ ID NO : 1890) pc-3396 Objetivo : 5 ' -AGTGATTATGAATTAGTGTTCTACACC-3 ' (SEQ ID NO: 2999) 5 ' -UAAUUAGAGUGAUUAUGAAUUAGtg-3 , (SEQ ID NO : 782) 3 ' -UAAUUAAUCUCACUAAUACUUAAUCAC-S , (SEQ ID NO : 1891) 45 pc-3405 Objetivo : 5 ' -ATTAATTAGAGTGATTATGAATTAGTG-3 ' (SEQ ID NO : 3000) 5 '-UUAAUUAGAGUGAUUAUGAAUUAgt-3 , (SEQ ID NO : 783) 3 ' -UUAAUUAAUCUCACUAAUACUUAAUCA-5 , (SEQ ID NO : 1892) pc-3406 Objetivo : S ' -AATTAATTAGAGTGATTATGAATTAGT-3 ' (SEQ ID NO : 3001) 5 ' -AUUAAUUAGAGUGAUUAUGAAUUag-3 , (SEQ ID NO : 784) 3 ' -GUUAAUUAAUCUCACUAAUACUUAAUC-S , (SEQ ID NO : 1893)

pc-3407 Obje t ivo : 5 ' -CAATTAATTAGAGTGATTATGAATTAG-3 ' (SEQ ID NO : 3002) 5 ' -UACAAUUAAUUAGAGUGAUUAUGaa-3 , (SEQ ID NO : 785) 3 ' -UAAUGUUAAUUAAUCUCACUAAUACUU-5 , (SEQ ID NO : 1894) 5 pc-3411 Objetivo : 5 ' -ATTACAATTAATTAGAGTGATTATGAA-3 ' (SEQ ID NO : 3003) 5 ' -UUACAAUUAAUUAGAGUGAUuAuga-3 , (SEQ ID NO : 786) 3 ' -CUAAUGUUAAUUAAUCUCACUAAUACU -5 , (SEQ ID NO : 1895) pc-3412 Objetivo : 5 ' -GATTACAATTAATTAGAGTGATTATGA-3 ' (SEQ ID NO : 3004) 5 ' -AUUACAAUUAAUUAGAGUGAUUAtg-3 , (SEQ ID NO : 787) 3 ' -UCUAAUGUUAAUUAAUCUCACUAAUAC-5 , (SEQ ID NO : 1896) pc-3413 Objetivo : 5 ' -AGATTACAATTAATTAGAGTGATTATG-3 ' (SEQ ID NO : 3005) 15 5 '-UUAUUCAGAUUACAAUUAAUUAGag-3 , (SEQ ID NO : 788) 3 ' -GAAAUAAGUCUAAUGUUAAUUAAUCUC-5 , (SEQ ID NO : 1897) pc-3421 Objetivo: S'-CTTTATTCAGATTACAATTAATTAGAG-3' (SEQ ID NO: 3006) 5 ' -UUUAUUCAGAUUACAAUuAAuuAga-3 , (SEQ ID NO : 789) 3 ' -UGAAAUAAGUCUAAUGUUAAUUAAUCU -S , (SEQ ID NO : 1898) pc-3422 Objetivo : 5 ' -ACTTTATTCAGATTACAATTAATTAGA-3 ' (SEQ ID NO : 3007) 5 ' -ACACUUUAUUCAGAUUACAAUUAat-3 , (SEQ ID NO : 790) 3 ' -AAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAAUUA-5 , (SEQ ID NO : 1899) 25 pc-3426 Objetivo : S ' -TTACACTTTATTCAGATTACAATTAAT-3 ' (SEQ ID NO : 3008) 5 ' -UACACUUUAUUCAGAUUACAAUUaa-3 , (SEQ ID NO : 791) 3 ' -CAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAAUU-5 , (SEQ ID NO : 1900) pc-3427 Obje t ivo : 5 ' -GTTACACTTTATTCAGATTACAATTAA-3 ' (SEQ ID NO : 3009) 5 '-UUACACUUUAUUCAGAUUACAAUta-3 , (SEQ ID NO : 792) 3 ' -ACAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAAU-S , (SEQ ID NO : 1901) pc-3428 Objetivo : 5 '-TGTTACACTTTATTCAGATTACAATTA-3 ' (SEQ ID NO ; 3010) 35 5 ' -GUUACACUUUAUUCAGAUUACAAt t -3 , (SEQ ID NO : 793) 3 ' -AACAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAA-S , (SEQ ID NO : 1902) pc-3429 Objetivo : S ' -TTGTTACACTTTATTCAGATTACAATT-3 ' (SEQ ID NO : 3011) 5 ' -UGUUACACUUUAUUCAGAUUACAat-3 , (SEQ ID NO : 794) 3 ' -UAACAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUA-5 , (SEQ ID NO : 1903) pc-3430 Objetivo : 5 ' -ATTGTTACACTTTATTCAGATTACAAT-3 ' (SEQ ID NO : 3012) 5 ' -ACACAAUUGUUACACUUUAUUCAga-3 , (SEQ ID NO : 795) 3 ' -GAUGUGUUAACAAUGUGAAAUAAGUCU-S , (SEQ ID NO : 1904) 45 pc-3437 Objetivo : 5 ' -CTACACAATTGTTACACTTTATTCAGA-3 ' (SEQ ID NO : 3013) 5 '-GGCUACACAAUUGUUACACUUUAtt -3 , (SEQ ID NO : 796) 3 ' -UUCCGAUGUGUUAACAAUGUGAAAUAA-5 , (SEQ ID NO : 1905) pc-3441 Objetivo : S ' -AAGGCTACACAATTGTTACACTTTATT-3 ' (SEQ ID NO : 3014) 5 ' -AAAAAGGCUACACAAUUGUUACAc t -3 , (SEQ ID NO : 797) 3 ' -UGUUUUUCCGAUGUGUUAACAAUGUGA-S , (SEQ ID NO : 1906) 234

pc-3446 Obje t ivo : 5 ' -ACAAAAAGGCTACACAATTGTTACACT-3 ' (SEQ ID NO : 3015) 5 ' -UUAUACAAAAAGGCUACACAAUUgt-3 , (SEQ ID NO : 798) 3 ' -AAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUUAACA-5 , (SEQ ID NO : 1907) 5 pc-3452 Objetivo : 5 '-TTTTATACAAAAAGGCTACACAATTGT-3 ' (SEQ ID NO : 3016) 5 ' -UUUAUACAAAAAGGCUACACAAUtg-3 , (SEQ ID NO : 799) 3 ' -UAAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUUAAC -5 , (SEQ ID NO : 1908) pc-3453 Objetivo : 5 ' -ATTTTATACAAAAAGGCTACACAATTG-3 ' (SEQ ID NO : 3017) 5 ' -AUUUUAUACAAAAAGGCUACACAat-3 , (SEQ ID NO : 800) 3 ' -GAUAAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUUA-5 , (SEQ ID NO : 1909) pc-3455 Objetivo : 5'-CTATTTTATACAAAAAGGCTACACAAT-3 ' (SEQ ID NO : 3018) 15 5 '-UAUUUUAUACAAAAAGGCUACACaa-3 , (SEQ ID NO : 801) 3 ' -AGAUAAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1910) pc-3456 Objetivo : 5 ' -TCTATTTTATACAAAAAGGCTACACAA-3 ' (SEQ ID NO : 3019) 5 ' -UCUAUUUUAUACAAAAAGGCUACac-3 , (SEQ ID NO : 802) 3 ' -ACAGAUAAAAUAUGUUUUUCCGAUGUG-5 , (SEQ ID NO : 1911) pc-3458 Objetivo : 5 ' -TGTCTATTTTATACAAAAAGGCTACAC-3 ' (SEQ ID NO : 3020) 5 ' -UAUUUGUCUAUUUUAUACAAAAAgg-3 , (SEQ ID NO : 803) 3 ' -AGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUUUUCC-5 , (SEQ ID NO : 1912) 25 pc-3464 Objetivo : 5 ' -TCTATTTGTCTATTTTATACAAAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3021) 5 ' -UCUAUUUGUCUAUUUUAUACAAAaa-3 , (SEQ ID NO : 804) 3 ' -AAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1913) pc-3466 Obje t ivo : 5 ' -TTTCTATTTGTCTATTTTATACAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3022) 5 '-UUCUAUUUGUCUAUUUUAUACAAaa-3 , (SEQ ID NO : 805) 3 ' -AAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1914) pc-3467 Objetivo : 5 '-TTTTCTATTTGTCTATTTTATACAAAA-3 ' (SEQ ID NO ; 3023) 35 5 ' -UUUCUAUUUGUCUAUUUUAUACAaa-3 , (SEQ ID NO : 806) 3 ' -UAAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUU-5 , (SEQ ID NO : 1915) pc-3468 Objetivo : 5 ' -ATTTTCTATTTGTCTATTTTATACAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3024) 5 ' -UUUUCUAUUUGUCUAUUUUAUACaa-3 , (SEQ ID NO : 807) 3 ' -GUAAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1916) pc-3469 Objetivo : 5 ' -CATTTTCTATTTGTCTATTTTATACAA-3 ' (SEQ ID NO: 3025) 5 ' -AUUUUCUAUUUGUCUAUUUUAUAca-3 , (SEQ ID NO : 808) 3 ' -GGUAAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGU-5 , (SEQ ID NO : 1917) 45 pc-3470 Objetivo : 5 ' -CCATTTTCTATTTGTCTATTTTATACA-3 ' (SEQ ID NO : 3026) 5 '-ACCAUUUUCUAUUUGUCUAUUUUat-3 , (SEQ ID NO : 809) 3 ' -CCUGGUAAAAGAUAAACAGAUAAAAUA-5 , (SEQ ID NO : 1918) pc-3473 Objetivo : 5'-GGACCATTTTCTATTTGTCTATTTTAT-3 ' (SEQ ID NO : 3027) 5 ' -GACCAUUUUCUAUUUGUCUAUUUta-3 , (SEQ ID NO : 810) 3 ' -ACCUGGUAAAAGAUAAACAGAUAAAAU-5 , (SEQ ID NO : 1919)

pe-3474 Obje t ivo : 5 ' -TGGACCATTTTCTATTTGTCTATTTTA-3 ' (SEQ ID NO : 3028) 5 ' -GGACCAUUUUCUAUUUGUCUAUUtt-3 , (SEQ ID NO : 811) 3 ' -AACCUGGUAAAAGAUAAACAGAUAAAA-5 , (SEQ ID NO : 1920) 5 pe-3475 Objetivo : 5 '-TTGGACCATTTTCTATTTGTCTATTTT-3 ' (SEQ ID NO : 3029) 5 ' -ACUAAUUGGACCAUUUUCUAUUUgt-3 , (SEQ ID NO : 812) 3 ' -UUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUAAACA-5 , (SEQ ID NO : 1921) pe-3482 Objetivo : 5 ' -AAACTAATTGGACCATTTTCTATTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 3030) 5 ' -AACUAAUUGGACCAUUUUCUAUUtg-3 , (SEQ ID NO : 813) 3 ' -CUUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUAAAC-5 , (SEQ ID NO : 1922) pe-3483 Objetivo : 5'-GAAACTAATTGGACCATTTTCTATTTG-3 ' (SEQ ID NO : 3031) 15 5 ' -AAACUAAUUGGACCAUUUUCUAUtt-3 , (SEQ ID NO : 814) 3 ' -CCUUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1923) pe-3484 Objetivo: S'-GGAAACTAATTGGACCATTTTCTATTT-3' (SEQ ID NO: 3032) 5 ' -GAAACUAAUUGGACCAUUUUCUAtt-3 , (SEQ ID NO : 815) 3 ' -UCCUUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUAA -S , (SEQ ID NO : 1924) pe-3485 Objetivo : 5 ' -AGGAAACTAATTGGACCATTTTCTATT-3 ' (SEQ ID NO : 3033) 5 ' -AAAAAGGAAACUAAUUGGACCAUtt-3 , (SEQ ID NO : 816) 3 ' -AAUUUUUCCUUUGAUUAACCUGGUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1925) 25 pe-3491 Objetivo : S ' -TTAAAAAGGAAACTAATTGGACCATTT-3 ' (SEQ ID NO : 3034) 5 ' -UAAAAAGGAAACUAAUUGGACCAtt-3 , (SEQ ID NO : 817) 3 ' -UAAUUUUUCCUUUGAUUAACCUGGUAA-S , (SEQ ID NO : 1926) pe-3492 Obje t ivo : 5 ' -ATTAAAAAGGAAACTAATTGGACCATT-3 ' (SEQ ID NO : 3035) 5 '-GCAUAUUAAAAAGGAAACUAAUUgg-3 , (SEQ ID NO : 818) 3 ' -UUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAUUAACC-S , (SEQ ID NO : 1927) pe-3498 Objetivo : S ' -AAGCATATTAAAAAGGAAACTAATTGG-3 ' (SEQ ID NO ; 3036) 35 5 ' -AGCAUAUUAAAAAGGAAACUAAUtg-3 , (SEQ ID NO : 819) 3 ' -AUUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAUUAAC-S , (SEQ ID NO : 1928) pe-3499 Objetivo : S ' -TAAGCATATTAAAAAGGAAACTAATTG-3 ' (SEQ ID NO : 3037) 5 ' -UUUAAGCAUAUUAAAAAGGAAACta-3 , (SEQ ID NO : 820) 3 ' -UAAAAUUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAU-5 , (SEQ ID NO : 1929) pe-3503 Objetivo : 5 ' -ATTTTAAGCATATTAAAAAGGAAACTA-3 ' (SEQ ID NO : 3038) 5 ' -GCUUAUUUUAAGCAUAUUAAAAAgg-3 , (SEQ ID NO : 821) 3 ' -GACGAAUAAAAUUCGUAUAAUUUUUCC-S , (SEQ ID NO : 1930) 45 pe-3509 Objetivo : 5 ' -CTGCTTATTTTAAGCATATTAAAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3039) 5 '-UGCUUAUUUUAAGCAUAUuAAAAag -3 , (SEQ ID NO : 822) 3 ' -GGACGAAUAAAAUUCGUAUAAUUUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1931) pe-3S10 Objetivo : S'-CCTGCTTATTTTAAGCATATTAAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 3040) 5 ' -UCCACCUGCUUAUUUUAAGCAUAt t -3 , (SEQ ID NO : 823) 3 ' -CUAGGUGGACGAAUAAAAUUCGUAUAA-S , (SEQ ID NO : 1932)

pc-3516 Obje t ivo : 5 ' -GATCCACCTGCTTATTTTAAGCATATT-3 ' (SEQ ID NO : 3041) 5 ' -AAAACAUGAAAUAGAUCCACCUGct-3 , (SEQ ID NO : 824) 3 ' -GUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGACGA-5 , (SEQ ID NO : 1933) pc-3531 Objetivo : 5'-CAAAAACATGAAATAGATCCACCTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 3042) 5 ' -AAAAACAUGAAAUAGAUCCACCUgc-3 , (SEQ ID NO : 825) 3 ' -AGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGACG -5 , (SEQ ID NO : 1934) pc-3532 Objetivo : 5 ' -TCAAAAACATGAAATAGATCCACCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 3043) 5 ' -UCAAAAACAUGAAAUAGAUCCACct-3 , (SEQ ID NO : 826) 3 ' -CUAGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGA-5 , (SEQ ID NO : 1935) pc-3534 Objetivo : 5'-GATCAAAAACATGAAATAGATCCACCT-3 ' (SEQ ID NO : 3044) 5 ' -AUCAAAAACAUGAAAUAGAUCCAcc-3 , (SEQ ID NO : 827) 3 ' -ACUAGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGG-5 , (SEQ ID NO : 1936) pc-3535 Objetivo : 5 ' -TGATCAAAAACATGAAATAGATCCACC-3 ' (SEQ ID NO : 3045) 5 ' -GAUCAAAAACAUGAAAUAGAUCCac-3 , (SEQ ID NO : 828) 3 ' -AACUAGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUG-5 , (SEQ ID NO : 1937) pc-3536 Objetivo : 5 ' -TTGATCAAAAACATGAAATAGATCCAC-3 ' (SEQ ID NO : 3046) 5 ' -UUUUUGAUCAAAAACAUGAAAUAga-3 , (SEQ ID NO : 829) 3 ' -UCAAAAACUAGUUUUUGUACUUUAUCU-5 , (SEQ ID NO : 1938) pc-3541 Objetivo : 5 ' -AGTTTTTGATCAAAAACATGAAATAGA-3 ' (SEQ ID NO : 3047) 5 ' -AAAUAGUUUUUGAUCAAAAACAuga-3 , (SEQ ID NO : 830) 3 ' -GGUUUAUCAAAAACUAGUUUUUGUACU-5 , (SEQ ID NO : 1939) pc-3547 Obje t ivo : 5 ' -CCAAATAGTTTTTGATCAAAAACATGA-3 ' (SEQ ID NO : 3048) 5 '-UCCCAAAUAGUUUUUGAUCAAAAac-3 , (SEQ ID NO : 831) 3 ' -AUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUUUUG-5 , (SEQ ID NO : 1940) pc-3551 Objetivo : 5 '-TATCCCAAATAGTTTTTGATCAAAAAC-3 ' (SEQ ID NO ; 3049) 5 ' -AUCCCAAAUAGUUUUUGAUCAAAaa-3 , (SEQ ID NO : 832) 3 ' -UAUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1941) pc-3552 Objetivo : 5 ' -ATATCCCAAATAGTTTTTGATCAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3050) 5 ' -UAUCCCAAAUAGUUUUUGAUCAAaa-3 , (SEQ ID NO : 833) 3 ' -GUAUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1942) pc-3553 Objetivo : 5 ' -CATATCCCAAATAGTTTTTGATCAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3051) 5 ' -AUAUCCCAAAUAGUUUUUGAUCAaa-3 , (SEQ ID NO : 834) 3 ' -UGUAUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUU-5 , (SEQ ID NO : 1943) pc-3554 Objetivo : 5 ' -ACATATCCCAAATAGTTTTTGATCAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3052) 5 '-AUACAUAUCCCAAAUAGUUUUUGat -3 , (SEQ ID NO : 835) 3 ' -GGUAUGUAUAGGGUUUAUCAAAAACUA-5 , (SEQ ID NO : 1944) pc-3558 Objetivo : 5'-CCATACATATCCCAAATAGTTTTTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 3053) 5 ' -ACCCUACCCAUACAUAUCCCAAAta-3 , (SEQ ID NO : 836) 3 ' -AAUGGGAUGGGUAUGUAUAGGGUUUAU-5 , (SEQ ID NO : 1945)

pe-3567 Obje t ivo : 5 ' -TTACCCTACCCATACATATCCCAAATA-3 ' (SEQ ID NO : 3054) 5 ' -UACCCUACCCAUACAUAUCCCAAat-3 , (SEQ ID NO : 837) 3 ' -AAAUGGGAUGGGUAUGUAUAGGGUUUA-5 , (SEQ ID NO : 1946) 5 pe-3568 Objetivo : 5 '-TTTACCCTACCCATACATATCCCAAAT-3 ' (SEQ ID NO : 3055) 5 ' -UUACCCUACCCAUACAUAUCCCAaa-3 , (SEQ ID NO : 838) 3 ' -UAAAUGGGAUGGGUAUGUAUAGGGUUU -5 , (SEQ ID NO : 1947) pe-3569 Objetivo : 5 ' -ATTTACCCTACCCATACATATCCCAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3056) 5 ' -ACCUCUUACUGAUUUACCCUACCea-3 , (SEQ ID NO : 839) 3 ' -UGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAUGGGU-5 , (SEQ ID NO : 1948) pe-3582 Objetivo : 5 ' -ACACCTCTTACTGATTTACCCTACCCA-3 ' (SEQ ID NO : 3057) 15 5 ' -ACACCUCUUACUGAUUUACCCUAec-3 , (SEQ ID NO : 840) 3 ' -AUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAUGG-5 , (SEQ ID NO : 1949) pe-3584 Objetivo : 5 ' -TAACACCTCTTACTGATTTACCCTACC-3 ' (SEQ ID NO : 3058) 5 ' -AACACCUCUUACUGAUUUACCCUac-3 , (SEQ ID NO : 841) 3 ' -UAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAUG-5 , (SEQ ID NO : 1950) pe-3585 Objetivo : 5 ' -ATAACACCTCTTACTGATTTACCCTAC-3 ' (SEQ ID NO : 3059) 5 ' -UAACACCUCUUACUGAUUUACCCta-3 , (SEQ ID NO : 842) 3 ' -UUAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAU-5 , (SEQ ID NO : 1951) 25 pe-3586 Objetivo : 5 ' -AATAACACCTCTTACTGATTTACCCTA-3 ' (SEQ ID NO : 3060) 5 ' -AUAACACCUCUUACUGAUUUACCet-3 , (SEQ ID NO : 843) 3 ' -UUUAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGA-5 , (SEQ ID NO : 1952) pe-3587 Obje t ivo : 5 ' -AAATAACACCTCTTACTGATTTACCCT-3 ' (SEQ ID NO : 3061) 5 ' -AAUAACACCUCUUACUGAUUUACec-3 , (SEQ ID NO : 844) 3 ' -GUUUAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGG-5 , (SEQ ID NO : 1953) pe-3588 Objetivo: 5'-CAAATAACACCTCTTACTGATTTACCC-3' (SEQ ID NO; 3062) 35 5 ' -GUUCCAAAUAACACCUCUUACUGa t -3 , (SEQ ID NO : 845) 3 ' -UCCAAGGUUUAUUGUGGAGAAUGACUA-5 , (SEQ ID NO : 1954) pe-3594 Objetivo : 5 ' -AGGTTCCAAATAACACCTCTTACTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 3063) 5 ' -AACAAGGUUCCAAAUAACACCUCtt-3 , (SEQ ID NO : 846) 3 ' -UUUUGUUCCAAGGUUUAUUGUGGAGAA-5 , (SEQ ID NO : 1955) pe-3600 Objetivo : 5 ' -AAAACAAGGTTCCAAATAACACCTCTT-3 ' (SEQ ID NO: 3064) 5 ' -AAACAAGGUUCCAAAUAACACCUct-3 , (SEQ ID NO : 847) 3 ' -GUUUUGUUCCAAGGUUUAUUGUGGAGA-5 , (SEQ ID NO : 1956) 45 pe-3601 Objetivo : 5 ' -CAAAACAAGGTTCCAAATAACACCTCT-3 ' (SEQ ID NO : 3065) 5 '-AAAACAAGGUUCCAAAUAACACCtc-3 , (SEQ ID NO : 848) 3 ' -GGUUUUGUUCCAAGGUUUAUUGUGGAG-5 , (SEQ ID NO : 1957) pc-3602 Objetivo : 5'-CCAAAACAAGGTTCCAAATAACACCTC-3 ' (SEQ ID NO : 3066) 5 ' -UGUCCAAAACAAGGUUCCAAAUAac-3 , (SEQ ID NO : 849) 3 ' -UGACAGGUUUUGUUCCAAGGUUUAUUG-5 , (SEQ ID NO : 1958) 238

pc-3607 Obje t ivo : 5 ' -ACTGTCCAAAACAAGGTTCCAAATAAC-3 ' (SEQ ID NO : 3067) 5 ' -AAACUGUCCAAAACAAGGUUCCAaa-3 , (SEQ ID NO : 850) 3 ' -CAUUUGACAGGUUUUGUUCCAAGGUUU-5 , (SEQ ID NO : 1959) 5 pc-3611 Objetivo : S'-GTAAACTGTCCAAAACAAGGTTCCAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3068) 5 ' -UAAACUGUCCAAAACAAGGUUCCaa-3 , (SEQ ID NO : 851) 3 ' -CCAUUUGACAGGUUUUGUUCCAAGGUU -5 , (SEQ ID NO : 1960) pc-3612 Objetivo : 5 ' -GGTAAACTGTCCAAAACAAGGTTCCAA-3 ' (SEQ ID NO : 3069) 5 ' -GCAACUGGUAAACUGUCCAAAACaa-3 , (SEQ ID NO : 852) 3 ' -UCCGUUGACCAUUUGACAGGUUUUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1961) pc-3620 Objetivo : 5 ' -AGGCAACTGGTAAACTGTCCAAAACAA-3 ' (SEQ ID NO : 3070) 15 5 '-GAUAAAAGGCAACUGGUAAACUGtc-3 , (SEQ ID NO : 853) 3 ' -CCCUAUUUUCCGUUGACCAUUUGACAG-5 , (SEQ ID NO : 1962) pc-3628 Objetivo: 5'-GGGATAAAAGGCAACTGGTAAACTGTC-3' (SEQ ID NO: 3071) 5 ' -GGAUAAAAGGCAACUGGUAAACUgt-3 , (SEQ ID NO : 854) 3 ' -ACCCUAUUUUCCGUUGACCAUUUGACA -5 , (SEQ ID NO : 1963) pc-3629 Objetivo : 5 ' -TGGGATAAAAGGCAACTGGTAAACTGT-3 ' (SEQ ID NO : 3072) 5 ' -AACUUUGGGAUAAAAGGCAACUGgt-3 , (SEQ ID NO : 855) 3 ' -UGUUGAAACCCUAUUUUCCGUUGACCA-5 , (SEQ ID NO : 1964) 25 pc-3636 Objetivo : 5 ' -ACAACTTTGGGATAAAAGGCAACTGGT-3 ' (SEQ ID NO : 3073) 5 ' -ACAACUUUGGGAUAAAAGGCAACtg-3 , (SEQ ID NO : 856) 3 ' -GUUGUUGAAACCCUAUUUUCCGUUGAC-5 , (SEQ ID NO : 1965) pc-3638 Obje t ivo : 5 ' -CAACAACTTTGGGATAAAAGGCAACTG-3 ' (SEQ ID NO : 3074) 5 '-UUACAACAACUUUGGGAUAAAAGgc-3 , (SEQ ID NO : 857) 3 ' -CCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUCCG-5 , (SEQ ID NO : 1966) pc-3643 Objetivo: 5'-GGTTACAACAACTTTGGGATAAAAGGC-3' (SEQ ID NO; 3075) 35 5 ' -GUUACAACAACUUUGGGAUAAAAgg-3 , (SEQ ID NO : 858) 3 ' -UCCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUCC-5 , (SEQ ID NO : 1967) pc-3644 Objetivo : 5 ' -AGGTTACAACAACTTTGGGATAAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3076) 5 ' -GGUUACAACAACUUUGGGAUAAAag-3 , (SEQ ID NO : 859) 3 ' -GUCCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1968) pc-3645 Objetivo : 5 ' -CAGGTTACAACAACTTTGGGATAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 3077) 5 ' -UCACAGCAGGUUACAACAACUUUgg-3 , (SEQ ID NO : 860) 3 ' -AUAGUGUCGUCCAAUGUUGUUGAAACC-5 , (SEQ ID NO : 1969) 45 pc-3653 Objetivo : 5 ' -TATCACAGCAGGTTACAACAACTTTGG-3 ' (SEQ ID NO : 3078) 5 '-AUCACAGCAGGUUACAACAACUUtg-3 , (SEQ ID NO: 861) 3 ' -CAUAGUGUCGUCCAAUGUUGUUGAAAC-5 , (SEQ ID NO : 1970) pc-3654 Objetivo : 5'-GTATCACAGCAGGTTACAACAACTTTG-3 ' (SEQ ID NO : 3079) 5 ' -GUAUCACAGCAGGUUACAACAACt t -3 , (SEQ ID NO : 862) 3 ' -AGCAUAGUGUCGUCCAAUGUUGUUGAA-5 , (SEQ ID NO : 1971)

pc-3656 Obje t ivo : 5 ' -TCGTATCACAGCAGGTTACAACAACTT-3 ' (SEQ ID NO : 3080) 5 ' -UCUCUUGAAGCAUCGUAUCACAGca-3 , (SEQ ID NO : 863) 3 ' -AAAGAGAACUUCGUAGCAUAGUGUCGU-5 , (SEQ ID NO : 1972) 5 pc-3670 Objetivo : 5 '-TTTCTCTTGAAGCATCGTATCACAGCA-3 ' (SEQ ID NO : 3081) 5 ' -UUCUCUUGAAGCAUCGUAUCACAgc-3 , (SEQ ID NO : 864) 3 ' -AAAAGAGAACUUCGUAGCAUAGUGUCG -5 , (SEQ ID NO : 1973) pc-3671 Objetivo : 5 ' -TTTTCTCTTGAAGCATCGTATCACAGC-3 ' (SEQ ID NO : 3082) 5 ' -UUUUCUCUUGAAGCAUCGUAUCAca-3 , (SEQ ID NO : 865) 3 ' -GUAAAAGAGAACUUCGUAGCAUAGUGU-5 , (SEQ ID NO : 1974) pc-3673 Objetivo : 5'-CATTTTCTCTTGAAGCATCGTATCACA-3 ' (SEQ ID NO : 3083) 15 5 '-UUUUAUAACCGCAUUUUCUCUUGaa-3 , (SEQ ID NO : 866) 3 ' -AAAAAAUAUUGGCGUAAAAGAGAACUU-5 , (SEQ ID NO : 1975) pc-3686 Objetivo : 5 ' -TTTTTTATAACCGCATTTTCTCTTGAA-3 ' (SEQ ID NO : 3084) 5 ' -UUUUUAUAACCGCAUUUUCuCuuga-3 , (SEQ ID NO : 867) 3 ' -UAAAAAAUAUUGGCGUAAAAGAGAACU -5 , (SEQ ID NO : 1976) pc-3687 Objetivo : 5 ' -ATTTTTTATAACCGCATTTTCTCTTGA-3 ' (SEQ ID NO : 3085) 5 ' -UUUUUUAUAACCGCAUUUUCUCUtg-3 , (SEQ ID NO : 868) 3 ' -GUAAAAAAUAUUGGCGUAAAAGAGAAC-5 , (SEQ ID NO : 1977) 25 pc-3688 Objetivo : 5 ' -CATTTTTTATAACCGCATTTTCTCTTG-3 ' (SEQ ID NO : 3086) 5 ' -AUUUUUUAUAACCGCAUUUUCUCtt-3 , (SEQ ID NO : 869) 3 ' -GGUAAAAAAUAUUGGCGUAAAAGAGAA-S , (SEQ ID NO : 1978) pc-3689 Obje t ivo : 5 ' -CCATTTTTTATAACCGCATTTTCTCTT-3 ' (SEQ ID NO : 3087) 5 '-GAACCAUUUUUUAUAACCGCAUUtt-3 , (SEQ ID NO : 870) 3 ' -GACUUGGUAAAAAAUAUUGGCGUAAAA-S , (SEQ ID NO : 1979) pc-3694 Objetivo : S'-CTGAACCATTTTTTATAACCGCATTTT-3 ' (SEQ ID NO ; 3088) 35 5 ' -AUUCUGAACCAUUUUUUAUAACCgc-3 , (SEQ ID NO : 871) 3 ' -AUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUUGGCG-S , (SEQ ID NO : 1980) pc-3699 Objetivo : S ' -TAATTCTGAACCATTTTTTATAACCGC-3 ' (SEQ ID NO : 3089) 5 ' -AAUUCUGAACCAUUUUUUAUAACcg-3 , (SEQ ID NO : 872) 3 ' -AAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUUGGC-5 , (SEQ ID NO : 1981) pc-3700 Objetivo : 5 ' -TTAATTCTGAACCATTTTTTATAACCG-3 ' (SEQ ID NO : 3090) 5 ' -UAAUUCUGAACCAUUUUUUAUAAcc-3 , (SEQ ID NO : 873) 3 ' -AAAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUUGG -S , (SEQ ID NO : 1982) 45 pc-3701 Objetivo : S ' -TTTAATTCTGAACCATTTTTTATAACC-3 ' (SEQ ID NO : 3091) 5 '-UUAAUUCUGAACCAUUUUUUAUAac -3 , (SEQ ID NO : 874) 3 ' -CAAAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUUG-5 , (SEQ ID NO : 1983) pc-3702 Objetivo : 5'-GTTTAATTCTGAACCATTTTTTATAAC-3 ' (SEQ ID NO : 3092) 5 ' -UUUAAUUCUGAACCAUUUUUUAUaa-3 , (SEQ ID NO : 875) 3 ' -UCAAAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUU-5 , (SEQ ID NO : 1984) 240

pc-3703 Obje t ivo : 5 ' -AGTTTAATTCTGAACCATTTTTTATAA-3 ' (SEQ ID NO : 3093) 5 ' -GUUUAAUUCUGAACCAUUUUUUAta-3 , (SEQ ID NO : 876) 3 ' -UUCAAAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAU-5 , (SEQ ID NO : 1985) 5 pc-3704 Objetivo : 5 ' -AAGTTTAATTCTGAACCATTTTTTATA-3 ' (SEQ ID NO : 3094) 5 ' -UAAAAGUUUAAUUCUGAACCAUUtt-3 , (SEQ ID NO : 877) 3 ' -UAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUAAAA-5 , (SEQ ID NO : 1986) pc-3709 Objetivo : 5 ' -ATTAAAAGTTTAATTCTGAACCATTTT-3 ' (SEQ ID NO : 3095) 5 ' -UUAAAAGUUUAAUUCUGAACCAUtt-3 , (SEQ ID NO : 878) 3 ' -UUAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1987) pc-3710 Objetivo : 5 ' -AATTAAAAGTTTAATTCTGAACCATTT-3 ' (SEQ ID NO : 3096) 15 5 ' -AAUUAAAAGUUUAAUUCUGAACCat-3 , (SEQ ID NO : 879) 3 ' -ACUUAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUA-5 , (SEQ ID NO : 1988) pc-3712 Objetivo : 5 ' -TGAATTAAAAGTTTAATTCTGAACC-3 ' (SEQ ID NO ; 3097) 5 ' -AUACAGCUAAAGGAUGAUUUACAgg-3 , (SEQ ID NO : 880) 3 ' -GUUAUGUCGAUUUCCUACUAAAUGUCC -5 , (SEQ ID NO : 1989) pc-2634t2 Objetivo : 5 ' -CAATACAGCTAAAGGATGATTTACAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3098) 5 ' -AAUACAGCUAAAGGAUGAUUUACag-3 , (SEQ ID NO : 881) 3 ' -UGUUAUGUCGAUUUCCUACUAAAUGUC-5 , (SEQ ID NO : 1990) 25 pc-2635t2 Objetivo : 5 ' -ACAATACAGCTAAAGGATGATTTACAG-3 ' (SEQ ID NO : 3099) 5 ' -ACAAUACAGCUAAAGGAUGAUUUac-3 , (SEQ ID NO : 882) 3 ' -UCUGUUAUGUCGAUUUCCUACUAAAUG-5 , (SEQ ID NO : 1991) pc-2637t2 Objetivo : 5 ' -AGACAATACAGCTAAAGGATGATTTAC-3 ' (SEQ ID NO : 3100) 5 '-UACUCCUAAAGGAUGAUUUACAGgt-3 , (SEQ ID NO : 883) 3 ' -CAAUGAGGAUUUCCUACUAAAUGUCCA-5 , (SEQ ID NO : 1992) pc-2633t3 Objetivo : 5 ' -GTTACTCCTAAAGGATGATTTACAGGT-3 ' (SEQ ID NO : 3101) 35 5 ' -UUACUCCUAAAGGAUGAUUUACAgg-3 , (SEQ ID NO : 884) 3 ' -ACAAUGAGGAUUUCCUACUAAAUGUCC-5 , (SEQ ID NO : 1993) pc-2634t3 Objetivo : 5 ' -TGTTACTCCTAAAGGATGATTTACAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3102) 5 ' -GUUACUCCUAAAGGAUGAUUuACag-3 , (SEQ ID NO : 885) 3 ' -AACAAUGAGGAUUUCCUACUAAAUGUC-5 , (SEQ ID NO : 1994) pc-2635t3 Objetivo : 5 ' -TTGTTACTCCTAAAGGATGATTTACAG-3 ' (SEQ ID NO : 3103) 5 ' -UGUUACUCCUAAAGGAUGAUUUAca-3 , (SEQ ID NO : 886) 3 ' -UAACAAUGAGGAUUUCCUACUAAAUGU-5 , (SEQ ID NO : 1995) 45 pc-2636t3 Objetivo : 5 ' -ATTGTTACTCCTAAAGGATGATTTACA-3 ' (SEQ ID NO : 3104) 5 '-AUUCCAGAAUCCAAGUAAGACUGct-3 , (SEQ ID NO : 887) 3 ' -CCUAAGGUCUUAGGUUCAUUCUGACGA-5 , (SEQ ID NO : 1996) pc-m318 Objetivo : 5'-GGATTCCAGAATCCAAGTAAGACTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 3105) 5 ' -UGCUCCCAUUCAUAAAGGACUUGgg-3 , (SEQ ID NO : 888) 3 ' -GAACGAGGGUAAGUAUUUCCUGAACCC-5 , (SEQ ID NO : 1997)

pc-m417 Obje t ivo : 5 ' -CTTGCTCCCATTCATAAAGGACTTGGG-3 ' (SEQ ID NO : 3106) 5 ' -UCAAUAUCAGCUACUUGCUCUUGcg-3 , (SEQ ID NO : 889) 3 ' -GCAGUUAUAGUCGAUGAACGAGAACGC-5 , (SEQ ID NO : 1998) 5 pc-m462 Objetivo : 5'-CGTCAATATCAGCTACTTGCTCTTGCG-3 ' (SEQ ID NO : 3107) 5 ' -GUCAAUAUCAGCUACUUGCUCuugc-3 , (SEQ ID NO : 890) 3 ' -GGCAGUUAUAGUCGAUGAACGAGAACG -5 , (SEQ ID NO : 1999) pc-m463 Objetivo : 5 ' -CCGTCAATATCAGCTACTTGCTCTTGC-3 ' (SEQ ID NO : 3108) 5 ' -UGCCCGUCAAUAUCAGCUACUUGct-3 , (SEQ ID NO : 891) 3 ' -UGACGGGCAGUUAUAGUCGAUGAACGA-5 , (SEQ ID NO : 2000) pc -m468 Objetivo : 5 ' -ACTGCCCGTCAATATCAGCTACTTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 3109) 15 5 '-UUUCAACAUCUGUGAUGGUUCAGcc-3 , (SEQ ID NO : 892) 3 ' -ACAAAGUUGUAGACACUACCAAGUCGG-5 , (SEQ ID NO : 2001) pc-m613 Objetivo : 5 ' -TGTTTCAACATCTGTGATGGTTCAGCC-3 ' (SEQ ID NO : 3110) 5 ' -GUUUCAACAUCUGUGAUGGUUCAgc-3 , (SEQ ID NO : 893) 3 ' -UACAAAGUUGUAGACACUACCAAGUCG-5 , (SEQ ID NO : 2002) pc-m614 Objetivo : 5 ' -ATGTTTCAACATCTGTGATGGTTCAGC-3 ' (SEQ ID NO : 3111) 5 ' -ACAACUGCAUGUUUCAACAUCUGtg-3 , (SEQ ID NO : 894) 3 ' -ACUGUUGACGUACAAAGUUGUAGACAC-5 , (SEQ ID NO : 2003) 25 pc-m624 Objetivo : 5 ' -TGACAACTGCATGTTTCAACATCTGTG-3 ' (SEQ ID NO : 3112) 5 ' -UGACAACUGCAUGUUUCAACAUCtg-3 , (SEQ ID NO : 895) 3 ' -UAACUGUUGACGUACAAAGUUGUAGAC-5 , (SEQ ID NO : 2004) pc-m626 Obje t ivo : 5 ' -ATTGACAACTGCATGTTTCAACATCTG-3 ' (SEQ ID NO : 3113) 5 ' -AAAUUGACAACUGCAUGUUUCAAca-3 , (SEQ ID NO : 896) 3 ' -AGUUUAACUGUUGACGUACAAAGUUGU-5 , (SEQ ID NO : 2005) pc-m630 Objetivo : 5 '-TCAAATTGACAACTGCATGTTTCAACA-3 ' (SEQ ID NO ; 3114) 35 5 ' -UUAAUCAAAUUGACAACUGCAUGt t -3 , (SEQ ID NO : 897) 3 ' -UCAAUUAGUUUAACUGUUGACGUACAA-5 , (SEQ ID NO : 2006) pc-m636 Objetivo : 5 ' -AGTTAATCAAATTGACAACTGCATGTT-3 ' (SEQ ID NO : 3115) 5 ' -UGAUAGUUAAUCAAAUUGACAACtg-3 , (SEQ ID NO : 898) 3 ' -GGACUAUCAAUUAGUUUAACUGUUGAC-5 , (SEQ ID NO : 2007) pc-m642 Objetivo : 5 ' -CCTGATAGTTAATCAAATTGACAACTG-3 ' (SEQ ID NO : 3116) 5 ' -UCAUCCUGAUAGUUAAUCAAAUUga-3 , (SEQ ID NO : 899) 3 ' -GCAGUAGGACUAUCAAUUAGUUUAACU-5 , (SEQ ID NO : 2008) 45 pc-m648 Objetivo : 5 ' -CGTCATCCTGATAGTTAATCAAATTGA-3 ' (SEQ ID NO : 3117) 5 '-GUCAUCCUGAUAGUUAAUCAAAUtg-3 , (SEQ ID NO : 900) 3 ' -CGCAGUAGGACUAUCAAUUAGUUUAAC-5 , (SEQ ID NO : 2009) pc-m649 Objetivo : 5'-GCGTCATCCTGATAGTTAATCAAATTG-3 ' (SEQ ID NO : 3118) 5 ' -UCAUCGUUUAGCAGUUUUGUCAGc t -3 , (SEQ ID NO : 901) 3 ' -GGAGUAGCAAAUCGUCAAAACAGUCGA-5 , (SEQ ID NO : 2010) 242

pe-m702 Obje t ivo : 5 ' -CCTCATCGTTTAGCAGTTTTGTCAGCT-3 ' 5 ' -GGUCCUCAUCGUUUAGCAGUUUUgt-3 , (SEQ ID NO : 902) 3 ' -GACCAGGAGUAGCAAAUCGUCAAAACA-5 , (SEQ ID NO : 2011) pe-m707 Objetivo : 5'-CTGGTCCTCATCGTTTAGCAGTTTTGT-3 ' 5 ' -UAACAGCAGCUUUAUUAACUACCac-3 , (SEQ ID NO : 903) 3 ' -GUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGAUGGUG -5 , (SEQ ID NO : 2012) pe-m734 Objetivo : 5 ' -CATAACAGCAGCTTTATTAACTACCAC-3 ' 5 ' -AUAACAGCAGCUUUAUUAACUACea-3 , (SEQ ID NO : 904) 3 ' -GGUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGAUGGU-5 , (SEQ ID NO : 2013) pe-m735 Objetivo : 5'-CCATAACAGCAGCTTTATTAACTACCA-3 ' 5 ' -ACCAUAACAGCAGCUUUAUUAACta-3 , (SEQ ID NO : 905) 3 ' -CCUGGUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGAU-5 , (SEQ ID NO : 2014) pe-m738 Objetivo : 5'-GGACCATAACAGCAGCTTTATTAACTA-3 ' 5 ' -GACCAUAACAGCAGCUUUAUUAAet-3 , (SEQ ID NO : 906) 3 ' -ACCUGGUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGA -5 , (SEQ ID NO : 2015) pe-m739 Objetivo : 5 ' -TGGACCATAACAGCAGCTTTATTAACT-3 ' 5 '-GUCUCUACAUCAUUUGUAUUCUGea-3 , (SEQ ID NO : 907) 3 ' -GACAGAGAUGUAGUAAACAUAAGACGU-5 , (SEQ ID NO : 2016) pe-m843 Objetivo : 5 ' -CTGTCTCTACATCATTTGTATTCTGCA-3 ' 5 ' -UGUCUCUACAUCAUUUGUAUUCUgc-3 , (SEQ ID NO : 908) 3 ' -CGACAGAGAUGUAGUAAACAUAAGACG-5 , (SEQ ID NO : 2017) pe-m844 Obje t ivo : 5 ' -GCTGTCTCTACATCATTTGTATTCTGC-3 ' 5 ' -AACCAUUUUCUGCAGUCCACCAGet-3 , (SEQ ID NO : 909) 3 ' -CGUUGGUAAAAGACGUCAGGUGGUCGA-5 , (SEQ ID NO : 2018) pe-m1063 Objetivo : 5'-GCAACCATTTTCTGCAGTCCACCAGCT-3 ' 5 ' -GCAACCAUUUUCUGCAGUCCACCag-3 , (SEQ ID NO : 910) 3 ' -UUCGUUGGUAAAAGACGUCAGGUGGUC-5 , (SEQ ID NO : 2019) pe-m1065 Objetivo : 5 ' -AAGCAACCATTTTCTGCAGTCCACCAG-3 ' 5 ' -GUUUUGUUGAGCAAAGCAACCAUt t -3 , (SEQ ID NO : 911) 3 ' -AACAAAACAACUCGUUUCGUUGGUAAA-5 , (SEQ ID NO : 2020) pe-m1080 Objetivo : 5 ' -TTGTTTTGTTGAGCAAAGCAACCATTT-3 ' 5 ' -UGUUUUGUUGAGCAAAGCAACCAtt-3 , (SEQ ID NO : 912) 3 ' -AAACAAAACAACUCGUUUCGUUGGUAA-5 , (SEQ ID NO : 2021) pe-m1081 Objetivo : 5 ' -TTTGTTTTGTTGAGCAAAGCAACCATT-3 ' 5 '-GCCAAGAAUUUCACGUUUGUuuugt -3 , (SEQ ID NO : 913) 3 ' -AUCGGUUCUUAAAGUGCAAACAAAACA-5 , (SEQ ID NO : 2022) pe-m1098 Objetivo : 5 ' -TAGCCAAGAATTTCACGTTTGTTTTGT-3 ' 5 ' -UGAUUGCCAUAAGCUAAGAUCUGaa-3 , (SEQ ID NO : 914) 3 ' -GAACUAACGGUAUUCGAUUCUAGACUU-5 , (SEQ ID NO : 2023) 243

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pe-m1140 Ob jetivo: 5'-CTTGATTGCCATAAGCTAAGATCTGAA-3' (SEQ ID NO: 3132) 5 ' -UCUCUUGAUUGCCAUAAGCUAAGat-3 , (SEQ ID NO : 915) 3 '-CGAGAGAACUAACGGUAUUCGAUUCUA-5 , (SEQ ID NO: 2024) 5 pe-m1145 Objetivo: 5'-GCTCTCTTGATTGCCATAAGCTAAGAT-3' (SEQ ID NO: 3133) 5 '-UCUCAUAAGUGUAGGUCCUCAUUat-3 , (SEQ ID NO: 916) 3 ' -GAAGAGUAUUCACAUCCAGGAGUAAUA-5 , (SEQ ID NO : 2025) pe-m1217 Objetivo: 5'-CTTCTCATAAGTGTAGGTCCTCATTAT-3' (SEQ ID NO: 3134) 5 ' -UUCUCAUAAGUGUAGGUCCUCAUta-3 , (SEQ ID NO : 917 ) 3 ' -CGAAGAGUAUUCACAUCCAGGAGUAAU -5 , (SEQ ID NO : 2026) pe -m1218 Objetivo : 5 ' -GCTTCTCATAAGTGTAGGTCCTCATTA-3 ' (SEQ ID NO : 3135) 15 5 '-GCUUCUCAUAAGUGUAGGUCCUCat-3 , (SEQ ID NO: 918) 3 '-UUCGAAGAGUAUUCACAUCCAGGAGUA-5 , (SEQ ID NO: 2027) pe-m1220 Objetivo: 5'-AAGCTTCTCATAAGTGTAGGTCCTC-3' (SEQ ID NO: 3136) 5 '-AGCUUCUCAUAAGUGUAGGUCCUea-3 , (SEQ ID NO: 919) 3 ' -CUUCGAAGAGUAUUCACAUCCAGGAGU -5 , (SEO ID NO : 2028) pe -m1221 Objetivo : 5 ' -GAAGCTTCTCATAAGTGTAGGTCCTCA-3 ' (SEO ID NO : 3137 ) 5 '-GUCCAAAGACAGUUUUGAACAAGte-3 , (SEO ID NO : 920) 3 ' -CUCAGGUUUCUGUCAAAACUUGUUCAG-5 , (SEO ID NO: 2029) 25 pe -m1365 Objetivo : S ' -GAGTCCAAAGACAGTTTTGAACAAGTC-3 ' (SEQ ID NO : 3138 ) 5 ' -AGUCCAAAGACAGUUUUGAACAAgt-3 , (SEO ID NO : 921) 3 ' -UCUCAGGUUUCUGUCAAAACUUGUUCA-S , (SEO ID NO : 2030) pe-m1366 Objetivo: 5'-AGAGTCCAAAGACAGTTTTGAACAAGT-3' (SEO ID NO: 3139) 5 ' -ACAUUUAUAUCAUCGGAACCCAGaa-3 , (SEO ID NO : 922 ) 3 ' -GGUGUAAAUAUAGUAGCCUUGGGUCUU-S , (SEO ID NO : 2031) pe-m1461 Objetivo: S'-CCACATTTATATCATCGGAACCCAGAA-3' (SEQ ID NO: 3140) 35 5 ' -ACCACAUUUAUAUCAUCGGAACCea-3 , (SEO ID NO: 923) 3 ' -ACUGGUGUAAAUAUAGUAGCCUUGGGU-S , (SEO ID NO : 2032) pe -m1464 Objetivo : S ' -TGACCACATTTATATCATCGGAACCCA-3 ' (SEQ ID NO : 3141 ) 5 '-GCACAGGUGACCACAUUUAUAUCat-3 , (SEO ID NO: 924) 3 '-GACGUGUCCACUGGUGUAAAUAUAGUA-5 , (SEO ID NO: 2033) pe-m1473 Objetivo: 5'-CTGCACAGGTGACCACATTTATATC -3' (SEQ ID NO: 3142) 5 ' -UGCACAGGUGACCACAUUUAUAUca-3 , (SEO ID NO : 925) 3 ' -CGACGUGUCCACUGGUGUAAAUAUAGU-S , (SEO ID NO : 2034) 45 pe-m1474 Objetivo: S'-GCTGCACAGGTGACCACATTTATATCA-3' (SEQ ID NO: 3143) 5 '-GUAAUUAUUGCAAGUGAGGUUAGag-3 , (SEO ID NO: 926) 3 ' -AACAUUAAUAACGUUCACUCCAAUCUC-5 , (SEO ID NO: 2035) pe -mISIO Objetivo : S ' -TTGTAATTATTGCAAGTGAGGTTAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 3144 ) 5 ' -UCAUCUUGUUUUUGUAAUUAUUGea -3 , (SEO ID NO : 927 ) 3 ' -GUAGUAGAACAAAAACAUUAAUAACGU-S , (SEO ID NO : 2036) 244

pc-m1523 Objetivo : 5 ' -CATCATCTTGTTTTTGTAATTATTGCA-3 ' (SEQ ID NO : 3145) 5 ' -AUCAUCUUGUUUUUGUAAUUAUUgc-3 , (SEQ ID NO : 928) 3 ' -GGUAGUAGAACAAAAACAUUAAUAACG-5 , (SEQ ID NO : 2037) pc-m1524 Objetivo : 5 ' -CCATCATCTTGTTTTTGTAATTATTGC-3 ' (SEQ ID NO : 3146) 5 ' -ACCAUCAUCUUGUUUUUGUAAUUat-3 , (SEQ ID NO: 929) 3 ' -UGUGGUAGUAGAACAAAAACAUUAAUA -5 , (SEQ ID NO : 2038) pc-m1527 Objetivo: 5'-ACACCATCATCTTGTTTTTGTAATTAT-3' (SEQ ID NO: 3147) 5 ' -GGCACACCAUCAUCUUGUUUUUGta-3 , (SEQ ID NO : 930) 3 ' -AACCGUGUGGUAGUAGAACAAAAACAU-5 , (SEQ ID NO : 2039) pc-m1532 Objetivo : 5 ' -TTGGCACACCATCATCTTGTTTTTGTA-3 ' (SEQ ID NO : 3148) 5 ' -AAUCCAACAGUUGCCUUUAUCAGag-3 , (SEQ ID NO : 931) 3 ' -AGUUAGGUUGUCAACGGAAAUAGUCUC-5 , (SEQ ID NO : 2040) pc-m1752 Objetivo : 5 ' -TCAATCCAACAGTTGCCTTTATCAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 3149) 5 ' -GAAUCAAUCCAACAGUUGCCUUUat-3 , (SEQ ID NO : 932) 3 ' -AGCUUAGUUAGGUUGUCAACGGAAAUA -5 , (SEO ID NO : 2041) pc-m1757 Objetivo : 5 ' -TCGAATCAATCCAACAGTTGCCTTTAT-3 ' (SEO ID NO : 3150) 5 ' -UGAACUAGUCGUGGAAUAGCACCct-3 , (SEO ID NO : 933) 3 ' -CGACUUGAUCAGCACCUUAUCGUGGGA-5 , (SEO ID NO : 2042) pc-m1827 Objetivo : 5 ' -GCTGAACTAGTCGTGGAATAGCACCCT-3 ' (SEQ ID NO : 3151) 5 ' -UACACCCUUCUACUAUCUCCUCCat-3 , (SEQ ID NO : 934) 3 ' -UCAUGUGGGAAGAUGAUAGAGGAGGUA-5 , (SEQ ID NO : 2043) pc-m1934 Objetivo: 5'-AGTACACCCTTCTACTATCTCCTCC-3' (SEO ID NO: 3152) 5 '-GUACACCCUUCUACUAUCUCCUCca-3 , (SEO ID NO : 935) 3 ' -GUCAUGUGGGAAGAUGAUAGAGGAGGU-5 , (SEQ ID NO : 2044) pc-m1935 Objetivo: 5'-CAGTACACCCTTCTACTATCTCCTCCA-3' (SEQ ID NO: 3153) 5 '-AGUACACCCUUCUACUAUCUCCUcc-3 , (SEQ ID NO : 936) 3 ' -GGUCAUGUGGGAAGAUGAUAGAGGAGG-5 , (SEO ID NO : 2045) pc-m1936 Objetivo : 5 ' -CCAGTACACCCTTCTACTATCTCCTCC-3 ' (SEQ ID NO : 3154) 5 ' -GCUCCAGUACACCCUUCUACUAUct-3 , (SEQ ID NO : 937) 3 '-CUCGAGGUCAUGUGGGAAGAUGAUAGA-5 , (SEQ ID NO : 2046) pc-m1941 Objetivo : 5 ' -GAGCTCCAGTACACCCTTCTACTATCT-3 ' (SEQ ID NO : 3155) 5 ' -ACAAUGGAAUGGUAUUGAGUCCUcg-3 , (SEO ID NO : 938) 3 ' -UUUGUUACCUUACCAUAACUCAGGAGC-5 , (SEO ID NO : 2047) pc-m2009 Objetivo : 5 ' -AAACAATGGAATGGTATTGAGTCCTCG-3 ' (SEQ ID NO : 3156) 5 '-GCACAAACAAUGGAAUGGUAUUGag -3 , (SEO ID NO : 939) 3 '-GACGUGUUUGUUACCUUACCAUAACUC-5 , (SEQ ID NO : 2048) pc-m2015 Objetivo: 5'-CTGCACAAACAATGGAATGGTATTGAG-3' (SEQ ID NO: 3157) 5 ' -UGCACAAACAAUGGAAUGGUAUUga-3 , (SEQ ID NO : 940) 3 ' -UGACGUGUUUGUUACCUUACCAUAACU-5 , (SEO ID NO : 2049) 245

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pe-m3291 Objetivo : 5 ' -TATTTATACAAAAGGCTACACAATGTT-3 ' (SEQ ID NO : 3262) 5 ' -AUUUAUACAAAAGGCUACACAAUgt-3 , (SEQ ID NO : 1045) 3 ' -GAUAAAUAUGUUUUCCGAUGUGUUACA-5 , (SEQ ID NO : 2154) pc-m3292 Objetivo : 5 ' -CTATTTATACAAAAGGCTACACAATGT-3 ' (SEQ ID NO : 3263) 5 ' -UCUAUUUAUACAAAAGGCUACACaa-3 , (SEQ ID NO: 1046) 3 ' -ACAGAUAAAUAUGUUUUCCGAUGUGUU-5 , (SEQ ID NO : 2155) pe-m3295 Objetivo: 5'-TGTCTATTTATACAAAAGGCTACACAA-3' (SEQ ID NO: 3264) 5 ' -GUCUAUUUAUACAAAAGGCUACAca-3 , (SEQ ID NO : 1047) 3 ' -GACAGAUAAAUAUGUUUUCCGAUGUGU-5 , (SEQ ID NO : 2156) pc-m3296 Objetivo : 5 ' -CTGTCTATTTATACAAAAGGCTACACA-3 ' (SEQ ID NO : 3265) 5 '-UGUCUAUUUAUACAAAAGGCUACac-3 , (SEQ ID NO : 1048) 3 ' -AGACAGAUAAAUAUGUUUUCCGAUGUG-5 , (SEQ ID NO : 2157) pc-m3297 Objetivo : 5 ' -TCTGTCTATTTATACAAAAGGCTACAC-3 ' (SEQ ID NO : 3266) 5 ' -UCUAUCUGUCUAUUUAUACAAAAgg-3 , (SEQ ID NO : 1049) 3 ' -AAAGAUAGACAGAUAAAUAUGUUUUCC -5 , (SEO ID NO : 2158) pe-m3303 Objetivo : 5 ' -TTTCTATCTGTCTATTTATACAAAAGG-3 ' (SEO ID NO : 3267) 5 ' -UUCUAUCUGUCUAUUUAUACAAAag-3 , (SEO ID NO : 1050) 3 ' -UAAAGAUAGACAGAUAAAUAUGUUUUC-5 , (SEO ID NO : 2159) pc-m3304 Objetivo : 5 ' -ATTTCTATCTGTCTATTTATACAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 3268) 5 ' -UUUCUAUCUGUCUAUUUAUACAAaa-3 , (SEQ ID NO : 1051) 3 ' -GUAAAGAUAGACAGAUAAAUAUGUUUU-5 , (SEQ ID NO : 2160) pe-m3305 Objetivo: 5'-CATTTCTATCTGTCTATTTATACAAAA-3' (SEQ ID NO: 3269) 5 ' -AUUUCUAUCUGUCUAUUUAUACAaa-3 , (SEO ID NO : 1052) 3 ' -GGUAAAGAUAGACAGAUAAAUAUGUUU-5 , (SEQ ID NO : 2161) pc-m3306 Objetivo: 5'-CCATTTCTATCTGTCTATTTATACAAA-3' (SEQ ID NO: 3270) 5 ' -GACCAUUUCUAUCUGUCUAUUUAta-3 , (SEQ ID NO : 1053) 3 ' -GCCUGGUAAAGAUAGACAGAUAAAUAU-S , (SEO ID NO : 2162) pc-m3310 Objetivo : 5 ' -CGGACCATTTCTATCTGTCTATTTATA-3 ' (SEQ ID NO : 3271) 5 ' -GGACCAUUUCUAUCUGUCUAUUUat-3 , (SEQ ID NO : 1054) 3 '-AGCCUGGUAAAGAUAGACAGAUAAAUA-5 , (SEQ ID NO : 2163) pe-m3311 Objetivo : 5 ' -TCGGACCATTTCTATCTGTCTATTTAT-3 ' (SEQ ID NO : 3272) 5 ' -ACUAAUCGGACCAUUUCUAUCUGtc-3 , (SEO ID NO : 1055) 3 ' -UUUGAUUAGCCUGGUAAAGAUAGACAG -S , (SEO ID NO : 2164) pc-m3318 Objetivo : 5 ' -AAACTAATCGGACCATTTCTATCTGTC-3 ' (SEQ ID NO : 3273) 5 '-AACUAAUCGGACCAUUUCUAUCUgt-3 , (SEO ID NO : 1056) 3 '-CUUUGAUUAGCCUGGUAAAGAUAGACA-5 , (SEQ ID NO : 2165) pc-m3319 Objetivo: 5'-GAAACTAATCGGACCATTTCTATCTGT-3' (SEQ ID NO: 3274) 5 ' -AAACUAAUCGGACCAUUUCUAUCtg-3 , (SEQ ID NO : 1057) 3 ' -CCUUUGAUUAGCCUGGUAAAGAUAGAC-S , (SEO ID NO : 2166) 254

pc-m3320 Objetivo : 5 ' -GGAAACTAATCGGACCATTTCTATCTG-3 ' (SEQ ID NO : 3275) 5 ' -GAAACUAAUCGGACCAUUUCUAUet-3 , (SEQ ID NO : 1058) 3 ' -UCCUUUGAUUAGCCUGGUAAAGAUAGA-5 , (SEQ ID NO : 2167) pe-m3321 Objetivo : 5 ' -AGGAAACTAATCGGACCATTTCTATCT-3 ' (SEQ ID NO : 3276) 5 ' -UAAAAAGGAAACUAAUCGGACCAtt-3 , (SEQ ID NO: 1059) 3 ' -UAAUUUUUCCUUUGAUUAGCCUGGUAA -5 , (SEQ ID NO : 2168) pc-m3328 Objetivo: 5'-ATTAAAAAGGAAACTAATCGGACCATT-3' (SEQ ID NO: 3277) 5 ' -GCAUAUUAAAAAGGAAACUAAUCgg-3 , (SEQ ID NO : 1060) 3 ' -UUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAUUAGCC-5 , (SEQ ID NO : 2169) pe-m3334 Objetivo : 5 ' -AAGCATATTAAAAAGGAAACTAATCGG-3 ' (SEQ ID NO : 3278) 5 ' -AGCAUAUUAAAAAGGAAACUAAUeg-3 , (SEQ ID NO : 1061) 3 ' -AUUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAUUAGC-5 , (SEQ ID NO : 2170) pe-m3335 Objetivo : 5 ' -TAAGCATATTAAAAAGGAAACTAATCG-3 ' (SEQ ID NO : 3279) 5 ' -UUUAAGCAUAUUAAAAAGGAAACta-3 , (SEQ ID NO : 1062) 3 ' -UAAAAUUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAU -5 , (SEO ID NO : 2171) pc-m3339 Objetivo : 5 ' -ATTTTAAGCATATTAAAAAGGAAACTA-3 ' (SEO ID NO : 3280) 5 '-GCUUAUUUUAAGCAUAUUAAAAAgg-3 , (SEO ID NO : 1063) 3 ' -GACGAAUAAAAUUCGUAUAAUUUUUCC-5 , (SEO ID NO : 2172) pe-m3345 Objetivo : 5 ' -CTGCTTATTTTAAGCATATTAAAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3281) 5 ' -UGCUUAUUUUAAGCAUAUuAAAAag-3 , (SEQ ID NO : 1064) 3 ' -GGACGAAUAAAAUUCGUAUAAUUUUUC-5 , (SEQ ID NO : 2173) pc-m3346 Objetivo: 5'-CCTGCTTATTTTAAGCATATTAAAAAG-3' (SEQ ID NO: 3282) 5 '-UCCACCUGCUUAUUUUAAGCAUAtt-3 , (SEO ID NO : 1065) 3 ' -CUAGGUGGACGAAUAAAAUUCGUAUAA-5 , (SEQ ID NO : 2174) pe-m3352 Objetivo: 5'-GATCCACCTGCTTATTTTAAGCATATT-3' (SEQ ID NO: 3283) 5 '-AAAACAUGAAAUAGAUCCACCUGct-3 , (SEQ ID NO : 1066) 3 ' -GUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGACGA-5 , (SEO ID NO : 2175) pe-m3367 Objetivo : 5 ' -CAAAAACATGAAATAGATCCACCTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 3284) 5 '-AAAAACAUGAAAUAGAUCCACCUgc-3 , (SEQ ID NO : 1067) 3 '-AGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGACG-5 , (SEQ ID NO : 2176) pc-m3368 Objetivo : 5 ' -TCAAAAACATGAAATAGATCCACCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 3285) 5 ' -UCAAAAACAUGAAAUAGAUCCACet-3 , (SEO ID NO : 1068) 3 ' -CAAGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGA-5 , (SEO ID NO : 2177) pe-m3370 Objetivo : 5 ' -GTTCAAAAACATGAAATAGATCCACCT-3 ' (SEQ ID NO : 3286) 5 '-UUCAAAAACAUGAAAUAGAUCCAee -3 , (SEO ID NO : 1069) 3 '-ACAAGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGG-5 , (SEQ ID NO : 2178) pe-m3371 Objetivo : 5 ' -TGTTCAAAAACATGAAATAGATCCACC-3 ' (SEQ ID NO : 3287) 5 '-GUUCAAAAACAUGAAAUAGAUCCac-3 , (SEQ ID NO : 1070) 3 ' -AACAAGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUG-5 , (SEO ID NO : 2179) 255

pc-m3372 Objetivo : 5 ' -TTGTTCAAAAACATGAAATAGATCCAC-3 ' (SEQ ID NO : 3288) 5 ' -UUUUUGUUCAAAAACAUGAAAUAga-3 , (SEQ ID NO : 1071) 3 ' -UCAAAAACAAGUUUUUGUACUUUAUCU-5 , (SEQ ID NO : 2180) pe -m3377 Objetivo : 5 ' -AGTTTTTGTTCAAAAACATGAAATAGA-3 ' (SEQ ID NO : 3289) 5 ' -AUAAAGUUUUUGUUCAAAAACAuga-3 , (SEQ ID NO : 1072) 3 ' -GCUAUUUCAAAAACAAGUUUUUGUACU -5 , (SEQ ID NO : 2181) pc-m3383 Objetivo : 5 ' -CGATAAAGTTTTTGTTCAAAAACATGA-3 ' (SEQ ID NO : 3290) 5 ' -UCCCCGAUAAAGUUUUUGUUCAAaa-3 , (SEQ ID NO : 1073) 3 ' -AUAGGGGCUAUUUCAAAAACAAGUUUU-5 , (SEQ ID NO : 2182) pe -m3389 Objetivo : 5 ' -TATCCCCGATAAAGTTTTTGTTCAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3291) 5 ' -AUCCCCGAUAAAGUUUUUGUUCAaa-3 , (SEQ ID NO : 1074) 3 ' -CAUAGGGGCUAUUUCAAAAACAAGUUU-5 , (SEQ ID NO : 2183) pe-m3390 Objetivo : 5 ' -GTATCCCCGATAAAGTTTTTGTTCAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3292) 5 ' -ACCUCUUACUGAUUUACCCuACCge-3 , (SEQ ID NO : 1075) 3 ' -UGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAUGGCG-5 , (SEQ ID NO : 2184) pc-m3419 Objetivo : 5 ' -ACACCTCTTACTGATTTACCCTACCGC-3 ' (SEO ID NO : 3293) 5 ' -ACACCUCUUACUGAUUUACCCUAee-3 , (SEQ ID NO : 1076) 3 ' -AUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAUGG-5 , (SEQ ID NO : 2185) pe-m3421 Objetivo : 5 ' -TAACACCTCTTACTGATTTACCCTACC-3 ' (SEQ ID NO : 3294) 5 ' -AACACCUCUUACUGAUUUACCCUac-3 , (SEQ ID NO : 1077) 3 ' -UAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAUG-5 , (SEQ ID NO : 2186) pc-m3422 Objetivo : 5 ' -ATAACACCTCTTACTGATTTACCCTAC-3 ' (SEQ ID NO : 3295) 5 '-UAACACCUCUUACUGAUUUACCCta-3 , (SEQ ID NO : 1078) 3 ' -UUAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAU-5 , (SEQ ID NO : 2187) pe-m3423 Objetivo: 5'-AATAACACCTCTTACTGATTTACCCTA-3' (SEQ ID NO: 3296) 5 ' -AUAACACCUCUUACUGAUUUACCc t -3 , (SEQ ID NO : 1079) 3 ' -UUUAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGA-S , (SEO ID NO : 2188) pe-m3424 Objetivo : 5 ' -AAATAACACCTCTTACTGATTTACCCT-3 ' (SEQ ID NO : 3297) 5 ' -AAUAACACCUCUUACUGAUUUACce-3 , (SEO ID NO : 1080) 3 ' -GUUUAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGG-5 , (SEO ID NO : 2189) pc-m3425 Objetivo : 5 ' -CAAATAACACCTCTTACTGATTTACCC-3 ' (SEQ ID NO : 3298) 5 ' -GGCUCAAAUAACACCUCUUACUGat-3 , (SEO ID NO : 1081) 3 ' -UUCCGAGUUUAUUGUGGAGAAUGACUA-S , (SEO ID NO : 2190) pe-m3431 Objetivo : 5 ' -AAGGCTCAAATAACACCTCTTACTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 3299) 5 '-AACAAGGCUCAAAUAACACCUCUta-3 , (SEO ID NO: 1082) 3 ' -UUUUGUUCCGAGUUUAUUGUGGAGAAU-5 , (SEO ID NO : 2191) pe-m3436 Objetivo : 5 ' -AAAACAAGGCTCAAATAACACCTCTTA-3 ' (SEQ ID NO : 3300) 5 ' -AAACAAGGCUCAAAUAACACCUCt t -3 , (SEO ID NO : 1083) 3 ' -GUUUUGUUCCGAGUUUAUUGUGGAGAA-S , (SEO ID NO : 2192) 256

pc-m3437 Objetivo : 5 ' -CAAAACAAGGCTCAAATAACACCTCTT-3 ' (SEQ ID NO : 3301) 5 ' -AAAACAAGGCUCAAAUAACACCUct-3 , (SEQ ID NO : 1084) 3 ' -GGUUUUGUUCCGAGUUUAUUGUGGAGA-5 , (SEQ ID NO : 2193) pc-m3438 Objetivo : 5 ' -CCAAAACAAGGCTCAAATAACACCTCT-3 ' (SEQ ID NO : 3302) 5 ' -UCCAAAACAAGGCUCAAAUAACAcc-3 , (SEQ ID NO: 1085) 3 ' -ACAGGUUUUGUUCCGAGUUUAUUGUGG-5 , (SEQ ID NO : 2194) pc-m3441 Objetivo: 5'-TGTCCAAAACAAGGCTCAAATAACACC-3' (SEQ ID NO: 3303) 5 ' -UGUCCAAAACAAGGCUCAAAUAAca-3 , (SEQ ID NO : 1086) 3 ' -UGACAGGUUUUGUUCCGAGUUUAUUGU-5 , (SEQ ID NO : 2195) pc-m3443 Objetivo : 5 ' -ACTGTCCAAAACAAGGCTCAAATAACA-3 ' (SEQ ID NO : 3304) 5 '-UAUACUGUCCAAAACAAGGCUCAaa-3 , (SEQ ID NO : 1087) 3 ' -CCAUAUGACAGGUUUUGUUCCGAGUUU-5 , (SEQ ID NO : 2196) pc-m3448 Objetivo : 5 ' -GGTATACTGTCCAAAACAAGGCTCAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3305) 5 ' -GCAACUGGUAUACUGUCCAAAACaa-3 , (SEQ ID NO : 1088) 3 ' -UCCGUUGACCAUAUGACAGGUUUUGUU -5 , (SEO ID NO : 2197) pc-m3456 Objetivo : 5 ' -AGGCAACTGGTATACTGTCCAAAACAA-3 ' (SEO ID NO : 3306) 5 '-GAUAAAAGGCAACUGGUAUACUGtc-3 , (SEO ID NO : 1089) 3 ' -CCCUAUUUUCCGUUGACCAUAUGACAG-5 , (SEO ID NO : 2198) pc-m3464 Objetivo : 5 ' -GGGATAAAAGGCAACTGGTATACTGTC-3 ' (SEQ ID NO : 3307) 5 ' -GGAUAAAAGGCAACUGGUAUACUgt-3 , (SEQ ID NO : 1090) 3 ' -ACCCUAUUUUCCGUUGACCAUAUGACA-5 , (SEQ ID NO : 2199) pc-m3465 Objetivo: 5'-TGGGATAAAAGGCAACTGGTATACTGT-3' (SEQ ID NO: 3308) 5 ' -AACUUUGGGAUAAAAGGCAACUGgt-3 , (SEO ID NO : 1091) 3 ' -UGUUGAAACCCUAUUUUCCGUUGACCA-5 , (SEQ ID NO : 2200) pc-m3472 Objetivo: 5'-ACAACTTTGGGATAAAAGGCAACTGGT-3' (SEQ ID NO: 3309) 5 ' -ACAACUUUGGGAUAAAAGGCAACtg-3 , (SEQ ID NO : 1092) 3 ' -GUUGUUGAAACCCUAUUUUCCGUUGAC-5 , (SEO ID NO : 2201) pc-m3474 Objetivo : 5 ' -CAACAACTTTGGGATAAAAGGCAACTG-3 ' (SEQ ID NO : 3310) 5 ' -UUACAACAACUUUGGGAUAAAAGgc-3 , (SEQ ID NO : 1093) 3 '-CCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUCCG-5 , (SEQ ID NO : 2202) pc-m3479 Objetivo : 5 ' -GGTTACAACAACTTTGGGATAAAAGGC-3 ' (SEQ ID NO : 3311) 5 ' -GUUACAACAACUUUGGGAUAAAAgg-3 , (SEO ID NO : 1094) 3 ' -UCCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUCC-5 , (SEO ID NO : 2203) pc-m3480 Objetivo : 5 ' -AGGTTACAACAACTTTGGGATAAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3312) 5 '-GGUUACAACAACUUUGGGAUAAAag -3 , (SEO ID NO : 1095) 3 '-GUCCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUC-5 , (SEQ ID NO : 2204) pc-m3481 Objetivo: 5'-CAGGTTACAACAACTTTGGGATAAAAG-3' (SEQ ID NO: 3313) 5 ' -UCACAGCAGGUUACAACAACUUUgg-3 , (SEQ ID NO : 1096) 3 ' -AUAGUGUCGUCCAAUGUUGUUGAAACC-5 , (SEO ID NO : 2205) 257

pc-m3489 Objetivo : 5 ' -TATCACAGCAGGTTACAACAACTTTGG-3 ' 5 ' -AUCACAGCAGGUUACAACAACUUtg-3 , (SEQ ID NO : 1097) 3 ' -CAUAGUGUCGUCCAAUGUUGUUGAAAC-5 , (SEQ ID NO : 2206) pc-m3490 Objetivo : 5 ' -GTATCACAGCAGGTTACAACAACTTTG-3 ' 5 ' -GUAUCACAGCAGGUUACAACAACtt-3 , (SEQ ID NO: 1098) 3 ' -AACAUAGUGUCGUCCAAUGUUGUUGAA-5 , (SEQ ID NO : 2207) pc-m3492 Objetivo : 5'-TTGTATCACAGCAGGTTACAACAACTT-3 ' 5 ' -GCAUCUGUUGAAGCAUUGUAUCAca-3 , (SEQ ID NO : 1099) 3 ' -GGCGUAGACAACUUCGUAACAUAGUGU-5 , (SEQ ID NO : 2208) pc-m3509 Objetivo : 5 ' -CCGCATCTGTTGAAGCATTGTATCACA-3 ' 5 '-UGAACCAUUUCUAUAACCGCAUCtg-3 , (SEQ ID NO : 1100) 3 ' -AGACUUGGUAAAGAUAUUGGCGUAGAC-5 , (SEQ ID NO : 2209) pc-m3527 Objetivo : 5 ' -TCTGAACCATTTCTATAACCGCATCTG-3 ' 5 ' -AUUCUGAACCAUUUCUAUAACCGca-3 , (SEQ ID NO : 1101) 3 ' -AUUAAGACUUGGUAAAGAUAUUGGCGU -5 , (SEQ ID NO : 2210) pc-m3531 Objetivo : 5 ' -TAATTCTGAACCATTTCTATAACCGCA-3 ' 5 ' -UAAUUCUGAACCAUUUCUAUAACcg-3 , (SEQ ID NO : 1102) 3 ' -AAAUUAAGACUUGGUAAAGAUAUUGGC-5 , (SEQ ID NO : 2211) pc-m3533 Objetivo : 5 ' -TTTAATTCTGAACCATTTCTATAACCG-3 ' 5 ' -UUAAUUCUGAACCAUUUCUAUAAcc-3 , (SEQ ID NO : 1103) 3 ' -CAAAUUAAGACUUGGUAAAGAUAUUGG-5 , (SEQ ID NO : 2212) pc-m3534 Objetivo : 5'-GTTTAATTCTGAACCATTTCTATAACC-3 ' 5 '-UUUAAUUCUGAACCAUUUCUAUAac-3 , (SEQ ID NO : 1104) 3 ' -UCAAAUUAAGACUUGGUAAAGAUAUUG-5 , (SEQ ID NO : 2213) pc-m3535 Objetivo : 5'-AGTTTAATTCTGAACCATTTCTATAAC-3 ' 5 ' -GUUUAAUUCUGAACCAUUUCUAUaa-3 , (SEQ ID NO : 1105) 3 ' -UUCAAAUUAAGACUUGGUAAAGAUAUU-S , (SEQ ID NO : 2214) pc-m3536 Objetivo : 5 ' -AAGTTTAATTCTGAACCATTTCTATAA-3 ' 5 ' -UAAAAGUUUAAUUCUGAACCAUUtc-3 , (SEQ ID NO : 1106) 3 '-UAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUAAAG-5 , (SEQ ID NO : 2215) pc-m3541 Objetivo : 5 ' -ATTAAAAGTTTAATTCTGAACCATTTC-3 ' 5 ' -UUAAAAGUUUAAUUCUGAACCAUtt-3 , (SEO ID NO : 1107) 3 ' -UUAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUAAA-S , (SEQ ID NO : 2216) pc-m3S42 Objetivo : S ' -AATTAAAAGTTTAATTCTGAACCATTT-3 ' 5 '-AAUUAAAAGUUUAAUUCUGAACCat-3 , (SEQ ID NO : 1108) 3 '-ACUUAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUA-5 , (SEQ ID NO : 2217)

(SEQ: ID NO : 3314)

(SEQ: ID NO : 3315)

(SEQ: ID NO : 3316)

(SEQ: ID NO : 3317)

(SEQ: ID NO : 3318)

(SEO: ID NO : 3319)

(SEQ: ID NO : 3320)

(SEQ: ID NO : 3321)

(SEQ: ID NO : 3322)

(SEQ: ID NO : 3323)

(SEQ: ID NO : 3324)

(SEQ: ID NO : 3325)

pc-m3544 Objetivo : 5 ' -TGAATTAAAAGTTTAATTCTGAACC-3 ' (SEQ ID NO : 3326)

5 ' -UGAAUGAAUUAAAAGUUUAAUUCtg-3 , (SEQ ID NO : 1109) 3 ' -AAACUUACUUAAUUUUCAAAUUAAGAC-S , (SEQ ID NO : 2218)

pe -m3550 Objetivo: 5' -TTTGAATGAATTAAAAGTTTAATTCTG-3' (SEQ ID NO: 3327)

5 ' -UUUUUGAAUGAAUUAAAAGUUUAat-3 , (SEQ ID NO : 1110) 3 ' -AAAAAAACUUACUUAAUUUUCAAAUUA -5 , (SEQ ID NO : 2219)

pe -m3554 Objetivo : 5 ' -TTTTTTTGAATGAATTAAAAGTTTAAT-3 ' (SEQ ID NO : 3328 )

5 '-UUUUUUUUUGAAUGAAUUAAAAGtt-3 , (SEQ ID NO: 1111) 3 ' -AAAAAAAAAAACUUACUUAAUUUUCAA-5 , (SEQ ID NO : 2220)

pe -m3558 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAAGTT-3' (SEQ ID NO: 3329)

5 ' -UUUUUUUUUUGAAUGAAUUAAAAgt-3 , (SEQ ID NO : 1112) 3 ' -AAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUUUCA -5 ' (SEQ ID NO : 2221)

pe -m3559 Objetivo : 5 ' -TTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAAGT-3 ' (SEQ ID NO : 3330 )

5 ' -UUUUUUUUUUUGAAUGAAUUAAAag-3 ' (SEQ ID NO : 1113) 3 ' -AAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUUUC -5 , (SEQ ID NO : 2222)

pe -m3560 Objetivo : 5 ' -TTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 3331 )

5 ' -UUUUUUUUUUUUGAAUGAAUUAAaa -3 , (SEQ ID NO : 1114) 3 ' -AAAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUUU -5 , (SEO ID NO : 2223)

pe -m3561 Objetivo: 5' -TTTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAAA-3' (SEO ID NO: 3332)

5 '-UUUUUUUUUUUUUGAAUGAAUUAaa-3 , (SEO ID NO : 1115) 3 '-AAAAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUUU-5 , (SEO ID NO: 2224)

pe -m3562 Objetivo : 5 ' -TTTTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3333)

5 ' -UUUUUUUUUUUUUUGAAUGAAUUaa -3 , (SEQ ID NO : 1116) 3 '-AAAAAAAAAAAAAAAACUUACUUAAUU-5 , (SEQ ID NO : 2225)

pe -m3563 Objetivo: 5'-TTTTTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAA-3' (SEQ ID NO: 3334)

[0236) Secuencias objetivo de 21 nu cleótidos proyectadas para cada DsiRNA de la Tabla 9 anterior y de las tablas 11-13 a continuación se presentan en la Tabla 10.

pe-244 21 nt Objetivo : 5 ' -GTTGTATGGTATACTTCAAAT-3 ' (SEO ID NO : 4932 ) pe -251 21 nt Objetivo : 5 ' -CAAAACAGTTGTATGGTATAC-3 ' (SEQ ID NO : 4933 ) pe-252 21 nt Objetivo : 5 ' -TCAAAACAGTTGTATGGTATA-3 ' (SEQ ID NO : 4934 ) pe -254 21 nt Objetivo: 5'-TTTCAAAACAGTTGTATGGTA-3' (SEQ ID NO: 4935) pe-255 21 nt Objetivo : 5 ' -TTTTCAAAACAGTTGTATGGT-3 ' (SEQ ID NO : 4936) pe -256 21 nt Objetivo : 5'-ATTTTCAAAACAGTTGTATGG-3 ' (SEQ ID NO : 4937 ) pe -269 21 nt Objetivo : 5 ' -TTGTCCACGCTGGATTTTCAA-3 ' (SEQ ID NO : 4938 ) pe -270 21 nt Objetivo: 5' -ATTGTCCACGCTGGATTTTCA-3' (SEQ ID NO: 4939) pe -293 21 nt Objetivo : 5 ' -CCATCAAATCAGCTTGAGTAG-3 ' (SEQ ID NO : 4940 ) pe-302 21 nt Objetivo : 5 ' -TGTCCAACTCCATCAAATCAG-3 ' (SEQ ID NO : 4941 ) pe-431 21 nt Objetivo : 5 ' -CTTCCTCAGGATTGCCTTTAC-3 ' (SEQ ID NO : 4942 ) pe -432 21 nt Objetivo : 5 ' -TCTTCCTCAGGATTGCCTTTA-3 ' (SEQ ID NO : 4943 ) pe -518 21 nt Objetivo: 5'-CATCAATATCAGCTACTTGTT-3' (SEQ ID NO: 4944) pe -519 21 nt Objetivo: 5'-CCATCAATATCAGCTACTTGT-3' (SEQ ID NO: 4945) pe -524 21 nt Objetivo: 5'-ACTGTCCATCAATATCAGCTA-3' (SEQ ID NO: 4946) pe -531 21 nt Objetivo: 5'-ATTGCATACTGTCCATCAATA-3' (SEQ ID NO: 4947) pe -537 21 nt Objetivo : 5'-CGAGTCATTGCATACTGTCCA-3 ' (SEQ ID NO : 4948 ) pe -584 21 nt Objetivo: 5' -CCTCATCTAATGTCTCAGGGA-3' (SEQ ID NO: 4949) pe -680 21 nt Objetivo: 5'-TTACAACTGCATGTTTCAGCA-3' (SEQ ID NO: 4950)

pe-682 21 nt Objetivo : 5 ' -GTTTACAACTGCATGTTTCAG-3 ' (SEQ ID NO : 4951) pe-692 21 nt Objetivo : 5 ' -AGTTAATCAAGTTTACAACTG-3 ' (SEQ ID NO : 4952) pe-698 21 nt Objetivo : 5 ' -CTTGATAGTTAATCAAGTTTA-3 ' (SEO ID NO : 4953) pe-707 21 nt Objetivo : 5 ' -CTGCATCATCTTGATAGTTAA-3 ' (SEQ ID NO : 4954) pe-708 21 nt Objetivo : 5 ' -TCTGCATCATCTTGATAGTTA-3 ' (SEO ID NO : 4955) pe-763 21 nt Objetivo : 5 ' -CTGGTCCTCGTCATTTAGCAG-3 ' (SEQ ID NO : 4956) pe-790 21 nt Objetivo : 5 ' -CATAACTGCAGCCTTATTAAC-3 ' (SEO ID NO : 4957) pe-791 21 nt Objetivo : 5 ' -CCATAACTGCAGCCTTATTAA-3 ' (SEO ID NO : 4958) pe-794 21 nt Objetivo : 5 ' -GGACCATAACTGCAGCCTTAT-3 ' (SEO ID NO : 4959) pe-812 21 nt Objetivo : 5 ' -CCTTTTTAGAAAGCTGATGGA-3 ' (SEO ID NO : 4960) pe-873 21 nt Objetivo : 5 ' -ATGGTACGTACAATAGCAGAC-3 ' (SEO ID NO : 4961) pe-890 21 nt Objetivo : 5 ' -CATCATTTGTATTCTGCATGG-3 ' (SEQ ID NO : 4962) pe-899 21 nt Objetivo : 5 ' -CTGTTTCTACATCATTTGTAT-3 ' (SEQ ID NO : 4963) pe-900 21 nt Objetivo : 5 ' -GCTGTTTCTACATCATTTGTA-3 ' (SEO ID NO : 4964) pe-909 21 nt Objetivo : 5 ' -GTACAACGAGCTGTTTCTACA-3 ' (SEO ID NO : 4965) pe-911 21 nt Objetivo : 5 ' -CGGTACAACGAGCTGTTTCTA-3 ' (SEO ID NO : 4966) pe-912 21 nt Objetivo : 5 ' -GCGGTACAACGAGCTGTTTCT-3 ' (SEO ID NO : 4967) pe-1032 21 nt Objetivo : 5 ' -GCATAAAACAACACAGAATCC-3' (SEQ ID NO; 4968) pe-1034 21 nt Objetivo : 5 ' -TGGCATAAAACAACACAGAAT-3 ' (SEO ID NO: 4969) pe-1035 21 nt Objetivo : 5 ' -ATGGCATAAAACAACACAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 4970) pe-1076 21 nt Objetivo : 5 ' -TAGCTCCTTCTTGATGTAATA-3 ' (SEO ID NO : 4971) pe-1077 21 nt Objetivo : 5 '-TTAGCTCCTTCTTGATGTAAT-3 ' (SEO ID NO : 1972) pe-1144 21 nt Objetivo: 5'-TTTAACATTTGTTTTGTTGAG-3' (SEQ ID NO: 4973) pc-1154 21 nt Objetivo : 5 ' -TAGCCAAGAATTTAACATTTG-3 ' (SEQ ID NO: 4974) pe-1159 21 nt Objetivo: 5'-CGTAATAGCCAAGAATTTAAC-3' (SEQ ID NO: 4975) pe-1160 21 nt Objetivo : 5'-TCGTAATAGCCAAGAATTTAA-3 ' (SEO ID NO: 4976) pe-1185 21 nt Objetivo: 5'-TAAGCTAAAATTTGAAGGCAG-3' (SEQ ID NO: 4977) pe-1260 21 nt Objetivo : 5 '-TAGGTCCTCATTATATTTACT-3 ' (SEQ ID NO : 4978) pe-1265 21 nt Objetivo: 5'-AAGTATAGGTCCTCATTATAT-3' (SEQ ID NO: 4979) pe-1266 21 nt Objetivo : 5 '-TAAGTATAGGTCCTCATTATA-3 ' (SEQ ID NO : 4980) pe-1274 21 nt Objetivo: 5'-GTTTTTCGTAAGTATAGGTCC-3' (SEQ ID NO: 4981) pe-1275 21 nt Objetivo : 5 ' -AGTTTTTCGTAAGTATAGGTC-3 ' (SEQ ID NO: 4982) pe-1276 21 nt Objetivo : 5 ' -TAGTTTTTCGTAAGTATAGGT-3 ' (SEO ID NO : 4983) pe-1277 21 nt Objetivo : 5 ' -GTAGTTTTTCGTAAGTATAGG-3 ' (SEO ID NO : 4984) pe-1287 21 nt Objetivo : 5 '-GTGGTCCACAGTAGTTTTTCG-3 ' (SEO ID NO : 4985) pe-1344 21 nt Objetivo: 5'-TCTACAATAGCCGGCTTATTA-3' (SEQ ID NO: 4986) pe-1346 21 nt Objetivo: 5'-CTTCTACAATAGCCGGCTTAT-3' (SEQ ID NO: 4987) pe-U71 21 nt Objetivo : 5 ' -AGTCCTAAAGCTTGCATTCCA-3 ' (SEQ ID NO: 4988) pe-1372 21 nt Objetivo: 5'-AAGTCCTAAAGCTTGCATTCC-3' (SEQ ID NO: 4989) pe-1373 21 nt Objetivo : 5 '-GAAGTCCTAAAGCTTGCATTC-3 ' (SEO ID NO : 4990) pe-1410 21 nt Objetivo: 5'-CAGTTCTGAACAAGACGTTGA-3' (SEQ ID NO: 4991) pe-1411 21 nt Objetivo : 5 ' -ACAGTTCTGAACAAGACGTTG-3 ' (SEO ID NO : 4992) pe-1421 21 nt Objetivo : 5 '-GAGTCCAAAGACAGTTCTGAA-3 ' (SEO ID NO: 4993) pe-1458 21 nt Objetivo : 5 '-CCTTCCTGTTTAGTTGCAGCA-3 ' (SEO ID NO: 4994) pe-1517 21 nt Objetivo : 5 ' -CCACATTTATATCATCTGAAC-3 ' (SEO ID NO : 4995) pe-1520 21 nt Objetivo : 5 ' -TGACCACATTTATATCATCTG-3 ' (SEO ID NO : 4996) pe-1529 21 nt Objetivo : 5 '-CTGCACAGGTGACCACATTTA-3 ' (SEQ ID NO : 4997) pe-1530 21 nt Objetivo: 5'-GCTGCACAGGTGACCACATTT-3' (SEQ ID NO: 4998) pe-1558 21 nt Objetivo : 5 ' -ATTGCAAGTGAGGTTAGAAAG-3 ' (SEO ID NO: 4999) pe-1566 21 nt Objetivo: 5'-TTATAATTATTGCAAGTGAGG-3' (SEQ ID NO: 5000) pe-1579 21 nt Objetivo : 5 '-CATCATCTTGTTCTTATAATT-3 ' (SEO ID NO: 5001) pe-1580 21 nt Objetivo: 5'-CCATCATCTTGTTCTTATAAT-3' (SEQ ID NO: 5002)

pe-1583: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -AGACCATCATCTTGTTCTTAT-3 ' (SEQ ID NO : 5003)

pe-1585: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -GCAGACCATCATCTTGTTCTT-3 ' (SEQ ID NO : 5004)

pe-1808: 21 nt Objetivo : 5 '-TCAATCCAACAGTAGCCTTTA-3 ' (SEQ ID NO : 5005)

pe-1813: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -TCGAATCAATCCAACAGTAGC-3 ' (SEQ ID NO : 5006)

pe-1955: 21 nt Objetivo : 5 '-CCTCCACAAATTGCTGCTGTG-3 ' (SEQ ID NO : 5007)

pe-1989: 21 nt Objetivo : 5 ' -GTACAACCTTCAACTATTTCT-3 ' (SEQ ID NO : 5008)

pe-1990: 21 nt Objetivo : 5 ' -GGTACAACCTTCAACTATTTC-3 ' (SEQ ID NO : 5009)

pe-1991: 21 nt Objetivo : 5 '-CGGTACAACCTTCAACTATTT-3 ' (SEQ ID NO : 5010)

pe-1992: 21 nt Objetivo : 5 '-CCGGTACAACCTTCAACTATT-3 ' (SEQ ID NO : 5011)

pe-1997: 21 nt Objetivo : 5 '-GGGCTCCGGTACAACCTTCAA-3 ' (SEQ ID NO : 5012)

pe-2036: 21 nt Objetivo : 5 '-TAACAATTCGGTTGTGAACAT-3 ' (SEQ ID NO : 5013)

pc-2037: 21 nt Objetivo : 5 ' -ATAACAATTCGGTTGTGAACA-3 ' (SEQ ID NO : 5014)

pe-2038: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -GATAACAATTCGGTTGTGAAC-3 ' (SEQ ID NO : 5015)

pe-2039: 21 nt Objetivo : 5 ' -TGATAACAATTCGGTTGTGAA-3 ' (SEQ ID NO : 5016)

pe-2040: 21 nt Objetivo : 5 '-CTGATAACAATTCGGTTGTGA-3 ' (SEQ ID NO : 5017)

pe-2041: 21 nt Objetivo : 5 ' -TCTGATAACAATTCGGTTGTG-3 ' (SEQ ID NO : 5018)

pe-2052: 21 nt Objetivo : 5 '-GTATTTAGTCCTCTGATAACA-3 ' (SEQ ID NO : 5019)

pe-2053: 21 nt Objetivo : 5 ' -GGTATTTAGTCCTCTGATAAC-3 ' (SEQ ID NO: 5020)

pe-2054: 21 nt Objetivo : 5 ' -TGGTATTTAGTCCTCTGATAA-3 ' (SEQ ID NO : 5021)

pe-2055: 21 nt Objetivo : 5 ' -ATGGTATTTAGTCCTCTGATA-3 ' (SEQ ID NO : 5022)

pe-2065: 21 nt Objetivo : 5 ' -AAACAATGGAATGGTATTTAG-3 ' (SEQ ID NO : 5023)

pe-2069: 21 nt Objetivo : 5 '-GCACAAACAATGGAATGGTAT-3 ' (SEQ ID NO : 5021)

pe-2071: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -CTGCACAAACAATGGAATGGT-3 ' (SEQ ID NO : 5025)

pc-2072: 21 nt Objetivo : 5 '-GCTGCACAAACAATGGAATGG-3 ' (SEQ ID NO : 5026)

pe-2111: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -CAGCTACTCTTTGGATGTTTT-3 ' (SEQ ID NO : 5027)

pe-2112: 21 nt Objetivo : 5 ' -GCAGCTACTCTTTGGATGTTT-3 ' (SEQ ID NO : 5028)

pe-2168: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -CAGCTTCAATAGCTTCTGCAG-3 ' (SEQ ID NO : 5029)

pe-2175: 21 nt Objetivo : 5 '-GCTCCCTCAGCTTCAATAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 5030)

pe-2177: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -TGGCTCCCTCAGCTTCAATAG-3 ' (SEQ ID NO : 5031)

pe-2214: 21 nt Objetivo : 5 '-TCATTCCTAGAGTGAAGTAAC-3 ' (SEQ ID NO : 5032)

pe-2216: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -CTTCATTCCTAGAGTGAAGTA-3 ' (SEQ ID NO : 5033)

pe-2217: 21 nt Objetivo : 5 '-CCTTCATTCCTAGAGTGAAGT-3 ' (SEQ ID NO : 5034)

pe-2264: 21 nt Objetivo : 5 ' -TGTCCTCAGACATTCGGAACA-3 ' (SEQ ID NO : 5035)

pe-2266: 21 nt Objetivo : 5 ' -CTTGTCCTCAGACATTCGGAA-3 ' (SEQ ID NO : 5036)

pe-2287: 21 nt Objetivo : 5 '-CCGTTTCTTGTAATCTTGTGG-3 ' (SEQ ID NO : 5037)

pe-2295: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -ACTGAAAGCCGTTTCTTGTAA-3 ' (SEQ ID NO : 5038)

pe-2302: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -CAGCTCAACTGAAAGCCGTTT-3 ' (SEQ ID NO : 5039)

pc-2363: 21 nt Objetivo : 5 '-CAAGTCCAAGATCAGCAGTCT-3 ' (SEQ ID NO : 5040)

pe-2373: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -GCACCAATATCAAGTCCAAGA-3 ' (SEQ ID NO : 5041)

pe-2424: 21 nt Objetivo : 5 ' -AAAGAACGATAGCTAGGATCA-3 ' (SEQ ID NO : 5042)

pe-2441: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -CATATCCACCAGAGTGAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 5043)

pe-2618: 21 nt Objetivo : 5 '-TGATTTACAGGTCAGTATCAA-3 ' (SEQ ID NO : 5044)

pe-2619: 21 nt Objetivo : 5 ' -ATGATTTACAGGTCAGTATCA-3 ' (SEQ ID NO : 5045)

pe-2620: 21 nt Objetivo : 5 '-GATGATTTACAGGTCAGTATC-3 ' (SEQ ID NO : 5046)

pe-2634: 21 nt Objetivo : 5 ' -CTTCTTACCTAAAGGATGATT-3 ' (SEQ ID NO : 5047)

pe-2635: 21 nt Objetivo : 5 ' -ACTTCTTACCTAAAGGATGAT-3 ' (SEQ ID NO : 5048)

pc-2637: 21 nt Objetivo : 5 ' -AAACTTCTTACCTAAAGGATG-3 ' (SEQ ID NO ; 5049)

