ES2634314T3 - Derivados de tipo azaindazol o diazaindazol para tratar un cáncer que sobreexpresa Trk - Google Patents

Derivados de tipo azaindazol o diazaindazol para tratar un cáncer que sobreexpresa Trk Download PDF

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Abstract

Compuesto de la fórmula general (I) siguiente: **Fórmula** o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tautómero del mismo, o estereoisómero o mezcla de estereoisómeros del mismo en cualquier proporción, tal como una mezcla de enantiómeros, particularmente una mezcla racémica, en el que: - Y1 e Y4 representan cada uno, independientemente entre sí, un grupo CH o un átomo de nitrógeno, con la condición de que por lo menos uno de Y1 e Y4 represente un átomo de nitrógeno, - Y2 representa un grupo C-X-Ar, - Y3 representa un grupo C-W, - Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre un átomo de halógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halotioalcoxi (C1-C6), CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, y R26NR27R28 y/u opcionalmente condensado a un heterociclo, - X representa un grupo divalente seleccionado de entre O, S, S(O), S(O)2, NR4, S(NR4), S(O)(NR4), 25 S(O)2(NR4), NR4S, NR4S(O), NR4S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CH2CH2, CH>=CH, C≡C, CH2O, OCH2, NR4CH2, y CH2NR4, - W representa un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6, - U representa un grupo CH2 o NH, uno o más átomos de hidrógeno que pueden estar sustituidos por un grupo alquilo (C1-C6), - V representa C(O), C(S) o CH2, - n representa 0 o 1, - R1 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo OR7 o NR7R8, - R2 representa un átomo de hidrógeno, un heterociclo opcionalmente sustituido, NO2, OR9 o NR9R10, - R3, R4, R11 a R25 y R27 a R28 representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), - R5 y R6 representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un alquilo (C1-C6), un grupo arilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido, - R7, R8, R9 y R10 representan cada uno, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, y - R26 representa un grupo alquilo (C1-C6), para su utilización en el tratamiento de un cáncer asociado a la sobreexpresión de por lo menos una proteína Trk

Description

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Derivados de tipo azaindazol o diazaindazol para tratar un cancer que sobreexpresa Trk.
La presente invencion se refiere a derivados bicfclicos condensados de azaindazol y diazaindazol para su utilizacion en el tratamiento de cancer asociado con la sobreexpresion de al menos una protefna Trk.
Las protefna cinasas son enzimas que desempenan un papel clave en la transduccion de senales celulares. Estan implicadas en procesos fisiologicos tales como proliferacion celular, mitosis, diferenciacion, invasion y movilidad celulares, y apoptosis, por ejemplo.
La desregulacion de los mecanismos fisiologicos controlados por protefna cinasas es central para la aparicion y desarrollo de muchas patologfas, especialmente incluyendo canceres. Debe apreciarse particularmente que muchos oncogenes y protooncogenes corresponden a protefna cinasas.
En consecuencia, se observa que estas enzimas desempenan un papel importante durante las diversas etapas del desarrollo tumoral, y de este modo constituyen dianas farmaceuticas importantes para los tratamientos del cancer.
Los receptores de tirosina cinasas (TKRs) forman una clase particular de protefna cinasas, entre las cuales se puede hacer mencion, entre otras, de AlK, EGFR, Her2, PDGFR, Kit, VEGFR, IGFR, FGFR, Trk, Axl, Mer, Met, Ron y Ret.
Cuando una protefna cinasa es el resultado de un reordenamiento genico, tal como una translocacion cromosomica, o se ha mutado, esto puede conducir a la expresion de una cinasa modificada que es activada constitutivamente. Esta activacion constitutiva de la actividad de cinasa conduce a la formacion tumoral, y la supervivencia y proliferacion de estos tumores depende entonces de esta actividad de cinasa. Este tipo de diana de cinasas se denomina por lo tanto un conductor del cancer. La inhibicion de tales dianas de cinasas da como resultado una eficacia antitumoral notable frente a tumores que resultan de la sobreexpresion de tal cinasa. En ese caso, el tumor depende de la sobreexpresion de la cinasa diana para el crecimiento y el mantenimiento. La inhibicion especffica de la cinasa diana da como resultado la muerte de las celulas tumorales.
En otras palabras, la sobreexpresion de algunos miembros de protefna cinasas puede causar diversos canceres, independientemente de la naturaleza y localizacion de los tumores. A su vez, se espera que estos tumores sean sensibles a un tratamiento que se dirige a inhibir la protefna cinasa sobreexpresada. En un primer caso, es necesario asf caracterizar la causa exacta del cancer en cada paciente, para determinar que tratamiento podrfa ser eficaz o no. Una vez que se identifica una cinasa especffica potencialmente sensible, se puede proponer una terapia que implique inhibidores especfficos de esta cinasa (Mc Dermott et al. (2007) PNAS 104(50):19936- 19941, Janne et al. (2009) Nature Reviews 8:709-723). Actualmente, hay solamente unas pocas cinasas conductoras que se han validado en medicina clfnica para el tratamiento del cancer, tales como ALK, Her2, Bcr- Abl o B-RAFV600E. Por lo tanto, existe todavfa la necesidad de nuevas cinasas conductoras del cancer y los inhibidores correspondientes.
Las cinasas relacionadas con tropomiosina (Trks) son tirosina cinasas receptoras implicadas en el desarrollo del sistema nervioso. La familia de receptores de Trk esta compuesta de tres miembros, A, B y C, activados por ligandos especfficos denominados neurotrofinas. Mientras que las Trks no son expresadas o se expresan en niveles bajos en tejidos adultos normales, se ha descrito la desregulacion de protefnas Trk y sus ligandos asociados en diversos tipos de canceres, incluyendo canceres de colon, prostata, pancreas, ovarico, de pulmon, de vejiga, de mama, melanoma, de tiroides, de cabeza y cuello, y neuroblastoma (Lee et al., 2012, PLoS one 7:110; Raeppel et al., 2012, Int J Med Chem 2012:1-6; Roesler et al., 2011, Exp Rev Anticancer Ther 11: 1473-1475; Thiele et al., 2009, Clin Cancer Res 15:5962-5967). Mas especfficamente, en el cancer de colon se ha identificado una translocacion cromosomica que conduce a la protefna de fusion TrkA-TPM3 (Coulier et al., 1989, Mol Cell Biol 9:15-23; Martin-Zanca et al., 1986, Nature 319:743-748). Se ha dado a conocer un papel para la senalizacion y/o sobreexpresion de BDNF (factor neurotrofico derivado del cerebro - ligando de TrkB)/TrkB en canceres de mama, colon y vejiga (Akil et al., 2011, PLoS one 6:1-15; Roesler et al., 2011, previamente citado). Tambien se han descrito mutaciones de TrkB en canceres de pulmon y de colon (Roesler et al., 2011, previamente citado). Los resultados de Lee et al. (2012, previamente citado) sugieren que el sistema de BDNF/TrkB desempena un papel crftico en la resistencia a cisplatino de los canceres de cabeza y cuello.
El numero de inhibidores de Trk dados a conocer en la bibliograffa es limitado, y hasta ahora no se usa ninguno como un farmaco contra el cancer, aunque los inhibidores de Trk ya han demostrado eficacia antitumoral en modelos preclfnicos experimentales, tales como el modelo de cancer de colon KM-12 (Ardini et al., 2010, Eur J Cancer Suppl. Poster 102, 2010).
De este modo, existe la necesidad de compuestos capaces de inhibir Trk.
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El documento WO 2008/112695 describe compuestos de tipo 5-azaindazol o 5,7-diazaindazol sustituidos en la posicion 6 como inhibidores de protema cinasas tales como Trk. Sin embargo, en esta solicitud no hay ningun resultado biologico que demuestre la inhibicion de ninguna protema cinasa, y en particular de la protema cinasa Trk.
El documento WO 2004/113303 describe especialmente compuestos de tipo 5-azaindazol sustituidos en la posicion 6 como inhibidores de la protema cinasa JNK. Nunca se menciona que tales compuestos tambien podnan inhibir la protema cinasa Trk.
El documento WO 2007/023110 describe especialmente compuestos de tipo azaindazol o diazaindazol como inhibidores de la protema cinasa p38. Nunca se menciona que tales compuestos tambien podnan inhibir la protema cinasa Trk.
Los compuestos de la presente invencion, que corresponden a compuestos de tipo azaindazol o diazaindazol, mas particularmente sustituidos en la posicion 5, tienen la propiedad de inhibir o modular la actividad enzimatica de protemas Trk. En consecuencia, dichos compuestos se pueden usar como farmaco en el tratamiento de canceres que sobreexpresan al menos una protema Trk.
Mas particularmente, la presente descripcion presenta compuestos de la siguiente formula general (I):
imagen1
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos, un tautomero de los mismos, un estereoisomero o una mezcla de estereoisomeros de los mismos en cualquier proporcion, tal como una mezcla de enantiomeros, particularmente una mezcla racemica, en la que:
- Y1 y Y4 representan cada uno, independientemente entre sf, un grupo CH o un atomo de nitrogeno,
- Y2 representa un atomo de nitrogeno o un grupo CH o C-X-Ar,
- Y3 representa un atomo de nitrogeno o un grupo C-X-Ar o C-W, con la condicion de que:
■ al menos uno y como maximo dos grupos Y1, Y2, Y3, y Y4 representen un atomo de nitrogeno,
■ Y2 y Y4 no pueden representar un atomo de nitrogeno al mismo tiempo,
■ cuando Y2=C-X-Ar, entonces Y3 representa un atomo de nitrogeno o un grupo C-W, y
■ cuando Y2=CH o N, entonces Y3 representa un grupo C-X-Ar,
- Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados
de un atomo de halogeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halotioalcoxi (C1-C6), CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23,
NR24SO2R25, y R26NR27R28 y/u opcionalmente condensado a un heterociclo,
- X representa un grupo divalente seleccionado de O, S, S(O), S(O)2, NR4, S(NR4), S(O)(NR4), S(O)2(NR4), NR4S, NR4S(O), NR4S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CH2CH2, CH=CH, CeC, CH2O, OCH2, NR4CH2, y CH2NR4,
- W representa un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6,
- U representa un grupo CH2 o NH, uno o mas atomos de hidrogeno del cual pueden estar sustituidos por un grupo alquilo (C1-C6),
- V representa C(O), C(S) o CH2,
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- n representa 0 o 1,
- Ri representa un atomo de hidrogeno, o un grupo OR7 o NR7R8,
- R2 representa un atomo de hidrogeno, un heterociclo opcionalmente sustituido, NO2, OR9 o NR9R10,
- R3, R4, R11 a R25 y R27 a R28 representan cada uno, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C6),
- R5 y R6 representan cada uno, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un alquilo (C1-C6), un grupo arilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido,
- R7, R8, R9 y R10 representan cada uno, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, y
- R26 representa alquilo (C1-C6),
para uso en el tratamiento de un cancer asociado con la sobreexpresion de al menos una protefna Trk.
En las definiciones anteriores, todas las combinaciones de sustituyentes o variables son posibles en tanto
conduzcan a compuestos estables.
Debe apreciarse adicionalmente que al menos uno, pero solamente uno de Y2 e Y3 representa un grupo C-X-Ar.
La presente invencion tiene como objeto un compuesto de la siguiente formula general (I):
imagen2
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, un tautomero del mismo, o un estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo en cualquier proporcion, tal como una mezcla de enantiomeros, particularmente una mezcla racemica, en la que:
- Y1 e Y4 representan cada uno, independientemente entre si, un grupo CH o un atomo de nitrogeno, con la condicion de que al menos uno de Y1 y Y4 represente un atomo de nitrogeno,
- Y2 representa un grupo C-X-Ar,
- Y3 representa un grupo C-W,
- Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de un atomo de halogeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halotioalcoxi (C1-C6), CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, y R26NR27R28 y/u opcionalmente condensado a un heterociclo,
- X representa un grupo divalente seleccionado de O, S, S(O), S(O)2, NR4, S(NR4), S(O)(NR4), S(O)2(NR4), NR4S, NR4S(O), NR4S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CH2CH2, CH=CH, CeC, CH2O, OCH2, NR4CH2, y CH2NR4,
- W representa un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6,
- U representa un grupo CH2 o NH, uno o mas atomos de hidrogeno del cual pueden estar sustituidos por un grupo alquilo (C1-C6),
- V representa C(O), C(S) o CH2,
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- n representa 0 o 1,
- Ri representa un atomo de hidrogeno, o un grupo OR7 o NR7R8,
- R2 representa un atomo de hidrogeno, un heterociclo opcionalmente sustituido, NO2, OR9 o NR9R10,
- R3, R4, R11 a R25 y R27 a R28 representan cada uno, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C6),
- R5 y R6 representan cada uno, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un alquilo (C1-C6), un grupo arilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido,
- R7, R8, R9 y R10 representan cada uno, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente sustituido, o un heterociclo opcionalmente sustituido, y
- R26 representa un grupo alquilo (C1-C6),
para uso en el tratamiento de un cancer asociado con la sobreexpresion de al menos una protefna Trk.
El termino “halogeno” se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.
El termino “alquilo (C1-C6)” se refiere a cadenas de hidrocarburo ramificadas o lineales, saturadas, que comprenden 1 a 6 atomos de carbono. Puede ser un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- butilo, terc-butilo, pentilo o hexilo.
El termino “alcoxi (C1-C6)” se refiere a una cadena de aquilo (C1-C6) enlazada al resto de la molecula mediante un atomo de oxfgeno. Como ejemplo, se puede hacer mencion de los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi o terc-butoxi.
El termino “tioalcoxi (C1-C6)” se refiere a una cadena de alquilo (C1-C6) enlazada al resto de la molecula mediante un atomo de azufre. Como ejemplo, se puede hacer mencion de grupos tiometoxi, tioetoxi, tiopropoxi, tioisopropoxi, tiobutoxi o tio-terc-butoxi.
El termino “haloalquilo (C1-C6)” se refiere a una cadena de alquilo (C1-C6) tal como se ha definido anteriormente, en la que uno o mas atomos de hidrogeno estan reemplazados por un atomo de halogeno tal como se ha definido anteriormente. Puede ser en particular un grupo trifluorometilo.
El termino “haloalcoxi (C1-C6)” se refiere a una cadena de alcoxi (C1-C6) tal como se ha definido anteriormente, en la que uno o mas atomos de hidrogeno estan reemplazados por un atomo de halogeno tal como se ha definido anteriormente. Puede ser en particular un grupo trifluoro metoxi.
El termino “halotioalcoxi (C1-C6)” se refiere a una cadena de tioalcoxi (C1-C6) tal como se ha definido anteriormente, en la que uno o mas atomos de hidrogeno estan reemplazados por un atomo de halogeno tal como se ha definido anteriormente. Puede ser en particular un grupo trifluorotiometoxi.
El termino “cicloalquilo (C3-C12)” se refiere a sistemas de hidrocarburos dclicos que comprenden de 3 a 12 atomos de carbono, y que comprenden uno o mas anillos, en particular anillos condensados. Como ejemplo, se puede hacer mencion de un grupo adamantilo o ciclohexilo.
El termino “arilo”se refiere a un grupo hidrocarbonado aromatico que comprende preferentemente de 6 a 14 atomos de carbono, y que comprende uno o mas anillos condensados, tal como, por ejemplo, un grupo fenilo o naftilo. De manera ventajosa, es un grupo fenilo.
El termino “heteroarilo” se refiere a un grupo aromatico dclico que comprende 5 a 7 atomos incluidos en el anillo, o un grupo aromatico bicfclico que comprende 8 a 11 atomos incluidos en los anillos, en el que 1 a 4 de los atomos incluidos en los anillos son un heteroatomo seleccionado de manera independiente de atomos de azufre, nitrogeno y oxfgeno, y en el que los otros atomos incluidos en los anillos son atomos de carbono. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen grupos furilo, tienilo, piridinilo y benzotienilo.
El termino “heterociclo” se refiere ya sea a un monociclo estable que contiene de 4 a 7 atomos dclicos, o a un biciclo estable que contiene de 8 a 11 atomos cfclicos, que puede ser saturado o insaturado, en el que 1 a 4 de los atomos cfclicos son un heteroatomo seleccionado de manera independiente de atomos de azufre, nitrogeno y oxfgeno, y en el que los otros atomos cfclicos son atomos de carbono. Como ejemplo, se puede hacer mencion de furano, pirrol, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxadiazol, imidazol, oxazol, isoxazol, piridina, piperidina, pirazina,
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piperazina, tetrahidropirano, pirimidina, quinazolina, quinolina, quinoxalina, benzofurano, benzotiofeno, indolina, indolizina, benzotiazol, benzotienilo, benzopirano, benzoxazol, benzo[1,3]dioxol, bencisoxazol, bencimidazol, cromano, cromeno, dihidrobenzofurano, dihidrobenzotienilo, dihidroisoxazol, isoquinolina, dihidrobenzo[1,4]dioxano, imidazo[1,2-a]piridina, furo[2,3-c]piridina, 2,3-dihidro-1H-indeno, [1,3]dioxolo[4,5- c]piridina, pirrolo[1,2-c]pirimidina, pirrolo[1,2-a]pirimidina, tetrahidronaftaleno, benzo[b][1,4]oxazina.
En el contexto de la presente invencion, “opcionalmente sustituido” significa que el grupo en cuestion esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes que se pueden seleccionar en particular de un atomo de halogeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halotioalcoxi (C1-C6), CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, y R26NR27R28, en los que R11 a R28 son como se han definido anteriormente.
En la presente invencion, “farmaceuticamente aceptable” se refiere a lo que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica, que por lo general es segura, no toxica y no es ni biologicamente ni de otro modo indeseable, y que es aceptable para uso farmaceutico veterinario y humano.
“Sal o solvato farmaceuticamente aceptable” de un compuesto se refiere a las sales y solvatos que son farmaceuticamente aceptables, como se definen en la presente memoria y que tienen la actividad farmacologica deseada del compuesto original.
Las sales aceptables para el uso terapeutico de los compuestos de la presente invencion incluyen las sales no toxicas convencionales de los compuestos de la invencion, tales como las formadas de acidos organicos o inorganicos farmaceuticamente aceptables o de bases organicas o inorganicas farmaceuticamente aceptables. Como ejemplo, se puede hacer mencion de las sales derivadas de acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido fosforico y acido sulfurico, y de las derivadas de acidos organicos tales como acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido succfnico, acido fumarico, acido malico, acido tartarico, acido cftrico, acido ascorbico, acido maleico, acido glutamico, acido benzoico, acido salicflico, acido toluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido estearico y acido lactico. Como ejemplo, se puede hacer mencion de las sales derivadas de bases inorganicas tales como sosa, potasa o hidroxido de calcio, y sales derivadas de bases organicas tales como lisina o arginina.
Estas sales pueden ser sintetizadas a partir de los compuestos de la invencion que contienen una parte basica o acida y los acidos o bases correspondientes de acuerdo con los metodos qufmicos convencionales bien conocidos por el experto en la materia.
Los solvatos aceptables para el uso terapeutico de los compuestos de la presente invencion incluyen solvatos convencionales tales como los formados durante la ultima etapa de la preparacion de los compuestos de la invencion debido a la presencia de disolventes. Como ejemplo, se puede hacer mencion de los solvatos debidos a la presencia de agua o etanol.
En el contexto de la presente invencion, “estereoisomero” se refiere a un isomero geometrico o un isomero optico.
Los isomeros geometricos resultan de la posicion diferente de los sustituyentes en un doble enlace que puede tener entonces una configuracion Z o E.
Los isomeros opticos resultan particularmente de la diferente posicion en el espacio de los sustituyentes en un atomo de carbono que comprenden cuatro sustituyentes diferentes. Este atomo de carbono constituye asi un centro quiral o asimetrico. Los isomeros opticos incluyen diaestereoisomeros y enantiomeros. Los isomeros opticos que son imagenes especulares entre si, pero no superponibles, son enantiomeros. Los isomeros opticos que no son imagenes especulares entre si son diaestereoisomeros.
En el contexto de la presente invencion “tautomero” se refiere a un isomero constitucional del compuesto obtenido por prototropfa, es decir, mediante migracion de un atomo de hidrogeno y un cambio en ubicacion de un doble enlace. Los tautomeros diferentes de un compuesto son por lo general interconvertibles, y estan en equilibrio en disolucion en proporciones que pueden variar de acuerdo con el disolvente usado, la temperatura o el pH.
Segun una primera forma de realizacion, Y4=N.
En particular:
- Y1 = CH o N, y ventajosamente CH,
- Y2 = C-X-Ar,
- Y3 = C-W, y
- Y4 = N.
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Segun una segunda forma de realizacion, Yi y/o Y4 representan un atomo de nitrogeno.
Ventajosamente, X representa un grupo divalente seleccionado de O, S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, CH=CH, C=C, CH2O, OCH2, NR4CH2, y CH2NR4.
En particular, X representa un grupo divalente seleccionado de S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, C=C, CH2O, OCH2, NR4CH2, y CH2NR4.
Mas particularmente, X se puede seleccionar de S, S(O), S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, CH=CH, y C=C.
En particular, X se puede seleccionar de S, S(O)2, CH2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2S, CH2S(O)2, NHS(O)2, CH2CH2, y CEC.
X se puede seleccionar especialmente de S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, CEC, OCH2, y NR4CH2; especialmente de S, S(O)2, CH2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, y C=C, en el que el primer atomo de estos grupos esta unido al atomo C de la cadena C-X-Ar.
X puede ser en particular S, S(O)2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2S, CH2S(O)2, o NHS(O)2; y especialmente S, S(O)2, SCH2, S(O)2CH2, o S(O)2NH, en el que el primer atomo de estos grupos esta unido al atomo C de la cadena C-X-Ar.
Ventajosamente, Ar representa un grupo heteroarilo, tal como piridina, o un grupo arilo, tal como fenilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de un atomo de halogeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halotioalcoxi (C1-C6), CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, y NR24SO2R25; y/o opcionalmente condensado a un heterociclo.
Mas particularmente, Ar puede representar un grupo arilo, tal como fenilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de un atomo de halogeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halotioalcoxi (C1-C6), CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21,
NR22COR23, y NR24SO2R25.
Ar puede representar especialmente un grupo arilo, tal como fenilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de un atomo de halogeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), y CONR16R17, y en particular de un atomo de halogeno tal como fluor, alquilo (C1-C6) tal como metilo, y CONR16R17 tal como C0NH2.
Ar puede tambien representar un grupo piridina.
Ar se puede seleccionar especialmente de los siguientes grupos:
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especialmente de los siguientes grupos:
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y
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en particular, de los siguientes grupos:
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Ar puede representar ventajosamente el grupo:
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F
W puede representar ventajosamente un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6, y preferentemente R5, OR5 o NR5R6, representando R5 y R6, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C6).
W puede representar en particular H, OMe, Me, OH o NH2, y especialmente H.
Ventajosamente, R3 representa un atomo de hidrogeno.
U puede representar mas particularmente un grupo CH2 o NH.
Ventajosamente, n puede representar 0.
V puede representar mas particularmente un grupo C(O) o C(S), y ventajosamente un grupo C(O).
Segun una forma de realizacion particular de la invencion:
- R3 = H,
- U = CH2 o NH,
- V = C(O) o C(S), y especialmente C(O), y
- n = 0 o 1, y especialmente 0.
Segun otra forma de realizacion particular de la invencion:
- V = C(O) o C(S), y especialmente C(O), y
- n = 0.
Segun todavfa otra forma de realizacion particular de la invencion:
- R3 = H,
- V = C(O) o C(S), y especialmente C(O), y
- n = 0.
R1 puede representar mas particularmente un atomo de hidrogeno o un grupo NR7R8, representando R7 especialmente un atomo de hidrogeno, y representando R8 especialmente un grupo cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido.
El grupo cicloalquilo (C3-C12) puede ser en particular un ciclohexilo. Puede estar sustituido con uno o mas atomos de halogeno. Puede ser en particular el grupo:
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El grupo heterocfclico puede ser en particular un tetrahidropirano, especialmente no sustituido. De este modo, puede ser el grupo siguiente:
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Ri puede representar asf mas particularmente uno de los siguientes grupos: H,
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y
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,F
y especialmente H y
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y ventajosamente
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R2 puede representar mas particularmente un heterociclo opcionalmente sustituido (especialmente sustituido con alquilo (Ci-Ca) o NH2), NO2 o NR9R10, con especialmente R9 = R10 = H, o tambien R9 y R10 representan cada uno H o un alquilo (C1-Ca) opcionalmente sustituido.
R2 puede representar en particular un heterociclo opcionalmente sustituido, particularmente sustituido con alquilo (C1-Ca) o NH2. El heterociclo puede ser en particular un heterociclo con 5 o a miembros que comprenden al menos un atomo de nitrogeno, y en particular uno o dos. El heterociclo se puede seleccionar asf de piperazina, piperidina y pirrolidina.
R2 puede representar especialmente uno de los siguientes grupos: NH2, NH(CH2)3NMe2, NMe(CH2)3NMe2, NO2,
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y
y especialmente NH2, NO2,
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y en particular
y
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y mas particularmente
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| / \
—S-N N-
1
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N N
w
15 Los compuestos de la presente invencion se pueden seleccionar de los compuestos mencionados en la siguiente tabla:
14-2
o J "0 // HN"\ / HN"\_i YVTT^ Q T h" y '—N \ 14-10 o J '0 Cl hnAT^ fVs-py.N q y " Cl W \
14-11
0 / 'o F-^YsY^riN FS 'Ls*? V -Vm THnN N N N"\ F { ' \— N \ 15 F jfjl J? HN -"O'0 ripN Ui n h y V-N \
26-4
li T ^N^fjN F 26-8 ^s^T^O-0' I J 1 I N T H
27
o o U HN"\ J HN ~\J fX^s^ni^n w y N N N-^ F V-N \ 27-1 y j hn-/^}5 L II 0 HN-\ J — F'^A',S' J y\ °'m sy K V-N \
28
wrr*ro V " ,y F V-N \ 29 0 0 c^zx V CO y
29-a
Fs.jr A, -Qr "O'1 XT XYT h y o F 30 J hn-O HN-VJ n ] 1 1 n VA N5^ %r n n*"\ T N H / 7 F V-nn
30-1
o o H2N^O j hn "\ / [ HN\J Q N N N-X i ? V-N \ 30-3 fYVf 0 J S0 /YviN n" n " n-^ Vn \
30-4
S mXy* HN-\J y yy F V-N^ 30-5 J HN-O0 hn-Vj xt oV Q Y*Me<J'N'A''H N"\ F
30-8
Y I HN-C0 HN. 'P Tvi ° Ytn \Jl N"\ ( ? V- N \ 30-9 HN-O^0 Frrrou H N-X I H <Y F V-N \
30-10
F pJ^X. S HN-O F 1 HN'\v_-4 Wn y N-\ H / ) V-N \ 30-11 o J s 0 hn-vt'V W'OA' CL V N " Q \
30-12
o r'o Q TN'' N N-\ F H ( ? V-N \ 30-a 0 / "O 1/ HN \ J HN-V/ V fvvsyXn q y yyn F L^NH2
31
F .A J HN-O0 F I HN Wn q V-N \ 32 rNo wro Q y F V-N \
32-1
JT° HN ~\_J XT T 1Pn Y STn N-X T H ( > F V-N \ 33 F H
35
0 f o n HN~\ / HN-\y — 'TX iX q HO N N N"\ F k ' >— N N 26-12 O hnX. III 1 1 N VT N N"\ T H O \
30-69
0 0 HN^r^ fyysyy^ O T ^nh T V N" / 27-2 0 J 7-0 9 hnXX fyyyX Q. V fj F V-N
27-3
(Xi HN-^0° L JL hn Y/ w Y% 0 l X -N xx V-N \ 27-4 j hn xy F HNXX A jfA Q V-Ns
30-73
H%X° xxsxn^-,-n - ^ V— 14bis j hn xy H H,NXX W^pA Ct T A' " N-^ F V-Nv
30-70
0 X^0 II HN"\ J HnA/ fYYf rVN Q n" n' n-^ \-N \ 30-71 o x^o « HN \__j HN-V-/ w F^yF Q N- N " N-^ An \
30-72
o X""^o Jt hn -\j O H H,N"vX M XX N N N F ^V-N^ 27-5 J HN A0 hnAV F
30-13
J HN-O0 hnAJ Ji\ li T T X^n \_J XX-n' N"V T H O F V-N 30-14 I 0 -Cf V ..AT^ -^VYS, Q Vi^N N-V H J } V-N \
30-15
v-xY V-N \ 30-16 I f 7-0 AyVn q F vX"N N'V H / 7 Vn
30-17
V-N \ 30-18 1 P H,0 C^o nAVA Cl V-N \
30-19
X J HN-O [ n hn~\j y^°YNr^ Cl ---\ An \ 30-20 X j rO \ n hnAJ XA°ynA t/y AA-n' N"V V-N \
30-21
X HN-rr^ WA—°ynv^n q AA' —v F H i 1 An \ 30-22 N n HN XT T ll HNAJ VX/OyNX Zf\ A=A' N"\ H P / V-N \
30-23
° _/ N° JV // fin-\ j \ 0 HN An \ 30-24 o / so n hnA j HN vX F. -N. 1 r\ XT TXn V "f a Q
30-25
° U ^3 h HN-\ J hnA__{ Cj! f H Q \ 30-26 ° 0 u hnA j hnAj ^ F-.n x r\ Aj^ AsA 'jp'^ \sj[ kAK-N "A An^
30-27
o o F S N HN F ^ Anv 30-28 ° -X X // HN"\ J HN-\J ^ Clv^v_,S.__N,__J VA XT TV m ci H Q \
30-29
o AA HrTTA P " Q 30-30 ° xTX HN VyYV Q AC| AA n X^N \
30-31
o JX~^° Ji HNAJ HN \ 7 GI'X^CS'X^X-^' ^''Av-x Cl h (X An \ 30-32 v j X) T HN \A v'^ iTtX'Xn Q a aa n~y An \
30-33
fX-F J hn-0° An \ 30-34 ° —C~sP // hnA j hnAj -s.-ivX r\ XTTa v [\ H PA fA Ann
30-35
A tAA AA'n \------ H / ) \ 30-36 0 V // hnA. J FIN'XV — r r A U A ( Q
30-37
o n° J hn-\/ ,SVN^ F^\ ■IfY'Y 30-38 ° A^? H HN \ J HN'\ / ,s. .N. r\ r T In* vi A B' o \-N
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0 o HN IYAQ 01A " O \-Nn 30-40 J HN-O0 H YvY ?YyNn*AN (Qj YY-N' n-~\ T H On
30-41
0 YA Ji HN"V^ H H,N AA \ 30-42 o AA F H HNATAV if A s!/ F H An \
30-43
o no | H HNAJ W Aa n / r\ f H 0 \ 30-44 ° A^p U hn"\ / H h,nAA ='Y^ynyny^n q A^ci AAn- n-x An,
30-45
o o ? H HnATA/ Aj-nyn Q ci H 0 \ 30-46 ? hnA^/0 f^yaVAi Q A^ A^N n-~\ 1 H ( ) \_-N \
30-47
o n-o u HnA / hn-A/ f H Q \ 30-48 F A ° A^° F A "A Q Y fj N A N" /
30-49
F rAi o jnp fVL ™-VT'° f ts AA V-N \ 30-50 ° A"'p // hn-A j ™Aj VAA Y - ^ N" /
30-51
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P HN-O °VH G f^Q GG ^ p> F Yn^ 30-54 J HN-O f-YY YY-n F H
30-55
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30-59
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30-65
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La presente descripcion se refiere tambien al uso de un compuesto de formula (I) tal como se define anteriormente, para la fabricacion de un farmaco destinado al tratamiento de un cancer asociado con la sobreexpresion de al menos una protefna Trk.
La presente descripcion se refiere tambien a un metodo para el tratamiento de un cancer asociado con la sobreexpresion de al menos una protefna Trk, que comprende la administracion a una persona que la necesite de una dosis efectiva de un compuesto de formula (I) tal como se define anteriormente.
La presente invencion se refiere tambien a una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula (I) tal como se define anteriormente, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de un cancer asociado con la sobreexpresion de al menos una protefna Trk.
Las composiciones farmaceuticas para uso en el tratamiento de un cancer asociado con la sobreexpresion de al menos una protefna Trk segun la invencion pueden ser formuladas particularmente para administracion oral o para inyeccion, en las que tales composiciones son para mamfferos, incluyendo seres humanos.
El principio activo puede ser administrado en formas de dosis unitarias de administracion, en mezcla con portadores farmaceuticos estandares, a animales o a seres humanos. Los compuestos de la invencion como principios activos pueden ser usados en dosis que oscilan entre 0,01 mg y 1000 mg por dfa, administrados en una sola dosis una vez al dfa o administrados en varias dosis a lo largo del dfa, por ejemplo dos veces al dfa en dosis iguales. La dosis administrada por dfa de manera ventajosa esta entre 5 mg y 500 mg, de manera aun mas ventajosa entre 10 mg y 200 mg. Puede ser necesario usar dosis fuera de estos intervalos como se determina por el experto en la materia.
Las composiciones farmaceuticas para uso en el tratamiento de un cancer asociado con la sobreexpresion de al menos una protefna Trk segun la invencion puede comprender adicionalmente al menos algun otro principio activo, tal como por ejemplo un agente anticancer.
La presente invencion tambien tiene por objeto una composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de un cancer asociado con la sobreexpresion de al menos una protefna Trk, que comprende:
(i) al menos un compuesto de formula (I) tal como se define anteriormente, y
(ii) al menos algun otro principio activo, tal como un agente anticancer,
como un producto de combinacion para uso simultaneo, separado o secuencial.
En el contexto de la invencion, el termino “tratamiento” significa invertir, aliviar o inhibir el progreso del cancer. En particular, el tratamiento del cancer segun la invencion puede consistir en reducir el numero de celulas cancerosas. Lo mas preferible, tal tratamiento conduce al agotamiento total de las celulas cancerosas.
El termino “cancer” se refiere a o describe el estado patologico en mairnferos, incluyendo seres humanos, que se caracteriza tfpicamente por un crecimiento celular desregulado.
El cancer segun la invencion se caracteriza por la sobreexpresion de al menos una protefna T rk.
Segun la invencion, “protema Trk” significa cualquier miembro de la familia de Trk, por ejemplo TrkA (en particular descrita en GenBank bajo el numero AB019488), TrkB (en particular descrita en GenBank bajo el numero AAB33109.1), y TrkC (en particular descrita en GenBank bajo el numero CAA12029.1), preferentemente TrkA.