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pe-2653: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -CCAAACTGGCTTTTTAAAACT-3 ' (SEQ ID NO : 5052)

pe-2657: 21 nt Objetivo : 5 ' -TTACCCAAACTGGCTTTTTAA-3 ' (SEQ ID NO : 5053)

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261

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pe-2736: 21 nt Objetivo : 5 '-CAGATTTACAAATAGCCTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 5062)

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pe-2749: 21 nt Objetivo : 5 '-CCTGTTTTTGTGGCAGATTTA-3 ' (SEQ ID NO : 5065)

pc-2754: 21 nt Objetivo : 5 ' -ATATACCTGTTTTTGTGGCAG-3 ' (SEQ ID NO : 5066)

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pe-2771: 21 nt Objetivo : 5 ' -ACATCTCCTTTCAAAGTATAT-3 ' (SEQ ID NO : 5069)

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pe-2774: 21 nt Objetivo : 5 ' -AAGACATCTCCTTTCAAAGTA-3 ' (SEQ ID NO : 5071)

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pe-2780: 21 nt Objetivo : 5 ' -TGTTCCAAGACATCTCCTTTC-3 ' (SEQ ID NO : 5073)

pe-2788: 21 nt Objetivo : 5 ' -CATTCCAATGTTCCAAGACAT-3 ' (SEQ ID NO : 5074)

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pc-2809: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -TAACAACCAGAAATCTGAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 5079)

pe-2810: 21 nt Objetivo : 5 ' -ATAACAACCAGAAATCTGAGA-3 ' (SEQ ID NO : 5080)

pc-2811: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -CATAACAACCAGAAATCTGAG-3 ' (SEQ ID NO : 5081)

pc-2817: 21 nt Objetivo : 5 '-TGATCACATAACAACCAGAAA-3 ' (SEQ ID NO : 5082)

pc-2818: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -ATGATCACATAACAACCAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 5083)

pe-2824: 21 nt Objetivo : 5 '-CCACACATGATCACATAACAA-3 ' (SEQ ID NO : 5084)

pc-2827: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -CTTCCACACATGATCACATAA-3 ' (SEQ ID NO : 5085)

pe-2832: 21 nt Objetivo : 5 ' -AATAACTTCCACACATGATCA-3 ' (SEQ ID NO : 5086)

pe-2833: 21 nt Objetivo : 5 ' -TAATAACTTCCACACATGATC-3 ' (SEQ ID NO : 5087)

pe-2834: 21 nt Objetivo : 5 ' -TTAATAACTTCCACACATGAT-3 ' (SEQ ID NO : 5088)

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pc-2842: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -CATTAAAGTTAATAACTTCCA-3 ' (SEQ ID NO : 5090)

pc-2843: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -ACATTAAAGTTAATAACTTCC-3 ' (SEQ ID NO : 5091)

pc-2845: 21 nt Objetivo : 5 ' -AAACATTAAAGTTAATAACTT-3 ' (SEQ ID NO : 5092)

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pe-2847: 21 nt Objetivo : 5 ' -AAAAACATTAAAGTTAATAAC-3 ' (SEQ ID NO : 5094)

pc-2848: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -AAAAAACATTAAAGTTAATAA-3 ' (SEQ ID NO : 5095)

pe-2849: 21 nt Objetivo : 5 '-CAAAAAACATTAAAGTTAATA-3 ' (SEQ ID NO : 5096)

pe-2850: 21 nt Objetivo : 5 '-GCAAAAAACATTAAAGTTAAT-3 ' (SEQ ID NO : 5097)

pe-2852: 21 nt Objetivo : 5 ' -TGGCAAAAAACATTAAAGTTA-3 ' (SEQ ID NO : 5098)

pe-2853: 21 nt Objetivo : 5 ' -GTGGCAAAAAACATTAAAGTT-3 ' (SEQ ID NO : 5099)

pe-2864: 21 nt Objetivo : 5 ' -TTGCAAAAGCTGTGGCAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 5100)

pc-2865: 21 nt Objetivo : 5 '-GTTGCAAAAGCTGTGGCAAAA-3 ' (SEQ ID NO ; 5101)

pc-2882: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -ACTCATTTGAGTATTAAGTTG-3 ' (SEQ ID NO : 5102)

pe-2899: 21 nt Objetivo : 5 '-TTAAAACAGCAAATGTTACTC-3 ' (SEQ ID NO : 5103)

pc-2900: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -TTTAAAACAGCAAATGTTACT-3 ' (SEQ ID NO : 5104)

pe-2901: 21 nt Objetivo : 5 '-GTTTAAAACAGCAAATGTTAC-3 ' (SEQ ID NO : 5105)

pc-2902: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -TGTTTAAAACAGCAAATGTTA-3 ' (SEQ ID NO : 5106)

262

pe-2903: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -ATGTTTAAAACAGCAAATGTT-3 ' (SEQ ID NO : 5107)

pe-2904: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -AATGTTTAAAACAGCAAATGT-3 ' (SEQ ID NO : 5108)

pe-2909: 21 nt Objetivo : 5 '-CTATTAATGTTTAAAACAGCA-3 ' (SEQ ID NO : 5109)

pe-2921: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -AGAGAAAGGCTGCTATTAATG-3 ' (SEQ ID NO : 5110)

pe-2949: 21 nt Objetivo : 5 '-CAAGTTCAGACAATACAGCTG-3 ' (SEQ ID NO : 5111)

pe-2957: 21 nt Objetivo : 5 ' -TCACAATGCAAGTTCAGACAA-3 ' (SEQ ID NO : 5112)

pe-2959: 21 nt Objetivo : 5 ' -AATCACAATGCAAGTTCAGAC-3 ' (SEQ ID NO : 5113)

pe-2961: 21 nt Objetivo : 5 '-CCAATCACAATGCAAGTTCAG-3 ' (SEQ ID NO : 5114)

pe-2965: 21 nt Objetivo : 5 '-CAGGCCAATCACAATGCAAGT-3 ' (SEQ ID NO : 5115)

pe-3052: 21 nt Objetivo : 5 '-TTGTTCCCATAGGAAACTCAG-3 ' (SEQ ID NO : 5116)

pe-3058: 21 nt Objetivo : 5 '-CTTCAATTGTTCCCATAGGAA-3 ' (SEQ ID NO : 5117)

pe-3059: 21 nt Objetivo : 5 ' -ACTTCAATTGTTCCCATAGGA-3 ' (SEQ ID NO : 5118)

pe-3065: 21 n t Obje t ivo : 5 ' -AAGTTTACTTCAATTGTTCCC-3 ' (SEQ ID NO : 5119)

pe-3066: 21 nt Objetivo : 5 ' -AAAGTTTACTTCAATTGTTCC-3 ' (SEQ ID NO : 5120)

pe-3070: 21 nt Objetivo : 5 ' -ACAAAAAGTTTACTTCAATTG-3 ' (SEQ ID NO : 5121)

pe-3074: 21 nt Objetivo : 5 ' -CAGAACAAAAAGTTTACTTCA-3 ' (SEQ ID NO : 5122)

pe-3079: 21 nt Objetivo : 5 ' -AGGACCAGAACAAAAAGTTTA-3 ' (SEQ ID NO : 5123)

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270

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Tabla 11: DsiRNAs anti-p-catenina seleccionados adicionales, duplex 2S/27meros no modificados

5 ' -UGUAUGGUAUACUUCAAAUACCCUC-3 , (SEO ID NO : 3823) 3 ' -CAACAUACCAUAUGAAGUUUAUGGGAG-5 , (SEQ ID NO : 1605)

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5 ' -AAACAGUUGUAUGGUAUACUUCAAA-3 , (SEO ID NO : 3824) 3 ' -GUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAGUUU-5 , (SEO ID NO : 1606)

pc-251 Objetivo : 5 ' -CAAAACAGTTGTATGGTATACTTCAAA-3 ' (SEO ID NO : 2715)

5 ' -AAAACAGUUGUAUGGUAUACUUCAA-3 , (SEO ID NO : 3825) 3 ' -AGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAGUU-5 , (SEQ ID NO : 1607)

pc-252 Objetivo : 5 ' -TCAAAACAGTTGTATGGTATACTTCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2716)

5 ' -UCAAAACAGUUGUAUGGUAUACUUc-3 , (SEO ID NO : 3826) 3 ' -AAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAAG-5 , (SEO ID NO : 1608)

pc-254 Objetivo : 5 ' -TTTCAAAACAGTTGTATGGTATACTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2717)

5 ' -UUCAAAACAGUUGUAUGGUAUACUU-3 , (SEQ ID NO : 3827) 3 ' -AAAAGUUUUGUCAACAUACCAUAUGAA-5 , (SEQ ID NO : 1609)

pe -255 Objetivo: 5'-TTTTCAAAACAGTTGTATGGTATACTT-3' (SEO ID NO: 2118)

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pe-256 Objetivo : 5 ' -ATTTTCAAAACAGTTGTATGGTATACT-3 , (SEO ID NO : 2119)

S'-GUCCACGCUGGAUUUUCAAAACAGU-3' (SEO ID NO: 3829) 3 ' -AACAGGUGCGACCUAAAAGUUUUGUCA-S' (SEO ID NO: 1611 )

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pe-1159 Obje t ivo : 5 ' -CGTAATAGCCAAGAATTTAACATTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2757) 5 ' -GUAAUAGCCAAGAAUUUAACAUUUG-3 , (SEQ ID NO : 3867) 3 ' -AGCAUUAUCGGUUCUUAAAUUGUAAAC-5 , (SEQ ID NO : 1649) 5 pe-1160 Objetivo : 5 '-TCGTAATAGCCAAGAATTTAACATTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2758) 5 ' -AGCUAAAAUUUGAAGGCAGUCUGUC-3 , (SEQ ID NO : 3868) 3 ' -AUUCGAUUUUAAACUUCCGUCAGACAG -5 , (SEQ ID NO : 1650) pe-1185 Objetivo : 5 ' -TAAGCTAAAATTTGAAGGCAGTCTGTC-3 ' (SEQ ID NO : 2759) 5 ' -GGUCCUCAUUAUAUUUACUAAAGCU-3 , (SEQ ID NO : 3869) 3 ' -AUCCAGGAGUAAUAUAAAUGAUUUCGA-5 , (SEQ ID NO : 1651) pe-1260 Objetivo : 5 '-TAGGTCCTCATTATATTTACTAAAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2760) 15 5 '-GUAUAGGUCCUCAUUAUAUUUACUA-3 , (SEQ ID NO : 3870) 3 ' -UUCAUAUCCAGGAGUAAUAUAAAUGAU-5 , (SEQ ID NO : 1652) pe-1265 Objetivo : 5 ' -AAGTATAGGTCCTCATTATATTTACTA-3 ' (SEQ ID NO : 2761) 5 ' -AGUAUAGGUCCUCAUUAUAUUUACU-3 , (SEQ ID NO : 3871) 3 ' -AUUCAUAUCCAGGAGUAAUAUAAAUGA -5 , (SEQ ID NO : 1653) pe-1266 Objetivo : 5 ' -TAAGTATAGGTCCTCATTATATTTACT-3 ' (SEQ ID NO : 2762) 5 ' -UUUUCGUAAGUAUAGGUCCUCAUUA-3 , (SEQ ID NO : 3872) 3 ' -CAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGUAAU-5 , (SEQ ID NO : 1654) 25 pe-1274 Objetivo : 5 ' -GTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTCATTA-3 ' (SEQ ID NO : 2763) 5 ' -UUUUUCGUAAGUAUAGGUCCUCAUU-3 , (SEQ ID NO : 3873) 3 ' -UCAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGUAA-5 , (SEQ ID NO : 1655) pe-1275 Obje t ivo : 5 ' -AGTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTCATT-3 ' (SEQ ID NO : 2764) 5 '-GUUUUUCGUAAGUAUAGGUCCUCAU-3 , (SEQ ID NO : 3874) 3 ' -AUCAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGUA-5 , (SEQ ID NO : 1656) pe-1276 Objetivo : 5 '-TAGTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2765) 35 5 ' -AGUUUUUCGUAAGUAUAGGUCCUCA-3 , (SEQ ID NO : 3875) 3 ' -CAUCAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGU-5 , (SEQ ID NO : 1657) pe-1277 Objetivo: 5'-GTAGTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTCA-3' (SEQ ID NO: 2766) 5 ' -GGUCCACAGUAGUUUUUCGUAAGUA-3 , (SEQ ID NO : 3876) 3 ' -CACCAGGUGUCAUCAAAAAGCAUUCAU-5 , (SEQ ID NO : 1658) pe-1287 Objetivo : 5 ' -GTGGTCCACAGTAGTTTTTCGTAAGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2767) 5 ' -UACAAUAGCCGGCUUAUUACUAGAG-3 , (SEQ ID NO : 3877) 3 ' -AGAUGUUAUCGGCCGAAUAAUGAUCUC-5 , (SEQ ID NO : 1659) 45 pe-1344 Objetivo : 5 ' -TCTACAATAGCCGGCTTATTACTAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2768) 5 '-UCUACAAUAGCCGGCUUAUUACUAG -3 , (SEQ ID NO : 3878) 3 ' -GAAGAUGUUAUCGGCCGAAUAAUGAUC-5 , (SEQ ID NO : 1660) pe-1346 Objetivo : 5'-CTTCTACAATAGCCGGCTTATTACTAG-3 ' (SEQ ID NO : 2769) 5 ' -UCCUAAAGCUUGCAUUCCACCAGCU-3 , (SEQ ID NO : 3879) 3 ' -UCAGGAUUUCGAACGUAAGGUGGUCGA-5 , (SEQ ID NO : 1661)

PC-1371 Obje t ivo : 5 ' -AGTCCTAAAGCTTGCATTCCACCAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2770) 5 ' -GUCCUAAAGCUUGCAUUCCACCAGC-3 , (SEQ ID NO : 3880) 3 ' -UUCAGGAUUUCGAACGUAAGGUGGUCG-5 , (SEQ ID NO : 1662) 5 pc-1372 Objetivo : 5 ' -AAGTCCTAAAGCTTGCATTCCACCAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2771) 5 ' -AGUCCUAAAGCUUGCAUUCCACCAG-3 , (SEQ ID NO : 3881) 3 ' -CUUCAGGAUUUCGAACGUAAGGUGGUC -5 , (SEQ ID NO : 1663) pC-1373 Objetivo : 5 ' -GAAGTCCTAAAGCTTGCATTCCACCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2772) 5 ' -GUUCUGAACAAGACGUUGACUUGGA-3 , (SEQ ID NO : 3882) 3 ' -GUCAAGACUUGUUCUGCAACUGAACCU-5 , (SEQ ID NO : 1664) pc-1410 Objetivo : 5'-CAGTTCTGAACAAGACGTTGACTTGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2773) 15 5 ' -AGUUCUGAACAAGACGUUGACUUGG-3 , (SEQ ID NO : 3883) 3 ' -UGUCAAGACUUGUUCUGCAACUGAACC-5 , (SEQ ID NO : 1665) pc-1411 Objetivo : 5 ' -ACAGTTCTGAACAAGACGTTGACTTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2774) 5 ' -GUCCAAAGACAGUUCUGAACAAGAC-3 , (SEQ ID NO : 3884) 3 ' -CUCAGGUUUCUGUCAAGACUUGUUCUG-5 , (SEQ ID NO : 1666) PC-1421 Objetivo : 5 ' -GAGTCCAAAGACAGTTCTGAACAAGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2775) 5 ' -UUCCUGUUUAGUUGCAGCAUCUGAA-3 , (SEQ ID NO : 3885) 3 ' -GGAAGGACAAAUCAACGUCGUAGACUU-5 , (SEQ ID NO : 1667) 25 pc-1458 Objetivo : 5 ' -CCTTCCTGTTTAGTTGCAGCATCTGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2776) 5 ' -ACAUUUAUAUCAUCUGAACCCAGAA-3 , (SEQ ID NO : 3886) 3 ' -GGUGUAAAUAUAGUAGACUUGGGUCUU-5 , (SEQ ID NO : 1668) PC-1517 Obje t ivo : 5 ' -CCACATTTATATCATCTGAACCCAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2777) 5 ' -ACCACAUUUAUAUCAUCUGAACCCA-3 , (SEQ ID NO : 3887) 3 ' -ACUGGUGUAAAUAUAGUAGACUUGGGU-5 , (SEQ ID NO : 1669) pc-1520 Objetivo : 5 '-TGACCACATTTATATCATCTGAACCCA-3 ' (SEQ ID NO ; 2778) 35 5 ' -GCACAGGUGACCACAUUUAUAUCAU-3 , (SEQ ID NO : 3888) 3 ' -GACGUGUCCACUGGUGUAAAUAUAGUA-5 , (SEQ ID NO : 1670) pc-1529 Objetivo: 5'-CTGCACAGGTGACCACATTTATATC-3' (SEQ ID NO: 2779) 5 ' -UGCACAGGUGACCACAUUUAUAUCA-3 , (SEQ ID NO : 3889) 3 ' -CGACGUGUCCACUGGUGUAAAUAUAGU-5 , (SEQ ID NO : 1671) pC-1530 Objetivo : 5 ' -GCTGCACAGGTGACCACATTTATATCA-3 ' (SEQ ID NO : 2780) 5 ' -UGCAAGUGAGGUUAGAAAGAAUUCC-3 , (SEQ ID NO : 3890) 3 ' -UAACGUUCACUCCAAUCUUUCUUAAGG -5 , (SEQ ID NO : 1672) 45 pc-1558 Objetivo : 5 ' -ATTGCAAGTGAGGTTAGAAAGAATTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2781) 5 '-AUAAUUAUUGCAAGUGAGGUUAGAA-3 , (SEQ ID NO: 3891) 3 ' -AAUAUUAAUAACGUUCACUCCAAUCUU-5 , (SEQ ID NO : 1673) pc-1566 Objetivo : 5 '-TTATAATTATTGCAAGTGAGGTTAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2782) 5 ' -UCAUCUUGUUCUUAUAAUUAUUGCA-3 , (SEQ ID NO : 3892) 3 ' -GUAGUAGAACAAGAAUAUUAAUAACGU-5 , (SEQ ID NO : 1674) 276

pe-1579 Obje t ivo : 5 ' -CATCATCTTGTTCTTATAATTATTGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2783) 5 ' -AUCAUCUUGUUCUUAUAAUUAUUGC-3 , (SEQ ID NO : 3893) 3 ' -GGUAGUAGAACAAGAAUAUUAAUAACG-5 , (SEQ ID NO : 1675) 5 pe-1580 Objetivo : 5'-CCATCATCTTGTTCTTATAATTATTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2784) 5 ' -ACCAUCAUCUUGUUCUUAUAAUUAU-3 , (SEQ ID NO : 3894) 3 ' -UCUGGUAGUAGAACAAGAAUAUUAAUA-5 , (SEQ ID NO : 1676) pe-1583 Objetivo : 5 ' -AGACCATCATCTTGTTCTTATAATTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2785) 5 ' -AGACCAUCAUCUUGUUCUUAUAAUU-3 , (SEQ ID NO : 3895) 3 ' -CGUCUGGUAGUAGAACAAGAAUAUUAA-5 , (SEQ ID NO : 1677) pe-1585 Objetivo : 5'-GCAGACCATCATCTTGTTCTTATAATT-3 ' (SEQ ID NO : 2786) 15 5 ' -AAUCCAACAGUAGCCUUUAUCAGAG-3 , (SEQ ID NO : 3896) 3 ' -AGUUAGGUUGUCAUCGGAAAUAGUCUC-5 , (SEQ ID NO : 1678) pe-1808 Objetivo : 5 ' -TCAATCCAACAGTAGCCTTTATCAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2787) 5 ' -GAAUCAAUCCAACAGUAGCCUUUAU-3 , (SEQ ID NO : 3897) 3 ' -AGCUUAGUUAGGUUGUCAUCGGAAAUA -5 , (SEQ ID NO : 1679) pe-1813 Objetivo : 5 ' -TCGAATCAATCCAACAGTAGCCTTTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2788) 5 ' -UCCACAAAUUGCUGCUGUGUCCCAC-3 , (SEQ ID NO : 3898) 3 ' -GGAGGUGUUUAACGACGACACAGGGUG-5 , (SEQ ID NO : 1680) 25 pe-1955 Objetivo : 5 ' -CCTCCACAAATTGCTGCTGTGTCCCAC-3 ' (SEQ ID NO : 2789) 5 ' -ACAACCUUCAACUAUUUCUUCCAUG-3 , (SEQ ID NO : 3899) 3 ' -CAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGGUAC-5 , (SEQ ID NO : 1681) pe-1989 Obje t ivo : 5 ' -GTACAACCTTCAACTATTTCTTCCATG-3 ' (SEQ ID NO : 2790) 5 '-UACAACCUUCAACUAUUUCUUCCAU-3 , (SEQ ID NO : 3900) 3 ' -CCAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGGUA-5 , (SEQ ID NO : 1682) pe-1990 Objetivo : 5'-GGTACAACCTTCAACTATTTCTTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2791) 35 5 ' -GUACAACCUUCAACUAUUUCUUCCA-3 , (SEQ ID NO : 3901) 3 ' -GCCAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGGU-5 , (SEQ ID NO : 1683) pe-1991 Objetivo: 5'-CGGTACAACCTTCAACTATTTCTTCCA-3' (SEQ ID NO: 2792) 5 ' -GGUACAACCUUCAACUAUUUCUUCC-3 , (SEQ ID NO : 3902) 3 ' -GGCCAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGG-5 , (SEQ ID NO : 1684) pe-1992 Objetivo : 5 ' -CCGGTACAACCTTCAACTATTTCTTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2793) 5 ' -GCUCCGGUACAACCUUCAACUAUUU-3 , (SEQ ID NO : 3903) 3 ' -CCCGAGGCCAUGUUGGAAGUUGAUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1685) 45 pe-1997 Objetivo : 5 ' -GGGCTCCGGTACAACCTTCAACTATTT-3 ' (SEQ ID NO : 2794) 5 '-ACAAUUCGGUUGUGAACAUCCCGAG-3 , (SEQ ID NO: 3904) 3 ' -AUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGGCUC-5 , (SEQ ID NO : 1686) pe-2036 Objetivo : 5 '-TAACAATTCGGTTGTGAACATCCCGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2795) 5 ' -AACAAUUCGGUUGUGAACAUCCCGA-3 , (SEQ ID NO : 3905) 3 ' -UAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGGCU-5 , (SEQ ID NO : 1687) 277

pe-2037 Obje t ivo : 5 ' -ATAACAATTCGGTTGTGAACATCCCGA-3 ' (SEQ ID NO : 2796) 5 ' -UAACAAUUCGGUUGUGAACAUCCCG-3 , (SEQ ID NO : 3906) 3 ' -CUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGGC-5 , (SEQ ID NO : 1688) 5 pe-2038 Objetivo : 5'-GATAACAATTCGGTTGTGAACATCCCG-3 ' (SEQ ID NO : 2797) 5 ' -AUAACAAUUCGGUUGUGAACAUCCC-3 , (SEQ ID NO : 3907) 3 ' -ACUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGG -5 , (SEQ ID NO : 1689) pe-2039 Objetivo : 5 ' -TGATAACAATTCGGTTGTGAACATCCC-3 ' (SEQ ID NO : 2798) 5 ' -GAUAACAAUUCGGUUGUGAACAUCC-3 , (SEQ ID NO : 3908) 3 ' -GACUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGG-5 , (SEQ ID NO : 1690) pe-2040 Objetivo : S'-CTGATAACAATTCGGTTGTGAACATCC-3 ' (SEQ ID NO : 2799) 15 5 '-UGAUAACAAUUCGGUUGUGAACAUC-3 , (SEQ ID NO : 3909) 3 ' -AGACUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAG-5 , (SEQ ID NO : 1691) pe-2041 Objetivo : S ' -TCTGATAACAATTCGGTTGTGAACATC-3 ' (SEQ ID NO : 2800) 5 ' -AUUUAGUCCUCUGAUAACAAUUCGG-3 , (SEQ ID NO : 3910) 3 ' -CAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAAGCC -S , (SEQ ID NO : 1692) pe-2052 Objetivo : 5 ' -GTATTTAGTCCTCTGATAACAATTCGG-3 ' (SEQ ID NO : 2801) 5 ' -UAUUUAGUCCUCUGAUAACAAUUCG -3 , (SEQ ID NO : 3911) 3 ' -CCAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAAGC-5 , (SEQ ID NO : 1693) 25 pe-20S3 Objetivo : S ' -GGTATTTAGTCCTCTGATAACAATTCG-3 ' (SEQ ID NO : 2802) 5 ' -GUAUUUAGUCCUCUGAUAACAAUUC-3 , (SEQ ID NO : 3912) 3 ' -ACCAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAAG-5 , (SEQ ID NO : 1694) pe-2054 Obje t ivo : 5 ' -TGGTATTTAGTCCTCTGATAACAATTC-3 ' (SEQ ID NO : 2803) 5 '-GGUAUUUAGUCCUCUGAUAACAAUU-3 , (SEQ ID NO : 3913) 3 ' -UACCAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAA-S , (SEQ ID NO : 1695) pe-20S5 Objetivo : 5 ' -ATGGTATTTAGTCCTCTGATAACAATT-3 ' (SEQ ID NO ; 2804) 35 5 ' -ACAAUGGAAUGGUAUUUAGUCCUCU-3 , (SEQ ID NO : 3914) 3 ' -UUUGUUACCUUACCAUAAAUCAGGAGA-S , (SEQ ID NO : 1696) pe-206S Objetivo : S ' -AAACAATGGAATGGTATTTAGTCCTCT-3 ' (SEQ ID NO : 2805) 5 ' -ACAAACAAUGGAAUGGUAUUUAGUC-3 , (SEQ ID NO : 3915) 3 ' -CGUGUUUGUUACCUUACCAUAAAUCAG-5 , (SEQ ID NO : 1697) pe-2069 Objetivo : 5 ' -GCACAAACAATGGAATGGTATTTAGTC-3 ' (SEQ ID NO: 2806) 5 ' -GCACAAACAAUGGAAUGGUAUUUAG-3 , (SEQ ID NO : 3916) 3 ' -GACGUGUUUGUUACCUUACCAUAAAUC-S , (SEQ ID NO : 1698) 45 pe-2071 Objetivo : 5 ' -CTGCACAAACAATGGAATGGTATTTAG-3 ' (SEQ ID NO : 2807) 5 '-UGCACAAACAAUGGAAUGGUAUUUA-3 , (SEQ ID NO : 3917) 3 ' -CGACGUGUUUGUUACCUUACCAUAAAU-5 , (SEQ ID NO : 1699) pe-2072 Objetivo : S'-GCTGCACAAACAATGGAATGGTATTTA-3 ' (SEQ ID NO : 2808) 5 ' -GCUACUCUUUGGAUGUUUUCAAUGG-3 , (SEQ ID NO : 3918) 3 ' -GUCGAUGAGAAACCUACAAAAGUUACC-S , (SEQ ID NO : 1700)

pc-2111 Objetivo: 5'-CAGCTACTCTTTGGATGTTTTCAATGG-3' (SEQ ID NO: 2809) 5 ' -AGCUACUCUUUGGAUGUUUUCAAUG-3 , (SEQ ID NO : 3919) 3 ' -CGUCGAUGAGAAACCUACAAAAGUUAC -5 , (SEQ ID NO : 1701) 5 pc-2112 Objetivo : 5'-GCAGCTACTCTTTGGATGTTTTCAATG-3 ' (SEQ ID NO : 2810) 5 ' -GCUUCAAUAGCUUCUGCAGCUUCCU -3 , (SEQ ID NO : 3920) 3 ' -GUCGAAGUUAUCGAAGACGUCGAAGGA -5 , (SEQ ID NO : 1702) pc-2168 Objetivo: 5'-CAGCTTCAATAGCTTCTGCAGCTTCCT-3' (SEQ ID NO: 2811) 5 ' -UCCCUCAGCUUCAAUAGCUUCUGCA-3 , (SEQ ID NO : 3921) 3 ' -CGAGGGAGUCGAAGUUAUCGAAGACGU -5 , (SEQ ID NO : 1703) pc-2175 Objetivo : 5'-GCTCCCTCAGCTTCAATAGCTTCTGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2812) 15 5 '-GCUCCCUCAGCUUCAAUAGCUUCUG-3 , (SEQ ID NO: 3922) 3 ' -ACCGAGGGAGUCGAAGUUAUCGAAGAC -5 , (SEQ ID NO : 1704) pc-2177 Objetivo : 5 ' -TGGCTCCCTCAGCTTCAATAGCTTCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2813) 5 '-AUUCCUAGAGUGAAGUAACUCUGUC-3 , (SEQ ID NO: 3923) 3 ' -AGUAAGGAUCUCACUUCAUUGAGACAG-5 , (SEQ ID NO : 1705) pc-2214 Objetivo: 5'-TCATTCCTAGAGTGAAGTAACTCTGTC-3' (SEQ ID NO: 2814) 5 ' -UCAUUCCUAGAGUGAAGUAACUCUG -3 , (SEQ ID NO : 3924) 3 ' -GAAGUAAGGAUCUCACUUCAUUGAGAC -5 , (SEQ ID NO : 1706) 25 pc -2216 Objetivo : 5 ' -CTTCATTCCTAGAGTGAAGTAACTCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2815) 5 '-UUCAUUCCUAGAGUGAAGUAACUCU-3 , (SEQ ID NO: 3925) 3 ' -GGAAGUAAGGAUCUCACUUCAUUGAGA-5 , (SEQ ID NO : 1707) pc-2217 Objetivo: 5'-CCTTCATTCCTAGAGTGAAGTAACTCT-3' (SEQ ID NO: 2816) 5 '-UCCUCAGACAUUCGGAACAAAACAG-3 , (SEQ ID NO : 3926) 3 ' -ACAGGAGUCUGUAAGCCUUGUUUUGUC-5 , (SEQ ID NO : 1708) pc-2264 Objetivo: 5'-TGTCCTCAGACATTCGGAACAAAACAG-3' (SEQ ID NO; 2817) 35 5 ' -UGUCCUCAGACAUUCGGAACAAAAC -3 , (SEQ ID NO : 3927) 3 ' -GAACAGGAGUCUGUAAGCCUUGUUUUG-5 , (SEQ ID NO : 1709) pc-2266 Objetivo: 5'-CTTGTCCTCAGACATTCGGAACAAAAC-3' (SEQ ID NO: 2818) 5 '-GUUUCUUGUAAUCUUGUGGCUUGUC-3 , (SEQ ID NO: 3928) 3 '-GGCAAAGAACAUUAGAACACCGAACAG-5 , (SEQ ID NO: 1710) pc-2287 Objetivo: 5'-CCGTTTCTTGTAATCTTGTGGCTTGTC-3' (SEQ ID NO: 2819) 5 ' -UGAAAGCCGUUUCUUGUAAUCUUGU-3 , (SEQ ID NO : 3929) 3 ' -UGACUUUCGGCAAAGAACAUUAGAACA-5 , (SEQ ID NO : 1711) 45 pc-2295 Objetivo: 5'-ACTGAAAGCCGTTTCTTGTAATCTTGT-3' (SEQ ID NO: 2820) 5 '-GCUCAACUGAAAGCCGUUUCUUGUA-3 , (SEQ ID NO: 3930) 3 ' -GUCGAGUUGACUUUCGGCAAAGAACAU -5 , (SEQ ID NO : 1712) pc-2302 Objetivo: 5'-CAGCTCAACTGAAAGCCGTTTCTTGTA-3' (SEQ ID NO: 2821) 5 ' -AGUCCAAGAUCAGCAGUCUCAUUCC -3 , (SEQ ID NO : 3931) 3 ' -GUUCAGGUUCUAGUCGUCAGAGUAAGG-5 , (SEQ ID NO : 1713) 279

pc-2363 Obje t ivo : 5 ' -CAAGTCCAAGATCAGCAGTCTCATTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2822) 5 ' -ACCAAUAUCAAGUCCAAGAUCAGCA-3 , (SEQ ID NO : 3932) 3 ' -CGUGGUUAUAGUUCAGGUUCUAGUCGU-5 , (SEQ ID NO : 1714) 5 pc-2373 Objetivo : 5'-GCACCAATATCAAGTCCAAGATCAGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2823) 5 ' -AGAACGAUAGCUAGGAUCAUCCUGG-3 , (SEQ ID NO : 3933) 3 ' -UUUCUUGCUAUCGAUCCUAGUAGGACC -5 , (SEQ ID NO : 1715) pc-2424 Objetivo : 5 ' -AAAGAACGATAGCTAGGATCATCCTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2824) 5 ' -UAUCCACCAGAGUGAAAAGAACGAU-3 , (SEQ ID NO : 3934) 3 ' -GUAUAGGUGGUCUCACUUUUCUUGCUA-5 , (SEQ ID NO : 1716) pc-2441 Objetivo : 5'-CATATCCACCAGAGTGAAAAGAACGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2825) 15 5 ' -AUUUACAGGUCAGUAUCAAACCAGG-3 , (SEQ ID NO : 3935) 3 ' -ACUAAAUGUCCAGUCAUAGUUUGGUCC-5 , (SEQ ID NO : 1717) pc-2618 Objetivo : 5 ' -TGATTTACAGGTCAGTATCAAACCAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2826) 5 ' -GAUUUACAGGUCAGUAUCAAACCAG-3 , (SEQ ID NO : 3936) 3 ' -UACUAAAUGUCCAGUCAUAGUUUGGUC -5 , (SEQ ID NO : 1718) pc-2619 Objetivo : 5 ' -ATGATTTACAGGTCAGTATCAAACCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2827) 5 ' -UGAUUUACAGGUCAGUAUCAAACCA-3 , (SEQ ID NO : 3937) 3 ' -CUACUAAAUGUCCAGUCAUAGUUUGGU-5 , (SEQ ID NO : 1719) 25 pc-2620 Objetivo : 5 ' -GATGATTTACAGGTCAGTATCAAACCA-3 ' (SEQ ID NO : 2828) 5 ' -UCUUACCUAAAGGAUGAUUUACAGG-3 , (SEQ ID NO : 3938) 3 ' -GAAGAAUGGAUUUCCUACUAAAUGUCC-5 , (SEQ ID NO : 1720) pc-2634 Obje t ivo : 5 ' -CTTCTTACCTAAAGGATGATTTACAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2829) 5 '-UUCUUACCUAAAGGAUGAUUUACAG-3 , (SEQ ID NO : 3939) 3 ' -UGAAGAAUGGAUUUCCUACUAAAUGUC-5 , (SEQ ID NO : 1721) pc-2635 Objetivo : 5 ' -ACTTCTTACCTAAAGGATGATTTACAG-3 ' (SEQ ID NO ; 2830) 35 5 ' -ACUUCUUACCUAAAGGAUGAUUUAC-3 , (SEQ ID NO : 3940) 3 ' -UUUGAAGAAUGGAUUUCCUACUAAAUG-S , (SEQ ID NO : 1722) pc-2637 Objetivo : S ' -AAACTTCTTACCTAAAGGATGATTTAC-3 ' (SEQ ID NO : 2831) 5 ' -UUUUUAAAACUUCUUACCUAAAGGA-3 , (SEQ ID NO : 3941) 3 ' -CGAAAAAUUUUGAAGAAUGGAUUUCCU-5 , (SEQ ID NO : 1723) pc-2645 Objetivo : 5 ' -GCTTTTTAAAACTTCTTACCTAAAGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2832) 5 ' -GCUUUUUAAAACUUCUUACCUAAAG-3 , (SEQ ID NO : 3942) 3 ' -ACCGAAAAAUUUUGAAGAAUGGAUUUC-S , (SEQ ID NO : 1724) 45 pc-2647 Objetivo : S ' -TGGCTTTTTAAAACTTCTTACCTAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2833) 5 '-AAACUGGCUUUUUAAAACUUCUUAC-3 , (SEQ ID NO: 3943) 3 ' -GGUUUGACCGAAAAAUUUUGAAGAAUG-5 , (SEQ ID NO : 1725) pc-26S3 Objetivo : S'-CCAAACTGGCTTTTTAAAACTTCTTAC-3 ' (SEQ ID NO : 2834) 5 ' -ACCCAAACUGGCUUUUUAAAACUUC-3 , (SEQ ID NO : 3944) 3 ' -AAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUGAAG-S , (SEQ ID NO : 1726) 280

pc-2657 Obje t ivo : 5 ' -TTACCCAAACTGGCTTTTTAAAACTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2835) 5 ' -UACCCAAACUGGCUUUUUAAAACUu-3 , (SEQ ID NO : 3945) 3 ' -AAAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUGAA-5 , (SEQ ID NO : 1727) 5 pc-2658 Objetivo : 5 '-TTTACCCAAACTGGCTTTTTAAAACTT-3 ' (SEQ ID NO : 2836) 5 ' -UUACCCAAACUGGCUUUUUAAAACU-3 , (SEQ ID NO : 3946) 3 ' -AAAAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUGA-5 , (SEQ ID NO : 1728) pc-2659 Objetivo : 5 ' -TTTTACCCAAACTGGCTTTTTAAAACT-3 ' (SEQ ID NO : 2837) 5 ' -UUUACCCAAACUGGCUUUUUAAAAC-3 , (SEQ ID NO : 3947) 3 ' -UAAAAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUG-5 , (SEQ ID NO : 1729) pc-2660 Objetivo : 5 ' -ATTTTACCCAAACTGGCTTTTTAAAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2838) 15 5 ' -AACCAAGUCUUUCUGAAGUUCUGUA-3 , (SEQ ID NO : 3948) 3 ' -GGUUGGUUCAGAAAGACUUCAAGACAU-5 , (SEQ ID NO : 1730) pc-2701 Objetivo: 5'-CCAACCAAGTCTTTCTGAAGTTCTGTA-3' (SEQ ID NO: 2839) 5 ' -ACCCUACCAACCAAGUCUUUCUGAA-3 , (SEQ ID NO : 3949) 3 ' -GGUGGGAUGGUUGGUUCAGAAAGACUU -5 , (SEQ ID NO : 1731) pc-2709 Objetivo : 5 ' -CCACCCTACCAACCAAGTCTTTCTGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2840) 5 ' -UUACAAAUAGCCUAAACCACUCCCA-3 , (SEQ ID NO : 3950) 3 ' -UAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAGGGU-5 , (SEQ ID NO : 1732) 25 pc-2733 Objetivo : 5 ' -ATTTACAAATAGCCTAAACCACTCCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2841) 5 ' -UUUACAAAUAGCCUAAACCACUCCC-3 , (SEQ ID NO : 3951) 3 ' -CUAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAGGG-5 , (SEQ ID NO : 1733) pc-2734 Objetivo : 5 ' -GATTTACAAATAGCCTAAACCACTCCC-3 ' (SEQ ID NO : 2842) 5 ' -AUUUACAAAUAGCCUAAACCACUCC-3 , (SEQ ID NO : 3952) 3 ' -UCUAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAGG-5 , (SEQ ID NO : 1734) pc-2735 Objetivo : 5 ' -AGATTTACAAATAGCCTAAACCACTCC-3 ' (SEQ ID NO ; 2843) 35 5 ' -GAUUUACAAAUAGCCUAAACCACUC-3 , (SEQ ID NO : 3953) 3 ' -GUCUAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAG-5 , (SEQ ID NO : 1735) pc-2736 Objetivo: 5'-CAGATTTACAAATAGCCTAAACCACTC-3' (SEQ ID NO: 2844) 5 ' -UUUUUGUGGCAGAUUUACAAAUAGC-3 , (SEQ ID NO : 3954) 3 ' -ACAAAAACACCGUCUAAAUGUUUAUCG-5 , (SEQ ID NO : 1736) pc-2747 Objetivo : 5 ' -TGTTTTTGTGGCAGATTTACAAATAGC-3 ' (SEQ ID NO: 2845) 5 ' -GUUUUUGUGGCAGAUUUACAAAUAG-3 , (SEQ ID NO : 3955) 3 ' -GACAAAAACACCGUCUAAAUGUUUAUC-5 , (SEQ ID NO : 1737) 45 pc-2748 Objetivo : 5 ' -CTGTTTTTGTGGCAGATTTACAAATAG-3 ' (SEQ ID NO : 2846) 5 '-UGUUUUUGUGGCAGAUUUACAAAUA-3 , (SEQ ID NO : 3956) 3 ' -GGACAAAAACACCGUCUAAAUGUUUAU-5 , (SEQ ID NO : 1738) pc-2749 Objetivo : 5'-CCTGTTTTTGTGGCAGATTTACAAATA-3 ' (SEQ ID NO : 2847) 5 ' -AUACCUGUUUUUGUGGCAGAUUUAC-3 , (SEQ ID NO : 3957) 3 ' -UAUAUGGACAAAAACACCGUCUAAAUG-5 , (SEQ ID NO : 1739)

pe -2754: Obje t ivo : 5 ' -ATATACCTGTTTTTGTGGCAGATTTAC-3 ' ( SEQ ID NO : 2848 )

5 ' -UUCAAAGUAUAUACCUGUUUUUGUG-3 , 3 ' -GAAAGUUUCAUAUAUGGACAAAAACAC-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3958) 1740)

5: pe -2764 Objetivo : 5 '-CTTTCAAAGTATATACCTGTTTTTGTG-3 ' ( SEQ ID NO : 2849 )

5 ' -UCUCCUUUCAAAGUAUAUACCUGUU -3 , 3 ' -GUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGGACAA -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3959) 1741)

pe -2770: Obje t ivo : 5 ' -CATCTCCTTTCAAAGTATATACCTGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2850)

5 ' -AUCUCCUUUCAAAGUAUAUACCUGU-3 , 3 ' -UGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGGACA -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3960) 1742)

pe -2771: Objetivo : 5 ' -ACATCTCCTTTCAAAGTATATACCTGT-3 ' ( SEQ ID NO : 2851 )

15: 5 ' -ACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUACCU-3 , 3 ' -UCUGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGGA -5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3961) 1743)

pe -2773: Objetivo : 5 ' -AGACATCTCCTTTCAAAGTATATACCT-3 ' ( SEQ ID NO : 2852 )

5 ' -GACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUACC -3 , 3 ' -UUCUGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGG-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3962) 1744)

pe -2774: Obje t ivo : 5 ' -AAGACATCTCCTTTCAAAGTATATACC-3 ' ( SEQ ID NO : 2853 )

5 ' -AGACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUAC-3 , 3 ' -GUUCUGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3963) 1745)

25: pe -2775 Objetivo : 5 ' -CAAGACATCTCCTTTCAAAGTATATAC-3 ' ( SEQ ID NO : 2854 )

5 ' -UUCCAAGACAUCUCCUUUCAAAGUA -3 , 3 ' -ACAAGGUUCUGUAGAGGAAAGUUUCAU-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3964) 1746)

pe -2780: Obje t ivo : 5 ' -TGTTCCAAGACATCTCCTTTCAAAGTA-3 ' ( SEQ ID NO : 2855 )

5 '-UUCCAAUGUUCCAAGACAUCUCCUU-3 , 3 ' -GUAAGGUUACAAGGUUCUGUAGAGGAA-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3965) 1747)

pe-2788: Objeti vo : 5 '-CATTCCAATGTTCCAAGACATCTCCTT-3 ' ( SEQ ID NO ; 2856)

35: 5 ' -AUUCCAAUGUUCCAAGACAUCUCCU -3 , 3 ' -UGUAAGGUUACAAGGUUCUGUAGAGGA-5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3966) 1748)

pe-2789: Objetivo : 5 ' -ACATTCCAATGTTCCAAGACATCTCCT-3 ' ( SEQ ID NO : 2857 )

5 ' -ACAUUCCAAUGUUCCAAGACAUCUC -3 , 3 ' -CUUGUAAGGUUACAAGGUUCUGUAGAG -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3967) 1749)

pe -2791: Obje tivo : 5 ' -GAACATTCCAATGTTCCAAGACATCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2858 )

5 ' -AGAAAUCUGAGAACAUUCCAAUGUU-3 , 3 ' -GGUCUUUAGACUCUUGUAAGGUUACAA-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3968) 1750)

45: pe -2803 Obje t i v o : 5 ' -CCAGAAATCTGAGAACATTCCAATGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2859 )

5 '-AACCAGAAAUCUGAGAACAUUCCAA -3 , 3 ' -UGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAAGGUU -5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3969) 1751)

pe-2807: Objetivo : 5 ' -ACAACCAGAAATCTGAGAACATTCCAA-3 ' ( SEQ ID NO : 2860)

5 ' -ACAACCAGAAAUCUGAGAACAUUCC -3 , 3 ' -AUUGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAAGG-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 3970) 1752)

pc-2809 Obje t ivo : 5 ' -TAACAACCAGAAATCTGAGAACATTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2861) 5 ' -AACAACCAGAAAUCUGAGAACAUUC-3 , (SEQ ID NO : 3971) 3 ' -UAUUGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAAG-5 , (SEQ ID NO : 1753) 5 pc-2810 Objetivo : 5 ' -ATAACAACCAGAAATCTGAGAACATTC-3 ' (SEQ ID NO : 2862) 5 ' -UAACAACCAGAAAUCUGAGAACAUU-3 , (SEQ ID NO : 3972) 3 ' -GUAUUGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAA-5 , (SEQ ID NO : 1754) pc-2811 Objetivo : 5 ' -CATAACAACCAGAAATCTGAGAACATT-3 ' (SEQ ID NO : 2863) 5 ' -AUCACAUAACAACCAGAAAUCUGAG-3 , (SEQ ID NO : 3973) 3 ' -ACUAGUGUAUUGUUGGUCUUUAGACUC-5 , (SEQ ID NO : 1755) pc-2817 Objetivo : 5 '-TGATCACATAACAACCAGAAATCTGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2864) 15 5 '-GAUCACAUAACAACCAGAAAUCUGA-3 , (SEQ ID NO : 3974) 3 ' -UACUAGUGUAUUGUUGGUCUUUAGACU-5 , (SEQ ID NO : 1756) pc-2818 Objetivo : 5 ' -ATGATCACATAACAACCAGAAATCTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2865) 5 ' -ACACAUGAUCACAUAACAACCAGAA-3 , (SEQ ID NO : 3975) 3 ' -GGUGUGUACUAGUGUAUUGUUGGUCUU -5 , (SEQ ID NO : 1757) pc-2824 Objetivo : 5 ' -CCACACATGATCACATAACAACCAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2866) 5 ' -UCCACACAUGAUCACAUAACAACCA-3 , (SEQ ID NO : 3976) 3 ' -GAAGGUGUGUACUAGUGUAUUGUUGGU-5 , (SEQ ID NO : 1758) 25 pc-2827 Objetivo : 5 ' -CTTCCACACATGATCACATAACAACCA-3 ' (SEQ ID NO : 2867) 5 ' -UAACUUCCACACAUGAUCACAUAAC-3 , (SEQ ID NO : 3977) 3 ' -UUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUAUUG-5 , (SEQ ID NO : 1759) pc-2832 Objetivo : 5 ' -AATAACTTCCACACATGATCACATAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2868) 5 ' -AUAACUUCCACACAUGAUCACAUAA-3 , (SEQ ID NO : 3978) 3 ' -AUUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUAUU-5 , (SEQ ID NO : 1760) pc-2833 Objetivo : 5 '-TAATAACTTCCACACATGATCACATAA-3 ' (SEQ ID NO ; 2869) 35 5 ' -AAUAACUUCCACACAUGAUCACAUA-3 , (SEQ ID NO : 3979) 3 ' -AAUUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUAU-5 , (SEQ ID NO : 1761) pc-2834 Objetivo : 5 ' -TTAATAACTTCCACACATGATCACATA-3 ' (SEQ ID NO : 2870) 5 ' -UAAUAACUUCCACACAUGAUCACAU-3 , (SEQ ID NO : 3980) 3 ' -CAAUUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUA-5 , (SEQ ID NO : 1762) pc-2835 Objetivo : 5 ' -GTTAATAACTTCCACACATGATCAC-3 ' (SEQ ID NO: 2871) 5 ' -UUAAAGUUAAUAACUUCCACACAUG-3 , (SEQ ID NO : 3981) 3 ' -GUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUGUGUAC-5 , (SEQ ID NO : 1763) 45 pc-2842 Objetivo : 5 ' -CATTAAAGTTAATAACTTCCACACATG-3 ' (SEQ ID NO : 2872) 5 '-AUUAAAGUUAAUAACUUCCACACAU-3 , (SEQ ID NO : 3982) 3 ' -UGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUGUGUA-5 , (SEQ ID NO : 1764) pc-2843 Objetivo : 5 ' -ACATTAAAGTTAATAACTTCCACAC-3 ' (SEQ ID NO : 2873) 5 ' -ACAUUAAAGUUAAUAACUUCCACAC-3 , (SEQ ID NO : 3983) 3 ' -UUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUGUG-5 , (SEQ ID NO : 1765) 283

pe-2845 Obje t ivo : 5 ' -AAACATTAAAGTTAATAACTTCCACAC-3 ' (SEQ ID NO : 2874) 5 ' -AACAUUAAAGUUAAUAACUUCCACA-3 , (SEQ ID NO : 3984) 3 ' -UUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUGU-5 , (SEQ ID NO : 1766) 5 pe-2846 Objetivo : 5 ' -AAAACATTAAAGTTAATAACTTCCACA-3 ' (SEQ ID NO : 2875) 5 ' -AAACAUUAAAGUUAAUAACUUCCAC-3 , (SEQ ID NO : 3985) 3 ' -UUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUG -5 , (SEQ ID NO : 1767) pe-2847 Objetivo : 5 ' -AAAAACATTAAAGTTAATAACTTCCAC-3 ' (SEQ ID NO : 2876) 5 ' -AAAACAUUAAAGUUAAUAACUUCCA-3 , (SEQ ID NO : 3986) 3 ' -UUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGU-5 , (SEQ ID NO : 1768) pe-2848 Objetivo : 5 ' -AAAAAACATTAAAGTTAATAACTTCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2877) 15 5 ' -AAAAACAUUAAAGUUAAUAACUUCC-3 , (SEQ ID NO : 3987) 3 ' -GUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGG-5 , (SEQ ID NO : 1769) pe-2849 Objetivo: 5'-CAAAAAACATTAAAGTTAATAACTTCC-3' (SEQ ID NO: 2878) 5 ' -AAAAAACAUUAAAGUUAAUAACUUC-3 , (SEQ ID NO : 3988) 3 ' -CGUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAG-S , (SEQ ID NO : 1770) pe-2850 Objetivo : 5 ' -GCAAAAAACATTAAAGTTAATAACTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2879) 5 '-GCAAAAAACAUUAAAGUUAAUAACU-3 , (SEQ ID NO : 3989) 3 ' -ACCGUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGA-5 , (SEQ ID NO : 1771) 25 pe-28S2 Objetivo : S ' -TGGCAAAAAACATTAAAGTTAATAACT-3 ' (SEQ ID NO : 2880) 5 ' -GGCAAAAAACAUUAAAGUUAAUAAC-3 , (SEQ ID NO : 3990) 3 ' -CACCGUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUG-S , (SEQ ID NO : 1772) pe-28S3 Obje t ivo : S ' -GTGGCAAAAAACATTAAAGTTAATAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2881) 5 '-GCAAAAGCUGUGGCAAAAAACAUUA-3 , (SEQ ID NO : 3991) 3 ' -AACGUUUUCGACACCGUUUUUUGUAAU-S , (SEQ ID NO : 1773) pe-2864 Objetivo : 5 '-TTGCAAAAGCTGTGGCAAAAAACATTA-3 ' (SEQ ID NO ; 2882) 35 5 ' -UGCAAAAGCUGUGGCAAAAAACAUU-3 , (SEQ ID NO : 3992) 3 ' -CAACGUUUUCGACACCGUUUUUUGUAA-S , (SEQ ID NO : 1774) pe-286S Objetivo: S'-GTTGCAAAAGCTGTGGCAAAAAACATT-3' (SEQ ID NO: 2883) 5 ' -UCAUUUGAGUAUUAAGUUGCAAAAG-3 , (SEQ ID NO : 3993) 3 ' -UGAGUAAACUCAUAAUUCAACGUUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1775) pe-2882 Objetivo : 5 ' -ACTCATTTGAGTATTAAGTTGCAAAAG-3 ' (SEQ ID NO: 2884) 5 ' -AAAACAGCAAAUGUUACUCAUUUGA-3 , (SEQ ID NO : 3994) 3 ' -AAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUAAACU-S , (SEQ ID NO : 1776) 45 pe-2899 Objetivo : 5 ' -TTAAAACAGCAAATGTTACTCATTTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2885) 5 '-UAAAACAGCAAAUGUUACUCAUUUG-3 , (SEQ ID NO : 3995) 3 ' -AAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUAAAC-5 , (SEQ ID NO : 1777) pe-2900 Objetivo : S '-TTTAAAACAGCAAATGTTACTCATTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2886) S ' -UUAAAACAGCAAAUGUUACUCAUUU-3 , (SEQ ID NO : 3996) 3 ' -CAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUAAA-S , (SEQ ID NO : 1778) 284

pe-2901 Objetivo: 5'-GTTTAAAACAGCAAATGTTACTCATTT-3' (SEQ ID NO: 2887) 5 ' -UUUAAAACAGCAAAUGUUACUCAUU-3 , (SEQ ID NO : 3997) 3 ' -ACAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUAA -5 , (SEQ ID NO : 1779) 5 pe -2902 Objetivo : 5 '-TGTTTAAAACAGCAAATGTTACTCATT-3 ' (SEQ ID NO : 2888) 5 ' -GUUUAAAACAGCAAAUGUUACUCAU -3 , (SEQ ID NO : 3998) 3 ' -UACAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUA -5 , (SEQ ID NO : 1780) pe-2903 Objet ivo : 5 ' -ATGTTTAAAACAGCAAATGTTACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2889) 5 ' -UGUUUAAAACAGCAAAUGUUACUCA-3 , (SEQ ID NO : 3999) 3 ' -UUACAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGU -5 , (SEQ ID NO : 1781) pe-2904 Objetivo : 5 ' -AATGTTTAAAACAGCAAATGTTACTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2890) 15 5 ' -AUUAAUGUUUAAAACAGCAAAUGUU-3 , (SEQ ID NO : 4000) 3 ' -GAUAAUUACAAAUUUUGUCGUUUACAA -5 , (SEQ ID NO : 1782) pe-2909 Objetivo: 5'-CTATTAATGTTTAAAACAGCAAATGTT-3' (SEQ ID NO: 2891) 5 '-AGAAAGGCUGCUAUUAAUGUUUAAA-3 , (SEQ ID NO: 4001) 3 ' -UCUCUUUCCGACGAUAAUUACAAAUUU -5 , (SEQ ID NO : 1783) pe-2921 Objetivo: 5'-AGAGAAAGGCTGCTATTAATGTTTAAA-3' (SEQ ID NO: 2892) 5 ' -AGUUCAGACAAUACAGCUGUAUAAA-3 , (SEQ ID NO : 4002) 3 ' -GUUCAAGUCUGUUAUGUCGACAUAUUU -5 , (SEQ ID NO : 1784) 25 pe-2949 Objetivo : 5 ' -CAAGTTCAGACAATACAGCTGTATAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2893) 5 '-ACAAUGCAAGUUCAGACAAUACAGC-3 , (SEQ ID NO: 4003) 3 ' -AGUGUUACGUUCAAGUCUGUUAUGUCG-5 , (SEQ ID NO : 1785) pe-2957 Objetivo: 5'-TCACAATGCAAGTTCAGACAATACAGC-3' (SEQ ID NO: 2894) 5 '-UCACAAUGCAAGUUCAGACAAUACA-3 , (SEQ ID NO : 4004) 3 ' -UUAGUGUUACGUUCAAGUCUGUUAUGU-5 , (SEQ ID NO : 1786) pe-2959 Objeti vo : 5 ' -AATCACAATGCAAGTTCAGACAATACA-3 ' (SEQ ID NO ; 2895) 35 5 '-AAUCACAAUGCAAGUUCAGACAAUA-3 , (SEQ ID NO: 4005) 3 ' -GGUUAGUGUUACGUUCAAGUCUGUUAU-5 , (SEQ ID NO : 1787) pe-2961 Objetivo: 5'-CCAATCACAATGCAAGTTCAGACAATA-3' (SEQ ID NO: 2896) 5 '-GGCCAAUCACAAUGCAAGUUCAGAC-3 , (SEQ ID NO: 4006) 3 '-GUCCGGUUAGUGUUACGUUCAAGUCUG-5 , (SEQ ID NO: 1788) pe-2965 Objetivo: 5'-CAGGCCAATCACAATGCAAGTTCAGAC-3' (SEQ ID NO: 2897) 5 ' -GUUCCCAUAGGAAACUCAGCUUGGU-3 , (SEQ ID NO : 4007) 3 ' -AACAAGGGUAUCCUUUGAGUCGAACCA-5 , (SEQ ID NO : 1789) 45 pe-3052 Objetivo: 5'-TTGTTCCCATAGGAAACTCAGCTTGGT-3' (SEQ ID NO: 2898) 5 '-UCAAUUGUUCCCAUAGGAAACUCAG-3 , (SEQ ID NO: 4008) 3 ' -GAAGUUAACAAGGGUAUCCUUUGAGUC -5 , (SEQ ID NO : 1790) pe-3058 Objetivo : 5'-CTTCAATTGTTCCCATAGGAAACTCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2899) 5 ' -UUCAAUUGUUCCCAUAGGAAACUCA -3 , (SEQ ID NO : 4009) 3 ' -UGAAGUUAACAAGGGUAUCCUUUGAGU-5 , (SEQ ID NO : 1791)

pe-3059 Obje t ivo : 5 ' -ACTTCAATTGTTCCCATAGGAAACTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2900) 5 ' -GUUUACUUCAAUUGUUCCCAUAGGA-3 , (SEQ ID NO : 4010) 3 ' -UUCAAAUGAAGUUAACAAGGGUAUCCU-5 , (SEQ ID NO : 1792) 5 pe-3065 Objetivo : 5 ' -AAGTTTACTTCAATTGTTCCCATAGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2901) 5 ' -AGUUUACUUCAAUUGUUCCCAUAGG-3 , (SEQ ID NO : 4011) 3 ' -UUUCAAAUGAAGUUAACAAGGGUAUCC -5 , (SEQ ID NO : 1793) pe-3066 Objetivo : 5 ' -AAAGTTTACTTCAATTGTTCCCATAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2902) 5 ' -AAAAAGUUUACUUCAAUUGUUCCCA-3 , (SEQ ID NO : 4012) 3 ' -UGUUUUUCAAAUGAAGUUAACAAGGGU-5 , (SEQ ID NO : 1794) pe-3070 Objetivo : 5 ' -ACAAAAAGTTTACTTCAATTGTTCCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2903) 15 5 '-GAACAAAAAGUUUACUUCAAUUGUU-3 , (SEQ ID NO : 4013) 3 ' -GUCUUGUUUUUCAAAUGAAGUUAACAA-5 , (SEQ ID NO : 1795) pe-3074 Objetivo: 5'-CAGAACAAAAAGTTTACTTCAATTGTT-3' (SEQ ID NO: 2904) 5 ' -GACCAGAACAAAAAGUUUACUUCAA-3 , (SEQ ID NO : 4014) 3 ' -UCCUGGUCUUGUUUUUCAAAUGAAGUU -5 , (SEQ ID NO : 1796) pe-3079 Objetivo : 5 ' -AGGACCAGAACAAAAAGTTTACTTCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2905) 5 '-GGACCAGAACAAAAAGUUUACUUCA-3 , (SEQ ID NO : 4015) 3 ' -UUCCUGGUCUUGUUUUUCAAAUGAAGU-5 , (SEQ ID NO : 1797) 25 pe-3080 Objetivo : 5 ' -AAGGACCAGAACAAAAAGTTTACTTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2906) 5 ' -ACCAAAAAGGACCAGAACAAAAAGU-3 , (SEQ ID NO : 4016) 3 ' -GCUGGUUUUUCCUGGUCUUGUUUUUCA-S , (SEQ ID NO : 1798) pe-3088 Obje t ivo : 5 ' -CGACCAAAAAGGACCAGAACAAAAAGT-3 ' (SEQ ID NO : 2907) 5 '-GACCAAAAAGGACCAGAACAAAAAG-3 , (SEQ ID NO : 4017) 3 ' -AGCUGGUUUUUCCUGGUCUUGUUUUUC-S , (SEQ ID NO : 1799) pe-3089 Objetivo: S'-TCGACCAAAAAGGACCAGAACAAAAAG-3' (SEQ ID NO; 2908) 35 5 ' -ACUCCUCGACCAAAAAGGACCAGAA-3 , (SEQ ID NO : 4018) 3 ' -AAUGAGGAGCUGGUUUUUCCUGGUCUU-S , (SEQ ID NO : 1800) pe-3096 Objetivo : S ' -TTACTCCTCGACCAAAAAGGACCAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2909) 5 ' -UCCAUUUGUAUUGUUACUCCUCGAC-3 , (SEQ ID NO : 4019) 3 ' -UUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAGCUG-5 , (SEQ ID NO : 1801) pe-3111 Objetivo : 5 ' -AATCCATTTGTATTGTTACTCCTCGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2910) 5 ' -AUCCAUUUGUAUUGUUACUCCUCGA-3 , (SEQ ID NO : 4020) 3 ' -UUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAGCU-S , (SEQ ID NO : 1802) 45 pe-3112 Objetivo : S ' -AAATCCATTTGTATTGTTACTCCTCGA-3 ' (SEQ ID NO : 2911) 5 '-AAUCCAUUUGUAUUGUUACUCCUCG-3 , (SEQ ID NO: 4021) 3 ' -UUUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAGC-5 , (SEQ ID NO : 1803) pe-3113 Objetivo : S ' -AAAATCCATTTGTATTGTTACTCCTCG-3 ' (SEQ ID NO : 2912) 5 ' -AAAUCCAUUUGUAUUGUUACUCCUC-3 , (SEQ ID NO : 4022) 3 ' -GUUUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAG-S , (SEQ ID NO : 1804) 286

pe -3114 Objetivo: 5'-CAAAATCCATTTGTATTGTTACTCCTC-3' (SEQ ID NO: 2913) 5 ' -AAAAUCCAUUUGUAUUGUUACUCCu-3 , (SEQ ID NO : 4023) 3 ' -GGUUUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGA -5 , (SEQ ID NO : 1805) 5 pe-3115 Objetivo : 5'-CCAAAATCCATTTGTATTGTTACTCCT-3 ' (SEQ ID NO : 2914) 5 ' -ACUCCCAAAAUCCAUUUGUAUUGUU -3 , (SEQ ID NO : 4024) 3 ' -AGUGAGGGUUUUAGGUAAACAUAACAA-5 , (SEQ ID NO : 1806) pe -3121 Objetivo : 5 ' -TCACTCCCAAAATCCATTTGTATTGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2915) 5 ' -UUCACUUCUUGAGUCACUCCCAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4025) 3 ' -AGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGGUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1807) pe-3136 Objetivo : 5'-TCTTCACTTCTTGAGTCACTCCCAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2916) 15 5 '-UCUUCACUUCUUGAGUCACUCCCAA-3 , (SEQ ID NO: 4026) 3 ' -UAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGGUU -5 , (SEQ ID NO : 1808) pe-3138 Objetivo : 5 ' -ATTCTTCACTTCTTGAGTCACTCCCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2917 ) 5 '-UUCUUCACUUCUUGAGUCACUCCCA-3 , (SEQ ID NO: 4027) 3 ' -GUAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGGU -5 , (SEQ ID NO : 1809) pe -3139 Objetivo : 5 ' -CATTCTTCACTTCTTGAGTCACTCCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2918 ) 5 ' -AUUCUUCACUUCUUGAGUCACUCCC-3 , (SEQ ID NO : 4028) 3 ' -CGUAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGG -5 , (SEQ ID NO : 1810) 25 pe-3140 Objetivo : 5 ' -GCATTCTTCACTTCTTGAGTCACTCCC-3 ' (SEQ ID NO : 2919) 5 '-GCAUUCUUCACUUCUUGAGUCACUC-3 , (SEQ ID NO: 4029) 3 ' -CACGUAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAG-5 , (SEQ ID NO : 1811) pe -3142 Objetivo : 5 ' -GTGCATTCTTCACTTCTTGAGTCACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2920) 5 ' -AUUCUUGUGCAUUCUUCACUUCUUG-3 , (SEQ ID NO : 4030) 3 ' -GGUAAGAACACGUAAGAAGUGAAGAAC-5 , (SEQ ID NO : 1812) pe-3150 Objetivo: 5'-CCATTCTTGTGCATTCTTCACTTCTTG-3' (SEQ ID NO; 2921) 35 5 ' -UCCAUUCUUGUGCAUUCUUCACUUC -3 , (SEQ ID NO : 4031) 3 ' -CUAGGUAAGAACACGUAAGAAGUGAAG-5 , (SEQ ID NO : 1813) pe-3153 Objetivo: 5'-GATCCATTCTTGTGCATTCTTCACTTC-3' (SEQ ID NO: 2922) 5 ' -AUCCAUUCUUGUGCAUUCUUCACUU-3 , (SEQ ID NO: 4032) 3 ' -ACUAGGUAAGAACACGUAAGAAGUGAA -5 , (SEQ ID NO : 1814) pe-3154 Objetivo: 5'-TGATCCATTCTTGTGCATTCTTCACTT -3' (SEQ ID NO: 2923) 5 ' -GAUCCAUUCUUGUGCAUUCUUCACU-3 , (SEQ ID NO : 4033) 3 ' -CACUAGGUAAGAACACGUAAGAAGUGA-5 , (SEQ ID NO : 1815) 45 pe -3155 Objetivo : 5 ' -GTGATCCATTCTTGTGCATTCTTCACT-3 ' (SEQ ID NO : 2924) 5 '-AAUUCCAUCUUGUGAUCCAUUCUUG-3 , (SEQ ID NO : 4034) 3 ' -AUUUAAGGUAGAACACUAGGUAAGAAC -5 , (SEQ ID NO : 1816) pe-3168 Objetivo : 5 '-TAAATTCCATCTTGTGATCCATTCTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2925) 5 ' -UAAAUUCCAUCUUGUGAUCCAUUCU -3 , (SEQ ID NO : 4035) 3 ' -CUAUUUAAGGUAGAACACUAGGUAAGA-5 , (SEQ ID NO : 1817)

pe-3170 Obje t ivo : 5 ' -GATAAATTCCATCTTGTGATCCATTCT-3 ' (SEQ ID NO : 2926) 5 ' -AUAAAUUCCAUCUUGUGAUCCAUUC-3 , (SEQ ID NO : 4036) 3 ' -ACUAUUUAAGGUAGAACACUAGGUAAG-5 , (SEQ ID NO : 1818) 5 pe-3171 Objetivo : 5 '-TGATAAATTCCATCTTGTGATCCATTC-3 ' (SEQ ID NO : 2927) 5 ' -GAUAAAUUCCAUCUUGUGAUCCAUU-3 , (SEQ ID NO : 4037) 3 ' -AACUAUUUAAGGUAGAACACUAGGUAA-5 , (SEQ ID NO : 1819) pe-3172 Objetivo : 5 ' -TTGATAAATTCCATCTTGTGATCCATT-3 ' (SEQ ID NO : 2928) 5 ' -UGAUAAAUUCCAUCUUGUGAUCCAU-3 , (SEQ ID NO : 4038) 3 ' -AAACUAUUUAAGGUAGAACACUAGGUA-5 ' (SEQ ID NO : 1820) pe-3173 Objetivo : 5 '-TTTGATAAATTCCATCTTGTGATCC-3 ' (SEQ ID NO ; 2929) 15 5 '-GGCUAGGGUUUGAUAAAUUCCAUCU-3 , (SEQ ID NO : 4039) 3 ' -UUCCGAUCCCAAACUAUUUAAGGUAGA-5 , (SEQ ID NO : 1821) pe-3183 Objetivo : 5 ' -AAGGCTAGGGTTTGATAAATTCCATCT-3 ' (SEQ ID NO : 2930) 5 ' -AAAAAUUUAACAAGCAAGGCUAGGG-3 , (SEQ ID NO : 4040) 3 ' -UUUUUUUAAAUUGUUCGUUCCGAUCCC -5 , (SEQ ID NO : 1822) pe-3200 Objetivo : 5 ' -AAAAAAATTTAACAAGCAAGGCTAGGG-3 ' (SEQ ID NO : 2931) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAUUUAACAAGCA-3 , (SEQ ID NO : 4041) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUUCGU-5 , (SEQ ID NO : 1823) 25 pe-3209 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAATTTAACAAGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2932) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAUUUAACAAGC-3 , (SEQ ID NO : 4042) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUUCG-5 ' (SEQ ID NO : 1824) pe-3210 Obje t ivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAATTTAACAAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2933) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAUUUAACAAG-3 , (SEQ ID NO : 4043) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUUC-5 , (SEQ ID NO : 1825) pe-3211 Objetivo : 5 '-~TTTAACAAG-3' (SEQ ID NO ; 2934) 35 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAACAA-3 ' (SEQ ID NO : 4044) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1826) pe-3212 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAACAA-3 ' (SEQ ID NO : 2935) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAACA-3 , (SEQ ID NO : 4045) 3 ' -AUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGU-5 , (SEQ ID NO : 1827) pe-3213 Objetivo : 5 ' -TAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAACA-3 ' (SEQ ID NO : 2936) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAAC-3 , (SEQ ID NO : 4046) 3 ' -AAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUG -5 , (SEQ ID NO : 1828) 45 pe-3214 Objetivo : 5 ' -TTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2937) 5 '-UAAAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAA -3 , (SEQ ID NO : 4047) 3 ' -GAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUU-5 , (SEQ ID NO : 1829) pe-3215 Objetivo : 5'-CTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2938) 5 ' -UUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUA-3 , (SEQ ID NO : 4048) 3 ' -AGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAU-5 , (SEQ ID NO : 1830)

pc-3216 Obje t ivo : 5 ' -TCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTA-3 ' (SEQ ID NO : 2939) 5 ' -UCUUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAUU-3 , (SEQ ID NO : 4049) 3 ' -UAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAA-5 , (SEQ ID NO : 1831) 5 pc-3218 Objetivo : 5 ' -ATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATT-3 ' (SEQ ID NO : 2940) 5 ' -UUCUUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAU-3 , (SEQ ID NO : 4050) 3 ' -AUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUA-5 , (SEQ ID NO : 1832) pc-3219 Objetivo : 5 ' -TATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAT-3 ' (SEQ ID NO : 2941) 5 ' -AUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4051) 3 ' -UAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1833) pc-3220 Objetivo : 5 ' -ATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2942) 15 5 '-UAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4052) 3 ' -CUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1834) pc-3221 Objetivo: 5'-GATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2943) 5 ' -AUAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4053) 3 ' -UCUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1835) pc-3222 Objetivo : 5 ' -AGATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2944) 5 '-GAUAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4054) 3 ' -GUCUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1836) 25 pc-3223 Objetivo : 5 ' -CAGATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2945) 5 ' -AGAUAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4055) 3 ' -UGUCUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1837) pc-3224 Obje t ivo : 5 ' -ACAGATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2946) 5 '-UUACAGAUAUUCUUAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4056) 3 ' -GUAAUGUCUAUAAGAAUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1838) pc-3228 Objetivo: 5'-CATTACAGATATTCTTAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO; 2947) 35 5 ' -AUUACAGAUAUUCUUAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4057) 3 ' -GGUAAUGUCUAUAAGAAUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1839) pc-3229 Objetivo: 5'-CCATTACAGATATTCTTAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2948) 5 ' -UACCAUUACAGAUAUUCUUAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4058) 3 ' -UCAUGGUAAUGUCUAUAAGAAUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1840) pc-3233 Objetivo : 5 ' -AGTACCATTACAGATATTCTTAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2949) 5 ' -GUACCAUUACAGAUAUUCUUAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4059) 3 ' -GUCAUGGUAAUGUCUAUAAGAAUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1841) 45 pc-3234 Objetivo : 5 ' -CAGTACCATTACAGATATTCTTAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2950) 5 '-AGUACCAUUACAGAUAUUCUUAAAA-3 , (SEQ ID NO: 4060) 3 ' -AGUCAUGGUAAUGUCUAUAAGAAUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1842) pc-3235 Objetivo : 5 '-TCAGTACCATTACAGATATTCTTAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2951) 5 ' -AGUCAGUACCAUUACAGAUAUUCUU-3 , (SEQ ID NO : 4061) 3 ' -UUUCAGUCAUGGUAAUGUCUAUAAGAA-5 , (SEQ ID NO : 1843) 289

pc-3239 Obje t ivo : 5 ' -AAAGTCAGTACCATTACAGATATTCTT-3 ' (SEQ ID NO : 2952) 5 ' -UACUUCAAAGCAAGCAAAGUCAGUA-3 , (SEQ ID NO : 4062) 3 ' -CGAUGAAGUUUCGUUCGUUUCAGUCAU-5 , (SEQ ID NO : 1844) 5 pc-3256 Objetivo : 5'-GCTACTTCAAAGCAAGCAAAGTCAGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2953) 5 ' -AAAAAGAGCUACUUCAAAGCAAGCA-3 , (SEQ ID NO : 4063) 3 ' -UUUUUUUCUCGAUGAAGUUUCGUUCGU -5 , (SEQ ID NO : 1845) pc-3265 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAGAGCTACTTCAAAGCAAGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2954) 5 ' -AAAAAAAAAAGAGCUACUUCAAAGC-3 , (SEQ ID NO : 4064) 3 ' -UUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGUUUCG-5 ' (SEQ ID NO : 1846) pc-3270 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCAAAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2955) 15 5 ' -AAAAAAAAAAAGAGCUACUUCAAAG-3 , (SEQ ID NO : 4065) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1847) pc-3271 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2956) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAGAGCUACUUCAA-3 , (SEQ ID NO : 4066) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGUU -5 , (SEQ ID NO : 1848) pc-3273 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2957) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAGAGCUACUUCA-3 , (SEQ ID NO : 4067) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGU-5 , (SEQ ID NO : 1849) 25 pc-3274 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2958) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAGAGCUACUUC-3 , (SEQ ID NO : 4068) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAG-5 , (SEQ ID NO : 1850) pc-3275 Obje t ivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2959) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAGAGCUACUU-3 , (SEQ ID NO : 4069) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAA-5 , (SEQ ID NO : 1851) pc-3276 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTT-3 ' (SEQ ID NO ; 2960) 35 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGAG-3 , (SEQ ID NO : 4070) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUCUC-S , (SEQ ID NO : 1852) pc-3282 Objetivo : S ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2961) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGA-3 , (SEQ ID NO : 4071) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUCU-5 , (SEQ ID NO : 1853) pc-3283 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2962) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAG-3 , (SEQ ID NO : 4072) 3 ' -GUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUC-S , (SEQ ID NO : 1854) 45 pc-3284 Objetivo : 5 ' -CAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2963) 5 '-AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO: 4073) 3 ' -CGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1855) pc-328S Objetivo : S'-GCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2964) 5 ' -GCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4074) 3 ' -GACGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU-S ' (SEQ ID NO : 1856) 290

pe-3287 Obje t ivo : 5 ' -CTGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2965) 5 ' -UGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4075) 3 ' -UGACGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1857) 5 pe-3288 Objetivo : 5 ' -ACTGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2966) 5 ' -UUACUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4076) 3 ' -UCAAUGACGUUUUUUUUUUUUUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1858) pe-3292 Objetivo : 5 ' -AGTTACTGCAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2967) 5 ' -GUUACUGCAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4077) 3 ' -GUCAAUGACGUUUUUUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1859) pe-3293 Objetivo : 5'-CAGTTACTGCAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2968) 15 5 ' -AGUUACUGCAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4078) 3 ' -UGUCAAUGACGUUUUUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1860) pe-3294 Objetivo : 5 ' -ACAGTTACTGCAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2969) 5 ' -AAACAGUUACUGCAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4079) 3 ' -UUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1861) pe-3298 Objetivo : 5 ' -AAAAACAGTTACTGCAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2970) 5 ' -AAAACAGUUACUGCAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4080) 3 ' -UUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1862) 25 pe-3299 Objetivo : 5 ' -AAAAAACAGTTACTGCAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2971) 5 ' -AAAAACAGUUACUGCAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4081) 3 ' -AUUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1863) pe-3300 Obje t ivo : 5 ' -TAAAAAACAGTTACTGCAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2972) 5 '-UAAAAAACAGUUACUGCAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4082) 3 ' -GAAUUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1864) pe-3302 Objetivo: 5'-CTTAAAAAACAGTTACTGCAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO; 2973) 35 5 ' -UUAAAAAACAGUUACUGCAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4083) 3 ' -UGAAUUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1865) pe-3303 Objetivo : 5 ' -ACTTAAAAAACAGTTACTGCAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2974) 5 ' -ACUUAAAAAACAGUUACUGCAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4084) 3 ' -UCUGAAUUUUUUGUCAAUGACGUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1866) pe-3305 Objetivo : 5 ' -AGACTTAAAAAACAGTTACTGCAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2975) 5 ' -ACUACGAGAGACUUAAAAAACAGUU-3 , (SEQ ID NO : 4085) 3 ' -UGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUUGUCAA-5 , (SEQ ID NO : 1867) 45 pe-3315 Objetivo : 5 ' -ACACTACGAGAGACTTAAAAAACAGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2976) 5 '-ACACUACGAGAGACUUAAAAAACAG-3 , (SEQ ID NO: 4086) 3 ' -AUUGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUUGUC-5 , (SEQ ID NO : 1868) pe-3317 Objetivo : 5 '-TAACACTACGAGAGACTTAAAAAACAG-3 ' (SEQ ID NO : 2977) 5 ' -AACACUACGAGAGACUUAAAAAACA-3 , (SEQ ID NO : 4087) 3 ' -AAUUGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUUGU-5 , (SEQ ID NO : 1869)

pc-3318 Obje t ivo : 5 ' -TTAACACTACGAGAGACTTAAAAAACA-3 ' (SEQ ID NO : 2978) 5 ' -UUAACACUACGAGAGACUUAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4088) 3 ' -UGAAUUGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1870) 5 pc-3320 Objetivo : 5 ' -ACTTAACACTACGAGAGACTTAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2979) 5 ' -AACUUAACACUACGAGAGACUUAAA-3 , (SEQ ID NO : 4089) 3 ' -UAUUGAAUUGUGAUGCUCUCUGAAUUU -5 , (SEQ ID NO : 1871) pc-3323 Objetivo : 5 ' -ATAACTTAACACTACGAGAGACTTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2980) 5 ' -UAACUUAACACUACGAGAGACUUAA-3 , (SEQ ID NO : 4090) 3 ' -AUAUUGAAUUGUGAUGCUCUCUGAAUU-5 , (SEQ ID NO : 1872) pc-3324 Objetivo : 5 '-TATAACTTAACACTACGAGAGACTTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2981) 15 5 ' -AUUCACUAUAACUUAACACUACGAG-3 , (SEQ ID NO : 4091) 3 ' -CAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUGCUC-5 , (SEQ ID NO : 1873) pc-3332 Objetivo: 5'-GTATTCACTATAACTTAACACTACGAG-3' (SEQ ID NO: 2982) 5 ' -UAUUCACUAUAACUUAACACUACGA-3 , (SEQ ID NO : 4092) 3 ' -UCAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUGCU -5 , (SEQ ID NO : 1874) pc-3333 Objetivo : 5 ' -AGTATTCACTATAACTTAACACTACGA-3 ' (SEQ ID NO : 2983) 5 '-GUAUUCACUAUAACUUAACACUACG -3 , (SEQ ID NO : 4093) 3 ' -GUCAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUGC-5 , (SEQ ID NO : 1875) 25 pc-3334 Objetivo : 5 ' -CAGTATTCACTATAACTTAACACTACG-3 ' (SEQ ID NO : 2984) 5 ' -AGUAUUCACUAUAACUUAACACUAC-3 , (SEQ ID NO : 4094) 3 ' -CGUCAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUG-5 , (SEQ ID NO : 1876) pc-3335 Obje t ivo : 5 ' -GCAGTATTCACTATAACTTAACACTAC-3 ' (SEQ ID NO : 2985) 5 ' -AAAUUGCUGUAGCAGUAUUCACUAU-3 , (SEQ ID NO : 4095) 3 ' -UCUUUAACGACAUCGUCAUAAGUGAUA-5 , (SEQ ID NO : 1877) pc-3348 Objetivo : 5 ' -AGAAATTGCTGTAGCAGTATTCACTAT-3 ' (SEQ ID NO ; 2986) 35 5 ' -GAAAUUGCUGUAGCAGUAUUCACUA-3 , (SEQ ID NO : 4096) 3 ' -AUCUUUAACGACAUCGUCAUAAGUGAU-5 , (SEQ ID NO : 1878) pc-3349 Objetivo : 5 ' -TAGAAATTGCTGTAGCAGTATTCACTA-3 ' (SEQ ID NO : 2987) 5 ' -AGAAAUUGCUGUAGCAGUAUUCACU-3 , (SEQ ID NO : 4097) 3 ' -AAUCUUUAACGACAUCGUCAUAAGUGA-5 , (SEQ ID NO : 1879) pc-3350 Objetivo : 5 ' -TTAGAAATTGCTGTAGCAGTATTCACT-3 ' (SEQ ID NO : 2988) 5 ' -UCAAUUCUUAAAAAUUAGAAAUUGC-3 , (SEQ ID NO : 4098) 3 ' -UGAGUUAAGAAUUUUUAAUCUUUAACG -5 , (SEQ ID NO : 1880) 45 pc-3366 Objetivo : 5 ' -ACTCAATTCTTAAAAATTAGAAATTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2989) 5 '-AUUACUCAAUUCUUAAAAAUUAGAA-3 , (SEQ ID NO: 4099) 3 ' -GGUAAUGAGUUAAGAAUUUUUAAUCUU-5 , (SEQ ID NO : 1881) pc-3371 Objetivo : S'-CCATTACTCAATTCTTAAAAATTAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2990) 5 ' -ACCAUUACUCAAUUCUUAAAAAUUA-3 , (SEQ ID NO : 4100) 3 ' -UGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUUUUAAU-S , (SEQ ID NO : 1882) 292

pc-3374 Obje t ivo : 5 ' -ACACCATTACTCAATTCTTAAAAATTA-3 ' (SEQ ID NO : 2991) 5 ' -ACACCAUUACUCAAUUCUUAAAAAU-3 , (SEQ ID NO : 4101) 3 ' -GAUGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUUUUA-5 , (SEQ ID NO : 1883) 5 pc-3376 Objetivo : 5'-CTACACCATTACTCAATTCTTAAAAAT-3 ' (SEQ ID NO : 2992) 5 ' -UACACCAUUACUCAAUUCUUAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4102) 3 ' -AGAUGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1884) pc-3377 Objetivo : 5 ' -TCTACACCATTACTCAATTCTTAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2993) 5 ' -UCUACACCAUUACUCAAUUCUUAAA-3 , (SEQ ID NO : 4103) 3 ' -CAAGAUGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUU-5 , (SEQ ID NO : 1885) pc-3379 Objetivo : 5'-GTTCTACACCATTACTCAATTCTTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2994) 15 5 '-GUUCUACACCAUUACUCAAUUCUUA-3 , (SEQ ID NO : 4104) 3 ' -CACAAGAUGUGGUAAUGAGUUAAGAAU-5 , (SEQ ID NO : 1886) pc-3381 Objetivo: 5'-GTGTTCTACACCATTACTCAATTCTTA-3' (SEQ ID NO: 2995) 5 ' -GAAUUAGUGUUCUACACCAUUACUC-3 , (SEQ ID NO : 4105) 3 ' -UACUUAAUCACAAGAUGUGGUAAUGAG-5 , (SEQ ID NO : 1887) pc-3389 Objetivo : 5 ' -ATGAATTAGTGTTCTACACCATTACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2996) 5 ' -AUUAUGAAUUAGUGUUCUACACCAU-3 , (SEQ ID NO : 4106) 3 ' -ACUAAUACUUAAUCACAAGAUGUGGUA-5 , (SEQ ID NO : 1888) 25 pc-3394 Objetivo : 5 ' -TGATTATGAATTAGTGTTCTACACC-3 ' (SEQ ID NO : 2997) 5 ' -GAUUAUGAAUUAGUGUUCUACACCA-3 , (SEQ ID NO : 4107) 3 ' -CACUAAUACUUAAUCACAAGAUGUGGU-5 , (SEQ ID NO : 1889) pc-3395 Obje t ivo : 5 ' -GTGATTATGAATTAGTGTTCTACACCA-3 ' (SEQ ID NO : 2998) 5 '-UGAUUAUGAAUUAGUGUUCUACACC-3 , (SEQ ID NO : 4108) 3 ' -UCACUAAUACUUAAUCACAAGAUGUGG-5 , (SEQ ID NO : 1890) pc-3396 Objetivo : 5 ' -AGTGATTATGAATTAGTGTTCTACACC-3 ' (SEQ ID NO ; 2999) 35 5 ' -UAAUUAGAGUGAUUAUGAAUUAGUG-3 , (SEQ ID NO : 4109) 3 ' -UAAUUAAUCUCACUAAUACUUAAUCAC-5 , (SEQ ID NO : 1891) pc-3405 Objetivo : 5 ' -ATTAATTAGAGTGATTATGAATTAGTG-3 ' (SEQ ID NO : 3000) 5 ' -UUAAUUAGAGUGAUUAUGAAUUAGU-3 , (SEQ ID NO : 4110) 3 ' -UUAAUUAAUCUCACUAAUACUUAAUCA-5 , (SEQ ID NO : 1892) pc-3406 Objetivo : 5 ' -AATTAATTAGAGTGATTATGAATTAGT-3 ' (SEQ ID NO: 3001) 5 ' -AUUAAUUAGAGUGAUUAUGAAUUAG-3 , (SEQ ID NO : 4111) 3 ' -GUUAAUUAAUCUCACUAAUACUUAAUC-5 , (SEQ ID NO : 1893) 45 pc-3407 Objetivo : 5 ' -CAATTAATTAGAGTGATTATGAATTAG-3 ' (SEQ ID NO : 3002) 5 '-UACAAUUAAUUAGAGUGAUUAUGAA-3 , (SEQ ID NO : 4112) 3 ' -UAAUGUUAAUUAAUCUCACUAAUACUU-5 , (SEQ ID NO : 1894) pc-3411 Objetivo : 5 ' -ATTACAATTAATTAGAGTGATTATGAA-3 ' (SEQ ID NO : 3003) 5 ' -UUACAAUUAAUUAGAGUGAUUAUGA-3 , (SEQ ID NO : 4113) 3 ' -CUAAUGUUAAUUAAUCUCACUAAUACU-5 , (SEQ ID NO : 1895)

pc-3412 Obje t ivo : 5 ' -GATTACAATTAATTAGAGTGATTATGA-3 ' (SEQ ID NO : 3004) 5 ' -AUUACAAUUAAUUAGAGUGAUUAUG-3 , (SEQ ID NO : 4114) 3 ' -UCUAAUGUUAAUUAAUCUCACUAAUAC-5 , (SEQ ID NO : 1896) 5 pc-3413 Objetivo : 5 ' -AGATTACAATTAATTAGAGTGATTATG-3 ' (SEQ ID NO : 3005) 5 ' -UUAUUCAGAUUACAAUUAAUUAGAG-3 , (SEQ ID NO : 4115) 3 ' -GAAAUAAGUCUAAUGUUAAUUAAUCUC -5 , (SEQ ID NO : 1897) pc-3421 Objetivo : 5 ' -CTTTATTCAGATTACAATTAATTAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 3006) 5 ' -UUUAUUCAGAUUACAAUUAAUUAGA-3 , (SEQ ID NO : 4116) 3 ' -UGAAAUAAGUCUAAUGUUAAUUAAUCU-5 , (SEQ ID NO : 1898) pc-3422 Objetivo : 5 ' -ACTTTATTCAGATTACAATTAATTAGA-3 ' (SEQ ID NO : 3007) 15 5 ' -ACACUUUAUUCAGAUUACAAUUAAU-3 , (SEQ ID NO : 4117) 3 ' -AAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAAUUA-5 , (SEQ ID NO : 1899) pc-3426 Objetivo : 5 ' -TTACACTTTATTCAGATTACAATTAAT-3 ' (SEQ ID NO : 3008) 5 ' -UACACUUUAUUCAGAUUACAAUUAA-3 , (SEQ ID NO : 4118) 3 ' -CAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAAUU -5 , (SEQ ID NO : 1900) pc-3427 Objetivo : 5 ' -GTTACACTTTATTCAGATTACAATTAA-3 ' (SEQ ID NO : 3009) 5 ' -UUACACUUUAUUCAGAUUACAAUUA-3 , (SEQ ID NO : 4119) 3 ' -ACAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAAU-5 , (SEQ ID NO : 1901) 25 pc-3428 Objetivo : S ' -TGTTACACTTTATTCAGATTACAATTA-3 ' (SEQ ID NO : 3010) 5 ' -GUUACACUUUAUUCAGAUUACAAUU-3 , (SEQ ID NO : 4120) 3 ' -AACAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAA-S , (SEQ ID NO : 1902) pc-3429 Obje t ivo : 5 ' -TTGTTACACTTTATTCAGATTACAATT-3 ' (SEQ ID NO : 3011) 5 '-UGUUACACUUUAUUCAGAUUACAAU-3 , (SEQ ID NO : 4121) 3 ' -UAACAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUA-S , (SEQ ID NO : 1903) pc-3430 Objetivo : S ' -ATTGTTACACTTTATTCAGATTACAAT-3 ' (SEQ ID NO ; 3012) 35 5 ' -ACACAAUUGUUACACUUUAUUCAGA-3 , (SEQ ID NO : 4122) 3 ' -GAUGUGUUAACAAUGUGAAAUAAGUCU-S , (SEQ ID NO : 1904) pc-3437 Objetivo: S'-CTACACAATTGTTACACTTTATTCAGA-3' (SEQ ID NO: 3013) 5 ' -GGCUACACAAUUGUUACACUUUAUU-3 , (SEQ ID NO : 4123) 3 ' -UUCCGAUGUGUUAACAAUGUGAAAUAA-5 , (SEQ ID NO : 1905) pc-3441 Objetivo : 5 ' -AAGGCTACACAATTGTTACACTTTATT-3 ' (SEQ ID NO: 3014) 5 ' -AAAAAGGCUACACAAUUGUUACACU-3 , (SEQ ID NO : 4124) 3 ' -UGUUUUUCCGAUGUGUUAACAAUGUGA-S , (SEQ ID NO : 1906) 45 pc-3446 Objetivo : 5 ' -ACAAAAAGGCTACACAATTGTTACACT-3 ' (SEQ ID NO : 3015) 5 '-UUAUACAAAAAGGCUACACAAUUGu-3 , (SEQ ID NO : 4125) 3 ' -AAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUUAACA-5 , (SEQ ID NO : 1907) pc-34S2 Objetivo : S '-TTTTATACAAAAAGGCTACACAATTGT-3 ' (SEQ ID NO : 3016) 5 ' -UUUAUACAAAAAGGCUACACAAUUG-3 , (SEQ ID NO : 4126) 3 ' -UAAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUUAAC-S , (SEQ ID NO : 1908) 294

pe-3453 Obje t ivo : 5 ' -ATTTTATACAAAAAGGCTACACAATTG-3 ' (SEQ ID NO : 3017) 5 ' -AUUUUAUACAAAAAGGCUACACAAU-3 , (SEQ ID NO : 4127) 3 ' -GAUAAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUUA-5 , (SEQ ID NO : 1909) 5 pe-3455 Objetivo : 5'-CTATTTTATACAAAAAGGCTACACAAT-3 ' (SEQ ID NO : 3018) 5 ' -UAUUUUAUACAAAAAGGCUACACAA-3 , (SEQ ID NO : 4128) 3 ' -AGAUAAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUU -5 , (SEQ ID NO : 1910) pe-3456 Objetivo : 5 ' -TCTATTTTATACAAAAAGGCTACACAA-3 ' (SEQ ID NO : 3019) 5 ' -UCUAUUUUAUACAAAAAGGCUACAC-3 , (SEQ ID NO : 4129) 3 ' -ACAGAUAAAAUAUGUUUUUCCGAUGUG-5 , (SEQ ID NO : 1911) pe-3458 Objetivo : 5 '-TGTCTATTTTATACAAAAAGGCTACAC-3 ' (SEQ ID NO : 3020) 15 5 '-UAUUUGUCUAUUUUAUACAAAAAGG-3 , (SEQ ID NO : 4130) 3 ' -AGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUUUUCC-5 , (SEQ ID NO : 1912) pe-3464 Objetivo : 5 ' -TCTATTTGTCTATTTTATACAAAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3021) 5 ' -UCUAUUUGUCUAUUUUAUACAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4131) 3 ' -AAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1913) pe-3466 Objetivo : 5 ' -TTTCTATTTGTCTATTTTATACAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3022) 5 ' -UUCUAUUUGUCUAUUUUAUACAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4132) 3 ' -AAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1914) 25 pe-3467 Objetivo : 5 ' -TTTTCTATTTGTCTATTTTATACAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3023) 5 ' -UUUCUAUUUGUCUAUUUUAUACAAA-3 , (SEQ ID NO : 4133) 3 ' -UAAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUU-5 , (SEQ ID NO : 1915) pe-3468 Obje t ivo : 5 ' -ATTTTCTATTTGTCTATTTTATACAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3024) 5 '-UUUUCUAUUUGUCUAUUUUAUACAA-3 , (SEQ ID NO : 4134) 3 ' -GUAAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1916) pe-3469 Objetivo: 5'-CATTTTCTATTTGTCTATTTTATACAA-3' (SEQ ID NO; 3025) 35 5 ' -AUUUUCUAUUUGUCUAUUUUAUACA-3 , (SEQ ID NO : 4135) 3 ' -GGUAAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGU-5 , (SEQ ID NO : 1917) pe-3470 Objetivo: 5'-CCATTTTCTATTTGTCTATTTTATACA-3' (SEQ ID NO: 3026) 5 ' -ACCAUUUUCUAUUUGUCUAUUUUAU-3 , (SEQ ID NO : 4136) 3 ' -CCUGGUAAAAGAUAAACAGAUAAAAUA-5 , (SEQ ID NO : 1918) pe-3473 Objetivo : 5 ' -GGACCATTTTCTATTTGTCTATTTTAT-3 ' (SEQ ID NO : 3027) 5 ' -GACCAUUUUCUAUUUGUCUAUUUUA-3 , (SEQ ID NO : 4137) 3 ' -ACCUGGUAAAAGAUAAACAGAUAAAAU-5 , (SEQ ID NO : 1919) 45 pe-3474 Objetivo : 5 ' -TGGACCATTTTCTATTTGTCTATTTTA-3 ' (SEQ ID NO : 3028) 5 '-GGACCAUUUUCUAUUUGUCUAUUuu -3 , (SEQ ID NO : 4138) 3 ' -AACCUGGUAAAAGAUAAACAGAUAAAA-5 , (SEQ ID NO : 1920) pe-3475 Objetivo : 5 '-TTGGACCATTTTCTATTTGTCTATTTT-3 ' (SEQ ID NO : 3029) 5 ' -ACUAAUUGGACCAUUUUCUAUUUGU-3 , (SEQ ID NO : 4139) 3 ' -UUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUAAACA-5 , (SEQ ID NO : 1921) 295

pe-3482 Obje t ivo : 5 ' -AAACTAATTGGACCATTTTCTATTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 3030) 5 ' -AACUAAUUGGACCAUUUUCUAUUUG-3 , (SEQ ID NO : 4140) 3 ' -CUUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUAAAC-5 , (SEQ ID NO : 1922) 5 pe-3483 Objetivo : 5'-GAAACTAATTGGACCATTTTCTATTTG-3 ' (SEQ ID NO : 3031) 5 ' -AAACUAAUUGGACCAUUUUCUAUUU-3 , (SEQ ID NO : 4141) 3 ' -CCUUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1923) pe-3484 Objetivo : 5 ' -GGAAACTAATTGGACCATTTTCTATTT-3 ' (SEQ ID NO : 3032) 5 ' -GAAACUAAUUGGACCAUUUUCUAUU-3 , (SEQ ID NO : 4142) 3 ' -UCCUUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUAA-5 , (SEQ ID NO : 1924) pe-3485 Objetivo : 5 ' -AGGAAACTAATTGGACCATTTTCTATT-3 ' (SEQ ID NO : 3033) 15 5 ' -AAAAAGGAAACUAAUUGGACCAUUU-3 , (SEQ ID NO : 4143) 3 ' -AAUUUUUCCUUUGAUUAACCUGGUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1925) pe-3491 Objetivo : 5 ' -TTAAAAAGGAAACTAATTGGACCATTT-3 ' (SEQ ID NO : 3034) 5 ' -UAAAAAGGAAACUAAUUGGACCAUU-3 , (SEQ ID NO : 4144) 3 ' -UAAUUUUUCCUUUGAUUAACCUGGUAA -5 , (SEQ ID NO : 1926) pe-3492 Objetivo : 5 ' -ATTAAAAAGGAAACTAATTGGACCATT-3 ' (SEQ ID NO : 3035) 5 '-GCAUAUUAAAAAGGAAACUAAUUGG -3 , (SEQ ID NO : 4145) 3 ' -UUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAUUAACC-5 , (SEQ ID NO : 1927) 25 pe-3498 Objetivo : 5 ' -AAGCATATTAAAAAGGAAACTAATTGG-3 ' (SEQ ID NO : 3036) 5 ' -AGCAUAUUAAAAAGGAAACUAAUUG-3 , (SEQ ID NO : 4146) 3 ' -AUUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAUUAAC-5 , (SEQ ID NO : 1928) pe-3499 Obje t ivo : 5 ' -TAAGCATATTAAAAAGGAAACTAATTG-3 ' (SEQ ID NO : 3037) 5 '-UUUAAGCAUAUUAAAAAGGAAACUA-3 , (SEQ ID NO : 4147) 3 ' -UAAAAUUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAU-5 , (SEQ ID NO : 1929) pe-3503 Objetivo : 5 ' -ATTTTAAGCATATTAAAAAGGAAACTA-3 ' (SEQ ID NO ; 3038) 35 5 ' -GCUUAUUUUAAGCAUAUUAAAAAGG-3 , (SEQ ID NO : 4148) 3 ' -GACGAAUAAAAUUCGUAUAAUUUUUCC-5 , (SEQ ID NO : 1930) pe-3509 Objetivo: 5'-CTGCTTATTTTAAGCATATTAAAAAGG-3' (SEQ ID NO: 3039) 5 ' -UGCUUAUUUUAAGCAUAUUAAAAAG-3 , (SEQ ID NO : 4149) 3 ' -GGACGAAUAAAAUUCGUAUAAUUUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1931) pe-3510 Objetivo : 5 ' -CCTGCTTATTTTAAGCATATTAAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 3040) 5 ' -UCCACCUGCUUAUUUUAAGCAUAUU-3 , (SEQ ID NO : 4150) 3 ' -CUAGGUGGACGAAUAAAAUUCGUAUAA-5 , (SEQ ID NO : 1932) 45 pe-3516 Objetivo : 5 ' -GATCCACCTGCTTATTTTAAGCATATT-3 ' (SEQ ID NO : 3041) 5 '-AAAACAUGAAAUAGAUCCACCUGCU-3 , (SEQ ID NO: 4151) 3 ' -GUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGACGA-5 , (SEQ ID NO : 1933) pe-3531 Objetivo : 5'-CAAAAACATGAAATAGATCCACCTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 3042) 5 ' -AAAAACAUGAAAUAGAUCCACCUGC-3 , (SEQ ID NO : 4152) 3 ' -AGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGACG-5 , (SEQ ID NO : 1934) 296

pc-3532 Obje t ivo : 5 ' -TCAAAAACATGAAATAGATCCACCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 3043) 5 ' -UCAAAAACAUGAAAUAGAUCCACCu-3 , (SEQ ID NO : 4153) 3 ' -CUAGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGA-5 , (SEQ ID NO : 1935) 5 pc-3534 Objetivo : 5'-GATCAAAAACATGAAATAGATCCACCT-3 ' (SEQ ID NO : 3044) 5 ' -AUCAAAAACAUGAAAUAGAUCCACC-3 , (SEQ ID NO : 4154) 3 ' -ACUAGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGG -5 , (SEQ ID NO : 1936) pc-3535 Objetivo : 5 ' -TGATCAAAAACATGAAATAGATCCACC-3 ' (SEQ ID NO : 3045) 5 ' -GAUCAAAAACAUGAAAUAGAUCCAC-3 , (SEQ ID NO : 4155) 3 ' -AACUAGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUG-5 , (SEQ ID NO : 1937) pc-3536 Objetivo : 5 '-TTGATCAAAAACATGAAATAGATCCAC-3 ' (SEQ ID NO : 3046) 15 5 '-UUUUUGAUCAAAAACAUGAAAUAGA-3 , (SEQ ID NO : 4156) 3 ' -UCAAAAACUAGUUUUUGUACUUUAUCU-5 , (SEQ ID NO : 1938) pc-3541 Objetivo : 5 ' -AGTTTTTGATCAAAAACATGAAATAGA-3 ' (SEQ ID NO : 3047) 5 ' -AAAUAGUUUUUGAUCAAAAACAUGA-3 , (SEQ ID NO : 4157) 3 ' -GGUUUAUCAAAAACUAGUUUUUGUACU -5 , (SEQ ID NO : 1939) pc-3547 Objetivo : 5 ' -CCAAATAGTTTTTGATCAAAAACATGA-3 ' (SEQ ID NO : 3048) 5 ' -UCCCAAAUAGUUUUUGAUCAAAAAC-3 , (SEQ ID NO : 4158) 3 ' -AUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUUUUG-5 , (SEQ ID NO : 1940) 25 pc-3551 Objetivo : 5 ' -TATCCCAAATAGTTTTTGATCAAAAAC-3 ' (SEQ ID NO : 3049) 5 ' -AUCCCAAAUAGUUUUUGAUCAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4159) 3 ' -UAUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1941) pc-3552 Obje t ivo : 5 ' -ATATCCCAAATAGTTTTTGATCAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3050) 5 '-UAUCCCAAAUAGUUUUUGAUCAAAA-3 , (SEQ ID NO : 4160) 3 ' -GUAUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1942) pc-3553 Objetivo: 5'-CATATCCCAAATAGTTTTTGATCAAAA-3' (SEQ ID NO; 3051) 35 5 ' -AUAUCCCAAAUAGUUUUUGAUCAAA-3 , (SEQ ID NO : 4161) 3 ' -UGUAUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUU-5 , (SEQ ID NO : 1943) pc-3554 Objetivo : 5 ' -ACATATCCCAAATAGTTTTTGATCAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3052) 5 ' -AUACAUAUCCCAAAUAGUUUUUGAU-3 , (SEQ ID NO : 4162) 3 ' -GGUAUGUAUAGGGUUUAUCAAAAACUA-5 , (SEQ ID NO : 1944) pc-3558 Objetivo : 5 ' -CCATACATATCCCAAATAGTTTTTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 3053) 5 ' -ACCCUACCCAUACAUAUCCCAAAUA-3 , (SEQ ID NO : 4163) 3 ' -AAUGGGAUGGGUAUGUAUAGGGUUUAU-5 , (SEQ ID NO : 1945) 45 pc-3567 Objetivo : 5 ' -TTACCCTACCCATACATATCCCAAATA-3 ' (SEQ ID NO : 3054) 5 '-UACCCUACCCAUACAUAUCCCAAAU -3 , (SEQ ID NO : 4164) 3 ' -AAAUGGGAUGGGUAUGUAUAGGGUUUA-5 , (SEQ ID NO : 1946) pc-3568 Objetivo : 5 '-TTTACCCTACCCATACATATCCCAAAT-3 ' (SEQ ID NO : 3055) 5 ' -UUACCCUACCCAUACAUAUCCCAAA-3 , (SEQ ID NO : 4165) 3 ' -UAAAUGGGAUGGGUAUGUAUAGGGUUU-5 , (SEQ ID NO : 1947)

pe-3569 Obje t ivo : 5 ' -ATTTACCCTACCCATACATATCCCAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3056) 5 ' -ACCUCUUACUGAUUUACCCUACCCA-3 , (SEQ ID NO : 4166) 3 ' -UGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAUGGGU-5 , (SEQ ID NO : 1948) 5 pe-3582 Objetivo : 5 ' -ACACCTCTTACTGATTTACCCTACCCA-3 ' (SEQ ID NO : 3057) 5 ' -ACACCUCUUACUGAUUUACCCUACC-3 , (SEQ ID NO : 4167) 3 ' -AUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAUGG -5 , (SEQ ID NO : 1949) pe-3584 Objetivo : 5 ' -TAACACCTCTTACTGATTTACCCTACC-3 ' (SEQ ID NO : 3058) 5 ' -AACACCUCUUACUGAUUUACCCUAC-3 , (SEQ ID NO : 4168) 3 ' -UAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAUG-5 , (SEQ ID NO : 1950) pe-3585 Objetivo : 5 ' -ATAACACCTCTTACTGATTTACCCTAC-3 ' (SEQ ID NO : 3059) 15 5 '-UAACACCUCUUACUGAUUUACCCUA-3 , (SEQ ID NO : 4169) 3 ' -UUAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAU-5 , (SEQ ID NO : 1951) pe-3586 Objetivo : 5 ' -AATAACACCTCTTACTGATTTACCCTA-3 ' (SEQ ID NO : 3060) 5 ' -AUAACACCUCUUACUGAUUUACCCu-3 , (SEQ ID NO : 4170) 3 ' -UUUAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGA -5 , (SEQ ID NO : 1952) pe-3587 Objetivo : 5 ' -AAATAACACCTCTTACTGATTTACCCT-3 ' (SEQ ID NO : 3061) 5 ' -AAUAACACCUCUUACUGAUUUACCC-3 , (SEQ ID NO : 4171) 3 ' -GUUUAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGG-5 , (SEQ ID NO : 1953) 25 pe-3588 Objetivo : 5 ' -CAAATAACACCTCTTACTGATTTACCC-3 ' (SEQ ID NO : 3062) 5 ' -GUUCCAAAUAACACCUCUUACUGAU-3 , (SEQ ID NO : 4172) 3 ' -UCCAAGGUUUAUUGUGGAGAAUGACUA-5 , (SEQ ID NO : 1954) pe-3594 Obje t ivo : 5 ' -AGGTTCCAAATAACACCTCTTACTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 3063) 5 ' -AACAAGGUUCCAAAUAACACCUCUU-3 , (SEQ ID NO : 4173) 3 ' -UUUUGUUCCAAGGUUUAUUGUGGAGAA-5 , (SEQ ID NO : 1955) pe-3600 Objetivo : 5 ' -AAAACAAGGTTCCAAATAACACCTCTT-3 ' (SEQ ID NO ; 3064) 35 5 ' -AAACAAGGUUCCAAAUAACACCUCU-3 , (SEQ ID NO : 4174) 3 ' -GUUUUGUUCCAAGGUUUAUUGUGGAGA-5 , (SEQ ID NO : 1956) pe-3601 Objetivo: 5'-CAAAACAAGGTTCCAAATAACACCTCT-3' (SEQ ID NO: 3065) 5 ' -AAAACAAGGUUCCAAAUAACACCUC-3 , (SEQ ID NO : 4175) 3 ' -GGUUUUGUUCCAAGGUUUAUUGUGGAG-5 , (SEQ ID NO : 1957) pe-3602 Objetivo : 5 ' -CCAAAACAAGGTTCCAAATAACACCTC-3 ' (SEQ ID NO : 3066) 5 ' -UGUCCAAAACAAGGUUCCAAAUAAC-3 , (SEQ ID NO : 4176) 3 ' -UGACAGGUUUUGUUCCAAGGUUUAUUG -5 , (SEQ ID NO : 1958) 45 pe-3607 Objetivo : 5 ' -ACTGTCCAAAACAAGGTTCCAAATAAC-3 ' (SEQ ID NO : 3067) 5 '-AAACUGUCCAAAACAAGGUUCCAAA-3 , (SEQ ID NO: 4177) 3 ' -CAUUUGACAGGUUUUGUUCCAAGGUUU-5 , (SEQ ID NO : 1959) pe-3611 Objetivo : 5'-GTAAACTGTCCAAAACAAGGTTCCAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3068) 5 ' -UAAACUGUCCAAAACAAGGUUCCAA-3 , (SEQ ID NO : 4178) 3 ' -CCAUUUGACAGGUUUUGUUCCAAGGUU-5 , (SEQ ID NO : 1960) 298

pc-3612 Objetivo: 5'-GGTAAACTGTCCAAAACAAGGTTCCAA-3' (SEQ ID NO: 3069) 5 ' -GCAACUGGUAAACUGUCCAAAACAA-3 , (SEQ ID NO : 4179) 3 '-UCCGUUGACCAUUUGACAGGUUUUGUU-5 , (SEQ ID NO: 1961) 5 pc -3620 Objetivo : 5 ' -AGGCAACTGGTAAACTGTCCAAAACAA-3 ' (SEQ ID NO : 3070) 5 '-GAUAAAAGGCAACUGGUAAACUGUC-3 , (SEQ ID NO: 4180) 3 ' -CCCUAUUUUCCGUUGACCAUUUGACAG-5 , (SEQ ID NO : 1962) pc-3628 Objetivo: 5'-GGGATAAAAGGCAACTGGTAAACTGTC-3' (SEQ ID NO: 3071) 5 ' -GGAUAAAAGGCAACUGGUAAACUGU-3 , (SEQ ID NO : 4181) 3 ' -ACCCUAUUUUCCGUUGACCAUUUGACA -5 , (SEQ ID NO : 1963) pc-3629 Objetivo: 5'-TGGGATAAAAGGCAACTGGTAAACTGT-3' (SEQ ID NO: 3072) 15 5 ' -AACUUUGGGAUAAAAGGCAACUGGU-3 , (SEQ ID NO : 4182) 3 '-UGUUGAAACCCUAUUUUCCGUUGACCA-5 , (SEQ ID NO: 1964) pc-3636 Objetivo : 5 ' -ACAACTTTGGGATAAAAGGCAACTGGT-3 ' (SEQ ID NO : 3073) 5 '-ACAACUUUGGGAUAAAAGGCAACUG-3 , (SEQ ID NO: 4183) 3 ' -GUUGUUGAAACCCUAUUUUCCGUUGAC -5 , (SEQ ID NO : 1965) pc-3638 Objetivo: 5'-CAACAACTTTGGGATAAAAGGCAACTG-3' (SEQ ID NO: 3074) 5 ' -UUACAACAACUUUGGGAUAAAAGGC-3 , (SEQ ID NO : 4184) 3 ' -CCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUCCG -5 , (SEQ ID NO : 1966) 25 pc-3643 Objetivo : 5 ' -GGTTACAACAACTTTGGGATAAAAGGC-3 ' (SEQ ID NO : 3075) 5 '-GUUACAACAACUUUGGGAUAAAAGG-3 , (SEQ ID NO: 4185) 3 ' -UCCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUCC-5 , (SEQ ID NO : 1967) pc-3644 Objetivo: 5' -AGGTTACAACAACTTTGGGATAAAAGG-3' (SEQ ID NO: 3076) 5 '-GGUUACAACAACUUUGGGAUAAAAG-3 , (SEQ ID NO : 4186) 3 ' -GUCCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1968) pc-3645 Objetivo: 5'-CAGGTTACAACAACTTTGGGATAAAAG-3' (SEQ ID NO; 3077) 35 5 '-UCACAGCAGGUUACAACAACUUUGG-3 , (SEQ ID NO: 4187) 3 ' -AUAGUGUCGUCCAAUGUUGUUGAAACC-5 , (SEQ ID NO : 1969) pc-3653 Objetivo : 5 ' -TATCACAGCAGGTTACAACAACTTTGG-3 ' (SEQ ID NO : 3078) 5 '-AUCACAGCAGGUUACAACAACUUUG-3 , (SEQ ID NO: 4188) 3 '-CAUAGUGUCGUCCAAUGUUGUUGAAAC-5 , (SEQ ID NO: 1970) pc-3654 Objetivo: 5'-GTATCACAGCAGGTTACAACAACTTTG-3' (SEQ ID NO: 3079) 5 ' -GUAUCACAGCAGGUUACAACAACUU-3 , (SEQ ID NO : 4189) 3 ' -AGCAUAGUGUCGUCCAAUGUUGUUGAA-5 , (SEQ ID NO : 1971) 45 pc-3656 Objetivo: 5'-TCGTATCACAGCAGGTTACAACAACTT-3' (SEQ ID NO: 3080) 5 '-UCUCUUGAAGCAUCGUAUCACAGCA-3 , (SEQ ID NO: 4190) 3 '-AAAGAGAACUUCGUAGCAUAGUGUCGU-5 , (SEQ ID NO: 1972) pc-3670 Objetivo: S'-TTTCTCTTGAAGCATCGTATCACAGCA-3' (SEQ ID NO: 3081) 5 '-UUCUCUUGAAGCAUCGUAUCACAGC-3 , (SEQ ID NO: 4191) 3 ' -AAAAGAGAACUUCGUAGCAUAGUGUCG-S , (SEQ ID NO : 1973) 299

pe-3671 Obje t ivo : 5 ' -TTTTCTCTTGAAGCATCGTATCACAGC-3 ' (SEQ ID NO : 3082) 5 ' -UUUUCUCUUGAAGCAUCGUAUCACA-3 , (SEQ ID NO : 4192) 3 ' -GUAAAAGAGAACUUCGUAGCAUAGUGU-5 , (SEQ ID NO : 1974) 5 pe-3673 Objetivo : 5'-CATTTTCTCTTGAAGCATCGTATCACA-3 ' (SEQ ID NO : 3083) 5 ' -UUUUAUAACCGCAUUUUCUCUUGAA-3 , (SEQ ID NO : 4193) 3 ' -AAAAAAUAUUGGCGUAAAAGAGAACUU -5 , (SEQ ID NO : 1975) pe-3686 Objetivo : 5 ' -TTTTTTATAACCGCATTTTCTCTTGAA-3 ' (SEQ ID NO : 3084) 5 ' -UUUUUAUAACCGCAUUUUCUCUUGA-3 , (SEQ ID NO : 4194) 3 ' -UAAAAAAUAUUGGCGUAAAAGAGAACU-5 ' (SEQ ID NO : 1976) pe-3687 Objetivo : 5 ' -ATTTTTTATAACCGCATTTTCTCTTGA-3 ' (SEQ ID NO : 3085) 15 5 '-UUUUUUAUAACCGCAUUUUCUCUUG-3 , (SEQ ID NO : 4195) 3 ' -GUAAAAAAUAUUGGCGUAAAAGAGAAC-5 , (SEQ ID NO : 1977) pe-3688 Objetivo: S'-CATTTTTTATAACCGCATTTTCTCTTG-3' (SEQ ID NO: 3086) 5 ' -AUUUUUUAUAACCGCAUUUUCucuu-3 , (SEQ ID NO : 4196) 3 ' -GGUAAAAAAUAUUGGCGUAAAAGAGAA -S , (SEQ ID NO : 1978) pe-3689 Objetivo : 5 ' -CCATTTTTTATAACCGCATTTTCTCTT-3 ' (SEQ ID NO : 3087) 5 '-GAACCAUUUUUUAUAACCGCAUUUU-3 , (SEQ ID NO : 4197) 3 ' -GACUUGGUAAAAAAUAUUGGCGUAAAA-5 , (SEQ ID NO : 1979) 25 pe-3694 Objetivo : S ' -CTGAACCATTTTTTATAACCGCATTTT-3 ' (SEQ ID NO : 3088) 5 ' -AUUCUGAACCAUUUUUUAUAACCGC-3 , (SEQ ID NO : 4198) 3 ' -AUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUUGGCG-5 , (SEQ ID NO : 1980) pe-3699 Obje t ivo : 5 ' -TAATTCTGAACCATTTTTTATAACCGC-3 ' (SEQ ID NO : 3089) 5 ' -AAUUCUGAACCAUUUUUUAUAACCG-3 , (SEQ ID NO : 4199) 3 ' -AAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUUGGC-S , (SEQ ID NO : 1981) pe-3700 Objetivo : 5 '-TTAATTCTGAACCATTTTTTATAACCG-3 ' (SEQ ID NO ; 3090) 35 5 ' -UAAUUCUGAACCAUUUUUUAUAACC-3 , (SEQ ID NO : 4200) 3 ' -AAAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUUGG-S , (SEQ ID NO : 1982) pe-3701 Objetivo : S ' -TTTAATTCTGAACCATTTTTTATAACC-3 ' (SEQ ID NO : 3091) 5 ' -UUAAUUCUGAACCAUUUUUUAUAAC-3 , (SEQ ID NO : 4201) 3 ' -CAAAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUUG-5 , (SEQ ID NO : 1983) pe-3702 Objetivo : 5 ' -GTTTAATTCTGAACCATTTTTTATAAC-3 ' (SEQ ID NO : 3092) 5 ' -UUUAAUUCUGAACCAUUUUUUAUAA-3 , (SEQ ID NO : 4202) 3 ' -UCAAAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUU-S , (SEQ ID NO : 1984) 45 pe-3703 Objetivo : 5 ' -AGTTTAATTCTGAACCATTTTTTATAA-3 ' (SEQ ID NO : 3093) 5 '-GUUUAAUUCUGAACCAUUUUUUAUA -3 , (SEQ ID NO : 4203) 3 ' -UUCAAAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAU-5 , (SEQ ID NO : 1985) pe-3704 Objetivo : S ' -AAGTTTAATTCTGAACCATTTTTTATA-3 ' (SEQ ID NO : 3094) 5 ' -UAAAAGUUUAAUUCUGAACCAUUUU-3 ' (SEQ ID NO : 4204) 3 ' -UAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUAAAA-S , (SEQ ID NO : 1986) 300

pc-3709 Obje t ivo : 5 ' -ATTAAAAGTTTAATTCTGAACCATTTT-3 ' (SEQ ID NO : 3095) 5 ' -UUAAAAGUUUAAUUCUGAACCAUUu-3 , (SEQ ID NO : 4205) 3 ' -UUAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1987) 5 pc-3710 Objetivo : 5 ' -AATTAAAAGTTTAATTCTGAACCATTT-3 ' (SEQ ID NO : 3096) 5 ' -AAUUAAAAGUUUAAUUCUGAACCAU-3 , (SEQ ID NO : 4206) 3 ' -ACUUAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUA-5 , (SEQ ID NO : 1988) pc-3712 Objetivo : 5 ' -TGAATTAAAAGTTTAATTCTGAACC-3 ' (SEQ ID NO : 3097) 5 ' -AUACAGCUAAAGGAUGAUUUACAGG-3 , (SEQ ID NO : 4207) 3 ' -GUUAUGUCGAUUUCCUACUAAAUGUCC-5 , (SEQ ID NO : 1989) pc-2634t2 Objetivo : 5 ' -CAATACAGCTAAAGGATGATTTACAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3098) 15 5 ' -AAUACAGCUAAAGGAUGAUUUACAG-3 , (SEQ ID NO : 4208) 3 ' -UGUUAUGUCGAUUUCCUACUAAAUGUC-5 , (SEQ ID NO : 1990) pc-2635t2 Objetivo : 5 ' -ACAATACAGCTAAAGGATGATTTACAG-3 ' (SEQ ID NO : 3099) 5 ' -ACAAUACAGCUAAAGGAUGAUUUAC-3 , (SEQ ID NO : 4209) 3 ' -UCUGUUAUGUCGAUUUCCUACUAAAUG-5 , (SEQ ID NO : 1991) pc-2637t2 Objetivo : 5 ' -AGACAATACAGCTAAAGGATGATTTAC-3 ' (SEQ ID NO : 3100) 5 ' -UACUCCUAAAGGAUGAUUUACAGGU-3 , (SEQ ID NO : 4210) 3 ' -CAAUGAGGAUUUCCUACUAAAUGUCCA-5 , (SEQ ID NO : 1992) 25 pc-2633t3 Objetivo : 5 ' -GTTACTCCTAAAGGATGATTTACAGGT-3 ' (SEQ ID NO : 3101) 5 ' -UUACUCCUAAAGGAUGAUUUACAGG-3 , (SEQ ID NO : 4211) 3 ' -ACAAUGAGGAUUUCCUACUAAAUGUCC-5 , (SEQ ID NO : 1993) pc-2634t3 Objetivo : 5 ' -TGTTACTCCTAAAGGATGATTTACAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3102) 5 '-GUUACUCCUAAAGGAUGAUUUACAG-3 , (SEQ ID NO : 4212) 3 ' -AACAAUGAGGAUUUCCUACUAAAUGUC-5 , (SEQ ID NO : 1994) pc-2635t3 Objetivo : 5 ' -TTGTTACTCCTAAAGGATGATTTACAG-3 ' (SEQ ID NO : 3103) 35 5 ' -UGUUACUCCUAAAGGAUGAUUUACA-3 , (SEQ ID NO : 4213) 3 ' -UAACAAUGAGGAUUUCCUACUAAAUGU-5 , (SEQ ID NO : 1995) pc-2636t3 Objetivo : 5 ' -ATTGTTACTCCTAAAGGATGATTTACA-3 ' (SEQ ID NO : 3104) 5 ' -AUUCCAGAAUCCAAGUAAGACUGCU-3 , (SEQ ID NO : 4214) 3 ' -CCUAAGGUCUUAGGUUCAUUCUGACGA-5 , (SEQ ID NO : 1996) pc-m318 Objetivo : 5 ' -GGATTCCAGAATCCAAGTAAGACTGCT-3 ' (SEQ ID NO: 3105) 5 ' -UGCUCCCAUUCAUAAAGGACUUGGG-3 , (SEQ ID NO : 4215) 3 ' -GAACGAGGGUAAGUAUUUCCUGAACCC-5 , (SEQ ID NO : 1997) 45 pc-m417 Objetivo : 5 ' -CTTGCTCCCATTCATAAAGGACTTGGG-3 ' (SEQ ID NO : 3106) 5 ' -UCAAUAUCAGCUACUUGCUCUUGCG-3 , (SEQ ID NO : 4216) 3 ' -GCAGUUAUAGUCGAUGAACGAGAACGC-5 , (SEQ ID NO : 1998) pc-m462 Objetivo : 5'-CGTCAATATCAGCTACTTGCTCTTGCG-3 ' (SEQ ID NO : 3107) 5 ' -GUCAAUAUCAGCUACUUGCUCUUGC-3 , (SEQ ID NO : 4217) 3 ' -GGCAGUUAUAGUCGAUGAACGAGAACG-5 , (SEQ ID NO : 1999)

pe-m463 Obje t ivo : 5 ' -CCGTCAATATCAGCTACTTGCTCTTGC-3 ' (SEQ ID NO : 3108) 5 ' -UGCCCGUCAAUAUCAGCUACUUGCU-3 , (SEQ ID NO : 4218) 3 ' -UGACGGGCAGUUAUAGUCGAUGAACGA-5 , (SEQ ID NO : 2000) 5 pe -m468 Objetivo : 5 ' -ACTGCCCGTCAATATCAGCTACTTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 3109) 5 ' -UUUCAACAUCUGUGAUGGUUCAGCC-3 , (SEQ ID NO : 4219) 3 ' -ACAAAGUUGUAGACACUACCAAGUCGG -5 , (SEQ ID NO : 2001) pe-m613 Objetivo : 5 ' -TGTTTCAACATCTGTGATGGTTCAGCC-3 ' (SEQ ID NO : 3110) 5 ' -GUUUCAACAUCUGUGAUGGUUCAGC-3 , (SEQ ID NO : 4220) 3 ' -UACAAAGUUGUAGACACUACCAAGUCG-5 , (SEQ ID NO : 2002) pe -m614 Objetivo : 5 ' -ATGTTTCAACATCTGTGATGGTTCAGC-3 ' (SEQ ID NO : 3111) 15 5 ' -ACAACUGCAUGUUUCAACAUCUGUG-3 , (SEQ ID NO : 4221) 3 ' -ACUGUUGACGUACAAAGUUGUAGACAC-5 , (SEQ ID NO : 2003) pe-m624 Objetivo : 5 ' -TGACAACTGCATGTTTCAACATCTGTG-3 ' (SEQ ID NO : 3112) 5 ' -UGACAACUGCAUGUUUCAACAUCUG-3 , (SEQ ID NO : 4222) 3 ' -UAACUGUUGACGUACAAAGUUGUAGAC -5 , (SEQ ID NO : 2004) pe-m626 Objetivo : 5 ' -ATTGACAACTGCATGTTTCAACATCTG-3 ' (SEQ ID NO : 3113) 5 ' -AAAUUGACAACUGCAUGUUUCAACA-3 , (SEQ ID NO : 4223) 3 ' -AGUUUAACUGUUGACGUACAAAGUUGU-5 , (SEQ ID NO : 2005) 25 pe-m630 Objetivo : 5 ' -TCAAATTGACAACTGCATGTTTCAACA-3 ' (SEQ ID NO : 3114) 5 ' -UUAAUCAAAUUGACAACUGCAUGUU-3 , (SEQ ID NO : 4224) 3 ' -UCAAUUAGUUUAACUGUUGACGUACAA-5 , (SEQ ID NO : 2006) pe-m636 Obje t ivo : 5 ' -AGTTAATCAAATTGACAACTGCATGTT-3 ' (SEQ ID NO : 3115) 5 '-UGAUAGUUAAUCAAAUUGACAACUG-3 , (SEQ ID NO : 4225) 3 ' -GGACUAUCAAUUAGUUUAACUGUUGAC-5 , (SEQ ID NO : 2007) pe-m642 Objetivo: 5'-CCTGATAGTTAATCAAATTGACAACTG-3' (SEQ ID NO; 3116) 35 5 ' -UCAUCCUGAUAGUUAAUCAAAUUGA-3 , (SEQ ID NO : 4226) 3 ' -GCAGUAGGACUAUCAAUUAGUUUAACU-5 , (SEQ ID NO : 2008) pe-m648 Objetivo: 5'-CGTCATCCTGATAGTTAATCAAATTGA-3' (SEQ ID NO: 3117) 5 ' -GUCAUCCUGAUAGUUAAUCAAAUUG-3 , (SEQ ID NO : 4227) 3 ' -CGCAGUAGGACUAUCAAUUAGUUUAAC-5 , (SEQ ID NO : 2009) pe-m649 Objetivo : 5 ' -GCGTCATCCTGATAGTTAATCAAATTG-3 ' (SEQ ID NO : 3118) 5 ' -UCAUCGUUUAGCAGUUUUGUCAGCU-3 , (SEQ ID NO : 4228) 3 ' -GGAGUAGCAAAUCGUCAAAACAGUCGA-5 , (SEQ ID NO : 2010) 45 pe-m702 Objetivo : 5 ' -CCTCATCGTTTAGCAGTTTTGTCAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 3119) 5 '-GGUCCUCAUCGUUUAGCAGUUUUGu -3 , (SEQ ID NO : 4229) 3 ' -GACCAGGAGUAGCAAAUCGUCAAAACA-5 , (SEQ ID NO : 2011) pe-m707 Objetivo : 5'-CTGGTCCTCATCGTTTAGCAGTTTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 3120) 5 ' -UAACAGCAGCUUUAUUAACUACCAC-3 , (SEQ ID NO : 4230) 3 ' -GUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGAUGGUG-5 , (SEQ ID NO : 2012) 302

pe-m734 Obje t ivo : 5 ' -CATAACAGCAGCTTTATTAACTACCAC-3 ' (SEQ ID NO : 3121) 5 ' -AUAACAGCAGCUUUAUUAACUACCA-3 , (SEQ ID NO : 4231) 3 ' -GGUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGAUGGU-5 , (SEQ ID NO : 2013) 5 pe-m735 Objetivo : 5'-CCATAACAGCAGCTTTATTAACTACCA-3 ' (SEQ ID NO : 3122) 5 ' -ACCAUAACAGCAGCUUUAUUAACUA-3 , (SEQ ID NO : 4232) 3 ' -CCUGGUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGAU -5 , (SEQ ID NO : 2014) pe-m738 Objetivo : 5 ' -GGACCATAACAGCAGCTTTATTAACTA-3 ' (SEQ ID NO : 3123) 5 ' -GACCAUAACAGCAGCUUUAUUAACU-3 , (SEQ ID NO : 4233) 3 ' -ACCUGGUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGA-5 , (SEQ ID NO : 2015) pe -m739 Objetivo : 5 '-TGGACCATAACAGCAGCTTTATTAACT-3 ' (SEQ ID NO : 3124) 15 5 '-GUCUCUACAUCAUUUGUAUUCUGCA-3 , (SEQ ID NO : 4234) 3 ' -GACAGAGAUGUAGUAAACAUAAGACGU-5 , (SEQ ID NO : 2016) pe-m843 Objetivo: 5'-CTGTCTCTACATCATTTGTATTCTGCA-3' (SEQ ID NO: 3125) 5 ' -UGUCUCUACAUCAUUUGUAUUCUGC-3 , (SEQ ID NO : 4235) 3 ' -CGACAGAGAUGUAGUAAACAUAAGACG-5 , (SEQ ID NO : 2017) pe-m844 Objetivo : 5 ' -GCTGTCTCTACATCATTTGTATTCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 3126) 5 ' -AACCAUUUUCUGCAGUCCACCAGCU-3 , (SEQ ID NO : 4236) 3 ' -CGUUGGUAAAAGACGUCAGGUGGUCGA-5 , (SEQ ID NO : 2018) 25 pe-m1063 Objetivo : 5 ' -GCAACCATTTTCTGCAGTCCACCAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 3127) 5 ' -GCAACCAUUUUCUGCAGUCCACCAG-3 , (SEQ ID NO : 4237) 3 ' -UUCGUUGGUAAAAGACGUCAGGUGGUC-5 , (SEQ ID NO : 2019) pe-m1065 Objetivo : 5 ' -AAGCAACCATTTTCTGCAGTCCACCAG-3 ' (SEQ ID NO : 3128) 5 '-GUUUUGUUGAGCAAAGCAACCAUUU-3 , (SEQ ID NO : 4238) 3 ' -AACAAAACAACUCGUUUCGUUGGUAAA-5 , (SEQ ID NO : 2020) pe-m1080 Objetivo : 5 ' -TTGTTTTGTTGAGCAAAGCAACCATTT-3 ' (SEQ ID NO : 3129) 35 5 ' -UGUUUUGUUGAGCAAAGCAACCAUU-3 , (SEQ ID NO : 4239) 3 ' -AAACAAAACAACUCGUUUCGUUGGUAA-5 , (SEQ ID NO : 2021) pe-m1081 Objetivo : 5 ' -TTTGTTTTGTTGAGCAAAGCAACCATT-3 ' (SEQ ID NO : 3130) 5 ' -GCCAAGAAUUUCACGUUUGUUUUGU-3 , (SEQ ID NO : 4240) 3 ' -AUCGGUUCUUAAAGUGCAAACAAAACA-5 , (SEQ ID NO : 2022) pe-m1098 Objetivo : 5 ' -TAGCCAAGAATTTCACGTTTGTTTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 3131) 5 ' -UGAUUGCCAUAAGCUAAGAUCUGAA-3 , (SEQ ID NO : 4241) 3 ' -GAACUAACGGUAUUCGAUUCUAGACUU-5 , (SEQ ID NO : 2023) 45 pe-ml140 Objetivo : 5 ' -CTTGATTGCCATAAGCTAAGATCTGAA-3 ' (SEQ ID NO : 3132) 5 '-UCUCUUGAUUGCCAUAAGCUAAGAU-3 , (SEQ ID NO : 4242) 3 ' -CGAGAGAACUAACGGUAUUCGAUUCUA-5 , (SEQ ID NO : 2024) pe-ml145 Objetivo: 5'-GCTCTCTTGATTGCCATAAGCTAAGAT-3' (SEQ ID NO: 3133) 5 ' -UCUCAUAAGUGUAGGUCCUCAUUAU-3 , (SEQ ID NO : 4243) 3 ' -GAAGAGUAUUCACAUCCAGGAGUAAUA-5 , (SEQ ID NO : 2025) 303

pe-m1217 Objetivo : 5 ' -CTTCTCATAAGTGTAGGTCCTCATTAT-3 ' (SEQ ID NO : 3134) 5 ' -UUCUCAUAAGUGUAGGUCCUCAUUA-3 , (SEQ ID NO : 4244) 3 ' -CGAAGAGUAUUCACAUCCAGGAGUAAU-5 , (SEQ ID NO : 2026) pc-m1218 Objetivo : 5 ' -GCTTCTCATAAGTGTAGGTCCTCATTA-3 ' (SEQ ID NO : 3135) 5 ' -GCUUCUCAUAAGUGUAGGUCCUCAU-3 , (SEQ ID NO: 4245) 3 ' -UUCGAAGAGUAUUCACAUCCAGGAGUA -5 , (SEQ ID NO : 2027) pe-m1220 Objetivo : 5 '-AAGCTTCTCATAAGTGTAGGTCCTC-3 ' (SEQ ID NO : 3136) 5 ' -AGCUUCUCAUAAGUGUAGGUCCUCA-3 , (SEQ ID NO : 4246) 3 ' -CUUCGAAGAGUAUUCACAUCCAGGAGU-5 , (SEQ ID NO : 2028) pc-m1221 Objetivo : 5 ' -GAAGCTTCTCATAAGTGTAGGTCCTCA-3 ' (SEQ ID NO : 3137) 5 '-GUCCAAAGACAGUUUUGAACAAGUC-3 , (SEQ ID NO : 4247) 3 ' -CUCAGGUUUCUGUCAAAACUUGUUCAG-5 , (SEQ ID NO : 2029) pc-m1365 Objetivo : 5 ' -GAGTCCAAAGACAGTTTTGAACAAGTC-3 ' (SEQ ID NO : 3138) 5 ' -AGUCCAAAGACAGUUUUGAACAAGU-3 , (SEQ ID NO : 4248) 3 ' -UCUCAGGUUUCUGUCAAAACUUGUUCA -5 , (SEO ID NO : 2030) pe-m1366 Objetivo : 5 ' -AGAGTCCAAAGACAGTTTTGAACAAGT-3 ' (SEO ID NO : 3139) 5 ' -ACAUUUAUAUCAUCGGAACCCAGAA-3 , (SEO ID NO : 4249) 3 ' -GGUGUAAAUAUAGUAGCCUUGGGUCUU-5 , (SEO ID NO : 2031) pc-m1461 Objetivo : 5 ' -CCACATTTATATCATCGGAACCCAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 3140) 5 ' -ACCACAUUUAUAUCAUCGGAACCCA-3 , (SEQ ID NO : 4250) 3 ' -ACUGGUGUAAAUAUAGUAGCCUUGGGU-5 , (SEQ ID NO : 2032) pe-m1464 Objetivo: 5'-TGACCACATTTATATCATCGGAACCCA-3' (SEQ ID NO: 3141) 5 '-GCACAGGUGACCACAUUUAUAUCAU-3 , (SEO ID NO : 4251) 3 ' -GACGUGUCCACUGGUGUAAAUAUAGUA-5 , (SEQ ID NO : 2033) pc-m1473 Objetivo: 5'-CTGCACAGGTGACCACATTTATATC-3' (SEQ ID NO: 3142) 5 ' -UGCACAGGUGACCACAUUUAUAUCA-3 , (SEQ ID NO : 4252) 3 ' -CGACGUGUCCACUGGUGUAAAUAUAGU-5 , (SEO ID NO : 2034) pc-m1474 Objetivo : 5 ' -GCTGCACAGGTGACCACATTTATATCA-3 ' (SEQ ID NO : 3143) 5 ' -GUAAUUAUUGCAAGUGAGGUUAGAG-3 , (SEQ ID NO : 4253) 3 '-AACAUUAAUAACGUUCACUCCAAUCUC-5 , (SEQ ID NO : 2035) pe-m1510 Objetivo : 5 ' -TTGTAATTATTGCAAGTGAGGTTAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 3144) 5 ' -UCAUCUUGUUUUUGUAAUUAUUGCA-3 , (SEO ID NO : 4254) 3 ' -GUAGUAGAACAAAAACAUUAAUAACGU-5 , (SEO ID NO : 2036) pc-m1523 Objetivo : 5 ' -CATCATCTTGTTTTTGTAATTATTGCA-3 ' (SEQ ID NO : 3145) 5 '-AUCAUCUUGUUUUUGUAAUUAUUGC-3 , (SEO ID NO : 4255) 3 '-GGUAGUAGAACAAAAACAUUAAUAACG-5 , (SEQ ID NO : 2037) pc-m1524 Objetivo: 5'-CCATCATCTTGTTTTTGTAATTATTGC-3' (SEQ ID NO: 3146) 5 ' -ACCAUCAUCUUGUUUUUGUAAUUAU-3 , (SEQ ID NO : 4256) 3 ' -UGUGGUAGUAGAACAAAAACAUUAAUA-5 , (SEO ID NO : 2038) 304

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pc-m3563 Objetivo : 5 ' -TTTTTTTTTTTTTTTTGAATGAATTAA-3 ' (SEO ID NO : 3334)

Tabla 12: OsiRNAs anti-p-catenina seleccionados adicionales, duplex romos/desgastados

5 ' -GUUGUAUGGUAUACUUCAAAUACCCCA-3 ' (SEO ID NO : 6041) 3 ' -CAACAUACCAUAUGAAGUUUAUGGGAG _ , (SEO ID NO : 1605)

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CC-3'

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UU _ 5 pe-252 Objetivo : 5 ' -TCAAAACAGTTGTATGGTATACTTCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2716)

CA-3 '

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CC-3 '

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C-3 '

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pe-531 Objetivo : 5 ' -ATTGCATACTGTCCATCAATATCAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2729)

C-3 '

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S' -CCUCAUCUAAUGUCUCAGGGAACAUCA-' (SEQ ID NO : 6058) 3 ' -GGAGUAGAUUACAGAGUCCCUUGUA_ ' (SEQ ID NO : 1622)

UC S pe-S84 Objetivo : S ' -CCTCATCTAATGTCTCAGGGAACATAG-3 ' (SEQ ID NO : 2731) CA-3'

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AC S pe-680 Objetivo : S ' -TTACAACTGCATGTTTCAGCATCTGTG -3 ' (SEQ ID NO : 2732)

CA-3'

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pe-682 Objetivo : S ' -GTTTACAACTGCATGTTTCAGCATCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2733) CC-3 '

5 ' -AGUUAAUCAAGUUUACAACUGCAUG (SEQ ID NO : 6061) 3 ' -UCAAUUAGUUCAAAUGUUGACGUAC_ , (SEQ ID NO : 1625)

AA

5 pe -692 Objetivo : 5 '-AGTTAATCAAGTTTACAACTGCATGTT -3 ' (SEQ ID NO : 2734) CA-3'

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U-S ' pe-912 Objetivo: 5'-GCGGTACAACGAGCTGTTTCTACATCA-3' (SEO

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pe-1032 Obje t ivo :: 5 ' -GCATAAAACAACACAGAATCCACTGGT-3 ' (SEQ ID NO : 2750)

A-3 ' 5 ' -UGGCAUAAAACAACACAGAAUCCACC 3 ' -ACCGUAUUUUGUUGUGUCUUAGGUGAC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6078) 1642)

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5 ' -AUGGCAUAAAACAACACAGAAUCCAAC -3 ' 3 ' -UACCGUAUUUUGUUGUGUCUUAGGUGA_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6079) 1643)

10: pe-1035 Objetivo : 5 ' -ATGGCATAAAACAACACAGAATCCACT-3 ' C-3 ' 5 ' -UAGCUCCUUCUUGAUGUAAUAAAAGA (SEQ ID NO : 6080) 3 ' -AUCGAGGAAGAACUACAUUAUUUUCCA_5 ' (SEQ ID NO : 1644) (SEQ ID NO : 2752)

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pe -1144: Objetivo : 5 '-TTTAACATTTGTTTTGTTGAGCAAGGC-3 ' (SEQ ID NO : 2755)

AC-3 ' 5 ' -UAGCCAAGAAUUUAACAUUUGUUUU 3 ' -AUCGGUUCUUAAAUUGUAAACAAAACA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6083) 1647)

25: pe-1154 Objetivo : 5 ' -TAGCCAAGAATTTAACATTTGTTTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2756)

AC-3 ' 5 ' -CGUAAUAGCCAAGAAUUUAACAUUU 3 ' -GCAUUAUCGGUUCUUAAAUUGUAAACA _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6084) 1648)

30: pe-1159 Objetivo : S '-CGTAATAGCCAAGAATTTAACATTTGT-3 ' CA-3' 5 ' -UCGUAAUAGCCAAGAAUUUAACAUU (SEQ ID NO : 6085) 3 ' -AGCAUUAUCGGUUCUUAAAUUGUAAAC_S ' (SEQ ID NO : 1649) (SEQ ID NO : 2757)

pe-1160 Objetivo :: 5 ' -TCGTAATAGCCAAGAATTTAACATTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2758)

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pe-1260 Objetivo :: S ' -TAGGTCCTCATTATATTTACTAAAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2760)

323

C-3 ' 5 ' -AAGUAUAGGUCCUCAUUAUAUUUACC 3 ' -UUCAUAUCCAGGAGUAAUAUAAAUGAU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6088) 1 652)

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5: C-3 ' 5 ' -UAAGUAUAGGUCCUCAUUAUAUUUAA 3 ' -AUUCAUAUCCAGGAGUAAUAUAAAUGA_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6089) 1653)

~C-1266 Objetivo :: 5 ' -TAAGTATAGGTCCTCATTATATTTACT-3 ' (SEQ ID NO : 2762)

10: 5 ' -GUUUUUCGUAAGUAUAGGUCCUCAUCC-3 ' 3 '-CAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGUAAU _ 5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6090) 1654)

~c-1274 Objetivo: 5'-GTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTCATTA-3' (SEQ ID NO: 2763) CC-3'

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A15 ~c-1275 Objetivo : 5 ' -AGTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTCATT-3 ' (SEQ ID NO : 2764) CC-3'

5 '-UAGUUUUUCGUAAGUAUAGGUCCUC (SEQ ID NO : 6092) 3 ' -AUCAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGUA_ , (SEQ ID NO ; 1656)

pc-1276 Objetivo : 5'-TAGTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2765) 20 AC-3 '

5 ' -GUAGUUUUUCGUAAGUAUAGGUCCU (SEQ ID NO : 6093) 3 ' -CAUCAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGA' (SEQ ID NO : 1657)

GU _5 ~c-1277 Objetivo : 5'-GTAGTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2766)

CC-3 '

25 5 ' -GUGGUCCACAGUAGUUUUUCGUAAG (SEQ ID NO : 6094) 3 ' -CACCAGGUGUCAUCAAAAAGCAUUC_' (SEQ ID NO : 1658)

AU 5 pc-1287 Objetivo : 5 ' -GTGGTCCACAGTAGTTTTTCGTAAGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2767)

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5 ~c-1344 Objetivo : 5 ' -TCTACAATAGCCGGCTTATTACTAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2768) A-3 '

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, 35 ~c-1346 Objetivo : 5 ' -CTTCTACAATAGCCGGCTTATTACTAG-3 ' (SEQ ID NO : 2769) C-3 '

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A_5

~c-1371 Obje t ivo : 5 ' -AGTCCTAAAGCTTGCATTCCACCAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2770) 40 A-3 '

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PC-1372 Objetivo: 5' -AAGTCCTAAAGCTTGCATTCCACCAGC-3' (SEQ ID NO: 2771) A-3 '

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U_ pc-1410 Objetivo: 5'-CAGTTCTGAACAAGACGTTGACTTGGA-3' (SEQ ID NO: 2773) A-3'

5 ' -ACAGUUCUGAACAAGACGUUGACUUA (SEQ ID NO : 6101) 3'-UGUCAAGACUUGUUCUGCAACUGAACC_' (SEQ ID NO: 1665)

5 pc-1411 Objetivo: 5'-ACAGTTCTGAACAAGACGTTGACTTGG-3' (SEQ ID NO; 2774) CA-3'

5 ' -GAGUCCAAAGACAGUUCUGAACAAG (SEQ ID NO : 6102) 3 ' -CUCAGGUUUCUGUCAAGACUUGUUCUG_5, (SEQ ID NO : 1666)

pc-1421 Objetivo: 5'-GAGTCCAAAGACAGTTCTGAACAAGAC-3' (SEQ ID NO: 2775) CC-3'

5 ' -CCUUCCUGUUUAGUUGCAGCAUCUG (SEQ ID NO : 6103) 3 ' -GGAAGGACAAAUCAACGUCGUAGACUU _ ' (SEQ ID NO : 1667)

S pC-1458 Objetivo: 5'-CCTTCCTGTTTAGTTGCAGCATCTGAA-3' (SEQ ID NO: 2776) CC-3 '

5 ' -CCACAUUUAUAUCAUCUGAACCCAG (SEQ ID NO : 6104) 3 ' -GGUGUAAAUAUAGUAGACUUGGGUCUU _' (SEQ ID NO : 1668)

5 pC-1517 Objetivo: 5'-CCACATTTATATCATCTGAACCCAGAA-3' (SEQ ID NO: 2777)

5 ' -UGACCACAUUUAUAUCAUCUGAACCAC -3 ' (SEQ ID NO : 6 105) 3 '-ACUGGUGUAAAUAUAGUAGACUUGGGu_S ' (SEQ ID NO : 1669)

pc-lS20 Objetivo : S'-TGACCACATTTATATCATCTGAACCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2778) CC-3 '

5 ' -CUGCACAGGUGACCACAUUUAUAUC (SEQ ID NO : 6106) 3'-GACGUGUCCACUGGUGUAAAUAUAGUA_' (SEQ ID NO: 1670)

S pC-1529 Obje t ivo : S ' -CTGCACAGGTGACCACATTTATATC -3 ' (SEQ ID NO : 2779) C-3 '

5 ' -GCUGCACAGGUGACCACAUUUAUAUA (SEQ ID NO : 6107) 3'-CGACGUGUCCACUGGUGUAAAUAUAGU_' (SEQ ID NO: 1671)

S PC-1530 Objetivo: 5'-GCTGCACAGGTGACCACATTTATATCA-3' (SEQ ID NO: 2780) AA-3 '

5 ' -AUUGCAAGUGAGGUUAGAAAGAAUU (SEQ ID NO : 6108) 3 ' -UAACGUUCACUCCAAUCUUUCUUAAG5 ' (SEQ ID NO : 1672)

G_pc-lSS8 Objetivo: S'-ATTGCAAGTGAGGTTAGAAAGAATTCC-3' (SEQ ID NO: 2781)

C-3 '

5 ' -UUAUAAUUAUUGCAAGUGAGGUUAGC (SEQ ID NO : 6109) 3' -AAUAUUAAUAACGUUCACUCCAAUCUU_' (SEQ ID NO: 1673)

5 ~e-1566 Obje t ivo : 5 ' -TTATAATTATTGCAAGTGAGGTTAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2782)

C-3 '

5 5 ' -CAUCAUCUUGUUCUUAUAAUUAUUGA (SEQ ID NO: 6110) 3 ' -GUAGUAGAACAAGAAUAUUAAUAACG_5 ' (SEQ ID NO : 1674)

U~e-1579 Objetivo : 5 ' -CATCATCTTGTTCTTATAATTATTGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2783)

5 ' -CCAUCAUCUUGUUCUUAUAAUUAUUAA -' (SEQ ID NO : 6111) 10 3'-GGUAGUAGAACAAGAAUAUUAAUAACG_5' (SEQ ID NO: 1675)

~e-1580 Objetivo: 5'-CCATCATCTTGTTCTTATAATTATTGC-3' (SEQ ID NO: 2784)

CC-3'

5 ' -AGACCAUCAUCUUGUUCUUAUAAUU (SEQ ID NO : 6112) 3 ' -UCUGGUAGUAGAACAAGAAUAUUAAUA _ , (SEQ ID NO : 1676)

5 15 ~e-1583 Objetivo : 5 ' -AGACCATCATCTTGTTCTTATAATTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2785)

CC-3'

S ' -GCAGACCAUCAUCUUGUUCUUAUAA (SEQ ID NO : 6113) 3 ' -CGUCUGGUAGUAGAACAAGAAUAUUA 5 ' (SEQ ID NO ; 1677)

A

pe-1585 Objetivo: 5'-GCAGACCATCATCTTGTTCTTATAATT-3' (SEQ ID NO: 2786) 20 A3

S ' -UCAAUCCAACAGUAGCCUUUAUCAGC-' (SEQ ID NO : 6114) 3' -AGUUAGGUUGUCAUCGGAAAUAGUCUC_' (SEQ ID NO: 1678)

S ~e-1808 Objetivo : S '-TCAATCCAACAGTAGCCTTTATCAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2787)

CC-3 '

25 5 ' -UCGAAUCAAUCCAACAGUAGCCUUU (SEQ ID NO : 6115) 3 ' -AGCUUAGUUAGGUUGUCAUCGGAAAUA _' (SEQ ID NO : 1679)

S pe-1813 Objetivo : S ' -TCGAATCAATCCAACAGTAGCCTTTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2788)

S ' -CCUCCACAAAUUGCUGCUGUGUCCCCA-3 ' (SEQ ID NO : 6116) 30 3' -GGAGGUGUUUAACGACGACACAGGGUG_' (SEQ ID NO: 1680)

S ~e-195S Objetivo : S ' -CCTCCACAAATTGCTGCTGTGTCCCAC-3 ' (SEQ ID NO : 2789)

A-3 '

S ' -GUACAACCUUCAACUAUUUCUUCCAC (SEQ ID NO : 6117) 3 ' -CAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGGUAC-5 (SEQ ID NO : 1681)

, 35 ~e-1989 Objetivo : S ' -GTACAACCTTCAACTATTTCTTCCATG-3 ' (SEQ ID NO : 2790)

C-3 '

5 ' -GGUACAACCUUCAACUAUUUCUUCCC (SEQ ID NO : 6118) 3 '-CCAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGGUA _, (SEQ ID NO : 1682)

~e-1990 Objetivo : 5 ' -GGTACAACCTTCAACTATTTCTTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2791) 40 C-3 '

S ' -CGGUACAACCUUCAACUAUUUCUUCA (SEQ ID NO : 6119) 3 ' -GCCAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGG_5 ' (SEQ ID NO : 1683)

U326

PC-1991: Obje t ivo : 5 ' -CGGTACAACCTTCAACTATTTCTTCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2792)

A-3 ' 5 ' -CCGGUACAACCUUCAACUAUUUCUUA 3 ' -GGCCAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6120) 1684)

5: pc-1992 Objetivo : 5 ' -CCGGTACAACCTTCAACTATTTCTTCC-3 ' (SEQ ID NO ; 2793)

5 ' -GGGCUCCGGUACAACCUUCAACUAUCC -3 ' 3 ' -CCCGAGGCCAUGUUGGAAGUUGAUAAA _ 5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6121) 1685)

10: pc-1997 Objetivo : 5 '-GGGCTCCGGTACAACCTTCAACTATTT-3 ' CA-3 ' 5 ' -UAACAAUUCGGUUGUGAACAUCCCG (SEQ ID NO : 6122) 3 ' -AUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGGCUC _5 ' (SEQ ID NO : 1686) (SEQ ID NO : 2794)

pc-2036 Objetivo :: 5 ' -TAACAATTCGGTTGTGAACATCCCGAG-3 ' (SEQ ID NO ; 2795)

15: C-3 ' 5 ' -AUAACAAUUCGGUUGUGAACAUCCCA 3 ' -UAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGGCU_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6123) 1687)

pc-2037 Objetivo :: 5 ' -ATAACAATTCGGTTGTGAACATCCCGA-3 ' (SEQ ID NO : 2796)

20: A-3 ' 5 ' -GAUAACAAUUCGGUUGUGAACAUCCA 3 ' -CUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGGC_S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6124) 1688)

pc -2038: Objetivo : 5 '-GATAACAATTCGGTTGTGAACATCCCG-3 ' (SEQ ID NO : 2797)

AA-3 ' 5 ' -UGAUAACAAUUCGGUUGUGAACAUC 3 ' -ACUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6125) 1689)

25: pc-2039 Objetivo : 5 ' -TGATAACAATTCGGTTGTGAACATCCC-3 ' (SEQ ID NO : 2798)

AA-3 ' 5 ' -CUGAUAACAAUUCGGUUGUGAACAU 3 ' -GACUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6126) 1690)

30: pc-2040 Objetivo : 5 '-CTGATAACAATTCGGTTGTGAACATCC-3 ' CA-3' 5 ' -UCUGAUAACAAUUCGGUUGUGAACA (SEQ ID NO : 6127) 3 ' -AGACUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAG _5 , (SEQ ID NO : 1691) (SEQ ID NO : 2799)

pc-2041: Objetivo : 5 ' -TCTGATAACAATTCGGTTGTGAACATC-3 ' (SEQ ID NO : 2800)

35: 5 ' -GUAUUUAGUCCUCUGAUAACAAUUCAA -3 ' 3 ' -CAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAAGCC _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6128) 1692)

pc-2052 Objetivo :: 5 ' -GTATTTAGTCCTCTGATAACAATTCGG-3 ' (SEQ ID NO : 2801)

40: AA-3 ' 5 ' -GGUAUUUAGUCCUCUGAUAACAAUU 3 ' -CCAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAAGC_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6129) 1693)

pc-2053 Objetivo :: 5 ' -GGTATTTAGTCCTCTGATAACAATTCG-3 ' (SEQ ID NO ; 2802)

327

A-3 ' S ' -UGGUAUUUAGUCCUCUGAUAACAAUC 3 ' -ACCAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAAG _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6130) 1694)

~c-20S4 Obje t ivo :: S ' -TGGTATTTAGTCCTCTGATAACAATTC-3 ' (SEQ ID NO : 2803)

5: CC-3 ' S ' -AUGGUAUUUAGUCCUCUGAUAACAA 3 ' -UACCAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAA _ S ' (SEQ (SEQ ID ID NO: NO : 6131) 1695)

~c-2055 Objetivo :: 5 ' -ATGGTATTTAGTCCTCTGATAACAATT-3 ' (SEQ ID NO : 2804)

10: 5 ' -AAACAAUGGAAUGGUAUUUAGUCCUAC -3 ' 3 '-UUUGUUACCUUACCAUAAAUCAGGAGA_S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6132) 1696)

~c-2065 Objetivo :: 5 ' -AAACAATGGAATGGTATTTAGTCCTCT-3 ' (SEQ ID NO : 2805)

CA-3 ' 5 ' -GCACAAACAAUGGAAUGGUAUUUAG 3 ' -CGUGUUUGUUACCUUACCAUAAAUCAG _ S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6133) 1697)

15: ~c-2069 Objetivo : 5 ' -GCACAAACAATGGAATGGTATTTAGTC-3 ' (SEQ ID NO : 2806)

5 ' -CUGCACAAACAAUGGAAUGGUAUUUCA-3 ' 3 ' -GACGUGUUUGUUACCUUACCAUAAAUC _ S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO ; 6134) 1698)

20: pc-2071 Objetivo : 5 '-CTGCACAAACAATGGAATGGTATTTAG-3 ' 5 ' -GCUGCACAAACAAUGGAAUGGUAUUCC -3 ' 3 ' -CGACGUGUUUGUUACCUUACCAUAAAU_5 ' (SEQ ID NO : 6135) (SEQ ID NO : 1699) (SEQ ID NO : 2807)

~c-2072 Objetivo :: 5 '-GCTGCACAAACAATGGAATGGTATTTA-3 ' (SEQ ID NO : 2808)

25: AA-3 ' 5 ' -CAGCUACUCUUUGGAUGUUUUCAAU 3 ' -GUCGAUGAGAAACCUACAAAAGUUACC _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6136) 1700)

pc-2111 Objetivo :: 5 ' -CAGCTACTCTTTGGATGTTTTCAATGG-3 ' (SEQ ID NO : 2809)

30: 5 ' -GCAGCUACUCUUUGGAUGUUUUCAACA-3 ' 3 ' -CGUCGAUGAGAAACCUACAAAAGUUAC_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6137) 1701)

~c-2112 Objetivo :: 5 ' -GCAGCTACTCTTTGGATGTTTTCAATG-3 ' (SEQ ID NO : 2810)

AC-3 ' 5 ' -CAGCUUCAAUAGCUUCUGCAGCUUC 3 ' -GUCGAAGUUAUCGAAGACGUCGAAGGA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6138) 1702)

35: ~c-2168 Objetivo : 5 ' -CAGCTTCAATAGCTTCTGCAGCTTCCT-3 ' (SEQ ID NO : 2811)

C-3 ' S ' -GCUCCCUCAGCUUCAAUAGCUUCUGA 3 '-CGAGGGAGUCGAAGUUAUCGAAGACGU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6139) 1703)

40: ~c-217S Objetivo : S ' -GCTCCCTCAGCTTCAATAGCTTCTGCA-3 ' CA-3 ' 5 ' -UGGCUCCCUCAGCUUCAAUAGCUUC (SEQ ID NO : 6140) 3 ' -ACCGAGGGAGUCGAAGUUAUCGAAGAC _ 5 ' (SEQ ID NO : 1704) (SEQ ID NO : 2812)

328

pc-2177 Obje t ivo :: 5 ' -TGGCTCCCTCAGCTTCAATAGCTTCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2813)

A-3 ' 5 ' -UCAUUCCUAGAGUGAAGUAACUCUGC 3 ' -AGUAAGGAUCUCACUUCAUUGAGACAG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6141) 1705)

5: pc-2214 Objetivo : 5 ' -TCATTCCTAGAGTGAAGTAACTCTGTC-3 ' (SEQ ID NO : 2814)

5 ' -CUUCAUUCCUAGAGUGAAGUAACUCCA -3 ' 3 ' -GAAGUAAGGAUCUCACUUCAUUGAGAC _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6142) 1706)

10: pc-2216 Objetivo : 5 '-CTTCATTCCTAGAGTGAAGTAACTCTG-3 ' C-3 ' 5 ' -CCUUCAUUCCUAGAGUGAAGUAACUA (SEQ ID NO : 6143) 3 ' -GGAAGUAAGGAUCUCACUUCAUUGAGA _5 , (SEQ ID NO : 1707) (SEQ ID NO : 2815)

pc-2217 Objetivo :: 5 '-CCTTCATTCCTAGAGTGAAGTAACTCT-3 ' (SEQ ID NO ; 2816)

15: CA-3 ' 5 ' -UGUCCUCAGACAUUCGGAACAAAAC 3 ' -ACAGGAGUCUGUAAGCCUUGUUUUGUC _ 5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6144) 1708)

pc-2264: Objetivo : 5 '-TGTCCTCAGACATTCGGAACAAAACAG-3 ' (SEQ ID NO : 2817)

20: CA-3 ' 5 ' -CUUGUCCUCAGACAUUCGGAACAAA 3 ' -GAACAGGAGUCUGUAAGCCUUGUUUuG _ S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6145) 1709)

pc -2266: Objetivo : 5 '-CTTGTCCTCAGACATTCGGAACAAAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2818)

CA-3' 5 ' -CCGUUUCUUGUAAUCUUGUGGCUUG 3 ' -GGCAAAGAACAUUAGAACACCGAACAG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6146) 1710)

25: pc-2287 Objetivo : 5 ' -CCGTTTCTTGTAATCTTGTGGCTTGTC-3 ' (SEQ ID NO : 2819)

AC-3 ' 5 ' -ACUGAAAGCCGUUUCUUGUAAUCUU 3 ' -UGACUUUCGGCAAAGAACAUUAGAACA _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6147) 1711)

30: pc-229S Objetivo : S ' -ACTGAAAGCCGTTTCTTGTAATCTTGT-3 ' CC-3 ' 5 ' -CAGCUCAACUGAAAGCCGUUUCUUG (SEQ ID NO : 6148) 3 ' -GUCGAGUUGACUUUCGGCAAAGAACAU _S ' (SEQ ID NO : 1712) (SEQ ID NO : 2820)

pc-2302 Objetivo :: 5 ' -CAGCTCAACTGAAAGCCGTTTCTTGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2821)

35: 5 ' -CAAGUCCAAGAUCAGCAGUCUCAUUAA -3 ' 3 ' -GUUCAGGUUCUAGUCGUCAGAGUAAGG _S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6149) 1713)

pc-2363 Objetivo :: 5 ' -CAAGTCCAAGATCAGCAGTCTCATTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2822)

40: AC-3 ' 5 ' -GCACCAAUAUCAAGUCCAAGAUCAG 3 ' -CGUGGUUAUAGUUCAGGUUCUAGUCGU _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6150) 1714)

pc-2373 Objetivo : S ' -GCACCAATATCAAGTCCAAGATCAGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2823)

5 ' -AAAGAACGAUAGCUAGGAUCAUCCUAA -3 ' 3 ' -UUUCUUGCUAUCGAUCCUAGUAGGACC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6151) 1 715)

~c-2424 Obje t ivo :: 5 ' -AAAGAACGATAGCTAGGATCATCCTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2824)

5: CC-3 ' 5 ' -CAUAUCCACCAGAGUGAAAAGAACG 3 ' -GUAUAGGUGGUCUCACUUUUCUUGCUA _ 5 , (SEQ (SEQ ID ID NO: NO : 6152) 1716)

~c-2441 Objetivo :: 5 ' -CATATCCACCAGAGTGAAAAGAACGAT-3 ' (SEQ ID NO : 2825)

10: 5 ' -UGAUUUACAGGUCAGUAUCAAACCAAA -3 ' 3 '-ACUAAAUGUCCAGUCAUAGUUUGGUCC_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6153) 1717)

~c-2618 Objetivo :: 5 '-TGATTTACAGGTCAGTATCAAACCAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2826)

CA-3 ' 5 ' -AUGAUUUACAGGUCAGUAUCAAACC 3 ' -UACUAAAUGUCCAGUCAUAGUUUGGUC _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6154) 1718)

15: ~c-2619 Objetivo : 5 ' -ATGATTTACAGGTCAGTATCAAACCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2827)

C-3 ' 5 ' -GAUGAUUUACAGGUCAGUAUCAAACA 3 ' -CUACUAAAUGUCCAGUCAUAGUUUGGU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO ; 6155) 1719)

20: pc-2620 Objetivo : 5 '-GATGATTTACAGGTCAGTATCAAACCA-3 ' A-3 ' 5 ' -CUUCUUACCUAAAGGAUGAUUUACAA (SEQ ID NO : 6156) 3 ' -GAAGAAUGGAUUUCCUACUAAAUGUCC_5 ' (SEQ ID NO : 1720) (SEQ ID NO : 2828)

~c-2634 Objetivo :: 5 '-CTTCTTACCTAAAGGATGATTTACAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2829)

25: CA-3 ' 5 ' -ACUUCUUACCUAAAGGAUGAUUUAC 3 ' -UGAAGAAUGGAUUUCCUACUAAAUGUC _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6157) 1721)

pc-2635 Objetivo :: 5 ' -ACTTCTTACCTAAAGGATGATTTACAG-3 ' (SEQ ID NO : 2830)

30: 5 ' -AAACUUCUUACCUAAAGGAUGAUUUCA-3 ' 3 ' -UUUGAAGAAUGGAUUUCCUACUAAAUG _5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6158) 1722)

~c-2637 Objetivo :: 5 ' -AAACTTCTTACCTAAAGGATGATTTAC-3 ' (SEQ ID NO : 2831)

5 ' -GCUUUUUAAAACUUCUUACCUAAAGAC -3 ' 3 ' -CGAAAAAUUUUGAAGAAUGGAUUUCCU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6159) 1723)

35: ~c-2645 Objetivo : 5 ' -GCTTTTTAAAACTTCTTACCTAAAGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2832)

A-3 ' 5 ' -UGGCUUUUUAAAACUUCUUACCUAAC 3 '-ACCGAAAAAUUUUGAAGAAUGGAUUUC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6160) 1724)

40: ~c-2647 Objetivo : 5 ' -TGGCTTTTTAAAACTTCTTACCTAAAG-3 ' CA-3 ' 5 ' -CCAAACUGGCUUUUUAAAACUUCUU (SEQ ID NO : 6161) 3 ' -GGUUUGACCGAAAAAUUUUGAAGAAUG _ 5 , (SEQ ID NO : 1725) (SEQ ID NO : 2833)

330

pc-2653 Obje t ivo :: 5 ' -CCAAACTGGCTTTTTAAAACTTCTTAC-3 ' (SEQ ID NO : 2834)

A-3 ' 5 ' -UUACCCAAACUGGCUUUUUAAAACUC 3 ' -AAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUGAAG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6162) 1726)

5: pc-2657 Objetivo : 5 ' -TTACCCAAACTGGCTTTTTAAAACTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2835)

5 ' -UUUACCCAAACUGGCUUUUUAAAACCC-3 ' 3 ' -AAAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUGAA _ 5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6163) 1727)

10: pc-2658 Objetivo : 5 ' -TTTACCCAAACTGGCTTTTTAAAACTT-3 ' C-3 ' 5 ' -UUUUACCCAAACUGGCUUUUUAAAAA (SEQ ID NO : 6164) 3 ' -AAAAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUGA_5 ' (SEQ ID NO : 1728) (SEQ ID NO : 2836)

pc-2659 Objetivo :: 5 ' -TTTTACCCAAACTGGCTTTTTAAAACT-3 ' (SEQ ID NO ; 2837)

15: CA-3 ' 5 ' -AUUUUACCCAAACUGGCUUUUUAAA 3 ' -UAAAAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUG _ 5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6165) 1729)

pc-2660 Objetivo :: 5 ' -ATTTTACCCAAACTGGCTTTTTAAAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2838)

20: CC-3 ' 5 ' -CCAACCAAGUCUUUCUGAAGUUCUG 3 ' -GGUUGGUUCAGAAAGACUUCAAGACAU _ S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6166) 1730)

pc -2701: Objetivo : 5 '-CCAACCAAGTCTTTCTGAAGTTCTGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2839)

CC-3 ' 5 ' -CCACCCUACCAACCAAGUCUUUCUG 3 ' -GGUGGGAUGGUUGGUUCAGAAAGACUU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6167) 1731)

25: pc-2709 Objetivo : 5 ' -CCACCCTACCAACCAAGTCTTTCTGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2840)

5 ' -AUUUACAAAUAGCCUAAACCACUCCAC -3 ' 3 ' -UAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAGGGU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6168) 1732)

30: pc-2733 Objetivo : 5 ' -ATTTACAAATAGCCTAAACCACTCCCA-3 ' 5 ' -GAUUUACAAAUAGCCUAAACCACUCAA -3 ' 3 ' -CUAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAGGG _5 , (SEQ ID NO : 6169) (SEQ ID NO : 1733) (SEQ ID NO : 2841)

pc-2734: Objetivo : 5 ' -GATTTACAAATAGCCTAAACCACTCCC-3 ' (SEQ ID NO : 2842)

35: 5 ' -AGAUUUACAAAUAGCCUAAACCACUAA -3 ' 3 ' -UCUAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAGG _5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6170) 1734)

pc-2735 Objetivo :: 5 ' -AGATTTACAAATAGCCTAAACCACTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2843)

40: CA-3 ' 5 ' -CAGAUUUACAAAUAGCCUAAACCAC 3 ' -GUCUAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAG _5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6171) 1735)

pc-2736 Objetivo : 5 ' -CAGATTTACAAATAGCCTAAACCACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2844)

A-3 ' S ' -UGUUUUUGUGGCAGAUUUACAAAUAA 3 ' -ACAAAAACACCGUCUAAAUGUUUAUCG _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6172) 1 736)

~c-2747 Obje t ivo :: S ' -TGTTTTTGTGGCAGATTTACAAATAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2845)

CA-3 ' 5 ' -CUGUUUUUGUGGCAGAUUUACAAAU 3 ' -GACAAAAACACCGUCUAAAUGUUUAUC _ S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6173) 1737)

~c-2748 Objetivo :: 5 ' -CTGTTTTTGTGGCAGATTTACAAATAG-3 ' (SEQ ID NO : 2846)

5 ' -CCUGUUUUUGUGGCAGAUUUACAAACC-3 ' 3 '-GGACAAAAACACCGUCUAAAUGUUUAU _ S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6174) 1738)

~c-2749 Objetivo :: 5 '-CCTGTTTTTGTGGCAGATTTACAAATA-3 ' (SEQ ID NO : 2847)

CA-3 ' 5 ' -AUAUACCUGUUUUUGUGGCAGAUUU 3 ' -UAUAUGGACAAAAACACCGUCUAAAUG _ S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6175) 1739)

~c-2754 Objetivo :: 5 ' -ATATACCTGTTTTTGTGGCAGATTTAC-3 ' (SEQ ID NO : 2848)

5 ' -CUUUCAAAGUAUAUACCUGUUUUUGCA-3 ' 3 ' -GAAAGUUUCAUAUAUGGACAAAAACAC _ S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO ; 6176) 1740)

pc-2764: Objetivo : 5 '-CTTTCAAAGTATATACCTGTTTTTGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2849)

CC-3 ' 5 ' -CAUCUCCUUUCAAAGUAUAUACCUG 3 ' -GUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGGACAA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6177) 1741)

~c-2770 Objetivo :: 5 '-CATCTCCTTTCAAAGTATATACCTGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2850)

AC-3 ' 5 ' -ACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUACCU 3 ' -UGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGGACA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6178) 1742)

pc-2771 Objetivo :: 5 ' -ACATCTCCTTTCAAAGTATATACCTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2851)

5 ' -AGACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUACAC -3 ' 3 ' -UCUGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGGA_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6179) 1743)

~c-2773 Objetivo :: 5 ' -AGACATCTCCTTTCAAAGTATATACCT-3 ' (SEQ ID NO : 2852)

A-3 ' 5 ' -AAGACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUAA 3 ' -UUCUGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGG-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6180) 1744)

~c-2774 Objetivo :: 5 ' -AAGACATCTCCTTTCAAAGTATATACC-3 ' (SEQ ID NO : 2853)

A-3 ' S ' -CAAGACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUC 3 '-GUUCUGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAuG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6181) 1745)

~c-277S Obje t ivo :: S ' -CAAGACATCTCCTTTCAAAGTATATAC-3 ' (SEQ ID NO : 2854)

CC-3 ' 5 ' -UGUUCCAAGACAUCUCCUUUCAAAG 3 ' -ACAAGGUUCUGUAGAGGAAAGUUUCAU _ S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6182) 1746)

332

pe -2780: Obje t ivo : 5 ' -TGTTCCAAGACATCTCCTTTCAAAGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2855)

C-3 ' 5 ' -CAUUCCAAUGUUCCAAGACAUCUCCC 3 ' -GUAAGGUUACAAGGUUCUGUAGAGGAA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6183) 1747)

pe-2788: Objetivo : 5 ' -CATTCCAATGTTCCAAGACATCTCCTT-3 ' (SEQ ID NO : 2856)

5 ' -ACAUUCCAAUGUUCCAAGACAUCUCAC -3 ' 3 ' -UGUAAGGUUACAAGGUUCUGUAGAGGA _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6184) 1748)

pe-2789: Objetivo : 5 '-ACATTCCAATGTTCCAAGACATCTCCT-3 ' (SEQ ID NO : 2857 )

CA-3 ' 5 ' -GAACAUUCCAAUGUUCCAAGACAUC 3 ' -CUUGUAAGGUUACAAGGUUCUGUAGAG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6185) 1749)

pe-2791: Objetivo : 5 '-GAACATTCCAATGTTCCAAGACATCTC-3 ' (SEQ ID NO ; 2858)

CC-3 ' 5 ' -CCAGAAAUCUGAGAACAUUCCAAUG 3 ' -GGUCUUUAGACUCUUGUAAGGUUACAA _ 5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6186) 1750)

pe-2803: Objetivo : 5 '-CCAGAAATCTGAGAACATTCCAATGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2859 )

CC-3 ' 5 '-ACAACCAGAAAUCUGAGAACAUUCC 3 ' -UGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAAGGUU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6187) 1751)

pe -2807: Obje tivo : 5 '-ACAACCAGAAATCTGAGAACATTCCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2860)

AA-3 ' 5 ' -UAACAACCAGAAAUCUGAGAACAUU 3 ' -AUUGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAAGG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6188) 1752)

pe -2809: Obje t ivo : 5 ' -TAACAACCAGAAATCTGAGAACATTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2861)

5 ' -AUAACAACCAGAAAUCUGAGAACAUCA -3 ' 3 '-UAUUGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAAG _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6 189) 1753)

pe-2810: Objetivo : 5 ' -ATAACAACCAGAAATCTGAGAACATTC-3 ' (SEQ ID NO : 2862 )

CC-3 ' 5 ' -CAUAACAACCAGAAAUCUGAGAACA 3 ' -GUAUUGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6190) 1754)

pe -2811: Obje t ivo : 5 ' -CATAACAACCAGAAATCTGAGAACATT-3 ' (SEQ ID NO : 2863)

A-3 ' 5 ' -UGAUCACAUAACAACCAGAAAUCUGC 3 ' -ACUAGUGUAUUGUUGGUCUUUAGACUC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6191) 1755)

pe -2817: Obje t ivo : 5 ' -TGATCACATAACAACCAGAAATCTGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2864 )

5 ' -AUGAUCACAUAACAACCAGAAAUCUAC -3 ' 3 ' -UACUAGUGUAUUGUUGGUCUUUAGACU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6192) 1756)

pe-2818: Objetivo : 5 '-ATGATCACATAACAACCAGAAATCTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2865)

5' -CCACACAUGAUCACAUAACAACCAGCC-3' (SEQ ID NO: 6193) 3 ' -GGUGUGUACUAGUGUAUUGUUGGUCUU _' (SEQ ID NO : 1 757)

5 ~c-2824 Obje t ivo : 5 ' -CCACACATGATCACATAACAACCAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2866)

C-3 '

5 ' -CUUCCACACAUGAUCACAUAACAACA (SEQ ID NO : 6194) 3 ' -GAAGGUGUGUACUAGUGUAUUGUUGG_5 ' (SEQ ID NO : 1758)

U~c-2827 Objetivo : 5 ' -CTTCCACACATGATCACATAACAACCA-3 ' (SEQ ID NO : 2867)

5 ' -AAUAACUUCCACACAUGAUCACAUACA-3 ' (SEQ ID NO : 6195) 3 '-UUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUAUUG _ ' (SEQ ID NO : 1759)

5 ~c-2832 Objetivo : 5 ' -AATAACTTCCACACATGATCACATAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2868)

CC-3'

5 ' -UAAUAACUUCCACACAUGAUCACAU (SEQ ID NO : 6196) 3 ' -AUUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUAUU _ ' (SEQ ID NO : 1760)

5 ~c-2833 Objetivo : 5 ' -TAATAACTTCCACACATGATCACATAA-3 ' (SEQ ID NO : 2869)

CC-3 '

5 '-UUAAUAACUUCCACACAUGAUCACA (SEQ ID NO : 6197) 3 ' -AAUUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUA 5 ' (SEQ ID NO ; 1761)

u

pc-2834 Objetivo : 5 '-TTAATAACTTCCACACATGATCACATA-3 ' (SEQ ID NO : 2870)

5 ' -GUUAAUAACUUCCACACAUGAUCACCC-3' (SEQ ID NO : 6198) 3 ' -CAAUUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUA _, (SEQ ID NO : 1762)

5 ~c-2835 Objetivo : 5'-GTTAATAACTTCCACACATGATCAC-3 ' (SEQ ID NO : 2871)

CA-3 '

5 ' -CAUUAAAGUUAAUAACUUCCACACA (SEQ ID NO : 6199) 3 ' -GUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUGUGUAC _' (SEQ ID NO : 1763)

5 pc-2842 Objetivo : 5 ' -CATTAAAGTTAATAACTTCCACACATG-3 ' (SEQ ID NO : 2872)

5' -ACAUUAAAGUUAAUAACUUCCACACCC-3' (SEQ ID NO: 6200) 3 ' -UGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUGUGUA _, (SEQ ID NO : 1764)

5 ~c-2843 Objetivo : 5 ' -ACATTAAAGTTAATAACTTCCACAC-3 ' (SEQ ID NO : 2873)

5 ' -AAACAUUAAAGUUAAUAACUUCCACCA-3' (SEQ ID NO : 6201) 3 ' -UUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUGUG _, (SEQ ID NO : 1765)

5 ~c-2845 Objetivo : 5 ' -AAACATTAAAGTTAATAACTTCCACAC-3 ' (SEQ ID NO : 2874)

C-3 '

5 ' -AAAACAUUAAAGUUAAUAACUUCCAA (SEQ ID NO : 6202) 3 '-UUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUG' (SEQ ID NO : 1766)

U_

5 ~c-2846 Obje t ivo : 5 ' -AAAACATTAAAGTTAATAACTTCCACA-3 ' (SEQ ID NO : 2875)

CA-3'

5 ' -AAAAACAUUAAAGUUAAUAACUUCC (SEQ ID NO : 6203) 3 ' -UUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGG, (SEQ ID NO : 1767)

UG _ 5 334

pe-2847 Obje t ivo :: 5 ' -AAAAACATTAAAGTTAATAACTTCCAC-3 ' (SEQ ID NO : 2876)

5 ' -AAAAAACAUUAAAGUUAAUAACUUCAC -3 ' 3 ' -UUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6204) 1768)

S: pe-2848 Objetivo : S ' -AAAAAACATTAAAGTTAATAACTTCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2877)

5 ' -CAAAAAACAUUAAAGUUAAUAACUUAA -3 ' 3 ' -GUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6205) 1769)

10: pe-2849 Objetivo : S '-CAAAAAACATTAAAGTTAATAACTTCC-3 ' CA-3 ' S ' -GCAAAAAACAUUAAAGUUAAUAACU (SEQ ID NO : 6206) 3 ' -CGUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAG _S ' (SEQ ID NO : 1770) (SEQ ID NO : 2878)

pe-28S0 Objetivo :: S '-GCAAAAAACATTAAAGTTAATAACTTC-3 ' (SEQ ID NO ; 2879)

15: C-3 ' 5 ' -UGGCAAAAAACAUUAAAGUUAAUAAA 3 ' -ACCGUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGA_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6207) 1771)

pe-28S2 Objetivo :: S '-TGGCAAAAAACATTAAAGTTAATAACT-3 ' (SEQ ID NO : 2880)

20: CA-3 ' S ' -GUGGCAAAAAACAUUAAAGUUAAUA 3 ' -CACCGUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUG_S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6208) 1772)

pe -28S3: Objetivo : S '-GTGGCAAAAAACATTAAAGTTAATAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2881)

CC-3 ' 5 ' -UUGCAAAAGCUGUGGCAAAAAACAU 3 ' -AACGUUUUCGACACCGUUUUUUGUAAU _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6209) 1773)

2S: pe-2864 Objetivo : 5 ' -TTGCAAAAGCTGTGGCAAAAAACATTA-3 ' (SEQ ID NO : 2882)

CC-3 ' 5 ' -GUUGCAAAAGCUGUGGCAAAAAACA 3 ' -CAACGUUUUCGACACCGUUUUUUGUAA _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6210) 1774)

30: pe-286S Objetivo : S '-GTTGCAAAAGCTGTGGCAAAAAACATT-3 ' CA-3' 5 ' -ACUCAUUUGAGUAUUAAGUUGCAAA (SEQ ID NO : 6211) 3 ' -UGAGUAAACUCAUAAUUCAACGUUUUc _S ' (SEQ ID NO : 1775) (SEQ ID NO : 2883)

pe-2882 Objetivo :: 5 ' -ACTCATTTGAGTATTAAGTTGCAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2884)

35: 5 ' -UUAAAACAGCAAAUGUUACUCAUUUAC -3 ' 3 ' -AAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUAAACU _S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6212) 1776)

pe-2899 Objetivo :: 5 ' -TTAAAACAGCAAATGTTACTCATTTGA-3 ' (SEQ ID NO : 2885)

40: 5 ' -UUUAAAACAGCAAAUGUUACUCAUUCA -3 ' 3 ' -AAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUAAAC _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6213) 1777)

pe-2900 Objetivo :: S ' -TTTAAAACAGCAAATGTTACTCATTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2886)

C-3 '

5 ' -GUUUAAAACAGCAAAUGUUACUCAUC (SEQ ID NO : 6214) 3 ' -CAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUA_, (SEQ ID NO : 1 778)

AA 5 ~c-2901 Obje t ivo : 5 ' -GTTTAAAACAGCAAATGTTACTCATTT-3 ' (SEQ ID NO : 2887) CC-3'

5 ' -UGUUUAAAACAGCAAAUGUUACUCA (SEQ ID NO : 6215) 3 ' -ACAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGU_ , (SEQ ID NO : 1779)

AA 5 ~c-2902 Objetivo : 5 ' -TGTTTAAAACAGCAAATGTTACTCATT-3 ' (SEQ ID NO : 2888)

5 ' -AUGUUUAAAACAGCAAAUGUUACUCCC-3 ' (SEQ ID NO : 6216) 3 '-UACAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAG, (SEQ ID NO : 1780)

UA _ 5 ~c-2903 Objetivo : 5 ' -ATGTTTAAAACAGCAAATGTTACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2889) C-3 '

5 ' -AAUGUUUAAAACAGCAAAUGUUACUA (SEQ ID NO : 6217) 3 ' -UUACAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAG_5 ' (SEQ ID NO : 1781)

U~c-2904 Objetivo : 5 ' -AATGTTTAAAACAGCAAATGTTACTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2890) CC-3 '

5 ' -CUAUUAAUGUUUAAAACAGCAAAUG (SEQ ID NO : 6218) 3 ' -GAUAAUUACAAAUUUUGUCGUUUACA 5 ' (SEQ ID NO ; 1782)

Apc-2909 Objetivo: 5'-CTATTAATGTTTAAAACAGCAAATGTT-3' (SEQ ID NO: 2891) CC-3 '

5 ' -AGAGAAAGGCUGCUAUUAAUGUUUA (SEQ ID NO : 6219) 3 ' -UCUCUUUCCGACGAUAAUUACAAAU' (SEQ ID NO : 1783)

UU _5 ~c-2921 Objetivo : 5 ' -AGAGAAAGGCTGCTATTAATGTTTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2892) CC-3 '

5 ' -CAAGUUCAGACAAUACAGCUGUAUA (SEQ ID NO : 6220) 3 ' -GUUCAAGUCUGUUAUGUCGACAUAU' (SEQ ID NO : 1784)

UU _5 pc-2949 Objetivo : 5 ' -CAAGTTCAGACAATACAGCTGTATAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2893)

5 ' -UCACAAUGCAAGUUCAGACAAUACAAA -3 ' (SEQ ID NO : 6221) 3 ' -AGUGUUACGUUCAAGUCUGUUAUGUCG_5 ' (SEQ ID NO : 1785)

~c-2957 Objetivo : 5 ' -TCACAATGCAAGTTCAGACAATACAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2894)

C-3 '

5 ' -AAUCACAAUGCAAGUUCAGACAAUAA (SEQ ID NO : 6222) 3 ' -UUAGUGUUACGUUCAAGUCUGUUAUGu-5 , (SEQ ID NO : 1786)

~c-2959 Objetivo : 5 ' -AATCACAATGCAAGTTCAGACAATACA-3 ' (SEQ ID NO : 2895)

5' -CCAAUCACAAUGCAAGUUCAGACAACC-3' (SEQ ID NO: 6223) 3 '-GGUUAGUGUUACGUUCAAGUCUGUU_, (SEQ ID NO : 1787)

Au 5 ~c-2961 Obje t ivo : 5 ' -CCAATCACAATGCAAGTTCAGACAATA-3 ' (SEQ ID NO : 2896)

CA-3'

5 ' -CAGGCCAAUCACAAUGCAAGUUCAG (SEQ ID NO : 6224) 3 ' -GUCCGGUUAGUGUUACGUUCAAGUC, (SEQ ID NO : 1788)

UG _ 5

pe -2965: Obje t ivo : 5 ' -CAGGCCAATCACAATGCAAGTTCAGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2897 )

C-3 ' 5 ' -UUGUUCCCAUAGGAAACUCAGCUUGA 3 ' -AACAAGGGUAUCCUUUGAGUCGAACCA_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6225) 1789)

pe -3052: Objetivo : 5 '-TTGTTCCCATAGGAAACTCAGCTTGGT-3 ' (SEQ ID NO : 2898 )

5 ' -CUUCAAUUGUUCCCAUAGGAAACUCCA -3 ' 3 ' -GAAGUUAACAAGGGUAUCCUUUGAGUC _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6226 ) 1790)

pe -3058: Objetivo : 5 '-CTTCAATTGTTCCCATAGGAAACTCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2899 )

C-3 ' 5 ' -ACUUCAAUUGUUCCCAUAGGAAACUA 3 ' -UGAAGUUAACAAGGGUAUCCUUUGAGU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6227) 1791)

pe-3059: Objetivo : 5 '-ACTTCAATTGTTCCCATAGGAAACTCA-3 ' (SEQ ID NO ; 2900)

C-3 ' 5 ' -AAGUUUACUUCAAUUGUUCCCAUAGA 3 ' -UUCAAAUGAAGUUAACAAGGGUAUCCU_ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6228) 1792)

pe-3065: Objetivo : 5 '-AAGTTTACTTCAATTGTTCCCATAGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2901 )

A-3 ' 5 '-AAAGUUUACUUCAAUUGUUCCCAUAA 3 '-UUUCAAAUGAAGUUAACAAGGGUAUCC _ S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6229) 1793)

pe -3066: Obje tivo : 5 '-AAAGTTTACTTCAATTGTTCCCATAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2902 )

AC-3 ' 5 ' -ACAAAAAGUUUACUUCAAUUGUUCC 3 ' -UGUUUUUCAAAUGAAGUUAACAAGGGU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6230) 1794)

pe -3070: Obje t ivo : 5 ' -ACAAAAAGTTTACTTCAATTGTTCCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2903)

CC-3 ' 5 ' -CAGAACAAAAAGUUUACUUCAAUUG 3 '-GUCUUGUUUUUCAAAUGAAGUUAACAA _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6 231) 1795)

pe-3074: Objetivo : S '-CAGAACAAAAAGTTTACTTCAATTGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2904 )

CC-3 ' 5 ' -AGGACCAGAACAAAAAGUUUACUUC 3 ' -UCCUGGUCUUGUUUUUCAAAUGAAGUU _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6232) 1796)

pe -3079: Obje t ivo : 5 ' -AGGACCAGAACAAAAAGTTTACTTCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2905)