La protefna Trk segun la invencion puede ser sobreexpresada en su forma nativa o en una forma modificada. Mediante “forma modificada” se hace referencia a una forma mutada de la protema de tipo salvaje. La mutacion puede ser una mutacion de punto; tambien puede ser una supresion o una insercion de uno o mas aminoacidos en la secuencia de la protefna Trk. De manera alternativa, la protefna Trk modificada segun la invencion puede ser una protefna de fusion, por ejemplo obtenida despues de una reordenacion cromosomica. En una forma de realizacion, la protefna Trk mutada segun la invencion es una protefna de fusion entre TrkA y tropomiosina, como
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la fusion TrkA/TPM3, por ejemplo la protefna de fusion TrkA/TPM3 descrita en Coulier et al., 1989 y Martin-Zanca et al., 1986 (citados previamente). La protefna Trk modificada tambien puede resultar de un ayuste alternativo.
Por “sobreexpresion” se quiere dedr, en el contexto de la invencion, que el nivel de expresion de la protema Trk en una celula cancerosa es mayor que el nivel de expresion de referencia en una celula no cancerosa. Preferentemente, el nivel de expresion de referencia de la protefna Trk se mide en una celula no cancerosa del mismo tipo que la celula cancerosa. Por ejemplo, cuando la celula cancerosa es una celula de colon, la celula no cancerosa usada para la medida del nivel de expresion de referencia tambien sera una celula de colon. En una forma de realizacion preferida, el nivel de expresion de la protefna Trk en una celula cancerosa y el nivel de expresion de referencia en una celula no cancerosa se miden en celulas aisladas del mismo paciente. En otra forma de realizacion, el nivel de expresion de referencia es el promedio de los niveles de expresion medidos en celulas no cancerosas de varios individuos.
El aislamiento de una celula cancerosa y de una celula no cancerosa de un paciente se puede lograr por cualquier tecnica conocida por el experto en la materia, y mas especfficamente por biopsia. El cultivo de celulas cancerosas tambien se puede lograr por cualquier tecnica conocida por el experto, y por ejemplo como se describe en Akil et al. o Lee et al. (previamente citados).
En una primera forma de realizacion, si las celulas no cancerosas no expresan protefna la TrK (nivel de expresion de referencia igual a 0), un mayor nivel de expresion significa cualquier nivel de expresion observado. En una segunda forma de realizacion, cuando las celulas no cancerosas expresan la protefna TrK (nivel de expresion de referencia superior a 0), un mayor nivel de expresion significa cualquier incremento significativo en la expresion de la protefna Trk segun la invencion, por ejemplo un incremento por encima de o igual a 5%, en particular por encima de o igual a 10%, en particular por encima de o igual a 30%, en particular por encima de o igual a 50%, ventajosamente por encima de o igual a 100%.
El nivel de expresion de la protefna Trk se puede medir por cualquier metodo conocido por el experto en la materia, por ejemplo mediante RT-PCR, inmunofluorescencia, o transferencia western.
En particular, se puede evaluar cuantificando directamente la protefna Trk, o cuantificando los ARNm que codifican la protefna Trk. De este modo, la expresion se puede determinar a nivel proteico principalmente por metodos que son bien conocidos en la tecnica, incluyendo, por ejemplo, inmunoensayos basados en anticuerpos contra las protefnas Trk. En la tecnica tambien se conocen numerosos metodos para cuantificar los ARNm, tales como ensayos cuantitativos de reaccion en cadena de la polimerasa basados en transcripcion inversa (RT-PCR) que usan cebadores especfficos para las secuencias de ARNm, o metodos en los que los ARNm, o sus duplicados y/o replicas, se hibridan en condiciones restrictivas con sondas. Las condiciones restrictivas adecuadas segun la invencion se pueden determinar facilmente por un experto en la materia. Las condiciones restrictivas preferidas segun la invencion comprenden una etapa de hibridacion de 10 a 20 horas, preferentemente alrededor de 16 horas, a alrededor de 40 a 55°C, preferentemente alrededor de 50°C, bajo una fuerza ionica equivalente a la proporcionada por 500 mM a 2 M de NaCl, preferentemente 1 M de NaCl. Tambien se pueden anadir compuestos adicionales bien conocidos por el experto, tales como amortiguadores de pH (por ejemplo Tris o MES), EDTA, Tween, seroalbumina bovina, y ADN de esperma de arenque. Los ejemplos de protocolos de RT-PCR, transferencia Western, inmunofluorescencia y ELISA se describen principalmente en Alkil et al. y Lee et al. (previamente citados).
Segun la invencion, el cancer asociado con una sobreexpresion de una protefna Trk puede ser mas particularmente un cancer del colon, prostata, pancreas, ovario, pulmon, vejiga, mama, melanoma, tiroides, cabeza o cuello, o neuroblastoma, como se describe principalmente en Lee et al., 2012; Raeppel et al., 2012; Roesler et al., 2011 y Thiele et al., 2009 (previamente citados). En una forma de realizacion, el cancer asociado con una sobreexpresion de una protefna Trk segun la invencion es un cancer de colon.
En una forma de realizacion de la presente invencion, el cancer asociado con una sobreexpresion de una protefna Trk segun la invencion no sobreexpresa las cinasas ALK, Abl y c-Src.
Los compuestos de formula (I) segun la presente invencion se pueden preparar mediante diversos metodos resumidos particularmente en los diagramas 1a y 1b siguientes.
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Rm » Hal OM®, SO 2 M©
M£todo J|
M6todo |[
precursores
Yi NH
Metodo £
Rj=H 0 grupo protector de N
Metodo D
Metodo J2
precursors
Ri = N02) halogeno, OH, OMe, SMe, S(0)Me, S02Me, OMs, OTf o OTs
Metodo £
Rj = H O grupo protector de N
Diagrama 1a
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Diagrama 1b
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Metodo A:
De acuerdo con el metodo A, los compuestos de formula (I) se obtienen mediante la sfntesis preliminar de compuestos de formula general (V) caracterizada por un anillo heterobicfclico halogenado que tiene una amina 15 primaria exocfclica. Estos compuestos se obtienen mediante la sfntesis de intermedios de formula general (II) o (III).
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Metodo A1:
El metodo A1, presentado en el diagrama 2 (compuestos yodados) o 3 (compuestos bromados) a continuacion, describe el procedimiento general que da acceso a los compuestos de formula general (V), con W definido como en la descripcion de la formula general (I), y particularmente H, alquilo (C1-C6) o arilo, y Rj = H o grupo protector de N.
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Diagrama 2
En el contexto del diagrama 2, el 2-cloro-5-yodonicotinonitrilo opcionalmente sustituido (Ila) se obtiene a partir de hidroxinicotinonitrilo correspondiente mediante el uso sucesivo de un agente de yodacion, tal como N- yodosuccinimida (NIS), o yodo molecular, con una base inorganica, tal como, por ejemplo, K2CO3 o Na2CO3, particularmente en un disolvente polar tal como DMF caliente, seguido del tratamiento con oxicloruro de fosforo, puro o diluido en un disolvente no polar con alto punto de ebullicion, o cualquier otro agente de cloracion equivalente bien conocido por el experto en la materia. Las temperaturas de reaccion estan entre -20°C y 200°C. El compuesto (Ila) asf obtenido se transforma luego en 5-yodo-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (Va) opcionalmente sustituida por su reaccion, preferentemente bajo calor, en presencia de una hidrazina que porta opcionalmente un grupo protector de N tal como tritilo, ferc-butilo o BOC.
Los analogos bromados de formula general (V) como se describen en el diagrama 1a se pueden obtener mediante el uso del metodo descrito en las siguientes referencias: Witherington et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 1577-1580 y Lijuan Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 4273-4278. Por razones de conveniencia, estas moleculas se obtuvieron mediante el uso de la secuencia de reacciones presentada en el siguiente diagrama 3.
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(Mb) (Vb)
Diagrama 3
El 2-metoxi-nicotinonitrilo opcionalmente funcionalizado se obtiene, por ejemplo, mediante reaccion de metanolato de sodio en metanol a una temperatura entre -20°C y el punto de ebullicion de la mezcla. De manera alternativa, este compuesto se puede obtener mediante metilacion de 2-hidroxinicotinonitrilo u otros metodos descritos anteriormente. La bromacion de 2-metoxi-nicotinonitrilo se lleva a cabo por lo general con dibromuro en acido acetico, a una temperatura que varfa entre 20°C y 110°C. La formacion del pirazol se lleva a cabo por lo general mediante la reaccion de un exceso de hidrazina, funcionalizada o no, a una temperatura que varfa entre 20°C y 100°C, en presencia de un disolvente polar tal como agua, etanol, tetrahidrofurano (THF) o cualquier otro disolvente con propiedades comparables. Alternativamente, tambien es posible el uso de hidrazina en forma salina o hidratada, sin disolvente.
Metodo A2:
El metodo A2 se refiere a la sfntesis de las pirazolopirazinas funcionalizadas presentadas en el diagrama 4 a continuacion, con Rj = H o grupo protector de N, Hal = halogeno, y en particular W = H, alquilo (C1-C6) o arilo.
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Diagrama 4
Las 3-amino-6-yodopirazin-2-carboxamidas opcionalmente funcionalizadas se obtienen tfpicamente en dos etapas a partir de los 3-aminopirazin-2-carboxilatos de metilo correspondientes mediante yodacion en presencia de N-yodosuccinimida o yodo molecular, opcionalmente en presencia de un cofactor tal como KIO3, AgCO2CF3, Ag2SO4, AlCl3, CuCl2 o HgO, seguido de una reaccion de conversion de la funcion ester metflico en carboxamida, especialmente mediante el uso de amonfaco en un disolvente polar tal como agua, metanol o THF, a temperaturas que varfan entre 0°C y 100°C. La funcion carboxamida de la 3-amino-6-yodopirazin-2-carboxamida opcionalmente funcionalizada se convierte entonces en nitrilo mediante el uso de agentes de deshidratacion tales como, en particular, CCU/PPtb, SOCh, PhSO2Cl, P2O5, TsCl, COCl2, DCC/py (N,N'-
diciclohexilcarbodiimida/piridina) o (COCl)2 usados segun sea el caso en presencia de una base organica tal como piridina. El metodo preferido implica el uso de oxicloruro de fosforo en dimetilformamida (DMF). La desproteccion de la funcion dimetilformimidamida se lleva a cabo mediante tratamiento con acido tal como acido clorhfdrico acuoso o cualquier otro reactivo con propiedades equivalentes. La formacion del anillo de pirazol se lleva a cabo mediante la reaccion de Sandmeyer, bien conocida por el experto en la materia, seguida de una reaccion en presencia de hidrazina, funcionalizada o no, en condiciones como las descritas en los metodos anteriores. De manera alternativa, la sal de diazonio, un intermedio de la reaccion de Sandmeyer, se puede reducir mediante el uso, por ejemplo, de cloruro de estano en un medio acido o cualquier otro agente equivalente, para formar una funcion hidrazina que puede someterse a ciclacion intramolecular bajo el efecto del calor.
Metodo A3:
El metodo A3 tiene por objeto obtener derivados de formula general (V) que desempenan una funcion variable en la posicion 6 del biciclo de pirazolopiridina. Se detalla en el diagrama 5 a continuacion.
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(Alk = alquilo (C1-C6), Ar = arilo, CH2Ar = bencilo, H = halogeno)
Diagrama 5
La reaccion de la cianotioacetamida con 3-etoxiacrilatos de etilo sustituidos de manera variada de acuerdo con los metodos descritos particularmente por Litrivnor et al. en Russ. Chem. Bull., 1999, 48(1), 195-196 y Tsann- Long Su et al. en J. Med. Chem., 1988, 31, 1209-1215, hizo posible lograr el acceso, en dos etapas, a 5-ciano-6- (metiltio)nicotinatos de etilo que portan una funcionalidad variable en la posicion 2. Estas sfntesis se llevan a
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cabo por lo general, para la primera etapa, en un disolvente polar anhfdrido tal como, por ejemplo, etanol a una temperature que oscila entre 0°C y 70°C en presencia de una base organica tal como metilmorfolina, trietilamina, DIPEA (N,N-diisopropiletilamina) o DBU (1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno). La segunda etapa de ciclacion intramolecular y de alquilacion se lleva a cabo tfpicamente mediante el calentamiento hasta una temperature que oscila entre 20°C y 100°C de una disolucion del intermedio tioamidato en un disolvente polar, por ejemplo etanol, en presencia de un agente alquilante adecuado tal como haluro de alquilo o sulfato de dialquilo.
Los acidos 5-ciano-6-(metiltio)nicotfnicos sustituidos en posicion 2 se obtienen tfpicamente mediante saponificacion de los esteres etflicos correspondientes de acuerdo con metodos bien conocidos por el experto en la materia, particularmente mediante el uso de hidroxido de litio caliente. La descarboxilacion de estos compuestos se lleva a cabo mediante tratamiento en caliente en un disolvente de alto punto de ebullicion como eter difenflico a una temperatura que oscila entre 150°C y 250°C.
Las reacciones de halogenacion tienen principalmente por objeto obtener derivados yodados, bromados o clorados, mas en particular derivados yodados. Los ultimos se obtienen tfpicamente mediante un tratamiento con yodo molecular en presencia de una sal de plata tal como, por ejemplo, Ag2SO4 en un disolvente polar tal como etanol a una temperatura que oscila entre 0°C y 70°C. Tambien se consideran metodos alternativos, particularmente aquellos basados en otras sales tal como KIO3, AgCO2CF3, Aids, CuCl2 o HgO, u otros agentes de yodacion tal como N-yodosuccinimida. Los metodos de bromacion concebibles tfpicamente conffan en agentes tales como N-bromosuccinimida o dibromo de acuerdo con metodos bien conocidos por el experto en la materia.
En el caso en el que W = OH (tfpicamente que resulta del uso de 2-(etoximetilen)malonato de dietilo), los compuestos correspondientes se protegen mediante una reaccion de alquilacion. Esta reaccion se lleva a cabo particularmente mediante el uso de yoduro de metilo o bromometano, y carbonato de plata en dioxano, THF, acetonitrilo o acetona, o cualquier otro agente equivalente tal como sulfato de dimetilo. Los 5-halo-2- (metiltio)nicotinonitrilos obtenidos se someten a oxidacion de su funcion tiometoxi, tfpicamente mediante el uso de m-CPBA (acido m-cloroperbenzoico), oxona o cualquier otro agente equivalente, para llevar a la formacion del sulfoxido correspondiente. Estos compuestos, que pueden contener cantidades variables de la sulfona correspondiente, se acoplan en una reaccion en presencia de una hidrazina opcionalmente sustituida para formar la 5-halogeno-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina correspondiente que porta una funcionalidad variable en la posicion 6.
Metodo A4:
El metodo A4 tiene como proposito obtener derivados de formula general (V) a partir de los compuestos de formula general (III) mediante la formacion intermedia de compuestos de formula (IV). Estos compuestos se obtienen tfpicamente mediante la ruta presentada en el diagrama 6. Las siguientes referencias ilustran el metodo usado: Gueiffier et al. Heterocycles, 1999, 51(7), 1661-1667; Gui-Dong Zhu et al. Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 2441-2452.
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Los compuestos de formula general (IIIa), acetilados previamente mediante uno u otro de los metodos bien conocidos por el experto en la materia, se someten a la accion de nitrito de isoamilo, nitrito de sodio o cualquier otro nitrito organico o inorganico equivalente, en agua o acido acetico, durante periodos que oscilan tfpicamente de 1 a 3 dfas, a temperaturas que varfan entre 0°C y 40°C. Los compuestos de formula general (IVa) asf obtenidos se desprotegen en condiciones acidas, por ejemplo mediante el uso de acido clorhfdrico, antes de someterlos a la accion de agentes de nitracion tales como acido nftrico concentrado o nitrato de potasio en acido sulfurico a temperaturas que varfan entre 0°C y 25°C.
Se debe observar que en general es posible la conversion directa de los compuestos de formula general (IIIa) en compuestos desprotegidos (IVb).
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Los nitropirazoles asf obtenidos tfpicamente se reducen a aminopirazoles de formula general (Ve) mediante el uso de SnCl2 en acido clorhfdrico. Los metodos alternativos incluyen el uso de hierro, cinc o estano en condiciones acidas, y metodos de hidrogenacion catalftica en presencia de complejos de platino, nfquel o Pd/C bajo una atmosfera de hidrogeno o en presencia de agentes equivalentes tales como ciclohexadieno, ciclohexeno, borohidruro de sodio o hidrazina.
Metodo B:
De acuerdo con el metodo B, los compuestos de formula (I) se obtienen mediante la sfntesis preliminar de compuestos de formula general (VI) caracterizados por un anillo heterobicfclico funcionalizado que posee una amina exocfclica. Estos compuestos se obtienen mediante la sfntesis de intermedios de formula general (VI).
Metodo B1:
El metodo B1 se representa en el diagrama 7 a continuacion, representando W particularmente H, alquilo (Ci- Ca), arilo o bencilo.