C-3 ' 5 ' -AAGGACCAGAACAAAAAGUUUACUUA 3 ' -UUCCUGGUCUUGUUUUUCAAAUGAAGU _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6233) 1797)

pe -3080: Obje t ivo : 5 ' -AAGGACCAGAACAAAAAGTTTACTTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2906 )

AC-3 ' 5 ' -CGACCAAAAAGGACCAGAACAAAAA 3 ' -GCUGGUUUUUCCUGGUCUUGUUUUUCA_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6234) 1798)

pe -3088: Objetivo : S '-CGACCAAAAAGGACCAGAACAAAAAGT-3 ' (SEQ ID NO : 2907 )

337

5 ' -UCGACCAAAAAGGACCAGAACAAAACA -3 ' 3 ' -AGCUGGUUUUUCCUGGUCUUGUUUUUC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6235) 1 799)

~e-3089 Obje t ivo :: 5 ' -TCGACCAAAAAGGACCAGAACAAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2908)

CC-3 ' 5 ' -UUACUCCUCGACCAAAAAGGACCAG 3 ' -AAUGAGGAGCUGGUUUUUCCUGGUCUU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6236) 1800)

~e-3096 Objetivo :: 5 ' -TTACTCCTCGACCAAAAAGGACCAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2909)

5 ' -AAUCCAUUUGUAUUGUUACUCCUCGCA-3 ' 3 '-UUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAGCUG _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6237) 1801)

~e-3111 Objetivo :: 5 ' -AATCCATTTGTATTGTTACTCCTCGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2910)

C-3 ' 5 ' -AAAUCCAUUUGUAUUGUUACUCCUCA 3 ' -UUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAGCU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6238) 1802)

~e-3112 Objetivo :: 5 ' -AAATCCATTTGTATTGTTACTCCTCGA-3 ' (SEQ ID NO : 2911)

5 ' -AAAAUCCAUUUGUAUUGUUACUCCUAA -3 ' 3 ' -UUUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAGC_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO ; 6239) 1803)

pe-3113 Objetivo :: 5 ' -AAAATCCATTTGTATTGTTACTCCTCG-3 ' (SEQ ID NO : 2912)

A-3 ' 5 ' -CAAAAUCCAUUUGUAUUGUUACUCCC 3 ' -GUUUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6240) 1804)

~e-3114 Objetivo :: 5 '-CAAAATCCATTTGTATTGTTACTCCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2913)

AC-3 ' 5 ' -CCAAAAUCCAUUUGUAUUGUUACUC 3 ' -GGUUUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6241) 1805)

pe-3115 Objetivo :: 5 ' -CCAAAATCCATTTGTATTGTTACTCCT-3 ' (SEQ ID NO : 2914)

5 ' -UCACUCCCAAAAUCCAUUUGUAUUGCC-3 ' 3 ' -AGUGAGGGUUUUAGGUAAACAUAACAA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6242) 1806)

~e-3121 Objetivo :: 5 ' -TCACTCCCAAAATCCATTTGTATTGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2915)

CC-3 ' 5 ' -UCUUCACUUCUUGAGUCACUCCCAA 3 ' -AGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGGUUU 5U-,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6243) 1807)

~e-3136 Objetivo :: 5 ' -TCTTCACTTCTTGAGTCACTCCCAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2916)

C-3 ' 5 ' -AUUCUUCACUUCUUGAGUCACUCCCC 3 '-UAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGGUU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6244) 1808)

~e-3138 Obje t ivo :: 5 ' -ATTCTTCACTTCTTGAGTCACTCCCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2917)

C-3 ' 5 ' -CAUUCUUCACUUCUUGAGUCACUCCA 3 ' -GUAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGGU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6245) 1809)

pe-3139: Obje t ivo : 5 ' -CATTCTTCACTTCTTGAGTCACTCCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2918)

A-3 ' 5 ' -GCAUUCUUCACUUCUUGAGUCACUCA 3 ' -CGUAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6246) 1810)

5: pe-3140 Objetivo : 5 ' -GCATTCTTCACTTCTTGAGTCACTCCC-3 ' (SEQ ID NO : 2919)

5 ' -GUGCAUUCUUCACUUCUUGAGUCACCA-3 ' 3 ' -CACGUAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAG _ 5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6247) 1811)

10: pe-3142 Objetivo : 5 '-GTGCATTCTTCACTTCTTGAGTCACTC-3 ' CA-3 ' 5 ' -CCAUUCUUGUGCAUUCUUCACUUCU (SEQ ID NO : 6248) 3 ' -GGUAAGAACACGUAAGAAGUGAAGAAC _ 5 ' (SEQ ID NO : 1812) (SEQ ID NO : 2920)

pe-3150: Objetivo : 5 '-CCATTCTTGTGCATTCTTCACTTCTTG-3 ' (SEQ ID NO ; 2921)

15: CA-3 ' 5 ' -GAUCCAUUCUUGUGCAUUCUUCACU 3 ' -CUAGGUAAGAACACGUAAGAAGUGAAG _ 5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6249) 1813)

pe-3153: Objetivo : 5 '-GATCCATTCTTGTGCATTCTTCACTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2922)

20: CC-3 ' 5 ' -UGAUCCAUUCUUGUGCAUUCUUCAC 3 ' -ACUAGGUAAGAACACGUAAGAAGUGAA _ 5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6250) 1814)

pe -3154: Objetivo : 5 '-TGATCCATTCTTGTGCATTCTTCACTT-3 ' (SEQ ID NO : 2923)

AC-3 ' 5 ' -GUGAUCCAUUCUUGUGCAUUCUUCA 3 ' -CACUAGGUAAGAACACGUAAGAAGUGA_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6251) 1815)

25: pe-3155 Objetivo : 5 ' -GTGATCCATTCTTGTGCATTCTTCACT-3 ' (SEQ ID NO : 2924)

CA-3 ' 5 ' -UAAAUUCCAUCUUGUGAUCCAUUCU 3 ' -AUUUAAGGUAGAACACUAGGUAAGAAC _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6252) 1816)

30: pe-3168 Objetivo : 5 '-TAAATTCCATCTTGTGATCCATTCTTG-3 ' AC-3 ' 5 ' -GAUAAAUUCCAUCUUGUGAUCCAUU (SEQ ID NO : 6253) 3 ' -CUAUUUAAGGUAGAACACUAGGUAAGA _ 5 , (SEQ ID NO : 1817) (SEQ ID NO : 2925)

pe-3170: Objetivo : 5 ' -GATAAATTCCATCTTGTGATCCATTCT-3 ' (SEQ ID NO : 2926)

35: 5 ' -UGAUAAAUUCCAUCUUGUGAUCCAUCA -3 ' 3 ' -ACUAUUUAAGGUAGAACACUAGGUAAG _ 5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6254) 1818)

pe-3171: Objetivo : 5 ' -TGATAAATTCCATCTTGTGATCCATTC-3 ' (SEQ ID NO : 2927)

40: CC-3 ' 5 ' -UUGAUAAAUUCCAUCUUGUGAUCCA 3 ' -AACUAUUUAAGGUAGAACACUAGGUA 5 ' A (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6255) 1819)

pe-3172: Objetivo : 5 ' -TTGATAAATTCCATCTTGTGATCCATT-3 ' (SEQ ID NO : 2928)

339

C-3 '

5 ' -UUUGAUAAAUUCCAUCUUGUGAUCCC (SEQ ID NO : 6256) 3 ' -AAACUAUUUAAGGUAGAACACUAGG, (SEQ ID NO : 1820)

UA _5

~c-3173 Obje t ivo : 5 ' -TTTGATAAATTCCATCTTGTGATCC-3 ' ($EQ ID NO : 2929)

C-3 '

5 ' -AAGGCUAGGGUUUGAUAAAUUCCAUA (SEQ ID NO : 6257) 3 ' -UUCCGAUCCCAAACUAUUUAAGGUAGA_5 ' (SEQ ID NO : 1821)

~C-3183 Objetivo : 5 ' -AAGGCTAGGGTTTGATAAATTCCATCT-3 ' (SEQ ID NO : 2930)

5 ' -AAAAAAAUUUAACAAGCAAGGCUAGAA -' (SEQ ID NO : 6258) 3 '-UUUUUUUAAAUUGUUCGUUCCGAUCCC_5 ' (SEQ ID NO : 1822)

~c-3200 Objetivo : 5 ' -AAAAAAATTTAACAAGCAAGGCTAGGG-3 ' (SEQ ID NO : 2931)

C-3 '

5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAUUUAACAAGA (SEQ ID NO : 6259) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUUCG_5 ' (SEQ ID NO : 1823)

U

~c-3209 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAATTTAACAAGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2932)

5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAACAAAA -3 ' (SEQ ID NO : 6260) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUUCG_5 ' (SEQ ID NO ; 1824)

pc-3210 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAATTTAACAAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2933)

A-3 '

5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAACAC (SEQ ID NO : 6261) 3' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUUC_' (SEQ ID NO: 1825)

~c-3211 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAACAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2934)

C-3 '

5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAACC (SEQ ID NO : 6262) 3' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUU_5' (SEQ ID NO: 1826)

pc-3212 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAACAA-3 ' (SEQ ID NO : 2935)

5 ' -UAAAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAAAC -3 ' (SEQ ID NO : 6263) 3 ' -AUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGU_5 ' (SEQ ID NO : 1827)

~c-3213 Objetivo : 5 ' -TAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAACA-3 ' (SEQ ID NO : 2936)

A-3 '

5 ' -UUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAC (SEQ ID NO : 6264) 3 ' -AAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUG-5 (SEQ ID NO : 1828)

,

~c-3214 Objetivo : 5 ' -TTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2937)

C-3 '

5 ' -CUUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUC (SEQ ID NO : 6265) 3 '-GAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAA_, (SEQ ID NO : 1829)

uu 5

~c-3215 Obje t ivo : 5 ' -CTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2938)

CC-3'

5 ' -UCUUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAUU (SEQ ID NO : 6266) 3 ' -AGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAU _ ' (SEQ ID NO : 1830)

340 pc-3216 Objetivo: 5'-TCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTA-3 ' (SEQ ID NO: 2939)

C-3 '

5 ' -AUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAC (SEQ ID NO : 6267) 3 ' -UAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAA _, (SEQ ID NO : 1831)

5 pc-3218 Objetivo : 5'-ATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATT-3 ' (SEQ ID NO : 2940)

5' -UAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAAAACC-3' (SEQ ID NO: 6268) 3 ' -AUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUA _ , (SEQ ID NO : 1832)

5 pc-3219 Objetivo: 5'-TATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAT-3' (SEQ ID NO: 2941)

CC-3'

5 ' -AUAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAAA (SEQ ID NO : 6269) 3 ' -UAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUU _' (SEQ ID NO : 1833)

5 pc-3220 Objetivo: 5'-ATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO; 2942)

CC-3 '

5 ' -GAUAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAA (SEQ ID NO : 6270) 3 ' -CUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUU _ ' (SEQ ID NO : 1834)

5 pc-3221 Objetivo: 5'-GATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO: 2943)

CC-3 '

5'-AGAUAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAA (SEQ ID NO : 6271) 3 '-UCUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUU5 ' (SEQ ID NO : 1835)

U_pc-3222 Objetivo: 5'-AGATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO: 2944)

CC-3 '

S ' -CAGAUAUUCUUAAAAAAAAAAAAAA (SEQ ID NO : 6272) 3 ' -GUCUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUU_' (SEQ ID NO : 1836)

uu S pC-3223 Objetivo: 5'-CAGATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO: 2945)

CC-3 '

5 ' -ACAGAUAUUCUUAAAAAAAAAAAAA (SEQ ID NO : 6 273) 3 '-UGUCUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUU _' (SEQ ID NO : 1837)

uu S pc-3224 Objetivo : S ' -ACAGATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2946)

CC-3 '

S ' -CAUUACAGAUAUUCUUAAAAAAAAA (SEQ ID NO : 6274) 3 ' -GUAAUGUCUAUAAGAAUUUUUUUUU _' (SEQ ID NO : 1838)

uu S pc-3228 Objetivo: 5'-CATTACAGATATTCTTAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO: 2947)

5'-CCAUUACAGAUAUUCUUAAAAAAAACC-3' (SEQ ID NO: 6275) 3 ' -GGUAAUGUCUAUAAGAAUUUUUUUU _' (SEQ ID NO : 1839)

uu S pc-3229 Objetivo: 5'-CCATTACAGATATTCTTAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO: 2948)

5' -AGUACCAUUACAGAUAUUCUUAAAACC-3' (SEQ ID NO : 6276) 3 ' -UCAUGGUAAUGUCUAUAAGAAUUUUUU _' (SEQ ID NO : 1840)

5 pc-3233 Objetivo: S'-AGTACCATTACAGATATTCTTAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO: 2949)

C-3 ' 5 ' -CAGUACCAUUACAGAUAUUCUUAAAC 3 ' -GUCAUGGUAAUGUCUAUAAGAAUUUUU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6277) 1841)

~c-3234 Obje t ivo :: 5 ' -CAGTACCATTACAGATATTCTTAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2950)

5: CC-3 ' 5 ' -UCAGUACCAUUACAGAUAUUCUUAA 3 ' -AGUCAUGGUAAUGUCUAUAAGAAUUUU _ 5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO: NO : 6278) 1842)

~C-3235 Objetivo :: 5 ' -TCAGTACCATTACAGATATTCTTAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2951)

10: C-3 ' 5 ' -AAAGUCAGUACCAUUACAGAUAUUCC 3 '-UUUCAGUCAUGGUAAUGUCUAUAAGA 5 ' A (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6279) 1843)

~c-3239 Objetivo :: 5 ' -AAAGTCAGTACCATTACAGATATTCTT-3 ' (SEQ ID NO : 2952)

CC-3 ' 5 ' -GCUACUUCAAAGCAAGCAAAGUCAG 3 ' -CGAUGAAGUUUCGUUCGUUUCAGUCA 5 ' u: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6280) 1844)

15: ~c-3256 Objetivo : 5 ' -GCTACTTCAAAGCAAGCAAAGTCAGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2953)

C-3 ' 5 ' -AAAAAAAGAGCUACUUCAAAGCAAGA 3 ' -UUUUUUUCUCGAUGAAGUUUCGUUCGU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6281) 1845)

20: pc-3265 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAGAGCTACTTCAAAGCAAGCA-3 ' A-3 ' 5 ' -AAAAAAAAAAAAGAGCUACUUCAAAA (SEQ ID NO : 6282) 3 ' -UUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGUUUCG _5 ' (SEQ ID NO : 1846) (SEQ ID NO : 2954)

~c-3270 Objetivo :: 5 ' -AAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCAAAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2955)

25: CA-3 ' 5 ' -AAAAAAAAAAAAAGAGCUACUUCAA 3 ' -UUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGUUUC _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6283) 1847)

pc-3271 Objetivo :: 5 ' -AAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2956)

30: 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAGAGCUACUUCCC-3 ' 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGUU _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6284) 1848)

~c-3273 Objetivo :: 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2957)

5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAGAGCUACUUAC -3 ' 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6285) 1849)

35: ~c-3274 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2958)

A-3 ' 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAGAGCUACUC 3 '-UUUUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6286) 1850)

40: ~c-3275 Obje t ivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTC-3 ' CC-3 ' 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAGAGCUAC (SEQ ID NO : 6287) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAA _ 5 , (SEQ ID NO : 1851) (SEQ ID NO : 2959)

342

pe-3276 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTT-3' (SEQ ID NO : 2960)

A-3 '

5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGC (SEQ ID NO : 6288) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUCUC_' (SEQ ID NO : 1852)

5 pe-3282 Objetivo : 5 '-AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2961)

5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAC-3 ' (SEQ ID NO : 6289) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUC_5 ' (SEQ ID NO : 1853)

Upe-3283 Objetivo : 5 '-AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2962)

CA-3'

5 ' -CAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA (SEQ ID NO : 6290) 3' -GUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUC_' (SEQ ID NO: 1854)

5 pe-3284 Objetivo : 5'-CAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAG-3 ' (SEQ ID NO ; 2963)

CC-3 '

5 ' -GCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA (SEQ ID NO : 6291) 3 ' -CGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU _ ' (SEQ ID NO : 1855)

5 pe-3285 Objetivo : 5'-GCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2964)

CC-3 '

5 ' -CUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA (SEQ ID NO : 6292) 3'-GACGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUuU_ ' (SEQ ID NO : 1856)

5 pe-3287 Objetivo: 5'-CTGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2965)

CC-3 '

5 ' -ACUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA (SEQ ID NO : 6293) 3 ' -UGACGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU _' (SEQ ID NO : 1857)

5 pe-3288 Objetivo : 5 '-ACTGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2966)

CC-3 '

5'-AGUUACUGCAAAAAAAAAAAAAAAA (SEQ ID NO : 6294) 3 '-UCAAUGACGUUUUUUUUUUUUUUUUUU _' (SEQ ID NO : 1858)

5 pe-3292 Objetivo : 5 ' -AGTTACTGCAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2967)

CC-3 '

5 ' -CAGUUACUGCAAAAAAAAAAAAAAA (SEQ ID NO : 6295) 3 ' -GUCAAUGACGUUUUUUUUUUUUUUUUU _' (SEQ ID NO : 1859)

5 pe-3293 Objetivo: 5'-CAGTTACTGCAAAAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2968)

5'-ACAGUUACUGCAAAAAAAAAAAAAACC-3' (SEQ ID NO: 6296) 3' -UGUCAAUGACGUUUUUUUUUUUUUUUU_5' (SEQ ID NO: 1860)

pe-3294 Obje t ivo : 5 ' -ACAGTTACTGCAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2969)

5 ' -AAAAACAGUUACUGCAAAAAAAAAACC-3' (SEQ ID NO : 6297) 3 ' -UUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUUUUUU _' (SEQ ID NO : 1861)

5 pe-3298 Objetivo : 5 '-AAAAACAGTTACTGCAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2970)

C-3 ' 5 ' -AAAAAACAGUUACUGCAAAAAAAAAC 3 ' -UUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUUUUU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6298) 1 862)

~c-3299 Obje t i vo :: 5 ' -AAAAAACAGTTACTGCAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2971)

CC-3 ' 5 ' -UAAAAAACAGUUACUGCAAAAAAAA 3 ' -AUUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUUUU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6299) 1863)

~C-3300 Objetivo :: 5 ' -TAAAAAACAGTTACTGCAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2972)

5 ' -CUUAAAAAACAGUUACUGCAAAAAACC-3 ' 3 '-GAAUUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6300) 1864)

~c-3302 Objetivo :: 5 '-CTTAAAAAACAGTTACTGCAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2973)

CC-3 ' 5 ' -ACUUAAAAAACAGUUACUGCAAAAA 3 ' -UGAAUUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6301) 1865)

~c-3303 Objetivo :: 5 ' -ACTTAAAAAACAGTTACTGCAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2974)

CC-3 ' 5 ' -AGACUUAAAAAACAGUUACUGCAAA 3 ' -UCUGAAUUUUUUGUCAAUGACGUUUUU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO ; 6302) 1866)

pc-3305 Objetivo :: 5 ' -AGACTTAAAAAACAGTTACTGCAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2975)

5 ' -ACACUACGAGAGACUUAAAAAACAGCC -3 ' 3 ' -UGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUUGUCAA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6303) 1867)

~c-3315 Objetivo :: 5 ' -ACACTACGAGAGACTTAAAAAACAGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2976)

CA-3 ' 5 ' -UAACACUACGAGAGACUUAAAAAAC 3 ' -AUUGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUUGUC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6304) 1868)

pc-3317 Objetivo :: 5 ' -TAACACTACGAGAGACTTAAAAAACAG-3 ' (SEQ ID NO : 2977)

5 ' -UUAACACUACGAGAGACUUAAAAAAAC -3 ' 3 ' -AAUUGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUUGU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6305) 1869)

~c-3318 Objetivo :: 5 ' -TTAACACTACGAGAGACTTAAAAAACA-3 ' (SEQ ID NO : 2978)

5 ' -ACUUAACACUACGAGAGACUUAAAACC -3 ' 3 ' -UGAAUUGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6306) 1870)

~c-3320 Objetivo :: 5 ' -ACTTAACACTACGAGAGACTTAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2979)

C-3 ' 5 ' -AUAACUUAACACUACGAGAGACUUAC 3 '-UAUUGAAUUGUGAUGCUCUCUGAAUUU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6307) 1871)

~c-3323 Obje t ivo :: 5 ' -ATAACTTAACACTACGAGAGACTTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2980)

CC-3 ' 5 ' -UAUAACUUAACACUACGAGAGACUU 3 ' -AUAUUGAAUUGUGAUGCUCUCUGAAUU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6308) 1872)

344

pc-3324: Obje t ivo : 5 ' -TATAACTTAACACTACGAGAGACTTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2981)

A-3 ' 5 ' -GUAUUCACUAUAACUUAACACUACGC 3 ' -CAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUGCUC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6309) 1873)

5: pc-3332 Objetivo : 5 ' -GTATTCACTATAACTTAACACTACGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2982)

5 ' -AGUAUUCACUAUAACUUAACACUACAC -3 ' 3 ' -UCAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUGCU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6310) 1874)

10: pc-3333 Objetivo : 5 ' -AGTATTCACTATAACTTAACACTACGA-3 ' A-3 ' 5 ' -CAGUAUUCACUAUAACUUAACACUAA (SEQ ID NO : 6311) 3 ' -GUCAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUGC_5 ' (SEQ ID NO : 1875) (SEQ ID NO : 2983)

pc-3334: Objetivo : 5 '-CAGTATTCACTATAACTTAACACTACG-3 ' (SEQ ID NO ; 2984)

15: CA-3 ' 5 ' -GCAGUAUUCACUAUAACUUAACACU 3 ' -CGUCAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUG _ 5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6312) 1876)

pc-3335: Objetivo : 5 '-GCAGTATTCACTATAACTTAACACTAC-3 ' (SEQ ID NO : 2985)

20: CC-3 ' 5 ' -AGAAAUUGCUGUAGCAGUAUUCACU 3 ' -UCUUUAACGACAUCGUCAUAAGUGAUA_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6313) 1877)

pc -3348: Objetivo : 5 '-AGAAATTGCTGTAGCAGTATTCACTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2986)

CC-3 ' 5 ' -UAGAAAUUGCUGUAGCAGUAUUCAC 3 ' -AUCUUUAACGACAUCGUCAUAAGUGAU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6314) 1878)

25: pC-3349 Objetivo : 5 ' -TAGAAATTGCTGTAGCAGTATTCACTA-3 ' (SEQ ID NO : 2987)

AC-3 ' 5 ' -UUAGAAAUUGCUGUAGCAGUAUUCA 3 ' -AAUCUUUAACGACAUCGUCAUAAGUGA_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6315) 1879)

30: pc-3350 Objetivo : 5 '-TTAGAAATTGCTGTAGCAGTATTCACT-3 ' AA-3 ' 5 ' -ACUCAAUUCUUAAAAAUUAGAAAUU (SEQ ID NO : 6316) 3 ' -UGAGUUAAGAAUUUUUAAUCUUUAACG _5 , (SEQ ID NO : 1880) (SEQ ID NO : 2988)

pc-3366 Objetivo :: 5 ' -ACTCAATTCTTAAAAATTAGAAATTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2989)

35: 5 ' -CCAUUACUCAAUUCUUAAAAAUUAGCC -3 ' 3 ' -GGUAAUGAGUUAAGAAUUUUUAAUCUU _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6317) 1881)

pc-3371: Objetivo : 5 ' -CCATTACTCAATTCTTAAAAATTAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2990)

40: 5 ' -ACACCAUUACUCAAUUCUUAAAAAUCC -3 ' 3 ' -UGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUUUUAAU _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6318) 1882)

pc-3374 Objetivo : 5 ' -ACACCATTACTCAATTCTTAAAAATTA-3 ' (SEQ ID NO : 2991)

C-3 '

5 ' -CUACACCAUUACUCAAUUCUUAAAAC (SEQ ID NO : 6319) 3 ' -GAUGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUUU, (SEQ ID NO : 1883)

UA _5

~c-3376 Obje t ivo : 5 ' -CTACACCATTACTCAATTCTTAAAAAT-3 ' (SEQ ID NO : 2992)

CC-3'

5 ' -UCUACACCAUUACUCAAUUCUUAAA (SEQ ID NO : 6320) 3 ' -AGAUGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUU' (SEQ ID NO : 1884)

UU _ 5

~C-3377 Objetivo : 5 ' -TCTACACCATTACTCAATTCTTAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2993)

5 ' -GUUCUACACCAUUACUCAAUUCUUACC-3 ' (SEQ ID NO : 6321) 3 '-CAAGAUGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUU _ ' (SEQ ID NO : 1885)

~c-3379 Objetivo: 5'-GTTCTACACCATTACTCAATTCTTAAA-3' (SEQ ID NO: 2994)

CC-3'

5 ' -GUGUUCUACACCAUUACUCAAUUCU (SEQ ID NO : 6322) 3 ' -CACAAGAUGUGGUAAUGAGUUAAGAA 5 ' (SEQ ID NO : 1886)

u

~c-3381 Objetivo : 5 ' -GTGTTCTACACCATTACTCAATTCTTA-3 ' (SEQ ID NO : 2995)

5 ' -AUGAAUUAGUGUUCUACACCAUUACCA-3 ' (SEQ ID NO : 6323) 3 ' -UACUUAAUCACAAGAUGUGGUAAUGAG _ , (SEQ ID NO ; 1887)

pc-3389 Objetivo : 5 ' -ATGAATTAGTGTTCTACACCATTACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2996)

CC-3 '

5 ' -UGAUUAUGAAUUAGUGUUCUACACC (SEQ ID NO : 6324) 3 ' -ACUAAUACUUAAUCACAAGAUGUGG, (SEQ ID NO : 1888)

UA _5

~c-3394 Objetivo : 5 '-TGATTATGAATTAGTGTTCTACACC-3 ' (SEQ ID NO : 2997)

AC-3 '

5 ' -GUGAUUAUGAAUUAGUGUUCUACAC (SEQ ID NO : 6325) 3 ' -CACUAAUACUUAAUCACAAGAUGUGGU_5' (SEQ ID NO : 1889)

pc-3395 Objetivo : 5 ' -GTGATTATGAATTAGTGTTCTACACCA-3 ' (SEQ ID NO : 2998)

5 ' -AGUGAUUAUGAAUUAGUGUUCUACAAA -3 ' (SEQ ID NO : 6326) 3 ' -UCACUAAUACUUAAUCACAAGAUGUG_5 ' (SEQ ID NO : 1890)

G

~c-3396 Objetivo : 5 ' -AGTGATTATGAATTAGTGTTCTACACC-3 ' (SEQ ID NO : 2999)

A-3 '

5 ' -AUUAAUUAGAGUGAUUAUGAAUUAGC (SEQ ID NO : 6327) 3 ' -UAAUUAAUCUCACUAAUACUUAAUCAC-5 (SEQ ID NO : 1891)

,

~c-3405 Objetivo : 5 ' -ATTAATTAGAGTGATTATGAATTAGTG-3 ' (SEQ ID NO : 3000)

C-3 '

5 ' -AAUUAAUUAGAGUGAUUAUGAAUUAA (SEQ ID NO : 6328) 3 '-UUAAUUAAUCUCACUAAUACUUAAUCA_5 ' (SEQ ID NO : 1892)

~c-3406 Obje t ivo : 5 ' -AATTAATTAGAGTGATTATGAATTAGT-3 ' (SEQ ID NO : 3001)

CA-3'

5 ' -CAAUUAAUUAGAGUGAUUAUGAAUU (SEQ ID NO : 6329) 3 ' -GUUAAUUAAUCUCACUAAUACUUAA_ ' (SEQ ID NO : 1893)

UC 5

pc-3407 Obje t ivo :: 5 ' -CAATTAATTAGAGTGATTATGAATTAG-3 ' (SEQ ID NO : 3002)

C-3 ' 5 ' -AUUACAAUUAAUUAGAGUGAUUAUGC 3 ' -UAAUGUUAAUUAAUCUCACUAAUACuU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6330) 1894)

5: pc-3411 Objetivo : 5 ' -ATTACAATTAATTAGAGTGATTATGAA-3 ' (SEQ ID NO : 3003)

5 ' -GAUUACAAUUAAUUAGAGUGAUUAUAC -3 ' 3 ' -CUAAUGUUAAUUAAUCUCACUAAUACU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6331) 1895)

10: pc-3412 Objetivo : 5 '-GATTACAATTAATTAGAGTGATTATGA-3 ' CA-3 ' 5 ' -AGAUUACAAUUAAUUAGAGUGAUUA (SEQ ID NO : 6332) 3 ' -UCUAAUGUUAAUUAAUCUCACUAAUAC_5 ' (SEQ ID NO : 1896) (SEQ ID NO : 3004)

pc-3413 Objetivo :: 5 ' -AGATTACAATTAATTAGAGTGATTATG-3 ' (SEQ ID NO ; 3005)

15: CA-3 ' 5 ' -CUUUAUUCAGAUUACAAUUAAUUAG 3 ' -GAAAUAAGUCUAAUGUUAAUUAAUCUC _ 5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6333) 1897)

pc-3421 Objetivo :: 5 '-CTTTATTCAGATTACAATTAATTAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 3006)

20: C-3 ' 5 ' -ACUUUAUUCAGAUUACAAUUAAUUAA 3 ' -UGAAAUAAGUCUAAUGUUAAUUAAUCU_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6334) 1898)

pc -3422: Objetivo : 5 '-ACTTTATTCAGATTACAATTAATTAGA-3 ' (SEQ ID NO : 3007)

CC-3 ' 5 ' -UUACACUUUAUUCAGAUUACAAUUA 3 ' -AAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAAUUA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6335) 1899)

25: pC-3426 Objetivo : 5 ' -TTACACTTTATTCAGATTACAATTAAT-3 ' (SEQ ID NO : 3008)

CC-3 ' 5 ' -GUUACACUUUAUUCAGAUUACAAUU 3 ' -CAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAAUU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6336) 1900)

30: pc-3427 Objetivo : 5 '-GTTACACTTTATTCAGATTACAATTAA-3 ' CC-3 ' 5 ' -UGUUACACUUUAUUCAGAUUACAAU (SEQ ID NO : 6337) 3 ' -ACAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAAU_5 ' (SEQ ID NO : 1901) (SEQ ID NO : 3009)

pc-3428 Objetivo :: 5 ' -TGTTACACTTTATTCAGATTACAATTA-3 ' (SEQ ID NO : 3010)

35: 5 ' -UUGUUACACUUUAUUCAGAUUACAACC -3 ' 3 ' -AACAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAA_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6338) 1902)

pc-3429 Objetivo :: 5 ' -TTGTTACACTTTATTCAGATTACAATT-3 ' (SEQ ID NO : 3011)

40: 5 ' -AUUGUUACACUUUAUUCAGAUUACACC -3 ' 3 ' -UAACAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUA _5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6339) 1903)

pc-3430 Objetivo : 5 ' -ATTGTTACACTTTATTCAGATTACAAT-3 ' (SEQ ID NO : 3012)

C-3 ' 5 ' -CUACACAAUUGUUACACUUUAUUCAA 3 ' -GAUGUGUUAACAAUGUGAAAUAAGUCU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6340) 1 904)

~c-3437 Obje t ivo :: 5 ' -CTACACAATTGTTACACTTTATTCAGA-3 ' (SEQ ID NO : 3013)

5: CC-3 ' 5 ' -AAGGCUACACAAUUGUUACACUUUA 3 ' -UUCCGAUGUGUUAACAAUGUGAAAUAA _ 5 , (SEQ (SEQ ID ID NO: NO : 6341) 1905)

~C-3441 Objetivo :: 5 ' -AAGGCTACACAATTGTTACACTTTATT-3 ' (SEQ ID NO : 3014)

10: 5 ' -ACAAAAAGGCUACACAAUUGUUACAAC -3 ' 3 '-UGUUUUUCCGAUGUGUUAACAAUGUGA_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6342) 1906)

~c-3446 Objetivo :: 5 ' -ACAAAAAGGCTACACAATTGTTACACT-3 ' (SEQ ID NO : 3015)

C-3 ' 5 ' -UUUUAUACAAAAAGGCUACACAAUUA 3 ' -AAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUUAACA_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6343) 1907)

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5 ' -AUUUUAUACAAAAAGGCUACACAAUCA-3 ' 3 ' -UAAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUUAAC _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO ; 6344) 1908)

20: pc-3453 Objetivo : 5 ' -ATTTTATACAAAAAGGCTACACAATTG-3 ' CC -3 ' 5 ' -CUAUUUUAUACAAAAAGGCUACACA (SEQ ID NO : 6345) 3 ' -GAUAAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUUA _5 , (SEQ ID NO : 1909) (SEQ ID NO : 3017)

~c-3455 Objetivo :: 5 '-CTATTTTATACAAAAAGGCTACACAAT-3 ' (SEQ ID NO : 3018)

25: CC-3 ' 5 ' -UCUAUUUUAUACAAAAAGGCUACAC 3 ' -AGAUAAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUU _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6346) 1910)

pc-3456 Objetivo :: 5 ' -TCTATTTTATACAAAAAGGCTACACAA-3 ' (SEQ ID NO : 3019)

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AA-3 ' 5 ' -UCUAUUUGUCUAUUUUAUACAAAAA 3 ' -AGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUUUUc 5c-,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6348) 1912)

35: ~c-3464 Objetivo : 5 ' -TCTATTTGTCTATTTTATACAAAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3021)

C-3 ' 5 ' -UUUCUAUUUGUCUAUUUUAUACAAAC 3 '-AAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUUUU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6349) 1913)

40: ~c-3466 Objetivo : 5 ' -TTTCTATTTGTCTATTTTATACAAAAA-3 ' CC-3 ' 5 ' -UUUUCUAUUUGUCUAUUUUAUACAA (SEQ ID NO : 6350) 3 ' -AAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUUU _ 5 ' (SEQ ID NO : 1914) (SEQ ID NO : 3022)

348

pe-3467 Obje t ivo :: 5 ' -TTTTCTATTTGTCTATTTTATACAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3023)

C-3 ' 5 ' -AUUUUCUAUUUGUCUAUUUUAUACAC 3 ' -UAAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6351) 1915)

5: pe-3468 Objetivo : 5 ' -ATTTTCTATTTGTCTATTTTATACAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3024)

5 ' -CAUUUUCUAUUUGUCUAUUUUAUACCC -3 ' 3 ' -GUAAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6352) 1916)

10: pe-3469 Objetivo : 5 '-CATTTTCTATTTGTCTATTTTATACAA-3 ' C-3 ' 5 ' -CCAUUUUCUAUUUGUCUAUUUUAUAA (SEQ ID NO : 6353) 3 ' -GGUAAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGU_5 ' (SEQ ID NO : 1917) (SEQ ID NO : 3025)

pe-3470 Objetivo :: 5 '-CCATTTTCTATTTGTCTATTTTATACA-3 ' (SEQ ID NO ; 3026)

15: CC-3 ' 5 ' -GGACCAUUUUCUAUUUGUCUAUUUU 3 ' -CCUGGUAAAAGAUAAACAGAUAAAAUA _ 5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6354) 1918)

pe-3473 Objetivo :: 5 '-GGACCATTTTCTATTTGTCTATTTTAT-3 ' (SEQ ID NO : 3027)

20: CC-3 ' 5 ' -UGGACCAUUUUCUAUUUGUCUAUUU 3 ' -ACCUGGUAAAAGAUAAACAGAUAAAAU _ 5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6355) 1919)

pe -3474: Objetivo : 5 '-TGGACCATTTTCTATTTGTCTATTTTA-3 ' (SEQ ID NO : 3028)

CC-3 ' 5 ' -UUGGACCAUUUUCUAUUUGUCUAUU 3 ' -AACCUGGUAAAAGAUAAACAGAUAAAA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6356) 1920)

25: pe-3475 Objetivo : 5 ' -TTGGACCATTTTCTATTTGTCTATTTT-3 ' (SEQ ID NO : 3029)

AC-3 ' 5 ' -AAACUAAUUGGACCAUUUUCUAUUU 3 ' -UUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUAAACA _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6357) 1921)

30: pe-3482 Objetivo : S ' -AAACTAATTGGACCATTTTCTATTTGT-3 ' CA-3' 5 ' -GAAACUAAUUGGACCAUUUUCUAUU (SEQ ID NO : 6358) 3 ' -CUUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUAAAC_S ' (SEQ ID NO : 1922) (SEQ ID NO : 3030)

pe-3483 Objetivo :: S ' -GAAACTAATTGGACCATTTTCTATTTG-3 ' (SEQ ID NO : 3031)

35: 5 ' -GGAAACUAAUUGGACCAUUUUCUAUCC -3 ' 3 ' -CCUUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUAAA_S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6359) 1923)

pe-3484: Objetivo : 5 ' -GGAAACTAATTGGACCATTTTCTATTT-3 ' (SEQ ID NO : 3032)

40: CC-3 ' 5 ' -AGGAAACUAAUUGGACCAUUUUCUA 3 ' -UCCUUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUA 5 ' A (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6360) 1924)

pe-348S Objetivo :: S ' -AGGAAACTAATTGGACCATTTTCTATT-3 ' (SEQ ID NO : 3033)

349

C-3 ' 5 ' -UUAAAAAGGAAACUAAUUGGACCAUC 3 ' -AAUUUUUCCUUUGAUUAACCUGGUAAA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6361) 1 925)

~c-3491 Obje t ivo :: 5 ' -TTAAAAAGGAAACTAATTGGACCATTT-3 ' (SEQ ID NO : 3034)

5: CC-3 ' 5 ' -AUUAAAAAGGAAACUAAUUGGACCA 3 ' -UAAUUUUUCCUUUGAUUAACCUGGUAA _ 5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6362) 1926)

~C-3492 Objetivo :: 5 ' -ATTAAAAAGGAAACTAATTGGACCATT-3 ' (SEQ ID NO : 3035)

10: 5 ' -AAGCAUAUUAAAAAGGAAACUAAUUAA -3 ' 3 '-UUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAUUAACC_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6363) 1927)

~c-3498 Objetivo :: 5 ' -AAGCATATTAAAAAGGAAACTAATTGG-3 ' (SEQ ID NO : 3036)

CA-3 ' 5 ' -UAAGCAUAUUAAAAAGGAAACUAAU 3 ' -AUUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAUUAAC _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6364) 1928)

15: ~c-3499 Objetivo : 5 ' -TAAGCATATTAAAAAGGAAACTAATTG-3 ' (SEQ ID NO : 3037)

CC-3 ' 5 ' -AUUUUAAGCAUAUUAAAAAGGAAAC 3 ' -UAAAAUUCGUAUAAUUUUUCCUUUGA 5 ' u: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO ; 6365) 1929)

20: pc-3503 Objetivo : 5 ' -ATTTTAAGCATATTAAAAAGGAAACTA-3 ' A-3 ' 5 ' -CUGCUUAUUUUAAGCAUAUUAAAAAA (SEQ ID NO : 6366) 3 ' -GACGAAUAAAAUUCGUAUAAUUUUUCC_5 ' (SEQ ID NO : 1930) (SEQ ID NO : 3038)

~c-3509 Objetivo :: 5 '-CTGCTTATTTTAAGCATATTAAAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3039)

25: CA-3 ' 5 ' -CCUGCUUAUUUUAAGCAUAUUAAAA 3 ' -GGACGAAUAAAAUUCGUAUAAUUUUUC _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6367) 1931)

pc-3510 Objetivo :: 5 ' -CCTGCTTATTTTAAGCATATTAAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 3040)

30: 5 ' -GAUCCACCUGCUUAUUUUAAGCAUACC-3 ' 3 ' -CUAGGUGGACGAAUAAAAUUCGUAUAA_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6368) 1932)

~c-3516 Objetivo :: 5 ' -GATCCACCTGCTTATTTTAAGCATATT-3 ' (SEQ ID NO : 3041)

5 ' -CAAAAACAUGAAAUAGAUCCACCUGAC -3 ' 3 ' -GUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGACGA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6369) 1933)

35: ~c-3531 Objetivo : 5 ' -CAAAAACATGAAATAGATCCACCTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 3042)

A-3 ' 5 ' -UCAAAAACAUGAAAUAGAUCCACCUA 3 '-AGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGACG_5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6370) 1934)

40: ~c-3532 Objetivo : 5 ' -TCAAAAACATGAAATAGATCCACCTGC-3 ' C-3 ' 5 ' -GAUCAAAAACAUGAAAUAGAUCCACA (SEQ ID NO : 6371) 3 ' -CUAGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGA_5 ' (SEQ ID NO : 1935) (SEQ ID NO : 3043)

350

pc-3534: Obje t ivo : 5 ' -GATCAAAAACATGAAATAGATCCACCT-3 ' (SEQ ID NO : 3044)

A-3 ' 5 ' -UGAUCAAAAACAUGAAAUAGAUCCAA 3 ' -ACUAGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6372) 1936)

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10: pc-3536 Objetivo : 5 ' -TTGATCAAAAACATGAAATAGATCCAC-3 ' C-3 ' 5 ' -AGUUUUUGAUCAAAAACAUGAAAUAA (SEQ ID NO : 6374) 3 ' -UCAAAAACUAGUUUUUGUACUUUAUCU_5 ' (SEQ ID NO : 1938) (SEQ ID NO : 3046)

pc-3541 Objetivo :: 5 ' -AGTTTTTGATCAAAAACATGAAATAGA-3 ' (SEQ ID NO ; 3047)

15: C-3 ' 5 ' -CCAAAUAGUUUUUGAUCAAAAACAUA 3 ' -GGUUUAUCAAAAACUAGUUUUUGUACU_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6375) 1939)

pc-3547 Objetivo :: 5 '-CCAAATAGTTTTTGATCAAAAACATGA-3 ' (SEQ ID NO : 3048)

20: CA-3 ' 5 ' -UAUCCCAAAUAGUUUUUGAUCAAAA 3 ' -AUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUUUuG _ 5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6376) 1940)

pc -3551: Objetivo : 5 '-TATCCCAAATAGTTTTTGATCAAAAAC-3 ' (SEQ ID NO : 3049)

CC-3 ' 5 ' -AUAUCCCAAAUAGUUUUUGAUCAAA 3 ' -UAUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUUUU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6377) 1941)

25: pC-3552 Objetivo : 5 ' -ATATCCCAAATAGTTTTTGATCAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3050)

CC-3 ' 5 ' -CAUAUCCCAAAUAGUUUUUGAUCAA 3 ' -GUAUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUUU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6378) 1942)

30: pc-3553 Objetivo : 5 '-CATATCCCAAATAGTTTTTGATCAAAA-3 ' CC-3 ' 5 ' -ACAUAUCCCAAAUAGUUUUUGAUCA (SEQ ID NO : 6379) 3 ' -UGUAUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUU _5 ' (SEQ ID NO : 1943) (SEQ ID NO : 3051)

pc-3554: Objetivo : 5 ' -ACATATCCCAAATAGTTTTTGATCAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3052)

35: 5 ' -CCAUACAUAUCCCAAAUAGUUUUUGCC -3 ' 3 ' -GGUAUGUAUAGGGUUUAUCAAAAACUA _5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6380) 1944)

pc-3558 Objetivo :: 5 ' -CCATACATATCCCAAATAGTTTTTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 3053)

40: CC-3 ' 5 ' -UUACCCUACCCAUACAUAUCCCAAA 3 ' -AAUGGGAUGGGUAUGUAUAGGGUUUA 5 ' u (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6381) 1945)

pc-3567 Objetivo :: 5 ' -TTACCCTACCCATACATATCCCAAATA-3 ' (SEQ ID NO : 3054)

C-3 ' 5 ' -UUUACCCUACCCAUACAUAUCCCAAC 3 ' -AAAUGGGAUGGGUAUGUAUAGGGUUUA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6382) 1 946)

~c-3568 Obje t ivo :: 5 ' -TTTACCCTACCCATACATATCCCAAAT-3 ' (SEQ ID NO : 3055)

CC-3 ' 5 ' -AUUUACCCUACCCAUACAUAUCCCA 3 ' -UAAAUGGGAUGGGUAUGUAUAGGGUUU _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6383) 1947)

~C-3569 Objetivo :: 5 ' -ATTTACCCTACCCATACATATCCCAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3056)

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~c-3582 Objetivo :: 5 ' -ACACCTCTTACTGATTTACCCTACCCA-3 ' (SEQ ID NO : 3057)

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5 ' -AUAACACCUCUUACUGAUUUACCCUCA-3 ' 3 ' -UAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAUG _ 5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO ; 6386) 1950)

pc-3585 Objetivo :: 5 ' -ATAACACCTCTTACTGATTTACCCTAC-3 ' (SEQ ID NO : 3059)

CC-3 ' 5 ' -AAUAACACCUCUUACUGAUUUACCC 3 ' -UUAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6387) 1951)

~c-3586 Objetivo :: 5 ' -AATAACACCTCTTACTGATTTACCCTA-3 ' (SEQ ID NO : 3060)

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pc-3587 Objetivo :: 5 ' -AAATAACACCTCTTACTGATTTACCCT-3 ' (SEQ ID NO : 3061)

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~c-3588 Objetivo :: 5 ' -CAAATAACACCTCTTACTGATTTACCC-3 ' (SEQ ID NO : 3062)

5 ' -AGGUUCCAAAUAACACCUCUUACUGCC -3 ' 3 ' -UCCAAGGUUUAUUGUGGAGAAUGACUA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6390) 1954)

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~c-3600 Obje t ivo :: 5 ' -AAAACAAGGTTCCAAATAACACCTCTT-3 ' (SEQ ID NO : 3064)

C-3 ' 5 ' -CAAAACAAGGUUCCAAAUAACACCUA 3 ' -GUUUUGUUCCAAGGUUUAUUGUGGAGA_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6392) 1956)

352

pc-3601 Obje t ivo :: 5 ' -CAAAACAAGGTTCCAAATAACACCTCT-3 ' (SEQ ID NO : 3065)

A-3 ' 5 ' -CCAAAACAAGGUUCCAAAUAACACCC 3 ' -GGUUUUGUUCCAAGGUUUAUUGUGGAG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6393) 1957)

5: pc-3602 Objetivo : 5 ' -CCAAAACAAGGTTCCAAATAACACCTC-3 ' (SEQ ID NO : 3066)

5 ' -ACUGUCCAAAACAAGGUUCCAAAUACA-3 ' 3 ' -UGACAGGUUUUGUUCCAAGGUUUAUUG _ 5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6394) 1958)

10: pc-3607 Objetivo : 5 ' -ACTGTCCAAAACAAGGTTCCAAATAAC-3 ' CC-3 ' 5 ' -GUAAACUGUCCAAAACAAGGUUCCA (SEQ ID NO : 6395) 3 ' -CAUUUGACAGGUUUUGUUCCAAGGUUU _5 ' (SEQ ID NO : 1959) (SEQ ID NO : 3067)

pc-3611 Objetivo :: 5 '-GTAAACTGTCCAAAACAAGGTTCCAAA-3 ' (SEQ ID NO ; 3068)

15: CC-3 ' 5 ' -GGUAAACUGUCCAAAACAAGGUUCC 3 ' -CCAUUUGACAGGUUUUGUUCCAAGGUU _ 5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6396) 1960)

pc-3612 Objetivo :: 5 '-GGTAAACTGTCCAAAACAAGGTTCCAA-3 ' (SEQ ID NO : 3069)

20: CC-3 ' 5 ' -AGGCAACUGGUAAACUGUCCAAAAC 3 ' -UCCGUUGACCAUUUGACAGGUUUUGuU _ S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6397) 1961)

pc -3620: Objetivo : 5 '-AGGCAACTGGTAAACTGTCCAAAACAA-3 ' (SEQ ID NO : 3070)

CA-3' 5 ' -GGGAUAAAAGGCAACUGGUAAACUG 3 ' -CCCUAUUUUCCGUUGACCAUUUGACAG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6398) 1962)

25: pC-3628 Objetivo : 5 ' -GGGATAAAAGGCAACTGGTAAACTGTC-3 ' (SEQ ID NO : 3071)

AC-3 ' 5 ' -UGGGAUAAAAGGCAACUGGUAAACU 3 ' -ACCCUAUUUUCCGUUGACCAUUUGACA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6399) 1963)

30: pc-3629 Objetivo : 5 '-TGGGATAAAAGGCAACTGGTAAACTGT-3 ' AC-3 ' 5 ' -ACAACUUUGGGAUAAAAGGCAACUG (SEQ ID NO : 6400) 3 ' -UGUUGAAACCCUAUUUUCCGUUGACCA _5 , (SEQ ID NO : 1964) (SEQ ID NO : 3072)

pc-3636 Objetivo :: 5 ' -ACAACTTTGGGATAAAAGGCAACTGGT-3 ' (SEQ ID NO : 3073)

35: A-3 ' 5 ' -CAACAACUUUGGGAUAAAAGGCAACC 3 ' -GUUGUUGAAACCCUAUUUUCCGUUGAC _5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6401) 1965)

pc-3638 Objetivo :: 5 ' -CAACAACTTTGGGATAAAAGGCAACTG-3 ' (SEQ ID NO : 3074)

40: AA-3 ' 5 ' -GGUUACAACAACUUUGGGAUAAAAG 3 ' -CCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUCCG_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6402) 1966)

pc-3643 Objetivo :: 5 ' -GGTTACAACAACTTTGGGATAAAAGGC-3 ' (SEQ ID NO : 3075)

A-3 ' 5 ' -AGGUUACAACAACUUUGGGAUAAAAA 3 ' -UCCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUCC _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6403) 1 967)

~c-3644 Obje t ivo :: 5 ' -AGGTTACAACAACTTTGGGATAAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3076)

CA-3 ' 5 ' -CAGGUUACAACAACUUUGGGAUAAA 3 ' -GUCCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUC _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6404) 1968)

~C-3645 Objetivo :: 5 ' -CAGGTTACAACAACTTTGGGATAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 3077)

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~c-3653 Objetivo :: 5 '-TATCACAGCAGGTTACAACAACTTTGG-3 ' (SEQ ID NO : 3078)

CA-3 ' 5 ' -GUAUCACAGCAGGUUACAACAACUU 3 ' -CAUAGUGUCGUCCAAUGUUGUUGAAAC _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6406) 1970)

~c-3654 Objetivo :: 5 ' -GTATCACAGCAGGTTACAACAACTTTG-3 ' (SEQ ID NO : 3079)

CC-3 ' 5 '-UCGUAUCACAGCAGGUUACAACAAC 3 ' -AGCAUAGUGUCGUCCAAUGUUGUUGA 5 ' A: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO ; 6407) 1971)

pc-3656 Objetivo :: 5 '-TCGTATCACAGCAGGTTACAACAACTT-3 ' (SEQ ID NO : 3080)

AC-3 ' 5 ' -UUUCUCUUGAAGCAUCGUAUCACAG 3 ' -AAAGAGAACUUCGUAGCAUAGUGUCGU _5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6408) 1972)

~c-3670 Objetivo :: 5 '-TTTCTCTTGAAGCATCGTATCACAGCA-3 ' (SEQ ID NO : 3081)

AA-3 ' 5 ' -UUUUCUCUUGAAGCAUCGUAUCACA 3 ' -AAAAGAGAACUUCGUAGCAUAGUGUCG_5': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6409) 1973)

pc-3671 Objetivo :: 5 ' -TTTTCTCTTGAAGCATCGTATCACAGC-3 ' (SEQ ID NO : 3082)

5 ' -CAUUUUCUCUUGAAGCAUCGUAUCAAC -3 ' 3 ' -GUAAAAGAGAACUUCGUAGCAUAGUGU_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6410) 1974)

~c-3673 Objetivo :: 5 ' -CATTTTCTCTTGAAGCATCGTATCACA-3 ' (SEQ ID NO : 3083)

C-3 ' 5 ' -UUUUUUAUAACCGCAUUUUCUCUUGC 3 ' -AAAAAAUAUUGGCGUAAAAGAGAACUu-5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6411) 1975)

~c-3686 Objetivo :: 5 ' -TTTTTTATAACCGCATTTTCTCTTGAA-3 ' (SEQ ID NO : 3084)

C-3 ' 5 ' -AUUUUUUAUAACCGCAUUUUCUCuuA 3 '-UAAAAAAUAUUGGCGUAAAAGAGAAC u _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6412) 1976)

~c-3687 Obje t ivo :: 5 ' -ATTTTTTATAACCGCATTTTCTCTTGA-3 ' (SEQ ID NO : 3085)

CA-3 ' 5 ' -CAUUUUUUAUAACCGCAUUUUCUCU 3 ' -GUAAAAAAUAUUGGCGUAAAAGAGAAC _ 5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6413) 1977)

354

pe-3688 Obje t ivo :: 5 ' -CATTTTTTATAACCGCATTTTCTCTTG-3 ' (SEQ ID NO : 3086)

C-3 ' 5 ' -CCAUUUUUUAUAACCGCAUUUUCUCC 3 ' -GGUAAAAAAUAUUGGCGUAAAAGAGAA _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6414) 1978)

5: pe-3689 Objetivo : 5 ' -CCATTTTTTATAACCGCATTTTCTCTT-3 ' (SEQ ID NO : 3087)

5 ' -CUGAACCAUUUUUUAUAACCGCAUUCC -3 ' 3 ' -GACUUGGUAAAAAAUAUUGGCGUAAAA _ 5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6415) 1979)

10: pe-3694 Objetivo : 5 '-CTGAACCATTTTTTATAACCGCATTTT-3 ' A-3 ' 5 ' -UAAUUCUGAACCAUUUUUUAUAACCA (SEQ ID NO : 6416) 3 ' -AUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUUGGCG _5 , (SEQ ID NO : 1980) (SEQ ID NO : 3088)

pe-3699 Objetivo :: 5 ' -TAATTCTGAACCATTTTTTATAACCGC-3 ' (SEQ ID NO ; 3089)

15: A-3 ' 5 ' -UUAAUUCUGAACCAUUUUUUAUAACA 3 ' -AAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUUGGC_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6417) 1981)

pe-3700 Objetivo :: 5 '-TTAATTCTGAACCATTTTTTATAACCG-3 ' (SEQ ID NO : 3090)

20: A-3 ' 5 ' -UUUAAUUCUGAACCAUUUUUUAUAAA 3 ' -AAAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUUGG_S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6418) 1982)

pe -3701: Objetivo : 5 '-TTTAATTCTGAACCATTTTTTATAACC-3 ' (SEQ ID NO : 3091)

CA-3' 5 ' -GUUUAAUUCUGAACCAUUUUUUAUA 3 ' -CAAAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUUG _5 ,: (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6419) 1983)

25: pe-3702 Objetivo : 5 ' -GTTTAATTCTGAACCATTTTTTATAAC-3 ' (SEQ ID NO : 3092)

CC-3 ' 5 ' -AGUUUAAUUCUGAACCAUUUUUUAU 3 ' -UCAAAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUU _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6420) 1984)

30: pe-3703 Objetivo : S ' -AGTTTAATTCTGAACCATTTTTTATAA-3 ' CC-3 ' 5 ' -AAGUUUAAUUCUGAACCAUUUUUUA (SEQ ID NO : 6421) 3 ' -UUCAAAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAU_S ' (SEQ ID NO : 1985) (SEQ ID NO : 3093)

pe-3704: Objetivo : 5 ' -AAGTTTAATTCTGAACCATTTTTTATA-3 ' (SEQ ID NO : 3094)

35: 5 ' -AUUAAAAGUUUAAUUCUGAACCAUUCC -3 ' 3 ' -UAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUAAAA_S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6422) 1986)

pe-3709 Objet ivo :: 5 ' -ATTAAAAGTTTAATTCTGAACCATTTT-3 ' (SEQ ID NO : 3095)

40: 5 ' -AAUUAAAAGUUUAAUUCUGAACCAUCC -3 ' 3 ' -UUAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUAAA _5 , (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6423) 1987)

pe-3710 Objetivo : S ' -AATTAAAAGTTTAATTCTGAACCATTT-3 ' (SEQ ID NO : 3096)

C-3 '

5 ' -UGAAUUAAAAGUUUAAUUCUGAACCC (SEQ ID NO : 6424) 3 ' -ACUUAAUUUUCAAAUUAAGACUUGG, (SEQ ID NO: 1988)

UA _5 ~c-3712 Obje t ivo : 5 ' -TGAATTAAAAGTTTAATTCTGAACC-3 ' ($EQ ID NO : 3097) A-3 '

5 ' -CAAUACAGCUAAAGGAUGAUUUACAA (SEQ ID NO : 6425) 3 ' -GUUAUGUCGAUUUCCUACUAAAUGUC_5 ' (SEQ ID NO : 1989)

C~c-2634t2 Objet ivo : 5 ' -CAATACAGCTAAAGGATGATTTACAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3098)

5 ' -ACAAUACAGCUAAAGGAUGAUUUACCA-3 ' (SEQ ID NO : 6426) 3'-UGUUAUGUCGAUUUCCUACUAAAUGUC_5' (SEQ ID NO: 1990)

~c-2635t2 Objetivo : 5 ' -ACAATACAGCTAAAGGATGATTTACAG-3 ' (SEQ ID NO : 3099) CA-3'

5 ' -AGACAAUACAGCUAAAGGAUGAUUU (SEQ ID NO : 6427) 3 ' -UCUGUUAUGUCGAUUUCCUACUAAA, (SEQ ID NO : 1991)

UG _ 5 ~c-2637t2 Objetivo : 5 ' -AGACAATACAGCTAAAGGATGATTTAC-3 ' (SEQ ID NO : 3100) C-3 '

5 ' -GUUACUCCUAAAGGAUGAUUUACAGA (SEQ ID NO : 6428) 3 ' -CAAUGAGGAUUUCCUACUAAAUGUCCA_5 ' (SEQ ID NO ; 1992)

pc-2633t3 Objetivo : 5 ' -GTTACTCCTAAAGGATGATTTACAGGT-3 ' (SEQ ID NO : 3101) A-3 '

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C~c-2634t3 Objetivo : 5 ' -TGTTACTCCTAAAGGATGATTTACAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3102) CA-3 '

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UC 5 pc-2635t3 Objetivo : 5 ' -TTGTTACTCCTAAAGGATGATTTACAG-3 ' (SEQ ID NO : 3103)

5 ' -AUUGUUACUCCUAAAGGAUGAUUUAAC -3 ' (SEQ ID NO : 6431) 3 ' -UAACAAUGAGGAUUUCCUACUAAAUGU_5 ' (SEQ ID NO : 1995)

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5 ' -GGAUUCCAGAAUCCAAGUAAGACUG (SEQ ID NO : 6432) 3 ' -CCUAAGGUCUUAGGUUCAUUCUGAC, (SEQ ID NO : 1996)

GA _5 ~c-m318 Objetivo : 5 ' -GGATTCCAGAATCCAAGTAAGACTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 3105) A-3 '

5 ' -CUUGCUCCCAUUCAUAAAGGACUUGA (SEQ ID NO : 6433) 3'-GAACGAGGGUAAGUAUUUCCUGAACCC_5 ' (SEQ ID NO : 1997) ~c-m417 Obje t ivo : 5 ' -CTTGCTCCCATTCATAAAGGACTTGGG-3 ' (SEQ ID NO : 3106) A-3 '

5 ' -CGUCAAUAUCAGCUACUUGCUCUUGA (SEQ ID NO : 6434) 3 ' -GCAGUUAUAGUCGAUGAACGAGAACGC_5 ' (SEQ ID NO : 1998)

pc-m462 Obje t ivo :: 5 ' -CGTCAATATCAGCTACTTGCTCTTGCG-3 ' (SEQ ID NO : 3107)

A-3 ' 5 ' -CCGUCAAUAUCAGCUACUUGCUCUUA 3 ' -GGCAGUUAUAGUCGAUGAACGAGAACG_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6435) 1999)

S: pc-m463 Objetivo : S ' -CCGTCAATATCAGCTACTTGCTCTTGC-3 ' (SEQ ID NO : 3108)

5 ' -ACUGCCCGUCAAUAUCAGCUACUUGAC -3 ' 3 ' -UGACGGGCAGUUAUAGUCGAUGAACGA_5 ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6436) 2000)

10: pc-m468 Objetivo : S ' -ACTGCCCGTCAATATCAGCTACTTGCT-3 ' A-3 ' S ' -UGUUUCAACAUCUGUGAUGGUUCAGA (SEQ ID NO : 6437) 3 ' -ACAAAGUUGUAGACACUACCAAGUCGG _S ' (SEQ ID NO : 2001) (SEQ ID NO : 3109)

pc-m613 Objetivo :: S ' -TGTTTCAACATCTGTGATGGTTCAGCC-3 ' (SEQ ID NO ; 3110)

15: A-3 ' 5 ' -AUGUUUCAACAUCUGUGAUGGUUCAA 3 ' -UACAAAGUUGUAGACACUACCAAGUCG_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6438) 2002)

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20: CA-3 ' S '-UGACAACUGCAUGUUUCAACAUCUG 3 ' -ACUGUUGACGUACAAAGUUGUAGACAC _ S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6439) 2003)

pc -m624: Objetivo : S '-TGACAACTGCATGTTTCAACATCTGTG-3 ' (SEQ ID NO : 3112)

CA-3' 5 ' -AUUGACAACUGCAUGUUUCAACAUC 3 ' -UAACUGUUGACGUACAAAGUUGUAGAC _S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6440) 2004)

2S: pc-m626 Objetivo : 5 ' -ATTGACAACTGCATGTTTCAACATCTG-3 ' (SEQ ID NO : 3113)

5 ' -UCAAAUUGACAACUGCAUGUUUCAAAC -3 ' 3 ' -AGUUUAACUGUUGACGUACAAAGUUGU_S ': (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6441) 2005)

30: pc-m630 Objetivo : S '-TCAAATTGACAACTGCATGTTTCAACA-3 ' CC-3 ' 5 ' -AGUUAAUCAAAUUGACAACUGCAUG (SEQ ID NO : 6442) 3 ' -UCAAUUAGUUUAACUGUUGACGUACAA _S ' (SEQ ID NO : 2006) (SEQ ID NO : 3114)

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35: 5 ' -CCUGAUAGUUAAUCAAAUUGACAACCA -3 ' 3 ' -GGACUAUCAAUUAGUUUAACUGUUGAC _S ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6443) 2007)

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40: AC-3 ' 5 ' -CGUCAUCCUGAUAGUUAAUCAAAUU 3 ' -GCAGUAGGACUAUCAAUUAGUUUAACU_5 ' (SEQ (SEQ ID ID NO : NO : 6444) 2008)

pc-m648 Objetivo :: S ' -CGTCATCCTGATAGTTAATCAAATTGA-3 ' (SEQ ID NO : 3117)

357

A-3 '

5 ' -GCGUCAUCCUGAUAGUUAAUCAAAUC (SEQ ID NO : 6445) 3 ' -CGCAGUAGGACUAUCAAUUAGUUUA_' (SEQ ID NO : 2009)

AC 5

~c-m649 Obje t ivo : 5 ' -GCGTCATCCTGATAGTTAATCAAATTG-3 ' (SEQ ID NO : 3118)

C-3 '

5 ' -CCUCAUCGUUUAGCAGUUUUGUCAGA (SEQ ID NO : 6446) 3 ' -GGAGUAGCAAAUCGUCAAAACAGUCGA_5 ' (SEQ ID NO : 2010)

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C-3 '

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CA-3'

5 ' -CAUAACAGCAGCUUUAUUAACUACC (SEQ ID NO : 6448) 3 ' -GUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGAUGG, (SEQ ID NO : 2012)

UG _ 5

~c-m734 Objetivo : 5 ' -CATAACAGCAGCTTTATTAACTACCAC-3 ' (SEQ ID NO : 3121)

C-3 '

5 ' -CCAUAACAGCAGCUUUAUUAACUACA (SEQ ID NO : 6449) 3 ' -GGUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGAUGG_5 ' (SEQ ID NO : 2013)

U

pc-m735 Objetivo: 5'-CCATAACAGCAGCTTTATTAACTACCA-3' (SEQ ID NO: 3122)

C3

5 ' -GGACCAUAACAGCAGCUUUAUUAACC-' (SEQ ID NO : 6450) 3' -CCUGGUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGAU_5' (SEQ ID NO: 2014)

~c-m738 Objetivo : 5'-GGACCATAACAGCAGCTTTATTAACTA-3 ' (SEQ ID NO : 3123)

AC-3 '

5 ' -UGGACCAUAACAGCAGCUUUAUUAA (SEQ ID NO : 6451) 3 ' -ACCUGGUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGA_5' (SEQ ID NO : 2015)

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5 ' -CUGUCUCUACAUCAUUUGUAUUCUGAC -3 ' (SEQ ID NO : 6452) 3' -GACAGAGAUGUAGUAAACAUAAGACGU_' (SEQ ID NO: 2016)

~c-m843 Objetivo : 5 ' -CTGTCTCTACATCATTTGTATTCTGCA-3 ' (SEQ ID NO : 3125)

A-3 '

5 ' -GCUGUCUCUACAUCAUUUGUAUUCUA (SEQ ID NO : 6453) 3 ' -CGACAGAGAUGUAGUAAACAUAAGACG-5 (SEQ ID NO : 2017)

,

~c-m844 Objetivo : 5 ' -GCTGTCTCTACATCATTTGTATTCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 3126)

C-3 '

5 ' -GCAACCAUUUUCUGCAGUCCACCAGA (SEQ ID NO : 6454) 3 '-CGUUGGUAAAAGACGUCAGGUGGUCG, (SEQ ID NO : 2018)

A_5

~c-m1063 Objetivo : 5 ' -GCAACCATTTTCTGCAGTCCACCAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 3127)

CA-3'

5 ' -AAGCAACCAUUUUCUGCAGUCCACC (SEQ ID NO : 6455) 3 ' -UUCGUUGGUAAAAGACGUCAGGUGG_ ' (SEQ ID NO : 2019)

UC 5

pc-m1065 Objetivo : 5 ' -AAGCAACCATTTTCTGCAGTCCACCAG-3 ' (SEQ ID NO : 3128) C-3 '

5 ' -UUGUUUUGUUGAGCAAAGCAACCAUC (SEQ ID NO : 6456) 3 ' -AACAAAACAACUCGUUUCGUUGGUAAA _, (SEQ ID NO : 2020)

5 pe-m1080 Objetivo : 5 ' -TTGTTTTGTTGAGCAAAGCAACCATTT-3 ' (SEQ ID NO : 3129)

5 ' -UUUGUUUUGUUGAGCAAAGCAACCACC-3 ' (SEQ ID NO : 6457) 3 ' -AAACAAAACAACUCGUUUCGUUGGUAA _ , (SEQ ID NO : 2021)

5 pe-m1081 Objetivo : 5 ' -TTTGTTTTGTTGAGCAAAGCAACCATT-3 ' (SEQ ID NO : 3130) C-3 '

5 ' -UAGCCAAGAAUUUCACGUUUGUUUUA (SEQ ID NO: 6458) 3' -AUCGGUUCUUAAAGUGCAAACAAAACA_, (SEQ ID NO: 2022)

5 pe-m1098 Objetivo : 5 ' -TAGCCAAGAATTTCACGTTTGTTTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 3131) CC-3'

5 ' -CUUGAUUGCCAUAAGCUAAGAUCUG (SEQ ID NO: 6459) 3' -GAACUAACGGUAUUCGAUUCUAGACUU_ ' (SEQ ID NO : 2023)

5 pe-ml140 Objetivo: 5'-CTTGATTGCCATAAGCTAAGATCTGAA-3' (SEQ ID NO: 3132) CC-3 '

5'-GCUCUCUUGAUUGCCAUAAGCUAAG (SEQ ID NO : 6460) 3' -CGAGAGAACUAACGGUAUUCGAUUCUA_ , (SEQ ID NO: 2024)

5pe-ml145 Objetivo: 5'-GCTCTCTTGATTGCCATAAGCTAAGAT-3' (SEQ ID NO: 3133) CC-3 '

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5 pc-m1217 Objetivo: 5'-CTTCTCATAAGTGTAGGTCCTCATTAT-3' (SEQ ID NO: 3134) CC-3 '

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pe-m1218 Objetivo: 5'-GCTTCTCATAAGTGTAGGTCCTCATTA-3' (SEQ ID NO: 3135) CC-3 '

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5 pc-m1220 Objetivo : 5 '-AAGCTTCTCATAAGTGTAGGTCCTC-3 ' (SEQ ID NO : 3136) C-3 '

5 ' -GAAGCUUCUCAUAAGUGUAGGUCCUA (SEQ ID NO : 6464) 3' -CUUCGAAGAGUAUUCACAUCCAGGAGU_' (SEQ ID NO: 2028)

5 pc-m1221 Objetivo : 5 ' -GAAGCTTCTCATAAGTGTAGGTCCTCA-3 ' (SEQ ID NO : 3137) CA-3 '

5 ' -GAGUCCAAAGACAGUUUUGAACAAG (SEQ ID NO : 6465) 3 ' -CUCAGGUUUCUGUCAAAACUUGUUCAG _, (SEQ ID NO : 2029)

5 pe-m1365 Objetivo : 5 ' -GAGTCCAAAGACAGTTTTGAACAAGTC-3 ' (SEQ ID NO : 3138)

C-3 '

5 ' -AGAGUCCAAAGACAGUUUUGAACAAA (SEO ID NO : 6466) 3 ' -UCUCAGGUUUCUGUCAAAACUUGUU_, (SEQ ID NO : 2030)

CA 5 ~c-m1366 Objetivo : 5 ' -AGAGTCCAAAGACAGTTTTGAACAAGT-3 ' (SEO ID NO : 3139) CC-3'

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UU _ 5 ~c-m1461 Objetivo : 5 ' -CCACATTTATATCATCGGAACCCAGAA-3 ' (SEO ID NO : 3140) C-3 '

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GU _5 pc-m1523 Objetivo : 5 ' -CATCATCTTGTTTTTGTAATTATTGCA-3 ' (SEO ID NO : 3145)

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A-, ~c-m1527 Objetivo : 5 ' -ACACCATCATCTTGTTTTTGTAATTAT-3 ' (SEO ID NO : 3147) C-3 '

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CA-3'

5 ' -UCAAUCCAACAGUUGCCUUUAUCAG (SEQ ID NO : 6476) 3 ' -AGUUAGGUUGUCAACGGAAAUAGUC_ ' (SEO ID NO : 2040)

UC 5 360

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U_ pc-m1935 Objetivo: 5'-CAGTACACCCTTCTACTATCTCCTCCA-3' (SEQ ID NO: 3153) A-3'

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GG _

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369

C-3 '

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, ~c-m3241 Objetivo : 5 ' -CGTGATTATGAATTAGTGTTCTACACC-3 ' (SEQ ID NO : 3252) C-3 '

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A_

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CA-3'

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5 370

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Tabla 13: OsiRNAs anti-p-catenina seleccionados adicionales, duple,x romos, no desgastados

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pe-1144 Objetivo: 5'-TTTAACATTTGTTTTGTTGAGCAAGGC-3' (SEQ ID NO: 2755) 5 ' -UAGCCAAGAAUUUAACAUUUGUUUUGU-3 , (SEQ ID NO : 7192) 3 ' -AUCGGUUCUUAAAUUGUAAACAAAACA -5 , (SEQ ID NO : 1647) 5 pe -1154 Objetivo : S '-TAGCCAAGAATTTAACATTTGTTTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 2756) 5 ' -CGUAAUAGCCAAGAAUUUAACAUUUGU -3 , (SEQ ID NO : 7193) 3 ' -GCAUUAUCGGUUCUUAAAUUGUAAACA -5 , (SEQ ID NO : 1648) pe-1159 Objetivo: 5'-CGTAATAGCCAAGAATTTAACATTTGT-3' (SEQ ID NO: 2757) 5 ' -UCGUAAUAGCCAAGAAUUUAACAUUUG-3 , (SEQ ID NO : 7194) 3 ' -AGCAUUAUCGGUUCUUAAAUUGUAAAC -5 , (SEQ ID NO : 1649) pe-1160 Objetivo : 5'-TCGTAATAGCCAAGAATTTAACATTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2758) 15 5 ' -UAAGCUAAAAUUUGAAGGCAGUCUGUC-3 , (SEQ ID NO : 7195) 3 ' -AUUCGAUUUUAAACUUCCGUCAGACAG -5 , (SEQ ID NO : 1650) pe-1185 Objetivo : 5 ' -TAAGCTAAAATTTGAAGGCAGTCTGTC-3 ' (SEQ ID NO : 2759 ) 5'-UAGGUCCUCAUUAUAUUUACUAAAGCu-3' (SEQ ID NO: 7196) 3 ' -AUCCAGGAGUAAUAUAAAUGAUUUCGA -5 , (SEQ ID NO : 1651) pe-1260 Objetivo: 5'-TAGGTCCTCATTATATTTACTAAAGCT-3' (SEQ ID NO: 2760) 5 ' -AAGUAUAGGUCCUCAUUAUAUUUACUA-3 , (SEQ ID NO : 7197) 3 ' -UUCAUAUCCAGGAGUAAUAUAAAUGAU -5 , (SEQ ID NO : 1652) 25 pe-1265 Objetivo : 5 ' -AAGTATAGGTCCTCATTATATTTACTA-3 ' (SEQ ID NO : 2761) 5 '-UAAGUAUAGGUCCUCAUUAUAUUUACU-3 , (SEQ ID NO: 7198) 3 ' -AUUCAUAUCCAGGAGUAAUAUAAAUGA-5 , (SEQ ID NO : 1653) pe-1266 Objetivo: 5'-TAAGTATAGGTCCTCATTATATTTACT-3' (SEQ ID NO: 2762) 5 ' -GUUUUUCGUAAGUAUAGGUCCUCAUUA-3 , (SEQ ID NO : 7199) 3 ' -CAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGUAAU-5 , (SEQ ID NO : 1654) pe-1274 Objetivo: 5'-GTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTCATTA-3' (SEQ ID NO; 2763) 35 5 '-AGUUUUUCGUAAGUAUAGGUCCUCAUU-3 , (SEQ ID NO: 7200) 3 ' -UCAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGUAA-5 , (SEQ ID NO : 1655) pe-1275 Objetivo : 5 ' -AGTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTCATT-3 ' (SEQ ID NO : 2764 ) 5 '-UAGUUUUUCGUAAGUAUAGGUCCUCAU-3 , (SEQ ID NO: 7201) 3 '-AUCAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGUA-5 , (SEQ ID NO: 1656) pe-1276 Objetivo: 5'-TAGTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTC-3' (SEQ ID NO: 2765) 5 ' -GUAGUUUUUCGUAAGUAUAGGUCCUCA-3 , (SEQ ID NO : 7202) 3 ' -CAUCAAAAAGCAUUCAUAUCCAGGAGU-5 , (SEQ ID NO : 1657) 45 pe-1277 Objetivo: 5'-GTAGTTTTTCGTAAGTATAGGTCCTCA-3' (SEQ ID NO: 2766) 5 '-GUGGUCCACAGUAGUUUUUCGUAAGUA-3 , (SEQ ID NO: 7203) 3 '-CACCAGGUGUCAUCAAAAAGCAUUCAU-5 , (SEQ ID NO: 1658) pe-1287 Objetivo: 5'-GTGGTCCACAGTAGTTTTTCGTAAGTA-3' (SEQ ID NO: 2767) 5 '-UCUACAAUAGCCGGCUUAUUACUAGAG-3 , (SEQ ID NO: 7204) 3 ' -AGAUGUUAUCGGCCGAAUAAUGAUCUC-5 , (SEQ ID NO : 1659) 382

PC-1344 Obje t ivo : 5 ' -TCTACAATAGCCGGCTTATTACTAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2768) 5 ' -CUUCUACAAUAGCCGGCUUAUUACUAG-3 , (SEQ ID NO : 7205) 3 ' -GAAGAUGUUAUCGGCCGAAUAAUGAUC-5 , (SEQ ID NO : 1660) 5 pc-1346 Objetivo : 5'-CTTCTACAATAGCCGGCTTATTACTAG-3 ' (SEQ ID NO : 2769) 5 ' -AGUCCUAAAGCUUGCAUUCCACCAGCU-3 , (SEQ ID NO : 7206)

3 ' -UCAGGAUUUCGAACGUAAGGUGGUCGA-5 , (SEQ ID NO : 1661) pC-1371 Objetivo : 5 ' -AGTCCTAAAGCTTGCATTCCACCAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 2770) 5 ' -AAGUCCUAAAGCUUGCAUUCCACCAGC-3 , (SEQ ID NO : 7207)

3 ' -UUCAGGAUUUCGAACGUAAGGUGGUCG-5 , (SEQ ID NO : 1662) pc-1372 Objetivo : 5 ' -AAGTCCTAAAGCTTGCATTCCACCAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2771)

15 5 ' -GAAGUCCUAAAGCUUGCAUUCCACCAG-3 , (SEQ ID NO : 7208) 3 ' -CUUCAGGAUUUCGAACGUAAGGUGGUC-5 , (SEQ ID NO : 1663) pc-1373 Objetivo: 5'-GAAGTCCTAAAGCTTGCATTCCACCAG-3' (SEQ ID NO: 2772)

5 ' -CAGUUCUGAACAAGACGUUGACUUGGA-3 ' (SEQ ID NO : 7209) 3 ' -GUCAAGACUUGUUCUGCAACUGAACCU -5 , (SEQ ID NO : 1664)

PC-1410 Objetivo : 5 ' -CAGTTCTGAACAAGACGTTGACTTGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2773) 5 ' -ACAGUUCUGAACAAGACGUUGACUUGG -3 , (SEQ ID NO : 7210) 3 ' -UGUCAAGACUUGUUCUGCAACUGAACC-5 , (SEQ ID NO : 1665)

25 pc-1411 Objetivo : 5 ' -ACAGTTCTGAACAAGACGTTGACTTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2774) 5 ' -GAGUCCAAAGACAGUUCUGAACAAGAC-3 , (SEQ ID NO : 7211)

3 ' -CUCAGGUUUCUGUCAAGACUUGUUCUG-5 , (SEQ ID NO : 1666) pC-1421 Obje t ivo : 5 ' -GAGTCCAAAGACAGTTCTGAACAAGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2775) 5 ' -CCUUCCUGUUUAGUUGCAGCAUCUGAA-3 , (SEQ ID NO : 7212)

3 ' -GGAAGGACAAAUCAACGUCGUAGACUU-5 , (SEQ ID NO : 1667) pc-1458 Objetivo: 5'-CCTTCCTGTTTAGTTGCAGCATCTGAA-3' (SEQ ID NO; 2776)

35 5 ' -CCACAUUUAUAUCAUCUGAACCCAGAA-3 , (SEQ ID NO : 7213) 3 ' -GGUGUAAAUAUAGUAGACUUGGGUCUU-5 , (SEQ ID NO : 1668) pc-1517 Objetivo: 5'-CCACATTTATATCATCTGAACCCAGAA-3' (SEQ ID NO: 2777)

5 ' -UGACCACAUUUAUAUCAUCUGAACCCA-3 , (SEQ ID NO : 7214) 3 ' -ACUGGUGUAAAUAUAGUAGACUUGGGU-5 , (SEQ ID NO : 1669)

pC-1520 Objetivo : 5 ' -TGACCACATTTATATCATCTGAACCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2778) 5 ' -CUGCACAGGUGACCACAUUUAUAUCAU-3 , (SEQ ID NO : 7215) 3 ' -GACGUGUCCACUGGUGUAAAUAUAGUA-5 , (SEQ ID NO : 1670)

45 pc-1529 Objetivo : 5 ' -CTGCACAGGTGACCACATTTATATC-3 ' (SEQ ID NO : 2779) 5 '-GCUGCACAGGUGACCACAUUUAUAUCA -3 , (SEQ ID NO : 7216)

3 ' -CGACGUGUCCACUGGUGUAAAUAUAGU-5 , (SEQ ID NO : 1671) pc-1530 Objetivo : 5'-GCTGCACAGGTGACCACATTTATATCA-3 ' (SEQ ID NO : 2780) 5 ' -AUUGCAAGUGAGGUUAGAAAGAAUUCC-3 , (SEQ ID NO : 7217)

3 ' -UAACGUUCACUCCAAUCUUUCUUAAGG-5 , (SEQ ID NO : 1672) 383

pe-1558 Obje t ivo : 5 ' -ATTGCAAGTGAGGTTAGAAAGAATTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2781) 5 ' -UUAUAAUUAUUGCAAGUGAGGUUAGAA-3 , (SEQ ID NO : 7218) 3 ' -AAUAUUAAUAACGUUCACUCCAAUCUU-5 , (SEQ ID NO : 1673) 5 pe-1566 Objetivo : 5 '-TTATAATTATTGCAAGTGAGGTTAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2782) 5 ' -CAUCAUCUUGUUCUUAUAAUUAUUGCA-3 , (SEQ ID NO : 7219) 3 ' -GUAGUAGAACAAGAAUAUUAAUAACGU -5 , (SEQ ID NO : 1674) pe-1579 Objetivo : 5 ' -CATCATCTTGTTCTTATAATTATTGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2783) 5 ' -CCAUCAUCUUGUUCUUAUAAUUAUUGC-3 , (SEQ ID NO : 7220) 3 ' -GGUAGUAGAACAAGAAUAUUAAUAACG-5 , (SEQ ID NO : 1675) pe-1580 Objetivo : 5'-CCATCATCTTGTTCTTATAATTATTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2784) 15 5 ' -AGACCAUCAUCUUGUUCUUAUAAUUAU-3 , (SEQ ID NO : 7221) 3 ' -UCUGGUAGUAGAACAAGAAUAUUAAUA-5 , (SEQ ID NO : 1676) pe-1583 Objetivo : 5 ' -AGACCATCATCTTGTTCTTATAATTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2785) 5 ' -GCAGACCAUCAUCUUGUUCUUAUAAUU-3 ' (SEQ ID NO : 7222) 3 ' -CGUCUGGUAGUAGAACAAGAAUAUUAA -5 , (SEQ ID NO : 1677) pe-1585 Objetivo : 5 ' -GCAGACCATCATCTTGTTCTTATAATT-3 ' (SEQ ID NO : 2786) 5 ' -UCAAUCCAACAGUAGCCUUUAUCAGAG -3 , (SEQ ID NO : 7223) 3 ' -AGUUAGGUUGUCAUCGGAAAUAGUCUC-5 , (SEQ ID NO : 1678) 25 pe-1808 Objetivo : 5 ' -TCAATCCAACAGTAGCCTTTATCAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2787) 5 ' -UCGAAUCAAUCCAACAGUAGCCUUUAU-3 , (SEQ ID NO : 7224) 3 ' -AGCUUAGUUAGGUUGUCAUCGGAAAUA-5 , (SEQ ID NO : 1679) pe-1813 Obje t ivo : 5 ' -TCGAATCAATCCAACAGTAGCCTTTAT-3 ' (SEQ ID NO : 2788) 5 ' -CCUCCACAAAUUGCUGCUGUGUCCCAC-3 , (SEQ ID NO : 7225) 3 ' -GGAGGUGUUUAACGACGACACAGGGUG-5 , (SEQ ID NO : 1680) pe-1955 Objetivo: 5'-CCTCCACAAATTGCTGCTGTGTCCCAC-3' (SEQ ID NO; 2789) 35 5 ' -GUACAACCUUCAACUAUUUCUUCCAUG-3 , (SEQ ID NO : 7226) 3 ' -CAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGGUAC-5 , (SEQ ID NO : 1681) pe-1989 Objetivo: 5'-GTACAACCTTCAACTATTTCTTCCATG-3' (SEQ ID NO: 2790) 5 ' -GGUACAACCUUCAACUAUUUCUUCCAU-3 , (SEQ ID NO : 7227) 3 ' -CCAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGGUA-5 , (SEQ ID NO : 1682) pe-1990 Objetivo : 5 ' -GGTACAACCTTCAACTATTTCTTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2791) 5 ' -CGGUACAACCUUCAACUAUUUCUUCCA-3 , (SEQ ID NO : 7228) 3 ' -GCCAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGGU-5 , (SEQ ID NO : 1683) 45 pe-1991 Objetivo : 5 ' -CGGTACAACCTTCAACTATTTCTTCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2792) 5 '-CCGGUACAACCUUCAACUAUUUCuuCC-3 , (SEQ ID NO: 7229) 3 ' -GGCCAUGUUGGAAGUUGAUAAAGAAGG-5 , (SEQ ID NO : 1684) pe-1992 Objetivo : 5'-CCGGTACAACCTTCAACTATTTCTTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2793) 5 ' -GGGCUCCGGUACAACCUUCAACUAUUU-3 , (SEQ ID NO : 7230) 3 ' -CCCGAGGCCAUGUUGGAAGUUGAUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1685) 384

pe-1997 Objetivo: 5'-GGGCTCCGGTACAACCTTCAACTATTT-3' (SEQ ID NO: 2794) 5 ' -UAACAAUUCGGUUGUGAACAUCCCGAG-3 , (SEQ ID NO : 7231) 3 ' -AUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGGCUC-5 , (SEQ ID NO: 1686) 5 pe-2036 Objetivo: 5'-TAACAATTCGGTTGTGAACATCCCGAG-3' (SEQ ID NO: 2795) 5 '-AUAACAAUUCGGUUGUGAACAUCCCGA-3 , (SEQ ID NO: 7232)

3 ' -UAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGGCU-5 , (SEQ ID NO : 1687) pe-2037 Objetivo: 5'-ATAACAATTCGGTTGTGAACATCCCGA-3' (SEQ ID NO: 2796) 5 ' -GAUAACAAUUCGGUUGUGAACAUCCCG-3 , (SEQ ID NO : 7233)

3 ' -CUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGGC -5 , (SEQ ID NO : 1688) pe-2038 Objetivo : 5'-GATAACAATTCGGTTGTGAACATCCCG-3 ' (SEQ ID NO : 2797)

15 5 ' -UGAUAACAAUUCGGUUGUGAACAUCCC-3 , (SEQ ID NO : 7234) 3 '-ACUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGGG-5 , (SEQ ID NO: 1689) pe-2039 Objetivo : 5 ' -TGATAACAATTCGGTTGTGAACATCCC-3 ' (SEQ ID NO : 2798)

5'-CUGAUAACAAUUCGGUUGUGAACAUCC-3' (SEQ ID NO: 7235) 3 ' -GACUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAGG-5 , (SEQ ID NO : 1690)

pe-2040 Objetivo: 5'-CTGATAACAATTCGGTTGTGAACATCC-3' (SEQ ID NO: 2799) 5 ' -UCUGAUAACAAUUCGGUUGUGAACAUC-3 , (SEQ ID NO : 7236) 3 ' -AGACUAUUGUUAAGCCAACACUUGUAG -5 , (SEQ ID NO : 1691)

25 pe -2041 Objetivo : 5 ' -TCTGATAACAATTCGGTTGTGAACATC-3 ' (SEQ ID NO : 2800) 5 '-GUAUUUAGUCCUCUGAUAACAAUUCGG-3 , (SEQ ID NO: 7237)

3 ' -CAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAAGCC-5 , (SEQ ID NO : 1692) pe-2052 Objetivo: 5'-GTATTTAGTCCTCTGATAACAATTCGG-3' (SEQ ID NO: 2801) 5 ' -GGUAUUUAGUCCUCUGAUAACAAUUCG-3 , (SEQ ID NO : 7238)

3 ' -CCAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAAGC-5 , (SEQ ID NO : 1693) pe-2053 Objetivo: 5'-GGTATTTAGTCCTCTGATAACAATTCG-3' (SEQ ID NO: 2802)

35 5 '-UGGUAUUUAGUCCUCUGAUAACAAUUC-3 , (SEQ ID NO: 7239) 3 ' -ACCAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAAG-5 , (SEQ ID NO : 1694) pe-2054 Objetivo : 5 ' -TGGTATTTAGTCCTCTGATAACAATTC-3 ' (SEQ ID NO : 2803)

5 '-AUGGUAUUUAGUCCUCUGAUAACAAUU-3 , (SEQ ID NO: 7240) 3 '-UACCAUAAAUCAGGAGACUAUUGUUAA-5 , (SEQ ID NO: 1695)

pe-2055 Objetivo: 5'-ATGGTATTTAGTCCTCTGATAACAATT-3' (SEQ ID NO: 2804) 5 ' -AAACAAUGGAAUGGUAUUUAGUCCUCU-3 , (SEQ ID NO : 7241) 3 ' -UUUGUUACCUUACCAUAAAUCAGGAGA-5 , (SEQ ID NO : 1696)

45 pe-2065 Objetivo: 5'-AAACAATGGAATGGTATTTAGTCCTCT-3' (SEQ ID NO: 2805) 5 '-GCACAAACAAUGGAAUGGUAUUUAGUC-3 , (SEQ ID NO: 7242)

3 '-CGUGUUUGUUACCUUACCAUAAAUCAG-5 , (SEQ ID NO: 1697) pe-2069 Objetivo : 5'-GCACAAACAATGGAATGGTATTTAGTC-3 ' (SEQ ID NO : 2806) 5 '-CUGCACAAACAAUGGAAUGGUAUUUAG-3 , (SEQ ID NO: 7243)

3 ' -GACGUGUUUGUUACCUUACCAUAAAUC-5 , (SEQ ID NO : 1698)

pe-2071 Objetivo: 5'-CTGCACAAACAATGGAATGGTATTTAG-3' (SEQ ID NO: 2807) 5 ' -GCUGCACAAACAAUGGAAUGGUAUUUA-3 , (SEQ ID NO : 7244) 3 '-CGACGUGUUUGUUACCUUACCAUAAAU-5 , (SEQ ID NO: 1699) 5 pe-2072 Objetivo: S'-GCTGCACAAACAATGGAATGGTATTTA-3' (SEQ ID NO: 2808) 5 '-CAGCUACUCUUUGGAUGUUUUCAAUGG-3 , (SEQ ID NO: 7245)

3 ' -GUCGAUGAGAAACCUACAAAAGUUACC -5 , (SEQ ID NO : 1700) pe-2111 Objetivo: 5'-CAGCTACTCTTTGGATGTTTTCAATGG-3' (SEQ ID NO: 2809) 5 ' -GCAGCUACUCUUUGGAUGUUUUCAAUG-3 , (SEQ ID NO : 7246)

3 ' -CGUCGAUGAGAAACCUACAAAAGUUAC -5 , (SEQ ID NO : 1701) pe-2112 Objetivo : 5'-GCAGCTACTCTTTGGATGTTTTCAATG-3 ' (SEQ ID NO : 2810)

15 5 ' -CAGCUUCAAUAGCUUCUGCAGCUUCCU-3 , (SEQ ID NO : 7247) 3 '-GUCGAAGUUAUCGAAGACGUCGAAGGA-5 , (SEQ ID NO: 1702) pe-2168 Objetivo: 5'-CAGCTTCAATAGCTTCTGCAGCTTCCT-3' (SEQ ID NO: 2811)

5'-GCUCCCUCAGCUUCAAUAGCUUCUGCA-3' (SEQ ID NO: 7248) 3 ' -CGAGGGAGUCGAAGUUAUCGAAGACGU -5 , (SEQ ID NO : 1703)

pe-2175 Objetivo: 5'-GCTCCCTCAGCTTCAATAGCTTCTGCA-3' (SEQ ID NO: 2812) 5 ' -UGGCUCCCUCAGCUUCAAUAGCUUCUG -3 , (SEQ ID NO : 7249) 3 ' -ACCGAGGGAGUCGAAGUUAUCGAAGAC -5 , (SEQ ID NO : 1704)

25 pe-2177 Objetivo : 5 ' -TGGCTCCCTCAGCTTCAATAGCTTCTG-3 ' (SEQ ID NO : 2813) 5 '-UCAUUCCUAGAGUGAAGUAACUCUGUC-3 , (SEQ ID NO: 7250)

3 ' -AGUAAGGAUCUCACUUCAUUGAGACAG-5 , (SEQ ID NO : 1705) pe-2214 Objetivo: 5'-TCATTCCTAGAGTGAAGTAACTCTGTC-3' (SEQ ID NO: 2814) 5 ' -CUUCAUUCCUAGAGUGAAGUAACUCUG-3 , (SEQ ID NO : 7251)

3 ' -GAAGUAAGGAUCUCACUUCAUUGAGAC-5 , (SEQ ID NO : 1706) pe-2216 Objetivo: 5'-CTTCATTCCTAGAGTGAAGTAACTCTG-3' (SEQ ID NO; 2815)

35 5 '-CCUUCAUUCCUAGAGUGAAGUAACUCU-3 , (SEQ ID NO: 7252) 3 ' -GGAAGUAAGGAUCUCACUUCAUUGAGA-S , (SEQ ID NO : 1707) pe-2217 Objetivo: S'-CCTTCATTCCTAGAGTGAAGTAACTCT-3' (SEQ ID NO: 2816)

5 '-UGUCCUCAGACAUUCGGAACAAAACAG-3 , (SEQ ID NO: 7253) 3 '-ACAGGAGUCUGUAAGCCUUGUUUUGUC-5 , (SEQ ID NO: 1708)

pe -2264 Obje t ivo : 5 ' -TGTCCTCAGACATTCGGAACAAAACAG-3 ' (SEQ ID NO : 2817 ) 5 ' -CUUGUCCUCAGACAUUCGGAACAAAAC-3 , (SEQ ID NO : 7254) 3 ' -GAACAGGAGUCUGUAAGCCUUGUUUUG-S , (SEQ ID NO : 1709)

45 pe-2266 Objetivo: S'-CTTGTCCTCAGACATTCGGAACAAAAC-3' (SEQ ID NO: 2818) 5 '-CCGUUUCUUGUAAUCUUGUGGCUUGUC-3 , (SEQ ID NO: 7255)

3 '-GGCAAAGAACAUUAGAACACCGAACAG-5 , (SEQ ID NO: 1710) pe-2287 Objetivo : S'-CCGTTTCTTGTAATCTTGTGGCTTGTC-3 ' (SEQ ID NO : 2819) 5 '-ACUGAAAGCCGUUUCUUGUAAUCUUGU-3 , (SEQ ID NO: 7256)

3 ' -UGACUUUCGGCAAAGAACAUUAGAACA-S , (SEQ ID NO : 1711) 386

pc-2295 Objetivo: 5' -ACTGAAAGCCGTTTCTTGTAATCTTGT-3' (SEQ ID NO: 2820) 5 ' -CAGCUCAACUGAAAGCCGUUUCUUGUA-3 , (SEQ ID NO : 7257) 3 ' -GUCGAGUUGACUUUCGGCAAAGAACAU-5 , (SEQ ID NO : 1712) 5 pc-2302 Objetivo: 5'-CAGCTCAACTGAAAGCCGTTTCTTGTA-3' (SEQ ID NO: 2821) 5 '-CAAGUCCAAGAUCAGCAGUCUCAUUCC-3 , (SEQ ID NO: 7258)

3 ' -GUUCAGGUUCUAGUCGUCAGAGUAAGG-5 , (SEQ ID NO : 1713) pc-2363 Objetivo: 5'-CAAGTCCAAGATCAGCAGTCTCATTCC-3' (SEQ ID NO: 2822) 5 ' -GCACCAAUAUCAAGUCCAAGAUCAGCA-3 , (SEQ ID NO : 7259)

3 ' -CGUGGUUAUAGUUCAGGUUCUAGUCGU -5 , (SEQ ID NO : 1714) pc-2373 Objetivo: 5'-GCACCAATATCAAGTCCAAGATCAGCA-3' (SEQ ID NO: 2823)

15 5 ' -AAAGAACGAUAGCUAGGAUCAUCCUGG-3 , (SEQ ID NO : 7260) 3 '-UUUCUUGCUAUCGAUCCUAGUAGGACC-5 , (SEQ ID NO: 1715) pc-2424 Objetivo : 5 ' -AAAGAACGATAGCTAGGATCATCCTGG-3 ' (SEQ ID NO : 2824 )

5 ' -CAUAUCCACCAGAGUGAAAAGAACGAU-3 ' (SEQ ID NO : 7261) 3 ' -GUAUAGGUGGUCUCACUUUUCUUGCUA -5 , (SEQ ID NO : 1716)

pc-2441 Objetivo: 5'-CATATCCACCAGAGTGAAAAGAACGAT-3' (SEQ ID NO: 2825) 5 ' -UGAUUUACAGGUCAGUAUCAAACCAGG -3 , (SEQ ID NO : 7262) 3 ' -ACUAAAUGUCCAGUCAUAGUUUGGUCC -5 , (SEQ ID NO : 1717)

25 pc -2618 Objetivo : 5 ' -TGATTTACAGGTCAGTATCAAACCAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2826) 5 '-AUGAUUUACAGGUCAGUAUCAAACCAG-3 , (SEQ ID NO: 7263)

3 ' -UACUAAAUGUCCAGUCAUAGUUUGGUC-S , (SEQ ID NO : 1718) pc-2619 Objetivo: 5'-ATGATTTACAGGTCAGTATCAAACCAG-3' (SEQ ID NO: 2827) S ' -GAUGAUUUACAGGUCAGUAUCAAACCA-3 , (SEQ ID NO : 7264)

3 ' -CUACUAAAUGUCCAGUCAUAGUUUGGU-S , (SEQ ID NO : 1719) pc-2620 Objetivo : S'-GATGATTTACAGGTCAGTATCAAACCA-3 ' (SEQ ID NO ; 2828)

35 5 '-CUUCUUACCUAAAGGAUGAUUUACAGG-3 , (SEQ ID NO: 7265) 3 ' -GAAGAAUGGAUUUCCUACUAAAUGUCC-S , (SEQ ID NO : 1720) pc-2634 Objetivo: S'-CTTCTTACCTAAAGGATGATTTACAGG-3' (SEQ ID NO: 2829)

5 '-ACUUCUUACCUAAAGGAUGAUUUACAG-3 , (SEQ ID NO: 7266) 3 '-UGAAGAAUGGAUUUCCUACUAAAUGUC-5 , (SEQ ID NO: 1721)

pc -2635 Obje t ivo : 5 ' -ACTTCTTACCTAAAGGATGATTTACAG-3 ' (SEQ ID NO : 2830) S ' -AAACUUCUUACCUAAAGGAUGAUUUAC-3 , (SEQ ID NO : 7267) 3 ' -UUUGAAGAAUGGAUUUCCUACUAAAUG-S , (SEQ ID NO : 1722)

45 pc-2637 Objetivo: S'-AAACTTCTTACCTAAAGGATGATTTAC-3' (SEQ ID NO: 2831) 5 '-GCUUUUUAAAACUUCUUACCUAAAGGA-3 , (SEQ ID NO: 7268)

3 '-CGAAAAAUUUUGAAGAAUGGAUUUCCU-5 , (SEQ ID NO: 1723) pc-264S Objetivo: S'-GCTTTTTAAAACTTCTTACCTAAAGGA-3' (SEQ ID NO: 2832) S '-UGGCUUUUUAAAACUUCUUACCUAAAG-3 , (SEQ ID NO: 7269)

3 ' -ACCGAAAAAUUUUGAAGAAUGGAUUUC-S , (SEQ ID NO : 1724) 387

pc-2647 Obje t ivo : 5 ' -TGGCTTTTTAAAACTTCTTACCTAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2833) 5 ' -CCAAACUGGCUUUUUAAAACUUCUUAC-3 , (SEQ ID NO : 7270) 3 ' -GGUUUGACCGAAAAAUUUUGAAGAAUG-5 , (SEQ ID NO : 1725) 5 pc-2653 Objetivo : 5'-CCAAACTGGCTTTTTAAAACTTCTTAC-3 ' (SEQ ID NO : 2834) 5 ' -UUACCCAAACUGGCUUUUUAAAACUUC-3 , (SEQ ID NO : 7271)

3 ' -AAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUGAAG -5 , (SEQ ID NO : 1726) pc-2657 Objetivo : 5 ' -TTACCCAAACTGGCTTTTTAAAACTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2835) 5 ' -UUUACCCAAACUGGCUUUUUAAAACUU-3 , (SEQ ID NO : 7272)

3 ' -AAAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUGAA-5 , (SEQ ID NO : 1727) pc-2658 Objetivo : 5 '-TTTACCCAAACTGGCTTTTTAAAACTT-3 ' (SEQ ID NO : 2836)

15 5 ' -UUUUACCCAAACUGGCUUUUUAAAACU-3 , (SEQ ID NO : 7273) 3 ' -AAAAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUGA-5 , (SEQ ID NO : 1728) pc-2659 Objetivo : 5 ' -TTTTACCCAAACTGGCTTTTTAAAACT-3 ' (SEQ ID NO : 2837)

5 ' -AUUUUACCCAAACUGGCUUUUUAAAAC-3 ' (SEQ ID NO : 7274) 3 ' -UAAAAUGGGUUUGACCGAAAAAUUUUG-5 , (SEQ ID NO : 1729)

pc-2660 Objetivo : 5 ' -ATTTTACCCAAACTGGCTTTTTAAAAC-3 ' (SEQ ID NO : 2838) 5 ' -CCAACCAAGUCUUUCUGAAGUUCUGUA-3 , (SEQ ID NO : 7275) 3 ' -GGUUGGUUCAGAAAGACUUCAAGACAU-5 , (SEQ ID NO : 1730)

25 pc-2701 Objetivo : 5 ' -CCAACCAAGTCTTTCTGAAGTTCTGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2839) 5 ' -CCACCCUACCAACCAAGUCUUUCUGAA-3 , (SEQ ID NO : 7276)

3 ' -GGUGGGAUGGUUGGUUCAGAAAGACUU-5 , (SEQ ID NO : 1731) pc-2709 Obje t ivo : 5 ' -CCACCCTACCAACCAAGTCTTTCTGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2840) 5 ' -AUUUACAAAUAGCCUAAACCACUCCCA-3 , (SEQ ID NO : 7277)

3 ' -UAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAGGGU-5 , (SEQ ID NO : 1732) pc-2733 Objetivo : 5 ' -ATTTACAAATAGCCTAAACCACTCCCA-3 ' (SEQ ID NO ; 2841)

35 5 ' -GAUUUACAAAUAGCCUAAACCACUCCC-3 , (SEQ ID NO : 7278) 3 ' -CUAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAGGG-5 , (SEQ ID NO : 1733) pc-2734 Objetivo: 5'-GATTTACAAATAGCCTAAACCACTCCC-3' (SEQ ID NO: 2842)

5 ' -AGAUUUACAAAUAGCCUAAACCACUCC-3 , (SEQ ID NO : 7279) 3 ' -UCUAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAGG-5 , (SEQ ID NO : 1734)

pc-2735 Objetivo : 5 ' -AGATTTACAAATAGCCTAAACCACTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2843) 5 ' -CAGAUUUACAAAUAGCCUAAACCACUC-3 , (SEQ ID NO : 7280) 3 ' -GUCUAAAUGUUUAUCGGAUUUGGUGAG -5 , (SEQ ID NO : 1735)

45 pc-2736 Objetivo : 5 ' -CAGATTTACAAATAGCCTAAACCACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2844) 5 '-UGUUUUUGUGGCAGAUUUACAAAUAGC -3 , (SEQ ID NO : 7281)

3 ' -ACAAAAACACCGUCUAAAUGUUUAUCG-5 , (SEQ ID NO : 1736) pc-2747 Objetivo : 5 '-TGTTTTTGTGGCAGATTTACAAATAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2845) 5 ' -CUGUUUUUGUGGCAGAUUUACAAAUAG-3 , (SEQ ID NO : 7282)

3 ' -GACAAAAACACCGUCUAAAUGUUUAUC-5 , (SEQ ID NO : 1737)

pc-2748 Objetivo: 5'-CTGTTTTTGTGGCAGATTTACAAATAG-3' (SEQ ID NO: 2846) 5 ' -CCUGUUUUUGUGGCAGAUUUACAAAUA-3 , (SEQ ID NO : 7283)

3 '-GGACAAAAACACCGUCUAAAUGUUUAU -5 , (SEQ ID NO : 1738) pc-2749 Objetivo : 5'-CCTGTTTTTGTGGCAGATTTACAAATA-3 ' (SEQ ID NO : 2847) 5 '-AUAUACCUGUUUUUGUGGCAGAUUUAC-3 , (SEQ ID NO: 7284)

3 ' -UAUAUGGACAAAAACACCGUCUAAAUG -5 , (SEQ ID NO : 1739) pc-2754 Objetivo: 5'-ATATACCTGTTTTTGTGGCAGATTTAC-3' (SEQ ID NO: 2848)

5 ' -CUUUCAAAGUAUAUACCUGUUUUUGUG-3 , (SEQ ID NO : 7285) 3 '-GAAAGUUUCAUAUAUGGACAAAAACAC -5 , (SEQ ID NO : 1740) pc-2764 Objetivo : 5'-CTTTCAAAGTATATACCTGTTTTTGTG-3 ' (SEQ ID NO : 2849)

5 ' -CAUCUCCUUUCAAAGUAUAUACCUGUU-3 , (SEQ ID NO : 7286) 3 '-GUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGGACAA -5 , (SEQ ID NO : 1741)

pc-2770 Objetivo: 5'-CATCTCCTTTCAAAGTATATACCTGTT-3' (SEQ ID NO: 2850) 5'-ACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUACCUGu-3' (SEQ ID NO: 7287) 3 '-UGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGGACA -5 , (SEQ ID NO : 1742)

pc-2771 Objetivo: 5'-ACATCTCCTTTCAAAGTATATACCTGT-3' (SEQ ID NO: 2851) 5 ' -AGACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUACCU-3 , (SEQ ID NO : 7288)

3 '-UCUGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGGA -5 , (SEQ ID NO : 1743) pc -2773 Objetivo : 5 ' -AGACATCTCCTTTCAAAGTATATACCT-3 ' (SEQ ID NO : 2852) 5 '-AAGACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUACC-3 , (SEQ ID NO: 7289)

3 '-UUCUGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUGG-5 , (SEQ ID NO : 1744) pc-2774 Objetivo: 5'-AAGACATCTCCTTTCAAAGTATATACC-3' (SEQ ID NO: 2853)

5 ' -CAAGACAUCUCCUUUCAAAGUAUAUAC-3 , (SEQ ID NO : 7290) 3 ' -GUUCUGUAGAGGAAAGUUUCAUAUAUG-5 , (SEQ ID NO : 1745) pc-2775 Objetivo: 5'-CAAGACATCTCCTTTCAAAGTATATAC-3' (SEQ ID NO; 2854)

5 '-UGUUCCAAGACAUCUCCUUUCAAAGUA -3 , (SEQ ID NO : 7291) 3 ' -ACAAGGUUCUGUAGAGGAAAGUUUCAU-5 , (SEQ ID NO : 1746)

pc-2780 Objetivo : 5 ' -TGTTCCAAGACATCTCCTTTCAAAGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2855) 5 '-CAUUCCAAUGUUCCAAGACAUCUCCUU-3 , (SEQ ID NO: 7292) 3 '-GUAAGGUUACAAGGUUCUGUAGAGGAA -5 , (SEQ ID NO : 1747)

pc-2788 Objetivo: 5'-CATTCCAATGTTCCAAGACATCTCCTT-3' (SEQ ID NO: 2856) 5 ' -ACAUUCCAAUGUUCCAAGACAUCUCCU-3 , (SEQ ID NO : 7293)

3 ' -UGUAAGGUUACAAGGUUCUGUAGAGGA-5 , (SEQ ID NO : 1748) pc-2789 Objetivo: 5'-ACATTCCAATGTTCCAAGACATCTCCT-3' (SEQ ID NO: 2857) 5 '-GAACAUUCCAAUGUUCCAAGACAUCUC-3 , (SEQ ID NO: 7294)

3 '-CUUGUAAGGUUACAAGGUUCUGUAGAG -5 , (SEQ ID NO : 1749) pc-2791 Objetivo : 5'-GAACATTCCAATGTTCCAAGACATCTC-3 ' (SEQ ID NO : 2858) 5 '-CCAGAAAUCUGAGAACAUUCCAAUGUU -3 , (SEQ ID NO : 7295) 3 ' -GGUCUUUAGACUCUUGUAAGGUUACAA-5 , (SEQ ID NO : 1750) 389

pe-2803 Objetivo: 5'-CCAGAAATCTGAGAACATTCCAATGTT-3' 5 ' -ACAACCAGAAAUCUGAGAACAUUCCAA-3 , (SEQ ID NO : 7296)

3 '-UGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAAGGUU -5 , (SEQ ID NO : 1751) pe-2807 Objetivo : S ' -ACAACCAGAAATCTGAGAACATTCCAA-3 ' 5 '-UAACAACCAGAAAUCUGAGAACAUUCC -3 , (SEQ ID NO : 7297)

3 ' -AUUGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAAGG -5 , (SEQ ID NO : 1752) pe-2809 Objet ivo : 5'-TAACAACCAGAAATCTGAGAACATTCC-3 '

5 ' -AUAACAACCAGAAAUCUGAGAACAUUC-3 , (SEQ ID NO : 7298) 3 '-UAUUGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAAG -5 , (SEQ ID NO : 1753) pe-2810 Objetivo : 5'-ATAACAACCAGAAATCTGAGAACATTC-3 '

5 ' -CAUAACAACCAGAAAUCUGAGAACAUU-3 , (SEQ ID NO : 7299) 3 '-GUAUUGUUGGUCUUUAGACUCUUGUAA -5 , (SEQ ID NO : 1754)

pe-2811 Objetivo : 5'-CATAACAACCAGAAATCTGAGAACATT-3 ' 5'-UGAUCACAUAACAACCAGAAAUCUGAG-3' (SEQ ID NO: 7300) 3 '-ACUAGUGUAUUGUUGGUCUUUAGACUC -5 , (SEQ ID NO : 1755)

pe-2817 Objetivo: 5'-TGATCACATAACAACCAGAAATCTGAG-3' 5 ' -AUGAUCACAUAACAACCAGAAAUCUGA-3 , (SEQ ID NO : 7301)

3 '-UACUAGUGUAUUGUUGGUCUUUAGACU -5 , (SEQ ID NO : 1756) pe-2818 Objetivo : 5 ' -ATGATCACATAACAACCAGAAATCTGA-3 ' 5 '-CCACACAUGAUCACAUAACAACCAGAA-3 , (SEQ ID NO: 7302)

3 ' -GGUGUGUACUAGUGUAUUGUUGGUCUU-5 , (SEQ ID NO : 1757) pe-2824 Objetivo: 5'-CCACACATGATCACATAACAACCAGAA-3'

5 ' -CUUCCACACAUGAUCACAUAACAACCA-3 , (SEQ ID NO : 7303) 3 ' -GAAGGUGUGUACUAGUGUAUUGUUGGU-5 , (SEQ ID NO : 1758) pe-2827 Objetivo : 5'-CTTCCACACATGATCACATAACAACCA-3 '

5 '-AAUAACUUCCACACAUGAUCACAUAAC-3 , (SEQ ID NO: 7304) 3 ' -UUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUAUUG-S , (SEQ ID NO : 1759)

pe-2832 Objetivo : S ' -AATAACTTCCACACATGATCACATAAC-3 ' 5 '-UAAUAACUUCCACACAUGAUCACAUAA-3 , (SEQ ID NO: 7305) 3 '-AUUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUAUU-5 , (SEQ ID NO: 1760)

pe-2833 Objetivo: 5'-TAATAACTTCCACACATGATCACATAA-3' 5 ' -UUAAUAACUUCCACACAUGAUCACAUA-3 , (SEQ ID NO : 7306)

3 ' -AAUUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUAU-S , (SEQ ID NO : 1761) pe-2834 Objetivo: 5'-TTAATAACTTCCACACATGATCACATA-3' 5 '-GUUAAUAACUUCCACACAUGAUCACAU-3 , (SEQ ID NO: 7307)

3 '-CAAUUAUUGAAGGUGUGUACUAGUGUA -5 , (SEQ ID NO : 1762)

(SEQ: ID NO : 2859)

(SEQ: ID NO : 2860)

(SEQ: ID NO : 2861)

( SEQ: ID NO : 2862)

( SEQ: ID NO : 2863)

(SEQ: ID NO : 2864 )

(SEQ: ID NO : 2865)

(SEQ: ID NO : 2866 )

(SEQ: ID NO ; 2867)

( SEQ: ID NO : 2868)

(SEQ: ID NO : 2869)

(SEQ: ID NO : 2870)

pe-283S Objetivo : S'-GTTAATAACTTCCACACATGATCAC-3 ' (SEQ ID NO : 2871) 5 '-CAUUAAAGUUAAUAACUUCCACACAUG -3 , (SEQ ID NO : 7308) 3 ' -GUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUGUGUAC-S , (SEQ ID NO : 1763) 390

pe-2842 Obje t ivo : 5 ' -CATTAAAGTTAATAACTTCCACACATG-3 ' (SEQ ID NO : 2872) 5 ' -ACAUUAAAGUUAAUAACUUCCACACAU-3 , (SEQ ID NO : 7309) 3 ' -UGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUGUGUA-5 , (SEQ ID NO : 1764) 5 pe-2843 Objetivo : S ' -ACATTAAAGTTAATAACTTCCACAC-3 ' (SEQ ID NO : 2873) 5 ' -AAACAUUAAAGUUAAUAACUUCCACAC-3 , (SEQ ID NO : 7310)

3 ' -UUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUGUG -5 , (SEQ ID NO : 1765) pe-2845 Objetivo : 5 ' -AAACATTAAAGTTAATAACTTCCACAC-3 ' (SEQ ID NO : 2874) 5 ' -AAAACAUUAAAGUUAAUAACUUCCACA-3 , (SEQ ID NO : 7311)

3 ' -UUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUGU-5 , (SEQ ID NO : 1766) pe-2846 Objetivo : 5 ' -AAAACATTAAAGTTAATAACTTCCACA-3 ' (SEQ ID NO : 2875)

15 5 ' -AAAAACAUUAAAGUUAAUAACUUCCAC-3 , (SEQ ID NO : 7312) 3 ' -UUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGUG-5 , (SEQ ID NO : 1767) pe-2847 Objetivo : 5 ' -AAAAACATTAAAGTTAATAACTTCCAC-3 ' (SEQ ID NO : 2876)

5 ' -AAAAAACAUUAAAGUUAAUAACUUCCA-3 ' (SEQ ID NO : 7313) 3 ' -UUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGGU -5 , (SEQ ID NO : 1768)

pe-2848 Objetivo : 5 ' -AAAAAACATTAAAGTTAATAACTTCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2877) 5 ' -CAAAAAACAUUAAAGUUAAUAACUUCC-3 , (SEQ ID NO : 7314) 3 ' -GUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAGG-5 , (SEQ ID NO : 1769)

25 pe-2849 Objetivo : 5 ' -CAAAAAACATTAAAGTTAATAACTTCC-3 ' (SEQ ID NO : 2878) 5 ' -GCAAAAAACAUUAAAGUUAAUAACUUC-3 , (SEQ ID NO : 7315)

3 ' -CGUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGAAG-5 , (SEQ ID NO : 1770) pe-2850 Objetivo : 5 ' -GCAAAAAACATTAAAGTTAATAACTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2879) 5 ' -UGGCAAAAAACAUUAAAGUUAAUAACU-3 , (SEQ ID NO : 7316)

3 ' -ACCGUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUGA-5 , (SEQ ID NO : 1771) pe-2852 Objetivo : 5 '-TGGCAAAAAACATTAAAGTTAATAACT-3 ' (SEQ ID NO ; 2880)

35 5 ' -GUGGCAAAAAACAUUAAAGUUAAUAAC-3 , (SEQ ID NO : 7317) 3 ' -CACCGUUUUUUGUAAUUUCAAUUAUUG-5 , (SEQ ID NO : 1772) pe-2853 Objetivo: 5'-GTGGCAAAAAACATTAAAGTTAATAAC-3' (SEQ ID NO: 2881)

5 ' -UUGCAAAAGCUGUGGCAAAAAACAUUA-3 , (SEQ ID NO : 7318) 3 ' -AACGUUUUCGACACCGUUUUUUGUAAU-5 , (SEQ ID NO : 1773)

pe-2864 Objetivo : 5 ' -TTGCAAAAGCTGTGGCAAAAAACATTA-3 ' (SEQ ID NO: 2882) 5 ' -GUUGCAAAAGCUGUGGCAAAAAACAUU-3 , (SEQ ID NO : 7319) 3 ' -CAACGUUUUCGACACCGUUUUUUGUAA-5 , (SEQ ID NO : 1774)

45 pe-2865 Objetivo : 5 ' -GTTGCAAAAGCTGTGGCAAAAAACATT-3 ' (SEQ ID NO : 2883) 5 '-ACUCAUUUGAGUAUUAAGUUGCAAAAG-3 , (SEQ ID NO : 7320)

3 ' -UGAGUAAACUCAUAAUUCAACGUUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1775) pe-2882 Objetivo : 5 ' -ACTCATTTGAGTATTAAGTTGCAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2884) 5 ' -UUAAAACAGCAAAUGUUACUCAUUUGA-3 , (SEQ ID NO : 7321)

3 ' -AAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUAAACU-5 , (SEQ ID NO : 1776)

pc-2899 Objetivo: 5'-TTAAAACAGCAAATGTTACTCATTTGA-3' (SEQ ID NO: 2885) 5 ' -UUUAAAACAGCAAAUGUUACUCAUUUG-3 , (SEQ ID NO : 7322) 3 ' -AAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUAAAC -5 , (SEQ ID NO : 1777) 5 pc-2900 Objetivo : S'-TTTAAAACAGCAAATGTTACTCATTTG-3 ' (SEQ ID NO : 2886) 5 ' -GUUUAAAACAGCAAAUGUUACUCAUUU -3 , (SEQ ID NO : 7323) 3 ' -CAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUAAA -5 , (SEQ ID NO : 1778) pc-2901 Objetivo: 5'-GTTTAAAACAGCAAATGTTACTCATTT-3' (SEQ ID NO: 2887) 5 ' -UGUUUAAAACAGCAAAUGUUACUCAUU-3 , (SEQ ID NO : 7324) 3 ' -ACAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUAA -5 , (SEQ ID NO : 1779) pc-2902 Objetivo : 5'-TGTTTAAAACAGCAAATGTTACTCATT-3 ' (SEQ ID NO : 2888) 15 5 ' -AUGUUUAAAACAGCAAAUGUUACUCAU-3 , (SEQ ID NO : 7325) 3 ' -UACAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGUA -5 , (SEQ ID NO : 1780) pc-2903 Objetivo : 5 ' -ATGTTTAAAACAGCAAATGTTACTC-3 ' (SEQ ID NO ; 2889) 5' -AAUGUUUAAAACAGCAAAUGUUACUCA-3' (SEQ ID NO: 7326) 3 ' -UUACAAAUUUUGUCGUUUACAAUGAGU -5 , (SEQ ID NO : 1781) pc-2904 Objetivo: 5'-AATGTTTAAAACAGCAAATGTTACTCA-3' (SEQ ID NO: 2890) 5 ' -CUAUUAAUGUUUAAAACAGCAAAUGUU-3 , (SEQ ID NO : 7327) 3 ' -GAUAAUUACAAAUUUUGUCGUUUACAA -5 , (SEQ ID NO : 1782) 25 pc -2909 Objetivo : 5 ' -CTATTAATGTTTAAAACAGCAAATGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2891) 5 '-AGAGAAAGGCUGCUAUUAAUGUUUAAA-3 , (SEQ ID NO: 7328) 3 ' -UCUCUUUCCGACGAUAAUUACAAAUUU-5 , (SEQ ID NO : 1783) pc-2921 Objetivo: 5'-AGAGAAAGGCTGCTATTAATGTTTAAA-3' (SEQ ID NO: 2892) 5 ' -CAAGUUCAGACAAUACAGCUGUAUAAA-3 , (SEQ ID NO : 7329) 3 ' -GUUCAAGUCUGUUAUGUCGACAUAUUU-5 , (SEQ ID NO : 1784) pc-2949 Objetivo: 5'-CAAGTTCAGACAATACAGCTGTATAAA-3' (SEQ ID NO; 2893) 35 5 ' -UCACAAUGCAAGUUCAGACAAUACAGC -3 , (SEQ ID NO : 7330) 3 ' -AGUGUUACGUUCAAGUCUGUUAUGUCG-5 , (SEQ ID NO : 1785) pc-2957 Objetivo : 5 ' -TCACAATGCAAGTTCAGACAATACAGC-3 ' (SEQ ID NO ; 2894 ) 5 '-AAUCACAAUGCAAGUUCAGACAAUACA-3 , (SEQ ID NO: 7331) 3 ' -UUAGUGUUACGUUCAAGUCUGUUAUGU -5 , (SEQ ID NO : 1786) pc-2959 Objetivo: 5'-AATCACAATGCAAGTTCAGACAATACA-3' (SEQ ID NO: 2895) 5 ' -CCAAUCACAAUGCAAGUUCAGACAAUA-3 , (SEQ ID NO : 7332) 3 ' -GGUUAGUGUUACGUUCAAGUCUGUUAU-5 , (SEQ ID NO : 1787) 45 pc-2961 Objetivo: 5'-CCAATCACAATGCAAGTTCAGACAATA-3' (SEQ ID NO: 2896) 5 '-CAGGCCAAUCACAAUGCAAGUUCAGAC-3 , (SEQ ID NO: 7333) 3 ' -GUCCGGUUAGUGUUACGUUCAAGUCUG -5 , (SEQ ID NO : 1788) pc-2965 Objetivo: 5'-CAGGCCAATCACAATGCAAGTTCAGAC-3' (SEQ ID NO: 2897) 5 ' -UUGUUCCCAUAGGAAACUCAGCUUGGU -3 , (SEQ ID NO : 7334) 3 ' -AACAAGGGUAUCCUUUGAGUCGAACCA-5 , (SEQ ID NO : 1789) 392

pe-3052 Obje t ivo : 5 ' -TTGTTCCCATAGGAAACTCAGCTTGGT-3 ' (SEQ ID NO : 2898) S ' -CUUCAAUUGUUCCCAUAGGAAACUCAG-3 , (SEQ ID NO : 733S) 3 ' -GAAGUUAACAAGGGUAUCCUUUGAGUC-5 , (SEQ ID NO : 1790) 5 pe-30S8 Objetivo : S'-CTTCAATTGTTCCCATAGGAAACTCAG-3 ' (SEQ ID NO : 2899) 5 ' -ACUUCAAUUGUUCCCAUAGGAAACUCA-3 , (SEQ ID NO : 7336)

3 ' -UGAAGUUAACAAGGGUAUCCUUUGAGU -5 , (SEQ ID NO : 1791) pe-3059 Objetivo : 5 ' -ACTTCAATTGTTCCCATAGGAAACTCA-3 ' (SEQ ID NO : 2900) 5 ' -AAGUUUACUUCAAUUGUUCCCAUAGGA-3 , (SEQ ID NO : 7337)

3 ' -UUCAAAUGAAGUUAACAAGGGUAUCCU-5 , (SEQ ID NO : 1792) pe-3065 Objetivo : 5 ' -AAGTTTACTTCAATTGTTCCCATAGGA-3 ' (SEQ ID NO : 2901)

15 5 ' -AAAGUUUACUUCAAUUGUUCCCAUAGG-3 , (SEQ ID NO : 7338) 3 ' -UUUCAAAUGAAGUUAACAAGGGUAUCC-5 , (SEQ ID NO : 1793) pe-3066 Objetivo : 5 ' -AAAGTTTACTTCAATTGTTCCCATAGG-3 ' (SEQ ID NO : 2902)

5 ' -ACAAAAAGUUUACUUCAAUUGUUCCCA-3 ' (SEQ ID NO : 7339) 3 ' -UGUUUUUCAAAUGAAGUUAACAAGGGU -5 , (SEQ ID NO : 1794)

pe-3070 Objetivo : 5 ' -ACAAAAAGTTTACTTCAATTGTTCCCA-3 ' (SEQ ID NO : 2903) 5 ' -CAGAACAAAAAGUUUACUUCAAUUGUU-3 , (SEQ ID NO : 7340) 3 ' -GUCUUGUUUUUCAAAUGAAGUUAACAA-5 , (SEQ ID NO : 1795)

25 pe-3074 Objetivo : 5 ' -CAGAACAAAAAGTTTACTTCAATTGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2904) 5 ' -AGGACCAGAACAAAAAGUUUACUUCAA-3 , (SEQ ID NO : 7341)

3 ' -UCCUGGUCUUGUUUUUCAAAUGAAGUU-5 , (SEQ ID NO : 1796) pe-3079 Obje t ivo : 5 ' -AGGACCAGAACAAAAAGTTTACTTCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2905) 5 ' -AAGGACCAGAACAAAAAGUUUACUUCA-3 , (SEQ ID NO : 7342)

3 ' -UUCCUGGUCUUGUUUUUCAAAUGAAGU-5 , (SEQ ID NO : 1797) pe-3080 Objetivo : 5 ' -AAGGACCAGAACAAAAAGTTTACTTCA-3 ' (SEQ ID NO ; 2906)

35 5 ' -CGACCAAAAAGGACCAGAACAAAAAGU-3 , (SEQ ID NO : 7343) 3 ' -GCUGGUUUUUCCUGGUCUUGUUUUUCA-5 , (SEQ ID NO : 1798) pe-3088 Objetivo: 5'-CGACCAAAAAGGACCAGAACAAAAAGT-3' (SEQ ID NO: 2907)

5 ' -UCGACCAAAAAGGACCAGAACAAAAAG-3 , (SEQ ID NO : 7344) 3 ' -AGCUGGUUUUUCCUGGUCUUGUUUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1799)

pe-3089 Objetivo : 5 ' -TCGACCAAAAAGGACCAGAACAAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2908) 5 ' -UUACUCCUCGACCAAAAAGGACCAGAA-3 , (SEQ ID NO : 7345) 3 ' -AAUGAGGAGCUGGUUUUUCCUGGUCUU-5 , (SEQ ID NO : 1800)

45 pe-3096 Objetivo : 5 ' -TTACTCCTCGACCAAAAAGGACCAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2909) 5 '-AAUCCAUUUGUAUUGUUACUCCUCGAC-3 , (SEQ ID NO: 7346)

3 ' -UUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAGCUG-5 , (SEQ ID NO : 1801) pe-3111 Objetivo : S ' -AATCCATTTGTATTGTTACTCCTCGAC-3 ' (SEQ ID NO : 2910) 5 ' -AAAUCCAUUUGUAUUGUUACUCCUCGA-3 , (SEQ ID NO : 7347)

3 ' -UUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAGCU-S , (SEQ ID NO : 1802) 393

pe-3112 Objetivo: 5'-AAATCCATTTGTATTGTTACTCCTCGA-3' (SEQ ID NO: 2911) 5 ' -AAAAUCCAUUUGUAUUGUUACUCCUCG-3 , (SEQ ID NO : 7348)

3 '-UUUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAGC -5 , (SEQ ID NO : 1803) pe-3113 Objetivo : S ' -AAAATCCATTTGTATTGTTACTCCTCG-3 ' (SEQ ID NO : 2912) 5 '-CAAAAUCCAUUUGUAUUGUUACUCCUC -3 , (SEQ ID NO : 7349)

3 ' -GUUUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGAG -5 , (SEQ ID NO : 1804) pe-3114 Objetivo: 5'-CAAAATCCATTTGTATTGTTACTCCTC-3' (SEQ ID NO: 2913)

5 ' -CCAAAAUCCAUUUGUAUUGUUACUCCU-3 , (SEQ ID NO : 7350) 3 '-GGUUUUAGGUAAACAUAACAAUGAGGA -5 , (SEQ ID NO : 1805) pe-3115 Objetivo : 5'-CCAAAATCCATTTGTATTGTTACTCCT-3 ' (SEQ ID NO : 2914)

5 ' -UCACUCCCAAAAUCCAUUUGUAUUGUU-3 , (SEQ ID NO : 7351) 3 '-AGUGAGGGUUUUAGGUAAACAUAACAA-5 , (SEQ ID NO: 1806)

pe-3121 Objetivo : 5 ' -TCACTCCCAAAATCCATTTGTATTGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2915) 5'-UCUUCACUUCUUGAGUCACUCCCAAAA-3' (SEQ ID NO: 7352) 3 '-AGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGGUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1807)

pe-3136 Objetivo: 5'-TCTTCACTTCTTGAGTCACTCCCAAAA-3' (SEQ ID NO: 2916) 5 ' -AUUCUUCACUUCUUGAGUCACUCCCAA-3 , (SEQ ID NO : 7353)

3 '-UAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGGUU -5 , (SEQ ID NO : 1808) pe-3138 Objetivo : 5 ' -ATTCTTCACTTCTTGAGTCACTCCCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2917) 5 '-CAUUCUUCACUUCUUGAGUCACUCCCA-3 , (SEQ ID NO: 7354)

3 ' -GUAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGGU-5 , (SEQ ID NO : 1809) pe-3139 Objetivo: 5'-CATTCTTCACTTCTTGAGTCACTCCCA-3' (SEQ ID NO: 2918)

5 ' -GCAUUCUUCACUUCUUGAGUCACUCCC-3 , (SEQ ID NO : 7355) 3 ' -CGUAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAGGG-5 , (SEQ ID NO : 1810) pe-3140 Objetivo: 5'-GCATTCTTCACTTCTTGAGTCACTCCC-3' (SEQ ID NO; 2919)

5 '-GUGCAUUCUUCACUUCUUGAGUCACUC-3 , (SEQ ID NO: 7356) 3 ' -CACGUAAGAAGUGAAGAACUCAGUGAG-5 , (SEQ ID NO : 1811)

pe-3142 Objetivo: 5'-GTGCATTCTTCACTTCTTGAGTCACTC-3' (SEQ ID NO: 2920) 5 '-CCAUUCUUGUGCAUUCUUCACUUCUUG-3 , (SEQ ID NO: 7357) 3 '-GGUAAGAACACGUAAGAAGUGAAGAAC -5 , (SEQ ID NO : 1812)

pe-3150 Objetivo: 5'-CCATTCTTGTGCATTCTTCACTTCTTG-3' (SEQ ID NO: 2921) 5 ' -GAUCCAUUCUUGUGCAUUCUUCACUUC-3 , (SEQ ID NO : 7358)

3 ' -CUAGGUAAGAACACGUAAGAAGUGAAG-5 , (SEQ ID NO : 1813) pe-3153 Objetivo: 5'-GATCCATTCTTGTGCATTCTTCACTTC-3' (SEQ ID NO: 2922) 5 '-UGAUCCAUUCUUGUGCAUUCUUCACuu-3 , (SEQ ID NO: 7359)

3 '-ACUAGGUAAGAACACGUAAGAAGUGAA-5 , (SEQ ID NO: 1814) pe-3154 Objetivo : 5 '-TGATCCATTCTTGTGCATTCTTCACTT-3 ' (SEQ ID NO : 2923) 5 '-GUGAUCCAUUCUUGUGCAUUCUUCACU -3 , (SEQ ID NO : 7360) 3 ' -CACUAGGUAAGAACACGUAAGAAGUGA-5 , (SEQ ID NO : 1815) 394

pe-3155 Objetivo: 5'-GTGATCCATTCTTGTGCATTCTTCACT-3' (SEQ ID NO: 2924) 5 ' -UAAAUUCCAUCUUGUGAUCCAUUCUUG-3 , (SEQ ID NO : 7361) 3 ' -AUUUAAGGUAGAACACUAGGUAAGAAC-5 , (SEQ ID NO: 1816) 5 pe-3168 Objetivo: 5'-TAAATTCCATCTTGTGATCCATTCTTG-3' (SEQ ID NO: 2925) 5 '-GAUAAAUUCCAUCUUGUGAUCCAUUCU-3 , (SEQ ID NO: 7362) 3 ' -CUAUUUAAGGUAGAACACUAGGUAAGA -5 , (SEQ ID NO : 1817) pe-3170 Objetivo: 5'-GATAAATTCCATCTTGTGATCCATTCT-3' (SEQ ID NO: 2926) 5 ' -UGAUAAAUUCCAUCUUGUGAUCCAUUC-3 , (SEQ ID NO : 7363) 3 ' -ACUAUUUAAGGUAGAACACUAGGUAAG -5 , (SEQ ID NO : 1818) pe-3171 Objetivo: 5'-TGATAAATTCCATCTTGTGATCCATTC-3' (SEQ ID NO: 2927) 15 5 ' -UUGAUAAAUUCCAUCUUGUGAUCCAUU-3 , (SEQ ID NO : 7364) 3 ' -AACUAUUUAAGGUAGAACACUAGGUAA-5 , (SEQ ID NO: 1819) pe-3172 Objetivo : 5 ' -TTGATAAATTCCATCTTGTGATCCATT-3 ' (SEQ ID NO : 2928) 5 ' -UUUGAUAAAUUCCAUCUUGUGAUCCAU-3 ' (SEQ ID NO : 7365) 3 ' -AAACUAUUUAAGGUAGAACACUAGGUA -5 , (SEQ ID NO : 1820) pe -3173 Obje t ivo : 5 ' -TTTGATAAATTCCATCTTGTGATCC -3 ' (SEQ ID NO : 2929) 5 ' -AAGGCUAGGGUUUGAUAAAUUCCAUCU-3 , (SEQ ID NO : 7366) 3 ' -UUCCGAUCCCAAACUAUUUAAGGUAGA -5 , (SEQ ID NO : 1821) 25 pe-3183 Objetivo : 5 ' -AAGGCTAGGGTTTGATAAATTCCATCT-3 ' (SEQ ID NO : 2930) 5 ' -AAAAAAAUUUAACAAGCAAGGCUAGGG -3 , (SEQ ID NO : 7367) 3 ' -UUUUUUUAAAUUGUUCGUUCCGAUCCC-5 , (SEQ ID NO : 1822) pe-3200 Objetivo: 5' -AAAAAAATTTAACAAGCAAGGCTAGGG-3' (SEQ ID NO: 2931) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAUUUAACAAGCA-3 , (SEQ ID NO : 7368) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUUCGU-5 , (SEQ ID NO : 1823) pe-3209 Objeti vo : 5 '-~TTTAACAAGCA-3 ' (SEQ ID NO ; 2932) 35 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAACAAGC -3 , (SEQ ID NO : 7369) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUUCG-5 , (SEQ ID NO : 1824) pe-3210 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAATTTAACAAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2933) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAACAAG -3 , (SEQ ID NO : 7370) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUUC -5 , (SEQ ID NO : 1825) pe-3211 Objetivo: 5'-AAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAACAAG-3' (SEQ ID NO: 2934) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAACAA-3 , (SEQ ID NO : 7371) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1826) 45 pe-3212 Objetivo: 5'-AAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAACAA-3' (SEQ ID NO: 2935) 5 '-UAAAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAACA -3 , (SEQ ID NO : 7372) 3 ' -AUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUGU -5 , (SEQ ID NO : 1827) pe-3213 Objetivo : 5'-TAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAACA-3 ' (SEQ ID NO : 2936) 5 ' -UUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAAC -3 , (SEQ ID NO : 7373) 3 ' -AAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUUG-5 , (SEQ ID NO : 1828) 395

pc-3214 Objetivo: 5'-TTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAAC-3' (SEQ ID NO: 2937) 5 ' -CUUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUAA-3 , (SEQ ID NO : 7374) 3 ' -GAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAUU -5 , (SEQ ID NO : 1829) 5 pc-3215 Objetivo: 5'-CTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTAA-3' (SEQ ID NO: 2938) 5 ' -UCUUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAUUUA -3 , (SEQ ID NO : 7375)

3 ' -AGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAAAU -5 , (SEQ ID NO : 1830) pc-3216 Objetivo: 5'-TCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATTTA-3' (SEQ ID NO: 2939) 5 ' -AUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAUU-3 , (SEQ ID NO : 7376)

3 ' -UAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUAA -5 , (SEQ ID NO : 1831) pc-3218 Objetivo : 5 ' -ATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAATT-3 ' (SEQ ID NO : 2940)

15 5 ' -UAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAU-3 , (SEQ ID NO : 7377) 3 ' -AUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUUA -5 , (SEQ ID NO : 1832) pc-3219 Objetivo : 5 ' -TATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAAT-3 ' (SEQ ID NO : 2941 )

5 ' -AUAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAAAAA -3 ' (SEQ ID NO : 7378) 3 ' -UAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1833)

pc-3220 Objetivo: 5'-ATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2942) 5 ' -GAUAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7379) 3 ' -CUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1834)

25 pc-3221 Objetivo : 5 ' -GATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2943) 5 ' -AGAUAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAAA -3 , (SEQ ID NO : 7380)

3 ' -UCUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1835) pc-3222 Objetivo: 5'-AGATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2944) 5 ' -CAGAUAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7381)

3 ' -GUCUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1836) pc-3223 Objeti vo : 5 '-CAGATATTCTT~AAAAA-3 ' (SEQ ID NO ; 2945)

35 5 ' -ACAGAUAUUCUUAAAAAAAAAAAAAAA -3 , (SEQ ID NO : 7382) 3 ' -UGUCUAUAAGAAUUUUUUUUUUUUUUU-S , (SEQ ID NO : 1837)

pc-3224 Objetivo : S ' -ACAGATATTCTTAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2946) 5 ' -CAUUACAGAUAUUCUUAAAAAAAAAAA -3 , (SEQ ID NO : 7383) 3 ' -GUAAUGUCUAUAAGAAUUUUUUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1838)

pc-3228 Objetivo: 5'-CATTACAGATATTCTTAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2947) 5 ' -CCAUUACAGAUAUUCUUAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7384) 3 ' -GGUAAUGUCUAUAAGAAUUUUUUUUUU-S , (SEQ ID NO : 1839) 45 pc-3229 Objetivo: S'-CCATTACAGATATTCTTAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2948) 5 '-AGUACCAUUACAGAUAUUCUUAAAAAA-3 , (SEQ ID NO: 7385)

3 ' -UCAUGGUAAUGUCUAUAAGAAUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1840) pc-3233 Objetivo : S ' -AGTACCATTACAGATATTCTTAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2949) 5 ' -CAGUACCAUUACAGAUAUUCUUAAAAA -3 , (SEQ ID NO : 7386)

3 ' -GUCAUGGUAAUGUCUAUAAGAAUUUUU-S , (SEQ ID NO : 1841) 396

pc-3234 Obje t ivo : 5 ' -CAGTACCATTACAGATATTCTTAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2950) 5 ' -UCAGUACCAUUACAGAUAUUCUUAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7387) 3 ' -AGUCAUGGUAAUGUCUAUAAGAAUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1842) 5 pc-3235 Objetivo : 5 '-TCAGTACCATTACAGATATTCTTAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2951) 5 ' -AAAGUCAGUACCAUUACAGAUAUUCUU-3 , (SEQ ID NO : 7388)

3 ' -UUUCAGUCAUGGUAAUGUCUAUAAGAA-5 , (SEQ ID NO : 1843) pc-3239 Objetivo : 5 ' -AAAGTCAGTACCATTACAGATATTCTT-3 ' (SEQ ID NO : 2952) 5 ' -GCUACUUCAAAGCAAGCAAAGUCAGUA-3 , (SEQ ID NO : 7389)

3 ' -CGAUGAAGUUUCGUUCGUUUCAGUCAU-5 , (SEQ ID NO : 1844) pc-3256 Objetivo : 5'-GCTACTTCAAAGCAAGCAAAGTCAGTA-3 ' (SEQ ID NO : 2953)

15 5 ' -AAAAAAAGAGCUACUUCAAAGCAAGCA-3 , (SEQ ID NO : 7390) 3 ' -UUUUUUUCUCGAUGAAGUUUCGUUCGU-5 , (SEQ ID NO : 1845) pc-3265 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAGAGCTACTTCAAAGCAAGCA-3 ' (SEQ ID NO : 2954)

5 ' -AAAAAAAAAAAAGAGCUACUUCAAAGC-3 ' (SEQ ID NO : 7391) 3 ' -UUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGUUUCG-5 , (SEQ ID NO : 1846)

pc-3270 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCAAAGC-3 ' (SEQ ID NO : 2955) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAGAGCUACUUCAAAG -3 , (SEQ ID NO : 7392) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1847)

25 pc-3271 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2956) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAGAGCUACUUCAA-3 , (SEQ ID NO : 7393)

3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGUU-5 , (SEQ ID NO : 1848) pc-3273 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCAA-3 ' (SEQ ID NO : 2957) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAGAGCUACUUCA-3 , (SEQ ID NO : 7394)

3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAGU-5 , (SEQ ID NO : 1849) pc-3274 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTCA-3 ' (SEQ ID NO ; 2958)

35 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAGAGCUACUUC-3 , (SEQ ID NO : 7395) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAAG-5 , (SEQ ID NO : 1850) pc-3275 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTTC-3 ' (SEQ ID NO : 2959)

5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAGAGCUACUU-3 , (SEQ ID NO : 7396) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUCUCGAUGAA-5 , (SEQ ID NO : 1851)

pc-3276 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAGAGCTACTT-3 ' (SEQ ID NO: 2960) 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGAG-3 , (SEQ ID NO : 7397) 3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUCUC-5 , (SEQ ID NO : 1852)

45 pc-3282 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2961) 5 '-AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGA-3 , (SEQ ID NO : 7398)

3 ' -UUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUCU-5 , (SEQ ID NO : 1853) pc-3283 Objetivo : 5 ' -AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGA-3 ' (SEQ ID NO : 2962) 5 ' -CAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAG-3 , (SEQ ID NO : 7399)

3 ' -GUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUC-5 ' (SEQ ID NO : 1854) 397

pe -3284 Objetivo : 5 ' -CAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 2963) 5 ' -GCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7400) 3 ' -CGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1855) 5 pe-3285 Objetivo : 5'-GCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2964) 5 ' -CUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA -3 , (SEQ ID NO : 7401)

3 ' -GACGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU -5 ' (SEQ ID NO : 1856) pe-3287 Objetivo: 5'-CTGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2965) 5 ' -ACUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7402)

3 ' -UGACGUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUU -5 ' (SEQ ID NO : 1857) pe-3288 Objetivo : 5 ' -ACTGCAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2966)

15 5 ' -AGUUACUGCAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7403) 3 ' -UCAAUGACGUUUUUUUUUUUUUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1858) pe-3292 Objetivo : 5 ' -AGTTACTGCAAAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2967 )

5'-CAGUUACUGCAAAAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 7404) 3 ' -GUCAAUGACGUUUUUUUUUUUUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1859)

pe-3293 Objetivo: 5'-CAGTTACTGCAAAAAAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2968) 5 ' -ACAGUUACUGCAAAAAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7405) 3 ' -UGUCAAUGACGUUUUUUUUUUUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1860)

25 pe-3294 Objetivo : 5 ' -ACAGTTACTGCAAAAAAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2969) 5 '-AAAAACAGUUACUGCAAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO: 7406)

3 ' -UUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1861) pe-3298 Objetivo: 5'-AAAAACAGTTACTGCAAAAAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2970) 5 ' -AAAAAACAGUUACUGCAAAAAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7407)

3 ' -UUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1862) pe-3299 Objetivo : 5 ' -AAAAAACAGTTACTGCAAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO ; 2971)

35 5 ' -UAAAAAACAGUUACUGCAAAAAAAAAA -3 , (SEQ ID NO : 7408) 3 ' -AUUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1863) pe-3300 Objetivo : 5 ' -TAAAAAACAGTTACTGCAAAAAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2972 )

5 ' -CUUAAAAAACAGUUACUGCAAAAAAAA -3 , (SEQ ID NO : 7409) 3 ' -GAAUUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1864)

pe-3302 Objetivo: 5'-CTTAAAAAACAGTTACTGCAAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2973) 5 ' -ACUUAAAAAACAGUUACUGCAAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7410) 3 ' -UGAAUUUUUUGUCAAUGACGUUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1865)

45 pe-3303 Objetivo: 5'-ACTTAAAAAACAGTTACTGCAAAAAAA-3' (SEQ ID NO: 2974) 5 '-AGACUUAAAAAACAGUUACUGCAAAAA-3 , (SEQ ID NO: 7411)

3 ' -UCUGAAUUUUUUGUCAAUGACGUUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1866) pe-3305 Objetivo : 5 ' -AGACTTAAAAAACAGTTACTGCAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2975) 5 ' -ACACUACGAGAGACUUAAAAAACAGUU -3 , (SEQ ID NO : 7412)

3 ' -UGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUUGUCAA-5 , (SEQ ID NO : 1867) 398

pc-3315 Obje t ivo : 5 ' -ACACTACGAGAGACTTAAAAAACAGTT-3 ' (SEQ ID NO : 2976) 5 ' -UAACACUACGAGAGACUUAAAAAACAG-3 , (SEQ ID NO : 7413) 3 ' -AUUGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUUGUC-5 , (SEQ ID NO : 1868) 5 pc-3317 Objetivo : S '-TAACACTACGAGAGACTTAAAAAACAG-3 ' (SEQ ID NO : 2977) 5 ' -UUAACACUACGAGAGACUUAAAAAACA-3 , (SEQ ID NO : 7414)

3 ' -AAUUGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUUGU -5 , (SEQ ID NO : 1869) pc-3318 Objetivo : 5 ' -TTAACACTACGAGAGACTTAAAAAACA-3 ' (SEQ ID NO : 2978) 5 ' -ACUUAACACUACGAGAGACUUAAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7415)

3 ' -UGAAUUGUGAUGCUCUCUGAAUUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1870) pc-3320 Objetivo : 5 ' -ACTTAACACTACGAGAGACTTAAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2979)

15 5 ' -AUAACUUAACACUACGAGAGACUUAAA-3 , (SEQ ID NO : 7416) 3 ' -UAUUGAAUUGUGAUGCUCUCUGAAUUU-5 , (SEQ ID NO : 1871) pc-3323 Objetivo : 5 ' -ATAACTTAACACTACGAGAGACTTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2980)

5 ' -UAUAACUUAACACUACGAGAGACUUAA-3 ' (SEQ ID NO : 7417) 3 ' -AUAUUGAAUUGUGAUGCUCUCUGAAUU -5 , (SEQ ID NO : 1872)

pc-3324 Objetivo : 5 ' -TATAACTTAACACTACGAGAGACTTAA-3 ' (SEQ ID NO : 2981) 5 ' -GUAUUCACUAUAACUUAACACUACGAG -3 , (SEQ ID NO : 7418) 3 ' -CAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUGCUC-5 , (SEQ ID NO : 1873)

25 pc-3332 Objetivo : 5 ' -GTATTCACTATAACTTAACACTACGAG-3 ' (SEQ ID NO : 2982) 5 ' -AGUAUUCACUAUAACUUAACACUACGA-3 , (SEQ ID NO : 7419)

3 ' -UCAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUGCU-5 , (SEQ ID NO : 1874) pc-3333 Objetivo : 5 ' -AGTATTCACTATAACTTAACACTACGA-3 ' (SEQ ID NO : 2983) 5 ' -CAGUAUUCACUAUAACUUAACACUACG-3 , (SEQ ID NO : 7420)

3 ' -GUCAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUGC-5 , (SEQ ID NO : 1875) pc-3334 Objetivo: 5'-CAGTATTCACTATAACTTAACACTACG-3' (SEQ ID NO; 2984)

35 5 ' -GCAGUAUUCACUAUAACUUAACACUAC-3 , (SEQ ID NO : 7421) 3 ' -CGUCAUAAGUGAUAUUGAAUUGUGAUG-5 , (SEQ ID NO : 1876) pc-3335 Objetivo: 5'-GCAGTATTCACTATAACTTAACACTAC-3' (SEQ ID NO: 2985)

5 ' -AGAAAUUGCUGUAGCAGUAUUCACUAU-3 , (SEQ ID NO : 7422) 3 ' -UCUUUAACGACAUCGUCAUAAGUGAUA-5 , (SEQ ID NO : 1877)

pc-3348 Objetivo : 5 ' -AGAAATTGCTGTAGCAGTATTCACTAT-3 ' (SEQ ID NO: 2986) 5 ' -UAGAAAUUGCUGUAGCAGUAUUCACUA-3 , (SEQ ID NO : 7423) 3 ' -AUCUUUAACGACAUCGUCAUAAGUGAU-5 , (SEQ ID NO : 1878)

45 pc-3349 Objetivo : 5 ' -TAGAAATTGCTGTAGCAGTATTCACTA-3 ' (SEQ ID NO : 2987) 5 '-UUAGAAAUUGCUGUAGCAGUAUUCACU-3 , (SEQ ID NO : 7424)

3 ' -AAUCUUUAACGACAUCGUCAUAAGUGA-5 , (SEQ ID NO : 1879) pc-3350 Objetivo : 5 '-TTAGAAATTGCTGTAGCAGTATTCACT-3 ' (SEQ ID NO : 2988) 5 ' -ACUCAAUUCUUAAAAAUUAGAAAUUGC-3 , (SEQ ID NO : 7425)

3 ' -UGAGUUAAGAAUUUUUAAUCUUUAACG-5 , (SEQ ID NO : 1880) 399

pc-3366 Obje t ivo : 5 ' -ACTCAATTCTTAAAAATTAGAAATTGC-3 ' (SEQ ID NO : 2989) 5 ' -CCAUUACUCAAUUCUUAAAAAUUAGAA-3 , (SEQ ID NO : 7426) 3 ' -GGUAAUGAGUUAAGAAUUUUUAAUCUU-5 , (SEQ ID NO : 1881) 5 pc-3371 Objetivo : 5'-CCATTACTCAATTCTTAAAAATTAGAA-3 ' (SEQ ID NO : 2990) 5 ' -ACACCAUUACUCAAUUCUUAAAAAUUA-3 , (SEQ ID NO : 7427) 3 ' -UGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUUUUAAU -5 , (SEQ ID NO : 1882) pc-3374 Objetivo : 5 ' -ACACCATTACTCAATTCTTAAAAATTA-3 ' (SEQ ID NO : 2991) 5 ' -CUACACCAUUACUCAAUUCUUAAAAAU-3 , (SEQ ID NO : 7428) 3 ' -GAUGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUUUUA-5 , (SEQ ID NO : 1883) pc-3376 Objetivo : 5'-CTACACCATTACTCAATTCTTAAAAAT-3 ' (SEQ ID NO : 2992) 15 5 ' -UCUACACCAUUACUCAAUUCUUAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7429) 3 ' -AGAUGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1884) pc-3377 Objetivo : 5 ' -TCTACACCATTACTCAATTCTTAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2993) 5 ' -GUUCUACACCAUUACUCAAUUCUUAAA-3 ' (SEQ ID NO : 7430) 3 ' -CAAGAUGUGGUAAUGAGUUAAGAAUUU -5 , (SEQ ID NO : 1885) pc-3379 Objetivo : 5 ' -GTTCTACACCATTACTCAATTCTTAAA-3 ' (SEQ ID NO : 2994) 5 ' -GUGUUCUACACCAUUACUCAAUUCUUA-3 , (SEQ ID NO : 7431) 3 ' -CACAAGAUGUGGUAAUGAGUUAAGAAU-5 , (SEQ ID NO : 1886) 25 pc-3381 Objetivo : 5 ' -GTGTTCTACACCATTACTCAATTCTTA-3 ' (SEQ ID NO : 2995) 5 ' -AUGAAUUAGUGUUCUACACCAUUACUC-3 , (SEQ ID NO : 7432) 3 ' -UACUUAAUCACAAGAUGUGGUAAUGAG-5 , (SEQ ID NO : 1887) pc-3389 Objetivo : 5 ' -ATGAATTAGTGTTCTACACCATTACTC-3 ' (SEQ ID NO : 2996) 5 ' -UGAUUAUGAAUUAGUGUUCUACACCAU-3 , (SEQ ID NO : 7433) 3 ' -ACUAAUACUUAAUCACAAGAUGUGGUA-5 , (SEQ ID NO : 1888) pc-3394 Objetivo : 5 '-TGATTATGAATTAGTGTTCTACACC-3 ' (SEQ ID NO : 2997) 35 5 ' -GUGAUUAUGAAUUAGUGUUCUACACCA-3 , (SEQ ID NO : 7434) 3 ' -CACUAAUACUUAAUCACAAGAUGUGGU-S , (SEQ ID NO : 1889) pc-339S Objetivo: S'-GTGATTATGAATTAGTGTTCTACACCA-3' (SEQ ID NO: 2998) 5 ' -AGUGAUUAUGAAUUAGUGUUCUACACC-3 , (SEQ ID NO : 7435) 3 ' -UCACUAAUACUUAAUCACAAGAUGUGG-5 , (SEQ ID NO : 1890) pc-3396 Objetivo : 5 ' -AGTGATTATGAATTAGTGTTCTACACC-3 ' (SEQ ID NO: 2999) 5 ' -AUUAAUUAGAGUGAUUAUGAAUUAGUG-3 , (SEQ ID NO : 7436) 3 ' -UAAUUAAUCUCACUAAUACUUAAUCAC-S , (SEQ ID NO : 1891) 45 pc-340S Objetivo : S ' -ATTAATTAGAGTGATTATGAATTAGTG-3 ' (SEQ ID NO : 3000) 5 '-AAUUAAUUAGAGUGAUUAUGAAUUAGU-3 , (SEQ ID NO : 7437) 3 ' -UUAAUUAAUCUCACUAAUACUUAAUCA-5 , (SEQ ID NO : 1892) pc-3406 Objetivo : S ' -AATTAATTAGAGTGATTATGAATTAGT-3 ' (SEQ ID NO : 3001) 5 ' -CAAUUAAUUAGAGUGAUUAUGAAUUAG-3 , (SEQ ID NO : 7438) 3 ' -GUUAAUUAAUCUCACUAAUACUUAAUC-S , (SEQ ID NO : 1893) 400

pc-3407 Obje t ivo : 5 ' -CAATTAATTAGAGTGATTATGAATTAG-3 ' (SEQ ID NO : 3002) 5 ' -AUUACAAUUAAUUAGAGUGAUUAUGAA-3 , (SEQ ID NO : 7439) 3 ' -UAAUGUUAAUUAAUCUCACUAAUACUU-5 , (SEQ ID NO : 1894) 5 pc-3411 Objetivo : S ' -ATTACAATTAATTAGAGTGATTATGAA-3 ' (SEQ ID NO : 3003) 5 ' -GAUUACAAUUAAUUAGAGUGAUUAUGA-3 , (SEQ ID NO : 7440)

3 ' -CUAAUGUUAAUUAAUCUCACUAAUACU -5 , (SEQ ID NO : 1895) pc-3412 Objetivo : 5 ' -GATTACAATTAATTAGAGTGATTATGA-3 ' (SEQ ID NO : 3004) 5 ' -AGAUUACAAUUAAUUAGAGUGAUUAUG-3 , (SEQ ID NO : 7441)

3 ' -UCUAAUGUUAAUUAAUCUCACUAAUAC-5 , (SEQ ID NO : 1896) pc-3413 Objetivo : 5 ' -AGATTACAATTAATTAGAGTGATTATG-3 ' (SEQ ID NO : 3005)

15 5 ' -CUUUAUUCAGAUUACAAUUAAUUAGAG-3 , (SEQ ID NO : 7442) 3 ' -GAAAUAAGUCUAAUGUUAAUUAAUCUC-5 , (SEQ ID NO : 1897) pc-3421 Objetivo: 5'-CTTTATTCAGATTACAATTAATTAGAG-3' (SEQ ID NO: 3006)

5 ' -ACUUUAUUCAGAUUACAAUUAAUUAGA-3 ' (SEQ ID NO : 7443) 3 ' -UGAAAUAAGUCUAAUGUUAAUUAAUCU -5 , (SEQ ID NO : 1898)

pc-3422 Objetivo : 5 ' -ACTTTATTCAGATTACAATTAATTAGA-3 ' (SEQ ID NO : 3007) 5 ' -UUACACUUUAUUCAGAUUACAAUUAAU-3 , (SEQ ID NO : 7444) 3 ' -AAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAAUUA-5 , (SEQ ID NO : 1899)

25 pc-3426 Objetivo : 5 ' -TTACACTTTATTCAGATTACAATTAAT-3 ' (SEQ ID NO : 3008) 5 ' -GUUACACUUUAUUCAGAUUACAAUUAA-3 , (SEQ ID NO : 7445)

3 ' -CAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAAUU-5 , (SEQ ID NO : 1900) pc-3427 Objetivo : 5 ' -GTTACACTTTATTCAGATTACAATTAA-3 ' (SEQ ID NO : 3009) 5 ' -UGUUACACUUUAUUCAGAUUACAAUUA-3 , (SEQ ID NO : 7446)

3 ' -ACAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAAU-5 , (SEQ ID NO : 1901) pc-3428 Objetivo: S'-TGTTACACTTTATTCAGATTACAATTA-3' (SEQ ID NO; 3010)

35 5 ' -UUGUUACACUUUAUUCAGAUUACAAUU-3 , (SEQ ID NO : 7447) 3 ' -AACAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUAA-5 , (SEQ ID NO : 1902) pc-3429 Objetivo : 5 ' -TTGTTACACTTTATTCAGATTACAATT-3 ' (SEQ ID NO : 3011)

5 ' -AUUGUUACACUUUAUUCAGAUUACAAU-3 , (SEQ ID NO : 7448) 3 ' -UAACAAUGUGAAAUAAGUCUAAUGUUA-5 , (SEQ ID NO : 1903)

pc-3430 Objetivo : 5 ' -ATTGTTACACTTTATTCAGATTACAAT-3 ' (SEQ ID NO: 3012) 5 ' -CUACACAAUUGUUACACUUUAUUCAGA-3 , (SEQ ID NO : 7449) 3 ' -GAUGUGUUAACAAUGUGAAAUAAGUCU-5 , (SEQ ID NO : 1904)

45 pc-3437 Objetivo : S ' -CTACACAATTGTTACACTTTATTCAGA-3 ' (SEQ ID NO : 3013) 5 '-AAGGCUACACAAUUGUUACACUUUAUU-3 , (SEQ ID NO : 7450)

3 ' -UUCCGAUGUGUUAACAAUGUGAAAUAA-5 , (SEQ ID NO : 1905) pc-3441 Objetivo : 5 ' -AAGGCTACACAATTGTTACACTTTATT-3 ' (SEQ ID NO : 3014) S ' -ACAAAAAGGCUACACAAUUGUUACACU-3 , (SEQ ID NO : 7451)

3 ' -UGUUUUUCCGAUGUGUUAACAAUGUGA-5 , (SEQ ID NO : 1906) 401

pc-3446 Obje t ivo : 5 ' -ACAAAAAGGCTACACAATTGTTACACT-3 ' (SEQ ID NO : 3015) 5 ' -UUUUAUACAAAAAGGCUACACAAUUGU-3 , (SEQ ID NO : 7452)

3 ' -AAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUUAACA-5 , (SEQ ID NO : 1907) pc-3452 Objetivo: S'-TTTTATACAAAAAGGCTACACAATTGT-3' (SEQ ID NO: 3016) 5 ' -AUUUUAUACAAAAAGGCUACACAAUUG-3 , (SEQ ID NO : 7453)

3 ' -UAAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUUAAC-5 , (SEQ ID NO : 1908) pc-3453 Objetivo : 5 ' -ATTTTATACAAAAAGGCTACACAATTG-3 ' (SEQ ID NO : 3017)

5 ' -CUAUUUUAUACAAAAAGGCUACACAAU-3 , (SEQ ID NO : 7454) 3 ' -GAUAAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUUA-5 , (SEQ ID NO : 1909) pc-3455 Objetivo: 5'-CTATTTTATACAAAAAGGCTACACAAT-3' (SEQ ID NO: 3018)

5 ' -UCUAUUUUAUACAAAAAGGCUACACAA-3 , (SEQ ID NO : 7455) 3 ' -AGAUAAAAUAUGUUUUUCCGAUGUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1910)

pc-3456 Objetivo : 5 ' -TCTATTTTATACAAAAAGGCTACACAA-3 ' (SEQ ID NO : 3019) 5 ' -UGUCUAUUUUAUACAAAAAGGCUACAC-3 ' (SEQ ID NO : 7456) 3 ' -ACAGAUAAAAUAUGUUUUUCCGAUGUG-5 , (SEQ ID NO : 1911)

pc-3458 Objetivo : 5 ' -TGTCTATTTTATACAAAAAGGCTACAC-3 ' (SEQ ID NO : 3020) 5 ' -UCUAUUUGUCUAUUUUAUACAAAAAGG-3 , (SEQ ID NO : 7457)

3 ' -AGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUUUUCC-5 , (SEQ ID NO : 1912) pc-3464 Objetivo : 5 ' -TCTATTTGTCTATTTTATACAAAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3021) 5 ' -UUUCUAUUUGUCUAUUUUAUACAAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7458)

3 ' -AAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1913) pc-3466 Obje t ivo : 5 ' -TTTCTATTTGTCTATTTTATACAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3022)

5 ' -UUUUCUAUUUGUCUAUUUUAUACAAAA-3 , (SEQ ID NO : 7459) 3 ' -AAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1914) pc-3467 Objetivo: 5'-TTTTCTATTTGTCTATTTTATACAAAA-3' (SEQ ID NO; 3023)

5 ' -AUUUUCUAUUUGUCUAUUUUAUACAAA-3 , (SEQ ID NO : 7460) 3 ' -UAAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUUU-5 , (SEQ ID NO : 1915)

pc-3468 Objetivo : 5 ' -ATTTTCTATTTGTCTATTTTATACAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3024) 5 ' -CAUUUUCUAUUUGUCUAUUUUAUACAA-3 , (SEQ ID NO : 7461) 3 ' -GUAAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGUU-5 , (SEQ ID NO : 1916)

pc-3469 Objetivo : 5 ' -CATTTTCTATTTGTCTATTTTATACAA-3 ' (SEQ ID NO : 3025) 5 ' -CCAUUUUCUAUUUGUCUAUUUUAUACA-3 , (SEQ ID NO : 7462)

3 ' -GGUAAAAGAUAAACAGAUAAAAUAUGU-5 , (SEQ ID NO : 1917) pc-3470 Objetivo : 5 ' -CCATTTTCTATTTGTCTATTTTATACA-3 ' (SEQ ID NO : 3026) 5 '-GGACCAUUUUCUAUUUGUCUAUUUUAU -3 , (SEQ ID NO : 7463)

3 ' -CCUGGUAAAAGAUAAACAGAUAAAAUA-5 , (SEQ ID NO : 1918) pc-3473 Objetivo: 5'-GGACCATTTTCTATTTGTCTATTTTAT-3' (SEQ ID NO: 3027) 5 ' -UGGACCAUUUUCUAUUUGUCUAUUUUA-3 , (SEQ ID NO : 7464) 3 ' -ACCUGGUAAAAGAUAAACAGAUAAAAU-5 , (SEQ ID NO : 1919) 402

pe-3474 Obje t ivo : 5 ' -TGGACCATTTTCTATTTGTCTATTTTA-3 ' (SEQ ID NO : 3028) 5 ' -UUGGACCAUUUUCUAUUUGUCUAUUUu-3 , (SEQ ID NO : 7465) 3 ' -AACCUGGUAAAAGAUAAACAGAUAAAA-5 , (SEQ ID NO : 1920) 5 pe-3475 Objetivo : 5 '-TTGGACCATTTTCTATTTGTCTATTTT-3 ' (SEQ ID NO : 3029) 5 ' -AAACUAAUUGGACCAUUUUCUAUUUGU-3 , (SEQ ID NO : 7466)

3 ' -UUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUAAACA-5 , (SEQ ID NO : 1921) pe-3482 Objetivo : 5 ' -AAACTAATTGGACCATTTTCTATTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 3030) 5 ' -GAAACUAAUUGGACCAUUUUCUAUUUG-3 , (SEQ ID NO : 7467)

3 ' -CUUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUAAAC-5 , (SEQ ID NO : 1922) pe-3483 Objetivo : 5'-GAAACTAATTGGACCATTTTCTATTTG-3 ' (SEQ ID NO : 3031)

15 5 ' -GGAAACUAAUUGGACCAUUUUCUAUUU-3 , (SEQ ID NO : 7468) 3 ' -CCUUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1923) pe-3484 Objetivo: 5'-GGAAACTAATTGGACCATTTTCTATTT-3' (SEQ ID NO: 3032)

5 ' -AGGAAACUAAUUGGACCAUUUUCUAUU-3 ' (SEQ ID NO : 7469) 3 ' -UCCUUUGAUUAACCUGGUAAAAGAUAA -5 , (SEQ ID NO : 1924)

pe-3485 Objetivo : 5 ' -AGGAAACTAATTGGACCATTTTCTATT-3 ' (SEQ ID NO : 3033) 5 ' -UUAAAAAGGAAACUAAUUGGACCAUUU-3 , (SEQ ID NO : 7470) 3 ' -AAUUUUUCCUUUGAUUAACCUGGUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1925)

25 pe-3491 Objetivo : 5 ' -TTAAAAAGGAAACTAATTGGACCATTT-3 ' (SEQ ID NO : 3034) 5 ' -AUUAAAAAGGAAACUAAUUGGACCAUU-3 , (SEQ ID NO : 7471)

3 ' -UAAUUUUUCCUUUGAUUAACCUGGUAA-5 , (SEQ ID NO : 1926) pe-3492 Objetivo : 5 ' -ATTAAAAAGGAAACTAATTGGACCATT-3 ' (SEQ ID NO : 3035) 5 ' -AAGCAUAUUAAAAAGGAAACUAAUUGG-3 , (SEQ ID NO : 7472)

3 ' -UUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAUUAACC-5 , (SEQ ID NO : 1927) pe-3498 Objetivo : 5 ' -AAGCATATTAAAAAGGAAACTAATTGG-3 ' (SEQ ID NO ; 3036)

35 5 ' -UAAGCAUAUUAAAAAGGAAACUAAUUG-3 , (SEQ ID NO : 7473) 3 ' -AUUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAUUAAC-5 , (SEQ ID NO : 1928) pe-3499 Objetivo : 5 ' -TAAGCATATTAAAAAGGAAACTAATTG-3 ' (SEQ ID NO : 3037)

5 ' -AUUUUAAGCAUAUUAAAAAGGAAACUA-3 , (SEQ ID NO : 7474) 3 ' -UAAAAUUCGUAUAAUUUUUCCUUUGAU-5 , (SEQ ID NO : 1929)

pe-3503 Objetivo : 5 ' -ATTTTAAGCATATTAAAAAGGAAACTA-3 ' (SEQ ID NO: 3038) 5 ' -CUGCUUAUUUUAAGCAUAUUAAAAAGG-3 , (SEQ ID NO : 7475) 3 ' -GACGAAUAAAAUUCGUAUAAUUUUUCC-5 , (SEQ ID NO : 1930)

45 pe-3509 Objetivo : 5 ' -CTGCTTATTTTAAGCATATTAAAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3039) 5 '-CCUGCUUAUUUUAAGCAUAUUAAAAAG-3 , (SEQ ID NO : 7476)

3 ' -GGACGAAUAAAAUUCGUAUAAUUUUUC-5 , (SEQ ID NO : 1931) pe-3510 Objetivo : 5'-CCTGCTTATTTTAAGCATATTAAAAAG-3 ' (SEQ ID NO : 3040) 5 ' -GAUCCACCUGCUUAUUUUAAGCAUAUU-3 , (SEQ ID NO : 7477)

3 ' -CUAGGUGGACGAAUAAAAUUCGUAUAA-5 , (SEQ ID NO : 1932) 403

pc-3516 Objetivo: 5'-GATCCACCTGCTTATTTTAAGCATATT-3' (SEQ ID NO: 3041) 5 ' -CAAAAACAUGAAAUAGAUCCACCUGCU-3 , (SEQ ID NO : 7478) 3 ' -GUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGACGA -5 , (SEQ ID NO : 1933) 5 pc-3531 Objetivo : 5'-CAAAAACATGAAATAGATCCACCTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 3042) 5 ' -UCAAAAACAUGAAAUAGAUCCACCUGC -3 , (SEQ ID NO : 7479)

3 ' -AGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGACG -5 , (SEQ ID NO : 1934) pc-3532 Objetivo: 5'-TCAAAAACATGAAATAGATCCACCTGC-3' (SEQ ID NO: 3043) 5 ' -GAUCAAAAACAUGAAAUAGAUCCACCU-3 , (SEQ ID NO : 7480)

3 ' -CUAGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGGA -5 , (SEQ ID NO : 1935) pc-3534 Objetivo : 5'-GATCAAAAACATGAAATAGATCCACCT-3 ' (SEQ ID NO : 3044)

15 5 ' -UGAUCAAAAACAUGAAAUAGAUCCACC-3 , (SEQ ID NO : 7481) 3 ' -ACUAGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUGG -5 , (SEQ ID NO : 1936) pc-3535 Objetivo : 5 ' -TGATCAAAAACATGAAATAGATCCACC-3 ' (SEQ ID NO : 3045)

5'-UUGAUCAAAAACAUGAAAUAGAUCCAC-3' (SEQ ID NO: 7482) 3 ' -AACUAGUUUUUGUACUUUAUCUAGGUG-5 , (SEQ ID NO : 1937)

pc -3536 Obje t ivo : 5 ' -TTGATCAAAAACATGAAATAGATCCAC -3 ' (SEQ ID NO : 3046) 5 ' -AGUUUUUGAUCAAAAACAUGAAAUAGA-3 , (SEQ ID NO : 7483) 3 ' -UCAAAAACUAGUUUUUGUACUUUAUCU -5 , (SEQ ID NO : 1938)

25 pc-3541 Objetivo : 5 ' -AGTTTTTGATCAAAAACATGAAATAGA-3 ' (SEQ ID NO : 3047) 5 '-CCAAAUAGUUUUUGAUCAAAAACAUGA-3 , (SEQ ID NO: 7484)

3 ' -GGUUUAUCAAAAACUAGUUUUUGUACU-5 , (SEQ ID NO : 1939) pc-3547 Objetivo: 5'-CCAAATAGTTTTTGATCAAAAACATGA-3' (SEQ ID NO: 3048) 5 ' -UAUCCCAAAUAGUUUUUGAUCAAAAAC-3 , (SEQ ID NO : 7485)

3 ' -AUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUUUUG-5 , (SEQ ID NO : 1940) pc-3551 Objetivo : 5 '-TATCCCAAATAGTTTTTGATCAAAAAC-3 ' (SEQ ID NO ; 3049)

35 5 ' -AUAUCCCAAAUAGUUUUUGAUCAAAAA -3 , (SEQ ID NO : 7486) 3 ' -UAUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUUUU-5 , (SEQ ID NO : 1941) pc-3552 Objetivo : 5 ' -ATATCCCAAATAGTTTTTGATCAAAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3050)

5 ' -CAUAUCCCAAAUAGUUUUUGAUCAAAA -3 , (SEQ ID NO : 7487) 3 ' -GUAUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUUU -5 , (SEQ ID NO : 1942)

pc-3553 Objetivo: 5'-CATATCCCAAATAGTTTTTGATCAAAA-3' (SEQ ID NO: 3051) 5 ' -ACAUAUCCCAAAUAGUUUUUGAUCAAA-3 , (SEQ ID NO : 7488) 3 ' -UGUAUAGGGUUUAUCAAAAACUAGUUU-5 , (SEQ ID NO : 1943)

45 pc-3554 Objetivo: 5'-ACATATCCCAAATAGTTTTTGATCAAA-3' (SEQ ID NO: 3052) 5 '-CCAUACAUAUCCCAAAUAGUUUUUGAU-3 , (SEQ ID NO: 7489)

3 ' -GGUAUGUAUAGGGUUUAUCAAAAACUA -5 , (SEQ ID NO : 1944) pc-3558 Objetivo : 5'-CCATACATATCCCAAATAGTTTTTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 3053) 5 ' -UUACCCUACCCAUACAUAUCCCAAAUA -3 , (SEQ ID NO : 7490)

3 ' -AAUGGGAUGGGUAUGUAUAGGGUUUAU-5 , (SEQ ID NO : 1945) 404

pc-3567 Obje t ivo : 5 ' -TTACCCTACCCATACATATCCCAAATA-3 ' (SEQ ID NO : 3054) 5 ' -UUUACCCUACCCAUACAUAUCCCAAAU-3 , (SEQ ID NO : 7491) 3 ' -AAAUGGGAUGGGUAUGUAUAGGGUUUA-5 , (SEQ ID NO : 1946) 5 pc-3568 Objetivo : 5 '-TTTACCCTACCCATACATATCCCAAAT-3 ' (SEQ ID NO : 3055) 5 ' -AUUUACCCUACCCAUACAUAUCCCAAA-3 , (SEQ ID NO : 7492)

3 ' -UAAAUGGGAUGGGUAUGUAUAGGGUUU -5 , (SEQ ID NO : 1947) pc-3569 Objetivo : 5 ' -ATTTACCCTACCCATACATATCCCAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3056) 5 ' -ACACCUCUUACUGAUUUACCCUACCCA-3 , (SEQ ID NO : 7493)

3 ' -UGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAUGGGU-5 , (SEQ ID NO : 1948) pc-3582 Objetivo : 5 ' -ACACCTCTTACTGATTTACCCTACCCA-3 ' (SEQ ID NO : 3057)

15 5 ' -UAACACCUCUUACUGAUUUACCCUACC-3 , (SEQ ID NO : 7494) 3 ' -AUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAUGG-5 , (SEQ ID NO : 1949) pc-3584 Objetivo : 5 ' -TAACACCTCTTACTGATTTACCCTACC-3 ' (SEQ ID NO : 3058)

5 ' -AUAACACCUCUUACUGAUUUACCCUAC-3 ' (SEQ ID NO : 7495) 3 ' -UAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAUG-5 , (SEQ ID NO : 1950)

pc-3585 Objetivo : 5 ' -ATAACACCTCTTACTGATTTACCCTAC-3 ' (SEQ ID NO : 3059) 5 ' -AAUAACACCUCUUACUGAUUUACCCUA-3 , (SEQ ID NO : 7496) 3 ' -UUAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGAU-5 , (SEQ ID NO : 1951)

25 pc-3586 Objetivo : 5 ' -AATAACACCTCTTACTGATTTACCCTA-3 ' (SEQ ID NO : 3060) 5 ' -AAAUAACACCUCUUACUGAUUUACCCU-3 , (SEQ ID NO : 7497)

3 ' -UUUAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGGA-5 , (SEQ ID NO : 1952) pc-3587 Objetivo : 5 ' -AAATAACACCTCTTACTGATTTACCCT-3 ' (SEQ ID NO : 3061) 5 ' -CAAAUAACACCUCUUACUGAUUUACCC-3 , (SEQ ID NO : 7498)

3 ' -GUUUAUUGUGGAGAAUGACUAAAUGGG-5 , (SEQ ID NO : 1953) pc-3588 Objetivo: 5'-CAAATAACACCTCTTACTGATTTACCC-3' (SEQ ID NO; 3062)

35 5 ' -AGGUUCCAAAUAACACCUCUUACUGAU-3 , (SEQ ID NO : 7499) 3 ' -UCCAAGGUUUAUUGUGGAGAAUGACUA-5 , (SEQ ID NO : 1954) pc-3594 Objetivo : 5 ' -AGGTTCCAAATAACACCTCTTACTGAT-3 ' (SEQ ID NO : 3063)

5 ' -AAAACAAGGUUCCAAAUAACACCUCUU-3 , (SEQ ID NO : 7500) 3 ' -UUUUGUUCCAAGGUUUAUUGUGGAGAA-5 , (SEQ ID NO : 1955)

pc-3600 Objetivo : 5 ' -AAAACAAGGTTCCAAATAACACCTCTT-3 ' (SEQ ID NO: 3064) 5 ' -CAAAACAAGGUUCCAAAUAACACCUCU-3 , (SEQ ID NO : 7501) 3 ' -GUUUUGUUCCAAGGUUUAUUGUGGAGA-5 , (SEQ ID NO : 1956)

45 pc-3601 Objetivo : 5 ' -CAAAACAAGGTTCCAAATAACACCTCT-3 ' (SEQ ID NO : 3065) 5 '-CCAAAACAAGGUUCCAAAUAACACCUC-3 , (SEQ ID NO : 7502)

3 ' -GGUUUUGUUCCAAGGUUUAUUGUGGAG-5 , (SEQ ID NO : 1957) pc-3602 Objetivo : 5'-CCAAAACAAGGTTCCAAATAACACCTC-3 ' (SEQ ID NO : 3066) 5 ' -ACUGUCCAAAACAAGGUUCCAAAUAAC-3 , (SEQ ID NO : 7503)

3 ' -UGACAGGUUUUGUUCCAAGGUUUAUUG-5 , (SEQ ID NO : 1958) 405

pc-3607 Obje t ivo : 5 ' -ACTGTCCAAAACAAGGTTCCAAATAAC-3 ' (SEQ ID NO : 3067) 5 ' -GUAAACUGUCCAAAACAAGGUUCCAAA-3 , (SEQ ID NO : 7504) 3 ' -CAUUUGACAGGUUUUGUUCCAAGGUUU-5 , (SEQ ID NO : 1959) 5 pc-3611 Objetivo : 5'-GTAAACTGTCCAAAACAAGGTTCCAAA-3 ' (SEQ ID NO : 3068) 5 ' -GGUAAACUGUCCAAAACAAGGUUCCAA-3 , (SEQ ID NO : 7505)

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35 5 ' -AGGUUACAACAACUUUGGGAUAAAAGG-3 , (SEQ ID NO : 7512) 3 ' -UCCAAUGUUGUUGAAACCCUAUUUUCC-5 , (SEQ ID NO : 1967) pc-3644 Objetivo : 5 ' -AGGTTACAACAACTTTGGGATAAAAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3076)

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25 pc-3688 Objetivo : 5 ' -CATTTTTTATAACCGCATTTTCTCTTG-3 ' (SEQ ID NO : 3086) 5 ' -CCAUUUUUUAUAACCGCAUUUUCUCUU-3 , (SEQ ID NO : 7523)

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35 5 ' -UAAUUCUGAACCAUUUUUUAUAACCGC-3 , (SEQ ID NO : 7525) 3 ' -AUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUUGGCG-5 , (SEQ ID NO : 1980) pc-3699 Objetivo : 5 ' -TAATTCTGAACCATTTTTTATAACCGC-3 ' (SEQ ID NO : 3089)

5 ' -UUAAUUCUGAACCAUUUUUUAUAACCG-3 , (SEQ ID NO : 7526) 3 ' -AAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAUUGGC-5 , (SEQ ID NO : 1981)

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pc-3703 Obje t ivo : 5 ' -AGTTTAATTCTGAACCATTTTTTATAA-3 ' (SEQ ID NO : 3093) 5 ' -AAGUUUAAUUCUGAACCAUUUUUUAUA-3 , (SEQ ID NO : 7530) 3 ' -UUCAAAUUAAGACUUGGUAAAAAAUAU-5 , (SEQ ID NO : 1985) 5 pc-3704 Objetivo : 5 ' -AAGTTTAATTCTGAACCATTTTTTATA-3 ' (SEQ ID NO : 3094) 5 ' -AUUAAAAGUUUAAUUCUGAACCAUUUU-3 , (SEQ ID NO : 7531) 3 ' -UAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUAAAA-5 , (SEQ ID NO : 1986) pc-3709 Objetivo : 5 ' -ATTAAAAGTTTAATTCTGAACCATTTT-3 ' (SEQ ID NO : 3095) 5 ' -AAUUAAAAGUUUAAUUCUGAACCAUUU-3 , (SEQ ID NO : 7532) 3 ' -UUAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUAAA-5 , (SEQ ID NO : 1987) pc-3710 Objetivo : 5 ' -AATTAAAAGTTTAATTCTGAACCATTT-3 ' (SEQ ID NO : 3096) 15 5 ' -UGAAUUAAAAGUUUAAUUCUGAACCAU-3 , (SEQ ID NO : 7533) 3 ' -ACUUAAUUUUCAAAUUAAGACUUGGUA-5 , (SEQ ID NO : 1988) pc-3712 Objetivo : 5 ' -TGAATTAAAAGTTTAATTCTGAACC-3 ' (SEQ ID NO ; 3097) 5 ' -CAAUACAGCUAAAGGAUGAUUUACAGG-3 ' (SEQ ID NO : 7534) 3 ' -GUUAUGUCGAUUUCCUACUAAAUGUCC-5 , (SEQ ID NO : 1989) pc-2634t2 Objetivo : 5 ' -CAATACAGCTAAAGGATGATTTACAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3098) 5 ' -ACAAUACAGCUAAAGGAUGAUUUACAG-3 , (SEQ ID NO : 7535) 3 ' -UGUUAUGUCGAUUUCCUACUAAAUGUC-5 , (SEQ ID NO : 1990) 25 pc-2635t2 Objetivo : 5 ' -ACAATACAGCTAAAGGATGATTTACAG-3 ' (SEQ ID NO : 3099) 5 ' -AGACAAUACAGCUAAAGGAUGAUUUAC-3 , (SEQ ID NO : 7536) 3 ' -UCUGUUAUGUCGAUUUCCUACUAAAUG-5 , (SEQ ID NO : 1991) pc-2637t2 Objetivo : 5 ' -AGACAATACAGCTAAAGGATGATTTAC-3 ' (SEQ ID NO : 3100) 5 ' -GUUACUCCUAAAGGAUGAUUUACAGGU-3 , (SEQ ID NO : 7537) 3 ' -CAAUGAGGAUUUCCUACUAAAUGUCCA-5 , (SEQ ID NO : 1992) pc-2633t3 Objetivo : 5 ' -GTTACTCCTAAAGGATGATTTACAGGT-3 ' (SEQ ID NO : 3101) 35 5 ' -UGUUACUCCUAAAGGAUGAUUUACAGG-3 , (SEQ ID NO : 7538) 3 ' -ACAAUGAGGAUUUCCUACUAAAUGUCC-5 , (SEQ ID NO : 1993) pc-2634t3 Objetivo : 5 ' -TGTTACTCCTAAAGGATGATTTACAGG-3 ' (SEQ ID NO : 3102) 5 ' -UUGUUACUCCUAAAGGAUGAUUUACAG-3 , (SEQ ID NO : 7539) 3 ' -AACAAUGAGGAUUUCCUACUAAAUGUC-5 , (SEQ ID NO : 1994) pc-2635t3 Objetivo : 5 ' -TTGTTACTCCTAAAGGATGATTTACAG-3 ' (SEQ ID NO : 3103) 5 ' -AUUGUUACUCCUAAAGGAUGAUUUACA-3 , (SEQ ID NO : 7540) 3 ' -UAACAAUGAGGAUUUCCUACUAAAUGU-5 , (SEQ ID NO : 1995) 45 pc-2636t3 Objetivo : 5 ' -ATTGTTACTCCTAAAGGATGATTTACA-3 ' (SEQ ID NO : 3104) 5 '-GGAUUCCAGAAUCCAAGUAAGACUGCu-3 , (SEQ ID NO : 7541) 3 ' -CCUAAGGUCUUAGGUUCAUUCUGACGA-5 , (SEQ ID NO : 1996) pc-m318 Objetivo: 5'-GGATTCCAGAATCCAAGTAAGACTGCT-3' (SEQ ID NO: 3105) 5 ' -CUUGCUCCCAUUCAUAAAGGACUUGGG-3 , (SEQ ID NO : 7542) 3 ' -GAACGAGGGUAAGUAUUUCCUGAACCC-5 , (SEQ ID NO : 1997) 408

pc -m417 Objetivo: 5'-CTTGCTCCCATTCATAAAGGACTTGGG-3' (SEQ ID NO: 3106) 5 ' -CGUCAAUAUCAGCUACUUGCUCUUGCG-3 , (SEQ ID NO : 7543) 3 ' -GCAGUUAUAGUCGAUGAACGAGAACGC -5 , (SEQ ID NO : 1998) 5 pc-m462 Objetivo : 5'-CGTCAATATCAGCTACTTGCTCTTGCG-3 ' (SEQ ID NO : 3107) 5 ' -CCGUCAAUAUCAGCUACUUGCUCUUGC -3 , (SEQ ID NO : 7544)

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3 ' -UGACGGGCAGUUAUAGUCGAUGAACGA -5 , (SEQ ID NO : 2000) pc-m468 Objetivo : 5 ' -ACTGCCCGTCAATATCAGCTACTTGCT-3 ' (SEQ ID NO : 3109)

15 5 ' -UGUUUCAACAUCUGUGAUGGUUCAGCC-3 , (SEQ ID NO : 7546) 3 ' -ACAAAGUUGUAGACACUACCAAGUCGG -5 , (SEQ ID NO : 2001) pc-m613 Objetivo : 5 ' -TGTTTCAACATCTGTGATGGTTCAGCC-3 ' (SEQ ID NO : 3110)

5' -AUGUUUCAACAUCUGUGAUGGUUCAGC-3' (SEQ ID NO: 7547) 3 ' -UACAAAGUUGUAGACACUACCAAGUCG-5 , (SEQ ID NO : 2002)

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25 pc-m624 Objetivo : 5 ' -TGACAACTGCATGTTTCAACATCTGTG-3 ' (SEQ ID NO : 3112) 5 ' -AUUGACAACUGCAUGUUUCAACAUCUG-3 , (SEQ ID NO: 7549)

3 ' -UAACUGUUGACGUACAAAGUUGUAGAC-5 , (SEQ ID NO : 2004) pc-m626 Objetivo: 5' -ATTGACAACTGCATGTTTCAACATCTG-3' (SEQ ID NO: 3113) 5 ' -UCAAAUUGACAACUGCAUGUUUCAACA-3 , (SEQ ID NO : 7550)

3 ' -AGUUUAACUGUUGACGUACAAAGUUGU-5 , (SEQ ID NO : 2005) pc-m6 30 Objetivo : 5 '-TCAAATTGACAACTGCATGTTTCAACA-3 ' (SEQ ID NO ; 3114)

35 5 ' -AGUUAAUCAAAUUGACAACUGCAUGUU-3 , (SEQ ID NO : 7551) 3 ' -UCAAUUAGUUUAACUGUUGACGUACAA-5 , (SEQ ID NO : 2006) pc-m636 Objetivo : 5 ' -AGTTAATCAAATTGACAACTGCATGTT-3 ' (SEQ ID NO : 3115)

5 ' -CCUGAUAGUUAAUCAAAUUGACAACUG-3 , (SEQ ID NO : 7552) 3 ' -GGACUAUCAAUUAGUUUAACUGUUGAC -5 , (SEQ ID NO : 2007)

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3 ' -GGAGUAGCAAAUCGUCAAAACAGUCGA-5 , (SEQ ID NO : 2010) 409

pe-m702 Obje t ivo : 5 ' -CCTCATCGTTTAGCAGTTTTGTCAGCT-3 ' (SEQ ID NO : 3119) 5 ' -CUGGUCCUCAUCGUUUAGCAGUUUUGU-3 , (SEQ ID NO : 7556) 3 ' -GACCAGGAGUAGCAAAUCGUCAAAACA-5 , (SEQ ID NO : 2011) 5 pe-m707 Objetivo : 5'-CTGGTCCTCATCGTTTAGCAGTTTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 3120) 5 ' -CAUAACAGCAGCUUUAUUAACUACCAC-3 , (SEQ ID NO : 7557)

3 ' -GUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGAUGGUG -5 , (SEQ ID NO : 2012) pe-m734 Objetivo : 5 ' -CATAACAGCAGCTTTATTAACTACCAC-3 ' (SEQ ID NO : 3121) 5 ' -CCAUAACAGCAGCUUUAUUAACUACCA-3 , (SEQ ID NO : 7558)

3 ' -GGUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGAUGGU-5 , (SEQ ID NO : 2013) pe-m735 Objetivo : 5'-CCATAACAGCAGCTTTATTAACTACCA-3 ' (SEQ ID NO : 3122)

15 5 ' -GGACCAUAACAGCAGCUUUAUUAACUA-3 , (SEQ ID NO : 7559) 3 ' -CCUGGUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGAU-5 , (SEQ ID NO : 2014) pe-m738 Objetivo: 5'-GGACCATAACAGCAGCTTTATTAACTA-3' (SEQ ID NO: 3123)

5 ' -UGGACCAUAACAGCAGCUUUAUUAACU-3 ' (SEQ ID NO : 7560) 3 ' -ACCUGGUAUUGUCGUCGAAAUAAUUGA -5 , (SEQ ID NO : 2015)

pe-m739 Objetivo : 5 ' -TGGACCATAACAGCAGCTTTATTAACT-3 ' (SEQ ID NO : 3124) 5 ' -CUGUCUCUACAUCAUUUGUAUUCUGCA-3 , (SEQ ID NO : 7561) 3 ' -GACAGAGAUGUAGUAAACAUAAGACGU-5 , (SEQ ID NO : 2016)

25 pe-m843 Objetivo : 5 ' -CTGTCTCTACATCATTTGTATTCTGCA-3 ' (SEQ ID NO : 3125) 5 ' -GCUGUCUCUACAUCAUUUGUAUUCUGC-3 , (SEQ ID NO : 7562)

3 ' -CGACAGAGAUGUAGUAAACAUAAGACG-5 , (SEQ ID NO : 2017) pe-m844 Obje t ivo : 5 ' -GCTGTCTCTACATCATTTGTATTCTGC-3 ' (SEQ ID NO : 3126) 5 ' -GCAACCAUUUUCUGCAGUCCACCAGCU-3 , (SEQ ID NO : 7563)

3 ' -CGUUGGUAAAAGACGUCAGGUGGUCGA-5 , (SEQ ID NO : 2018) pe-m1063 Objetivo: 5'-GCAACCATTTTCTGCAGTCCACCAGCT-3' (SEQ ID NO: 3127)

35 5 ' -AAGCAACCAUUUUCUGCAGUCCACCAG-3 , (SEQ ID NO : 7564) 3 ' -UUCGUUGGUAAAAGACGUCAGGUGGUC-5 , (SEQ ID NO : 2019) pe-m1065 Objetivo : 5 ' -AAGCAACCATTTTCTGCAGTCCACCAG-3 ' (SEQ ID NO : 3128)

5 ' -UUGUUUUGUUGAGCAAAGCAACCAUUU-3 , (SEQ ID NO : 7565) 3 ' -AACAAAACAACUCGUUUCGUUGGUAAA-5 , (SEQ ID NO : 2020)

pe-m1080 Objetivo : 5 ' -TTGTTTTGTTGAGCAAAGCAACCATTT-3 ' (SEQ ID NO : 3129) 5 ' -UUUGUUUUGUUGAGCAAAGCAACCAUU-3 , (SEQ ID NO : 7566) 3 ' -AAACAAAACAACUCGUUUCGUUGGUAA-5 , (SEQ ID NO : 2021)

45 pe-m1081 Objetivo : 5 ' -TTTGTTTTGTTGAGCAAAGCAACCATT-3 ' (SEQ ID NO : 3130) 5 '-UAGCCAAGAAUUUCACGUUUGUUUUGu -3 , (SEQ ID NO : 7567)

3 ' -AUCGGUUCUUAAAGUGCAAACAAAACA-5 , (SEQ ID NO : 2022) pe-m1098 Objetivo : 5 ' -TAGCCAAGAATTTCACGTTTGTTTTGT-3 ' (SEQ ID NO : 3131) 5 ' -CUUGAUUGCCAUAAGCUAAGAUCUGAA-3 , (SEQ ID NO : 7568)

3 ' -GAACUAACGGUAUUCGAUUCUAGACUU-5 , (SEQ ID NO : 2023)

pe -m1140 Objetivo : 5 ' -CTTGATTGCCATAAGCTAAGATCTGAA-3 ' (SEQ ID NO : 3132 ) 5 ' -GCUCUCUUGAUUGCCAUAAGCUAAGAU-3 , (SEQ ID NO : 7569) 3 '-CGAGAGAACUAACGGUAUUCGAUUCUA-5 , (SEQ ID NO: 2024) 5 pe-m1145 Objetivo: 5'-GCTCTCTTGATTGCCATAAGCTAAGAT-3' (SEQ ID NO: 3133) 5 '-CUUCUCAUAAGUGUAGGUCCUCAUUAU-3 , (SEQ ID NO: 7570)

3 ' -GAAGAGUAUUCACAUCCAGGAGUAAUA-5 , (SEQ ID NO : 2025) pe-m1217 Objetivo: 5'-CTTCTCATAAGTGTAGGTCCTCATTAT-3' (SEQ ID NO: 3134) 5 ' -GCUUCUCAUAAGUGUAGGUCCUCAUUA-3 , (SEQ ID NO : 7571)

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[0237] En las Tablas 2-4 y 9 anteriores, los residuos subrayados indican residuos de 2'-O-metil. En las tablas 2-4,6-9 Y 11-13 anteriores, MAYÚSCULA indica ribonucleótidos, y minúscula indica desoxirribonucleótidos. Los agentes de DsiRNA de las Tablas 2-4 y 9 anteriores son agentes 2S/27meros que poseen un extremo romo. Las estrl,lctl,lr;;lS y/o modelo de modificación de los agentes de l;;Is Tablas 2-4, 6, 9 Y 11 ;;Interiores pueden ser fácilmente adaptadas a las estructuras de la secuencia genérica anterior, por ejemplo, la protuberancia en 3' de la segunda cadena se puede extender o contraer, 2'-O-metilación de la segunda cadena se puede expandir hacia el extremo 5' de la segunda cadena, opcionalmente en sitios alternantes, etc. Tales otras modificaciones son opcionales, ya que DsiRNAs 25f27meros con tales modificaciones también pueden ser fácilmente diseñados como agentes de DsiRNA anteriores y se supone que son inhibidores funcionales de la expresión de ¡3-catenina. De forma similar, las estructuras 27meras de DsiRNA "romo/desgastadas" y "romofromo" y/o modelos de modificación de los agentes de las Tablas 7-8 y 12-13 anteriores también pueden ser fácilmente adaptadas a las estructuras de secuencia genérica anteriores, por ejemplo, para aplicación de modelo de modificación de la cadena antisentido para tales estructuras yfo adaptación de tales secuencias a las estructuras genéricas anteriores.