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Los derivados de 3-nitro-6-tioxo-1,6-dihidropiridin-2-carbonitrilo y 3-nitro-6-tioxo-1,6-dihidropirazin-2-carbonitrilo, opcionalmente funcionalizados en la posicion 5, se obtienen tfpicamente a partir de 2,6-dicloro-3-nitropiridinas o 2,6-dicloro-3-nitropirazinas por las reacciones sucesivas de una sal de cianuro, tal como cianuro de cobre, en un disolvente polar de alto punto de ebullicion tal como N-metilpirrolidona, a temperaturas que oscilan entre 100°C y 200°C; seguido de la reaccion de hidrosulfito de sodio acuoso en un disolvente polar. Estos compuestos se alquilan luego, por ejemplo mediante el uso de un bromuro de bencilo sustituido, en medio basico, de acuerdo con los metodos bien conocidos por el experto en la materia. El protocolo preferido incluye el uso de un disolvente polar aprotico y anhfdrido, tal como acetona llevada a su punto de ebullicion, y una base organica tal como piridina, trietilamina o DIPEA, o una base organica tal como carbonato de sodio, potasio o calcio. Las reacciones para reducir la funcion nitro en amina se llevan a cabo preferentemente mediante el uso de SnCl2 en acido clorhfdrico. Los metodos alternativos incluyen el uso de hierro, cinc o estano en condiciones acidas, y metodos de hidrogenacion catalftica en presencia de complejos de platino, nfquel o Pd/C en una atmosfera de hidrogeno o en presencia de agentes equivalentes tales como ciclohexadieno, ciclohexeno, borohidruro de sodio o hidrazina.
En ciertos casos, el producto de la reaccion de reduccion, ademas de tener una amina primaria, tiene una funcion carboxamida que resulta de la hidrolisis de la funcion nitrilo. En este caso, el aislamiento de los 3- aminopicolinonitrilos o 3-aminopirazin-2-carbonitrilos correspondientes se puede llevar a cabo mediante la deshidratacion de la carboxamida en nitrilo mediante el uso de oxicloruro de fosforo en presencia de DMF, o cualquier otro metodo bien conocido por el experto en la materia. Por ultimo, la formacion del anillo de aminopirazol se lleva a cabo preferentemente mediante la formacion de un diazonio, obtenido por la reaccion sucesiva a baja temperatura de nitrito de isoamilo, nitrito de sodio o cualquier otro nitrito organico o inorganico equivalente, en agua, acido clorhfdrico, acido acetico o acido sulfurico, a temperaturas que varfan entre 0°C y 20°C, seguido de su reduccion a hidrazina y ciclacion intramolecular activada mediante el calentamiento del medio de reaccion. La reaccion de reduccion se lleva a cabo preferentemente con cloruro de estano en condiciones acidas, pero tambien se puede llevar a cabo mediante hidrogenacion catalftica o cualquier otro metodo bien conocido por el experto en la materia. En una alternativa a esta ultima etapa, es concebible que el
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diazonio intermedio se someta a una reaccion de Sandmeyer durante la cual este grupo funcional se sustituye por un atomo de halogeno, tal como yodo, mediante la reaccion de una sal adecuada, tal como Nal. Si se prefiere esta opcion, la formacion del anillo de aminopirazol se lleva a cabo mediante el uso de una hidrazina, funcionalizada o no, en un disolvente polar tal como etanol, a temperaturas que varfan entre 25°C y 150°C.
Metodo B2:
Alternativamente, es posible tomar ventaja de una reaccion de sustitucion nucleofila aromatica para funcionalizar el anillo de piridina o pirazina en la posicion 6. En este caso, los nucleofilos usados son fenoles, tiofenoles, alcoholes bencflicos o alcoholes tiobencflicos, asf como anilinas o bencilaminas, funcionalizadas o no. A continuacion se presenta el diagrama 8a de reaccion general, particularmente con W = H, alquilo (C1-C6), arilo o bencilo.
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En el caso en el que X=O o S, los 6-cloro-3-nitropicolinonitrilos y 6-cloro-3-nitropirazin-2-carbonitrilos, opcionalmente sustituidos en la posicion 5, se hacen reaccionar en presencia de un nucleofilo adecuado, alcohol o tiol, en un disolvente polar, tal como acetonitrilo, en presencia de una base inorganica, tal como carbonato de potasio o sodio. Tambien se pueden considerar los disolventes tales como DMSO (dimetilsulfoxido), DMF (dimetilformamida), acetona, tHf (tetrahidrofurano) o piridina. Si es necesario, estas reacciones pueden ser catalizadas mediante la accion del cobre, y tambien se pueden llevar a cabo sin disolvente. Tfpicamente, el protocolo preferido implica temperaturas comprendidas entre 20°C y 150°C.
De manera alternativa, tambien es posible el uso de bases, tales como piridina, DIPEA, diisopropilamina, trietilamina, DBU, ferc-butilato de potasio, NEt3 o NaH.
En el caso en el que X = N, tolueno es un disolvente preferido, y tambien trietilamina (NEt3) la base de eleccion.
Las etapas siguientes, hasta los compuestos de formula general (VlIb), son identicas a las documentadas en el metodo B1 anterior.
Metodo B3:
El metodo B3, presentado en el diagrama 8b a continuacion, es una variante del metodo B2 caracterizada por una primera etapa que resulta de una reaccion de acoplamiento catalftica entre un boronato de bencilo, en forma de acido o ester, y un derivado de 6-cloro-3-nitropicolinonitrilo o 6-cloro-3-nitropirazin-2-carbonitrilo. Tambien es bien conocido por el experto en la materia que tambien son posibles las reacciones de acoplamiento catalfticas que usan catalizadores alternativos y derivados de bencilo. Dentro de estas, se pueden considerar la reaccion de Stille, a base de complejos de estano, o aquellas a base de compuestos de organocinc.
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Diagrama 8b
Previamente se obtiene un 2-bencil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano opcionalmente sustituido, por ejemplo a partir de cloruro de bencilo y octametil-bi-dioxaborolano correspondientes en dioxano en presencia de acetato de potasio y Pt(dppf)Cl2 (dppf=1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno). Este compuesto se une con un 6-cloro-3- nitropicolinonitrilo, un 6-cloro-3-nitropirazin-2-carbonitrilo opcionalmente sustituido en la posicion 5, o un 5-cloro- 2-nitronicotinonitrilo opcionalmente sustituido en la posicion 6, y un catalizador de paladio tal como Pd(dppf)Cl2 o Pd(PPh3)4, una base organica tal como trietilamina o un alcoholato, o una base inorganica tal como carbonato de sodio, potasio o cesio, en un disolvente tal como tolueno, benceno, THF o dioxano. Las temperaturas de reaccion preferidas estan entre 20°C y 100°C. Los productos de estas reacciones corresponden a los derivados de 6- bencil-3-nitropicolinonitrilo, 6-bencil-3-nitropirazin-2-carbonitrilo o 5-bencil-2-nitronicotinonitrilo, para los cuales se reproducen las siguientes etapas de transformacion del metodo B1 anterior.
Metodo B4:
El metodo B4, presentado en el diagrama 9 a continuacion, da acceso a biciclos de pirazolopiridinas y pirazolopirazinas que presentan funciones arilosulfonamida opcionalmente funcionalizada, con R1 = alquilo (C1- C6) y particularmente W = H, alquilo (C1-C6), arilo o bencilo.
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Los derivados de 2-cloro-5-(clorosulfonil)nicotinato de etilo requeridos para esta secuencia de reacciones se pueden obtener de acuerdo con los metodos descritos por Levett P.C. et al., Org. Proc. Res. Dev., 2002, 6(6), 767-772; documentos WO 01/98284 y WO 2008/010964.
La formacion de sulfonamidas se lleva a cabo tfpicamente mezclando el 2-cloro-5-(clorosulfonil)nicotinato de interes con una anilina primaria o secundaria, opcionalmente funcionalizada, en un disolvente aprotico tal como diclorometano, THF, acetona o acetonitrilo, en presencia de una base organica tal como trietilamina (NEt3), piridina o DIPEA. Tambien se puede considerar el uso de una base inorganica tal como carbonato de sodio o potasio. Las temperaturas de reaccion optimas estan entre 0°C y 70°C.
La reaccion de saponificacion del producto asf obtenido, particularmente mediante el uso de hidroxido de litio en una mezcla de THF/agua, da acceso a los acidos 2-cloro-5-(N-fenilsulfamoil)nicotfnicos correspondientes.
Los acidos clorhfdricos correspondientes se preparan mediante tratamiento con cloruro de tionilo en tolueno a reflujo, o mediante cualquier otro metodo de deshidrocloracion bien conocido por el experto en la materia. La reaccion de estos intermedios con amonfaco acuoso hace posible formar 2-cloro-5-(N- fenilsulfamoil)nicotinamidas opcionalmente funcionarizadas, que luego se acoplan en una reaccion de deshidratacion, particularmente mediante el uso de POCl3, a una temperatura que oscila entre 75°C y 150°C.
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Tambien se puede considerar el uso alternative de agentes tales como P2O5 o anhfdrido trifluoroacetico y piridina.
Por ultimo, estos derivados de formula general (VIh) se hacen reaccionar en presencia de una hidrazina, funcionalizada o no, en un disolvente polar, tal como etanol, a temperaturas que varfan entre 25°C y 150°C, para formar los derivados correspondientes de general formula (Vlld).
Metodo B5:
El metodo B5, presentado en el diagrama 10 a continuacion, da acceso a biciclos de pirazolopiridinas que presentan funciones de eter bencflico opcionalmente funcionalizado, particularmente con W = H, alquilo (CrCa), arilo o bencilo.
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Diagrama 10
El metodo descrito a continuacion esta inspirado por el trabajo de J. Baldwin et al., J. Heterocyclic. Chem., 1980, 17(3), 445-448. Los derivados de 5-hidroxinicotinonitrilo, opcionalmente funcionalizados en la posicion 6, se alquilan, tfpicamente mediante el uso de un haluro de bencilo opcionalmente funcionalizado, en presencia de una base. El metodo preferido requiere del uso de un disolvente polar aprotico, tal como DMF, y una base, tal como NaH. Las temperaturas de reaccion optimas estan entre 20°C y 100°C. De manera alternativa, los disolventes que se pueden usar incluyen, por ejemplo, THF, DMSO, dioxano, acetonitrilo, diclorometano o acetona, y bases tales como tBuOK, DIPEA, piridina, trietilamina, DBU o carbonato de sodio, potasio o cesio.
La oxidacion del anillo de piridina a N-oxido de piridina se lleva a cabo tfpicamente mediante el uso de m-CPBA en diclorometano a temperatura ambiente. No obstante, son concebibles muchos metodos alternativos, particularmente aquellos basados en el uso de percarbonato de sodio en presencia de un catalizador de renio, perborato de sodio en presencia de acido acetico, o el complejo de urea-peroxido de hidrogeno.
El tratamiento de estos derivados de N-oxido de piridina con oxicloruro de fosforo conduce a la formacion de los 2-cloronicotinonitrilos (VI) correspondientes.
Su reaccion bajo calor con hidrazina, funcionalizada o no, en un disolvente polar tal como isopropanol o etanol lleva a la formacion de los biciclos de pirazolopiridinas (Vlle) buscados.
Metodo B6:
El metodo B6, presentado en el diagrama 10a a continuacion, da acceso a biciclos de pirazolopiridinas y pirazolopirazinas opcionalmente funcionalizados que presentan funciones sulfonamida inversas, particularmente con W = H, alquilo (C1-C6), arilo o bencilo.
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Diagrama 10a
El metodo descrito a continuacion consiste en formar una funcion sulfonamida a partir de una amina aromatica y
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un haluro de arilsulfonilo, o cualquier otro reactivo equivalente, en presencia de una base, que puede ser introducida opcionalmente como disolvente o cosolvente. De manera alternativa, el haluro de arilsulfonilo o su equivalente pueden ser generados in situ.
Su reaccion bajo calor con hidrazina, funcionalizada o no, en un disolvente polar, tal como isopropanol o etanol, lleva a la formacion de biciclos de pirazolopiridinas y pirazolopirazinas (Vllf) deseados.
Metodo C:
El metodo C tiene como objeto la preparacion de compuestos de formula general (XI) como se describe en el diagrama 1.
Metodo C1:
El metodo C1, presentado en el diagrama 11 a continuacion, tiene por objeto la preparacion de pirazolopiridinas y pirazolopirazinas funcionalizadas en la posicion 6 con Rn = halogeno, mesilato, tosilato o triflato, X = O, S, NH, N- alquilo (C1-C_), y opcionalmente CH2 para (Xc) y (Xd), y Rj = H o grupo protector de N.
Este metodo tambien se puede usar para llevar a cabo la sfntesis de moleculas que comprenden un grupo X diatomico que corresponden particularmente a un grupo ArX que representa: -ArCH2NH-, -ArCH2N(R4)-, - ArCH2O-, -ArCH2S-, -ArCH2CH2-, -ArCHCH-, o -ArCC-.
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Diagrama 11
Los 6-hidroxi-2-(metiltio)nicotinonitrilos o 5-hidroxi-3-(metiltio)pirazin-2-carbonitrilos se someten a una reaccion de deshidrocloracion, tfpicamente en presencia de oxicloruro de fosforo, con o sin disolvente, a temperaturas que varfan entre 70°C y 180°C. Si se usa un disolvente, se preferira un disolvente no polar con alto punto de ebullicion, tal como tolueno o xileno. De manera alternativa, es posible activar los 6-hidroxi-2- (metiltio)nicotinonitrilos y 5-hidroxi-3-(metiltio)pirazin-2-carbonitrilos por su derivacion a esteres sulfonicos mediante la formacion de los correspondientes tosilatos, mesilatos o triflatos. Si se prefiere esta opcion, el uso de cloruro de tosilo, mesilo o triflilo, en un disolvente tal como tolueno, diclorometano, THF, acetonitrilo, acetona o dioxanos, en presencia de una base organica o inorganica, da acceso a estos derivados.
Los 6-cloro-2(metiltio)nicotinonitrilos y 5-cloro-3-(metiltio)pirazin-2-carbonitrilos obtenidos respectivamente, o sus analogos de esteres sulfonicos si se prefiere esta opcion, se hacen reaccionar luego con un nucleofilo tal como un fenol, una anilina o un tiofenol, en el contexto de la sustitucion nucleofila aromatica. En este caso, la reaccion se lleva a cabo en un disolvente polar tal como DMSO, DMF, acetona, THF o acetonitrilo, en presencia de una base tal como terc-butilato de potasio o NaH. Si es necesario, estas reacciones pueden ser catalizadas por la accion del cobre, y tambien se pueden llevar a cabo sin disolvente. Tfpicamente, el protocolo preferido implica temperaturas que oscilan entre 20°C y 150°C.
De manera alternativa, tambien es posible el uso de bases organicas tales como piridina, diisopropilamina, trietilamina o DBU, o bases inorganicas tales como carbonato de sodio o potasio.
De manera alternativa, los compuestos de formula (IXb) pueden dar lugar a una reaccion de acoplamiento catalftica, tal como una reaccion de Suzuki. En este caso, estos compuestos ise ponen en contacto con un 2- bencil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano opcionalmente sustituido ya descrito en el metodo B3 anterior, un
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catalizador de paladio tal como Pd(dppf)Cl2 o Pd(PPh3)4, una base organica tal como trietilamina o un alcoholato, o una base inorganica tal como carbonato de sodio, potasio o cesio, en un disolvente tal como tolueno, benceno, THF o dioxano. Las temperaturas de reaccion preferidas estan entre 20°C y 100°C.
Los derivados obtenidos mediante uno u otro de estos metodos son entonces oxidados, tfpicamente mediante el uso de m-CPBA u oxona, para formar metilsulfoxidos o metilsulfonas correspondientes. Estos compuestos, a veces obtenidos como mezclas, se usan como tales en la reaccion de formacion del anillo de aminopirazol mediante el uso de una hidrazina opcionalmente sustituida, en un disolvente polar, tal como etanol, a temperaturas que varfan entre 25°C y 150°C.
De manera alternativa, es posible modificar la secuencia de reacciones, particularmente invirtiendo las etapas de sfntesis.
Metodo C2:
El metodo C2, presentado en el diagrama 12 a continuacion, tiene por objeto la preparacion de pirazolopiridinas y pirazolopiridazinas funcionalizadas en la posicion 6 con X = O, S, NH, N-alquilo (C1-C6), o CH2, y Rj=H o grupo protector de N.
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Diagrama 12
Los derivados de 6-hidroxi-4-(metiltio)nicotinonitrilo o 6-hidroxi-4-(metiltio)-piridazin-3-carbonitrilo se oxidan, tfpicamente mediante el uso de m-CPBA u oxona, para formar los metilsulfoxidos o metilsulfonas correspondientes. Estos compuestos, a veces obtenidos como mezclas, se usan como tales en la reaccion de formacion del anillo de aminopirazol mediante el uso de una hidrazina opcionalmente sustituida, en un disolvente polar tal como etanol, a temperaturas que varfan entre 25°C y 150 °C.
Las pirazolopiridinas y pirazolopiridazinas asf obtenidas se someten a una reaccion de deshidrocloracion, tfpicamente en presencia de oxicloruro de fosforo, con o sin disolvente, a temperaturas que varfan entre 70°C y 180°C. Si se usa un disolvente, se preferira un disolvente no polar con alto punto de ebullicion, tal como tolueno o xileno. La 6-cloro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-amina y 6-cloro-pirazolo[4,3-c]piridazin-3-amina opcionalmente sustituidas obtenidas respectivamente se hacen reaccionar despues con un nucleofilo tal como fenol, una anilina o un tiofenol, en el contexto de la sustitucion nucleofila aromatica. En este caso, la reaccion se lleva a cabo en un disolvente polar tal como DMSO, DMF, acetona, THF o acetonitrilo, en presencia de una base tal como terc- butilato de potasio o NaH. Si es necesario, estas reacciones pueden ser catalizadas mediante la accion de cobre, y tambien se pueden llevar a cabo sin disolvente. Tfpicamente, el protocolo preferido implica temperaturas que oscilan entre 20°C y 150°C.