[0238) En aspectos determinados de la divulgación, longitudes de cadena independientes que poseen DsiRNA 27meros cada uno de 27 nucleótidos se diseñan y sintetizan para focalizar los mismos sitios dentro del transcrito de ¡3-catenina como las estructuras "25127" asimétricas mostradas en las Tablas 2-4, 6, 9 Y 11 en la presente. DsiRNA "27/27" ejemplares son opcionalmente diseñados con I,lna estructura "romo/desgastada" como se muestra para los DsiRNA de las Tablas 7 y 12 anteriores, o con una estructura "romo/romo"como se muestra para los DsiRNA de las Tablas 8 y 13 anteriores.

[0239) En formas de realización determinadas, los agentes de DsiRNA de la invención requieren, por ejemplo, que al menos 19, al menos 20, al menos 21, al menos 22, al menos 23, al menos 24, al menos 25 o al menos 26 residuos de la primera cadena sean complementarios a los residuos correspondientes de la segunda cadena. En determinadas formas de realización relacionadas, estos residuos de la primera cadena complementarios a los residuos correspondientes de la segunda cadena son opcionalmente residuos consecutivos.

[0240) Como se utiliza en este caso "DsiRNAmm" se refiere a un DisRNA con una "región tolerante malapareada" que contiene uno, dos, tres o cuatro pares de bases desequilibrados del dúplex formado por las cadenas sentido y antisentido del DsiRNA, donde tales malapareamientos se posicionan en el DsiRNA en una(s) ubicación(es) extendida(s) entre (y por lo tanto sin incluir) los dos pares de bases terminales de cada extremo del DsiRNA. Los pares de bases mala pareados se sitúan dentro de una "región tolerante de malapareamiento" que se define en la presente con respecto a la ubicación del sitio de corte Ag02 protuberante del ácido nucleico objetivo correspondiente. La región tolerante de malapareamiento se localiza "corriente arriba de~ el sitio de corte Ag02 protuberante de la cadena objetivo. "Corriente arriba" en este contexto se entenderá como la porCión más 5' del dúplex de DsiRNAmm, donde 5' se refiere a la orientación de la cadena sentido del dúplex de DsiRNA. Por lo tanto, la región tolerante de desapareamiento está corriente arriba de la base en la cadena sentido (pasajero) que corresponde al sitio de corte Ag02 protuberante del ácido nucleico objetivo (véase figura 1); altemativamente, cuando se refiere a la cadena antisentido (guia) del DsiRNAmm, la región tolerante de malapareamiento puede también describirse como posicionada corriente abajo de la base que es complementaria al sitio de corte Ag02 protuberante del ácido nucleico objetivo, es decir, la porción más 3' de la cadena antisentido del DsiRNAmm (donde la posición 1 de la cadena antisentido es el nucleótido 5' terminal de la cadena antisentido, véase figura 1).

[0241 ) En una forma de realización, por ejemplo, con la numeración como se representa en la figura 1, la región tolerante de mala parea miento está situada entre e incluye pares de bases 3-9 cuando se numera desde el nucleótido empezando por el extremo 5' de la cadena sentido del dúplex. Por lo tanto, un DsiRNAmm de la invención posee un único par de bases malapareado en cualquiera de las posiciones 3, 4, 5, 6, 7, 80 9 de la cadena sentido de un DsiRNA extendido a la derecha (donde la posición 1 es el nucleótido 5' terminal de la cadena sentido y la posición 9 es el residuo de nucleótido de la cadena sentido que es inmediatamente 5' del sitio de corte Ag02 protuberante de la secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo que corresponde con la secuencia de la cadena sentido). En formas de realización determinadas, para un DsiRNAmm que posee un par de bases nucleótido malapareado en cualquiera de las posiciones 3, 4, 5, 6, 7, B o 9 de la cadena sentido, el nucleótido del par de bases mala pareado correspondiente de la cadena antisentido no solo forma un par de bases mala pareado con la secuencia de cadena sentido de DsiRNAmm, sino que también forma un par de bases malapareado con una secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo de DsiRNAmm (asi, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena sentido se interrumpe en el par de bases malapareado en el DsiRNAmm, y la complementariedad es de forma similar interrumpida entre la secuencia de la cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de RNA de ¡3-catenina Objetivo). En formas de realización alternativas, el nucleótido del par de bases de la cadena antisentido de un DsiRNAmm solo forma un par de bases mala pareado con un nucleótido correspondiente de la secuencia de la cadena sentido del DsiRNAmm, incluso pares de bases con su nucleótido de la secuencia de RNA de [3-catenina objetivo correspondiente (así, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena sentido se interrumpe en el par de bases malapareado dentro del DsiRNAmm, incluso la complementariedad es mantenida entre la secuencia de la cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de RNA de [3-calenina objetivo).

[0242) Un DsiRNAmm de la invención que posee un par de bases malapareado único dentro de la región tolerante de mala parea miento (región de malapareamiento) como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, un DsiRNAmm que contiene un residuo de nucleótido mala pareado en cualquiera de las posiciones 3, 4, S, 6, 7, 8 o 9 de la cadena de sentido) pueden además incluir uno, dos o incluso tres pares de bases mala pareados adicionales. En formas de realización preferidas, estos uno, dos o tres pares de bases mala pareados adicionales del DsiRNAmm ocurren en la(s) posición(es) 3, 4, S, 6, 7, 8 y/o 9 de la cadena sentido (yen los residuos correspondientes de la cadena antisentido). En una forma de realización donde un par de bases mala pareado adicional está presente dentro de un DsiRNAmm, los dos pares de bases mala pareados de la cadena sentido pueden ocurrir, por ejemplo, en los nucleótidos tanto de posición 4 como de posición 6 de la cadena sentido (ocurriendo también malapareamiento en los residuos de nucleótidos correspondientes de la cadena antisentido).

[0243) En agentes de DsiRNAmm que poseen dos pares de bases mala pareados, los malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en posiciones consecutivas a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena sentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena sentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman un par de bases con la secuencia de la cadena antisentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 3 y 6, pero no en las posiciones 4 y 5, los residuos mala pareados de las posiciones 3 y 6 de la cadena sentido se dispersan por dos nucleótidos que forman pares de bases apareados con residuos correspondientes de la cadena antisentido). Por ejemplo, dos residuos de la cadena sentido (situados en la región tolerante de mala parea miento de la cadena sentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco pares de bases unidos situados entre estos pares de bases mala pareados.

[0244) Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen tres pares de bases malapareados, los malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en un triplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena sentido). Alternativamente, nucleótidos de la cadena sentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases unidos con la secuencia de la cadena antisentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 3, 4 Y 8, pero no en las posiciones 5, 6 Y 7, los residuos malapareados de las posiciones 3 y 4 de la cadena sentido son adyacentes entre si, mientras los residuos malapareados de las posiciones 4 y 8 de la cadena sentido se dispersan por tres nucleótidos Que forman pares de bases unidos con los residuos correspondientes de la cadena antisentido). Por ejemplo, tres residuos de la cadena sentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena sentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres o cuatro pares de bases unidos situados entre dos cualquiera de estos pares de bases mala pareados.

[0245) Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen cuatro pares de bases mala pareados, los malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en una tétrada a lo largo de la secuencia de nucle6tidos de la cadena sentido). Altemativamente, nucleótidos de la cadena sentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases unidos con la secuencia de la cadena antisentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos mala pareados en las posiciones 3, 5, 7 Y 8, pero no en las posiciones 4 y 6, los residuos malapareados de las posiciones 7 y 8 de la cadena sentido son adyacentes entre sí, mientras los residuos mala pareados de las posiciones 3 y 5 de la cadena sentido se dispersan por un nucleótido que forma un par de bases unido con el residuo correspondiente de la cadena antisentido -de forma similar, los residuos malapareados de las posiciones de la cadena sentido 5 y 7 son también dispersados por un nucleótido que forma un par de bases unido con el residuo correspondiente de la cadena antisentido). Por ejemplo, cuatro residuos de la cadena sentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena sentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena antisentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos o tres pares de bases unidos situados entre dos cualquiera de estos pares de bases malapareados.

[0246) En aira forma de realización, por ejemplo con la numeración lambién como se representa en la figura 1, un DsiRNAmm de la invención comprende una región tolerante de mala parea miento que posee un nucleótido de par de bases mala pareado único en cualquiera de las posiciones 17, 18. 19, 20, 21,22 o 23 de la cadena antisentido del DsiRNA (donde la posición 1 es el nucleótido 5' terminal de la cadena antisentido y la posición 17 es el residuo de nucleótido de la cadena antisentido que es inmediatamente 3' (corriente abajo) en la cadena antisentido del sitio de corte Ag02 protuberante de la secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo suficientemente complementaria a la secuencia de la cadena antisentido). En formas de realización determinadas, para un DsiRNAmm que posee un nucleótido de par de bases mala pareado en cualquiera de las posiciones 17, 18, 19, 20, 21 , 22 o 23 de la cadena antisentido con respecto a la cadena sentido del DsiRNAmm, el nucleótido del par de bases mala pareado de la cadena antisentido no solo forma un par de bases malapareado con la secuencia de la cadena sentido de DsiRNAmm, sino que también forma un par de bases malapareado con una secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo de DsiRNAmm (asi, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena sentido se interrumpe en el par de bases malapareado dentro del DsiRNAmm, y la complementariedad es de forma similar interrumpida entre la secuencia de la cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de RNA de ¡3catenina objetivo). En formas de realización altemativas, el nucleótido del par de bases mala pareado de la cadena antisentido de un DsiRNAmm solo forma un par de bases mala pareado con un nucleótido correspondiente de la secuencia de la cadena sentido del DsiRNAmm, incluso pares de bases con su nucleótido de la secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo correspondiente (asi, la complementariedad entre la secuencia de la cadena antisentido y la secuencia de la cadena sentido se interrumpe en el par de bases malapareado en el DsiRNAmm, incluso la complementariedad es mantenida entre la secuencia de la cadena antisentido del DsiRNAmm y la secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo).

[0247] Un DsiRNAmm de la invención que posee un par de bases malapareado único en la región tolerante de malapareamiento como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, un DsiRNAmm que contiene un residuo de nucleótido malapareado en las posiciones 17, 18, 19, 20, 21 , 22 o 23 de la cadena antisentido) puede además incluir uno, dos o incluso tres pares de bases malapareados adicionales. En formas de realización preferidas, estos uno, dos o tres pares de bases malapareados adicionales del DsiRNAmm ocurren en la(s)

posición(es) 17. 18. 19, 20, 21. 22 y/o 23 de la cadena antisentido (yen los residuos correspondientes de la cadena sentido). En una forma de realización donde un par de bases malapareado adicional esta presente dentro de un DsiRNAmm, los dos pares de bases malapareados de la cadena antisentido pueden ocurrir, por ejemplo, en los nucleótidos tanto de la posición 18 como de la posición 20 de la cadena antisentido (con malapareamiento ocurriendo también en los residuos de nucleótido correspondientes de la cadena sentido).

[0248) En los agentes de DsiRNAmm Que poseen dos pares de bases malapareados, los malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en posiciones consecutivas a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases con la secuencia de la cadena sentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nuc!eótidos mala pareados en las posiciones 17 y 20, pero no en las posiciones 18 y 19, los residuos mala pareados de las posiciones 17 y 20 de la cadena antisentido se dispersan por dos nucleótidos que forman pares de bases unidos con los residuos correspondientes de la cadena sentido). Por ejemplo, dos residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena sentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete pares de bases unidos situados entre estos pares de bases malapareados.

[0249) Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen tres pares de bases malapareados, los malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en un triplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forrnan pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases unidos con la secuencia de la cadena sentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nucleótidos mala pareados en las posiciones 17, 18 Y22, pero no en las posiciones 19, 20 Y 21, los residuos malapareados de las posiciones 17 y 18 de la cadena antisentido son adyacentes entre si, mientras los residuos malapareados de las posiciones 18 y 122 de la cadena antisentido se dispersan por tres nucleótidos que forman pares de bases unidos con residuos correspondientes de la cadena sentido). Por ejemplo, tres residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena antisentido) que forman pares de bases malapareados con la secuencia de la cadena sentido correspondiente puede ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis pares de bases unidos situados entre cualquiera de dos de estos pares de bases mala pareados.

[0250) Para ciertos agentes de DsiRNAmm que poseen cuatro pares de bases malapareados, malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en una tétrada a lo largo de la secuencia de nudeótidos de la cadena antisentido). Alternativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases mala pareados con la secuencia de la cadena sentido se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases unidos con la secuencia de la cadena sentido (por ejemplo, para un DsiRNAmm que posee nuc!eótidos malapareados en las posiciones 18, 20, 22 Y 23, pero no en las posiciones 19 y 21 , los residuos mala pareados de las posiciones 22 y 23 de la cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras los residuos malapareados de las posiciones 18 y 20 de la cadena antisentido se dispersan por un nucleótido que forma un par de bases apareado con el residuo correspondiente de la cadena sentido -de forma similar, los residuos mala pareados de las posiciones 20 y 22 de la cadena antisentido son también dispersadas por un nuc!eótido que forma un par de bases apareado con el residuo correspondiente de la cadena sentido). Por ejemplo, cuatro residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena antisentido) que forman pares de bases mala pareados con la secuencia de la cadena sentido correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco pares de bases unidos situados entre dos cualqu iera de estos pares de bases malapareados.

[0251) Por motivos de claridad, la(s) ubicación(es) de los residuos de nucleótidos mala pareados en los agentes de DsiRNAmm anteriores se numeran en referencia al residuo 5' terminal de bien las cadenas sentido o antisentido del DsiRNAmm. La numeración de posiciones situada en la región tolerante de malapareamiento (región de malapareamiento) de la cadena antisentido puede cambiar con variaciones en la proximidad del término 5' de la cadena sentido o antisentido al sitio de divaje Ag02 protuberante. Así, la(s) ubicación(es) de sitios de malapareamiento preferidos dentro de bien la cadena antisentido o la cadena sentido también puede(n) ser identificada(s) como la proximidad perrnisible de tales malapareamientos al sitio de corte Ag02 protuberante. Por consiguiente, en una forma de realización preferida, la posición de un nucleótido de malapareamiento de la cadena sentido de un DsiRNAmm es el residuo de nucleótido de la cadena sentido que se sitúa inmediatamente en 5' (corriente arriba) del sitio de c!ivaje Ag02 protuberante de la secuencia de RNA de f3-catenina objetivo correspondiente. En otras formas de realización preferidas, un nucleótido de mala parea miento de la cadena sentido de un DsiRNAmm se sitúa en el residuo de nucleótido de la cadena sentido que se sitúa dos nucleótidos S' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ag02 protuberante, tres nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ag02 protuberante, cuatro nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ag02 protuberante, cinco nucleótidos S' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ag02 protuberante, seis nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ag02 protuberante, siete nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ag02 protuberante, ocho nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ag02 protuberante, o nueve nucleótidos 5' (corriente arriba) del sitio de clivaje Ag02 protuberante.

[0252) DsiRNAs 25f27meros que contienen malapareamientos únicos ejemplares (DsiRNAmm) incluyen las estructuras siguientes (tales estructuras que contienen malapareamiento también se pueden incorporar en otras estructuras de DsiRNA ejemplares mostradas en la presente). S'-XXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3' 3'-XXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-S' 5'-XXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3'

3'-XXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' 5'-XXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3' 3'-XXXXXXJ.¡XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' 5'-XXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3'

5 3'-XXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' 5'-XXXXXXtoIXXXXXXXXXXXXXXXXOO-3' 3'-XXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXXX-5' 5'-XXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXOO-3' 3'-XXXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXXXX-5'

10 5'-XXXXXXXXMXXXXXXXXXXXXXXOO-3' 3'-XXXXXXXXXXJ.¡XXXXXXXXXXXXXXXX-5' donde "X" =RNA, "O" =ONA Y "M" = residuos de ácidos nudeicos (RNA, ONA o ácidos nucleicos no naturales

o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con residuos "M" correspondientes de cadena complementaria de otro modo cuando las cadenas son hibridadas. Cualesquiera de los residuos de

15 tales agentes pueden opcionalmente ser monómeros de 2'-O-metil RNA -posición alternante de monómeros de 2'-O-metil RNA que comienza desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se muestra anteriormente, también puede usarse en los agentes de OsiRNAmm anteriores. Para las estructuras de malapareamiento anteriores, la cadena superior es la cadena sentido, y la cadena inferior es la cadena antisentido.

[0253] En aspectos determinados de la divulgación, un OsiRNA puede contener malapareamientos que existen en referencia a la secuencia de RNA de ¡3·catenina objetivo no necesariamente existen como pares de bases malapareados en las dos cadenas del OsiRNA -por lo tanto, un OsiRNA puede poseer complementariedad perfecta entre las primeras y segundas cadenas de un OsiRNA, incluso todavía poseen 25 residuos mala pareados en referencia a un RNA de ¡3-catenina objetivo (que, en formas de realización determinadas, puede ser ventajoso en la promoción de la eficacia y/o potencia y/o duración del efecto). En formas de realización determinadas, donde ocurren malapareamientos entre la cadena antisentido y la secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo, la posición de un malapareamiento se localiza en la cadena antisentido en una(s) posición(es) que corresponde a una secuencia de la cadena sentido situada en 5' del

30 sitio de corte Ag02 protuberante de la región objetivo -por ejemplo, el(los) residuo(s) de la cadena antisentido posicionado(s) en la cadena antisentido al 3' del residuo antisentido que es complementario al sitio de corte Ago2 protuberante de la secuencia objetivo.

(0254) OsiRNA 25/27meros ejemplares que albergan un residuo malapareado único en referencia a las 35 secuencias objetivo incluyen las estructuras siguientes.

Secuencia de RNA objetivo ~ 5' -. • • AXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX . . -3 '

Cadena sentido de OsíRNAmm : 5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '

Cadena antlsentido de DsIRNAmm : 3 ' -EXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX -5 '

Secuencia de RNA objetivo : S ' -. • . XAXXXXXXXXXXXXXXXXXXX . , -3 '

Cadena sentido de DsíRNAmm: 5 ' -XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD -3 '

Cadena antisentido de DsiRNAmm 3 ' -XEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX -5 '

Secuencia de RNA objetivo: 5 ' -.. . AXXXXXXXXXXXXXXXXXX . ..-3 '

Cadena sentido de DsiRNAmm 5'-BXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '

Cadena antisentido de OsiRNAmm 3'-XXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX -5 '

Secuencia de RNA objetivo: 5 ' -. . XAXXXXXXXXXXXXXXXXX . ..-3 '

Cadena sentido de DsiRNAmm S'-XBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD -3 '

3'-xXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXxx -5 '

Cadena antisentido de DsiRNAmm

Secuencia de RNA objetivo: 5 ' -. . XXAXXXXXXXXXXXXXXXX . . -3 '

Cadena sentido de DsiRNAmm S'-XXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD -3 '

Cadena antisentido de DsiRNAmm 3 ' -XXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-S '

Cadena sentido de DsiRNAmm: S ' -. · XXXAXXXXXXXXXXXXXXX . · -3 '

Secuencia de RNA objetivo 5'-XXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXXOD-3 '

Cadena antisentido de DsiRNAmm 3'-XXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-S '

Cadena sentido de DsiRNAmm S' -. · XXXXAXXXXXXXXXXXXXX . · -3 '

Secuencia de RNA objetivo S'-XXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '

Cadena antisentido de DsiRNAmm 3'-XXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-S'

Cadena sentido de DslRNAmm : 5' -. · XXXXXAXXXXXXXXXXXXX . · -3'

Secuencia de RNA objetivo S' -XXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXXDD -3 '

Cadena antisentido de DsiRNAmm 3'-XXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXXX-S '

Cadena sentido de Ds iRNAmm : S' -. · XXXXXXAXXXXXXXXXXXX . · -3 '

Secuencia de RNA objetivo S'-XXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '

Cadena antisentido de DsiRNAmm 3'-XXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXXX-S '

Cadena sentido de DsiRNAmm 5 ' -. · XXXXXXXAXXXXXXXXXXX . · -3 '

Secuencia de RNA objetivo S'-XXXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '

Cadena antisentido de DsiRNAmm 3 ' -XXXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXXX-S '

Cadena sentido de DsiRNAmm S ' -. · XXXXXXXXAXXXXXXXXXX . · -3 '

Secuencia de RNA objetivo S' -XXXXXXXXBXXXXXXXXXXXXXXDD-3 '

Cadena antisentido de DsiRNAmm 3'-XXXXXXXXXXEXXXXXXXXXXXXXXXX-S '

Donde "X" =RNA, "O" =ONA Y "E" = residuos de ácidos nudeicos (RNA, ONA o ácidos nucleicos no naturales

o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) con residuos de RNA "A"

5 correspondientes de la cadena complementaria (objetivo) cuando las cadenas son hibridadas, aún opcionalmente no forman pares de bases con los residuos "B" correspondientes (residuos "B" son también RNA, ONA o ácidos nucleicos no naturales o modificados). Cualquiera de los residuos de tales agentes puede opcionalmente ser monómero de 2'-Q-metil RNA posición altemante de monómeros de 2'-Q-metil RNA que comienza desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se muestra anteriormente,

10 también puede usarse en los agentes de OsiRNA anteriores.

[0255} Además de las estructuras ejemplificadas anteriores, DsiRNAs también pueden poseer uno, dos o tres residuos adicionales que forman otros malapareamientos con la secuencia de RNA de l3-catenina objetivo. Tales malapareamientos pueden ser consecutivos, o se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares

15 de bases unidos con la secuencia de RNA de l3-catenina objetivo. Cuando se interdispersa por nudeótidos que forman pares de bases unidos, los residuos malapareados se pueden distanciar entre si dentro de una cadena única en un intervalo de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete o incluso ocho nucleótidos que forman pares de bases entre tales residuos que forman malapareamiento.

20 (0256] En cuanto a los agentes de OsiRNAmm descritos anteriormente, una ubicación preferida dentro de OsiRNAs según la divulgación para nucleótidos de la cadena anlisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de l3-catenina objetivo (que pueden o no pueden formar malapareamientos con nucleótidos de la cadena sentido correspondiente) está en la región de la cadena antisentido que está situada en 3' (corriente abajo) de la secuencia de la cadena antisenlido que es

25 complementaria al sitio de corte Ag02 protuberante del DsiRNA (por ejemplo, en la figura 1, la región de la cadena antisentido que está en 3' del sitio de corte Ag02 protuberante se prefiere para la formación de malapareamiento de residuos y resulta estar situada en las pOSiciones 17-23 de la cadena antisentido para el agente 25127mero mostrado en la figura 1). Así, en una forma de realización, la posición de un nucleólido de malapareamiento (con respecto a la secuencia de RNA de l3-catenina objetivo) de la cadena antisentido de

30 un OsiRNAmm es el residuo de nucleótido de la cadena antisentido que se sitúa inmediatamente en 3' (corriente abajo) en la secuencia de la cadena antisentido del sitio de d ivaje Ago2 protuberante de la secuencia de RNA de l3-catenina objetivo correspondiente. En otras formas de realización preferidas, un nucleótido de mala parea miento de la cadena antisentido de un DsiRNAmm (con respecto a la secuencia de RNA de f3-catenina objetivo) se sitúa en el residuo de nucleótido de la cadena antisentido que se sitúa dos nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ag02 protuberante correspondiente, tres nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de c!ivaje Ag02 protuberante correspondiente, cuatro nuc!eólidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ag02 protuberante correspondiente, cinco nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ag02 protuberante correspondiente, seis nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de clivaje Ag02 protuberante, siete nuc!eótidos 3' (corriente abajo) del sitio de c!ivaje Ag02 protuberante, ocho nuc!eótidos 3' (corriente abajo) del sitio de divaje Ag02 protuberante, o nueve nucleótidos 3' (corriente abajo) del sitio de c!ivaje Ag02 protuberante.

[0257) En agentes de DsiRNA según la divulgación que poseen dos nucleótidos de formación de malapareamiento de la cadena antisentido (donde los nuc!eótidos que forman mala parea miento forman malapareamiento con respecto a la secuencia de RNA de ¡l-catenina objetivo), malapareamientos pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en posiciones consecutivas a lo largo de la secuencia de nuc!e6tidos de la cadena antisentido). Altemativamente, los nucleótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases mala pareados con la secuencia de RNA de f3-catenina objetivo se pueden interdispersar por nucleótidos que forman par de bases con la secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo (por ejemplo, para un DsiRNA que posee nucleótidos que forman malapareamiento en las posiciones 17 y 20 (empezando desde el término 5' (posición 1) de la cadena antisentido del agente 25!27mero mostrado en la figura 1), pero no en las posiciones 18 y 19, los residuos malapareados de las posiciones 17 y 20 de la cadena sentido se dispersan por dos nuc!eótidos que forman pares de bases apareados con los residuos correspondientes de la secuencia de RNA de f3-catenina objetivo). Por ejemplo, dos residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena antisentido) que forman pares de bases mala pareados con la secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo correspondiente puede ocurrir con cero, uno, dos, tres, cuatro o cinco pares de bases unidos (con respecto a la secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo) situada entre estos pares de bases que forman malapareamiento.

[0258) Para ciertos DsiRNAs que poseen tres pares de bases que forman mala parea miento (formación de malapareamiento respecto a la secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo), nuc!e6tidos que forman malapareamiento pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en un triplete a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena antisentido). Altemativamente, nuc!eótidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo se pueden dispersar por nucleótidos que forman pares de bases apareados con la secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo (por ejemplo, para un DsiRNA que posee nucleótidos malapareados en las posiciones 17, 18 Y 22, pero no en las posiciones 19, 20 Y 21 , los residuos que forman malapareamiento de las posiciones 17 y 18 de cadena antisentido son adyacentes entre si, mientras los residuos que forman malapareamiento de las posiciones 18 y 22 de la cadena antisentido se dispersan por tres nuc!eótidos que forman pares de bases apareados con residuos correspondientes del RNA de ¡3-catenina objetivo). Por ejemplo, tres residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de malapareamiento de la cadena antisentido) que forman pares de bases mala pareados con la secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo correspond iente puede ocurrir con cero, uno, dos, tres o cuatro pares de bases apareados situados entre cualqu iera de dos de estos pares de bases que forman malapareamiento.

[0259) Para ciertos DsiRNAs que poseen cuatro pares de bases que forman malapareamiento (que forman malapareamiento respecto a la secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo), nuc!e6tidos que forman malapareamiento pueden ocurrir consecutivamente (por ejemplo, en una tétrada a lo largo de la secuencia de nucleótidos de la cadena sentido). Alternativamente, nuc!e6tidos de la cadena antisentido que forman pares de bases malapareados con la secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo se pueden interdispersar por nucleótidos que forman pares de bases apareados con la secuencia de RNA de f3-catenina objetivo (por ejemplo, para un DsiRNA que posee nuc!eótidos que forman mala parea miento en las posiciones 17, 19, 21 y 22, pero no en las posiciones 18 y 20, los residuos que forman malapareamiento de las posiciones 21 y 22 de la cadena antisentido son adyacentes entre sí, mientras los residuos que forman malapareamiento de las posiciones 17 y 19 de la cadena antisentido se dispersan por un nuc!eótido que forma un par de bases apareado con el residuo correspondiente de la secuencia de RNA de f3-catenina objetivo -de forma similar, los residuos que forman malapareamiento de las posiciones 19 y 21 de la cadena antisentido son también dispersados por un nuc!eótido que forma un par de bases apareado con el residuo correspondiente de la secuencia de RNA de f3-catenina objetivo). Por ejemplo, cuatro residuos de la cadena antisentido (situados en la región tolerante de mala parea miento de la cadena antisentido) que forman pares de bases mala pareados con la secuencia de RNA de ¡3-catenina objetivo correspondiente pueden ocurrir con cero, uno, dos o tres pares de bases apareados situados entre cualqu iera de dos de estos pares de bases que forman malapareamiento.

[0260) Las estructuras anteriores de DsiRNAmm y otras de DsiRNA se describen para ejemplificar ciertas estructuras de DsiRNAmm y agentes de DsiRNA. El diseño de las estructuras anteriores de DsiRNAmm y de DsiRNA se pueden adaptar para generar, por ejemplo, formas de DsiRNAmm de otras estructuras de DsiRNA mostradas infra. Como se ejemplifica anteriormente, DsiRNAs pueden también ser diseñados que

poseen malapareamientos únicos (o dos, tres o cuatro malapareamientos) entre la cadena antisentido del DsiRNA y una secuencia objetivo, aún opcionalmente puede retener complementariedad perfecta entre las secuencias de la cadena antisentido y sentido de un DsiRNA.

[0261) Es ademas notado que los agentes de DsiRNA según la divulgación ejemplificada infra también pueden poseer estructuras de inserciónfdeleción (in{del) dentro de sus estructuras alineadas de RNA de 13catenina bicatenaria y/o objetivo. Por consiguiente, los DsiRNAs de la invención se pueden diseñar para poseer variaciones inidel en, por ejemplo, secuencia de la cadena antisentido en comparación con la secuencia de RNA de l3-catenina objetivo y/o la secuencia de cadena antisentido en comparación con la secuencia de cadena sentido, con ubicación{es) preferida{s) para colocación de tales nucle6tidos inidel correspondientes a aquellas ubicaciones anteriormente descritas para la posición de pares de bases mala pareadas y/o que forman mala parea miento.

[0262) Es también notado que los DsiRNAs de la presente invención pueden tolerar malapareamientos en la región 3'-terminal de la región de la cadena sentido/5'-terminal de la cadena antisentido, ya que esta región se modela para ser procesada por Dicer y liberada de la secuencia de la cadena guía que se carga en RISC. Estructuras de DsiRNA ejemplares de la invenció n que albergan tales malapareamientos incluyen las siguientes: Secuencia de RNA objetivo: 5' -... XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHXXX . ..-3 Cadena sentido de DsiRNA 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXIXDD-3' Cadena antisentido de DsiRNAd: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJXXX-5' Secuencia de RNA objetivo: 5'-... .. . XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHXX ...-3 Cadena sentido de DsiRNA: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXIDD-3' Cadena antisentido de DsiRNAd: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJXX-5' Secuencia de RNA objetivo: 5'-... .. . XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXHX ...-3 Cadena sentido de DsiRNAd: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXID-3' Cadena antisentido de DsiRNAd: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJX-5' Secuencia de RNA objetivo: 5'-... .. . XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXH ...-3 Cadena sentido de DsiRNAd: 5'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXDI-3' Cadena antisentido de DsiRNAd: 3'-XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXJ-5' Donde "X" =RNA, "D" =DNA Y "1" Y "J" = residuos de ácidos nucleicos (RNA, DNA o ácidos nucleicos no naturales o modificados) que no forman pares de bases (enlace de hidrógeno) entre si, aún opcionalmente "J" es complementario al nucleótido "H" de la secuencia de RNA objetivo. Cualquiera de los residuos de tales agentes puede opcionalmente ser monómero de 2'-0-metil RNA -posición alternante de monómeros de 2'-0metil RNA que comienza desde el residuo 3'-terminal de la cadena inferior (segunda), como se muestra arriba -o cualquiera de los modelos de metilación descritos anteriormente -también pueden usarse en los agentes de DsiRNA anteriores. Los malapareamientos anteriores también pueden ser combinados en los DsiRNAs de la presente invención.

[0263) En las estructuras siguientes de la divulgación, tales mala parea mientas se introducen en el DsiRNA de Bc-1569 asimétrico (los residuos mala pareados recién introducidos están en cursiva): DsiRNA de ~c-1569 25127mero, posición de malapareamiento = 22 de la cadena sentido (del término 5') 5'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAcGaa-3' (SEO ID N.o: 7775) 3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUuCUU-5' (SEO ID N.o: 1287) Opcionalmente, el residuo "C" malapareado de la posición 22 de la cadena sentido es alternativamente "U" o "G". DsiRNA de Bc-1569 25127mero, posición de malapareamiento = 23 de la cadena sentido 5'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAuaa-3' (SEO ID N.o: 7776) 3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUcUU-5' (SEO ID N.o: 1287) Opcionalmente, el residuo malapareado "U" de la posición 23 de la cadena sentido es alternativamente "A" o

OC". DsiRNA de Bc-1569 25127mero, posición de malapareamiento = 24 de la cadena sentido 5'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGca-3' (SEO ID N.o: 7777) 3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCuU-5' (SEO ID N.o: 1287)

Opcionalmente, el residuo OC" malapareado de la posición 24 de la cadena sentido es alternativamente "t" o "g". DsiRNA de Bc-1569 25f27mero , posición de malapareamiento = 25 de la cadena sentido 5'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGac·3' (SEO ID N.o: 7778)

3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCUu-5' (SEO ID N.o: 1287) Opcionalmente, el residuo OC" malapareado de la posición 25 de la cadena sentido es alternativamente "t" o "g". DsiRNA de Bc-1569 25f27mero, posición de malapareamiento = 1 de la cadena antisentido 5'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGa3 -3' (SEO ID N.o: 178) 3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCUG-5' (SEO ID N.o: 7779)

Opcionalmente, el residuo "G" malapareado de la posición 1 de la cadena antisentido es alternativamente "A"

: o OC". DsiRNA de Bc-1S69 2Sf27mero, posición de malapareamiento = 2 de la cadena antisentido S'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGaa-3' (SEO ID N.O: 178)

3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUCGU-S' (SEa ID N.o: 7780) Opcionalmente, el residuo "G" malapareado de la posición 2 de la cadena antisentido es alternativamente "A"

: o OC". DsiRNA de Bc-1S69 2Sf27mero, posición de malapareamiento =3 de la cadena antisentido S'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGaa-3' (SEO ID N.o: 178)

3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUUAUU-S' (SEO ID N.O: 7781 ) Opcionalmente, el residuo "A" malapareado de posición 3 de la cadena antisentido es alternativamente "U" o "G".

DsiRNA de pc-1S69 2Sf27mero, posición de malapareamiento = 4 de la cadena antisentido S'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAAGaa-3' (SEO ID N.O: 178) 3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUAUGCUU-S' (SEa ID N.O: 7782) Opcionalmente, el residuo "G" malapareado de la posición 4 de la cadena antisentido es alternativamente "A"

: o OC".

[0264) Como un ejemplo adicional, tales malapareamientos se introducen en el DsiRNA de pc-3393 asimétrico (los residuos mala pareados recién introducidos estan en cursiva): DsiRNA de pc-3393 2Sf27mero, posición de malapareamiento = 22 de la cadena sentido (de término 5') S'-UGGUGUAGAACACUAAUUCAUCAtc-3' (SEC ID N.O: 7787) 3'-UUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAuUAG-S' (SEC ID N.O: 1506) Opcionalmente, el residuo "C" malapareado de la posición 22 de la cadena sentido es alternativamente "U" o "G". DsiRNA de BC-3393 2Sf27mero, posición de malapareamiento = 23 de la cadena sentido S'-UGGUGUAGAACACUAAUUCAUACtc-3' (SEC ID N.O: 7788) 3'-UUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUuAG-S' (SEC ID N.O: 1506) Opcionalmente, el residuo "C" mala pareado de la posición 23 de la cadena sentido es alternativamente "G" o "U". DsiRNA de BC-3393 2Sf27mero, posición de malapareamiento = 24 de la cadena sentido 5'-UGGUGUAGAACACUAAUUCAUAA<c-3' (SEC ID N.O: 7789) 3'-UUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUUAG-5' (SEC ID N.O: 1506) Opcionalmente, el residuo "c" mala pareado de la posición 24 de la cadena sentido es alternativamente "a" o "g". DsiRNA de pc-3393 25f27mero, posición de malapareamiento = 25 de la cadena sentido 5'-UGGUGUAGAACACUAAUUCAUAAt8 -3' (SEC ID N.O: 7790) 3'-UUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUUAG-5' (SEC ID N.O: 1506) Opcionalmente, el residuo "a" mala pareado de la posición 25 de la cadena sentido es alternativamente "t" o "g". DsiRNA de pc-3393 25f27mero, posición de malapareamiento = 1 de lacadena antisentido S'-UGGUGUAGAACACUAAUUCAUAAIC-3' (SEC ID N.O: 397) 3'-UUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUUA.!-5' (SEC ID N.O: 7791) Opcionalmente, el residuo "A" malapareado de la posición 1 de la cadena antisentido es alternativamente "U"

: o "C". DsiRNA de BC-3393 25f27mero, posición de malapareamiento = 2 de la cadena antisentido 5'-UGGUGUAGAACACUAAUUCAUAA1c-3' (SEC ID N.O: 397) 3'-UUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUUcG-5' (SEC ID N.O: 7792) Opcionalmente, el residuo "C" malapareado de la posición 2 de la cadena antisentido es alternativamente "G"

: o "U". DsiRNA de pc-3393 25f27mero, posición de malapareamiento = 3 de la cadena antisentido S'-UGGUGUAGAACACUAAUUCAUA~c-3' (SEC ID N.O: 397) 3'-UUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAUcAG-5' (SEC ID N.O: 7793) Opcionalmente, el residuo "C" malapareado de la posición 3 de la cadena antisentido es alternativamente "U"

: o "A". DsiRNA de pc-3393 25f27mero, posición de malapareamiento = 4 de la cadena antisentido 5'-UGGUGUAGAACACUAAUUCAUAAtc-3' (SEC ID N.O: 397) 3'-UUACCACAUCUUGUGAUUAAGUAcUAG-5' (SEC ID N.O: 7794) Opcionalmente, el residuo OC" malapareado de la posición 4 de la cadena antisentido es alternativamente "U"

: o "A".

[0265) Como se ha indicado anteriormente, la introducción de tales malapareamientos se puede realizar sobre cualquiera de los OsiRNAs descritos aquí.

[0266) Los desapareamientos de tales estructuras de OsiRNA se pueden combinar para producir un DsiRNA que posee, por ejemplo, dos, tres o incluso cuatro mala parea mientas en los cuatro nucleótidos 3'-terminales de los cuatro nucleótidos de la cadena sentidofS'-terminal de la cadena antisentido.

[0267) De hecho, vista la nexibilidad de secuencias que se pueden incorporar en OsiRNAs en los residuos 3' terminales de los residuos de la cadena sentido/5'-terminal de la cadena antisentido, en formas de realización determinadas, los requisitos de secuencia de un OsiRNA asimétrico de la divulgación instantánea se pueden representar como la estructura (minimalista) siguiente (mostrada para una secuencia de OsiRNA pc-1569 ejemplar): 5'-ACCUCACUUGCAAUAAUUAUAXXX[Xln-3' (SEQ ID N.O: 7783) 3'-AUUGGAGUGAACGUUAUUAAUXXXXX[Xln-5' (SEO ID N.O: 7784) donden= 1 a5,1 a a20,1 a 50,0 1 a800mas. pc-1569 Objetivo: 5'-TAACCTCACTTGCAATAATTAXXXXXX-3' (SEO ID N.o: 7785)

[0268) El sitio objetivo de ¡3-catenina también puede ser un sitio que es focalizado por uno o mas de diferentes oligonucleótidos cuyos sitios objetivo complementarios se superponen con un sitio objetivo declarado. Por ejemplo, para un OsiRNA pc-288 ejemplar, cabe señalar que ciertos OsiRNAs que focal izan la superposición y sólo compensan ligeramente las secuencias de !3-catenina pueden mostrar niveles de actividad similares a los de pc-288 (en concreto, véase OsiRNAs 1k-284; 13c-285; 13c-286; I3c-287; 1k-289; Ik290 Y ¡3c-291 de la tabla 14 a continuación). As í, en ciertas formas de realización, una región de secuencia objetivo designada puede ser focalizada eficazmente por una serie de OsiRNA que posee secuencias que se superponen en gran medida. (Por ejemplo, si se consideran OsiRNA que rodean el stio pc-288, una secuencia objetivo de p-catenina englobante se puede nombrar como, por ejemplo, 5'CAGCGTGGACAATGGCTACTCAAGCTGATTTGAT-3' (SEQ ID N.o: 7 7 8 6), donde cualquier OsiRNA dado (por ejemplo, un OsiRNA seleccionado de pc-284; ¡3c-285; 1k-286; pc-287; 1k-288; ¡3c-289; pc-290 y ¡k:-291) solo focaliza una subsecuencia dentro de tal región de la secuencia, incluso la secuencia entera se puede considerar un objetivo viable para este tipo de serie de OsiRNAs).

[0269) Adicionalmente yfo alternativamente, desapareamientos en los cuatro nucleótidos 3'-terminales de los cuatro nucleótidos de la cadena sentido/S'-terminales de la cadena antisentido se pueden combinar con malapareamientos posicionados en otras posiciones tolerantes de malapareamiento, como se ha descrito anteriormente.

[0270) Vista la presente identificación de los agentes de sustrato de Dicer (OsiRNAs) anteriormente descritos como inhibidores de niveles de ¡3-catenina por medio de la focalización de secuencias de I>-catenina específicas, es también reconocido que OsiRNAs que tienen estructuras similares a aquellas descritas aqui también pueden ser sintetizadas que focalizan otras secuencias en la secuencia de ¡3-catenina de SEO ID NOs: 1-3 o SEQ ID NOs: 5-6, o dentro de variantes de las mismas (por ejemplo, secuencias objetivo que poseen 80% de identidad, 90% de identidad, 95% de identidad, 96% de identidad, 97% de identidad, 98% de identidad, 99% o más de identidad a una secuencia de SEO ID NOs: 1-3 o SEQ ID NOs: 5-6).

DiseñofSíntesis de DsiRNA anti-l3-catenina

[0271 ) Se ha descubierto empiricamente que especíes de dsRNA mas largas de 25 a 35 nucleótidos (DsiRNAs) y especialmente de 25 a 30 nucleótidos dan resultados inesperadamente eficaces en términos de potencia y duración de acción, en comparación con agentes siRNA 19-23meros. Sin deseo de ceñirse a la teoría subyacente del mecanismo de procesamiento de dsRNA, se piensa que las especies de dsRNA mas largas sirven como un sustrato para la enzima Dicer en el citoplasma de una célula. Además de clivar el dsRNA de la invención en segmentos mas cortos, se considera que Dicer facilita la incorporación de un producto de clivaje monocatenario derivado del dsRNA clivado en el complejo RISC que es responsable de la destrucción del RNA citoplasmático (por ejemplo, RNA de l3-catenina) de o derivado del gen objetivo, 1>

catenina (u otro gen asociado a una enfermedad o trastorno asociado a la p-catenina). Estudios previos (Rossi et al., solicitud de patente de EEUU nO 2007f0265220) han mostrado que la clivabilidad de una especie de dsRNA (en concreto, un agente de DsiRNA) por Dicer corresponde con una potencia aumentada y duración de acción de las especies de dsRNA.

[0272) Determinados agentes de DsiRNA anti-I>-catenina preferidos fueron seleccionados a partir de una población preseleccionada. El diseño de DsiRNAs pl,lede opcionalmente implicar el uso de algoritmos de puntuación predictivos que actúan en valoraciones de silico de la actividadfeficacia proyectada de un número de agentes de DsiRNA posibles que abarcan una región de la secuencia. Información con respecto al diseño de tales algoritmos de puntuación puede encontrarse, por ejemplo, en Gong et al. (BMC Bioinformatics 2006,7:516), aunque un algoritmo "v3" mas reciente representa un algoritmo mejorado teóricamente con respecto a algoritmos de puntuación de siRNA disponibles previamente en la técnica. (Por ejemplo, los algoritmos de puntuación "v3" y "v4" son algoritmos de aprendizaje automaticos que no dependen de ningún sesgo en la secuencia humana. Ademas, los algoritmos "v3" y "v4" derivan de conjuntos de datos que son varias veces mayores que aquel de un algoritmo "v2" mas viejo tal como el que se describe en Gong el al. derives.)

[0273) Los primeros y segundos oligonucleótidos de los agentes de DsiRNA de la presente invención no se requiere que sean completamente complementarios. De hecho, en una forma de realización, el término 3' de la cadena sentido contiene uno o mas malapareamientos. En un aspecto, dos malapareamientos se incorporan en el término 3' de la cadena sentido. En otra forma de realización, el DsiRNA de la invención es una molécula de RNA bicatenaria que contiene dos oligonucleótidos de RNA cada uno de los cuales tiene 27 nucleótidos de longitud y, cuando se hibridan entre sí, tienen extremos romos y un malapareamiento de dos nucleótidos en el término 3' de la cadena sentido (el término 5' de la cadena antisentido). El uso de malapareamientos o estabilidad termodinamica disminuida (en concreto en la posición sentido 3'lantisentido 5') ha sido propuesto para facilitar o favorecer la introducción de la cadena antisentido en RISC (Schwarz et al., 2003, Ce1l115: 199-208; Khvorova et al., 2003, Cell 115: 209-216), supuestamente afectando algunos pasos limitadores de desenrollado que ocurren con la introducción del siRNA en RISC. Así, la composición de base terminal ha sido incluida en los algoritmos de diseño para la selección de dúplex de siRNA 21 meros activos (Ui-Tei et al., 2004, Nucleic Acids Res 32: 936-948; Reynolds et al., 2004, Nat Biotechnol 22: 326330). Con clivaje por Dicer del dsRNA de esta forma de realización, la secuencia terminal de extremo pequeño que contiene los malapareamientos bien quedara desapareada con la cadena antisentido (se volveré'! parte de una protuberancia en 3') o se clivara totalmente fuera del siRNA final 21-mero. Estos "malapareamientos" , por lo tanto, no persisten como malapareamientos en el componente de RNA final de RISC. El descubrimiento de que los malapareamientos o desestabilización de bases de segmentos en el extremo 3' de la cadena sentido de sustrato de Dicer mejoró la fuerza de dúplex sintéticos en el RNAi, supuestamente facilitando el procesamiento por Dicer, fue un descubrimiento sorprendente de los trabajos anteriores que describían el diseño y uso de dsRNA 25-30meros (denominados también "DsiRNAs~ aquí; Rossi et al., solicitudes de patente de EEUU Nos. 2005/0277610, 2005/0244858 Y 2007/0265220).

Modificación de DsiRNAs anti-{3-catenina

[0274) Un factor principal que inhibe el efecto de RNA bicatenarios ("dsRNAs") es la degradación de dsRNA (por ejemplo, siRNA y DsiRNAs) por nucleasas, Una exonucleasa 3' es la actividad de nucleasa primana presente en suero y modificación de los extremos 3' de oligonucleótidos de DNA antisentido es crucial para prevenir la degradación (Eder et al., 1991, Antisense Res Dev, 1: 141-151 ). Una nucleasa de la familia RNasa T ha sido identificada llamada ERI-1 que tiene actividad de exonucleasa 3' a 5' que se implica en la regulación y degradación de siRNA (Kennedy et al., 2004, Nature 427: 645-649; Hong et al., 2005, Biochem J, 390: 675-679). Este gen es conocido también como Thex1 (NM_02067) en ratones o THEX1 (NM_153332) en seres humanos y esta implicado en la degradación de histona mRNA; éste también media la degradación de protuberancias en 3' en siRNA, pero no degrada RNA del dúplex (Yang et al., 2006, J Biol Chem, 281 : 30447-30454). Es por lo tanto razonable esperar que la estabilización en el extremo 3' de dsRNA, con el DsiRNAs de la presente invención, mejorara la estabilidad.

[0275) XRN1 (NM_019001) es una exonucleasa 5' a 3' que reside en cuerpos de P y ha sido implicada en la degradación de mRNA prevista por miRNA (Rehwinkel et al., 2005, RNA 11: 1640-1647) y también puede ser responsable de completar la degradación in iciada por clivaje interno como se dirige por un siRNA. XRN2 (NM_012255) es una exonucleasa 5' a 3' diferente que se implica en el procesamiento de RNA nuclear.

[0276) RNasa A es una gran actividad de endonucleasa en mamíferos que degrada RNA. Es específica para ssRNA y cliva en el extremo 3' de bases de pirimidina. Productos de degradación de siRNA acordes con el clivaje de RNasa A se pueden detectar por espectrometria de masas tras la incubación en el suero (Turner et al., 2007, Mol Biosyst 3: 43-50). Las protuberancias en 3' mejoran la susceptibilidad de siRNA para la degradación de RNasa. La disminución de RNasa A de suero reduce la degradación de siRNA; esta degradación muestra alguna preferencia de secuencias y es peor para secuencias que tienen la secuencia poli AlU en los extremos (Haupenthal et al., 2006 Biochem Pharmacol 71: 702-710). Esto sugiere la posibilidad de que regiones de estabilidad mas baja del dúplex pueden "respirar" y ofrecen especies monocatenarias transitonas disponibles para degradación por RNasa A. Inhibidores de RNasa A se pueden anadir a suero y mejorar la longevidad de siRNA y potencia (Haupenthal et al., 2007, Int J. Cancer 121: 206210).

[0277) En 21 meros, modificaciones de fosforotioato o de boranofosfato directamente estabilizan la unión de fosfato internucle6sido, RNA modificados de boranofosfato son altamente resistentes a la nucleasa, potentes como agentes de silenciamiento, y son relativamente no tóxicos. RNA modificados de boranofosfato no se pueden fabricar usando métodos químicos de síntesis estandar y en cambio han sido hechos por transcripción in vitro (IVT) (Hall et al., 2004, Nucleic Acids Res 32: 5991-6000; Hall et al., 2006, Nucleic Acids Res 34: 2773-2781). Modificaciones de fosforotioato (PS) pueden ser fácilmente colocados en el dúplex de RNA en cualqu ier posición deseada y pueden ser hechos utilizando métodos químicos de síntesis estandar. La modificación de PS muestra toxicidad dependiente de la dosis, de modo que la mayoría de investigadores han recomendado incorporación limitada en siRNA, favoreciendo los extremos 3' donde la protección de nucleasas es más importante (Harborth et al., 2003, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 13: 83-105; Chiu and Rana, 2003, Mol Cell 10: 549-561; Braasch et al., 2003, Biochemistry 42: 7967-7975; Amarzguioui et al., 2003, Nucleic Acids Research 31 : 589-595). La modificación de PS más extensa puede ser compatible con la actividad de RNAi potente; sin embargo, el uso de modificaciones de azúcar (tales como 2'-0-metil RNA) puede ser superior (Choung et al., 2006, Biochem Biophys Res Commun 342: 919-927 ).

[0278) Una variedad de sustituciones se pueden colocar en la posición 2' de la ribosa que aumenta generalmente la estabilidad del dúplex (T m) y pueden mejorar inmensamente la resistencia de nucleasa. 2'-0metil RNA es una modificación de origen natural encontrada en RNA ribosómicos mamíferos y RNA de transferencia. La modificación por 2'-0-metil en siRNA es conocida, pero la posición precisa de bases modificadas en el dúplex es importante para retener potencia y completar la sustitución de 2'-0-metil RNA para RNA inactivará el siRNA. Por ejemplo, un modelo que emplea bases de 2'-0-metil alternantes puede tener potencia equivalente a RNA no modificado y es bastante estable en el suero (Choung et al., 2006, Biochem Biophys Res Commun 342: 919-927; Czaudema et al., 2003, Nucleic Acids Research 31: 27052716).

[0279) La modificación por 2'-nuoro (2'-F) es compatible también con la función de dsRNA (por ejemplo, siRNA y DsiRNA); ésta es más comúnmente colocada en sitios de pirimidina (debido al coste y disponibilidad del reactivo) y se puede combinar con modificación de 2'-0-metil en las posiciones de purina; purinas 2'-F están disponibles y también pueden usarse. Dúplex fuertemente modificados de esta especie pueden ser activadores potentes de RNAi in vitro (Allerson et al., 2005, J Med Chem 48: 901-904; Prakash et al., 2005, J Med Chem 48: 4247-4253; Kraynack y Baker, 2006, RNA 12: 163-176) y pueden mejorar el rendimiento y extender la duración de acción cuando se usa in vivo (Morrissey el al., 2005, Hepatology 41: 1349-1356; Morrissey et al., 2005, Nat Biotechnol 23: 1002-1007). Un dúplex 19mero romo, altamente potente, estable a la nuc!easa, que contiene bases 2'-F y 2'-0-Me alternativas se enseña por Allerson. En este diseño, residuos de 2'-0-Me alternantes se posicionan en un modelo idéntico al empleado por Czaudema, sin embargo los residuos de RNA restantes se convierten en bases modificadas de 2'-F. Un siRNA altamente potente, resistente a la nucleasa empleado por Morrissey empleó un siRNA altamente potente, resistente a la nucleasa in vivo. Además de 2'-0-Me RNA y 2'-F RNA, este dúplex incluye DNA, RNA, residuos abásicos invertidos, y una unión de internucleósido PS 3'-terminal. Mientras modificación extensa tiene ciertos beneficios, modificación más limitada del dúplex puede también mejorar el rendimiento in vivo y son ambos más simples y menos costosos de producir. Soutschek et al. (2004, Nature 432: 173-178) empleó un dúplex in vivo y fue en su mayoria RNA con dos bases de 2'-0-Me RNA y limitó las uniones de internucleósido PS 3'terminales.

[0280) Ácidos nuc!eicos bloqueados (LNAs) son una clase diferente de 2'-modificación que puede utilizarse para estabilizar dsRNA (por ejemplo, siRNA y DsiRNA). Modelos de incorporación de LNA que retienen potencia son más restringidos que bases de 2'-0-metil o 2'-F, de modo que la modificación limitada es preferida (Braasch et al., 2003, Biochemistry 42: 7967-7975; Grunweller et al., 2003, Nucleic Acids Res 31: 3185-3193; Elmen et al. , 2005, Nucleic Acids Res 33 : 439-447). Incluso con incorporación limitada, el uso de modificaciones de LNA puede mejorar el rendimiento de dsRNA in vivo y también puede alterar o mejorar perfiles de efecto inespecifico (Mook et al., 2007, Mol Caneer Ther 6: 833-843).

[0281) Ácidos nuc!eicos sintéticos introducidos en células o animales vivos se pueden reconocer como "extranjeros" y desencadenar una respuesta inmune. La estimulación inmune constituye una gran clase de efectos inespecíficos que pueden cambiar espectacularmente los resultados experimentales e incluso conducir a la muerte celular. El sistema inmunológico innato incluye una colección de moléculas receptoras que específicamente interactúan con DNA y RNA que median estas respuestas, algunas de las cuales están situadas en el citoplasma y algunas de las cuales residen en los endosomas (Marques y Williams, 2005, Nat Biolechnol 23: 1399-1405; Schlee et al., 2006, Mol Ther 14: 463-470). La entrega de siRNA por lipidos catiónicos o liposomas expone el siRNA a ambos compartimentos citoplasmáticos y endoso males, maximizando el riesgo de activación de una respuesta de intelferón de tipo 1 (IFN) tanto in vitre corno in vivo (Morrissey et al., 2005, Nat Biotechnol 23: 1002-1007; Sioud and Sorensen, 2003, Biochem Biophys Res Commun 312: 1220-1225; Sioud, 2005, J Mol Biol 348: 1079-1090; Ma et al., 2005, Biochem Biophys Res Commun 330: 755-759). RNA transcritos en la célula son menos inmunogénicos (Robbins et al., 2006, Nat Biotechnol 24: 566-571) y RNA sintéticos que son inmunogénicos cuando se entregan usando métodos basados en lipidos pueden evadir la estimulación inmune cuando se introduce en células por medios mecánicos, incluso in vivo (Heidel et al., 2004, Nat biotechnol 22: 1579-1582). Sin embargo, métodos de entrega basados en lipidos son conven ientes, eficaces, y muy usados. Alguna estrategia general para prevenir respuestas inmunológicas es necesitada, especialmente para aplicación in vivo donde todos los tipos de células están presentes y el riesgo de generar una respuesta inmune es maximo. El uso de RNA modificados químicamente puede resolver la mayoría o incluso todos estos problemas.

[0282) En formas de realización determinadas, modificaciones se pueden incluir en los agentes de DsiRNA anti -[3-caten ina de la presente invención mientras la modificación no previene que el agente de DsiRNA posea actividad inhibidora de ¡}-catenina. En una forma de realización, una o mas modificaciones han sido hechas que mejoran el procesamiento por Dicer del agente de DsiRNA (un ensayo para la determinación del procesamiento por Dicer de un DsiRNA es descrito supra). En una segunda forma de realización, una o más modificaciones han sido hechas que resultan en la inhibición de B-catenina más eficaz (como se describe aquí, inhibición de I}-catenina I actividad inhibidora de j}-catenina de un DsiRNA se puede ensayar por medio de métodos reconocidos en la técnica para determinar los niveles de RNA, o para determinar los niveles de polipéptido de j}-calenina, en el caso de que tales niveles sean evaluados en lugar de o además de la evaluación de, por ejemplo, niveles de mRNA de B-catenina). En una tercera forma de realización, una o más

modificaciones han sido hechas que soportan una actividad inhibidora de ¡3-catenina superior (medios de determinación de la actividad inhibidora de j3-catenina son descritos supra). En una cuarta forma de realización, una o más modificaciones han sido hechas que resultan en una potencia superior de actividad inhibidora de j3-catenina por cada molécula de agente de DsiRNA que se debe entregar a la célula (potencia de actividad inhibidora de ¡3-catenina es descrita supra). Modificaciones se pueden incorporar en la región 3'terminal, en la región S'-Ierminal, en la región 3'-terminal y S'-terminal o en algunos casos en varias posiciones en la secuencia. Teniendo en cuenta las restricciones indicadas arriba, números y combinaciones de modificaciones se pueden incorporar en el agente de DsiRNA. Cuando modificaciones múltiples están presentes, pueden ser iguales o diferentes. Modificaciones para bases, fracciones de azúcar, el esqueleto de fosfato, y sus combinaciones son contempladas. Cualquier término 5' puede ser fosforilado.

[0283) Ejemplos de modificaciones contemplados para el esqueleto de fosfato incluyen fosfonatos, incluyendo metilfosfonato, fosforotioato, y modificaciones de fosfotriéster tales como alquilfosfotriésteres, y similares. Ejemplos de modificaciones contempladas para la fracción de azúcar incluyen 2'-alquil pirimidina, tal como modificaciones de 2'-O-metil, 2'-f1uoro, amino, y desoxi y similares (véase, por ejemplo, Amarzguioui el al., 2003, Nucleic Acids Research 31: 589-595). Ejemplos de modificaciones contemplados para los grupos de base incluyen azúcares abásicos, pirimidinas modificadas por 2-0-alquilo, 4-tiouracilo, 5-bromouracilo, 5yodouracilo, y 5-(3-aminoalil)-uracilo y similares. Ácidos nucleicos bloqueados, o LNA, podrían también ser incorporados. Muchas airas mod ificaciones se conocen y se pueden usar mientras los criterios anteriores son satisfechos. Ejemplos de modificaciones son también descritos en las Pal. de EEUU Nos. 5,684,143, 5,858,988 Y 6,291,438 Y en la solicitud de patente publicada de EEUU nO 200410203145 A1. Otras modificaciones se describen en Herdewijn (2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 297-310), Eckstein 2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 117-21 ), Rusckowski et al. (2000, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 10: 333-345), Stein et al. (2001, Antisense Nucleic Acid Drug Dev 11: 317-25); Vorobjev el al. (2001 , Antisense NucleicAcid Drug Dev 11 : 77-85).

[0284) Una o más modificaciones contempladas se pueden incorporar en cualquier cadena. La colocación de las modificaciones en el agente de DsiRNA puede afectar inmensamente en las características del agente de DsiRNA, incluyendo la atribución de potencia y estabilidad superior, reducción de la toxicidad, mejora del procesamiento por Dicer, y minimización de una respuesta inmune. En una forma de realización, la cadena antisentido o la cadena sentido o ambas cadenas tienen uno o más nucleótidos modificados por 2'-Q-metil. En otra forma de realización, la cadena antisentido contiene nucleótidos modificados por 2'-O-metil. En otra forma de realización, la cadena antisentido contiene una protuberancia en 3' que está compuesta de nucleótidos modificados por 2'-O-metil. La cadena antisentido podría también incluir nucleótidos modificados por 2'-0-metil adicionales.

[0285) En formas de realización determinadas de la presente invención, el agente de DsiRNA anti-j3-catenina tiene una o varias de las siguientes propiedades: (i) el agente de DsiRNA es asimétrico, por ejemplo, tiene una protuberancia en 3' en la cadena antisentido y (ii) el agente de DsiRNA tiene un extremo 3' modificado en la cadena sentido para dirigir la orientación de unión y procesamiento por Dicer del dsRNA a un siRNA activo. Según esta forma de realización, la cadena más larga en el dsRNA comprende 25-35 nucleótidos (por ejemplo, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34 o 35 nucleótidos). En algunas de tales formas de realización, el agente de DsiRNA es asimétrico de manera que la cadena sentido comprende 25-34 nucleótidos y el extremo 3' de la cadena sentido forma un extremo romo con el extremo 5' de la cadena antisentido mientras la cadena antisentido comprende 26-35 nucleótidos y forma una protuberancia en el extremo 3' de la cadena antisentido. En una forma de realización, el agente de DsiRNA es asimétrico de manera que la cadena sentido comprende 25-28 nucleótidos y la cadena antisentido comprende 25-30 nucleótidos. Asi, el dsRNA resultanle tiene una protuberancia en el extremo 3' de la cadena antisentido. La protuberancia es 1-4 nucleótidos, por ejemplo 2 nucleótidos. La cadena sentido también puede tener un fosfato S'.

[0286) En otras formas de realización, la cadena sentido del agente de DsiRNA se modifica para el procesamiento por Dicer por modificadores adecuados localizados en el extremo 3' de la cadena sentido, es decir, el agente de DsiRNA se diseña para dirigir la orientación de unión y procesamiento por Dicer. Modificadores adecuados incluyen nucleótidos tales como desoxiribonucleótidos, didesoxirribonucleótidos, aciclonucleótidos y similares y moléculas estéricamente impedidas, tales como moléculas fluorescentes y similares. Aciclonucleótidos sustituyen un grupo 2-hidroxietoximetilo por el azúcar 2'-desoxirribofuranosilo normalmente presente en dNMPs. Otros modificadores de nucleótidos podrían incluir 3'-desoxiadenosina (cordicepina), 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxiinosina (ddl), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T) Y los nucleótidos de monofosfato de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T). En una forma de realización, los desoxinucleótidos se usan como modificadores. Cuando los modificadores de nucleótidos son utilizados, los modificadores de 1-3 nucle6tidos, o los modificadores de 2 nucleótidos se sustituyen por los ribonucleótidos en el extremo 3' de la cadena sentido. Cuando moléculas estéricamente impedidas son utilizadas, se unen al ribonucleótido en el extremo 3' de la cadena antisentido. Asi, la longitud de la cadena no cambia con la incorporación de los modificadores. En otra forma de realización, la invención contempla substituir dos bases de DNA en el agente de DsiRNA para dirigir la orientación del procesamiento por Dicer de la cadena antisentido. En otra forma de realización de la presente invención, dos bases de DNA terminales se sustituyen por dos ribonucle6tidos en el extremo 3' de la cadena sentido que forma un extremo romo del dúplex en el extremo 3' de la cadena sentido y el extremo 5' de la cadena antisentido, y una protuberancia de RNA de dos nucleótidos se localiza en el extemo 3' de la cadena antisentido. Esta es una composición asimétrica con DNA en el extremo romo y bases de RNA en el extremo protuberante.

[0287) Las cadenas sentido y antisentido de un agente de DsiRNA de la presente invención se hibridan bajo condiciones biológicas, tales como las condiciones encontradas en el citoplasma de una célula. Además, una región de una de las secuencias, particularmente de la cadena antisentido, del agente de DsiRNA tiene una longitud de secuencia de al menos 15 (en formas de realización determinadas, 19) nucleótidos, donde estos nucleótidos son adyacentes al extremo 3' de la cadena antisentido (por ejemplo, en la región de 21nucleótidos adyacente al extremo 3' de la cadena antisentido) y son suficientemente complementarios a una secuencia de nucleótidos del RNA de B-catenina objetivo.

[0288) Adicionalmente, la estructura del agente de DsiRNA se puede optimizar para asegurar que el segmento oligonucleótido generado del clivaje por Dicer sera la porción del oligonucleótido que es más eficaz en inhibir la expresión génica. Por ejemplo, en una forma de realización de la invención, un oligonucleótido de 27-bp de la estructura del agente de DsiRNA se sintetiza donde el segmento de 21 a 22-bp anticipado que inhibirá la expresión génica se localiza en el extremo 3' de la cadena antisentido. Las bases restantes situadas en el extremo 5' de la cadena antisentido serán divididas por Dicer y serán descartadas. Esta porción clivada puede ser homóloga (es decir, basada en la secuencia de la secuencia objetivo) o no homóloga y añadida para extender la cadena de ácido nucleico,

[0289) El agente de DsiRNA puede también tener una o varias de las siguientes propiedades adicionales: (a) la cadena antisentido tiene un desvío a la derecha desde el tipico 21 mero (por ejemplo, el DsiRNA comprende una longitud de nucleótidos de la cadena antisentido que se extiende hasta el 5' de un sitio de clivaje por Dicer protuberante en el DsiRNA, con tales nucle6tidos de la cadena antisentido que forman un par de bases con los nucleótidos correspondientes de la cadena sentido que se extienden en 3' de un sitio de clivaje por Dicer protuberante en la cadena sentido), (b) las cadenas no pueden ser completamente complementarias, es decir, las cadenas pueden contener pares de bases mala pareados simples (en formas de realización determinadas, los DsiRNAs de la invención poseen 1, 2, 3, 4 o incluso 5 o más pares de bases mala pareados, siempre que la actividad inhibidora de B-catenina del DsiRNA que posee pares de bases mala pareados se retiene en suficientes niveles (por ejemplo, retiene al menos 50% de actividad inhibidora de p-catenina o más, al menos 60% de actividad inhibidora de I3-catenina o más, al menos 70'% de actividad inhibidora de B-catenina o más, al menos 80% de actividad inhibidora de B-catenina o más, al menos 90% de actividad inhibidora de B-catenina o más o al menos 95% de actividad inhibidora de j}-catenina o más en comparación con un DsiRNA correspondiente que no posee pares de bases mala pareados. En formas de realización determinadas, pares de bases mala pareados existen entre las cadenas antisentido y sentido de un DsiRNA. En algunas formas de realización, pares de bases malapareados existen (o se prevé que existan) entre la cadena antisentido y el RNA objetivo. En formas de realización determinadas, la presencia de untos) par(es) de bases malapareados entre un residuo de cadena antisentido y un residuo correspondiente en el RNA objetivo que se sitúa en 3' en la secuencia de RNA objetivo de un sitio de clivaje Ag02 protuberante retiene y puede incluso mejorar la actividad inhibidora de ¡l-catenina de un DsiRNA de la invención) y (c) modificaciones de base tales como ácido(s) nucleico(s) bloqueado(s) se pueden incluir en el extremo 5' de la cadena sentido. Un siRNA "tipico" 21mero es diseñado utilizando técnicas convencionales. En una técnica, una variedad de sitios son comúnmente evaluados en paralelo o depÓSitos que contienen varios dúplex de siRNA diferentes especificos del mismo objetivo con la esperanza de que uno de los reactivos sea eficaz (Ji et al., 2003, FEBS Lell 552: 247-252). Otras técnicas usan reglas de diseño y algoritmos para aumentar la probabilidad de obtener moléculas efectoras de RNAi activas (Schwarz et al., 2003, Cell 115: 199-208; Khvorova et al., 2003, Ce1l115: 209-216; Ui-Tei et al., 2004, Nucleic Acids Res 32: 936-948; Reynolds et al., 2004. Nal Biolechnol 22: 326-330: Krol et al.. 2004. J Biol Chem 279: 42230-42239: Yuan el al.. 2004. Nucl Acids Res 32(Webserver issue):W130-134; Boese el al., 2005, Methods Enzymol 392: 73-96). La selección de rendimiento alto de siRNA también ha sido desarrollada (solicitud de patente publicada de EEUU nO 200510042641 Al). Sitios objetivo potenciales también pueden ser analizados por predicciones de estructura secundaria (Heale et al., 2005, Nucleic Acids Res 33(3): e30). Este 21 mero es luego usado para diseñar un desvío a la derecha para incluir 3-9 nucleótidos adicionales en el extremo 5' del 21 mero. La secuencia de estos nucleótidos adicionales no es restringida. En una forma de realización, los ribonucleótidos adicionados se basan en la secuencia del gen objetivo. Incluso en esta forma de realización, no se requiere una complementariedad total entre la secuencia objetivo y el siRNA antisentido.

[0290) No se requiere que los primeros y segundos oligonucleótidos de un agente de DsiRNA de la presente invención sean totalmente complementarios. Ellos solo necesitan ser suficientemente complementarios para hibridarse bajo condiciones biológicas y para proporcionar un sustrato para Dicer que produce un siRNA suficientemente complementario a la secuencia objetivo. Acidos nucleicos bloqueados, o LNA, son conocidos por un experto en la materia (Elmen et al., 2005, Nucleic Acids Res 33: 439-447; Kurreck et al., 2002, Nucleic Acids Res 30: 1911-1918; Crinelli et al., 2002, Nucleic Acids Res 30: 2435-2443; Braasch and Corey, 2001 , Chem Biol 8: 1-7; Bondensgaard el al., 2000, Chemistry 6: 2687-2695; Wahlestedl el al., 2000, Proc Natl Acad Sci USA 97: 5633-5638). En una forma de realización, un LNA se incorpora en el término S' de la cadena sentido. En otra forma de realización, un LNA se incorpora en el término 5' de la cadena sentido en dúplex diseñados para incluir una protuberancia en 3' en la cadena antisentido.

[0291) En formas de realización determinadas, el agente de DsiRNA de la presente invención tiene una estructura asimétrica, con la cadena sentido teniendo una longitud de 25 pares de bases, y la cadena antisentido teniendo una longitud de 27 pares de bases con una protuberancia en 3' de 2 bases. En otras formas de realización, este agente de DsiRNA que tiene una estructura asimétrica ademas contiene 2 desoxinucleótidos en el extremo 3' de la cadena sentido en lugar de dos de los ribonucleótidos.

[0292) Ciertas composiciones de agentes de DsiRNA que contienen dos oligonucleótidos separados se pueden enlazar por una tercera estructura. La tercera estructura no bloqueará la actividad de Oicer en el agente de DsiRNA y no interferirá con la destrucción dirigida del RNA transcrito desde el gen objetivo. En una forma de realización, la tercera estructura puede ser un grupo de enlace químico. Muchos grupos de enlace químico adecuados se conocen en la técnica y pueden ser usados. Alternativamente, la tercera estructura puede ser un oligonucleótido que enlaza los dos oligonucle6tidos del agente de DsiRNA en cierto modo que se produce una estructura de horquilla tras la hibridación de los dos oligonucleótidos que conforman la composición de dsRNA. La estructura de horquilla no bloqueara la actividad de Dicer en el agente de DsiRNA y no inteñerira con la destrucción dirigida del RNA de p-catenina.

[0293) En formas de realización determinadas, el agente de DsiRNA anti-p-catenina de la invención tiene diferentes propiedades que mejoran su procesamiento por Dicer. Según tales formas de realización, el agente de DsiRNA tiene una longitud suficiente de manera que se procesa por Dicer para producir un siRNA y al menos una de las siguientes propiedades: (i) el agente de OsiRNA es asimétrico, por ejemplo, tiene una protuberancia en 3' en la cadena sentido y (ii) el agente de DsiRNA tiene un extremo 3' modificado en la cadena antisentido para dirigir la orientación de unión y procesamiento por Dicer del dsRNA a un siRNA activo. Según estas formas de realización, la cadena más larga en el agente de DsiRNA comprende 25-30 nucleótidos. En una forma de real ización , la cadena sentido comprende 25-30 nucle6tidos y la cadena antisentido comprende 25-28 nucle6tidos. Así, el dsRNA resultante tiene una protuberancia en el extremo 3' de la cadena sentido. La protuberancia es 1-4 nucleótidos, tal como 2 nucleótidos. La cadena antisentido también puede tener un fosfato S'.

[0294) En formas de realización determinadas, la cadena sentido de un agente de OsiRNA se modifica para el procesamiento por Dicer por modificadores adecuados localizados en el extremo 3' de la cadena sentido, es decir, el agente de DsiRNA se diseña para dirigir la orientación de unión y procesamiento por Dicer. Modificadores adecuados incluyen nucleótidos tales como desoxirribonucle6tidos, didesoxirribonucleótidos, aciclonucleótidos y similares y moléculas estéricamente impedidas, tales como moléculas fluorescentes y similares. Los aciclonucleótidos sustituyen un grupo 2-hidroxietoximetilo para el azúcar 2'desoxirribofuranosilo normalmente presente en dNMPs. Otros modificadores de nucleótido podrían incluir 3'desoxiadenosina (cordicepina), 3'-azido-3'-desoxitimidina (AlT), 2',3'-didesoxiinosina (ddl), 2',3'-didesoxi-3'tiacitidina (3TC), 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T) y los nucleótidos de monofosfato de 3'-azido-3'desoxitimid ina (AlT), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T). En una forma de realización, los desoxinucleótidos se usan como los modificadores. Cuando los modificadores de nucleótidos son utilizados, 1-3 modificadores de nucleótidos, o modificadores de 2 nucleótidos se sustituyen por los ribonucleótidos en el extremo 3' de la cadena sentido. Cuando moléculas estéricamente impedidas son utilizadas, éstas se unen al ribonucleótido en el extremo 3' de la cadena antisentido. Así, la longitud de la cadena no cambia con la incorporación de los modificadores. En otra forma de realización, la invención contempla la substitución de dos bases de DNA en el dsRNA para dirirgir la orientación de procesamiento por Dicer. En otra invención, dos bases de DNA terminales se sitúan en el extremo 3' de la cadena sentido en lugar de dos ribonucleótidos que forman un extremo romo del dúplex en el extremo S' de la cadena antisentido y el extremo 3' de la cadena sentido, y una protuberancia de RNA de dos nucleótidos se localiza en el extremo 3' de la cadena antisentido. Esta es una composición asimétrica con DNA en el extremo romo y bases de RNA en el extremo protuberante.

[0295) En ciertas formas de realización adicionales, la cadena antisentido de un agente de DsiRNA se modifica para el procesamiento por Oicer por modificadores adecuados localizados en el extremo 3' de la cadena antisentido, es decir, el agente de OsiRNA se diseña para dirigir la orientación de unión y procesamiento por Oicer. Modificadores adecuados incluyen nucleólidos tales como desoxirribonucleótidos, didesoxirribonucleótidos, aciclonucle6tidos y similares y moléculas estéricamente impedidas, tales como moléculas fluorescentes y similares. Los aciclonucle6tidos sustituyen un grupo de 2-hidroxietoximetilo por el azúcar de 2'-desoxirribofuranosilo normalmente presente en dNMPs. Otros modificadores de nucleótidos podrían incluir 3'-desoxiadenosina (cordicepina), 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxiinosina (ddl), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC), 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T) y los nucleótidos de monofosfato de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (3TC) y 2',3'-dideshidro-2',3'-didesoxitimidina (d4T). En una forma de realización, los desoxinucleótidos se usan como los modificadores. Cuando los modificadores de nucleótidos son utilizados, los modificadores de 1-3 nucleótidos, o los modificadores de 2 nucleótidos se sustituyen por los ribonucleótidos en el extremo 3' de la cadena antisentido. Cuando moléculas estéricamente impedidas son utilizadas, éstas se unen al ribonucleótido en el extremo 3' de la cadena antisentido. Asi, la longitud de la cadena no cambia con la incorporación de los modificadores. En otra forma de realización, la invención contempla substituir dos bases de ONA en el dsRNA para dirigir la orientación del procesamiento por Dicer. En otra invención, dos bases de ONA terminales se sitúan en el extremo 3' de la cadena antisentido en lugar de dos ribonucleótidos que forman un extremo romo del dúplex en el extremo 5' de la cadena sentido y el extremo 3' de la cadena antisentido, y una protuberancia de RNA de dos nucleótidos se localiza en el extremo 3' de la cadena sentido. Esta es también una composición asimétrica con ONA en el extremo romo y bases de RNA en el extremo protuberante.

[0296) Las cadenas sentido y antisentido se hibridan bajo condiciones biológicas, tal como las condiciones encontradas en el citoplasma de una célula. Ademas, una región de una de las secuencias, particularmente de la cadena antisentido, del dsRNA tiene una longitud de secuencia de al menos 19 nucleótidos, donde estos nucleótidos son adyacentes al extremo 3' de la cadena antisentido y son suficientemente complementarios a una secuencia de nucleótidos del RNA de p-catenina objetivo.

[0297) Adicionalmente, la estructura del agente de OsiRNA contiene dos partes basadas en clivaje por Oicer, una primera porCión que sobrevive al proceso de clivaje por Oicer y procede a acoplarse activamente al RNA objetivo como parte del complejo RISC y una segunda porción que es inactiva en RISC. La primera porción contendrá la secuencia conocida por ser más eficaz en la interferencia de RNA a nivel del RNA objetivofRISC, mientras que la segunda parte puede o no puede ser complementaria a la secuencia objetivo. Por ejemplo, en una forma de realización de la invención, un oligonucleótido de 27-bp de la estructura del agente de OsiRNA se sintetiza donde el segmento anticipado de 21 a 22-bp que forma un híbrido con el acido nucleico objetivo y por lo tanto inhibe la expresión gén ica se localiza en el extremo 3' de la cadena antisentido. Las bases restantes situadas en el extremo 5' de la cadena antisentido serán clivadas por Dicer y por lo tanto no será una parte contigua de la molécula de RNAi clivada por Oicer. Esta segunda parte puede ser homóloga (es decir, basada en la secuencia de la secuencia objetivo) o no homóloga y añadida para extender la cadena de acidos nucleicos.

[0298) US 200710265220 divulga que OsiRNAs 27meros presentan estabilidad mejorada en el suero en las composiciones de siRNA 21 mero comparables, incluso si no hay modificación química. Las modificaciones de agentes de OsiRNA, tal como inclusión de 2'-O-metil RNA en la cadena antisentido, en modelos tales como se detalla anteriormente, cuando se acoplan con la adición de un fosfato 5', pueden mejorar la estabilidad de agentes de OsiRNA. La adición de 5'-fosfato a todas las cadenas en los dúplex de RNA sintético pueden ser un método económico y fisiológico para conferir algún grado limitado de estabilidad de nucleasa.

[0299) Los modelos de modificación química de los agentes de dsRNA de la presente invención se diseñan para mejorar la eficacia de tales agentes. Por consiguiente, tales modificaciones se diseñan para evitar reducir la potencia de agentes de dsRNA; para evitar interferencia con procesamiento por Oicer de agentes de DsiRNA; para mejorar la estabilidad en fluidos biológicos (reducir la sensibilidad de nucleasa) de agentes de dsRNA; o para bloquear o evadir la detección por el sistema inmunológico innato. Tales modificaciones son también diseñadas para evitar ser tóxicas y para evitar aumentar el coste o impactar en la facilidad de la fabricación de los agentes de dsRNA instantáneos de la invención.

Biología y bioquímica de p-catenina

[0300) cONA de ¡l-catenina humana y de ratón conocido y secuencias polipeplidicas incluyen lo sigu iente:

Secuencia de p-catenina humana de tipo salvaje (proteína asociada a la cadherina), variante de transcrito 1 (SEO ID N.O: 1; CTNNB1 Horno sapiens, variante de transcrito 1; Número de acceso de GenBank NM_ OO1904.3):

AGGATACAGCGGCTTCTGCGCGACTTATAAGAGCTCCTTGTGCGGCGCCA TTTTAAGCCTCTCGGTCTGTGGCAGCAGCGTTGGCCCGGCCCCGGGAGCG GAGAGCGAGGGGAGGCGGAGACGGAGGAAGGTCTGAGGAGCAGCTTCAG TCCCCGCCGAGCCGCCACCGCAGGTCGAGGACGGTCGGACTCCCGCGGCG GGAGGAGCCTGTTCCCCTGAGGGTATTTGAAGTATACCATACAACTGTTTT GAAAATCCAGCGTGGACAATGGCTACTCAAGCTGATTTGATGGAGTTGGA CATGGCCATGGAACCAGACAGAAAAGCGGCTGTTAGTCACTGGCAGCAAC AGTCTTACCTGGACTCTGGAATCCATTCrGGTGCCACTACCACAGCTCCTT CTCTGA GTGGTAAAGGCAATCCTG AGGAAGAGGATGTGGATACCTCCCAA GTCCTGTATGAGTGGGAACAGGGATTTTCTCAGTCCTTCACTCAAGAACA AGTAGCTGATATTGATGGACAGTATGCAATGACTCGAGC,CAGAGGGTAC GAGCTGCTATGTTCCCTGAGACATTAGATGAGGGCATGCAGATCCCATCT ACACAGTTTGATGCTGCTCATCCCACTAATGTCCAGCGTTTGGCTGAACCA TCACAGATGCTGAAACATGCAGTTGTAAACTTGATTAACTATCAAGATGA TGCAGAACTTGCCACACGTGCAATCCCTGAACTGACAAAACTGCTAAATG ACGAGGACCAGGTGGTGGTTAATAAGGCTGCAGTTATGGTCCATCAGCTT TCTAAAAAGGAAGCTTCCAGACACGCTATCATGCGTTCTCCTCAGATGGT GTCTGCTATTGTACGTACCATGCAGAATACAAATGATGTAGAAACAGCTC GTTGTACCGCTGGGACCTTGCATAACCTTTCCCATCATCGTGAGGGCTTAC TGGCCATCTTTAAGTCTGGAGGCATTCCTGCCCTGGTGAAAATGCTTGGTT CACCAGTGGATTCTGTGTTGTTTTATGCCATTACAACTCTCCACAACCTTTT ATTACATCAAGAAGGAGCTAAAATGGCAGTGCGTTTAGCTGGTGGGCTGC AGAAAATGGTTGCCTTGCTCAACAAAACAAATGTTAAATTCTTGGCTATTA CGACAGACTGCCTTCAAATTTTAGCTTATGGCAACCAAGAAAGCAAGCTC ATCATACTGGCTAGTGGTGGACCCCAAGCTTTAGTAAATATAATGAGGAC CTATACTTACGAAAAACTACTGTGGACCACAAGCAGAGTGCTGAAGGTGC T A TCTGTCTGCTCTAGTAATAAGCCGGCTATTGTAGAAGCTGGTGGAATGC AAGCTTTAGGACTTCACCTGACAGATCCAAGTCAACGTCTTGTTCAGAACT GTCTTTGGACTCTCAGGAATCTTTCAGATGCTGCAACTAAACAGGAAGGG ATGGAAGGTCTCCTTGGGACTCTTGTTCAGCTTCTGGGTTCAGATGATATA AATGTGGTCACCTGTGCAGCTGGAATTCTTTCTAACCTCACTTGCAATAAT TATAAGAACAAGATGATGGTCTGCCAAGTGGGTGGTATAGAGGCTCTTGT GCGTACTGTCCTTCGGGCTGGTGACAGGGAAGACATCACTGAGCCTGCCA TCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGACACCAAGAAGCAGAGATGGCC CAGAATGCAGTTCGCCTTCACTATGG ACTACCAGTTGTGGTTAAGCTCTTA CACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCTACTGTTGGATTGATTCGA AATCTTGCCCTTTGTCCCGCAAATCATGCACCTTTGCGTGAGCAGGGTGCC ATTCCACGACTAGTTCAGTTGCTTGTTCGTGCACATCAGGATACCCAGCGC CGTACGTCCATGGGTGGGACACAGCAGCAATTTGTGGAGGGGGTCCGCAT GGAAGAAATAGTTGAAGGTTGTACCGGAGCCCTTCACATCCTAGCTCGGG ATGTTCACAACCGAATTGTTATCAGAGGACTAAATACCATTCCATTGTTTG TGCAGCTGCTTTATTCTCCCATTGAAAACATCCAAA GAGTAGCTGCAGGG GTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCTGCAGAAGCTATTGAAGC TGAGGGAGCCACAGCTCCTCTGACAGAGTTACTTCACTCTAGGAATGAAG GTGTGGCGACATATGCAGCTGCTGTTTTGTTCCGAATGTCTGAGGACAAGC CACAAGATTACAAGAAACGGCTTTCAG1TGAGCTGACCAGCTCTCTCTTCA GAACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCTGATCTTGGACTTGATATT GGTGCCCAGGGAGAACCCCTTGGATATCGCCAGGATGATCCTAGCTATCG TTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGCCAGGATGCCTTGGGTATGGACCCCAT GATGGAACATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTG

ATGGGCTGCCAGATCTGGGGCATGCCCAGGACCTCATGOATOOOCTOCCT CCAOOTOACAOCAATCAOCTGOCCTOGTTTGATACTOACCTOTAAATCAT CCI1TAGGTAAGAAOlTITAAAAAOCCAOTITGGGTAAAATAClTITACTC TGCCTACAOAAClTCAOAAAOACTTGOTTOOTAOOOTOOGAOTOGTTTAO OCTATTTOTAAATCTOCCACAAAAACAOOTATATACTTTOAAAOOAOATO TClTOGAACATTGGAATGTTCTCAOATTTCTGGTTGTTATGTGATCATGTO TGGAAGTTATTAACTTTAATO I 111 IIOCCACAOCTTTTOCAAClTAATACT CAAATOAOTAACATTTOCTOTTTTAAACATTAATAOCAOCCTTTCTCTCTT TATACAOCTOTATTOTCTOAAClTOCATTOTOATTGGCCTGTAOAOTTOCT GAOAOGGCTCOAOGOOTOOOCTOGTATCTCAGAAAGTOCCTGACACACTA ACCAAGCTOAOTTTCCTATOOOAACAATTOAAOTAAAC II I II GTTCTOOT CCTTTTTOOTCOAOOAOTAACAATACAAATOOATTTTOGOAGTOACTCAA OAAOTGAAGAATGCACAAOAATOOATCACAAOATOOAATTTATCAAACC

CTAGCCTTGCTTGTTAAAI IIIIIIIIIIIII I III IAAGAATATCfGTAATG

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OTAACCTOCTOTGATACOATGCTTCAAOAOAAAATOCOOTrATAAAAAAT

GOTTCAGAATTAAACI III AATTCATTCOATTG

Secuencia de {katenina humana de tipo salvaje (proteína asociada a cadherina), variante de transcrito 2 (SEO ID N.o: 2; CTNNB1 Horno sapiens, variante de transcrito 2; Numero de acceso de GenBank

5 NM_OO1098209.1):

AOOATACAGCOGCTrCTGCOCGACTTATAAGAGCTCCTrGTGCGGCGCCA

TTTTAAGCCTCTCGGTCTGTGGCAOCAGCGTrGGCCCOGCCCCGGGAGCG

GAGAGCGAGGGGAOGCGGAGACGGAOGAAGGTCTOAOGAGCAGCTTCAG

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GGAGGAGCCTGTTCCCCTGAGGGTATTTGAAGTATACCATACAACTGTTTT

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ATGTTCACAACCGAATTGTTATCAGAGGACTAAATACCATTCCATTGTTTG

TGCAGCTGCTTTATTCTCCCATTGAAAACATCCAAAGAGTAGCTGCAGGG

GTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCTGCAGAAGCTATTGAAGC

TGAGGGAGCCACAGCTCCTCTGACAGAGTTACTTCACTCTAGGAATGAAG

GTGTGGCGACATATGCAGCTGCTGTTTTGTTCCGAATGTCTGAGGACAAGC

CACAAGATTACAAGAAACGGCTTTCAGTTGAGCTGACCAGCTCTCTCTTCA

GAACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCTGATCTTGGACTTGATATT

GGTGCCCAGGGAGAACCCCTTGGATATCGCCAGGATGATCCTAGCTATCG

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CCAGGTGACAGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAATCAT

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GTACTGACTTTGCTTGCTTTGAAGTAGCTCI 1111 11 11 111 1 II TTTTTTTT

TTGCAGTAACTGTTTTTTAAGTCTCTCGTAGTGTTAAGTTATAGTGAATAC

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TGGAACCTTGTTTTGGACAGTTTACCAGTTGCCTTTTATCCCAAAGTTGTT

GTAACCTGCTGTGATACGATGCTTCAAGAGAAAATGCGGTTATAAAAAAT

GGTTCAGAATTAAACTTTTAATTCATTCGATTG

Secuencia de ¡J-catenina humana de tipo salvaje (prole/na asociada a cadherina), variante de transcrito 3 (SEQ ID N,o; 3; CTNNB1 Homo sapiens, variante de transcrito 3; Número de acceso de GenBank NM_OO1098210.1):

AGGATACAGCGGCTTCTGCGCGACTTATAAGAGCTCCTTGTGCGGCGCCA TTTTAAGCCTCTCGGTCTGTGGCAGCAGCGTTGGCCCGGCCCCGGGAGCO GAGAGCGAGGGGAGGCGGAGACGGAGGAAGGTCTGAGGAGCAGCTTCAG TCCCCGCCGAGCCGCCACCGCAGGTCGAGGACGGTCGGACTCCCGCGGCG GGAGGAGCCTGTTCCCCTGAGGGTATTTGAAGTATACCATACAACTGTTTT GAAAATCCAGCGTGGACAATGGCTACTCAAGCTGATTTGATGGAGTTGGA

CATGGCCATGGAACCAGACAGAAAAGCGGCTGTTAGTCACTGGCAGCAAC AGTCTTACCTGGACTCTGGAATCCATTCTGGTGCCACTACCACAGCTCCTT CTCTGAGTGGTAAAGGCAATCCTGAGGAAGAGGATGTGGATACCTCCCAA GTCCTGTATGAGTGGGAACAGGGATTTTCTCAGTCCTTCACTCAAGAACA AGTAGCTGATATTGATGGACAGTATGCAATGACTCGAGCTCAGAGGGTAC GAGCTGCTATGTTCCCTGAGACATTAOATOAOGOCATGCAOATCCCATCT ACACAOTTTGATGCTGCTCATCCCACTAATGTCCAGCOTTTOOCTOAACCA TCACAOATOCTOAAACATGCAGTTGTAAACTTOATTAACTATCAAOATGA TOCAGAACTTOCCACACOTOCAATCCCTGAACTOACAAAACTGCTAAATO ACOAOOACCAGOTGGTOOTTAATAAOOCTGCAGTTATOGTCCATCAGCTT TCTAAAAAGOAAGCTTCCAOACACOCTATCATOCOTTCTCCTCAOATOOT GTCTGCTATTOTACOTACCATGCAOAATACAAATGATOTAOAAACAOCTC GTTOTACCOCTOGGACCTTGCATAACCTTTCCCATCATCOTGAOGGCTTAC TOOCCATCTTTAAGTCTOGAOOCATTCCTGCCCTGOTOAAAATOCTTOOTT CACCAGTGOATTCTOTGTTGTTTTATOCCATTACAACTCTCCACAACCTTTT ATTACATCAAGAAGGAGCTAAAATGGCAOTOCOTTTAOCTOOTGGGCTGC AOAAAATGOTTOCCTTOCTCAACAAAACAAATOTTAAATTCTTOGCTATTA COACAOACTOCCTTCAAATTTTAOCTTATOOCAACCAAOAAAOCAAGCTC ATCATACTOGCTAGTOOTOOACCCCAAGCTTTAOTAAATATAATOAGOAC CTATACTTACOAAAAACTACTOTOOACCACAAOCAGAOTOCTOAAOOTOC TATCTOTCTOCTCTAGTAATAAOCCOOCTATTOTAOAAOCTOGTGGAATOC AAOCTTTAGGACTTCACCTGACAGATCCAAGTCAACOTCTTGTTCAOAACT GTCTTTOGACTCTCAGGAATCTTTCAGATOCTOCAACTAAACAGGAAGGO ATOOAAOOTCTCCTTOOOACTCTTOTTCAOCTTCTOOOTTCAGATOATATA AATGTOGTCACCTOTGCAOCTGOAATTCTTTCTAACCTCACTTGCAATAAT TATAAOAACAAGATGATOGTCTOCCAAOTGOOTOOTATAGAGGCTCTTOT OCOTACTOTCCTTCGOOCTOOTGACAGGGAAGACATCACTOAGCCTOCCA TCTOTGCTCTTCGTCATCTGACCAOCCGACACCAAOAAGCAGAGATOGCC CAOAATOCAGTTCGCCTTCACTA TGGACTACCAGTTGTGGTTAAGCTCTTA CACCCACCATCCCACTGOCCTCTGATAAAGGCTACTOTTOOATTGATTCOA

AATCTTGCCCTTTGTCCCGCAAATCATGCACCTTTGCGTGAGCAGGGTGCC ATTCCACGACTAGTTCAGTTGCTTGTTCGTGCACATCAGGATACCCAGCGC CGTACGTCCATGGGTGGGACACAGCAGCAATTTGTGGAGGGGGTCCGCAT GGAAGAAATAGTTGAAGGTTGTACCGGAGCCCTTCACATCCTAGCTCGGG ATGTTCACAACCGAATTGTTATCAGAGGACTAAATACCATTCCATTGTTTG TGCAGCTGCTTTATTCTCCCATTGAAAACATCCAAAGAGTAGCTGCAGGG GTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAAGCTGCAGAAGCTATTGAAGC TGAGGGAGCCACAGCTCCTCTGACAGAGTTACTTCACTCTAGGAATGAAG GTGTGGCGACATATGCAGCTGCTGTTTTGTTCCGAATGTCTGAGGACAAGC CACAAGATTACAAGAAACGGCTTTCAGTTGAGCTGACCAGCTCTCTCTTCA GAACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCTGATCTTGGACTTGATATT GGTGCCCAGGGAGAACCCCTTGGATATCGCCAGGATGATCCTAGCTATCG TTCTTTTCACTCTGGTGGATATGGCCAGGATGCCTTGGGTATGGACCCCAT GATGGAACATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTG ATGGGCTGCCAGATCTGGGGCATGCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGCCT CCAGGTGACAGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAATCAT CCTTTAGGAGTAACAATACAAATGGATTTTGGGAGTGACTCAAGAAGTGA AGAATGCACAAGAATGGATCACAAGATGGAATTTATCAAACCCTAGCCTT GCTTGTTAAATTTTTTT I I J I ITTTTTTTAAGAATATCTGTAATGGTACTGA CTTTGCTTGCTTTGAAGTAGCTCTTTTTTTTT IIIII J I I III ITTTTGCAGT AACTGTTTTTTAAGTCTCTCGTAGTGTTAAGTTATAGTGAATACTGCTACA GCAATTTCTAATTTTTAAGAATTGAGTAATGGTGTAGAACACTAATTCATA ATCACTCTAATTAATTGTAATCTGAATAAAGTGTAACAATTGTGTAGCCTT

TTTGTATAAAATAGACAAATAGAAAATGGTCCAATTAGTTTCCII III AAT

ATGCTTAAAATAAGCAGGTGGATCTATTTCATGTTTTTGATCAAAAACTAT TTGGGATATGTATGGGTAGGGTAAATCAGTAAGAGGTGTTATTTGGAACC TTGTTTTGGACAGTTTACCAGTTGCCTTTTATCCCAAAGTTGTTGTAACCTG CTGTGATACGATGCTTCAAGAGAAAATGCGGTTATAAAAAATGGTTCAGA ATTAAACTTTTAATTCATTCGATTG

Secuencia de ¡J--catenina humana de tipo salvaje, secuencia de aminoácidos NP_001895.1 (SEO ID N.o: 4; traducción de NM_001904.3, NM_OO1098209.1 o NM_001098210.1):

MATQADLMELDMAMEPDRKAA VSHWQQQSYLDSG IHSGATTTAPSLSGKG NPEEEDVDTSQVLYEWEQGFSQSFTQEQVADIDGQY AMTRAQRVRAAMFPE

TLDEGMQIPSTQFDAA HPTNVQRLAEPSQMLKHAVVNLlNYQDDAELATRA I

PELTKLLNDEDQVVVN KAAVMVHQLSKKEASRHA1MRSPQMVSAJVRTMQN

TNDVETARCTAGTLHNLSHHREGLLAIFKSGG1PALVKMLGSPVDSVLFYAIT

TLHNLLLHQEGAKMAVRLAGGLQKMVALLNKTNVKFLAJTTDCLQILA YGN

QESKL IILASGGPQALVN1MRTYTYEKLLWTTSRVLKVLSVCSSNKPAIVEAG

GMQALGLHLTDPSQRLVQNCLWTLRNLSDAATKQEGMEGLLGTLVQLLGSD

DINVVTCAAGILSN LTCNNYKN KMM VCQVGG lEALVRTVLRAGDREDITEPA

ICALRHLTSR HQEA EMAQNA VR LHYGLPVVVK LLHPPSHWPLlKATVGLlRN

LALCPANHAPLREQGAJPRL VQLLVRAHQ DTQRRTSMGGTQQQFVEGVRME

EIVEGCTGAL HILARDVHNRlVIRGLNTIPLFVQLLYSPIENIQRVAAGVLCELA

QDKEAAEAJ EAEGATAPLTELLHSRNEGVATYAAA VLFRMSEDKPQDYKKR

LSVELTSS LFRTEPMA WNETADLGLDIGAQGE PLGYRQDDPSYRSFHSGGYG

QDALGMDPMMEHEMGGHHPGADYPVDGLPDLGHAQDLMDGLPPGDSNQL

AWFDTDL

Secuencia de ¡3-catenina de tipo salvaje de ralón (SEa ID N.o: 5: catenina Mus musculus (prolelna asociada a la cadherina), beta 1 (Ctnnb1 l, variante de transcrito 1 en C57BU6; Número de Acceso de GenBank NM_OO761 4.3; Nota: posiciones de la secuencia objetivo de DsiRNA de ratón corresponden 8 NM_OO7614.2 8 continuación):

GCGCGGCGGAACGCTCCGCGCGGAGCGGCAGCGGCAGGATACACGGTGC

CGCGCCGCTTATAAATCGCTCCTTGTGCGGCGCCATCTTAAGCCCTCGCTC

GGTGGCGGCCGCGTCAGCTCGTGTCCTGTGAAGCCCGCGGCCCGGGGAGG

CGGAGACGGAGCACGGTGGGCGCCGAGCCGTCAGTGCAGGAGGCCGAGG

CCGAGCGGGCGGCCGCGAGTGAGCAGCGCGCGGGCCTGAGGGTACCTGA

AGCTCAGCGCACAGCTGCTGTGACACCGCTGCGTGGACAATGGCTACTCA

AGCTGACCTGATGGAGTTGGACATGGCCATGGAGCCGGACAGAAAAGCT

GCTGTCAGCCACTGGCAGCAGCAGTCTTACTTGGATTCTGGAATCCATTCT

GGTGCCACCACCACAGCTCCTTCCCTGAGTGGCAAGGGCAACCCTGAGGA

AGAAGATGTTGACACCTCCCAAGTCCTTTATGAATGGGAGCAAGGCTTTT

CCCAGTCCTTCACGCAAGAGCAAGTAGCTGATATTGACGGGCAGTATGCA

ATGACTAGGGCTCAGAGOOTCCOAOCTOCCATOTTCCCTOAOACOCTAOA

TOAOOOCATOCAOATCCCATCCACOCAOTTTOACOCTOCTCATCCCACTA

ATGTCCAOCGCTTOOCTOAACCATCACAOATOTTOAAACATOCAOTTGTC

AATTTOATTAACTATCAOOATOACGCGOAACTTOCCACACOTOCAATTCCT

GAGCTGACAAAACTGCTAAACGATGAGGACCAGGTGGTAGTTAATAAAG CTGCTGTTATGGTCCATCAGCTTTCCAAAAAGGAAGCTTCCAGACATGCCA TCATGCGCTCCCCTCAGATGGTGTCTGCCATTGTACGCACCATGCAGAATA CAAATGATGTAGAGACAGCTCGTTGTACTGCTGGGACTCTGCACAACCTTT CTCACCACCGCGAGGGCTTGCTGGCCATCTTTAAGTCTGGTGGCATCCCAG CGCTGGTGAAAATGCTTGGGTCACCAGTGGATTCTGTACTGTTCTACGCCA TCACGACACTGCATAATCTCCTGCTCCATCAGGAAGGAGCTAAAATGGCA GTGCGCCTAGCTGGTGGACTGCAGAAAATGGTTGCTTTGCTCAACAAAAC AAACGTGAAATTCTTGGCTATTACAACAGACTGCCTTCAGATCTTAGCTTA TGGCAATCAAGAGAGCAAGCTCATCATTCTGGCCAGTGGTGGACCCCAAG CCTTAGTAAACATAATGAGGACCTACACTTATGAGAAGCTTCTGTGGACC ACAAGCAGAGTGCTGAAGGTGCTGTCTGTCTGCTCTAGCAACAAGCCGGC CATTGTAGAAGCTGGTGGGATGCAGGCACTGGGGCTTCATCTGACAGACC CAAGTCAGCGACTTGTTCAAAACTGTCTTTGGACTCTCAGAAACCTTTCAG ATGCAGCGACTAAGCAGGAAGGGATGGAAGGCCTCCTTGGGACTCTAGTG CAGCTTCTGGGTTCCGATGATATAAATGTGGTCACCTGTGCAGCTGGAATT CTCTCTAACCTCACTTGCAATAATTACAAAAACAAGATGATGGTGTGCCA AGTGGGTGGCATAGAGGCTCTTGTACGCACCGTCCTTCGTGCTGGTGACA GGGAAGACATCACTGAGCCTGCCATCTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCC GGCATCAGGAAGCCGAGATGGCCCAGAATGCCGTTCGCCTTCATTATGGA CTGCCTGTTGTGGTTAAACTCCTGCACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATA AAGGCAACTGTTGGATTGATTCGAAACCTTGCCCTTTGCCCAGCAAATCAT GCGCCTTTGCGGGAACAGGGTGCTATTCCACGACTAGTTCAGCTGCTTGTA CGAGCACATCAGGACACCCAACGGCGCACCTCCATGGGTGGAACGCAGC AGCAGTTTGTGGAGGGCGTGCGCATGGAGGAGATAGTAGAAGGGTGTACT GGAGCTCTCCACATCCTTGCTCGGGACGTTCACAACCGGATTGTAATCCGA GGACTCAATACCATTCCATTGTTTGTGCAGTTGCTTTATTCTCCCATTGAA AATATCCAAAGAGTAGCTGCAGGGGTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAA GGAGGCTGCAGAGGCCATTGAAGCTGAGGGAGCCACAGCTCCCCTGACA GAGTTACTCCACTCCAGGAATGAAGGCGTGGCAACATACGCAGCTGCTGT CCTATTCCGAATGTCTGAGGACAAGCCACAGGATTACAAGAAGCGGCTTT CAGTCGAGCTGACCAGTTCCCTCTTCAGGACAGAGCCAATGGCTTGGAAT GAGACTGCAGATCTTGGACTGGACATTGGTGCCCAGGGAGAAGCCCTTGG ATATCGCCAGGATGATCCCAGCTACCGTTCTTTTCACTCTGGTGGATACGG

CCAGGATGCCTTGGGGATGGACCCTATGATGGAGCATGAGATGGGTGGCC

ACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTTGATGGGCTGCCTGATCTGGGACAC

GCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGCCCCCAGGTGATAGCAATCAGCTGGC

CTGGTTTGATACTGACCTGTAAATCGTCCTTTAGGTAAGAAAGCTTATAAA

AGCCAGTGTGGGTGAATACTTTACTCTGCCTGCAGAACTCCAGAAAGACT

TGGTAGGGTGGGAATGGTTTTAGGCCTGTTTGTAAATCTGCCACCAAACA

GATACATACCTTGGAAGGAGATGTTCATGTGTGGAAGTTTCTCACGTTGAT

GTTTTTGCCACAGCTIT1GCAGCGTTATACTCAGATGAGTAACATTTGCTG

TTTTCAACATTAATAGCAGCCTTTCTCTCTATACAGCTGTAGTGTCTGAAC

GTGCATTGTGATTGGCCTGTAGAGTTGCTGAGAGGGCTCGAGGGGTGGGC

TGGTATCTCAGAAAGTGCCTGACACACTAACCAAGCTGAGTTTCCTATGG

GAACAGTCGAAGTACGCTTTTTGTTCTGGTCCTTTTTGGTCGAGGAGTAAC

AATACAAATGGATTTGGGGAGTGACTCACGCAGTGAAGAATGCACACGA

ATGGATCACAAGATGGCGTTATCAAACCCTAGCCTTGCTTGTTCTTTGTTT

TAATATCTGTAGTGGTGCTGACTTTGCTTGCTTTTA III I II GCAGTAACTG

TTAGTTTTTAAGTAGTGTTATGTTCTAGTGAACCTGCTACAGCAATTTCTG

ATTTCTAAGAACCGAGTAATGGTGTAGAACACTAATTCATAATCACGCTA

ATTGTAATCTGGAGACGTGTAACATTGTGTAGCCTTTTGTATAAATAGACA

GATAGAAATGGTCCGATTAGTTTCCTTTTTAATATGCTTAAAATAAGCAGG

TGGATCTATTTCATGTTTTTGAACAAAAACTTTATCGGGGATACGTGCGGT

AGGGTAAATCAGTAAGAGGTGTTATTTGAGCCTTGTTTTGGACAGTATACC

AGTTGCCTTTTATCCCAAAGTTGTTGTAACCTGCTGTGATACAATGCTTCA

ACAGATGCGGTTATAGAAATGGTTCAGAATTAAACTTTTAATTCATTCAAA

AAAAAAAAAAAAAAA

Secuencia de j3-catenina de tipo salvaje de ratón (SEO ID N .o; 6; catenina Mus musculus (protelna asociada a la cadherina), beta 1 (Ctnnb1) en C57BU6; Número de acceso de Gen8ank NM_007614.2; posiciones de

5 secuencia objetivo de DsiRNA de ratón corresponden 8 NM_007614.2):

GCGGCGCCATCTTAAGCCCTCGCTCGGTGGCGGCCGCGTCAGCTCGTGTCC

TGTGAAGCCCGCGGCCCGGGGAGGCGGAGACGGAGCACGGTGGGCGCCG

AGCCGTCAGTGCAGGAGGCCGAGGCCGAGCGGGCGGCCGCGAGTGAGCA

GCGCGCGGGCCTGAGGGTACCTGAAGCTCAGCGCACAGCTGCTGTGACAC

CGCTGCGTGGACAATGGCTACTCAAGCTGACCTGATGGAGTTGGACATGG

CCATGGAGCCGGACAGAAAAGCTGCTGTCAGCCACTGGCAGCAGCAGTCT TACTTGGATTCTGGAATCCATTCTGGTGCCACCACCACAGCTCCTTCCCTG AGTGGCAAGGGCAACCCTGAGGAAGAAGATGTTGACACCTCCCAAGTCCT TTATGAATGGGAGCAAGGCTTTTCCCAGTCCTTCACGCAAGAGCAAGTAG CTGATATTGACGGGCAGTATGCAATGACTAGGGCTCAGAGGGTCCGAGCT GCCATGTTCCCTGAGACGCTAGATGAGGGCATGCAGATCCCATCCACGCA GTTTGACGCTGCTCATCCCACTAATGTCCAGCGCTTGGCTGAACCATCACA GATGTTGAAACATGCAGTTGTCAATTTGATTAACTATCAGGATGACGCGG AACTTGCCACACGTGCAATTCCTGAGCTGACAAAACTGCTAAACGATGAG GACCAGGTGGTAGTTAATAAAGCTGCTGTTATGGTCCATCAGCTTTCCAAA AAGGAAGCTTCCAGACATGCCATCATGCGCTCCCCTCAGATGGTGTCTGC CATTGTACGCACCATGCAGAATACAAATGATGTAGAGACAGCTCGTTGTA CTGCTGGGACTCTGCACAACCTTTCTCACCACCGCGAGGGCTTGCTGGCCA TCTTTAAGTCTGGTGGCATCCCAGCGCTGGTGAAAATGCTTGGGTCACCAG TGGATTCTGTACTGTTCTACGCCATCACGACACTGCATAATCTCCTGCTCC ATCAGGAAGGAGCTAAAATGGCAGTGCGCCTAGCTGGTGGACTGCAGAA AATGGTTGCTTTGCTCAACAAAACAAACGTGAAATTCTTGGCTATTACAAC AGACTGCCTTCAGATCTTAGCTTATGGCAATCAAGAGAGCAAGCTCATCA TTCTGGCCAGTGGTGGACCCCAAGCCTTAGTAAACATAATGAGGACCTAC ACTTATGAGAAGCTTCTGTGGACCACAAGCAGAGTGCTGAAGGTGCTGTC TGTCTGCTCTAGCAACAAGCCGGCCATTGTAGAAGCTGGTGGGATGCAGG CACTGGGGCTTCATCTGACAGACCCAAGTCAGCGACTTGTTCAAAACTGT CTTTGGACTCTCAGAAACCTTTCAGATGCAGCGACTAAGCAGGAAGGGAT GGAAGGCCTCCTTGGGACTCTAGTGCAGCTTCTGGGTTCCGATGATATAA ATGTGGTCACCTGTGCAGCTGGAATTCTCTCTAACCTCACTTGCAATAATT ACAAAAACAAGATGATGGTGTGCCAAGTGGGTGGCATAGAGGCTCTTGTA CGCACCGTCCTTCGTGCTGGTGACAGGGAAGACATCACTGAGCCTGCCAT CTGTGCTCTTCGTCATCTGACCAGCCGGCATCAGGAAGCCGAGATGGCCC AGAATGCCGTTCGCCTTCATTATGGACTGCCTGTTGTGGTTAAACTCCTGC ACCCACCATCCCACTGGCCTCTGATAAAGGCAACTGTTGGATTG ATTCGA AACCTTGCCCTTTGCCCAGCAAATCATGCGCCTTTGCGGGAACAGGGTGCT ATTCCACGACTAGTTCAGCTGCTTGTACGAGCACATCAGGACACCCAACG GCGCACCTCCATGGGTGGAACGCAGCAGCAGTTTGTGGAGGGCGTGCGCA TGGAGGAGATAGTAGAAGGGTGTACTGGAGCTCTCCACATCCTTGCTCGG GACGTTCACAACCGGATTGTAATCCGAGGACTCAATACCATTCCATTGTTT GTGCAGTTGCTTTATTCTCCCATTGAAAATATCCAAAGAGTAGCTGCAGGG GTCCTCTGTGAACTTGCTCAGGACAAGGAGGCTGCAGAGGCCATTGAAGC TGAGGGAGCCACAGCTCCCCTGACAGAGTTACTCCACTCCAGGAATGAAG GCGTGGCAACATACGCAGCTGCTGTCCTATTCCGAATGTCTGAGGACAAG CCACAGGATTACAAGAAGCGGCTTTCAGTCGAGCTGACCAGTTCCCTCTTC AGGACAGAGCCAATGGCTTGGAATGAGACTGCAGATCTTGGACTGGACAT TGGTGCCCAGGGAGAAGCCCTTGGATATCGCCAGGATGATCCCAGCTACC GTTCTTTTCACTCTGGTGGATACGGCCAGGATGCCTTGGGGATGGACCCTA TGATGGAGCATGAGATGGGTGGCCACCACCCTGGTGCTGACTATCCAGTT GATGGGCTGCCTGATCTGGGACACGCCCAGGACCTCATGGATGGGCTGCC CCCAGGTGATAGCAATCAGCTGGCCTGGTTTGATACTGACCTGTAAATCGT CCTTTAGGTAAGAAAGCTTATAAAAGCCAGTGTGGGTGAATACTTTACTCT GCCTGCAGAACTCCAGAAAGACTTGGTAGGGTGGGAATGGTTTTAGGCCT GTTTGTAAATCTGCCACCAAACAGATACATACCTTGGAAGGAGATGTTCA TGTGTGGAAGTTTCTCACGTTGATGTTTTTGCCACAGCTTTTGCAGCGTTAT ACTCAGATGAGTAACATTTGCTGTTTTCAACATTAATAGCAGCCTTTCTCT CTATACAGCTGTAGTGTCTGAACGTGCATTGTGATTGGCCTGTAGAGTTGC TGAGAGGGCTCGAGGGGTGGGCTGGTATCTCAGAAAGTGCCTGACACACT AACCAAGCTGAGTTTCCTATGGGAACAGTCGAAGTACGCTTTTTGTTCTGG TCCTTTTTGGTCGAGGAGTAACAATACAAATGGATTTGGGGAGTGACTCA CGCAGTGAAGAATGCACACGAATGGATCACAAGATGGCGTTATCAAACCC TAGCCTTGCTTGTTCTTTGTTTTAATATCTGTAGTGGTGCTGACTTTGCTTG Cl 11 IATTTTTTGCAGTAACTGTTAGTTTTTAAGTAGTGTTATGTTCTAGTG AACCTGCTACAGCAATTTCTGATTTCTAAGAACCGAGTAATGGTGTAGAA CACTAATTCATAATCACGCTAATTGTAATCTGGAGACGTGTAACATTGTGT AGCCTTTTGTATAAATAGACAGATAGAAATGGTCCGATTAGTTTCCTTTTT AATATGCTTAAAATAAGCAGGTGGATCTATTTCATGTTTTTGAACAAAAAC TTTATCGGGGATACGTGCGGTAGGGTAAATCAGTAAGAGGTGTTATTTGA GCCTTGTTTTGGACAGTATACCAGTTGCCTTTTATCCCAAAGTTGTTGTAA CCTGCTGTGATACAATGCTTCAACAGATGCGGTTATAGAAATGGTTCAGA ATTAAACTTTTAATTCATTCAAAAAAAAAAAAAAAAAA

Secuencia de aminoácidos de f3-catenina de tipo salvaje de ratón NP_031640.1 (SEQ ID N.o: 7; traducción de NM_007614.2 o NM_007614.3):

MATQADLMELDMAMEPDRKAA VSHWQQQSYL DSGIHSGATTT APSLSGKG

NPEEEDVDTSQVL YEWEQGFSQSFTQEQV ADIDGQY AMTRAQRVRAAMFPE

TLD EGMQIPSTQFDAA HPTN VQRLAEPSQMLKHA VVN LlNYQDDAELATRAI

PELTKLLNDEDQVVVNKAA VMV HQLSKKEAS RHA1MRSPQMVSAIVRTMQN

TNDVET ARCTAGTLHN LSHHR EGLLA IFKSGGI PA LVKM LGSPVDSVLFY AIT

TLI-INLLLI-IQEGAKMA VRLAGGLQKMVALLNKTNVKFLAITTDCLQILAYGN

QESKLIILASGG PQA LVN IMRTYTYEKLLWTTSRVLKVLSVCSSNKPAIVEAG

GMQALGLHLTDPSQRL VQNCL WTLRNLSDAA TKQ EGMEGLLGTL VQLLGSD

DINVVTCAAGILSNL TCNNYKNKMMVCQVGG IEALVRTVLRAGDREDITE PA

ICALRHLTSRHQEAEMAQNAVRLHYGLPVVVKLLHPPSHWPLlKA TVGLlRN

LALCPAN HAPLREQGA IPRLVQLLVRAI-IQDTQRRTSMGGTQQQFVEGVRME

EIVEGCJ-GALHILARDVH RIVIRGLNTIPLFVQLLYSPIENIQRVAAGVLCELA

QDKEAAEAlEAEGATAPL TELLHSRNEGV A TYAAA VLFRMSEDKPQDYKKR

LSVELTSSLFRTEPMA WNET ADLGLDIGAQGEA LGYRQDDPSYRS FHSGGYG

QDALGMDPMMEHEMGGHHPGADYPVDGLPDLGHAQDLMDGLPPGDSNQL

AWFDTD L

[0301) Il-catenina es una protelna que en seres humanos se codifica por el gen CTNNB1 (Kraus el al. Genomics 23: 272-4) · por consiguiente, referencia aquf al "gen de p..catenina" humano específicamente se

5 refiere al gen CTNNB1. ¡l-catenina es una subunidad del complejo de protelna de cadherina y se ha demostrado que es un componente integral en la vía de señalización Wnl. Drosophila armadillo es un homólogo de l3-calenina. que vuelve la Il-catenina un miembro de la familia armadillo.

[0302} Como un miembro de la familia armadillo, la protelna de Il-catenina contiene copias múltiples del

10 dominio de repetición denominado armadillo, que es un dominio especializado para unión de proternaprotelna. Cuando la p-catenina no se asocia con cadherinas y alfa-catenina. puede interactuar con otras protelnas lales como ICAT y APC.

(0303) Funcionalmente, complejos de cadherina constituyen uniones adherens (Ajs), que se requieren para

15 creación y mantenimiento de capas de celula epitelial vía regulación de crecimiento celular y adhesión entre células limítrofes. p..catenina también ancla el citoesqueleto de actina y se modela por ser responsable de transmitir las señales de inhibición de contacto que causan que las células detengan la división una vez que una hoja epitelial esta completa (EntrezGene: catenina). ¡l-catenina ha sido mostrada para jugar un papel significativo en la biología de hlgado, por ejemplo, desarrollo de hlgado (Ianto embrionario comoposnatal),

20 regeneración de hlgado después de la hepatectomla parcial, hepatomegalia inducida por HGF, zonación hepatica, y patogénesis de cáncer de hlgado (Thompson y Monga. Hepatology 45: 1298-1305).

[0304] Sin pretender imponer ninguna teoría. la l3-catenina se modela para funcionar en la vía de señalización Wnt de la siguiente manera. Cuando Wnt no esta presente, GSK-3 (una quinasa) fosforila constitutivamente 25 la protelna de p..catenina. Il-catenina se une con axina (protelna andamio) que forma un complejo con GSK3 y APC (adenomatosis polyposis coli). La creación de este complejo actúa para aumentar sustancialmente la fosforilación de la p-catenina facilitando la acción de GSK3. Cuando la fl-catenina es fosforilada, es degradada y, por lo tanto, la l3-calenina no se desarrolla en la célula a un nivel significativo. Cuando Wnl se enlaza a friuled (Fz), su receptor, dishevetled (Dsh), se recluta en la membrana. GSK3 se inhibe por la

30 activación de Dsh por Fz. Debido a esto, la Il-catenina se deja desarrollar en el citosol y puede ser posteriormente Iranslocada en el núcleo, donde éste ejecuta una variedad de funciones. La l3-catenina puede actuar conjuntamente con TCF y LEF para activar genes diana especlficos implicados en procesos diferentes.

35 [0305) La ¡l-catenina es un oncogen. Un aumento en la producción de ¡l-catenina ha sido notado en sujetos con carcinoma de células basales, y tal aumento lleva al aumento en la proliferación de tumores relacionados (Saldan ha et al. Br. J Dermatol. 151: 157-64). Mutaciones en la ¡3-catenina son una causa de cáncer colorectal (CRC), pilomatrixoma (PTR), meduloblastoma (MDB), y cancer ovárico. [}-catenina también se enlaza al producto del gen APC, que se muta en la poliposis adenoma tosa del colon.

[0306) La capacidad de la [3-catenina para enlazarse a otras proteínas se regula por tirosina quinasas (Lilien y Balsamo Curr. Opino Cell Biol. 17: 459-65) y serina quinasas tales como GSK-3 (Castellone et al. Science

310: 1504-10). Cuando la [3-catenina no se ensambla en complejos con cadherinas, puede formar un complejo con axina. Mientras se une a la axina, la ¡3-catenina se puede fosforilar por GSK-3, que crea una señal para la degradación dependiente de ubiquitina rápida de [}-catenina por proteosomas. Varias señales tales como la vía de señalización Wnt puede inhibir la fosforilación mediada por GSK-3 de ¡3-catenina (Liu et al. CUIT. Biol. 15: 1989-97), permitiendo que la [}-catenina vaya al núcleo celular, interactúe con factores de transcripción, y regule la transcripción de genes.

[0307] La [}-catenina se puede fosforilar por otras quinasas tales como proteína quinasa A (PKA). La fosforilación de la [3-catenina por PKA ha sido asociada a la degradación reducida de [3-catenina, niveles aumentados de [}-catenina en el núcleo e interacción de [3-catenina con factores de transcripción de la familia TCF para regular la expresión génica (Hino et al. Mol. Cell. Biol. 25: 9063-72).

[0308) La [}-catenina también ha sido mostrada para interactuar con las proteinas siguientes: receptor andrógeno, APC, AXIN1 , CBY1, CDH1 , CDH2, CDH3, CDK5R1 , CHUK, CTNNA1 , CTNND1, EGFR, FHL2; GSK3B, HER2fneu, HNF4A, IKK2, LEF1, MAGI1, MUC1, NR5A1, PCAF, PHF17, Placoglobina, PTPN14, PTPRF, PRPRK, PSEN1, tipo RuvB 1, SMAD7, SLC9A3R1, SMARCA4; USP9X y VE-cadherina (http://en.wikipedia.orqfwiki/Beta-cateninl.

Ens ayo in vitro para valorar la actividad inhibidora de l3-catenina de DsiRNA

[0309) Un ensayo in vitro que recapitula RNAi en un sistema libre de células puede utilizarse para evaluar constructos de DsiRNA que focalizan la(s) secuencia(s) de RNA de [}-catenina objetivo, y por lo tanto para valorar la actividad inhibidora del gen especifica de ¡3-catenina (también denominada aqui como actividad inhibidora de [}-catenina) de un DsiRNA. El ensayo comprende el sistema descrito por Tuschl et al., 1999, Genes and Development, 13, 3191-3197 y Zamore et al., 2000, Cell, 101, 25-33 adaptado para uso con agentes de DsiRNA dirigidos contra RNA de [}-catenina. Un extracto de Drosophila derivado de blastodermo sincitial se utiliza para reconstituir la actividad de RNAi in vitro. RNA objetivo es generado vía transcripción in vitro a partir de un plásmido de expresión de [}-catenina seleccionado usando T7 RNA-polimerasa o vía síntesis quimica. Cadenas de DsiRNA sentido y antisentido (por ejemplo 20 uM cada una) se hibridan por incubación en el tampón (tal como 100 mM acetato de potasio, 30 mM HEPES-KOH, pH 7.4,2 mM acetato de magnesio) durante 1 minuto a 90"C seguida de 1 hora a 37"C, luego diluido en el tampón de lisis (por ejemplo 100 mM de acetato de potasio, 30 mM HEPES-KOH a pH 7.4,2 mM acetato de magnesio). La hibridación se puede monitorear por electroforesis en gel en un gel de agarosa en el tampón TBE y teñido con bromuro de etidio. Ellisado de Drosophila se prepara utilizando embriones de cero a dos horas de edad de moscas Oregon R recogidas en agar con levadura que son decorionizadas y lisadas. El lisado se centrifuga y se aisla el sobrenadante. El ensayo comprende una mezcla reactiva conteniendo 500!o de lisado [voIJvol], RNA (10-50 pM concentración final), y 10% [vol/vol) tampón de lisis que contiene DsiRNA (10 nM concentración final). La mezcla reactiva también contiene 10 mM de fosfato de creatina, 10 ug/ml de creatina fosfoquinasa, 100 um GTP, 100 uM UTP, 100 uM CTP, 500 uM ATP, 5 mM OTI, 0.1 UfuL RNasina (Promega), y 100 uM de cada aminoácido. La concentración final de acetato de potasio se ajusta a 100 mM. Las reacciones se pre-ensamblan en hielo y se preincuban a 25"C durante 10 minutos antes de añadir RNA, luego se incuban a 25"C durante 60 minutos adicionales. Las reacciones se apagan con 4 volumenes de 1.25xPassive Lysis Buffer (Promega). El clivaje de RNA objetivo se ensaya por análisis RT-PCR u otros métodos conocidos en la técnica y se comparan con reacciones de control donde DsiRNA es omitido de la reacción.

[0310) Alternativamente, RNA objetivo marcado internamente para el ensayo se prepara por transcripción in vitro en presencia de [alpha_32p) CTP, pasado sobre una columna G50 Sephadex por cromatografia por centrifugado y se usa como RNA objetivo sin purificaCión adicional. Opcionalmente, RNA objetivo es marcado en el extremo 5,_32p usando la enzima T4 polinucleótido quinasa. Los ensayos se realizan como se ha descrito anteriormente y RNA objetivo y los productos de clivaje de RNA especificos generados por RNAi se visualizan en una autorradiografía de un gel. El porcentaje de clivaje se determina por cuantificación en PHOSPHOR IMAGER® (autorradiografía) de bandas que representan RNA de control intacto o RNA de reacciones de control sin DsiRNA y los productos de clivaje generados por el ensayo.

[0311) En una forma de realización, este ensayo se utiliza para determinar sitios objetivo en el RNA objetivo de !3-catenina para el clivaje de RNAi mediado por DsiRNA, donde una pluralidad de constructos de DsiRNA se seleccionan para el clivaje mediado por RNAi del RNA objetivo de [}-catenina, por ejemplo, por el análisis

de la reacción de ensayo por electrofóresis de RNA objetivo marcado, o por el método de Northern blot, al igual que por otra metodologia bien conocida en la técnica.

[0312) En formas de realización determinadas, se cree que DsiRNA de la invención posee actividad inhibidora de ¡3-catenina si, por ejemplo, una reducción del 50% en los niveles de RNA de ¡3-catenina se observan en un sistema, célula, tejido u organismo, con respecto a un control adecuado. Medidas y límites adicionales para la determinación de actividad inhibidora de j}-catenina de un DsiRNA de la invención se descnben supra .

Conjugación y entrega de agentes de DsiRNA anti-¡3-catenina

[0313) En formas de realización determinadas la presente descripción se refiere a un método para tratar un sujeto con una enfermedad o trastorno asociado con j3-catenina, o en nesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con ¡3-catenina. En tales formas de realización de la divulgación, DsiRNA pueden actuar como agentes terapéuticos nuevos para el control de la enfermedad o trastorno asociado con B-catenina. El método comprende administrar una composición farmacéutica de la invención al paciente (por ejemplo; humano), de manera que la expresión, nivel y{o actividad de un RNA de j3-catenina se reduce. La expresión, nivel y{o actividad de un polipéptido codificado por un RNA de ¡3-catenina puede también resumirse por un DsiRNA de la presente invención, incluso donde dicho DsiRNA se dirige contra una región no codificante del transcrito de j3-catenina (por ejemplo, una secuencia 5' UTR o 3' UTR focalizada). Debido a su especificidad alta, los DsiRNAs de la presente invención pueden focalizar específicamente secuencias de p..catenina de células y tejidos, opcionalmente en una manera específica de alelos donde alelos polimórficos existen dentro de un individuo y{o población.

[0314) En el tratamiento segun la divulgación de una enfermedad o trastorno asociado a la j3-catenina, el DsiRNA puede ser puesto en contacto con las células o tejido de un sujeto, por ejemplo, las células o tejido de un sujeto que presenta desregulación de j3-catenina y{o de otro modo prevista para reducción de niveles de p..catenina. Por ejemplo, DsiRNA sustancialmente idéntico a toda o parte de una secuencia de RNA de p.. caten ina, se puede llevar en contacto con o introducida en tal célula, bien in vivo o in vitro. De forma similar en un tratamiento segun la divulgación, DsiRNA sustancialmente idéntico a toda o parte de una secuencia de RNA de ¡3-catenina puede ser administrado directamente a un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con la p..catenina.

[0315) El uso terapéutico de los agentes de DsiRNA de la presente invención puede implicar el uso de formulaciones de agentes de DsiRNA que comprende varias secuencias de agente DsiRNA. Por ejemplo, dos

o mas, tres o mas, cuatro o mas, cinco o mas, etc. de los agentes descritos actualmente se pueden combinar para producir una formulación que, por ejemplo, focaliza varias regiones del RNA de ¡3-catenina, o que no solo focaliza RNA de p..catenina sino también el objetivo, por ejemplo, genes diana celulares asociados a una enfermedad o trastorno asociado con la p..catenina. Un agente de DsiRNA de la presente invención también se puede construir de manera que cada cadena del agente de DsiRNA independientemente focaliza dos o mas regiones de RNA de l3-catenina. o de manera que una de las cadenas del agente de DsiRNA focaliza un gen objetivo celular de ¡3-catenina conocido en la técnica.

[0316) El uso de moléculas de DsiRNA multifuncionales que focalizan mas de una región de una molécula de acido nucleico objetivo también puede proporcionar inhibición potente de los niveles y expresión de RNA de ¡3-catenina. Por ejemplo, un constructo de DsiRNA multifuncional único de la invención puede focalizar los sitios ¡3c-1569 y 1k-1683 simultáneamente; adicionalmente y{o alternativamente, agentes únicos o multifuncionales de la invención se pueden diseñar para focalizar selectivamente una variante de empalme de ¡3-catenina sobre otra.

[0317) Así, los agentes de DsiRNA de la presente invención, individualmente, o en combinación o conjuntamente con otros farmacos, pueden utilizarse para tratar, inhibir, reducir, o prevenir una enfermedad o trastorno asociado con la ¡3-catenina. Por ejemplo. las moléculas de DsiRNA se pueden administrar a un sujeto o se pueden administrar a otras células apropiadas evidentes para los expertos en la técnica, individualmente o en combinación con uno o mas fármacos bajo condiciones adecuadas para el tratamiento.

[0318) Las moléculas de DsiRNA también se pueden usar en combinación con otros tratamientos conocidos para tratar, inhibir, reducir, o prevenir una enfermedad o trastorno asociado con la j3-catenina en un sujeto u organismo. Por ejemplo, las moléculas descritas podrían usarse en combinación con uno o mas compuestos conocidos, tratamientos, o procedimientos para tratar, inhibir, reducir, o prevenir una enfermedad o trastorno asociada con la ¡3-catenina en un sujeto u organismo como se conoce en la técnica.

[0319) Un agente de DsiRNA de la invención se puede conjugar (por ejemplo, en su término 5' o 3' de su cadena sentido o antisentido) o no conjugar con otra fracción (por ejemplo una fracción de acido no nucleico tal como un péptido), un mineral orgánico (por ejemplo, un tinte, colesterol, o similar). Modificar agentes de DsiRNA de esta manera puede mejorar la absorción celular o mejorar actividades de focalización celular del derivado del agente de DsiRNA resultante en comparación con el agente de DsiRNA no conjugado correspondiente, son útiles para el trazado del derivado del agente de DsiRNA en la célula, o mejorar la estabilidad del derivado del agente de DsiRNA en comparación con el agente de DsiRNA no conjugado correspondiente.

Métodos de introducción de los ácidos nucleicos, vectores, y células huésped

[0320) Agentes de DsiRNA de la invención pueden ser directamente introducidos en una célula (es decír, intracelularmente); o introducidos extracelularmente en una cavidad, espacio intersticial, en la circulación de un organismo, introducidos por vía oral, o se pueden introducir por el baño de una célula u organismo en una solución que contiene el ácido nucleico. La circulación vascular o extravascular, el sistema sanguíneo o linfático, y el liquido cefalorraquídeo son sitios donde el ácido nucleico puede ser introducido.

[0321) Los agentes de DsiRNA de la invención se pueden introducir usando métodos de entrega de ácidos nucleicos conocidos en la técnica incluyendo inyección de una solución que contiene el ácido nucleico, bombardeo por particulas cubierto por el ácido nucleico, remojo de la célula u organismo en una solución del ácido nucleico, o electroporación de membranas celulares en presencia del ácido nucleico. Otros métodos conocidos en la técnica para introducir ácidos nucleicos en células pueden ser utilizados, tal como transporte de portador mediado por lipidos, transporte mediado por químico, y transfección de liposoma catiónico tal como fosfato cálcico, y similar. El ácido nucleico se puede introducir junto con otros componentes que realizan una o varias de las siguientes actividades: mejorar la absorción de ácidos nucleicos por la célula o aumentar la inhibición de otro modo del RNA de ¡3-catenina objetivo.

[0322) Una célula con un RNA de ¡3-catenina objetivo puede ser desde la línea germinal o somática, totipotente o pluripotente, divisible o no divisible, parénquima o epitelio, inmortalizada o transformada, o similar. La célula puede ser una célula madre o una célula diferenciada. Tipos celulares que son diferenciados incluyen adipocitos, fibroblastos, miocitos, cardiomiocilos, endotelio, neuronas, glia, glóbulos rojos, megacariocitos, linfocitos, macrófagos, neulrófllos, eosinófilos, basófllos, mastocitos, leucocitos, granulocitos, queratinocitos, condrocitos, osleoblaslos, osteoclaslos, hepalocilos, y células de las glándulas endocrinas o exocrinas.

[0323) Dependiendo de la secuencia de RNA de ~catenina objetivo particular y la dosis de material de agente DsiRNA entregado, este proceso puede proporcionar una pérdida parcial o completa de función para el RNA de p-catenina. Una reducción o pérdida de niveles o expresión de RNA (bien expresión de RNA de 13catenina o expresión de polipéptido codificado) en al menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 99% o más de las células focalizadas es ejemplar. La inhibición de niveles o expresión de RNA de l3-catenina se refiere a la ausencia (o reducción observable) a nivel del RNA de p-catenina o proteína codificada por RNA de 13calenina. Especificidad se refiere a la capacidad para inhibir el RNA de ¡3-calenina sin efectos evidentes en otros genes de la célula. Las consecuencias de la inhibición se pueden confirmar por el examen de las propiedades externas de la célula u organismo o por técnicas bioquímicas tales como hibridación de la solución de RNA, protección de nucleasa, hibridación por Northern, transcripción inversa, control de la expresión génica con un microarray, unión de anticuerpos, ensayo inmunosorbente enlazado enzimático (EL ISA), Westem blot, radioinmunoensayo (radioinmunoanálisis), otros inmunoensayos, y análisis celular activado de fluorescencia (FACS). Inhibición de secuencia(s) de RNA de l3-catenina objetivo por los agentes de DsiRNA de la invención también se pueden medir basándose en el efecto de administración de tales agentes de DsiRNA sobre el desarrollo/progresión de una enfermedad o trastorno asociado con la p-catenina, por ejemplo, formación tumoral, crecimiento, metástasis, etc., bien in vivo o in vitro. Tratamiento ylo reducciones en los niveles tumorales o de células cancerosas puede incluir detener o reducir el crecimiento de los niveles tumorales o de células cancerosas o reducciones de, por ejemplo, 10%,20%,30%,40%,50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 99% o más, y también pueden ser medidos en términos logarítmicos, por ejemplo, reducción de 10 veces, 100 veces, 1000 veces, 105 veces, 106 veces, 107 veces en los niveles de células cancerosas podrían ser conseguidos vía administración de los agentes de DsiRNA de la invención a células, un tejido, o un sujeto.

[0324) Para inhibición mediada por RNA en una linea celular u organismo entero, la expresión de un gen reportero o de resistencia farmacológica cuyo producto proteínico se ensaya fácilmente puede ser medida. Tales genes indicadores incluyen acetohidroxiácido sintasa (AHAS), fosfatasa alcalina (AP), p galactosidasa (laeZ), 13 glucoronidasa (GUS), cloranfenicol acetiltransferasa (CAT), proteína verde fluorescente (GFP), peroxidasa de rábano (HRP), luciferasa (Luc), nopalina sintasa (NOS), octopina sintasa (OCS), y derivados de los mismos. Marcadores seleccionables múltiples están disponibles que confieren resistencia a la ampicilina, bleomicina, cloranfenicol, gentamicina, higromicina, canamicina, lincomicina, metolrexato, fosfinotricina, puromicina, y tetraciclina. Dependiendo del ensayo, la cuantificación de la cantidad de expresión génica permite a uno determinar un grado de inhibición que es mayor de 10%, 33%, 50%, 90%, 95% o 99% en comparación con una célula no tratada según la presente invención.

[0325) Dosis inferiores de material inyectado y tiempos más largos después de la administración de agente de silencia miento de RNA pueden resultar en la inhibición en una fracción menor de células (por ejemplo, al menos 10%, 20%, 50%, 75%, 90%, o 95% de células focalizadas). La cuantificación de la expresión génica en una célula puede mostrar cantidades similares de inhibición en el nivel de acumulación de RNA de Ilcatenina objetivo o traducción de proteina objetivo. Como un ejemplo, la eficiencia de inhibición se puede determinar por la evaluación de la cantidad de producto génico en la célula; el RNA se puede detectar con una sonda de hibridación que tiene una secuencia de nucleótidos fuera de la región usada para el DsiRNA inhibitorio, o polipéptido traducido se puede detectar con un anticuerpo dirigido contra la secuencia polipeptídica de esta región.

[0326) El agente de DsiRNA se puede introducir en una cantidad que permite la entrega de al menos una copia por célula. Dosis más altas (por ejemplo, al menos 5, 10,100,500 o 1000 copias por célula) de material puede producir una inhibición más eficaz; dosis más bajas también pueden ser útiles para aplicaciones especificas.

Composiciones farmacéuticas

[0327) En formas de realización determinadas, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el agente de DsiRNA de la presente invención. La muestra de agente de DsiRNA se puede formular adecuadamente e introducir en el ambiente de la célula por cualquier medio que permite que una porción suficiente de la muestra se introduzca en la célula para inducir el silenciamiento del gen, si fuera a ocurrir. Muchas formulaciones para dsRNA se conocen en la técnica y se pueden usar mientras el dsRNA gana entrada a las células diana de modo que pueda actuar. Véase, por ejemplo, solicitudes de patente publicadas estadounidenses Nos. 2004/0203145 Al Y 2005f0054598 A1. Por ejemplo, el agente de DsiRNA de la presente invención se puede formular en las soluciones tampón tales como soluciones de suero salino tamponado con fosfato, liposomas, estructuras micelares, y cápsidas. Formulaciones de agente de DsiRNA con lípidos catiónicos pueden utilizarse para facilitar la transfección del agente de DsiRNA en células. Por ejemplo, lípidos catiónicos, tal como lipofectina (Pat. estadounidense N° 5,705,188), derivados de glicerol catiónico, y moléculas policatiónicas, tal como polilisina (solicitud internacional PCT publicada WO 97/3073 1), se pueden usar. Lipidos adecuados incluyen Oligofectamina, Lipofectamina (Life Technologies), NC388 (Ribozyme Pharmaceuticals, Inc., Boulder, Colo.), o FuGene 6 (Roche) todos los cuales se pueden usar según las instrucciones del fabricante.

[0328) Tales composiciones lipicamente incluyen la molécula de ácido nucleico y un portador farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en este caso los térm inos "portador farmacéuticamente aceptable" incluye solución salina, solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. Compuestos activos suplementarios también pueden ser incorporados en las composiciones.

[0329) Una composición farmacéutica se formula por ser compatible con su forma de administración prevista. Ejemplos de vías de administración incluyen administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación), transdérmica (tópica), transmucosa, y administración rectal. Soluciones o suspensiones usadas para aplicación parenteral, intradérmica, o subcutánea pueden incluir los componentes siguientes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos , polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos ; agentes antibacterianos ta l como bencil alcoholo metil parabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico sodio; agentes quelantes tales como ácido etilenodiaminatetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de ton icidad tal como cloruro sódico o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, tal como ácido clorhidrico o hidróxido sódico. La preparación parenteral se puede incluir en ampollas, jeringas desechables o viales multidosis hechos de vidrio o plástico.

[0330) Composiciones farmacéutlcas adecuadas para uso Inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (donde hidrosolubles) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersión. Para administración intravenosa, portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacterioestática, Cremophor EL.TM. (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En cualquier caso, la composición debe ser estéril y debería ser fluida en la medida en que exista inyectabilidad fácil. Debe ser estable bajo las condiciones de producción y almacenamiento y deben ser conservadas contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol liquido, y similar), y mezclas derivadas adecuadas. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, por el uso de un recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede conseguir por varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerasal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tal como manitol, sorbitol, cloruro sódico en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede producir incluyendo en la composición un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

[0331 ) Soluciones inyectables estériles se pueden preparar por la incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en un solvente seleccionado con un o una combinación de ingredientes enumerados arriba, según sea necesario, seguido de esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones son preparadas incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril, Que contiene un medio de dispersión básica y los otros ingredientes requeridos de aquellos enumerados arriba. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son secado al vacio y liofilización Que prOduce un pOlvo de la sustancia activa más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución filtrada de forma estéril previamente del mismo.

[0332) Composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un portador comestible. Con motivo de administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes y usar en la forma de comprimidos, pastillas, o cápsula, por ejemplo, cápsulas de gelatina. Composiciones orales también pueden prepararse utilizando un portador fluido para uso como un enjuague bucal. Agentes aglutinantes compatibles farmacéutica mente, y/o materiales adyuvantes se pueden incluir como parte de la composición. Los comprimidos, píldoras, capsulas, pastillas y similares pueden contener cualquiera de los ingredientes siguientes, o compuestos de una naturaleza similar: un ligante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente como el almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido alginico, Primogel, o almidón de maiz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un agente lubricante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, metilsalicilato, o aromatizante de naranja.

[0333) Para administración por inhalación, los compuestos se administran en forma de un espray aerosol de contenedor o dispensador presurizado Que contiene un propulsor adecuado, por ejemplo, un gas tal como dióxido de carbono, o un nebulizador. Tales métodos incluyen aquellos descritos en la Pa!. de EEUU N° 6,468,798.

[0334) La administración sistémica puede también ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosa o transdérmica, los penetrantes apropiados para la barrera que se debe penetrar se usan en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para administración transmucosa, detergentes, sales de bilis, y derivados de ácido fusídico. La administración transmucosa se puede realizar a través del uso de esprays nasales o supOSitorios. Para administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en pomadas, bálsamos, geles, o cremas como se conocen generalmente en la técnica .

[0335) Los compuestos también pueden ser preparados en forma de supOSitorios (por ejemplo, con bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao y otros glicéridos) o enemas de retención para administración rectal.

[0336) Los compuestos también pueden ser administrados por transfección o infección usando métodos conocidos en la técnica, incluyendo pero no limitados a los métodos descritos en McCaffrey et al. (2002), Nature, 418(6893), 38-9 (hydrodynamic transfection); Xia et al. (2002), Nature Biotechnol., 20(10), 1006-10 (viral-mediated delivery); o Putnam (1996), Am. J. Health Syst. Pharm. 53(2), 151-160, erratum at Am. J. Heallh Sysl. Pharm. 53(3), 325 (1996).

[0337] Los compuestos también pueden ser administrados por un método adecuado para administración de agentes de ácido nucleico, tal como una vacuna de DNA. Estos métodos incluyen pistolas de gen, bioinyectores, y parches de piel al igual Que métodos sin aguja como la tecnología de vacuna de DNA en microparticulas descrita en la Pa!. de EEUU W 6,194,389, y la vacunación sin aguja transdérmica mamífera con vacuna en forma de polvo como se describe en la Pa\. de EEUU W 6,168,587. Adicionalmente, la administración intranasal es posible, como se describe en, entre otros, Hamajima et al. (1998), Clin. Immunol. Immunopathol., 88(2), 205-10. Liposomas (por ejemplo, como se describe en la Pa!. de EEUU W 6,472,375) y micraencapsulación también pueden usarse. Sistemas de entrega de microparticulas focalizables biodegradables también pueden usarse (por ejemplo, como se describe en la Pa!. de EEUU N° 6,471 ,996).

[0338) En una forma de realización, los compuestos activos se preparan con portadores que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de entrega microencapsulados. Polímeros biodegradables biocompatibles pueden ser usados, tal como acetato de vinilo y etileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colageno. poliortoésteres, y ácido poliláctico. Tales formulaciones se pueden preparar utilizando técnicas estándar. Los materiales también pueden ser obtenidos comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc.

Suspensiones liposómicas (incluyendo liposomas previstos para células infectadas con anticuerpos monoclonales para antigenos víricos) también pueden usarse como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos se pueden preparar según métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la Pal. de EEUU N° 4,522,811.

[0339) Toxicidad y eficacia terapéutica de tales compuestos se puede determinar por procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos de células o animales experimentales, por ejemplo, para la determinación del LOso (la dosis letal para el 50% de la población) y el EDso (la dosis eficaz terapéuticamente eficaz en el 50°/0 de la población). La proporción de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la proporción LDsoIEDso. Compuestos que muestran altos índices terapéuticos son preferidos. Mientras compuestos que presentan efectos secundarios tóxicos pueden ser utilizados, se debería tener cuidado en diseñar un sistema de adminsitración que se dirija a estos compuestos hasta el sitio de tejido afectado para minimizar el daño potencial a células no infectadoes y, así, reducir los efectos secundarios.

[0340) Los datos obtenidos desde los ensayos de cultivo celular y estudios animales se pueden usar en la formulación de una gama de dosificación para el uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos se extiende preferiblemente dentro de una gama de concentraciones circulantes que incluyen el EDso con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta gama dependiendo de la forma de dosificación empleada y la forma de administración utilizada. Para un compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva se puede estimar inicialmente de ensayos de cultivos celulares. Una dosis se puede formular en modelos animales para conseguir una gama de concentración en el plasma circulante que incluye el ICso (es decir, la concentración del compuesto de prueba que consigue una inhibición semi-máxima de síntomas) como se determina en el cultivo celular. Tal información puede utilizarse para determinar con más precisión dosis útiles en seres humanos. Niveles en el plasma pueden ser medidos, por ejemplo, por cromatografía líquida de alto rendimiento.

[0341) Tal y como se define aqu í, una cantidad terapéuticamente eficaz de una molécula de ácido nucleico (es decir, una dosificación eficaz) depende del ácido nucleico seleccionado. Por ejemplo, si un plásmido que codifica un agente de DsiRNA es seleccionado. cantidades de dosis individuales en el rango de aproximadamente 1 pg a 1000 mg pueden ser administrados: en algunas formas de realización, 10, 3D, 100,

o 1000 pg, o 10, 30, 100, o 1000 ng, o 10, 30, 100, o 1000 IJg, o 10, 30, 100, o 1000 mg pueden ser administrados. En algunas formas de realización, 1-5 g de las composiciones pueden ser administrados. Las composiciones se pueden administrar de una en una o más veces al día una o más veces por semana; incluso una vez cada dos días. El experto en la materia apreciará que ciertos factores pueden influir la dosificación y sincronización requerida para tratar eficazmente un sujeto, incluyendo pero no limitado a la gravedad de la enfermedad o trastorno, tratamientos anteriores, la salud general yfo edad del sujeto, y otras enfermedades presentes. Además, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéutica mente eficaz de una proteína, polipéptido, o anticuerpo puede incluir un tratamiento único o, preferiblemente, puede incluir una serie de tratamientos.

[0342) Las moléculas de acido nucleico de la invención se pueden insertar en los constructos de expresión, por ejemplo, vectores víricos, vectores retrovíricos, cassetes de expresión, o vectores víricos de plásmidos, por ejemplo, usando métodos conocidos en la técnica, incluyendo pero sin limitarse a aquellos descritos en Xia et al., (2002), supra. Constructos de expresión se pueden entregar a un sujeto por, por ejemplo, por inhalación, por vía oral, inyección intravenosa, administración local (véase Pal. de EEUU W 5,328,470) o por inyección estereotáctica (véase por ejemplo, Chen et al. (1994), Proc. Nat!. Acad. Sci. USA, 91 ,3054-3057). El producto farmacéutico del vector de entrega puede incluir el vector en un diluyente aceptable, o puede comprender una matriz de liberación lenta donde el vehículo de entrega es insertado. Alternativamente, donde el vector de entrega completo se puede producir intacto de células recombinantes, por ejemplo, vectores retrovíricos, el preparado farmacéutico puede incluir una o más células que producen el sistema de entrega de genes.

[0343) Los constructos de expresión pueden ser constructos adecuados para usar en el sistema de expresión apropiado e incluyen, pero de forma no limitativa vectores retro víricos, cassetes de expresión lineal, plásmidos y vectores víricos o derivados de forma vírica , como se conocen en la técnica. Tales constructos de expresión pueden incluir uno o mas promotores inducibles, sistemas promotores de RNA Poi 111 tales como promotores de U6s snRNA o promotores de H1 RNA-polimerasa 111, u otros promotores conocidos en la técnica. Los constructos pueden incluir una o ambas cadenas del siRNA. Constructos de expresión que expresan ambas cadenas también pueden incluir estructuras de bucle que conectan ambas cadenas, o cada cadena puede ser transcrita separadamente de promotores separados en el mismo constructo. Cada cadena puede también ser transcrita a partir de un constructo de expresión separado, por ejemplo, Tuschl (2002, Nature Biotechnol 20: 500-505).

[0344) Se puede apreciar que el método de introducción de los agentes de DsiRNA en el ambiente de la célula dependerá del tipo de célula y composición de su ambiente. Por ejemplo, cuando las células se encuentran dentro de un líquido, una formulación preferible es con una formulación lipidica tal como en la lipofectamina y los agentes de DsiRNA se pueden añadir directamente al ambiente liquido de las células. formulaciones lipidicas también pueden ser administradas a animales tal como por inyección intravenosa, intramuscular, o intraperitoneal, o por vía oral o por inhalación u otros métodos como se conocen en la técnica. Cuando la formulación es adecuada para administración en animales tales como mamíferos y más especificamente seres humanos, la formulación es farmacéutica mente aceptable también. formulaciones farmacéuticamente aceptables para administrar oligonucleótidos se conocen y pueden ser usadas. En algunos casos , puede ser preferible formular agentes de DsiRNA en un tampón o solución salina y directamente inyectar los agentes de DsiRNA formulados en células, como en estudios con ovocitos. La inyección directa de dúplex de agentes de DsiRNA también puede ser hecha. Para métodos adecuados de introducción de dsRNA (por ejemplo, agentes de DsiRNA), véase la solicitud de patente publicada de EEUU nO 2004/0203145 A1.

[0345) Cantidades adecuadas de un agente de DsiRNA deben ser introducidas y estas cantidades se pueden determinar empíricamente uando métodos estándar. Típicamente, concentraciones eficaces de especies de agentes de DsiRNA individuales en el ambiente de una célula serán 50 nanomolar o menos, 10 nanomolar o menos, o composiciones en las que se pueden usar concentraciones de 1 nanomolar o menos. En otra forma de realización, métodos que utilizan una concentración de 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, e incluso tienen una concentración de 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2 picomolar o menos o 1 picomolar o menos se pueden usar en muchas circunstancias.

[0346) El método de la invención puede llevarse a cabo por adición de composiciones de agentes de DsiRNA a una matriz extracelular donde las células pueden vivir siempre que la composición de agente de DsiRNA es formulada de modo que una cantidad suficiente del agente de DsiRNA puede introducirse en la célula para ejercer su efecto. Por ejemplo, el método se puede usar con células presentes en un liquido tal como un cultivo líquido o medios de crecimiento celular, en explantes tisulares. Alternativamente un método de la divulgación puede llevarse a cabo en organismos completos, incluyendo animales, tales como mamíferos y especialmente seres humanos.

[0347) El nivelo actividad de un RNA de ¡}-caten ina se puede determinar por un método adecuado ahora conocido en la técnica o que es posteriormente desarrollado. Se puede apreciar que el método usado para medir un RNA objetivo y/o la "expresión" de un gen objetivo puede depender de la naturaleza del gen objetivo y su RNA codificado. Por ejemplo, donde la secuencia de RNA de p-catenina objetivo codifica una proteína, el término "expresión" puede referirse a una proteína o el RNAltranscrito de p-catenina derivado del gen de ¡}catenina (bien de origen genómico o exógeno). En tales casos la expresión del RNA de ¡}-catenina objetivo se puede determinar por la medición de la cantidad de RNAltranscrito de l3-catenina directamente o por medición de la cantidad de proteína de ¡}-catenina. La proteina se puede medir en los ensayos proteicos tal como por coloración o inmunotransferencia o, si la proteína cataliza una reacción que puede ser medida, midiendo los indices de reacción. Todos tales métodos se conocen en la técnica y pueden ser usados. Donde los niveles de RNA de ¡}-catenina objetivo deben ser medidos, los métodos reconocidos en la técnica para la detección de niveles de RNA se pueden usar (por ejemplo, RT-PCR, Northem Blotting, etc.). Al dirigirse a RNAs de l3-catenina con los agentes de DsiRNA de la presente invención, se anticipa también que la medición de la eficacia de un agente de DsiRNA en la reducción de niveles de RNA de l3-catenina o proteína en un sujeto, tejido, en células, bien in vitre o in vivo, o en extractos celulares también pueden usarse para determinar la extensión de reducción de fenotipos asociados a la l3-catenina (por ejemplo, enfermedad o trastornos, por ejemplo, cáncer o formación tumoral, crecimiento, metástasis, extensión, etc.). Las mediciones anteriores pueden ser hechas en células, extractos celulares, tejidos, extractos tisulares u otro material de base adecuado.

[0348) La determinación de si la expresión de un RNA de l3-catenina ha sido "reducida~ puede hacerse por un método adecuado que puede detectar de una forma fiable cambios en los niveles de RNA. Típicamente, la determinación se hace por la introducción en el ambiente de una célula DsiRNA no digerido de manera que al menos una porción de este agente de DsiRNA se introduce en el citoplasma, y luego se mide el nivel del RNA objetivo. La misma medición se hace en células no tratadas idénticas y los resultados obtenidos de cada medición son comparados.

[0349) El agente de DsiRNA se puede formular como una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de un agente de DsiRNA y portador farmacéuticamente aceptable. Una cantidad farmacológicamente o terapéuticamente eficaz se refiere a aquella cantidad de un agente de DsiRNA eficaz para producir el resultado previsto farmacológico, terapéutico o preventivo. Las frases "cantidad farmacológicamente eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" o sencillamente "cantidad eficaz" se refieren a esta cantidad de un RNA eficaz para producir el resultado previsto farmacológico, terapéutico o preventivo. Por ejemplo, si un tratamiento clínico dado es considerado eficaz cuando hayal menos una reducción del 20% en un parámetro que se puede medir asociado a una enfermedad o trastorno, una cantidad terapéutica mente eficaz de un fármaco para el tratamiento de esta enfermedad o trastorno es la cantidad necesaria para producir el efecto de al menos una reducción del 20% en ese parámetro.

[0350) Composiciones farmacéuticas formuladas adecuadamente de esta invención se pueden administrar por medios conocidos en la técnica tal como por vías parenterales, incluyendo administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, transdérmica, por vía respiratoria (aerosol), rectal, vaginal y tópica (incluyendo bucal y sublingual). En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas se administran por infusión o inyección intravenosa o intraparenteral.

[0351) En general, una unidad de dosificación adecuada de dsRNA estará en el rango de 0,001 a 0,25 miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor al día, o en el rango de 0,01 a 20 microgramos por kilogramo de peso corporal al día, o en el rango de 0,01 a 10 microgramos por kilogramo de peso corporal al día, o en el rango de 0,10 a 5 microgramos por kilogramo de peso corporal al día, o en el rango de 0,1 a 2.5 microgramos por kilogramo de peso corporal al día. La composición farmacéutica que comprende el dsRNA se puede administrar una vez al día. Sin embargo, el agente terapéutico también se puede dosificar en las unidades de dosificación que contienen dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis administradas a intervalos apropiados en todo el día. En este caso, el dsRNA contenido en cada sub-dosis debe ser correspondientemente menor para conseguir la unidad de dosificación diaria total. La unidad de dosificación puede también ser compuesta para una dosis individual de varios días, por ejemplo, utilizando una formulación de liberación prolongada convencional que proporciona liberación prolongada y consistente del dsRNA durante un periodo de varios días. formulaciones de liberación prolongada se conocen en la técnica. En esta forma de realización, la unidad de dosificación contiene un múltiple correspondiente de la dosis diaria. Independientemente de la formulación, la composición farmacéutica debe contener dsRNA en una cantidad suficiente para inhibir la expresión del gen objetivo en el animal o ser humano tratado. La composición puede ser compuesta de manera que la suma de las unidades múltiples de dsRNA juntas contienen una dosis suficiente.

[0352) Los datos se pueden obtener de ensayos de cultivo celular y estudios animales para formular una gama de dosificación adecuada para seres humanos. La dosificación de composiciones de la invención se extiende dentro de una gama de concentraciones circulantes que incluyen el ED50 (como determinado por métodos conocidos) con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de esta gama dependiendo de la forma de dosificación empleada y la forma de administración utilizada. Para un compuesto usado en el método de la invención, la dosis terapéutica mente efectiva se puede estimar inicialmente de ensayos de cultivos celulares. Una dosis se puede formular en modelos animales para conseguir una gama de concentración en el plasma circulante del compuesto que incluye IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que consigue una inhibición semi-máxima de los síntomas) como se determina en el cultivo celular. Tal información puede utilizarse para determinar con más precisión dosis útiles en seres humanos. Los niveles de dsRNA en el plasma se pueden medir por métodos estándar, por ejemplo, por cromatografía líquida de alto rendimiento.

[0353) Las composiciones farmacéuticas se pueden incluir en un equipo, contenedor, paquete, o dispensador junto con instrucciones para la administración.

Métodos de t ratam ¡ento

[0354) La presente descripción proporciona ambos métodos profilácticos y terapéuticos de tratar un sujeto en riesgo de (o susceptible de) una enfermedad o trastorno provocado, completamente o en parte, por !lcatenina (por ejemplo, desregulación y/o elevación de transcrito de Il-catenina y{o niveles de proteína de !lcatenina), o tratables por medio de focalización selectiva de ¡3-catenina.

[0355) "Tratamiento", o "tratar" como se utiliza en este caso, se define como la aplicación o administración de un agente terapéutico (por ejemplo, un agente de DsiRNA o vector o transgen que lo codifica) a un paciente,

o aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido o linea celular aislado de un paciente, que tiene la enfermedad o trastorno, un síntoma de enfermedad o trastorno o una predisposición hacia una enfermedad o trastorno, con el propÓSito de curar, sanar, aliviar, calmar, alterar, remediar, mejorar, corregir o afectar la enfermedad o trastorno, los síntomas de la enfermedad o trastorno, o la predisposición hacia la enfermedad.

[0356) En un aspecto, la divulgación proporciona un método para prevenir en un sujeto, una enfermedad o trastorno como se ha descrito anteriormente (incluyendo, por ejemplo, prevención del inicio de los eventos de transformación en un sujeto por medio de la inhibición de la expresión de !l-catenina), por la administración al sujeto de un agente terapéutico (por ejemplo, un agente de DsiRNA o vector o transgen que lo codifica). Sujetos en riesgo de la enfermedad se pueden identificar por, por ejemplo, un o una combinación de ensayos de diagnóstico o de pronóstico como se describen en este caso. La administración de un agente profiláctico puede ocurrir antes de la detección de, por ejemplo, cáncer en un sujeto, o la manifestación de síntomas característicos de la enfermedad o trastorno, de manera que la enfermedad o trastorno es evitado o, alternativamente, retardado en su progresión.

[0357] Otro aspecto de la divulgación se refiere a métodos para tratar sujetos terapéuticamente, es decir, alterar la aparición de síntomas de la enfermedad o trastorno. Estos métodos se pueden realizar in vitro (por ejemplo, cultivando la célula con el agente de DsiRNA) o, alternativamente, in vivo (por ejemplo, por la administración del agente de DsiRNA a un sujeto).

[0358) Con respecto a ambos métodos profilácticos y terapéuticos de tratamiento, tales tratamientos pueden ser en concreto confeccionados o modificados, basándose en el conocimiento obten ido desde el campo de farmacogenÓmica. "Farmacogenómica", como se utiliza en este caso, se refiere a la aplicación de tecnologias genómicas tal como secuenciación de genes, genética estadística, y análisis de expresión génica para fármacos en el desarrollo clínico y en el mercado. Más específicamente, el término se refiere al estudio de cómo uno de los genes del paciente determina su respuesta a un fármaco (por ejemplo, un "fenotipo de respuesta al fármaco" del paciente, o "genotipo de respuesta al fármaco"). Así, otro aspecto de la divulgación proporciona métodos para la confección de un tratamiento terapéutico o profiláctico del individuo con las moléculas de RNA de p..catenina objetivo de la presente invención o moduladores de RNA de p..catenina objetivo según este genotipo de respuesta al fármaco del individuo. La farmacogenómica permite a un clinico

o médico dirigir tratamientos profilácticos o terapéuticos a pacientes que se beneficiarán más del tratamiento y para evitar el tratamiento de pacientes que experimenten efectos secundarios tóxicos relacionados con el fármaco.

[0359) Corno parte de la divulgación , agentes terapéuticos en un modelo animal seleccionado. Por ejemplo, un agente de DsiRNA (o vector de expresión o transgen que lo codifica) como se describe en este caso se puede usar en un modelo animal para determinar la eficacia, toxicidad, o efectos secundarios de tratamiento con dicho agente. Alternativamente, un agente (por ejemplo, un agente terapéutiCO) se puede usar en un modelo animal para determinar el mecanismo de acción de tal agente.

Modelos útiles para evaluar la reducción de niveles y expresión de mRNA de j3-catenina

Cultivo celular

[0360) Los agentes de DsiRNA de la invención se pueden evaluar para actividad de clivaje in vivo, por ejemplo, utilizando el procedimiento siguiente. las secuencias de nucleótidos en el cDNA de p..catenina previstas por los agentes de DsiRNA de la invención se muestran en las secuencias de p..catenina anteriores.

[0361) los reactivos de DsiRNA de la invención se pueden evaluar en el cultivo celular usando células Hela u otras células mamíferas para determinar la extensión de RNA de j3-catenina e inhibición de proteína de p.. catenina. Reactivos de DsiRNA (por ejemplo, ver figura 1, y estructuras anteriormente nombradas) se seleccionan contra el objetivo de j3-catenina como se describe en este caso. la inhibición de RNA de p.. catenina es medida después de la entrega de estos reactivos por un agente de transfección adecuado a, por ejemplo, células Hela cultivadas u otras células mamíferas transformadas o no transformadas en el cultivo. Cantidades relativas de RNA de j3-catenina objetivo se miden contra actina u otro control apropiado utilizando supervisión de PCR en tiempo real de amplificación (por ejemplo, ABI 7700 TAQMAN®). Una comparación se hace a una mezcla de secuencias oligonucleótidas hecha para objetivos no relacionados o a un control de DsiRNA aleatorizado con la misma longitud total y química, pero sustituido de forma aleatoria en cada posición, o sencillamente para controles tratados con el vehículo apropiado o no tratados, Reactivos dirigentes primarios y secundarios se eligen para el objetivo y optimización realizados. DespuéS de que una concentración de agente de transfección óptima es elegida, un transcurso de tiempo de RNA de inhibición se realiza con la molécula de DsiRNA dirigente.

TAQMAN® (monitoreo de PCR en tiempo real de amplificación) y cuantificación de mRNA por Ughtcycler

[0362) RNA total se prepara a partir de células después de la administración de DsiRNA, por ejemplo, usando un kit de purificación 4-PCR Ambion Rnaqueous para extracciones a gran escala, o Promega SV96 para ensayos de 96 pocillos. Para análisis de Taqman, sondas marcadas dobles son sintetizadas con, por ejemplo, los tintes indicadores FAM o VIC enlazados de manera covalente en el extremo 5' y el tinte amortiguador TAMARA conjugado al extremo 3'. Amplificaciones PCR son realizadas en, por ejemplo, un detector de secuencias ABI PRISM 7700 utilizando reacciones de 50 ul consistentes en 10 ul de RNA total, 100 nM de cebador sentido, 100 mM de cebador antisentido, 100 nM de sonda, 1xTaqMan tampón de reacción por PCR (PE-Applied Bio systems), 5.5 mM MgCI2,100 uM cada dATP, dCTP, dGTP Y dTTP, 0.2U (Promega) de inhibidor de ribonucieasa, 0.025U AmpliTaq Gold (PE-Applied Bio systems) y 0.2U M-MlV de transcriptasa inversa (Promega). las condiciones de prueba de ciclo térmico pueden consistir en 30 minutos a 48"C, 10 minutos a 95"C, seguidos de 40 ciclos de 15 segundos a 95"C y 1 minuto a 60"C. Cuantificación del nivel de mRNA de j3-catenina objetivo se determina con respecto a estándares generados de RNA celular total diluido en serie (300, 100, 30,10 ng/rx n) y normalización para, por ejemplo, 36B4 mRNA en reacciones TaqMan de tubo paralelo o igual.

Westem blotting

[0363) Extractos de proteína celular se pueden preparar utilizando una técnica de micropreparación estándar (por ejemplo usando tampón RIPA). Extractos de proteína celular son ejecutados en 4-12% gel de poliacrilamida de tris-glicina y transferidos a las membranas. La unión inespecífica se puede bloquear por incubación, por ejemplo, con 5% de leche desnatada durante 1 hora seguida de anticuerpo primario durante 16 horas a 4"C. DespuéS de los lavados, el anticuerpo secundario es aplicado, por ejemplo (dilución 1:10,000) durante 1 hora a temperatura ambiente y la señal detectada en un sistema de formación de imágenes VersaDoc

[0364) En diferentes sistemas de cultivo celular, lípidos catiónicos han sido mostrados por mejorar la biodisponibilidad de oligonucleótidos para células en el cultivo (Bennet, et al., 1992, Mol. Pharmacology, 41,1023-1033). En una forma de realización, las moléculas de DsiRNA de la invención forman un complejo con lípidos catiónicos para experimentos de cultivo celular. DsiRNA y mezclas de lípidos catiónicos se preparan en OptimMEM sin suero (InVitrogen) inmediatamente antes de la adición a las células. OPTIMEM se calienta a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25"C) y el lípido caliónico se añade a la concentración deseada final. Moléculas de DsiRNA se agregan a OPTIMEM a la concentración deseada y la solución se añade al DsiRNA diluido y se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente. En los experimentos de respuesta a la dosis, el complejo de RNA es diluido en serie en OPTIMEM antes de la adición del lípido caliónico.

Modelos an imales

[0365) La evaluación de la eficacia de agentes de DsiRNA anti-I>-catenina en modelos animales es realizada de la siguiente manera. Modelos animales de cáncer yfo enfermedades proliferativas, condiciones, o trastornos como se conocen en la técnica se pueden usar para la evaluación de la eficacia, potencia, toxicidad, etc. de DsiRNAs anti-¡3-catenina. Modelos animales adecuados de enfermedad proliferativa incluyen, por ejemplo, roedores transgénicos (por ejemplo, ratones, ratas) que llevan una ganancia de función de protoncogenes (por ejemplo, Myc, Src) yfo una pérdida de función de proteínas supresoras de tumores (por ejemplo, p53, Rb) o roedores que han sido expuestos a radiación o mutagenos químicos que inducen cambios en el DNA que facilitan la transformación neoplásica. Muchos de estos modelos animales están disponibles comercialmente, por ejemplo, de The Jackson Laboratory, Bar Harbar, ME, USA. Estos modelos animales se pueden utilizar como unas células o tejido fuente para ensayos de las composiciones de la invención. Tales modelos también pueden usarse o adaptarse para uso para la evaluación preclínica de la eficacia de composiciones de DsiRNA de la invención para modular la expresión génica de j3-catenina hacia el uso terapéutico.

[0366) Como en los modelos de cultivo celular, los xenotransplantes de tumor de ratón más pertinentes de 1>catenina son aquellos derivados de células cancerosas que expresan proteínas de j3-catenina, tales como las células de cáncer de colon SW480 o HCT116. Modelos de xenoinjerto de cáncer de colon pertinentes para el estudio del efecto antitumoral de la modulación de ¡3-catenina se han descrito por varios grupos. Un modelo animal de xenoinjerto útil según la invención es descrito en Verma et al. 2003, Clinical Cancer Research 9: 1291-1300. El uso de estos modelos ha demostrado que la inhibición de la expresión de l3-catenina por agentes anti-¡3-catenina causa la in hibición del crecimiento tumoral en animales.

[0367) Tales modelos se pueden usar en la evaluación de la eficacia de moléculas de DsiRNA de la invención para inhibir niveles de j}-catenina, expresión, formación de tumorfcancer, crecimiento, extensión, desarrollo de otros fenotipos asociados con la I>-catenina, enfermedades o trastornos, etc. Estos modelos y otros pueden ser usados de forma similar para evaluar la seguridadltoxicidad y eficacia de moléculas de DsiRNA de la invención en un ajuste preclínico.

[0368) Ejemplos de sistemas de modelos animales útiles para la evaluación de los DsiRNA dirigidos a 1>catenina de la invención incluyen ratones tipo salvaje, y ratones de modelo de tumor de xenoinjerto SW480 o HCT116 ortotópico o subcutáneo. En un experimento in vivo ejemplar, DsiRNAs de la invención son inyectados en la vena de cola en tales modelos de ratón a dosis que varían de 1 a 10 mgfkg o, alternativamente, dosis repetidas se administran a niveles de ICso monodosis, y órganos (por ejemplo, próstata, hígado, riñón, pulmón, páncreas, colon, piel, bazo, médula ósea, ganglios linfáticos, relleno de grasa mamaria, etc.) son recogidas 24 horas después de la administración de la dosis final. Tales órganos son luego evaluados para niveles de ¡3-catenina de ratón yfo humana, dependiendo del modelo usado. La duración de acción puede también ser examinada a, por ejemplo, 1, 4, 7, 14, 21 o más días después de la dministración de DsiRNA final.

[0369) La práctica de la presente invención emplea, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de química, biología molecular, microbiología, DNA recombinante, genética, inmunología, biología celular, cultivo celular y biologia transgénica, que están en la habilidad de la ténica. Véase, por ejemplo, Maniatis et al., 1982, Molecular Cloning (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning, 28 Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Sambrook and Russell, 2001, Molecular Cloning, 38 Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Ausubel et al., 1992), Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, induding periodic updates); Glover, 1985, DNA Cloning (IRL Press, Oxford); Anand, 1992; Guthrie and Fink, 1991; Harlow and Lane, 1988, Antibodies, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.); Jakoby and Pastan, 1979; Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984); Culture Of Animal Cells (R. 1. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987); Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984); the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. MiUer y M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory); Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987); Handbook Of Experimental lmmunology, Volumes I-IV (D. M. Weir y C. C. Blackwell, eds., 1986); Riott, Essential lmmunology, 6th Edition, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1988; Hogan et al., Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986); Westerfield, M., The zebrafish book. A guide for the laboratory use of zebrafish (Danio rerio), (4th Ed., Univ. of Oregon Press, Eugene, 2000).

[0370) A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y cientificos usados aqui tienen el mismo sentido como lo entiende comúnmente un experto en la materia a la que esta invención pertenece. Aunque métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos aquí se pueden usar en la práctica o prueba de la presente invención, métodos adecuados y materiales son descritos abajo. En caso de conflicto, la presente descripción, incluyendo definiciones, predominarán. Además, los materiales, métodos, y ejemplos son ilustrativos solo y no destinados a ser limitativos.

EJEMPLOS

[0371) La presente invención es descrita por referencia a los ejemplos siguientes, que se ofrecen a modo de ilustración y no se destinan a limitar la invención de ninguna manera. Técnicas estándar bien conocidas en la técnica o las técnicas específicamente descritas abajo fueron utilizadas.

DsiRNA anti-p-catenina

[0372) Agentes de DsiRNA anti-¡3-catenina fueron proporcionados de la siguiente manera.

Ejemplo 1: preparación y evaluación de oligonucleótidos de RNA bicatenario

Síntesis y purificación de oIigonucle6tidos

[0373) Moléculas de DsiRNA según la invención se dirigen a sitios en las secuencias de I}-catenina humana o secuencias de I}-catenina de ratón (tales DsiRNAs son denominados DsiRNA "comunes"). La secuencia de una cadena de cada molécula de DsiRNA fue complementaria a las secuencias de sitio de I}-caten ina objetivo anteriormente descritas. Las moléculas de DsiRNA fueron sintetizadas químicamente usando los métodos descritos aqu i. Generalmente, constructos de DsiRNA fueron sintetizados usando métodos de síntesis de oligonucleótidos de fase sólida como se describe para si RNA 19-23mero (ver por ejemplo Usman et al., Pal. de EEUU Nos. 5,804,683, 5,831 ,071, 5,998,203, 6,117,657, 6,353,098, 6,362,323, 6,437,117, 6,469,158; Scaringe et al., Pal. de EEUU Nos. 6,111,086; 6,008,400; 6,111,086).

[0374) Cadenas de RNA individuales fueron sintetizadas y purificadas por HPLC según métodos estándares (Integrated DNA Technologies, Coralville, lowa). Por ejemplo, oligonucleótidos de RNA fueron sintetizados usando química de fosforamidita de fase sólida, desprotegidos y desalados en columnas NAP-5 (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, N.J.) usando técnicas estándar (Damha and Olgivie, 1993, Methods Mol Biol

20: 81-114; Wincott et al., 1995, Nucleic Acids Res 23: 2677-84). Los oligómeros fueron purificados usando cromatografía liquida de alto rendimiento de intercambio de iones (IE-HPLC) en una columna Amersham Source 15Q (1.0 cm x 25 cm; Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, N.J.) utilizando un gradiente lineal de etapas de 15 mino El gradiente varía de 90:10 tampones A:B a 52:48 tampones A:B, donde tampón A es 100 mM Tris pH 8.5 Y tampón Bes 100 mM Tris pH 8.5,1 M NaCI. Las muestras fueron monitoreadas a 260 nm y picos correspondientes a las especies oligonucleótidas en toda su longitud son recogidos, agrupados, desalados en columnas NAP-5, y liofilizados.

[0375) La pureza de cada oligómero fue determinada por electrofóresis capilar (CE) en un Beckman PACE 5000 (Beckman Coulter, Inc., Fullerton, Calif.). Los capilares CE tienen un diámetro intemo de 100 IJm y contiene ssDNA 100R Gel (Beckman-Coulter). Típicamente, aproximadamente 0,6 nmol de oligonucleótido fue inyectado en un capilar, ejecutado en un campo eléctrico de 444 V/cm y detectado por absorbancia UV a 260 nm. Tampón de migración de Tris-Borato-7 M-urea desnaturalizante fue comprado a Beckman-Coulter. Oligorribonucleótidos fueron obtenidos que son al menos 90% puro como evaluado por CE para el uso en experimentos descritos abajo. Identidad de compuesto fue verificada por espectrometría de masas de tiempo de vuelo por desorciónfionización láser asistida por matriz (MALDI-TOF) en una Voyager DE.TM. Biospectometry Work Station (Applied Biosystems, Foster City, Calif.) según el protocolo recomendado del fabricante . Masas moleculares relativas de todos los oligómeros fueron obtenidas, frecuentemente dentro de 0,2% de masa molecular prevista.

Preparación de dúplex

[0376) Oligómeros de RNA monocatenarios (ssRNA) fueron resuspendidos, por ejemplo, a una concentración 100 ¡JM en el tampón dúplex consistente en 100 mM de acetato de potasio, 30 mM, HEPES pH 7.5. Cadenas sentido y antisentido complementarias fueron mezcladas en cantidades molares iguales para producir una solución final de, por ejemplo, 50 ¡JM de dúplex. Muestras fueron calentadas a 100·C para 5' en el tampón de RNA (IDT) Y se dejaron enfriar a temperatura ambiente antes de usar. Los oligómeros de RNA bicatenario (dsRNA) fueron almacenados a -20"C. Los oligómeros de RNA monocatenario fueron almacenados liofilizados o en agua sin nucleasa a -80"C.

Nomenclatura

[0377) Por consistencia, la nomenclatura siguiente ha sido empleada en la especificación instantánea. Los nombres dados a los dúplex indican la longitud de los oligómeros y la presencia o ausencia de protuberancias. Un "25/27" es un dúplex asimétrico con una cadena sentido de 25 bases y una cadena antisentido de 27 bases con una protuberancia en 3' de 2 bases. Un "27f25" es un dúplex asimétrico con una cadena sentido de 27 bases y una cadena antisentido de 25 bases.

Cultivo celular y transfección de RNA

[0378) Células HeLa fueron obtenidas a partir de ATCC y mantenidas en DMEM (HyClone) suplementadas con 10% de suero bovino fetal (HyClone) a 3rC bajo 5% C02. 1-6 células Hepa fueron obtenidas de ATCC y mantenidas en DMEM (HyClone) suplementadas con 10% de suero bovino fetal (HyClone) a 3rc bajo 5% C02. Para transfecciones de RNA, las células fueron transfectadas con DsiRNAs como se indica a una concentración final de 1 nM o 0.1 nM usando Lipofectamine™ RNAiMAX (Invitrogen) y según las instrucciones del fabricante. Brevemente, una parte alícuota de solución madre de cada OsiRNA fue mezclada con Opti-MEM I (Invitrogen) para alcanzar un volumen de 87.5uL; Lipofectamine™ RNAiMAX fue diluido en el OPTIMEM a 87.5uL. La mezcla resultante de 150¡JL fue añadida a 50uL bien en pocillos individuales triplicados de 96 pocillos e incubada durante 20 min a RT para permitir que se formen complejos de DsiRNA:Lipofectamine™ RNAiMAX. Mientras tanto, las células Hel a fueron tripsinizadas y resuspendidas en el medio. Finalmente, 100uL de la suspensión celular fueron añadidas a cada pocillO (volumen final 150uL) y las placas fueron colocadas en la incubadora durante 24 horas.

Evaluación de inhibición de /J.catenina

[0379) Knockdown de genes objetivos de !l-catenina fue determinado por qRT-PCR, con valores normalizados para genes de mantenimiento HPRT y SFRS9, y para transfecciones con OsiRNAs de control.

Aislamiento y análisis de RNA

[0380) Los medios fueron aspirados, y RNA total fue extraído utilizando el kit SV96 (Promega). Aproximadamente 100ng de RNA total fue retrotranscrito utilizando Superscriptll, Oligo dT, y hexámeros aleatorios según las instrucciones del fabricante . Típicamente, un sexto del cONA resultante fue analizado por qPCR usando cebadores y sondas específicas para tanto el gen de p-catenina y para los genes humanos HPRT-l y SFRS9. Un ABI 7700 fue usado para las reacciones de amplificación. Cada muestra fue evaluada por triplicado. Los niveles de RNA de j}-catenina relativos fueron normalizados para niveles de RNA de HPRT1 y SFRS9 y comparados con niveles de RNA obtenidos en muestras de control tratadas con DsiRNA de control.

Ejemplo 2: Inhibición de DsiRNA de p-catenina -Selección primaria

[0381) Moléculas de DsiRNA dirigidas a [3-catenina fueron diseñadas y sintetizadas como se ha descrito anteriormente y evaluadas en células HeLa para inhibición. Para transfección, DsiRNAs hibridados fueron mezclados con el reactivo de transfección (Lipofectamine """ RNAiMAX, Invitrogen) en un volumen de 50 ¡JVpocillo e incubados durante 20 minutos a temperatura ambiente. las 1-6 células Hela (humanas) o Hepa (de ratón) fueron tripsinizadas, resuspendidas en medios, y añadidas a pocillos (100uL por pocillO) para dar

una concentración de DsiRNA final de 1 nM en un volumen de 150 !JI. Cada mezcla de transfección de DsiRNA se añadió a 3 pocillos para triplicar los tratamientos de DsiRNA. Células fueron incubadas a 37"C durante 24 horas en la presencia continua de la mezcla de transfección de DsiRNA. A las 24 horas, el RNA fue preparado de cada pocino de células tratadas. Los sobrenadantes con las mezclas de transfección fueron 5 primero quitados y descartados, luego las células fueron lisadas y el RNA preparado de cada pocillo. Los niveles de RNA de I}-catenina objetivo después del tratamiento fueron evaluados por qRT-PCR para el gen objetivo de B-catenina, con valores normalizados a los obtenidos para controles. Datos triplicados fueron calculados según el promedio y el '% de error determinado para cada tratamiento. Datos normalizados fueron dispuestos en gráficos y la reducción de mRNA objetivo por DsiRNAs activos en comparación con controles

10 fue determinada.

[0382) DsiRNAs dirigidos a p-catenina de las tablas 2-4 arriba fueron examinados para eficacia inhibidora de p-catenina.

15 [0383)488 DsiRNAs asimétricos (DsiRNAs evaluados poseían una estructura 25/27mera) fueron preparados y evaluados para eficacia inhibidora de I}-catenina en 1-6 células HeLa humanas y Hepa de ratón incubadas en presencia de tales DsiRNAs a una concentración de 1 nM. Secuencias y estructuras de los 488 DsiRNA asimétricos evaluados se muestran arriba en las tablas 2-4, con residuos de nucleótidos subrayados indicando residuos modificados de 2'-Q-metil; residuos de ribonucleótidos se muestran como MAYÚSCULA,

20 mientras residuos desoxirribonucleótidos se muestran como minúscula,

[0384) El ensayo de estos 488 DsiRNAs dirigidos a p-catenina en 1-6 células HeLa humanas y Hepa de ratón a 1 nM reveló las siguientes eficacias inhibidoras de J3-catenina, presentadas en las tablas 14-17. Los niveles de p-catenina fueron determinados utilizando ensayos qPCR posicionados en ubicaciones en el transcrito de 25 p--catenina (para experimentos de célula HeLa humana, ensayos qPCR apareados fueron realizados para la p-catenina humana 1297-1397 amplicon (Yakima Yellow) y la p-caten ina humana 3506-3659 amplicon (FAM ); para experimentos de 1-6 células Hepa de ralón, ensayos qPCR apareados fueron realizados para la 1}catenina de ratón 1232-1394 amplicon (FAM) y B--catenina de ratón 2848-2930 amplicon (MAX); valores presentados en tablas 14-17 a continuación son valores calculados según el promedio de estos ensayos

30 qPCR apareados).