De manera alternativa, tambien es posible el uso de bases organicas, tales como piridina, diisopropilamina, trietilamina o DBU, o bases inorganicas tales como carbonato de sodio o potasio.
De manera alternativa, los compuestos de formula (XlVa) pueden dar lugar a una reaccion de acoplamiento catalftica, tal como una reaccion de Suzuki. En este caso, estos compuestos ise ponen en contacto con un 2- bencil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano opcionalmente sustituido descrito anteriormente en el metodo B3 anterior, un catalizador de paladio tal como Pd(dppf)Cl2 o Pd(PPh3)4, una base organica tal como trietilamina o un alcoholato, o una base inorganica tal como carbonato de sodio, potasio o cesio, en un disolvente tal como tolueno, benceno, THF o dioxano. Las temperaturas de reaccion preferidas estan entre 20°C y 100°C.
Metodo C3:
El metodo C3, presentado en el diagrama 12a a continuacion, es una variante del metodo C1 basada en la funcionalizacion regioselectiva de 2,6-dicloronicotinonitrilo ya sea mediante un nucleofilo anionico, tal como un fenato o un tiofenato, o mediante un compuesto organometalico tal como un cloruro de bencilcinc. En el ultimo caso, la reaccion es catalizada, por ejemplo, con un complejo de paladio (II). La transformacion del cloronicotinonitrilo asf obtenido en la pirazolopiridina correspondiente, en el caso en el que Y1 = CH, se lleva a
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cabo como se describe anteriormente en el metodo A1.
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Diagrama 12a
Metodo D:
Estos metodos tienen como objeto la sfntesis de compuestos de formula general (I) o (VII) mediante el uso de diversos metodos de acoplamiento catalftico.
Metodo D1:
El metodo D1, presentado en el diagrama 13 siguiente, hace uso de la reaccion de acoplamiento como se describe en J.A.C.S., 1984, 106, 158 entre un compuesto de organocinc preparado in situ y un bromuro de arilo, catalizada mediante complejos de paladio.
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Diagrama 13
Los 3-amino-diazaindazoles o 3-amino-azaindazoles opcionalmente sustituidos ise ponen en contacto con cloruro de bencilcinc, opcionalmente sustituido, en un disolvente polar aprotico tal como THF o dioxano, en presencia de una cantidad catalftica de un complejo de paladio tal como (dppf)2PdCh.CH2Cl2. La reaccion de acoplamiento se lleva a cabo a temperaturas que oscilan entre 25°C y 100°C.
Metodo D2:
El metodo D2, presentado en el diagrama 14 siguiente, hace uso de la reaccion de acoplamiento como se describe en Gueiffier A. et al., Tetrahedron, 2006, 62, 6042-6049, entre un tiol, en particular un tiofenol o un benciltiol, y un yoduro de arilo, catalizada mediante complejos de cobre.
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Diagrama 14
Esta reaccion se lleva a cabo tfpicamente en un disolvente polar de alto punto de ebullicion, tal como 2-propanol, en presencia de una cantidad catalftica de polietilenglicol, una sal de metal, tal como yoduro de cobre (CuI), y un exceso de una base inorganica tal como carbonato de potasio, carbonato de calcio o carbonato de sodio. Las temperaturas de reaccion tfpicamente varfan entre 50°C y 100° C.
Metodo D3:
El metodo D3, presentado en el diagrama 15 siguiente, hace uso de la reaccion de acoplamiento como se describe por Sonogashira, K. et al. en Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467-4470 entre un derivado de acetileno y un haluro de arilo, catalizada mediante complejos de cobre y paladio.
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Tal reaccion se lleva a cabo tfpicamente mediante la reaccion en una atmosfera inerte de un haluro de heteroarilo con una cantidad estequiometrica de un etinilbenceno opcionalmente sustituido, en presencia de una cantidad catalftica de un complejo de paladio, por ejemplo PdCl2(PPh3)2 o Pd(PPh3)4, una cantidad catalftica de una sal de cobre, por ejemplo CuI, y una base organica tal como trietilamina o DIPEA, o una base inorganica tal como carbonato de potasio o cesio. El protocolo generalmente implica temperaturas de reaccion que oscilan entre 20°C y 45°C en disolventes que incluyen DMF, THF, dioxano o eter dietflico.
Metodo E:
Los protocolos del metodo E tienen como objeto funcionalizar la amina exocfclica de anillos de aminopirazol mediante su reaccion con un intermedio que presenta una funcion electrofila, opcionalmente generadain situ, tal como cloruro de acido, un isocianato, un isotiocianato o un aldehfdo.
Metodo E1:
El metodo E1, presentado en el diagrama 16a continuacion, tiene por objeto la transformacion de la funcion amina exocfclica primaria de los compuestos de aminopirazol en una funcion amida.
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Rj = H
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o grupo protector de N
Diagrama 16
Estos compuestos se sintetizan mediante el 3-aminopirazol correspondiente mediante la adicion de cloruro de acido adecuado preparado previamente mediante el uso de cloruro de oxalilo y una cantidad catalftica de DMF en un disolvente tal como tetrahidrofurano. Estos cloruros de acido se pueden obtener mediante el uso de metodos alternativos, tales como aquellos basados en el uso de cloruro de tionilo u oxicloruro de fosforo, bien conocidos por el experto en la materia. La condensacion de cloruros de acido en aminopirazoles se lleva a cabo tfpicamente en un disolvente aprotico tal como tetrahidrofurano, tolueno o diclorometano, en presencia de una base tal como DIPEA, piridina o trietilamina.
De manera alternativa, el uso de una base como un disolvente, en particular piridina, es una posibilidad.
De manera alternativa, este tipo de reaccion se puede llevar a cabo en un sistema bifasico de acuerdo con el metodo bien conocido de Schotten-Baumann.
De manera alternativa, la formacion del enlace de amida se puede llevar a cabo a partir del 3-aminopirazol correspondiente y el acido de interes mediante el uso de condiciones de acoplamiento peptfdico que utilizan reactivos tales como HOBt (hidroxibenzotriazol), TBTU (tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio), HATU (hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio), EDCI (1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) o carbonildiimidazol, a una temperatura que oscila entre -20°C y 100°C, en un disolvente aprotico tal como tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano o cualquier disolvente con propiedades similares.
Metodo E2:
Los derivados caracterizados por la presencia de una amina secundaria en la posicion 3 del anillo de aminopirazol se sintetizan mediante una reaccion de aminacion reductora de acuerdo con el diagrama 17 a continuacion.
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Diagrama 17
Las reacciones de aminacion reductora se llevan a cabo tfpicamente mezclando cantidades estequiometricas adecuadas de aminopirazol y aldehfdo en un disolvente tal como DCE (dicloroetano), THF o acetonitrilo, opcionalmente en presencia de una cantidad de agua, TFA (acido trifluoroacetico) o acido acetico, anadiendo fracciones sucesivas de un agente reductor tal como NaBH4, NaBH(OAc)3 o NaBH3CN. Estas reacciones se llevan a cabo tfpicamente a temperatura ambiente.
Metodo E3:
Los derivados que portan una funcion 3-ureido o 3-tioureido se obtienen mediante la reaccion, presentada en el diagrama 18 a continuacion, de un aminopirazol con un isocianato o isotiocianato obtenidos de acuerdo con los metodos bien conocidos por el experto en la materia.
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En una reaccion tfpica, la mezcla de reaccion se prepara en un disolvente aprotico polar o no polar, tal como diclorometano, acetona, DMF, DMA, acetonitrilo, THF o dioxano, llevado a cabo a temperaturas que varfan entre 20°C y el punto de ebullicion del disolvente seleccionado. Si es necesario, el recurso a una base organica o inorganica debilmente nucleofila puede resultar ser necesario. En este caso, el hidruro de sodio es una opcion posible.
Metodo F: desprotecciones y modificaciones postsinteticas Metodo F1: desprotecciones
Los grupos protectores de trifluoroacetato se eliminan mediante la accion de una base organica, tal como trietilamina o piridina, en un disolvente polar tal como metanol, etanol o THF, a las temperaturas de reflujo de los disolventes usados.
Los grupos protectores de ferc-butilo o tritilo portados por los anillos de pirazol se desplazan mediante la accion de un acido fuerte, tfpicamente TFA, en un disolvente no polar tal como diclorometano o DCE.
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Metodo F2: reducciones de alquinos
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Diagrama 19
Las reacciones para reducir los diarilalquinos a diarilalcanos se llevan a cabo tipicamente mediante hidrogenacion catalftica, a presion de hidrogeno, en presencia de catalizadores tales como PtO2, Pt, Pd/C, Ni o Rh. De manera alternativa, es concebible el uso de DIBAL-H (hidruro de diisobutilaluminio) en presencia o ausencia de un catalizador tal como Cp2TiCh.
Metodo F3: oxidacion de sulfuros a sulfonas y sulfoxidos
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Las reacciones de oxidacion de sulfuros a sulfoxidos se llevan a cabo tfpicamente mediante el uso de oxona en una mezcla de disolventes polares tales como THF/MeOH o DMF/agua. Las temperaturas de reaccion optimas estan tfpicamente entre 25°C y 50°C.
Existen muchos metodos alternativos, y algunos dan la posibilidad de producir derivados semioxidados, principalmente sulfoxidos. Tales metodos alternativos incluyen el uso de m-CPBA, KMnO4/MnO2 en diclorometano, H2O2 (30%) en un medio bifasico y la presencia de un catalizador de transferencia de fase o un catalizador en forma de un complejo de urea (UHP).
El uso combinado de H2O2 y los complejos metalicos, tales como Sc(OTf)3, promueve los derivados de oxidacion parciales.
Otros metodos conocidos incluyen, por ejemplo, el uso de CAN/NaBrO3 (CAN=nitrato cerico amonico).
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion sin limitar su alcance de ninguna manera.
EJEMPLOS
Se usan las siguientes abreviaturas:
DMSO Dimetilsulfoxido EI Impacto de electrones
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ES Electropulverizacion
LCMS Cromatograffa de lfquidos - espectrometna de masas
mg miligramo
ml mililitro
RMN resonancia magnetica nuclear
I. Sfntesis de los compuestos segun la invencion
Ejemplos del metodo A1
Ejemplo 1: 5-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
NH2
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N
Ejemplo 1a: 2-hidroxi-5-yodonicotinonitrilo
Se anaden 9 g (0,5 eq.) de N-yodosuccinimida a temperatura ambiente a una disolucion de 10 g (83 mmoles) de 2-hidroxinicotinonitrilo en 150 ml de dimetilformamida anhidra. La mezcla de reaccion se agita a 60°C. Despues de 30 minutos de agitacion, se anaden 9 g (0,5 eq.) de N-yodosuccinimida, y despues, la mezcla de reaccion se agita a 60°C durante 5 horas. El disolvente se evapora, y el precipitado formado se filtra, se enjuaga con agua y con eter dietflico, y despues se seca a vacfo para producir 18,5 g (90%) de 2-hidroxi-5-yodonicotinonitrilo en forma de un polvo beige.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 246,93
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 12,79 (1H, s, OH), 8,36 (1H, d, CHarom), 8,04 (1H, d, CHarom).
Ejemplo 1b: 2-cloro-5-yodonicotinonitrilo
Se anaden 30,7 ml (329 mmoles) de oxicloruro de fosforo a 0°C y 6 gotas de acido sulfurico a 9 g (6,6 mmoles) de 2-hidroxi-5-yodonicotinonitrilo. La mezcla de reaccion se calienta a 110°C durante 5 horas, y despues a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reaccion se vierte en un vaso de precipitados que contiene hielo y un poco de agua, y se forma un precipitado. La mezcla se deja volver gradualmente hasta la temperatura ambiente, y despues se filtra y se enjuaga con agua. El solido se seca para producir 6,8 g (70%) de 2-cloro-5- yodonicotinonitrilo.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 265,45
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 9,61 (1H, d, CHarom), 9,14 (1H, d, CHarom).
Ejemplo 1: 5-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
Se anade hidrazina (3,86 ml, 79 mmoles) a temperatura ambiente a 7 g (26,5 mmoles) de una disolucion de 2- cloro-5-yodonicotinonitrilo en 25 ml de propan-2-ol. La mezcla de reaccion se calienta a 85°C durante 7 horas, y despues a temperatura ambiente toda la noche. El solido suspendido se filtra, se enjuaga con isopropanol y despues con eter, y se seca en un horno a 50°C para dar 6 g (87%) de 5-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 260,95
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 12,12 (1H, bs, NH), 8,51(1H, d, CHarom), 8,45 (1H, d, CHarom), 5,64 (2H, bs, NH2).
Los siguientes compuestos se obtuvieron segun el mismo metodo.
NH2
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Ej.**
W Rj Nombre de compuesto Rendimiento Masa MH+
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H t-butilo 1 -ferc-butil-5-yodo-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina 68% 317,05
1-3
Me H 5-yodo-6-metil-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-amina 93% 275,02
** RMN 1H, DMSO-d6, Ej. 1-2: 8,55 (1H, bs, CHarom), 8,42 (1H, bs, CHarom), 6,33 (1H, bs, CHarom), 1,57 (9H, s, CH); 1-3: 11,92 (1H, s, NH), 8,55 (1H, s, CHarom), 5,59 (2H, bs, NH2), 2,66 (3H, s, CH3).
Ejemplo 2: 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
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Ejemplo 2a: 2-metoxi-nicotinonitrilo
Se anaden 4,98 g (217 mmoles) de sodio a 80 ml de metanol anhidro. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, y despues se anaden 10 g (72,2 mmoles) de 2-cloronicotinonitrilo a 0°C. El medio de reaccion se agita a 25°C durante 16 horas. La reaccion se hidroliza anadiendo lentamente agua a 0°C. Despues de volver hasta la temperatura ambiente, el precipitado obtenido se filtra, se enjuaga con agua, y despues se seca a 50°C para producir 7,85 g (81%) de 2-metoxi-nicotinonitrilo en forma de un solido amarillo.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 135,04
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 8,46-8,48 (1H, dd, CHarom), 8,25-8,27 (1H, dd, CHarom), 7,17-7,20 (1H, dd, CHarom), 3,99 (3H, s, CH3).
Ejemplo 2b: 5-bromo-2-metoxi-nicotinonitrilo
Se anaden 12,23 g (149 mmoles) de acetato de sodio y despues 7,66 ml (149 mmoles) de bromo a 0°C a 10 g (74,6 mmoles) de una disolucion de 2-metoxi-nicotinonitrilo en 29 ml de acido acetico. La mezcla de reaccion se calienta a 70°C toda la noche. Despues de volver hasta la temperatura ambiente, el medio de reaccion se anade a un bano de hielo, y el precipitado obtenido se filtra, se enjuaga con agua, y despues se seca a 50°C para producir 11,6 g (73%) de 5-bromo-2-metoxi-nicotinonitrilo en forma de un solido blanco.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 214,95
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 8,61 (1H, d, CHarom), 8,60 (1H, d, CHarom), 3,98 (3H, s, CH3)
Ejemplo 2: 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
Se anaden 35 ml (23,47 mmoles) de hidrazina a temperatura ambiente a 5 g (23,47 mmoles) de 5-bromo-2- metoxinicotinonitrilo. El medio de reaccion se lleva a 100°C durante 3 horas. Despues de volver hasta la temperatura ambiente, el precipitado obtenido se filtra, se enjuaga con agua, y despues se seca a 50°C para producir 3,6 g (72%) de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina en forma de un solido amarillo.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 214,05
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 12,18 (1H, s, NH), 8,38 (1H, d, CHarom), 8,37 (1H, d, CHarom), 5,66 (2H, s, NH).
Ejemplos del metodo A2
Ejemplo 3: 5-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina
NH2
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Ejemplo 3a: 3-amino-6-yodopirazin-2-carboxilato de metilo
Se anaden 1,5 equivalentes de N-yodosuccinimida a temperatura ambiente a 5 g (32,7 mmoles) de una
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disolucion de 3-aminopirazin-2-carboxilato de metilo en 25 ml de dimetilformamida. El medio de reaccion se calienta a 65°C durante 1 hora, se anade junto con 0,5 equivalentes de N-yodosuccinimida, y se mantiene a 65°C durante 24 horas. Despues de volver hasta la temperatura ambiente, el disolvente se evapora, y despues el producto se extrae varias veces con diclorometano. Las fases organicas se combinan, se lavan con disolucion de bisulfito de sodio al 10%, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran para producir 8 g (88%) de 3- amino-6-yodopirazin-2-carboxilato de metilo en forma de un solido amarillo.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 280
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 8,50 (1H, s, CHarom), 7,50 (2H, bs, NH2), 3,20 (3H, s, CH3).
Ejemplo 3b: 3-amino-6-yodopirazin-2-carboxamida
Se anaden 30 ml de amonfaco en agua con agitacion magnetica a 15 g (53,8 mmoles) de una disolucion de 3- amino-6-yodopirazin-2-carboxilato de metilo en 150 ml de metanol. El medio de reaccion se agita a 25°C durante 48 horas. Tras evaporar los disolventes, el precipitado obtenido se filtra, se enjuaga con agua, y despues se seca a 50°C para producir 12,50 g de 3-amino-6-yodopirazin-2-carboxamida (88%) en forma de un solido beige.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 265,02
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 8,35 (1H, s, CHarom), 7,85 (1H, bs, NH), 7,60 (3H, bs, NH), 3,25 (3H, s, CH3).
Ejemplo 3c: N'-(3-ciano-5-yodopirazin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida
Se anaden 13,59 ml (146 mmoles) de oxicloruro de fosforo gota a gota a 0°C a 11 g (41,7 mmoles) de una disolucion de 3-amino-6-yodopirazin-2-carboxamida en 80 ml de dimetilformamida. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente toda la noche, y despues se vierte en un vaso de precipitados que contiene hielo y un poco de agua. El pH se ajusta a 8 con disolucion 1 N de sosa; se forma un precipitado. La mezcla se deja volver gradualmente hasta la temperatura ambiente, y despues el solido formado se filtra, se enjuaga con agua, y se seca a 50°C para producir 10,50 g de N'-(3-ciano-5-yodopirazin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida (84%) en forma de un solido beige.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 302,07
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 8,69 (1H, s, CHarom), 8,67 (1H, s, CHetilo), 3,20 (3H, s, CH3), 3,11 (3H, s, CH3).
Ejemplo 3d: 3-amino-6-yodopirazin-2-carbonitrilo
Se anaden 77 ml (77 mmoles) de disolucion 1 M de acido clorhfdrico a 7,7 g (25,6 mmoles) de N'-(3-ciano-5- yodopirazin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida. El medio de reaccion se calienta a 50°C durante 4 horas, y despues se agita a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado formado se filtra, se enjuaga con agua, y se seca a 50°C para producir 6 g (95%) de 3-amino-6-yodopirazin-2-carbonitrilo en forma de un solido beige.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 247,0
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 8,49 (1H, s, CHarom), 7,53 (2H, bs, NH2).
Ejemplo 3e: 3-cloro-6-yodopirazin-2-carbonitrilo
Se anaden 64,3 ml de acido clorhfdrico a -5°C a 7,7 g (31,3 mmoles) de 3-amino-6-yodopirazin-2-carbonitrilo. A esta temperatura, se anade una disolucion de nitrito de sodio (4,32 g, 62,6 mmoles) disuelto en 9 ml de agua a la mezcla de reaccion, y se agita durante 4 horas a -50°C y despues a temperatura ambiente toda la noche. Se anade otro equivalente de nitrito de sodio a la mezcla de reaccion, y el precipitado formado se filtra, se enjuaga con agua, y se seca a 50°C para producir 3,65 g (44%) de 3-cloro-6-yodopirazin-2-carbonitrilo en forma de un solido beige.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 266,49
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 9,13 (1H, s, CHarom)
Ejemplo 3: 5-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina
Se anaden 0,74 ml (9,8 mmoles) de hidrazina a 2,6 g (9,80 mmoles) de una disolucion de 3-cloro-6-yodopirazin-
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2-carbonitrilo en 15 ml de butanol. La mezcla de reaccion se calienta a 110°C durante 5 horas, y despues se deja a temperatura ambiente toda la noche. El solido suspendido se filtra, se enjuaga con butanol, y despues se seca en un horno a 50°C para producir 2,2 g (86%) de 5-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina en forma de un solido marron.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 262,02
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 12,59 (1H, bs, NH), 8,60 (1H, d, CHarom), 5,83 (2H, bs, NH2).
Ejemplos del metodo A3
Ejemplo 4: 5-yodo-6-metoxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
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Ejemplo 4a: 5-ciano-2-hidroxi-6-(metiltio)nicotinato de etilo
El 5-ciano-2-hidroxi-6-(metiltio)nicotinato de etilo se obtiene siguiendo el procedimiento de Ya. Yu. Yakunin et al., Russian Chemical Bulletin, 1999, 48(1), 195-6, con un rendimiento total de 34%.
LCMS (EI, m/z): (M-1) 237,22
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 12,72 (1H, bs, OH), 8,40 (1H, s, CHarom), 4,29 (2H, q, CH2), 2,64 (3H, s, CH3), 1,30 (3H, t, CH3).
Ejemplo 4b: acido 5-ciano-2-hidroxi-6-(metiltio)nicotfnico
Se anaden 4,16 g (2 eq.) de hidroxido de litio monohidratado a temperatura ambiente a una disolucion de 11,8 g (49,5 mmoles) de 5-ciano-2-hidroxi-6-(metiltio)nicotinato de etilo en 100 ml de etanol y 100 ml de agua. La mezcla de reaccion se agita a 60°C durante 2 horas. El etanol se evapora, y se anade sosa acuosa 1 N. La fase acuosa se lava con acetato de etilo, y despues se vuelve a acidificar anadiendo cloruro de hidrogeno acuoso 1 N (pH = 1). El precipitado formado se filtra, se enjuaga con agua y con eter dietflico y despues se seca a vacfo para producir 9,9 g (95%) de acido 5-ciano-2-hidroxi-6-(metiltio)nicotfnico en forma de un polvo marron.
LCMS (EI, m/z): (M-1) 209,09
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 8,32 (1H, s, CHarom), 2,61 (3H, s, CH3).
Ejemplo 4c: 6-hidroxi-2-(metiltio)nicotinonitrilo
Una disolucion de 6 g (28,5 mmoles) de acido 5-ciano-2-hidroxi-6-(metiltio)nicotfnico en 35 ml de eter difenflico se agita a 250°C durante 4 horas. Despues de volver hasta la temperatura ambiente, se anaden 100 ml de ciclohexano, y el medio de reaccion se tritura durante 30 minutos. El solido formado se filtra, se enjuaga a conciencia con ciclohexano, y despues se seca a vacfo para producir 2,87 g (60%) de 6-hidroxi-2- (metiltio)nicotinonitrilo en forma de un polvo marron.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 167,12
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 12,16 (1H, bs, OH), 7,92 (1H, d, CHarom), 6,46 (1H, d, CHarom), 2,59 (3H, s, CH3).
Ejemplo 4d: 6-hidroxi-5-yodo-2-(metiltio)nicotinonitrilo
Se anaden sucesivamente 6 g (1,6 eq.) de sulfato de plata y 4,58 g (1,5 eq.) de yodo a una disolucion de 2 g (12 mmoles) de 6-hidroxi-2-(metiltio)nicotinonitrilo en 200 ml de etanol. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El solido se filtra, y el residuo se enjuaga a conciencia con metanol. El filtrado se evapora, y despues se recoge en acetato de etilo. La fase organica se lava con agua tres veces, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora para producir 3,18 g (90%) de 6-hidroxi-5-yodo-2- (metiltio)nicotinonitrilo en forma de un polvo amarillo.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 292,93
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RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 12,96 (1H, bs, OH), 8,38 (1H, s, CHarom), 2,62 (3H, s, CH3).
Ejemplo 4e: 5-yodo-6-metoxi-2-(metiltio)nicotinonitrilo
Se anaden sucesivamente 905 pl (2 eq.) de yoduro de metilo y 2,1 g (1,05 eq.) de carbonato de plata a una disolucion de 2,12 g (7,26 mmoles) de 6-hidroxi-5-yodo-2-(metiltio)nicotinonitrilo en 20 ml de 1,4-dioxano. El medio de reaccion se agita a 60°C durante 5 horas. El solido se filtra, y el residuo se enjuaga a conciencia con metanol. El filtrado se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatograffa en columna sobre sflice (diclorometano/ciclohexano 4:6 como eluyente) para producir 1,52 g (68%) de 5-yodo-6-metoxi-2- (metiltio)nicotinonitrilo en forma de un polvo blanco.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 306,95
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 8,50 (1H, s, CHarom), 4,04 (3H, s, CH3), 2,63 (3H, s, CH3).
Ejemplo 4f: 5-yodo-6-metoxi-2-(metilsulfinil)nicotinonitrilo
Se anaden 1,42 g (1,1 eq.) de acido 3-cloroperbenzoico al 70% a una disolucion de 1,6 g (5,23 mmoles) de 5- yodo-6-metoxi-2-(metiltio)nicotinonitrilo en 20 ml de diclorometano. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anade acetato de etilo, y la fase organica se lava con disolucion saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para producir 1,63 g (97%) de 5- yodo-6-metoxi-2-(metilsulfinil)nicotinonitrilo en forma de un polvo blanco que tambien puede contener 5-yodo-6- metoxi-2-(metilsulfonil)nicotinonitrilo en pequenas proporciones (<20%). Si es necesario, la mezcla se usa como tal en las etapas siguientes.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 322,95
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 8,86 (1H, s, CHarom), 4,05 (3H, s, CH3), 2,95 (3H, s, CH3).
Ejemplo 4: 5-yodo-6-metoxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
Se anaden 294 pl (1,2 eq.) de monohidrato de hidrazina a una disolucion de 1,63 g (5,05 mmoles) de 5-yodo-6- metoxi-2-(metilsulfinil)nicotinonitrilo en 30 ml de 2-propanol. El medio de reaccion se agita a 80°C durante 9 horas. Despues de volver hasta la temperatura ambiente, el solido formado se filtra y se enjuaga con 2-propanol para producir 1,14 g (78%) de 5-yodo-6-metoxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina en forma de un polvo blanco.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 291,00
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 11,87 (1H, s, NH), 8,49 (1H, s, CHarom), 5,49 (2H, bs, NH2), 3,90 (3H, s, CH3).
Ejemplo 5: 5-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3,6-diamina
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Ejemplo 5a: (2,4)-etil-5-amino-2,4-diciano-5-mercaptopenta-2,4-dienoato de 4-metilmorfolinio
El (2,4)-etil-5-amino-2,4-diciano-5-mercaptopenta-2,4-dienoato de 4-metilmorfolinio se prepara segun el procedimiento descrito por V.D. Dyachenko et al., Chemistry de Heterocyclic Compounds, 2005, 41(4), 503-10, con un rendimiento de 50%.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 9,60 (1H, bs, NH), 8,66 (1H, s, CH), 8,33 (1H, bs, NH), 7,43 (1H, bs, NH), 4,08 (2H, q, CH2), 3,82-4,02 (2H, m, CH2), 3,55-3,78 (2H, m, CH2), 3,24-3,42 (2H, m, CH2), 3,98-3,17 (2H, m, CH2), 2,81 (3H, s, CH3), 1,19 (3H, t, CH3).
Ejemplo 5b: 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotinato de etilo
Se anaden 2,73 ml (1 eq.) de yoduro de metilo a una disolucion de 14,2 g (43,8 mmoles) de (2,4)-etil-5-amino- 2,4-diciano-5-mercaptopenta-2,4-dienoato de 4-metilmorfolinio en 78 ml de W,W-dimetilformamida. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y despues a 75°C durante 20 horas. Despues de volver hasta la temperatura ambiente, se anade agua, y el solido formado se filtra y se seca a vacfo para producir
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10,31 g (100%) de 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotinato de etilo en forma de un polvo beige.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 238,20
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 8,25 (1H, s, CHarom), 8,19 (1H, bs, NH), 7,99 (1H, bs, NH), 4,27 (2H, q, CH2), 2,58 (3H, s, CH3), 1,31 (3H, t, CH3).
Ejemplo 5c: acido 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotfnico
Se anaden 3,08 g (2 eq.) de hidroxido de litio monohidratado a temperatura ambiente a una disolucion de 8,7 g (36,7 mmoles) de 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotinato de etilo en 87 ml de etanol y 87 ml de agua. La mezcla de reaccion se agita a 60°C durante 2 horas. El etanol se evapora, y se anaden sosa acuosa 1 N. La fase acuosa se lava con acetato de etilo, y despues se vuelve a acidificar anadiendo cloruro de hidrogeno acuoso 1 N (pH = 1). El precipitado formado se filtra, se enjuaga con agua y con eter dietflico, y despues se seca a vacfo para producir 7,67 g (cuantitativo) de acido 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotfnico en forma de un polvo marron.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 210,16
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 13,28 (1H, bs, CO2H), 8,21 (1H, s, CHarom), 8,13 (2H, bs, NH2), 2,57 (3H, s, CH3).
Ejemplo 5d: 6-amino-2-(metiltio)nicotinonitrilo
Una disolucion de 3 g (14,3 mmoles) de acido 2-amino-5-ciano-6-(metiltio)nicotfnico en 30 ml de eter difenflico se agita a 255°C durante 60 horas. Despues de volver hasta la temperatura ambiente, se anaden 60 ml de ciclohexano, y el medio de reaccion se tritura durante 30 minutos. El solido formado se filtra y despues se enjuaga a conciencia con ciclohexano. El solido se vuelve a disolver en acetato de etilo, y despues la fase organica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y despues se evapora para producir 1,32 g (55%) de 6-amino-2-(metiltio)nicotinonitrilo en forma de un polvo marron.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 166,13
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 7,58 (1H, d, CHarom), 7,12 (2H, bs, NH2), 6,20 (1H, d, CHarom), 2,51 (3H, s, CH3).
Ejemplo 5e: 6-amino-5-yodo-2-(metiltio)nicotinonitrilo
Se anaden sucesivamente 3,75 g (1,5 eq.) de sulfato de plata y 2,85 g (1,4 eq.) de yodo a una disolucion de 1,32 g (8,02 mmoles) de 6-amino-2-(metiltio)nicotinonitrilo en 65 ml de etanol. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El solido se filtra, y el residuo se enjuaga a conciencia con metanol. El filtrado se evapora y se vuelve a disolver en acetato de etilo. La fase organica se lava con agua tres veces, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora para producir 1,89 g (81%) de 6-amino-5-yodo-2- (metiltio)nicotinonitrilo en forma de un polvo marron.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 291,99
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 8,13 (1H, s, CHarom), 7,19 (1H, singlete plano ancho, NH2), 2,51 (3H, s, CH3).
Ejemplo 5f: 6-amino-5-yodo-2-(metilsulfinil)nicotinonitrilo
Se anaden 1,77 g (1,1 eq.) de acido 3-cloroperbenzoico al 70% a una disolucion de 1,89 g (6,51 mmoles) de 6- amino-5-yodo-2-(metiltio)nicotinonitrilo en 60 ml de diclorometano. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anade acetato de etilo, y la fase organica se lava con disolucion saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora para producir 1,5 g (75%) de 6- amino-5-yodo-2-(metilsulfinil)nicotinonitrilo en forma de un polvo blanco que tambien puede contener 6-amino-5- yodo-2-(metilsulfonil)nicotinonitrilo en pequenas proporciones (<20%). Si es necesario, la mezcla se usa como tal en las etapas siguientes.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 307,98
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 8,45 (1H, s, CHarom), 7,70 (2H, singlete plano ancho, NH2), 2,84 (3H, s, CH3).
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Ejemplo 5: 5-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3,6-diamina
Se anaden 275 pl (2 eq.) de monohidrato de hidrazina a una disolucion de 872 mg (2,84 mmoles) de 6-amino-5- yodo-2-(metilsulfinil)nicotinonitrilo en 11 ml de 2-propanol. El medio de reaccion se agita a 80°C durante 3 horas. Se anade agua, y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El residuo se tritura en un mlnimo de eter diisopropllico. El solido se filtra para producir 523 mg (67%) de 5-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3,6-diamina en forma de un polvo marron.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 276,00
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 11,23 (1H, s, NH), 8,26 (1H, s, CHarom), 6,11 (2H, bs, NH2), 5,25 (2H, bs, NH2).
Ejemplos del metodo B1
Ejemplo 6: 5-(3,5-difluorobenciltio)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina
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Ejemplo 6a: 6-cloro-3-nitropicolinonitrilo
Se mezcla 2,6-dicloro-3-nitropiridina (5,18 mmoles, 1 g) con 5 ml de N-metil-2-pirrolidinona en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion se calienta a 180°C durante 15 minutos (6 bares). El producto bruto de la reaccion se disuelve en acetato de etilo, se filtra y se lava varias veces usando una fase acuosa. La fase organica se recoge, se seca sobre sulfato de magnesio, y el secado se concentra. El producto bruto as! obtenido se purifica mediante cromatografla en gel de sllice (heptano/AcOEt) para producir, tras concentrar, 0,62 g (65%) de un aceite marron.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 8,81 (1H, d, CHarom), 8,18 (1H, d, CHarom).
Ejemplo 6b: 3-nitro-6-tioxo-1,6-dihidropi ridin-2-carbonitrilo
Se anade un equivalente de NaSH:H2O a una disolucion de 6-cloro-3-nitropicolinonitrilo (5,45 mmoles, 1 g) en 20 ml de EtOH. El color se vuelve naranja. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto bruto de la reaccion se concentra entonces, se vuelve a disolver en acetato de etilo, y se extrae varias veces usando una fase acuosa acida (HCl 1N) y despues una fase neutra. La fase organica se concentra, y el producto bruto de la reaccion se recristaliza en acetona para producir 0,64 g (79%) de cristales amarillos.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 8,71 (1H, d, CHarom), 8,27 (1H, d, CHarom).
Ejemplo 6c: 6-(3,5-difluorobenciltio)-3-nitropicolinonitrilo
Una mezcla de 3-nitro-6-tioxo-1,6-dihidropiridin-2-carbonitrilo (4,42 mmoles, 1,34 g), bromuro de 3,5- diflurobencilo (8,83 mmoles, 1,828 g), y K2CO3 (11,04 mmoles, 1,525 g) en 5 ml de acetona se calienta a 70°C durante 10 horas, y despues se evapora a presion reducida. El residuo se purifica mediante cromatografla en gel de sllice (AcOEt/heptano) para producir 1,33 g (98%) del producto esperado.