Tabla 14: eficacia inhibidora de p--catenina de CsiRNAs ensayados a 1 nM en células HeLa humanas

CsiRNA evaluado (Ubicación de Objetivo en variante 1 de transcrito de j3-catenina humana) ®c-240 ®c-244 ®c-253 ®c-259 ®c-264 ®c-496 ®c-516 ®c-522 ®c-524 ®c-540 ®c-582 ®c-686 ®c-692 ®c-697 ®c-707 ®c-753 ®c-870 ®c-889 ®c-l060 ®c-1065 ®c-1070 ®c-l076

Ubicación de objetivo en p-caten ina de ratón (en NM_007614.2)

% mRNA de j3-catenina restante ± % Error 5 t 21.1 3.812.8 5.511 .7 3.6t11.3 4.119.5 3.915.3 4.4 ± 6.5 8.6t11.7 6.7 t 10.9 5.314.7 3.8 ± 6.8 2.1t2.8 2.2 t 4.9 3.9 t 4.4 4.3 t 6.9 5.216.1 317.7 2.9 t 4.9 4 t3.6

7.714.6

4.612.1

7.115.1

®c~1154 3.2 ± 10.7 ®c~1180 4.8 t4 ®c~1185 7.6 t9 ®c~1260 8.7 ± 5.5 ®c~1294 16.7 ± 6.2 ®c~1412 6.4t12.1 ®c~1418 6.1 t 10.4 ®c~1423 153.2 ± 5.2 ®c~1520 8.5 t 10.4 ®c~1561 7.5 ± 5.8 ®c~1571 5 ± 3.4 ®c~1579 5.9 t 4.4 ®c~1620 3.7 t 4.1 ®c~1816 4.9 ± 3.4 ®c~1987 8.2 t 3.1 ®c~1989 10.6 ± 4.9 ®c~2111 12.1t2.2 ®c~2282 6.2 ± 5.6 ®c~2624 12±46.4 ®c~2647 103.1t4.4 ®c~2770 121.5t5.1 ®c~2848 107.6 ± 4.3 ®c-2874 44.2 ± 3.3 ®c-2909 100.8 t 4.9

®c~3074 81.1t5.5 ®c-3197 8.4t11.8 ®c-3203 5.1t8.3 ®c~3273 67.6 ± 5.1 ®c-3333 5.5 ± 8.4 ®c-3349 6.5 t 9.7 ®c-3354 5.6 t 11.1 ®c-3371 15.5 ± 16.8 ®c-3376 21.5 t 9.1 ®c~3411 8.7 ± 7.5 ®c-3426 5.9 ± NfA ®c-3431 3.4 t 7 ®c~3437 6.5 ±5 ®c-3458 9.2 t 2.3 ®c-3468 7.1t4.5 ®c-3488 7.5 ± 4.3 ®c-3496 9.2 t 5.1 ®c-3552 25.9 ± 4 ®c-3600 8.2 ± 7.4 ®c-3605 6.2 t 5.8 ®c-3615 5.4 t 3.9 ®c~3674 5.8 ± 4.1 ®c~3686 6.4 ± 4 ®c-3691 4.6 t3 ®c-3700 8.7 ± 4 ®c-3707 7.2 t 4.6

®c-284 228 4.9 ± 14.1

®c-285 229 6.7 t 3.2

®c-286 230 6.7 t 6.3

®c-287 231 7.8±7.4

®c-288 232 5.3 t4

®c-289 233 5.9 t 13.9

®c-290 234 6.7 ± 3.2

®c-291 235 6.1 ±6.2

®c-312 256 13.1t3.1

®c-313 257 14 t 5.3

®c-314 258 17.7 ± 8.9

®c-315 259 40.2 t 5

®c-316 260 23.2 ± 3.6

®c-317 261 12.4 ± 2.7

®c-318 262 18 t 4.7

®c-389 333 51.5 t 3.8

®c-390 334 10.9 ± 4.8

®c-391 335 7.6t9.4

®c-392 336 15.7 ± 3.9

®c-393 337 7.8 t 2.5

®c-600 544 63.1 ± 4.6

®c-601 545 59.2 ± 3.7

®c-602 546 31.8 t 2.5

®c-603 547 14.9 t 9

®c-604 548 21.9 ± 4

®c-605 549 10.1 ± 1.4

®c-638 582 9.9 t 2.7

®c-639 583 4.6 ± 7.8

®c-640 584 100.3t11.7

®c-641 585 10.4 t 2.3

®c-642 586 13.5 ± 4.2

®c-643 587 41.8 ± 5.2

®c-644 588 32.5 t NfA

®c-645 589 10.5 t 2.5

®c-665 609 8.8 ± 5.6

®c-666 610 6.7 t 2

®c-667 611 8.9 ± 3.2

®c-731 675 7.3 ± 6.9

®c-732 676 53.9t6.1

®c-809 753 8.6 ± 1.7

®c-810 754 12.2 t 8.3

®c-830 774 5.8 t3

®c-831 775 10.5 ± 2.6 ®c-893 837 3.6 t 6.2 ®c-894 838 3.5 ±2 ®c-895 839 3.6 ± 2.1 ®c-896 840 4.3 t 10.3 ®c-897 841 4.9 t 8.8 ®c-898 842 7.9 ± 9.3 ®c-899 843 6.8 ± 6.3 ®c-900 844 3.9 t 2.8 ®c-977 921 10.4±5 ®c-978 922 28.1 ± 2.4 ®c-1091 1035 8.8 ± 7.7 ®c-1092 1036 25.4 ± 3.2 ®c-1093 1037 11.9 ± 1.6

®c~1094 1038 10.1 ± 3.4 ®c~1095 1039 7.9 t 4.5 ®c~1301 1245 12.4t5.2 ®c~1302 1246 14.2 ± 5.8 ®c~1303 1247 10 ± 4.8 ®c~1304 1248 8.4 t 3.8 ®c~1305 1249 6.8 t8 ®c~1306 1250 6.1 ± 9.5 ®c~1307 1251 5.7 t 3.6 ®c~1308 1252 5.7 ± 5.1 ®c~1309 1253 6.9 ± 3.7 ®c~1310 1254 4.5 t 3.2 ®c~1311 1255 5.3 t 4.5 ®c~1312 1256 9.8 ± 1.2 ®c~1313 1257 5.7 t 6.3 ®c~1314 1258 5.2 ± 5.9 ®c~1430 1374 20.6 t 7.8 ®c~1431 1375 17.5 ± 4 ®c~1526 1470 35.8 ± 4.5 ®c~1527 1471 40.7 t 10.2 ®c~1528 1472 22.8 t 4.2 ®c~1529 1473 21.8±7.6 ®c~1530 1474 17.3 ± 11.4 ®c~1531 1475 62.1 t 8.3 ®c~1532 1476 37.8 ± 19.1 ®c~1533 1477 16.3 t 6.2 ®c~1534 1478 80.7 t 17 ®c~1535 1479 27.1 ± 6.7 ®c~1536 1480 13.3 ± 4.3 ®c~1537 1481 12.9t4.1 ®c~1538 1482 11.9 t 3 ®c~1539 1483 10.9 ± 8.9 ®c~1540 1484 5 t 6.1 ®c~1541 1485 4.2 ± 9.8 ®c~1542 1486 9.8±2.1 ®c~1543 1487 5.7 t 6.4 ®c~1544 1488 4.8 ± 5.8 ®c~1545 1489 4 t5.5 ®c~1565 1509 6.5 t 8.5 ®c~1566 1510 3.6 ± 6.6 ®c~1567 1511 3.5 t 17.3 ®c~1568 1512 3.2 ± 8.4 ®c~1569 1513 2.7 ± 13 ®c~1652 1596 5.1 t 14.3 ®c~1653 1597 5.8 t 13.2 ®c~1654 1598 26.4 ± 2.6 ®c~1655 1599 17.8 ± 3.9 ®c~1656 1600 18.7t7.4 ®c~1657 1601 35.4 ± 7.7 ®c~1658 1602 10t4.4 ®c~1659 1603 10.2 t 10.5 ®c~1660 1604 31.5 ± 2.4 ®c~1661 1605 14.3 ± 5 ®c~1662 1606 5±4.4 ®c~1663 1607 21.7 ± 4.7 ®c~1664 1608 67 ± 8.6 ®c~1665 1609 16.6 ± 14.3 ®c~1666 1610 11.3±6.3 ®c~1667 1611 6.2 ± 19.5 ®c~1668 1612 33.5 ± 6.3 ®c~1669 1613 26.1 ± 3 ®c~1670 1614 27.7 ± 3.8 ®c~1671 1615 9.3 ± 2.2 ®c~1672 1616 23.4 ± 5.4 ®c~1673 1617 21.7±9.1 ®c~1674 1618 15.1±4 ®c~1675 1619 31 ± 5.9 ®c~1676 1620 12.1 ± 10.6 ®c~1677 1621 23.2 ± 15.4 ®c~1678 1622 6.9 ± 10.8 ®c~1679 1623 13 ± 9.6 ®c~1680 1624 5 ± 10.6 ®c~1681 1625 4 ±6.5 ®c~1682 1626 2.8 ± 6.2 ®c~1683 1627 2.8 ± 5.7 ®c~1684 1628 7.4±2.7 ®c~1685 1629 11.3 ± 6.3 ®c~1686 1630 15.6 ± 4.3 ®c~1687 1631 7.6±4.4 ®c~1688 1632 17.8 ± 5 ®c~1689 1633 23.7 ± 7.5 ®c~1690 1634 8.1 ± 3 ®c~1691 1635 8.5 ± 4.6 ®c~1692 1636 33.9 ± 28.1 ®c~1693 1637 45.6 ± 4.8 ®c~1694 1638 12.7 ± 3.4 ®c~1695 1639 9.4 ± 5.6 ®c~1787 1731 46.4 ± 6.2 ®c~1788 1732 28 ± 3.8 ®c~1789 1733 28.6 ± 6.5 ®c~1790 1734 65.2 ± 5.1 ®c~1791 1735 13.6 ± 4 ®c~1792 1736 10.2 ± 16.3 ®c~1793 1737 18.7 ± 7.7 ®c~1794 1738 36.7 ± 5 ®c~1795 1739 31.2±9.1 ®c~1796 1740 8.5 ±5 ®c~1797 1741 23.8±4.1 ®c~1798 1742 49.2 ± 3.1 ®c~1799 1743 58 ± 3 ®c~1800 1744 26.3 ± 5.7 ®c~1820 1764 3.8 ± 7.8 ®c~1821 1765 4.8±13.4 ®c~2072 2016 7.6 ± 14 ®c-2073 2017 12.4±8.5 ®c-2074 2018 10.8 ± 6.2

®c-2075: 2019 7.6±1 .9

®c-2076: 2020 13.5 ± 6.5

®c-2077: 2021 12.1±7

®c-2097: 2041 3.9 ± 2.7

®c-2098: 2042 6.2 ± 3.6

®c-2099: 2043 6 ±3.8

®c-2100: 2044 11.4±8.6

®c-2141: 2085 8.3 ± 8.7

®c-2142: 2086 17.9 ± 2.4

®c-2143: 2087 6.2±11 .2

®c-2144: 2088 4.4 ± 16.1

®c-2145: 2089 8.8 ± 12.2

®c-2146: 2090 9.4 ± 9.6

®c-2147: 2091 10.5 ± 12.2

®c-2148: 2092 6.5 ± 2.7

®c-2149: 2093 16.3 ± 5.8

®c-2150: 2094 10.7 ± 5.2

®c-2151: 2095 5.7 ± 3.2

®c-2183: 2127 38.1 ± 2.9

®c-2184: 2128 41.5±4.3

®c-2185: 2129 83.7 ± 2.3

®c-2270: 2214 23.8 ± 12.6

®c-2271: 2215 18.8 ± 9.6

®c-2272: 2216 6.7 ± 3.5

®c-2273: 2217 8.4 ± 5.5

®c-2274: 2218 6.2 ± 4.4

®c-2275: 2219 7.2 ± 5.8

®c-2276: 2220 7.1 ± 2.4

®c-2277: 2221 4.8 ± 2.8

®c-2345: 2289 8.5 ± 2.5

®c-2346: 2290 7 ±4.5

®c-2347: 2291 6.8 ± 5.9

®c-2348: 2292 12.3 ± 14.8

®c-2349: 2293 6.2 ± 12.8

®c-2350: 2294 4.1 ± 11 .7

®c-2351: 2295 6.9±9.1

®c-2352: 2296 11 .5±13

®c-2353: 2297 19.1±4.7

®c-2354: 2298 17.1±3.6

®c-2355: 2299 8.1 ± 6.5

®c-2411: 2355 6.6 ± 2.1

®c-2412: 2356 8.1 ± 3.9

®c-2413: 2357 10.1 ± 3.5

®c-2414: 2358 9.8 ± 1

®c-2415: 2359 10.9 ± 4.3

®c-2441: 2385 9.5 ±3

®c-2442: 2386 5.2 ± 5

®c-2443: 2387 8.8t11 .9

®c-2444: 2388 10.2 ± 4

®c-2445: 2389 5.3 t 6.4

®c-2501: 2445 74.5 ± 3.1

®c-2502: 2446 95.4 ± 4.2

®c-2503: 2447 116.5±5

®c-2504: 2448 108.9 ± 5.3

®c-2505: 2449 98.7 t 5

®c-2506: 2450 43.5 t 2.7

®c-2507: 2451 89.5 ± 1.9

®c-2508: 2452 54.6 ± 7

®c-2509: 2453 19.4 t 10.5

®c-2510: 2454 47.1t3.5

®c-2511: 2455 60.7 ± 4.9

®c-2512: 2456 53.7 t 9.7

®c-2513: 2457 18 ± N/A

®c-2514: 2458 6.5 ± 4.9

®c-2515: 2459 13.5 t 3.7

®c-2516: 2460 11 .3t3

®c-2517: 2461 6.2 ± 3.5

®c-2518: 2462 6.9 t 4.8

®c-2519: 2463 9.1 ± 2.8

®c-2520: 2464 6.6 t4

®c-2521: 2465 6.4 ± 3.9

®c-2522: 2466 7.6 ± 5.6

®c-2523: 2467 6.1t7.6

®c-2524: 2468 5.5 t3

®c-2525: 2469 3.6 ± 1.3

®c-2526: 2470 4.9 ± 2.8

®c-2527: 2471 58 t 9.2

®c-2528: 2472 22.5 t 5.3

®c-2529: 2473 24.5 t 9.5

®c-2530: 2474 53.5 t 1.3

®c-2531: 2475 19.3 ± 9.1

®c-2532: 2476 17.2 ± 11.5

®c-2533: 2477 21.5 t 9.8

®c-2534: 2478 77.4 t 2.4

®c-2535: 2479 55.4 ± 4.3

®c-2567: 2511 77.9t4.1

®c-2568: 2512 51.2 ± 9.2

®c-2569: 2513 38.2 ± 2.8

®c-2603: 2547 11t7.7

®c-2604: 2548 9.7 ± 5.6

®c-2605: 2549 29.1t4.2

®c-2606: 2550 23.4 t 4.4

®c-2607: 2551 10.6 ± 2.6

®c-2608: 2552 16t6.4

®c-2609: 2553 23.3 ± 15.2

®c-2610: 2554 16.2 ± 5.1

®c-2611: 2555 3.8 t 1.4

®c-2612: 2556 2.2 t 4.6

®c-2613: 2557 8.4 ± 2.3

®c-2614: 2558 4.9 ± 3.4

®c-2615: 2559 6.7 t 6.4

®c-2616: 2560 8.4 ± 7.7

®c-2617: 2561 6.2 t 6.3

®c-2618: 2562 6.6 t 6.2

®c-2619: 2563 6 ± 4.1

®c-2620: 2564 5.9±11.4

®c-2621: 2565 9.5 ± 13.2

®c-2622: 2566 7.3 ± 10

®c-2623: 2567 7.2 ± 9.8

®c-2869: 2765 86.5 ± 9.1

®c-2902: 2798 67.7 ± 3.1

®c-2923: 2819 76.5 ± 3.1

®c-2925: 2821 88.6 ± 5.6

®c-2927: 2823 79.9 ± 6.5

®c-2929: 2825 71.1 ± 1.2

®c-2973: 2867 49.8 ± 6.9

®c-2975: 2869 46.3 ± 5.6

®c-2977: 2871 43.2 ± 1.4

®c-2979: 2873 59.3 ± 4.3

®c-2981: 2875 47 ± 5.2

®c-2983: 2877 59.8 ± 1.9

®c-2985: 2879 50.9 ± 3.1

®c-2987: 2881 54.5 ± 2.8

®c-2989: 2883 50.7 ± 2.4

®c~3015: 2909 72.2 ± 2.5

®c-3017: 2911 56.9 ± 3.9

®c-3019: 2913 62.5±4.1

®c~3021: 2915 59.5 ± 3.2

®c-3046: 2940 77.4 ± 19.4

®c~3048: 2942 45.3 ± 15.3

®c~3050: 2944 60.2 ± 10.5

®c-3052: 2946 58.5 ± 5.3

®c-3054: 2948 84.7 ± 5.1

®c~3056: 2950 64.8 ± 7.4

®c-3087: 2981 58.7 ± 6.6

®c-3089: 2983 47.4 ± 6

®c-3091: 2985 52.6 ± 6

®c-3093: 2987 45.7 ± 14.5

®c-3095: 2989 49.7 ± 3.8

®c~3097: 2991 72.3 ± 13.4

®c-3099: 2993 39.7 ± 3.4

®c-3101: 2995 31.4 ± 13.3

®c~3103: 2997 35.6 ± 9

®c-3105: 2999 16 ± 7.7

®c-3107: 3001 41.3±33.6

®c-3109: 3003 5.3 ± 35.8

®c-3111: 3005 4.5 ± 7.6

®c-3113: 3007 7.5 ± 9.8

®c-3115: 3009 5.1 ± 15.4

®c-3191: 3084 10.2 ± 9.9

®c-3193: 3086 9.3 ± 5.5

®c~3195: 3088 4.4±3.1

®c~3387: 3232 4.8 ± 7.8

®c-3389: 3234 3.6 t6

®c-3391: 3236 4.7 ± 7.2

®c-3393: 3238 2.7 t 7.1

®c-3395: 3240 4.9 t 3.7

®c-3397: 3242 4.8 ± 3.1

®c~3399: 3244 3.9 ± 9.3

®c-3401: 3246 4.8 ± 9.8

®c-3500: 3336 5.7 t 3.4

®c-3502: 3338 8.3 t 3.9

®c-3504: 3340 7 ±6.2

®c-3506: 3342 9.7 ± 2.3

®c-3508: 3344 9.2 t 2.9

®c-3509: 3345 13.8 t 4.2

®c-351O: 3346 56.3 ± 5

®c-3512: 3348 20.8 t 4.6

®c-3514: 3350 9.7 ± 3.3

®c-3516: 3352 12.7 ± 7.4

®c-3518: 3354 7.5 t 5.7

®c-3520: 3356 6.6 t 2.6

®c-3522: 3358 7.5 ± 7.1

®c-3524: 3360 10.5t4.4

®c-3526: 3362 9.4 ± NfA

®c-3528: 3364 8.2 t 8.9

®c-3530: 3366 8.2 ± 9

®c-3532: 3368 7.5±5.4

®c-3534: 3370 5.6t11.9

®c-3536: 3372 5.7 t 2.8

®c-3538: 3374 7.5 ± 2.8

®c-3583: 3420 10 ± 5.2

®c-3585: 3422 9.4 t 7.8

®c-3587: 3424 7.5

®c-3589: 3426 6.5 t 5.6

®c-3591: 3428 5.4 t 6.6

®c-3593: 3430 11.5 ± 5.7

®c-3633: 3469 14.6 ± 3.9

®c-3635: 3471 9.5 t 3.6

®c-3637: 3473 11.6t5

®c-3639: 3475 18.9 ± 10.1

®c-3641: 3477 8.4 t 5.4

®c-3643: 3479 10.8 ± 5.6

®c-3645: 3481 12.6 ± 3.2

®c-3647: 3483 15.1t2.7

®c-3649: 3485 14.4 ± 3.1

®c-3651: 3487 7.2 t 11.1

®c-3653: 3489 6.3 t 5.7

®c-3655: 3491 10.9 ± 7.7

®c-3657: 3493 7 t3.5

®c-3659: 3495 5.4 ± 8.4

®c-3708: 3540 6.3 ± 11 .3

®c-371O: 3542 5.5t11.8

®c-3712: 3544 4.8 t 8.1

®c-3714: 3546 7.4 ± 3.6

®c-3716: 3548 20.2 ± 11.6

[0385) Los datos mostrados en la tabla 14 anterior fueron presentados también gráficamente (véase figuras 2

y 3).

Tabla 15: 100 DsiRNA digiridos a ¡l-catenina (Ordenados por rango de inhibición)

DsiRNA evaluado (Ubicación de objetivo en variante 1 de transcrito de ¡l·catenina humana)

®c·686 ®c·692 ®c-2612 ®c-1569 ®c-3393 ®c-1682 ®c-1683 ®c·889 ®c·870 ®c-1154 ®c-1568 ®c-3431 ®c·894 ®c-1567 ®c·259 ®c·893 ®c·895 ®c-1566 ®c-2525 ®c-3389 ®c-1620 ®c·244 ®c·582 ®c-1820 ®c-2611 ®c·496 ®c·697 ®c·900 ®c-2097 ®c-3399 ®c-1060 ®c-1545 ®c-1681 ®c·264 ®c-2350 ®c-1541 ®c·707 ®c·896 ®c·516

®c-2144 ®c-3195 ®c-1310 ®c-3111 ®c-1070 ®c-3691 ®c·639 ®c-3391 ®c-1180

Ubicación de objetivo en ¡lcatenina de ratón (en NM_007614.2)

2556 1513 3238 1626 1627

B3B

B37

839 1510 2469 3234

2041 3244

1489 1625

2294 1485

B40

2088 3088 1254 3005

583 3236

% mRNA de fJ-catenina restante ± % Error

2.1 ± 2.8 2.2 ± 4.9 2.2 ± 4.6 2.7 ± 13 2.7 ± 7.1 2.8 ± 6.2 2.8 ± 5.7 2.9 ± 4.9 3 ± 7.7 3.2 ± 10.7 3.2 ± 8.4 3.4 ± 7 3.5 ± 2 3.5 ± 17.3 3.6±11.3 3.6 ± 6.2 3.6±2.1 3.6 ± 6.6 3.6±1.3 3.6 ± 6 3.7±4.1 3.8 ± 2.8 3.8 ± 6.8 3.8 ± 7.8 3.8±1.4 3.9 ± 5.3 3.9 ± 4.4 3.9 ± 2.8 3.9 ± 2.7 3.9 ± 9.3 4 ± 3.6 4 ± 5.5 4 ± 6.5 4.1 ± 9.5 4.1 ± 11.7 4.2 ± 9.8 4.3 ± 6.9 4.3 ± 10.3 4.4 ± 6.5 4.4±16.1 4.4±3.1

4.5 ± 3.2

4.5 ± 7.6

4.6 ± 2.1

4.6 ± 3

4.6 ± 7.8

4.7 ± 7.2

4.8 ±4

®c-1544 1488 4.8 ± 5.8 ®c-1821 1765 4.8±13.4 ®c-2277 2221 4.8 ± 2.8 ®c-3387 3232 4.8 ± 7.8 ®c-3397 3242 4.8 ± 3.1 ®c-3401 3246 4.8 ± 9.8 ®c-3712 3544 4.8±8.1 ®c-1816 4.9 ± 3.4 ®c-284 228 4.9 ± 14.1 ®c-897 841 4.9 ± 8.8 ®c-2526 2470 4.9 ± 2.8 ®c-2614 2558 4.9 ± 3.4 ®c-3395 3240 4.9 ± 3.7

®c-240 5±21 .1 ®c-1571 5 ± 3.4 ®c-1540 1484 5 ± 6.1 ®c-1662 1606 5±4.4 ®c-1680 1624 5 ± 10.6 ®c-3203 5.1 ± 8.3 ®c-1652 1596 5.1 ± 14.3 ®c-3115 3009 5.1±15.4

®c-753 5.2 ± 6.1 ®c-1314 1258 5.2 ± 5.9 ®c-2442 2386 5.2 ± 5

®c-540 5.3 ± 4.7 ®c-288 232 5.3 ±4 ®c-1311 1255 5.3 ± 4.5 ®c-2445 2389 5.3 ± 6.4 ®c-3109 3003 5.3 ± 35.8 ®c-3615 5.4 ± 3.9 ®c-3591 3428 5.4 ± 6.6 ®c-3659 3495 5.4 ± 8.4

®c-253 5.5±1.7 ®c-3333 5.5 ± 8.4 ®c-2524 2468 5.5 ± 3 ®c-3710 3542 5.5±11.8 ®c-3354 5.6 ± 11.1 ®c-3534 3370 5.6±11.9 ®c-1307 1251 5.7 ± 3.6 ®c-1308 1252 5.7 ± 5.1 ®c-1313 1257 5.7 ± 6.3 ®c-1543 1487 5.7 ± 6.4 ®c-2151 2095 5.7 ± 3.2 ®c-3500 3336 5.7 ± 3.4 ®c-3536 3372 5.7 ± 2.8 ®c-3674 5.8 ± 4.1

®c-830 774 5.8 ± 3 ®c-1653 1597 5.8 ± 13.2 ®c-1579 5.9 ± 4.4 ®c-3426 5.9 ± N/A ®c-289 233 5.9 ± 13.9 ®c-2620 2564 5.9±11.4

Tabla 16: eficacia inhibidora de p-catenina de DsiRNA a 1 nM en 1-6 células Hepa de ratón

Ubicación de objetivo de DsiRNA evaluadolP-catenina de ratón (en NM_007614.2)

22. 230 231 232 233 234 235 256 257 258

25. 260 261 262 333

33' 335 336 337 544 545 546 547 548

54. 582 583 58'

585 586 587 588

58.

60. 610 611 675 676 753 754

83.

Ubicación de objetivo en variante 1 de transcrito de DsiRNA evaluado/P-catenina humana)

pe-284

l3e-285

13c-286

l3e-287

l3e-288

pe-289

l3e-290

pe-291

l3e-312

l3e-313

l3e-314

l3e-315

l3e-316

pe-317

pe-318

l3e-389

l3e-390

pe-391

I3c-392

pe-393

l3e-600

l3e-60 I

l3e-602

pe-603

l3e-604

l3e-605

l3e-638

l3e-639

pe-640

l3e-641

l3e-642

pe-643

I3c-644

l3e-645

I3c-665

l3e-666

I3c-667

pe-73 I

I3c-732

l3e-809

l3e-810

pe-830

l3e-83]

pe-893

I3c-894

l3e-895

% mRNA de l3-catenina restante :1: % Error

32 ± 23 27.2 ± 10.7 24.5 ± 14.5 35.9 ± 19.7 43.1 ± 12 34.8 ± 7 41.6 ± 15.9 48.4 ± 25.1 109.7 ± N/A 68.5 ± 6.7 93.4 ± 8.6 69.4 ± 3.4 101 ± 3.4 67.6 ± 10.5 88 ± 11 107.4 ± 6.7 99.2 ± 14.4 68.5 ± 7.4 77.4 ± 5.5 53.8 ± 6.8 65.9 ± 7.7 54.1 ±6.3 44.1 ± 12.9 37.3 ± 7.3 83 ± 14.5 44.6 ± 9.2 22.6 ± 5.9 12.2 ± 15.4 102.1 ± 8.4 24.4 ± 9 32.3 ± 29.7 62.] ± 10.6 56.1 ±6.8 18.4 ± 6.2 23.7 ± 7 23.3 ± 7.2 18.5±6.1 34.4 ± 13.7 127.2 ± 3.4 56 ± 7.6 82.4 ± 5.4 26.5 ± 6.2 ]6.1±7.3

9.2: ± 9.5

10.5: ± 9.4

12.5 ± 16.7

840 I3c-896 14.1 :1:: 19.2

841 pc-897 25.7 ± 10

842 ¡k-898 20.1 ± 19.7

843 I3c-899 21.5 :1: 13.6

844 I3c-900 13.8:1: 9.7

921 13c-977 44.1 ± 12

922 13c-978 58.4 ± 43 1035 ¡3c-\091 97.2 :1: 10.9 1036 pe-I092 111.4 ± IO.5 1037 pe-I093 122 :1: 13.4 1038 I3c-1094 54.1 :1: 3.6 1039 ¡3c-1095 53.2 ± 6.9 1245 pe-1 301 25.5 ± 3.9 1246 pc-1J02 28.7:1: 5.2 1247 pe-1303 33.5:1: 3.2 1248 J3c-1 304 31.2 :1: 11.2 1249 pe. \30S 22.1 ± 17.3 1250 pc-J306 23.5 :1: 15.8 1251 pe-\307 15.7 :1: 13.3 1252 pe. 1308 16.4 ± 13.6 1253 j3c. \309 13.5:1:4.8 1254 pe-\310 14.9:1: 8.1 1255 pe-l3ll 17.6 :1: 12.9 1256 pe-J312 33.4 :1: 6.4 1257 !3c-13J3 16.8 ± ll.! 1258 pe-1314 18.4 :1: 4.8 1374 J3c-!430 57.1:1:4.4 1375 pc-1431 42.3 :1: 7.5 1470 ¡3c-1526 64.7 :1: 8.8 1471 j3c-1527 36.8 :1: 12.4 1472 J3c-1528 31.6 ± 18.8 1473 J3c-1529 25.7 :1: 13.3 1474 pe-IS30 30.3 ± 13.7 1475 pc-1531 56.3:1: 2.2 1476 pc-1532 31.5±5 1477 pc-1533 21.2 ± 2.6 1478 pc-1534 77.6:1: 5.7 1479 J3c-1535 34.3 :1: 8.3 1480 J3c-1536 14.7:1: 3.6 1481 J3c-1537 14.1:1: 9 1482 J3c-1538 21.1:1:4 1483 pc-1539 19.5:1:8.4 1484 pc-1540 I 1.7 :1: N/A 1485 J3c-1541 7.3 ± 7.1 1486 J3c-1542 14.7:1: 7.8 1487 pc-1543 11.7:1:5.9 1488 pc-1544 8.2 :1: 8.2 1489 ~c-1545 7.4 ± 10.1 1509 pc-1565 21.2 :1:9.1 1510 J3c-1566 9 ± 18.1 1511 J3c-1567 10.7 ± 16.4 1512 pc-1568 8.3 :1: 14.9 1513 pc-1569 7 :1: 12.8

1596: Be-1652 10.1 :1:: 13 .9

1597: pc-1653 23.4 ± 32.9

1598: pc-1654 67.3 :1:: 27.6

1599: Be-1655 38.5 :1:: 12 .3

1600: Be-1656 26.3 :1:: 14.2

1601: J3c-1657 38:1: 8.9

1602: pc-1658 12.7:1: 6.8

1603: pc-1659 25.9 :1: 7.6

1604: pe-1660 56.5 ± 12.8

160S: J3e-166 1 27.3 :1:: 13.4

1606: Be-I 662 12.3 :1:: 18.1

1607: pe-I663 46. 1 ± 27.2

1608: J3e-1664 71.2 ± 17.1

1609: J3e-1665 25.8 :1:: 11.4

1610: pe-1666 15.7:1: 4.7

1611: J3e-1667 20.8 :1: 4

1612: pe-1668 61 :1:29.3

1613: Be-1669 46.7 :1:: 11.4

1614: Be-1670 44.9 :1: 1.6

1615: pe-1671 30.7 ± 20.8

1616: pe-1672 52.8 ± 12.9

1617: Be-1673 56.7 :1:: 11.2

1618: Be-1674 28 :1: 7

1619: Be-1675 37.5 ± 11.1

1620: Be-1676 16 ± 7.2

1621: J3e-1677 40.8:1: 3.1

1622: pe-1678 14. 1 ± 10.8

1623: Be-1679 26.7 :1:: 14.4

1624: Be-1680 14.8±7.4

1625: pe-1681 10.7:1: 5

1626: pe-1682 10.9 ± 21.3

1627: J3e-1683 7.3 :1:: II

1628: pe-1684 11.1 :1:3.3

1629: Be-1685 21.5 :1:: 18

1630: j3e-1686 23.4 ± 4.7

163 1: J3e-1687 15.2 ± 16.6

1632: Be-1688 21.6 ± 4.9

1633: J3e-1689 33.6 ± 34.5

1634: pe-1690 24.1 ± 10.9

1635: pe-1691 33.7 :1:: 10.9

1636: pe-1692 42.5 :1: 3.9

1637: Be-1693 83.4 :1:: 14

1638: Be-1694 19.8 ± 2.6

1639: pe-1695 15.9 ± 10.9

173 1: pe-1787 65.2 :1: 8.7

1732: Be-1788 33.4 :1:: 25.5

1733: Be-1789 35.4 :1:: 16.3

1734: Be-1790 46.6 ± 16.4

1735: Be-1791 15 ± 9.5

1736: pe-1792 12.8:1:4.4

1737: J3e-1793 15.8:1: 8.3

1738: Be-1794 28.4 ± 7.1

1739: Be-1795 23.5 :1:: 17.2

1740: Be-1796 9 :1:: 14.1

1741: pe-1797 26.1 :!: 6.6

1742: pe-1798 50.2 :1:: 10.2

1743: Be-1799 55.9:1: 2.7

1744: Be-1800 36.3:1: 6.5

1764: J3e-1820 7.3 :1:: 37.9

1765: pe-1821 5.6 :1:: 13.9

2016: pe-2072 12.3 :1:: 15

2017: pe-2073 12.4 :1:: 10.3

2018: J3e-2074 16.3 :1:: 14.8

2019: Be-2075 8.2 :1:: 15.3

2020: pe-2076 9.8 :1:: 7. 1

2021: J3e-2077 16.9 :1:: 42

2041: pe-2097 5.6 :1:: 10.2

2042: pe-2098 7.4 :1:: 6

2043: J3e-2099 12.6 :1:: 21.8

204': pe-2100 28.7:1:7.6

2085: Be-2 141 29.7 :1:: 14.1

2086: Be-2 142 46.2:1: 4.4

2087: pe-2143 16 :1: 10.8

2088: pe-2144 13.8 :1:: 18.6

2089: Be-2 145 29.6 :1:: 10.3

2090: Be-2 146 40.5:1: 5.3

2091: Be-2 147 27.9 :1:: 11.4

2092: Be-2 148 21.8:1: 2.2

2093: J3e-2 149 60.3:1: 4.4

209': pe-2150 42.8:1: 3.9

2095: Be-2 151 29:1: 2.4

2127: Be-2 183 75:1: 4.7

2128: pe-2184 76.5:1: 4.7

2129: pe-2 185 129.6:1: 16.4

2214: J3e-2270 65.8:1: 4.7

2215: pe-2271 40.8 :1:: N/A

2216: Be-2272 13.5:1: 8.5

2217: j3e-2273 21.5:1::3

2218: J3e-2274 17.6:1::6.2

2219: Be-2275 28.9:1: 6.2

2220: J3e-2276 21.2:1:5.4

2221: pe-2277 26.9:1: 2.8

2289: pe-2345 20.8:1: 8.7

2290: pe-2346 13.6:1: 7.2

2291: Be-2347 17:1: 12.8

2292: Be-2348 19.2:1: 3.3

2293: pe-2349 9.6 :1:: 6.4

2294: pe-2350 10.4 :1:: 12.8

2295: Be-235 I 17:1: 8.9

2296: Be-2352 31.2 :1:: 13.1

2297: Be-2353 37.1 ± N/A

2298: Be-2354 32.4:1: 6

2299: pe-2355 21.5:1:5.3

2355: J3e-24 I 1 16.6 :1: 6.3

2356: Be-2412 12.8:1: 8

2357: Be-241 3 18.6:1: 5.8

2358: Be-2414 16.3 :1:: 12.4

2359: pe-2415 27.2 ± 11.4

2385: pe-2441 20.1 :1:: 18.9

2386: Be-2442 9.2 :1:: 4

2387: Be-2443 14.4:1: 8.1

2388: J3e-2444 14.2 :1:3.4

2389: pe-2445 9.8 :1:: 7.6

2445: pe-250\ 67.3:1: 5.1

2446: pe-2502 72.4:1: 6.2

2447: J3e-2503 96.8 :1: 6.3

2448: Be-2504 112.6 :1:: 7.5

2449: pe-2505 68.5:1: 9.4

2450: J3e-2506 128.8 :1: lOA

2451: j3e-2507 144.3:1:: 12.9

2452: pe-2508 99.5 :1: 8.8

2453: J3e-2509 80.5 :1: 8.4

2454: pe-2510 88.6 :1:: 10.6

2455: Be-25 I 1 105.9 :1:: 8.8

2456: Be-2512 126.3:1: 18.2

2457: pe-2513 30.4 :1:: 13.7

2458: pe-2514 22.6 :1: 2.4

2459: Be-2515 45.2 :1:: 30.1

2%0: Be-2516 27.6:1: 7.2

2%1: Be-2517 19.7 :1:: N/A

2%2: Be-2518 21.9 :1:: 10.5

2%3: J3e-251 9 29.9 :1:: 14.6

2%': pe-2520 27.2 :1: 6.1

2%5: Be-252I 11.5 :1:: N/A

2%6: Be-2522 17.9:1:8.4

2%7: pe-2523 18.5 :1: 4.5

2%8: pe-2524 16.8:1: 6.6

2%9: J3e-2525 19.4 :1:: 14.4

2470: pe-2526 10.7:1: 6.8

2471: Be-2527 62.5:1: 8.1

2472: j3e-2528 64.5 :1:: 14.2

2473: J3e-2529 41.4 :1:: 12.6

2474: Be-2530 73.5:1:7.1

2475: J3e-253 1 32.2 :1:: 10.4

2476: pe-2532 23.9 :1:: 18.7

2477: pe-2533 40 :1:: lO

2478: pe-2534 60.4 :1:: N/A

2479: Be-2535 81.3:1: 4.9

2511: Be-2567 104.5 :1: 12.9

2512: pe-2568 53:1: 9

25 13: pe-2569 67. 1:1: 3.6

2547: Be-2603 18.1:1: 7.9

2548: Be-2604 14.2:1: 2.5

2549: Be-2605 28.9 ± 5.9

2550: Be-2606 23.7:1: 6.8

2551: pe-2607 17.1 :1:: 16.7

2552: J3e-2608 18. 1:1: 3.6

2553: Be-2609 23.8 :1:: N/A

2554: Be-26 10 22.6 :1:: 21.5

2555: Be-26 I I 9.4 :1:: 7.6

2556: pc-2612 5.1 :1: 4. 1

2557: pc-26 13 16.3:1:7.8

2558: Be-26 14 11:1: 8.5

2559: Be-26 15 11.6:1:4

2560: J3c-2616 14.8:1: 4.1

256 1: pc-261 7 9.8 :1: 8.1

2562: pc-2618 12:1: 8.8

2563: pe-2619 10.7:1: 13.7

2564: J3e-2620 9.2 :1:: 18.9

2565: Be-262I 16.9:1:9.6

2566: pe-2622 15.5:1:7.2

2567: J3e-2623 15 ±6. 1

2765: j3e-2869 24.5 :1:: 26.4

2798: pe-2902 10.1:1:9.5

2819: J3e-2923 16.9:1: 2

2 821: pe-2925 11.2:1: 6.3

2823: Be-2927 15.4:1:9.6

2825: Be-2929 9.8 :1:: 10

2867: pe-2973 16.6:1: 5.2

2869: pe-2975 28.7:1: 12.7

2871: Be-2977 17:1: 9.7

2873: Be-2979 20 :1:: 13

2875: Be-298 I 20:1:17.9

2877: Be-2983 29 ± 5.7

2879: J3e-2985 12. 1 :1: 13

2881: pe-2987 18.3:1:7.6

2883: Be-2989 12.4±6.9

2909: Be-3015 12 ± 9.6

2911: pe-3017 18.6:1: 21.3

2913: pe-3019 15.8:1: 16.6

2915: J3e-302 1 24 ± 5.9

2940: pe-3046 24.3:1:5. 1

2942: Be-3048 10.8 :1:: 18.4

294': pe-3050 15.9 ± 7.1

2946: J3e-3052 16 ± 15.8

2948: Be-3054 13.4 ± 8.2

2950: J3e-3056 35.2:1: 11.8

2981: pe-3087 8.9 :1: 27.7

2983: pe-3089 11.3 ± 3.5

2985: pe-3091 26.6:1: 4.1

2987: Be-3093 7.3:1:: 6.4

2989: Be-3095 16.1 ± 7

2991: pe-3097 6.7 :1: 4.3

2993: pe-3099 12.5:1:5.7

2995: Be-3 101 11.4 ± 3.3

2997: Be-3 IOJ 7.4 :1:: 9. 7

2999: Be-3 105 7.4 ± 3

3001: Be-3 107 8.6 :1:: 5. 1

3003: pe-3 109 6.3 :1: 9.2

3005: J3e-3111 5.8 :1: 6.9

3007: Be-3 113 8 ± 3.6

3009: Be-3 115 7.9 :1:: 8.8

3084: Be-3 191 15.9:1: 4.2

3086: pc-3193 22.1 :1: 8.4

3088: pc-3195 11.1 :1: 14.2

3 232: Be-3387 8.3 :1: 12.4

3 234: Be-3389 6.1 :1: 16.4

3236: J3c-3391 7.5 :1: 12.1

3238: pc-3393 5.9 :1: 14.7

3 240: pc-3395 9.6 :1: 8. 1

3242: pe-3397 12.7:1:2.5

3244: J3e-3399 5.4 :1: 9.6

3246: Be-3401 9.4 :1: 10.7

3336: pe-3500 10.2 :1: 1.6

3338: J3e-3502 8 :1:6.6

3340: J3e-3504 9 . 3

3342: pe-3506 17.7:1:3.3

3344: J3e-3508 23.8 :1: 4

3345: pe-3509 25.3:1: 3.6

3346: Be-3510 63.9 :1: 10.6

3348: Be-351 2 25.2 :1: 6.4

3350: pe-351 4 10.1:1: 2

3352: pe-351 6 17.9:1: 1.9

3354: Be-3518 Il.l :1: 5.4

3356: Be-3520 8.5 :1: 2.6

3358: Be-3522 12.5:1: 8.6

3360: Be-3524 15.4:1: 7.4

3362: J3e-3526 7:1: 7.7

3364: pe-3528 10.5 :1: 10.7

3366: Be-3530 12.9 :1: 11.6

3368: Be-3532 7.2 :1: 15.4

3370: pe-3534 7.7 :1: 13.4

3372: pe-3536 9.7 :1: 15.8

3374: J3e-3538 12.6:1: 8.8

3420: pe-3583 19.8:1: 4

3422: Be-3585 10.6:1: 2.4

3424: J3e-3587 8.7 :1: 2.9

3426: J3e-3589 9.7 :1: 1.7

3428: Be-359I 7.5 :1: 4.2

3430: J3e-3593 22:1: 1.7

3469: pe-3633 14.2:1: 5.1

3471: pe-3635 12.1:1: 7.6

3473: pe-3637 17.3:1:5.6

3475: Be-3639 9.8 :1: 5.4

3477: Be-364 I 9.7 :1: 6.5

3479: pe-3643 1 1 :1: 5.2

3481: pe-3645 6.9 :1: 8.9

3483: Be-3647 17.5:1: 5

3485: Be-3649 16.7:1: 1.8

3487: Be-365 I 12.2:1:4.3

3489: Be-3653 16.5:1: 3.3

3491: pe-3655 11.4 :1: 14.1

3493: J3e-3657 10 :1: 10.2

3495: Be-3659 8.7 :1: 5

3540: Be-3708 7.4 :1: 7

3542: Be-3710 8.7 :1:: 3.2

3544: pc-3712 6 :!: 9.4

3546: pc-3714 11.9:1:2.9

3548: Be-3716 27 :1: 7.1

¡k-m314: 77.1 :1:: 15.6

¡3c-m325: 99.1 :1: 19.3

¡3c-m408: 50.4 :1: 23.7

¡3c-m460: 58.7 :1:: 16.5

¡3c-m526: 12.9:1:4.5

¡k-m63 I: \3.7 :1:: 11.2

¡3c-m636: 16.5 :1:: 19.9

¡3c-m642: 10.8:1: 8.5

¡3c-m723: 13.7 :1: 12.1

¡3c-m970: 12.3 :1:: 10.9

¡3c-m976: 12 :1: 9.5

¡3c-m981: 15.3:1: 4.1

pe-rn1066: 11.3:1: 8.6

Be-mI 106: 10.6:1: 7.8

Be-m \354: 9.7 :1:: 6. 1

pe-rn1363: IJ.l :1:3.3

pe-rn\373: I 1.8 :1: N/A

Be-m1508: 11.5:1: 7.1

Be-m1515: 9.4 :1:: 6.9

Be-m1682: 11.8 :1: 11.4

Be-m1693: 16 :1: 14

pe-rn1698: \3.5:1:6

pe-rn1705: 10.7:1:5.3

Be-m1763: 7.7 :1:: 14.2

Be-m2008: 18.3:1: 3.5

pe-rn2226: 11.7 :1: 10

pe-rn2427: 30.8 ± 2.4

pe-rn2568: 9.7 :1:: 3.9

pe-rn2614: \3.3 ± 4. 1

Be-m2770: 17.5 :1: 4.9

pe-m2777: 29.8 :1:: 17.2

pe-rn2784: 16 ± 15.1

Be-m2806: 8.6 :1:: 8

pe-rn2850: \3.4:1:3.1

pe-rn2965: 12.5 :1: 10.3

pe-rn2970: 11.6:1:7.6

pe-rn2976: 12.8:1:4.3

Be-m 3092: 7.5 :1:: 29.8

Be-m 3097: 11.6:1:2.7

pe-rn3198: 14.7:1:9.3

pe-rn3207: 7.9:1: N/A

Be-m 3433: 15.4:1: 6.4

Be-m 3439: 14.3:1: 4.4

Be-m3444: 9.7 ± 8.4

Be-m 3449: 9.9 :1:: 15.8

pe-rn3522: 10.3:1:5.5

pe-rn3533: 10 :1: 5.2

Be-m 3538: 10.1:1: 4.5

[0386) Los datos mostrados en la tabla 16 anterior fueron presentados también gráficamente (véase figuras 4 y 5).

Tabla 17: 100 DsiRNAs dirigidos a p-catenina de ratón (ordenados por rango de inhibición)

Ubicación de objetivo de DsiRNA evaluadofp-catenina de ratón (en NM_007614.2)

2556 3244 1765 2041 3005 3238 3544 3234 3003 2991 3481 1513 3362 3368 1485 1627 1764 2987 1489 2042 2997 2999 3540 3236 3428 Be-ru3092 3370 Be-ru 1763 3009 pe-ru3207 3007 3338 1488 2019 1512 3232 3356 3001 Bc-m2806 3424 3495 3542 2981 1510

Ubicación del objetivo en variante 1 de transcrito de DsiRNA evaluadofp-catenina humana)

Be-26 12

Be-3399

pe-1821

pe-2097

Be-3111

pe-3393

Be-3712

Be-3389

Be-3109

pe-3097

J3e-3645

pe-1569

pe-3526

Be-3532

pe-1541

Be-1683

pe-1820

pe-3093

Be-1545

Be-2098

pe-31 03

pe-31 05

Be-3708

Be-339I

j3e-359!

J3e-3534

j3e-3115

Be-3113 j3e-3502 j3e-1544 Be-2075 pe-1568 J3e-3387 pc-3520 Be-3107

pe-3587 pe-3659 pc-3710 pe-3087 Be-1566

% mRNA de l3-catenina restante ± % Error

5.1 ± 4.1 5.4 ± 9.6 5.6 ± 13.9 5.6 ± 10.2 5.8 ± 6.9 5.9 ± 14.7 6 ± 9.4 6.1 ± 16.4 6.3 ± 9.2 6.7 ± 4.3 6.9 ± 8.9 7 ± 12.8 7± 7.7

7.2 ± 15.4

7.3 ± 7.1

7.3 ± II

7.3 ± 37.9

7.3 ± 6.4

7.4 ± 10.1

7.4 ± 6

7.4 ± 9.7

7.4 ± 3

7.4 ± 7

7.5 ± 12.1

7.5 ± 4.2

7.5: ± 29.8 7.7 ± 13.4 7.7 ± 14.2 7.9 ± 8.8 7.9 ± N/A 8 ± 3.6 8 ± 6.6 8.2 ± 8.2 8.2 ± 15.3 8.3 ± 14.9

8.3: ± 12.4

8.5 ± 2.6 8.6 ± 5.1 8.6 ± 8 8.7 ± 2.9 8.7 ± 5 8.7 ± 3.2 8.9 ± 27.7 9 ± 18.1

\740: Be-1796 9 :1:: 14.\

3340: ¡3c-3504 9 ± 3

837: 13c-893 9.2 :1:: 9.5

2386: Be-2442 9.2 :1:: 4

2564: Be-2620 9.2 :1:: 18.9

2555: ¡3c-26 I 1 9.4 :1:: 7.6

3246: ¡3c-340\ 9.4 :1:: 10.7

¡3e-mI515: 9.4 :1:: 6.9

2293: ¡3e-2349 9.6 :1:: 6.4

3240: ¡3e-3395 9.6 :1:: 8.1

3372: Be-3536 9.7 :1:: 15.8

3426: ¡3e-3589 9.7 :1:: 1.7

3477: ¡3e-364\ 9.7 :1:: 6.5

Be-m1 354: 9.7 :1:: 6.1

¡3e-m2568: 9.7 :1:: 3.9

¡3e-m3444: 9.7 :1:: 8.4

2020: ¡3e-2076 9.8 :1:: 7.1

2389: Be-2445 9.8 :1:: 7.6

2561: Be-26 17 9.8 :1:: 8.1

2825: ¡3e-2929 9.8 :1:: 10

3475: ¡3e-3639 9.8 :1:: 5.4

Be-m3449: 9.9 :1:: 15.8

3493: Be-3657 \O:!: \0.2

Be-m3533: lO :!: 5.2

1596: Be-1652 \0.1 :1:: 13.9

2798: ¡3e-2902 10.1 :!: 9.5

3350: ¡3e-351 4 10.1:!: 2

Be-m3538: 10.1 :!: 4.5

3336: Be-3500 10.2:!: 1.6

¡3e-m3522: 10.3:!:5.5

2294: ¡3e-2350 10.4 :1:: 12.8

838: ¡3e-894 10.5:!:9.4

3364: ¡3e-3528 10.5 :1:: \0.7

3422: Be-3585 10.6:!: 2.4

!3e-mII 06: 10.6:!: 7.8

1511: ¡3e-1567 10.7 :1:: 16.4

1625: Be-168 1 10.7:!: 5

2470: ¡3e-2526 10.7 :!: 6.8

2563: ¡3e-2619 10.7 :1:: 13.7

¡3e-mI705: 1O.7:!: 5.3

2942: ¡3e-3048 10.8 :1:: 18.4

¡k-rn642: 10.8:!: 8.5

1626: Be-1682 \0.9 :1:: 21.3

2558: ¡3e-2614 II :!: 8.5

3479: ¡3e-3643 II :!: 5.2

1628: Be-1684 11.1 :!: 3.3

3088: Be-3 195 11.1 :1:: 14.2

3354: pe-3518 Il.l ±5.4

Be-rn1363: 11.1 :!: 3.3

2821: ¡3e-2925 11.2:!: 6.3

2983: ¡3e-3089 I1.3:!: 3.5

Be-rn1066: 11.3:!: 8.6

2995: Be-3 101 11.4:!: 3.3

3491: pe-3655 11.4 :1:: 14.1

2465: pe-2521 1J.5 ± N/A

pe-m1508: 11.5 ± 7.1

[0387) Como se muestra en la tabla 14 anterior, 348 de 440 DsiRNAs asimétricos examinados en células Hela humanas mostraron una reducción superior al 70% de niveles de p-catenina humana en células Hela a 1 nM. De estos 348 DsiRNAs, 317 mostraron una reducción del 80% o superior de niveles de p-catenina humana en células Hela a 1 nM , y 229 mostraron una reducción del 90% o superior de niveles de p-catenina humana en células Hela a 1 nM. Un número de estos DsiRNAs solo focalizaron p-catenina humana.

[0388) Como se muestra en la tabla 16 anterior, 295 de 416 DsiRNAs asimétricos examinados en 1-6 células Hepa de ratón mostraron mas del 70% de reducción de niveles de p-catenina de ratón en 1-6 células Hepa a 1 nM. De estos 295 DsiRNAs, 225 mostraron una reducción del 80% o superior de niveles de p-catenina de ratón en 1-6 células Hepa a 1 nM, y 68 mostraron una reducción del 90% o superior de niveles de p-catenina de ratón en 1-6 células Hepa a 1 nM. Un número de estos DsiRNAs solo focalizaron p-catenina de ratón.

Ejemplo 3: OsiRNAs que focalizan l3-catenina, redujeron eficazmente los niveles de RNA de l3-catenina en células tumorales e inhibieron el crecimiento de células tumorales

Cultivo celular, fransfección y análisis de RNA

[0389) Células HCT116 fueron mantenidas en medio de McCoy 5a con 10% de suero bovino Fetal (FBS); células HepG2 fueron mantenidas en MEM con 10% FBS (ambos medios contenían penicilina y estreptomicina). Para la transfección, las células fueron sembradas en placas de 24 pocillos a 40,000 células por pocillo la víspera de la transfección, en un medio sin antibiótico. Para transfectar, DsiRNAs formaron un complejo con el reactivo de transfección lípidica RNAiMAX, en un medioOPTIMEM y luego se añadieron a las células en el medio para producir las concentraciones de DsiRNA finales indicadas. Controles incluían células no transfectadas, células Mock tratadas con RNAiMAX sin OsiRNA, y Control OsiRNA #114 (con secuencia no específica). Después de seis horas de exposición, el medio de cultivo celular fue quitado, las células fueron lavadas, y medio fresco fue añadido.

[0390) Para analisis de expresión de RNA, RNA fue aislado un día después de la transfección, utilizando el kit de aislamiento de RNA Promega SV96. RNA fue transcrito a la inversa, y luego PCR cuantitativa Taqman fue realizada en un BioRad CFX96, en multiplex usando conjuntos de cebador y sonda específicos para CTNNB1fB-catenina y el gen constitutivo HPRT 1 para normalización.

[0391) El crecimiento celular fue ensayado tres días después de la transfección, utilizando el reactivo Pro mega Cen Titer (CTB). Brevemente, el medio de cultivo fue sustituido con medio fresco que contenia reactivo CTB; después de una hora, la fluorescencia en la longitud de onda apropiada fue medida en un lector de placas. Valores de números de células fueron graficados con respecto a tratamientos Mock.

[0392) Para examinar si [3-catenina humana dirigida a DsiRNAs identificados como eficaces para reducir los niveles de transcrito de p-catenina en células Hela fueron inhibidores eficaces también de l3-catenina en las células de cancer de colon, cuatro DsiRNAs (l3c-1569; 130-1683; I3c-2612 Y pC-3393) fueron transfectados en la linea celular de carcinoma de colon HCT116. Como se muestra en la figura 6; pc-1569; pc-1683; [k:-2612 Y pC-3393 DsiRNAs redujeron espectacularmente (>80%) los niveles de transcrito de p-catenina humana en las células HCT116 de la linea celular de carcinoma de colon a concentraciones de 3 nM y 10 nM en el ambiente de estas células.

[0393) los efectos de p-catenina dirigida a DsiRNAs pc-1569; pc-1683; pc-2612 Y pC-3393 fueron también examinados en la linea celular de hepatocarcinoma HepG2, con el efecto de evaluar el tratamiento de DsiRNA en el crecimiento de la linea celular de hepatocarcinoma. Como se muestra en la figura 7, después de tres dias de incubación a una concentración 3 nM en el ambiente de células HepG2, los cuatro DsiRNAs dirigidos a p-catenína ensayados mostraron una reducción significativa en el número de células tumorales (con respecto a células tratadas con mock y células tratadas con DsiRNA, aproximadamente 30% a 60% o inhibición de crecimiento celular superior fue observado en el día 3 post-transfección). En particular, el DsiRNA pc-1569 dirigido a [3-catenina mostró aproximadamente 70% de reducción en los números de células tumorales, que demuestra la eficacia destacable de este DsiRNA dirigido a p-catenina sobre un fenotipo de importancia terapéutica.

Ejemplo 4: inhibición de DsiRNA de j3-catenina -examen secundario

[0394) 96 DsiRNAs asimétricos del experimento anteriormente mencionado se examínan en un ensayo secundario ("fase 2"). Específicamente, 96 DsiRNAs asímétricos {por ejemplo, [3c-284; pc-288; [3c-639; pc830; [k:-893; pc-894; pc-895; pc-900; 130-1306; pc-1310; 130-1314; pc-1541; pc-1545; pc-1566; [k:-1567; pc

1568; I3c-1569; 13c-1652; I3c-1662; I3c-1667; I3c-1681; I3c-1682; ¡k:-1683; ¡k:-1820; I3c-2097; 13c-2144; I3c-2151; ¡3c-2277; ¡3c-2350; f3c-2442; pc-2445; ¡3c-2517; ¡3c-2521 ; pc-2525; pe-2611 ; ¡3c-2612; ¡3c-2620; pc-3111 ; pc3195; pc-3389; pc-3393; pc-3399; pe-3500; pc-3534; pc-3589; pc-3591 ; pc-3653; pc-3659; pc-3708; pc-3712; I3c-240; 13c-244; ¡k:-253; I3c-259; 13c-264; ¡k:-496; I3c-516; I3c-540; ¡k:-582; I3c-686; I3c-692; I3c-697; I3c-707; I3c5 753; ¡3c-870; I3c-889; ¡3c-1060; ¡3c-1070; I3c-1154; I3c-1180; I3c-1412; ¡3c-1418; ¡3c-1579; I3c-1620; pc-1816; I3c2282; ¡3c-3203; ¡3c-3333; ¡3c-3354; I3c-3426; I3c-3431; I3c-3605; ¡3c-3615; ¡3c-3674; ¡3c-3686; ¡3c-3691; I3cm1354; I3c-m1515; I3c-m1763; I3c-m2568; l3c-m2806; l3c-m3092; I3c-m3207; I3c-m3444; I3c-m3449 y I3cm3533) fueron evaluados para inhibición de ¡3-catenina humana a 1 nM, 0.3 nM y 0.1 nM en el ambiente de células Hela humanas. Estos 96 DsiRNAs asimétricos son también evaluados para inhibición de l3-catenina 10 de ratón a 1 nM, 0.3 nM y 0.1 nM en el ambiente de 1-6 células Hepa de ratón. Como se muestra en las figuras 8-11 , un número destacable de DsiRNAs asimétricos mostraron eficacias inhibidoras de ¡3-catenina humana reproductivamente fuertes a concentraciones sub-nanomolares cuando se ensayaron en el ambiente de células Hela. Ademas , como se muestra en las figuras 12-15, un número de estos DsiRNAs asimétricos también mostraron eficacias inhibidoras fuertes de HIF-113 de ratón a 1 nM, 300 pM Y 100 pM cuando se

15 ensayaron en el ambiente de 1-6 células Hepa de ratón. (Mientras tanto, ambos DsiRNAs asimétricos inhibidores específicos de l3-catenina humana y especificos de l3-catenina de ratón fueron también identificados.)

[0395) Mientras valores ICM no fueron calculados formalmente durante la selección secundaria, esta claro de

20 las figuras 8-11 que valores ICM sub-nanomolares (y, de hecho, sub-100 pM) fueron observados para la gran mayoría de DsiRNAs. Asi, se demostró que DsiRNAs dirigidos a l3-catenina fueron inhibidores notablemente potentes y eficaces de expresión de p-catenina.

Ejemplo 5: formas modificadas de DsiRNA dirigidos a IJ-catenina reducen los niveles de l3-catenina in

25 vitro

[0396) 32 DsiRNAs dirigidos a IJ-catenina (13c-1545; pc-1683; I3c-2097; I3c-2277; I3c-2612; I3c-3111; I3c-3195; IJc-3389; 13c-3393; pc-3399; IJc-3534; J3c-3653; J3c-3659; ¡k:-3708; IJc-3712; I3c-253; IJc-259; IJc-686; I3c-692; I3c-697; J3c-870; I3c-889; I3c-1154; I3c-1180; J3c-1412; J3c-2282; I3c-3203; I3c-3431; J3c-m1763; l3c-m2806; J3c30 m3207 y ¡3c-m3533) fueron preparados con modelos de modificación de 2'-O-metil como se muestra en la esquemática de la figura 16. Para cada una de las 32 secuencias de DsiRNA. DsiRNAs Que poseían cada uno de los seis modelos de modificación de la cadena antisentido (gu ía) fueron ensayados para inhibición de ¡3-catenina en células Hela humanas a 0.1 nM (en ensayos paralelos) y concentraciones 1.0 nM en el ambiente de las células Hela. los resultados de estos experimentos se presentan como histogramas en las 35 Figuras 17 a 24. En general, las 32 secuencias de DsiRNA mostraron una tendencia hacia la eficacia algo reducida de inhibición de ¡3-catenina al aumentar la extensión de la modificación de 2'-O-metil de la cadena de guía. Sin embargo, para casi todas las secuencias de DsiRNA examinadas, un modelo de modificación podría ser identificado que permitia al DsiRNA retener eficacia inhibidora de J3-catenina significativa in vitro. Fue notable también Que muchos DsiRNAs (por ejemplo, 13c-1545; l3e-1683; J3c-3195; ¡k:-3389; I3c-3393; I3c40 3399; ¡k:-3534; ¡k:-3659; ¡k:-3712; I3c-253 Y J3c-3203) presentaron eficacia inhibidora fuerte de ¡3-catenina incluso en los estados mas altamente modificados examinados. Estos datos confirman que es posible identificar DsiRNAs inhibidores de J3-catenina muy eficaces que son firmemente tolerantes a la modificación, de manera que niveles de modificación suficientes para estabilizar tales DsiRNAs y/o reducir la inmunogenicidad de tales DsiRNAs cuando se administran terapéuticamente a un sujeto in vivo se pueden

45 aplicar a estos DsiRNAs.

[0397) En formas de realización determinadas, la divulgación proporciona un DsiRNA seleccionado de entre uno o más de los siguientes:

50 Tabla 18: Seleccionar DsiRNA dirigidos a J3-catenina

Nombre de DsiRNA ~c-496 Bc-540 Bc-639 ~c-900 ¡k-1545 Be-2151 ¡k-3203 ¡k-3399 ¡k-3591: Secuencia objetivo de 27 ni SEQ ID NO: 223 1 SEQ ID NO: 2235 SEQ ID NO: 2325 SEQ ID NO: 2348 SEQ ID NO: 2391 SEQ ID NO: 2477 SEQ ID NO: 2274 SEQ ID NO: 2618 SEQ ID NO: 2645 Secuencia objetivo de 21 ni SEQ ID NO: 4449 SEQ ID NO; 4453 SEQ ID NO; 4543 SEQ ID NO; 4566 SEQ ID NO: 4609 SEQ ID NO; 4695 SEQ ID NO: 4492 SEQ ID NO: 4836 SEQ ID NO: 4863

Be-3708 SEQ ID NO: 2661 SEQ ID NO: 4879

[0398) Entre los DsiRNAs de tabla 18 que fueron evaluados en los ensayos de DsiRNA modificados descritos anteriormente, [k-1545; [k-3203 Y I3c-3399 demostraron ser secuencias de DsiRNA firmemente eficaces aún cuando se modificaron (y I3c-1545 y pC-3399 fueron observados para ser inhibidores altamente eficaces de 13catenina bajo todas las condiciones de modificación examinada{s).

Ejemplo 6: DsiRNAs dirigidos a p-catenina redujeron los niveles de Axin-2 in vitro

[0399) El impacto de DsiRNAs dirigidos a p-catenina sobre Axin-2, un objetivo corriente abajo conocido por 13catenina fue examinado en ambas lineas celulares HCT116 (carcinoma de colon) y HepG2 (carcinoma hepatocelular). Como se muestra en la figura 26; I3cat-h1569; I3cat-h1683; [3cat-h2612 y 13cat-h3393 fueron todos inhibidores fuertes de Axin-2, con aproximadamente 80%-90% de knockdown observado para cada uno de estos DsiRNAs en ambas líneas celulares. Células fueron ensayadas dos días post-transfección a las concentraciones indicadas (3 nM y 10 nM) con DsiRNA designados. Asi, el efecto de knockdown de 13catenina fue también observado en los niveles de mRNA del objetivo corriente abajo de l3-catenina, Axin-2.

Ejemplo 7: DsiRNAs dirigidos a IJ-catenina inhibieron el crecimiento de células tumorales en las líneas celulares de carcinoma colorectal y hepatocelular

[0400) Como se ha descrito anteriormente, la Figura 7 muestra el impacto inhibidor del crecimiento de DsiRNAs dirigidos a p-catenina sobre células de carcinoma hepatocelular HepG2. Para identificar si tales efectos inhibidores de crecimiento celular podrían también ser observados en otras líneas celulares cancerosas, el impacto de DsiRNAs dirigidos a p-catenina con el crecimiento de ambas líneas celulares HCT116 (carcinoma colorectal) y HuH7 (carcinoma hepatocelular) fue examinado también. Como se muestra en la figura 26, transfección de células HCT116 de linea celular de cáncer colorectal humano con ciertos DsiRNAs dirigidos a p-catenina humana pc-1683; ¡3c-2612 y pc-3393) inhibió el crecimiento de tales células cinco dias post-transfección, en comparación con células administradas un DsiRNA de control. la inhibición del crecimiento celular fue ensayada utilizando un ensayo de viabilidad celular de CeIlTiter-Blue® (Promega) a los cinco dias post-transfección.

[0401) Inhibición más fuerte del crecimiento de linea celular de cáncer fue observada después de la administración de DsiRNA pc-3393 a las células HuH7 de la línea celular de carcinoma hepatocelular humano (figura 27). A los cinco dias post-transfección, aproximadamente 40% de inhibición del crecimiento celular de HuH7 fue observado, en comparación con células a las que se administró un DsiRNA de control. la inhibición del crecimiento celular fue ensayada utilizando un Ensayo de Viabilidad CeIlTiter-Blue® (Promega) a los cinco días post-transfección. Asi, el efecto inhibidor del crecimiento de linea celular cancerosa de DsiRNAs dirigidos a p-catenina fue observado por ser generalizable a través de al menos tres lineas celulares diferentes (y fue sorprendentemente firme en las dos lineas celulares distintas de carcinoma hepatocelular examinadas, HepG2 y HuH7).

[0402) Como se muestra en la figura 28, transfección de células HuH7 de linea celular de carcinoma hepatocelular humano con un DsiRNA dirigido a l3-catenina humana (en concreto, un /3c-3393 25!27mero que posee una cadena antisentido (guia) modificada "Ml1" consistente en modificaciones de 2'-Q-metil en las siguientes posiciones empezando desde el 5'-término (posición 1) de la cadena antisentido: 1,2, 3, 4, 11, 13, 25 Y 27) produjo knockdown de los niveles de mRNA de p-catenina de aproximadamente 80% a dos días post-transfección, cuando se administraron con un DsiRNA de control, en comparación con células a las que se administró solo el DsiRNA de control. Asi, DsiRNAs dirigidos a p-catenina fueron inhibidores potentes de ambos niveles de expresión de p-catenina y de crecimiento celular en las lineas celulares HepG2 y HuH7de carcinoma hepatocelular.

[0403) la expresión de l3-catenina en líneas celulares Hela, HepG2 y HCT116 de carcinoma humano fue confirmada in vitro, con distribución subcelular de proteína de l3-catenina expresada también examinada Niveles nucleares y cito plasmáticos de p-catenina fueron identificados para cada linea celular vía Western blot (figura 29), con niveles de p-actina ensayados como un control interno. Extractos celulares fueron obtenidos de placas de 6 pocinos confluyentes, utilizando un kit NE-PER Nuclear and Cytoplasmic Extraclion Reagents (Thermo Fisher Scientific Inc). 75 Ug de proteina fueron cargados de cada linea celular. Líneas celulares Hela (cáncer cervical), HepG2 (carcinoma de hígado hepatocelular) y HCT116 (carcinoma colorectal) cada una expresó la proteína de l3-catenina a niveles fuertes, con la proteina l3-catenina principalmente encontrada en el citoplasma de cada tipo celular (aunque fracciones nucleares significativas fueron también observadas para cada tipo de célula). En particular, una forma mutante de truncamiento conocida por la proteina p-catenina fue observada en células HepG2.

Ejemplo 8: OsiRNAs dirigidos a l3-catenina redujeron mRNA de Il-catenina y niveles de proteína in

vivo

[0404) El impacto de DsiRNAs dirigidos a l3-catenina sobre niveles de expresión de l3-catenina fue examinado in vivo. Específicamente, DsiRNAs dirigidos a ¡3-catenina humana ¡3c-1683; ¡3c-1820 y ¡3c-3393 (previamente indicada como también siendo inhibidores activos de ¡3-catenina de ratón) fueron demostrados por ser inhibidores notablemente eficaces de expresión de ¡3-catenina de ratón in vivo en el hígado de ratón normal, inhibiendo ambos niveles de mRNA de ¡3-catenina (figura 30, panel superior) y proteína (figura 30, panel inferior) significativamente (por ejemplo, para estos DsiRNAs, aproximadamente 70-90% de knockdown fue observado) cuando se administraron como una dosis individual por via intravenosa a ratones normales (n=5 ratones por grupo) a 10 mg/kg y formulados en Invivofectamine® 2.0 (Invitrogen ..... , Carlsbad, CA). En tales experimentos, tejido de hígado fue recogido a las 72 horas post-administración. Todos los DsiRNAs dirigidos a ¡3-catenina poseían cadenas antisentido (guía) modificadas "M11 ". De forma notable, 1k-1563 también mostró inhibición fuerte de los niveles de mRNA de ¡3-catenina in vivo; sin embargo, niveles de ¡3-proteína correspondientes no fueron evaluados para este DsiRNA. Mientras tanto, ¡3c-2612 fue también observado para inhibir los niveles de mRNA de ¡3-catenina, aunque no a la extensión observada para ¡3c-1563; ¡3c-1683; ¡3c-1820 y ¡3c-3393, o a la extensión observada para ciertas formas modificadas de ¡3c-2612 en experimentos adicionales descritos abajo.

[0405) los resultados in vivo anteriores fueron confirmados y ampliados bajo condiciones que difieren en experimentos posteriores que también emplearon formas modificadas de ciertos DsiRNAs. Como se muestra en la figura 31 , DsiRNAs dirigidos a ¡3-catenina demostraron ser inhibidores activos in vivo tanto de ¡3catenina como de Axin-2 en el hígado de ratón normal, inhibiendo ambos niveles de mRNA de ¡3-catenina (panel superior) y mRNA de Axin-2 (panel inferior) significativamente (por ejemplo, en muchos casos, aproximadamente 70-90% de knockdown fue observado) cuando se administró como una dosis individual por vía intravenosa a ratones normales (n=5 ratones por grupo) a 10 mgfkg y formulados en Invivofectamine® 2.0 (Invitrogen™, Carlsbad, CA). Para este tipo de experimentos, tejido de hígado fue recogido a las 72 horas post-administración. En estos experimentos, DsiRNAs ¡3c-3393 y ¡3c-2612 poseían modelos de modificación variables como se indica en la figura 31 , con, por ejemplo, un modelo "MO/M11 " que corresponde con un DsiRNA 25/27mero que poseia una cadena sentido (pasajero) no modificada y una cadena antisentido (guía) modificada teniendo el modelo "M 11" de 2'-O-metilaci6n. (Mientras tanto, el modelo de modificación "M 14" de la cadena sentido empleado para ¡3c-3393-M14fM12 corresponde a la modificación de la cadena sentido en las posiciones siguientes, empezando desde el término 5' (posición 1) de la cadena sentido: 2, 4, 6, 8, 12, 14, 16 Y 18. los tres OsiRNAs ensayados (¡3c-2612-MO/M11 y formas modificadas diferencialmente paralelas de ¡3c-3393) mostraron una inhibición de más del 80% de niveles de ¡3-catenina in vivo en el hígado de ratón normal, y al menos 60% de knockdown de Axin-2.

[0406) formas modificadas de OsiRNAs ¡3c-3393 y ¡3c-2612 fueron también observadas por ser inhibidores activos de ¡3-catenina y la expresión de Axin-2 en un punto de tiempo de 48 horas in vivo en el higado de ratón normal. Específicamente, como se muestra en la figura 32; ¡3c-3393-MO/M11 (MS), ¡3c-3393-MOfM11 (lS), ¡3c-3393-M14fM12 Y ¡3c-2612-MO/M11 DsiRNAs todos inhibieron firmemente ambos niveles de mRNA de p-catenina (panel superior) y mRNA de Axin-2 (panel inferior) significativamente (por ejemplo, en todos los casos, aproximadamente 70-90% de knockdown fue observado) cuando se administra como una dosis individual por vía intravenosa a ratones normales (n=5 ratones por grupo) a 10 mg/kg y se formula en Invivofectamine® 2.0 (Invitrogen ..... , Carlsbad, CA). En estos experimentos, tejido de hígado fue recogido a las 48 horas post-administración. DsiRNA dirigidos a ¡3-catenina poseían modelos de modificación variables como se indica en la figura 32 y como se ha descrito anteriormente. DsiRNAs de control poseían modelos similares de modificación de cadenas sentido y antisentido.

[0407) Así , DsiRNAs de p-catenina fueron observados por ser inhibidores sorprendentemente potentes y eficaces de expresión de ¡3-catenina in vivo.

Ejemplo 9: Inhibición de IJ-catenina por DsiRNAs preferidos adicionales

[0408) las moléculas de DsiRNA restantes mostradas en la tabla 9, que poseían secuencias de cadena antisentido y sentido como se muestra y dirigidas a secuencias de tipo salvaje de ¡3-catenina (y secuencias variantes donde aplicable) se diseñan y sintetizan como se ha descrito anteriormente y se evalúan en células Hela (y, opcionalmente, en 1-6 células Hepa de ratón) por su eficacia inhibidora como se describe en los ejemplos 3 y 4 anteriores. La capacidad de estos agentes de DsiRNA para inhibir la expresión de ¡3-catenina es opcionalmente evaluada en comparación con siRNA 21meros dirigidos a la secuencia objetivo de ¡3catenina correspondiente (secuencias objetivo de 21 nucleótidos de agentes de dsRNA de ¡3-catenina descritos aquí se presentan en las tablas 5 y 10 anteriores). Estos DsiRNAs adicionales y los DsiRNAs evaluados aquí son también examinados por la capacidad de superar siRNA cognados, como se determina por la medición de eficacia en niveles decrecientes de ¡3-catenina objetivo con respecto a un agente siRNA 21mero cognado. la duración de tales efectos inhibidores es examinada también a 24 horas y 48 horas postadministración, con concentraciones evaluadas de 0.1 nM, 0.3nM, 1 nM y 5 nM. DsiRNAs de la presente invención se exam inan para la capacidad de superar su siRNA 21 mero cognado, como se determina vía medición de potencia yfo duración de efecto.

[0409) Opcionalmente, las moléculas de DsiRNA mostradas en tablas 6-8 y 11-13 arriba son también de forma similar sintetizadas y evaluadas.

Ejemplo 10: Indicaciones

[0410) Como se describe en este caso, las moléculas de ácido nudeico de la presente invención se usan en la divulgación en ensayos para diagnosticar el estado de la enfermedad relacionada con niveles de 13catenina. Además, las moléculas de ácido nucleico pueden utilizarse para tratar un estado de enfermedad relacionado con desregulación de l3-catenina, niveles, etc.

[0411) Trastornos particulares y estados de enfermedad que se pueden asociar a modulación de expresión de l3-catenina incluyen, pero de forma no limitativa enfermedades cancerosas yfo proliferativas, condiciones,

o trastornos y otras enfermedades, condiciones o trastornos que se relacionan con o responderán a los niveles de l3-catenina en una célula o tejido, sola o en combinación con olras terapias. Estados de enfermedad y degenerativos particulares que se asocian con la modulación de la expresión de l3-catenina incluyen pero de forma no limitativa, por ejemplo cáncer de próstata, cáncer pulmonar, cáncer colorectal, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, y cáncer de mama.

[0412) En determinadas formas de realización terapéuticas de la invención o divulgación, la enfermedad o trastorno que se debe tratar es seleccionada del grupo consistente en un trastorno hiperproliferativo, tal como cáncer, tal como un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer colorectal, cáncer hepatocelular, cáncer endométrico, melanoma maligno, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de la glándula pituitaria, cáncer esofágico, cáncer pulmonar, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer de sistema hematopoyético, cáncer cervical, cáncer del CNS, cáncer de hueso, cáncer del tracto biliar y cáncer de la glándula suprarrenal. Opcionalmente, la enfermedad o trastorno es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer colorectal, cáncer hepatocelular, cáncer endomélrico, y melanoma maligno. En formas de realización determinadas, el trastorno es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de hígado y cáncer de riñón. En ciertas formas de realización, la enfermedad o trastorno se une con una mutación en el gen de l3-catenina o un gen cuyo producto proteico se une con o interactúa con l3-catenina, tal como el gen de APC. Por lo tanto, en varias formas de realización, el mRNA objetivo es una forma mutada de la secuencia de 13calenina, por ejemplo, puede comprender una o más mutaciones puntuales únicas, tal como SNPs asociados con el cáncer.

[0413) Ejemplos de tales enfermedades donde mutaciones en la [3-catenina o gen de APC conducen a niveles anormales de actividad de l3-calenina son: (1) cáncer colorectal, APC y [3-catenina se mutan mutuamente en más del 70% de todos los casos (Powell et al., Nature, 1992; Morin et al., Science, 1997; Sparks et al., Cancer Res, 1998); (2) cáncer hepatocelular, l3-catenina se muta en más del 25% de los casos (de La Coste A, PNAS, 1998); (3) cáncer endométrico, [3-catenina se muta >10%; y (4) melanoma maligno, 13calenina se muta >10% (Rubinfeld et al., Science, 1997).

[0414) Otros ejemplos de tales enfermedades son el cáncer de ovario, de páncreas, de la glándula pituitaria, de esófago, de pulmón, de mama, de riñón, del sistema hematopoyético, cervical, del CNS, de hueso, del tracto biliar y de la glándula suprarrenal. Se ha demostrado que mutaciones en la l3-catenina o gen de APC se asocian con estas enfermedades {catálogo de mutaciones somáticas en cáncer disponible del Sanger Institute (Reino Unido) página web http://www.sanger.ac.uk/).

[0415) En formas de realización determinadas, la enfermedad o trastorno se une con niveles anormales de una forma mutada de l3-catenina. En formas de realización determinadas, la enfermedad o trastorno se une con niveles anormales de una forma tipo salvaje de l3-catenina. Un aspecto de la invención se refiere a un método para tratar un mamífero que sufre de o susceptible de condiciones asociadas con niveles anormales de l3-catenina, que comprende administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un DsiRNA de la invención previsto para l3-calenina o varias composiciones o conjugados de la misma.

[0416) Gemcitabina y ciclofosfamida son ejemplos no limitativos de agentes quimioterapéuticos que se pueden combinar con o usar en conjunción con las moléculas de ácidos nuc!eicos (por ejemplo moléculas de DsiRNA) de la presente invención. Expertos en la técnica reconocerán que otros fármacos tales como compuestos anti-cáncer y terapias pueden ser combinados fácilmente de forma similar con las moléculas de ácidos nucleicos de la presente invención (por ejemplo moléculas de DsiRNA). Tales compuestos y terapias se conocen bien en la técnica (véase por ejemplo Cancer: Principies and Practice of Oncology, Volúmenes 1 y 2, eds Devita, V. T., Hellman, S., y Rosenberg, S. A., J.B. Lippincott Company, Philadelphia, USA) e incluyen, sin limitaciones, antifolatos; f1uorpirimidinas; citarabina; análogos de purina; análogos de adenosina; amsacrina; inhibidores de topoisomerasa 1; antrapirazoles; retinoides; antibióticos tales como bleomicina, antacidinas, mitomicina C, dactinomicina, y mitramicina; hexametilmelamina; dacarbazina; 1-asperginasa; analogos de platino; agentes alquilantes tales como mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfano, ifosfamida, 4-hidroperoxiciclofosfamida, nitrosoureas, tiotepa; compuestos derivados de plantas tales como alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas, taxol; tamoxifeno; terapia de radiación; cirugia; suplementos nutricionales; terapia génica; radioterapia tal como 3D-CRT; terapia de inmunotoxina tal como ricina, anticuerpos monoclonales Herceptina; y similares. Para terapia combinatoria, los ácidos nucleicos de la invención se preparan en una de dos vías. Primero, los agentes son físicamente combinados en una preparación de ácido nucleico y agente quimioterapéutico, tal como una mezcla de un ácido nucleico de la invención encapsulado en liposomas e ifosfamida en una solución para administración intravenosa, donde ambos agentes estan presentes en una concentración terapéuticamente eficaz (por ejemplo, ifosfamida en la solución para administrar 1000-1250 mg/m2fd ía y ácido nucleico asociado alliposoma de la invención en la misma solución para entregar 0,1-100 mg/kg/dia). Alternativamente, los agentes se administran separadamente pero simultáneamente en sus dosis eficaces respectivas (por ejemplo, 1000-1250 mgfm2/d de ifosfamida y 0,1 a 100 mgfkgfdía de ácido nucleico de la invención).

[0417) Expertos en la técnica reconocerán que olros compuestos y terapias usados para tratar las enfermedades y condiciones descritos aquí pueden de forma similar ser combinados con las moléculas de ácido nucleico de la presente invención (por ejemplo moléculas siNA).

Ejemplo 11 : Estabilidad en suero de OsiRNAs

[0418) LA Estabilidad en suero de agentes de DsiRNA es evaluada vía incubación de agentes de DsiRNA en 500!o de suero bovino fetal durante varios periOdOS de tiempo (hasta 24 h) a 3r C. Suero es extraído y los ácidos nucleicos se separan en un 20% en PAGE no desnaturalizante y se pueden visualizar con tinción de Gelstar. Niveles relativos de protección de degradación de nucleasa se evalúan para DsiRNAs (con y sin modificaciones).

Ejemplo 12: Uso de modelos de cultivo celular adicionales para evaluar la reducción de la expresión génica de fJ-catenina

[0419) Una variedad de objetivos han sido usados en los modelos de cultivo celular para ver los efectos mediados por ¡3-catenina después del tratamiento con agentes anti-¡3-catenina. Objetivos fenotípicos incluyen inhibición de proliferación celular, expresión de RNA, y reducción de expresión de proteína de p-catenina. Porque mutaciones de p-catenina son directamente asociadas a la proliferación aumentada de ciertas células tumorales, un criterio de evaluación de la proliferación para ensayos de cultivo celular se puede usar como una selección, por ejemplo, como se documenta en los ejemplos anteriores. Hay diferentes métodos por los cuales este criterio de evaluación puede ser medido. Después del tratamiento de células con DsiRNA, las células se dejan crecer (típicamente 5 días), después de lo cual la viabilidad celular, la incorporación de bromodesoxiuridina (brdU) en el DNA celular yfo la densidad celular son medidas. El ensayo de densidad celular puede hacerse en un formato de 96 pocillos, por ejemplo usando tinciones de ácidos nucleicos fluorescentes disponibles comercialmente (tal como Syto® 13 o CyQuant®). Como un criterio de evaluación secundario confirmatorio, una reducción mediada por DsiRNA en el nivel de expresión de proteína de 13catenina se puede evaluar utilizando un ELlSA específico de p-catenina.

Ejemplo 13: Eva luación de eficacia de OsiRNA anti-l3-catenina en un modelo de ratón de desregulación de l3-catenina

[0420) DsiRNA anti-p-catenina elegido de ensayos in vitro pueden ser además evaluados en los modelos de ratón, incluyendo, por ejemplo, xenoinjerto y otros modelos animales como se indica arriba. En un ejemplo, ratones que poseen niveles de p-catenina desregulados (por ejemplo; elevados) se administran a un agente de OsiRNA de la presente invención por inyección en la vena caudal hidrodinámica. 3-4 ratones por grupo (divididos basados en agente de DsiRNA especifico evaluado) se inyectan con 50 j.Jg o 200 j.Jg de DsiRNA. Niveles de RNA de p-catenina son evaluados utilizando RT-qPCR. Adicionalmente o alternativamente, niveles de p-caten ina (por ejemplo, niveles de proteína de p-catenina yfo formación, crecimiento o extensión de células/tumores cancerosos) se puede evaluar utilizando un método reconocido en la técnica, o fenotipos asociados a la desregulación de l3-catenina (por ejemplo, formación tumoral, crecimiento, metástasis, etc.) se monitorean (opcionalmente como un proxy para medición del transcrito de p-catenina o niveles de proteína de p-catenina). DsiRNA activo en tales modelos animales también pueden ser posteriormente evaluados en combinación con quimioterapias estándar.

Ejemplo 14 de referencia: usos diagnósticos

[0421) Las moléculas de DsiRNA de la invención se pueden usar en una variedad de aplicaciones de diagnóstico, tal como en la identificación de objetivos moleculares (por ejemplO; RNA) en una variedad de aplicaciones, por ejemplo, en ajustes clínicos, industriales, medioambientales, agrícolas y/o de investigación. Tal uso diagnóstico de moléculas de DsiRNA implica la utilización de sistemas de RNAi reconstituidos, por ejemplo, usando lisatos celulares o lisatos celulares purificados parcialmente. Moléculas de DsiRNA de esta invención se pueden usar como herramientas de diagnóstico para examinar deriva genética y mutaciones dentro de células enfermas. La relación cercana entre actividad de DsiRNA y la estructura del RNA de 13catenina objetivo permite la detección de mutaciones en una región de la molécula de l3-catenina, que altera el apareamiento de bases y estructura tridimensional del RNA de ¡3-catenina objetivo. Usando moléculas de DsiRNA múltiples descritas en esta invención, uno puede esquematizar cambios de nucleótidos, que son importantes para la estructura y función de RNA in vitro, at igual que en células y tejidos. El clivaje de RNA de ¡3-catenina objetivo con moléculas de DsiRNA pueden utilizarse para inhibir la expresión génica y definir el papel de productos genéticos específicos en la progresión de una enfermedad o trastorno asociado con la 13catenina. De esta manera, otros objetivos genéticos se pueden definir como mediadores importantes de la enfermedad. Estos experimentos llevarán a mejor tratamiento de la progresión de la enfermedad proporcionando la posibilidad de terapias de combinación (por ejemplo, moléculas de DsiRNA múltiples dirigidas a genes diferentes, moléculas de DsiRNA acopladas con inhibidores de moléculas pequeñas conocidos, o tratamiento intermitente con combinaciones de moléculas de DsiRNA y/u otras moléculas quimicas o biológicas). Otros usos in vitro de moléculas de DsiRNA de esta invención se conocen bien en la técnica, e incluyen detección de la presencia de RNA asociados a una enfermedad o condición relacionada. Tal RNA se detecta por la determinación de la presencia de un producto de clivaje después del tratamiento con una DsiRNA usando metodologias estandar, por ejemplo, transferencia de emisión de resonancia de fluorescencia (FRET).

[0422) En un ejemplo específico, moléculas de DsiRNA que clivan solo formas tipo salvaje o mutantes o polimórficas del RNA de l3-catenina objetivo se usan para el ensayo. Las primeras moléculas de DsiRNA (es decir, aquellas que divan solo formas tipo salvaje de RNA de ¡3-catenina objetivo) se utilizan para identificar el RNA de ¡3-catenina tipo salvaje presente en la muestra y las segundas moléculas de DsiRNA (es decir, aquellas que clivan solo formas mutantes o polimórficas de RNA objetivo) se utilizan para identificar RNA de ¡3-catenina mutante o polimórfico en la muestra. Como controles de reacción , sustratos sintéticos tanto de RNA de p-catenina de tipo salvaje como mutante o polimórfico se cliva por ambas moléculas de DsiRNA para demostrar las eficacias de DsiRNA relativas en las reacciones y la ausencia de clivaje de especies de RNA de ¡3-catenina "no focalizada". Los productos de clivaje desde los sustratos sintéticos también sirven para generar marcadores de tamaño para el análisis de tipo salvaje y RNAs de p-catenina mutante en la población de muestra. Así, cada análisis requiere dos moléculas de DsiRNA, dos sustratos y una muestra desconocida, que se combina en seis reacciones. La presencia de productos de clivaje es determinada utilizando un ensayo de protección de RNasa de modo que fragmentos de longitud completa y de clivaje de cada RNA de l3-catenina se pueden analizar en un carril de un gel de poliacrilamida. No es absolutamente requerido cuantificar los resultados para ganar comprensión en la expresión de RNAs de p-catenina mutantes o pOlimórficos y riesgo putativo de cambios fenotípicos de ¡3-catenina en células objetivo. La expresión de mRNA de ¡3-catenina cuyo producto proteínico se implica en el desarrollo del fenotipo (es decir, enfermedad relacionadafasociada) es adecuada para establecer el riesgo. Si sondas de actividad específica comparables se usan para ambos transcritos, luego una comparación cualitativa de niveles de RNA de l3-catenina es adecuada y reduce el coste del diagnóstico inicial. Un mutante mayor o forma polimórfica para proporciones tipo salvaje se correlacionan con un riesgo más alto si niveles de RNA de l3-catenina se comparan de forma cualitativa o cuantitativa.

[0423) Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la especificación son indicativas de los niveles de conocimiento de los expertos en la técnica a la que la invención pertenece.

[0424) Un experto en la técnica fácilmente apreciaría que la presente invención es bien adaptada para llevar a cabo los objetivos y obtener los resultados y ventajas mencionados, al igual que aquellos inherentes en estos. Los métodos y composiciones descritos aquí como representativos actualmente de formas de realización preferidas son ejemplares y no se prevén como limitaciones en el ámbito de la invención.

[0425) La presente descripción enseña a un experto en la técnica a probar varias combinaciones yfo sustituciones de modificaciones químicas descritas aquí hacia la generación de constructos de ácidos nucleicos con actividad mejorada para la mediación de la actividad de RNAi. Tal actividad mejorada puede comprender estabilidad mejorada, biodisponibilidad mejorada, y/o activación mejorada de respuestas celulares mediando RNAi. Por lo tanto, las formas de realización específicas descritas aquí no son limitan les y un experto en la técnica puede rápidamente apreciar que combinaciones específicas de las modificaciones descritas aquí se pueden evaluar sin experimentación excesiva hacia la identificación de moléculas de DsiRNA con actividad de RNAi mejorada.

[0426) La invención descrita aquí ilustrativamente adecuadamente se puede practicar en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no están específicamente descritos aqu í. As í, por ejemplo , en cada caso aquí cualqu iera de los térm inos "que comprende", "que consiste esencialmente en". y "que consiste en" se puede sustituir por cualquiera de los otros dos términos. Los términos y expresiones que han sido empleados se usan como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención de que con el uso de tales términos y expresiones se excluya cualquier equivalente de las características mostradas y descritas o parles de la misma, pero es reconocido que varias modificaciones son posibles dentro del campo de la invención reivindicada.

[0427] Además, donde características o aspectos de la invención son descritos en términos de grupos Markush u otro agrupamiento de alternativas, los expertos en la técnica reconocerán que la invención es también asi descrita en términos de cualquier elemento individual o subgrupo de elementos del grupo Markush u otro grupo.

[0428) El uso de los términos "a" y ~un" y ~el~ y referentes similares en el contexto de describir la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se deben interpretar para cubrir el singular y el plural, a menos que se indique lo contrario aqui o se contradiga claramente por el contexto. Los términos ~que comprende ." "que tiene." "que incluye." y ~que contiene~ se deben interpretar como térm inos abiertos (es decir, que significa "que incluye, pero no se limita a.") a menos que se indique de otro modo. La enumeración de gamas de valores aqui se destina meramente a servir como un método abreviado de referirse individualmente a cada valor separado decreciente en la gama, a menos que se indique lo contrario aquí, y cada valor separado se incorpora en la especificación como si éste fuera individualmente nombrado en la presente. Todos los métodos descritos aquí se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario aquí o se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquier y todos los ejemplos,

o idioma ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado aquí, se destina meramente a iluminar mejor la ínvención y no plantea una limitación en el ámbito de la invención a menos que se reivindique de otro modo. Ningún idioma en la especificación debería ser interpretado como indicando cualqu ier elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención.

[0429) formas de realización de esta invención son descritas aquí, incluido el mejor modo conocido por los inventores para la realización de la invención. Variaciones de aquellas formas de realización pueden resultar aparentes para los expertos en la técnica con la lectura de la descripción precedente.

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Acido ribonucleico bicalenario aislado (dsRNA) que comprende primeras y segundas cadenas de ácidos nudeicos y una región dúplex de al menos 25 pares de bases, donde dicha primera cadena tiene 25-34 nucleótidos de longitud y dicha segunda cadena de dicho dsRNA es complementaria completamente a una secuencia de cONA de ¡3-catenina objetivo siendo SEO ID N.O: 2348 y dicho dsRNA reduce la expresión del gen objetivo de ¡3-catenina cuando dicho ácido nucleico bicatenario se introduce en una célula mamífera.
2.

dsRNA aislado según la reivindicación 1, donde

al empezando desde el primer nucleótido (posición 1) en el término 3' de la primera cadena oligonucleótida, la posición 1, 2 y{o 3 se sustituye con un nucleótido modificado, o b) dicho término 3' de dicha primera cadena y dicho término 5' de dicha segunda cadena forman un extremo romo, o c) dicha primera cadena tiene 25 nucleólidos de longitud, o d) dicha primera cadena comprende una secuencia que comprende SEO ID N.O: 130, o e) dicho residuo de nucleótido modificado de dicho término 3' de dicha primera cadena es seleccionado del grupo consistente en un desoxirribonucleótido, un aciclonucleótido y una molécula fluorescente, o f) dicho dsRNA se d iva endógenamente en dicha célula por Dicer, o g) la cantidad de dicho ácido nucleico bicatenario aislado suficiente para reducir la expresión del gen objetivo es seleccionada del grupo consistente en 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2, picomolar o menos y 1 picomolar o menos en el ambiente de dicha célula, o h) dicho dsRNA aislado posee fuerza superior que un siRNA 21 mero aislado dirigido a SEO ID N.O: 2348 para reducir la la expresión génica de ¡3-catenina objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos, o i) las primeras y segundas cadenas se unen por un enlazador químico.
3.

Método in vitro para reducir la expresión de un gen de ¡3-catenina objetivo en una célula mamífera que comprende poner en contacto una célula mamífera con un dsRNA aislado según la reivindicación 1 en una cantidad suficiente para reducir la expresión de un gen de ll-calen ina objetivo en dicha célula , preferiblemente donde la expresión génica de ¡3-catenina objetivo se reduce por una cantidad (expresada por %) seleccionada del grupo que consiste en al menos 10%, al menos 50% y al menos 80-90%.
4.

Uso de una cantidad eficaz de un dsRNA aislado según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento, para reducir la expresión de un gen de l3-catenina objetivo en un mamífero.
5.

Uso según la reivindicación 4, donde

a) dicho dsRNA aislado se administra a una dosificación seleccionada del grupo que consiste en 1 microgramo a 5 miligramos por kilogramo de dicho mamífero al día, 100 microgramos a 0,5 miligramos por kilogramo, 0,001 a 0,25 miligramos por kilogramo, 0,01 a 20 microgramos por kilogramo, 0,01 a 10 microgramos por kilogramo, 0.10 a 5 microgramos por kilogramo, y 0.1 a 2.5 microgramos por kilogramo, o b) dicho dsRNA aislado posee fuerza superior que siRNA 21meros aislados dirigidos a SEO ID N.O: 2348 para reducir la expresión génica de ¡3-catenina objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos, o c) dicho paso de administración comprende un modo seleccionado del grupo que consiste en administración por inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, infusión, inyección subcutánea, transdérmica, aerosol, rectal, vaginal, tópica, oral e inhalada.
6.

Método según la reivindicación 3 para inhibir selectivamente el crecimiento de una célula que comprende contactar una célula con una cantidad de un dsRNA aislado según la reivindicación 1 suficiente para inhibir el crecimiento de la célula, preferiblemente donde dicha célula es una célula tumoral de un sujeto.
7.

Composición que comprende el dsRNA aislado según la reivindicación 1, donde dicho dsRNA está presente en una cantidad eficaz para reducir los niveles de RNA de l3-catenina objetivo cuando dicho dsRNA se introduce en una célula mamífera in vitro por una cantidad (expresada en %) seleccionada del grupo que consiste en al menos 10%, al menos 50% y al menos 80-90°/0 , y donde dicho dsRNA posee fuerza superior que siRNAs aislados 21meros dirigidos a SEO ID N.O: 2348 para reducir los niveles de RNA de l3-catenina objetivo cuando se ensaya in vitro en una célula mamífera a una concentración eficaz en el ambiente de una célula de 1 nanomolar o menos, preferiblemente donde dicha cantidad eficaz es seleccionada del grupo consistente en 1 nanomolar o menos, 200 picomolar o menos, 100 picomolar o menos, 50 picomolar o menos, 20 picomolar o menos, 10 picomolar o menos, 5 picomolar o menos, 2, picomolar o menos y picomolar o menos en el ambiente de dicha célula.
8.

Célula de mamífero aislada que contiene el dsRNA aislado según la reivindicación 1.
9.

Composición según la reivindicación 7, donde la composición es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéutica mente aceptable.

5 10. Kit que comprende el dsRNA aislado según la reivindicación 1, o que comprende una composición tal y como se define en las reivindicaciones 7 o 9, e instrucciones para su uso.
11. Uso según la reivindicación 4, donde el medicamento es para tratar o evitar una enfermedad o trastorno asociado con la l3-catenina en un sujeto, donde el medicamento ademas comprende un portador

10 farmacéuticamente aceptable, preferiblemente donde dicha enfermedad o trastorno asociado con la 13caten ina es cancer colorectal o cancer hepatocelular.
12. dsRNA aislado según la reivindicación 1, donde dicha segunda cadena oligonucleótida comprende 1-5 nucleótidos monocatenarios en su término 3'.