LCMS (ES-): m/z 306 (M-H+).
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 8,53 (1H, d, CHarom), 7,91 (1H, d, CHarom), 7,21 (2H, m), 7,17 (1H, m), 4,55 (2H, CH2).
Ejemplo 6d: 3-amino-6-(3,5-difluorobenciltio)picolinamida
Una mezcla de 6-(3,5-difluorobenciltio)-3-nitropicolinonitrilo (0,05 g, 0,163 mmoles) y PtO2 (0,739 mg, 3,25 pmoles) en 10 ml de MeOH se coloca bajo agitacion a presion atmosferica de hidrogeno durante 2 horas. El catalizador se filtra, la disolucion se concentra, y el residuo as! obtenido se purifica mediante cromatografla en gel de sllice (AcOEt/heptano) para producir, tras concentrar, 0,04 g (83%) de cristales blancos.
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LCMS (ES+) m/z: 296 (MH+).
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 7,84 (1H, s ancho NH), 7,40 (1H, s ancho NH), 7,14 (1H, d, CHarom), 7,08 (4H, m, CHarom), 6,80 (2H, s ancho NH2), 4,43 (2H, s, CH2).
Ejemplo 6e: 3-amino-6-(3,5-difluorobenciltio)picolinonitrilo
Una mezcla de 3-amino-6-(3,5-difluorobenciltio)picolinoamida (2,37 mmoles, 0,7 g) y P2Cl5 (9,48 mmoles, 1,346 g), 20 ml de tolueno y 1 ml de disolvente ionico (tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazolio) se colocan en un reactor de microondas, y despues se calienta a 140°C durante 30 minutos. El producto bruto de la reaction se concentra entonces a presion reducida, y los cristales naranjas asf obtenidos se vuelven a disolver en acetato de etilo y se lavan usando disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio y despues se concentra para producir 0,7 g de un aceite marron. Este producto bruto de la reaccion se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (AcOEt/heptano + 0,1% de NEt3) para producir, tras concentrar, 0,15 g (23%) de cristales naranjas.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 7,73 (1H, d, CHarom), 7,25 (2H, m, CHarom), 7,18 (1H, m), 6,85 (1H, d), 5,43 (2H, CH2).
Ejemplo 6: 5-(3,5-difluorobenciltio)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina
Una disolucion enfriada hasta 0°C de NaNO2 en 3 ml de agua se anade gota a gota a una disolucion a 0°C de 3- amino-6-(3,5-difluorobenciltio)picolinonitrilo (1,587 mmoles, 0,44 g) en 15 ml de disolucion 6 N de HCl. Despues de 15 minutos, se anade gota a gota una disolucion enfriada hasta 0°C de SnCl2-2H2O diluida en 4 ml de HCl 12 N. El medio de reaccion se agita entonces a 25°C durante 1 hora. La disolucion se extrae con acetato de etilo, y despues se lava usando disolucion saturada de NaHCO3 y despues disolucion saturada de NaCl. La fase organica se recoge, se seca sobre sulfato de magnesio y despues se concentra a presion reducida. El residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (AcOEt/heptano) para producir, tras concentrar las fases organicas, 0,07 g (15%) de cristales negros.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 11,64 (1H, s, NH), 7,63 (1H, d, CHarom), 7,21 (2H, m, CHarom), 7,13 (1H, d, CHarom), 7,04 (1H, m, CHarom), 5,38 (2H, s, NH2), 4,51 (2H, s, CH2).
Los siguientes compuestos se obtienen mediante un metodo similar:
nh2
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Ej.**
ArX W Y4 Rj Nombre de compuestos Rendimiento Masa MH+
6-2
j u- LL H CH H 5-(2,5-difluorobenciltio)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3- amina 5% 4 etapas 293,0
6-3
CAC H CH H 5-(2,5-diclorobenciltio)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3- amina 3% 4 etapas 324,9
** RMN 'H: 5H ppm (400 MHz, DMSO): 6-2: 11,65 (1H, s, NH), 7,64 (1H, dd, CHarom, J=8,8Hz), 7,42-7,51 (1H, m, CHarom), 7,20-7,25 (1 H, m, CHarom), 7,14 (1H, dd, CHarom, J=8,8Hz), 7,01-7,11 (1H, m, CHarom), 5,37-5,41 (2H, m, NH2), 4,49 (2H, s). 6-3: 11,65 (1H, s, NH), 7,83 (1H, m, CHarom), 7,61 (1H, dd, CHarom, J=8,8Hz), 7,50 (1H, m, CHarom), 7,28-7,32 (1 H, m, CHarom), 7,10 (1H, dd, CHarom, J=8,8Hz), 7,01-7,11 (1H, m, CHarom), 5,42 (2H, s, NH2), 4,47 (2H, s).________________________________________________________________________________________
Ejemplos del metodo B2
Ejemplo 7: 5-(3,5-diclorofeniltio)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina
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imagen52
Ejemplo 7a: 6-(3,5-diclorofeniltio)-3-nitropicolinonitrilo
Una mezcla de 6-cloro-3-nitropicolinonitrilo (3,70 g, 0,02 moles), 3,5-diclorobencenotiol (3,60 g, 0,02 moles) y K2CO3 (5,6 g, 0,04 moles) en 100 ml de acetonitrilo se lleva a 70°C durante 16 horas. El producto bruto de la reaction se diluye en una fraction de acetato de etilo y se lava usando una fase acuosa. La fase organica se seca con sulfato de sodio, y el residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (AcOEt/eter de petroleo) para producir 5,4 g (80%) de un solido amarillo.
Ejemplo 7b: 3-amino-6-(3,5-diclorofeniltio)picolinonitrilo
Se anaden 10 ml de HCl concentrado a una disolucion de 6-(3,5-diclorofeniltio)-3-nitropicolinonitrilo (3,4 g, 0,01 moles) en 50 ml de metanol bajo agitation. El medio de reaccion se pone a reflujo, se anade junto con 1,68 g (0,03 moles) de hierro, y se agita durante 10 minutos. Despues de volver hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se anade junto con 100 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua. El pH se ajusta a 10 usando disolucion de sosa al 30%, y la fase organica se extrae y despues se seca sobre sulfato de sodio anhidro antes de concentrarla. El residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (acetato de etilo/eter de petroleo) para producir, tras concentrar las fracciones, 2,82 g (91 %) de un solido amarillo.
LCMS (m/e): 296(M+H+). %.
Ejemplo 7: 5-(3,5-diclorofeniltio)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina
Una disolucion de 350 mg de NaNO2 (5,07 mmoles) en agua (2 ml) se anade a una disolucion agitada de 1,5 g de 3-amino-6-(3,5-diclorofeniltio)picolinonitrilo (5,07 mmoles) en 100 ml de acido sulfurico al 50% a 0°C. La mezcla se agita durante 20 minutos a 0-5°C. Despues se anade una disolucion de 2,9 g de SnCl2 2H2O (12,7 mmoles, 2,5 eq.) en acido clorhfdrico (disolucion 12 N, 10 ml), y la disolucion se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. El solido formado se filtra y despues se lava dos veces con 20 ml de agua. El solido se suspende en 100 ml, y el pH se ajusta a 10 anadiendo disolucion de sosa al 30%. La fase organica se separa y despues se seca sobre sulfato de sodio anhidro antes de concentrarla a vacfo. Se obtiene un solido amarillo claro tras recristalizar en acetato de etilo (470 mg, 34%).
LCMS m/z 311 (M+H+).
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 11,91 (1H, bs, NH), 7,79 (1H, d, CHarom), 7,55 (1H, s, CHarom), 7,36 (2H, s, CHarom), 7, 33 (1H, m, CHarom), 5,42 (2H, s, NH2).
Los siguientes compuestos se obtienen mediante un metodo similar:
NH2
imagen53
Ej.**
ArX Y4 W Rj Nombre de compuestos Rendimiento Masa MH+
7-1
t CH H H 5-(3,5-difluorobenciloxi)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 28% 277
7-2
--0 Ll_ CH H H 5-(3,5-difluorofeniltio)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 33% 3 etapas 278,9
Ej.**
ArX Y 4 W Rj Nombre de compuestos Rendimiento Masa MH+
7-3
s' F CH H H 5-(2,4-difluorofeniltio)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 24% 3 etapas 279,0
7-4
(Jr" Cl CH H H 5-(2,4-didorofeniltio)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 24% 3 etapas 311,0
7-5
LL LL CH H H 5-(2-(trifluorometil)feniltio)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 17% 3 etapas 311,0
7-6
s' A N H H 5-(3,5-difluorofeniltio)-1H- pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina 6% 7 etapas 279,9
7-7
Cl N H H 5-(2,4-didorofeniltio)-1H- pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina 4% 7 etapas 311,9
7-8
':P LL LL N H H 5-(2-(trifluorometil)feniltio)-1H- pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina 6% 7 etapas 311,9
7-9
-oA LL CH H H 5-(3,5-difluorobenciloxi)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 6% 3 etapas 277,0
7-10
V F CH H H 5-(2,5-difluorobenciloxi)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 3% 3 etapas 277,0
7-11
4 V Cl CH H H 5-(2,5-diclorobenciloxi)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 32% 3 etapas 309,0
7-12
Cl CH H H 5-(5-cloro-2- (trifluorometil)bendloxi)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 8% 3 etapas 343,1
7-13
‘6 CH H H 5-(piridin-3-ilmetoxi)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 6% 3 etapas 342,1
** RMN 'H: 8H ppm (400 MHz, DM SO): 7-1: 11,61 (1H, ancho s, NH), 7,73 (1H, d, CHarom), 7,24 (2H; m, CHarom), 7,18 (1H, m, CHarom), 6,86 (1H, d, CHarom). 7-2: 11,95 (1H, sl, NH), 7,78 (1H, d, CHarom, J=11,6Hz), 7,33 (1H, d, CHarom, J=11,6Hz), 7,19 (1H, t, CHarom), 7,04 (2H, 2d, CHarom, J=8,8Hz), 5,51 (2H, s, NH2). 7-3: 11,80 (1H, sl,
NH), 7,70 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,60 (1H, t, CHarom), 7,49 (1H, q, CHarom), 7,27-7,33 (1 H, m, CHarom), 7,11 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 5,41 (2H, s, NH2),7-4: 11,93 (1H, sl, NH), 7,80 (1H, d, CHarom, J=11,6Hz), 7,62 (1H, d, CHarom, J = 11,6Hz), 7,40 (1H, dd, CHarom, J = 1 1,2Hz), 7,29 (1H, d, CHarom, J = 1 1,6Hz), 7,1 (1H, s, CHarom), 5,51 (2H, s, NH2). 7-5: 11,86 (1H, sl, NH), 7,87 (1H, d, CHarom, J=9,6Hz), 7,73 (1H, d, CHarom, J=11,6), 7,50-7,68 (2H, m, CHarom), 7,44 (1H, d, CHarom, J=10,4Hz), 7,11 (1H, d, CHarom, J=11,6Hz), 5,46 (2H, s, NH2). 7-6: 12,66 (1H, sl, NH), 8,52 (1H, s, CHarom), 7,12-7,20 (1H, m, CHarom), 7,02-7,10 (2H, m, CHarom), 5,90 (2H, s, NH2). 7-7: 12,70 (1H, s, NH), 8,52 (1H, s, CHarom), 7,60 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,38 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 7,12 (1H, s, CHarom), 5,92 (2H, s, NH2). 7-8: 12,66 (1H, s, NH), 8,39 (1H, s, CHarom), 7,84 (1H, d, CHarom, J=7,6Hz), 7,58 (1H, t, CHarom), 7,50 (1H, t, CHarom), 7,34 (1H, d, CHarom, J=7,6Hz), 5,87 (2H, s, NH2). 7-9: 11,57 (1H, s, NH), 7,74 (1H,
5
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Ej.**
ArX Y4 W Rj Nombre de compuestos Rendimiento Masa MH+
d, CHarom, J=9Hz), 7,25 (3H, m, CHarom), 6,88 (1H, d, CHarom, J=9Hz), 5,44 (2H, s), 5,08 (2H, s),7-10: 11,58 (1H, s, NH), 7,73 (1H, d, CHarom, J = 12,0Hz), 7,48-7,58 (1H, m, CHarom), 7,21-7,37 (2H, m, CHarom), 6,85 (1H, d, CHarom, J=12,0Hz), 5,44 (2H, s, CH), 5,10 (2H, sl, NH2). 7-11: 11,60 (1H, sl, NH), 7,70-7,77 (2H, m, CHarom), 7,57 (1H, d, CHarom, J=11,2Hz), 7,40-7,50 (1H, m, CHarom), 6,89 (1H, d, CHarom, J=12,0Hz), 5,48 (2H, s, CH), 5,06 (2H, sl,
NH2). 7-12: 1 1,60 (1H, sl, NH), 7,91 (1H, s, CHarom), 7,83 (1 H, d, CHarom, J = 1 1,2Hz), 7,75 (1 H, d, CHarom, J=12,0Hz), 7,66 (1H, d, CHarom, J=9,6Hz), 6,88 (1H, d, CHarom, J=12,0Hz), 5,58 (2H, s, CH), 5,01 (2H, sl, NH2). 713: 11,56 (1 H, sl, NH), 8,77 (1H, s, CHarom), 8,55 (1H, s, CHarom), 7,96 (1H, d, CHarom, J = 10,4Hz), 7,72 (1H, d, CHarom, J=12,0Hz), 7,42 (1H, dd, CHarom, J=10,0Hz), 6,83 (1H, d, CHarom, J=11,6Hz), 5,45 (2H, s, CH), 5,15 (2H, sl, NH2)._____________________________________________________________________________________________
Ejemplo 8: N5-(3,5-difluorofenil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3,5-diamina
H NH2
imagen54
F
Ejemplo 8a: 6-(3,5-difluorofenilamino)-3-nitropicolinonitrilo
Una mezcla de 6,5 g de 6-cloro-3-nitropicolinonitrilo (0,065 moles) y 6,2 g de 3,5-difluoroanilina (0,048 moles) en 100 ml de tolueno se calienta a 70°C durante 5 horas. El producto bruto de la reaction se diluye en una fraction de acetato de etilo y se lava usando disolucion saturada de NaCl. La fase organica se seca con sulfato de sodio, y el residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (AcOEt/eter de petroleo) para producir 3,9 g (33%) de un solido amarillo.
Ejemplo 8b: 3-amino-6-(3,5-difluorofenilamino)picolinonitrilo
Se anaden 10 ml de HCl concentrado a una disolucion de 6-(3,5-diclorofeniltio)-3-nitropicolinonitrilo (3,9 g, 0,0141 moles) en 150 ml de etanol bajo agitation. El medio de reaccion se pone a reflujo, se anade junto con 2,4 g de hierro (0,0423 moles), y se agita a 80°C durante 1 hora. Despues de volver hasta 0°C, el pH se ajusta a 8 usando disolucion 1 N de sosa, y el medio de reaccion se filtra sobre Celite. La mezcla de reaccion se anade junto con 100 ml de acetato de etilo y 50 ml de metanol. La fase organica se extrae, y la fase acuosa se extrae varias veces mediante fracciones de acetato de etilo. Las fases organicas se combinan y despues se secan sobre sulfato de sodio anhidro antes de concentrarlas para producir, tras concentrar, 2,3 g (66%) de un solido marron.
Ejemplo 8: 5-(3,5-difluorofenilamino)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina
Una disolucion de 713 mg de NaNO2 (10,3 mmoles) en agua (5 ml) se anade, gota a gota, a una disolucion agitada de 2,3 g de 3-amino-6-(3,5-difluorofenilamino)picolinonitrilo (9,4 mmoles) en 100 ml de acido clorhfdrico 6 N a 0°C. La mezcla se agita durante 20 minutos a 0-5°C. Despues se anade gota a gota una disolucion de 5,3 g de SnCl2-2H2O (23,5 mmoles, 2,5 eq.) en acido clorhfdrico (disolucion 12 N, 30 ml), y la disolucion se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. El medio de reaccion se enfrfa entonces a 0°C y se basifica hasta pH 8 usando disolucion de sosa al 30%. La mezcla se extrae con acetato de etilo y se lava usando disolucion saturada de NaCl, y la fase organica se seca sobre sulfato de sodio anhidro antes de concentrarla a vacfo. El residuo se purifica mediante cromatograffa en columna sobre sflice (AcOEt). Se obtiene un solido amarillo claro (530 mg, 22%).
LCMS: m/z 262 (M+H+).
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 11,47 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 6,87 (d, 1H, J=7,8 Hz), 6,60 (m, 1H), 5,09 (s, 2H).
Los siguientes compuestos se obtienen mediante un metodo similar:
imagen55
5
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35
Ej.**
ArX Y4 W Rj Nombre de compuestos Rendimiento Masa MH+
8-1
him' -9 F CH H H N-(2,5-difluorofenil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin- 3,5-diamina 4% 4 etapas 262,0
8-2
hn' "9 Cl CH H H N-(2,5-diclorofenil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin- 3,5-diamina 9% 4 etapas 294,0
** RMN 1H: 6H ppm (400 MHz, DMSO): 8-1: 11,46 (1H, s, NH), 8,75-8,82 (2H, m, CHarom), 7,65 (1H, dd, CHarom, J=9,2Hz), 7,19-7,31 (2H, m, CHarom), 6,67-6,63 (1H, sl, CHarom), 5,06 (2H, s, NH2). 8-2: 11,58 (1 H, sl, NH), 8,65 (1H, s, CHarom), 8,35 (1H, s, CHarom), 7,69 (1H, d, CHarom, J = 12,0Hz), 7,45 (1H, d, CHarom, J=11,6Hz), 7,24 (1H, d, CHarom, J=12,0Hz), 6,96 (1H, dd, CHarom, J=11,2Hz), 5,03 (2H, sl, NH2).
Ejemplo del metodo B3
Ejemplo 9: 5-(3,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina
imagen56
Este compuesto se puede preparar a partir de los siguientes intermedios, segun el metodo B3.
Ejemplo 9a: 2-(3,5-difluorobencil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Ejemplo 9b: 6-(3,5-difluorobencil)-3-nitropicolinonitrilo
Ejemplo 9c: 3-amino-6-(3,5-difluorobencil)picolinonitrilo
Ejemplo del metodo B4
Ejemplo 10: 3-amino-N-(3,5-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-sulfonamida
F
imagen57
Ejemplo 10a: acido 5-(N-(3,5-difluorofenil)sulfamoil)nicotfnico
Se anaden, gota a gota a 0°C, 2,74 g (9,64 mmoles) de 2-cloro-5-(clorosulfonil)nicotinato de etilo en disolucion en 20 ml de diclorometano anhidro a una mezcla de 623 mg (4,82 mmoles) de 3,5-difluoroanilina y 1,68 ml (12,05 mmoles) de trietilamina diluida en 10 ml de diclorometano anhidro. La disolucion se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evapora para producir un solido marron claro. El solido se tritura en 20 ml de metanol, se filtra, y despues se enjuaga con 3 ml de metanol para producir 2,85 g de un solido blanco.
Este solido se vuelve a disolver en 25 ml de tetrahidrofurano y se anade junto con una disolucion de 0,421 g (10,04 mmoles) de hidroxido de litio monohidratado en 10 ml de agua. La mezcla de reaccion se deja bajo agitacion durante 3 horas a 35°C y despues se diluye en agua, se acidifica con acido clorhfdrico 1 N y se extrae con acetato de etilo. La fase organica se recoge, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra para producir 1,12 g de acido 5-(N-(3,5-difluorofenil)sulfamoil)nicotfnico en forma de un solido naranja (rendimiento = 67%).
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 8,91 (1H, s, CHarom), 8,51 (1H, s, CHarom), 7,02 (1H, dd, CHarom), 6,83 (2H,
CHarom).
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Se anaden sucesivamente 0,288 ml (3,87 mmoles) de cloruro de tionilo y una gota de DMF a 0,450 g (1,29 mmoles) de acido 2-cloro-5-(N-(3,5-difluorofenil)sulfamoil)nicotmico en 5 ml de tolueno anhidro. La mezcla se coloca bajo agitacion, a reflujo de tolueno, durante 2 horas. La mezcla de reaccion del cloruro de acido se anade entonces gota a gota a una disolucion helada, bajo agitacion, de 4,5 ml de hidroxido de amonio al 25%. Se observa una liberacion de gas. El medio de reaccion se deja bajo agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos. El medio de reaccion se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro y despues se concentran. Se obtienen 0,315 g de 2-cloro-5-(N-(3,5- difluorofenil)sulfamoil)nicotinamida en forma de un solido marron claro (rendimiento = 72%).
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 11,18 (1H, bs, NH), 8,86 (1H, s, CHarom), 8,22 (1H, s, CHarom), 8,21 (1H, bs, NH), 7,98 (1H, bs, NH), 6,96 (1H, dd, CHarom), 6,79 (2H, d, CHarom).
Ejemplo 10c: 6-cloro-5-ciano-N-(3,5-difluorofenil)piridin-3-sulfonamida
Se anaden 3,4 ml (36,2 mmoles) de cloruro de fosforilo y una gota de acido sulfurico concentrado a 0,315 g (0,906 mmoles) de 2-cloro-5-(N-(3,5-difluorofenil)sulfamoil)nicotinamida. La mezcla de reaccion se agita durante 2 horas a 90°C y despues se anade gota a gota a hielo. El solido marron se filtra, se enjuaga con agua y despues se seca a vacfo. Se obtienen 0,217 g de 6-cloro-5-ciano-N-(3,5-difluorofenil)piridin-3-sulfonamida en forma de un solido marron claro (rendimiento = 72%).
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 11,34 (1H, bs, NH), 9,04 (1H, s, CHarom), 8,92 (1H, s, CHarom), 7,03 (1H, dd, CHarom), 6,85 (2H, d, CH arom).
Ejemplo 10: 3-amino-N-(3,5-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-sulfonamida
Se anaden 0,377 ml (2,63 mmoles) de hidrazina al 35% a 0,217 g (0,658 mmoles) de 6-cloro-5-ciano-N-(3,5- difluorofenil)piridin-3-sulfonamida diluida en 6 ml de isopropanol. La disolucion se calienta a 75°C durante 2 horas. El disolvente se evapora para producir 0,214 g de 3-amino-N-(3,5-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- sulfonamida en forma de un solido amarillo (rendimiento = 100%).
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 8,74 (1H, d, CHarom), 8,68 (1H, d, CHarom), 6,88 (1H, dd, CHarom), 6,80 (2H, d, CHarom), 6,04 (2H, bs, NH).
Ejemplos del metodo B5
Ejemplo 11: 5-(3,5-difluorobenciloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
F
imagen58
Este compuesto se puede preparar a partir de los siguientes intermedios, segun el metodo B5.
Ejemplo 11a: 5-hidroxinicotinonitrilo
Una mezcla de 1 g de 5-metoxinicotinonitrilo (7,46 mmoles) y 8,62 g de hidrocloruro de piridina se calienta a 200°C durante 2 horas. El producto bruto de la reaccion se diluye varias veces en una fraccion de agua con eter dietflico. La fase acuosa se basifica anadiendo bicarbonato de sodio y despues se extrae de nuevo con eter dietflico. La fase organica se seca y despues se concentra para producir 850 mg de 5-hidroxinicotinonitrilo (95%) en forma de un solido beige.
LCMS: m/z 120,94 (M+H+).
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 10,79 (s, 1H), 8,46 (s, 1H, CHarom.), 8,42 (s, 1H, CHarom.), 7,60 (s, 1H, CHarom.).
Ejemplo 11b: 5-(3,5-difluorobenciloxi)nicotinonitrilo
Se anaden gradualmente 876 mg (2 eq.) de hidruro de sodio a 0°C bajo nitrogeno a una disolucion de 865 mg de
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5-hidroxinicotinonitrilo (7,2 mmoles) en 15 ml de dimetilacetamida. La mezcla se agita 10 min. a 0°C antes de anadir 2,24 g (1,5 aq) de bromuro de 3,5-difluorobencilo. La mezcla se coloca bajo agitation durante 2,5 horas adicionales antes de diluirla en una fraction de acetato de etilo y lavarla con fracciones acuosas. Las fases organicas se aislan, se secan y se concentran. El residuo solido obtenido se recristaliza en metanol para producir 1,1 g (68% de 5-(3,5-difluorobenciloxi)nicotinonitrilo en forma de un polvo beige.
LCMS: m/z 247,11 (M+H+).
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 8,69 (s, 1H, CH), 8,65 (s, 1H, CH), 8,08 (s, 1H, CH), 7,26 (m, 3H, CH), 5,28 (d, 2H, CH2).
Ejemplo 11c: 1-oxido de 3-ciano-5-(3,5-difluorobenciloxi)piridina
Se anaden 224 mg de m-CPBA a 0°C a una disolucion en acetonitrilo de 250 mg de 5-(3,5- difluorobenciloxi)nicotinonitrilo. El medio de reaction se agita durante 20 horas mientras se forma un precipitado de forma progresiva. Este solido se filtra entonces y se lava para producir 200 mg (75%) de 1-oxido de 3-ciano-5- (3,5-difluorobenciloxi)piridina en forma de un polvo blanco.
LCMS: m/z 263,06 (M+H+).
Ejemplo 11d: 2-cloro-5-(3,5-difluorobenciloxi)nicotinonitrilo
Una mezcla de 650 mg de 1-oxido de 3-ciano-5-(3,5-difluorobenciloxi)piridina en 2,3 ml de POCl3 al que se anadieron unas pocas gotas de H2SO4 se calienta a 110°C durante 1 h 30. El medio de reaccion bruto se vierte entonces en hielo, y el precipitado asf formado se afsla mediante filtration y se seca a vatio para producir 600 mg de un solido beige en forma de una mezcla de regioisomeros que comprende principalmente el 2-cloro-5- (3,5-difluorobenciloxi)nicotinonitrilo deseado, que se usa sin purification adicional.
LCMS: m/z 281,02 (M+H+).
Ejemplo 11: 5-(3,5-difluorobenciloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
Se anaden 313 mg de hidrato de hidrazina (5 eq.) a una disolucion de 1,6 g de 2-cloro-5-(3,5- difluorobenciloxi)nicotinonitrilo (450 ^moles) en 10 ml de propan-2-ol. La mezcla de reaccion se calienta a 100°C durante 6 horas. Despues de volver hasta la temperatura ambiente, que conduce a una precipitation, el medio de reaccion bruto se filtra, el solido se elimina, y el filtrado se evapora hasta sequedad. Despues se purifica mediante cromatograffa sobre una columna de sflice eluida con un gradiente de acetato de etilo y metanol, mientras que la fraccion mas polar se afsla, se concentra y se suspende de nuevo en una fraccion pequena de metanol bajo agitacion. El solido asf obtenido se afsla y se seca para producir 221 mg de 5-(3,5- difluorobenciloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina en forma de un solido beige que se usa sin purificacion adicional.
LCMS: m/z 277,07 (M+H+).
Ejemplo del metodo B6
Ejemplo 11 bis: N-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-3,5-difluorobencenosulfonamida
imagen59
Ejemplo 11 bis-a: N-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-3,5-difluorobenceno-sulfonamida
Se anaden 1,132 g (5,32 mmoles) de cloruro de 3,5-difluorobenceno-1-sulfonilo bajo argon a una disolucion de 545 mg (3,55 mmoles) de 5-amino-2-cloronicotinotrilo en 20 ml de una mezcla anhidra 1:1 de THF y piridina. El medio de reaccion se calienta hasta 70°C durante 3 horas, y se deja 12 horas adicionales bajo agitacion a temperatura ambiente. El disolvente se evapora hasta sequedad, y el producto bruto de la reaccion se vuelve a disolver en acetato de etilo y se lava con varias fracciones acuosas. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra, y despues se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice para producir 784 mg (67%) de N-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-3,5-difluorobenceno-sulfonamida.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 11,39 (1H, sl, NH), 8,34 (1H, m, CHarom), 8,10 (1H, m, CHarom), 7,67 (1H,
5
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50
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m, CHarom), 7,59 (2H, m, CHarom).
Se anaden 1,786 g (35,7 mmoles) de hidrato de hidrazina bajo argon a una disolucion de 784 mg (2,38 mmoles) de N-(6-cloro-5-cianopiridin-3-il)-3,5-difluorobenceno-sulfonamida en 6 ml de etanol. La disolucion se calienta hasta 100°C durante 20 horas, y despues se enfrfa hasta la temperatura ambiente. El disolvente se evapora para producir 810 mg de N-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-3,5-difluorobenceno-sulfonamida (100%) que se usa sin purificacion adicional en las etapas siguientes.
LCMS: m/z 326,07 (M+H+).
Ejemplo del metodo C1
Ejemplo 12: N6-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3,6-diamina
nh2
imagen60
Este compuesto se puede preparar a partir de los siguientes intermedios, segun el metodo C1.
Ejemplo 12-a: trifluorometanosulfonato de 5-ciano-6-(metiltio)piridin-2-ilo
Se anaden gota a gota 15,26 ml (1,2 eq.) de 2-metilpropan-2-oleato de potasio y despues 9,03 g (1,2 eq.) de
1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida a una disolucion de 3,5 g (21,06 mmoles) de 6- hidroxi-2-(metiltio)nicotinonitrilo en 180 ml de tetrahidrofurano bajo nitrogeno. La mezcla de reaction se agita a temperatura ambiente durante 2 h 45. Se anade agua, y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se evapora para producir un solido naranja. El producto se purifica sobre una columna de gel de sflice (eluyente: ciclohexano/diclorometano 5:5) para producir 5,31 g (85%) de trifluorometanosulfonato de 5-ciano-6-(metiltio)piridin-2-ilo en forma de un solido amarillo.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 8,57 (1H, d, CH), 7,52 (1H, d, CH), 2,59 (3H, s, CH3).
Ejemplo 12-b: 6-(2,4-difluorofenilamino)-2-(metiltio)nicotinonitrilo
Se anaden 0,81 ml (1,2 eq.) de 4-difluoroanilina y 1,53 g (1,4 eq.) de carbonato de cesio(I) bajo nitrogeno a una disolucion de 2 g (6,71 mmoles) de trifluorometanosulfonato de 5-ciano-6-(metiltio)piridin-2-ilo en 30 ml de 1,4- dioxano. El medio se desgasifica durante 5 minutos bajo argon antes de anadir 0,25 g (0,06 eq.) de 2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftilo y 0,08 g (0,04 eq.) de (1E,4E)-1,5-difenilpenta-1,4-dien-3-ona, complejo de paladio(II). El medio de reaccion se agita a 100°C durante 2 horas. Despues de volver hasta la temperatura ambiente, se anaden acetato de etilo y salmuera. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se evapora.
El residuo obtenido se purifica mediante cromatograffa sobre gel de sflice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 8:2 despues 7:3) para producir 1,52 g (82%) de 6-(2,4-difluorofenilamino)-2-(metiltio)nicotinonitrilo en forma de un solido blanco.
LCMS (IE, m/z): (M+1) 278,06.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 9,57 (1H, s, NH), 7,73-7,86 (2H, m, CH), 7,28-7,44 (1H, m, CH), 7,02-7,18 (1H, m, CH), 6,60 (1H, d, CH), 2,41 (3H, s, CH3).
Ejemplo 12: N6-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3,6-diamina
Se anaden 769 mg (3,12 mmoles) de acido m-cloroperbenzoico (mCPBA) bajo argon a una disolucion agitada de 786 mg (2,83 mmoles) de 6-(2,4-difluorofenilamino)-2-(metiltio)nicotinonitrilo en 25 ml de diclorometano. El medio de reaccion se agita 1 hora a temperatura ambiente antes de anadir una fraction de acetato de etilo, y esta fase organica se lava con una disolucion saturada de NaHCO3. Las fases organicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan hasta sequedad. El producto bruto de la reaccion se disuelve de nuevo en 10 ml de propanol y se anaden 2 equivalentes de hidrocloruro de hidrazina en agua. La mezcla se calienta a 90°C durante 6 horas antes de diluirla en agua, y se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad antes de purificarla mediante cromatograffa en gel de sflice para producir 495 mg de N6-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3,6-diamina en forma de un solido amarillo-
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45
naranja (67%).
LCMS (IE, m/z): (M+1) 262,14.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 11,40 (1H, s, NH), 8,76 (1H, s, NH), 8,15 (1H, m, CH), 7,81 (1H, d, CH),
7,28 (1H, m, CH), 7,06 (1H, m, CH), 6,55 (1H, d, CH), 5,24 (2H, s, NH2).
El siguiente compuesto se obtiene mediante un metodo similar:
imagen61
Ej.**
ArX Y1 Nombre de compuestos Rendimiento Masa MH+
12-1
F CH N6-(3,5-difluorobencil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 3,6-diamina 70% 276,15
** RMN 'H, dmso-d6, Ej.: 12-1: 11,17 (1H, s, NH), 7,66 (1H, d, CH), 7,37 (1H, s, NH), 7,04 (3H, m, CH), 6,24 (1H, d, CH), 5,11 (2H, s, NH2), 4,52 (2H, s, CH2).
Ejemplo 12bis: N6-(2,4-difluorofenil)-N6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3,6-diamina
NH2
imagen62
Ejemplo 12bis-a: 6-((3,5-difluorofenil)(metil)amino)-2-(metiltio)nicotinonitrilo
Se anaden gota a gota bajo nitrogeno 3,05 ml (5,04 mmoles) de 2-metilpropan-2-oleato de potasio y despues 286 |l (1,8 eq.) de yodometano a una disolucion de 700 mg (2,52 mmoles) de 6-(2,4-difluorofenilamino)-2- (metiltio)nicotinonitrilo en 20 ml de N,N-dimetilformamida. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, y despues se anaden 126 |l (0,8 eq., 2,02 mmoles) de yodometano. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Se anade agua, y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre anhidro sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora para producir 660 mg (90%) de 6-((2,4-difluorofenil)(metil)amino)-2-(metiltio)nicotinonitrilo en forma de un solido marron.
LCMS (IE, m/z): (M+1) 292,09.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 7,74-7,80 (1H, m, CH), 7,55-7,63 (1H, m, CH), 7,43-7,52 (1H, m, CH), 7,187,27 (1H, m, CH), 6,16-6,30 (1H, m, CH), 3,43 (3H, s, CH3), 2,42 (3H, s, CH3).
Ejemplo 12bis: N6-(2,4-difluorofenil)-N6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3,6-diamina
Se anaden 452 mg (1,84 mmoles) de mCPBA bajo argon a una disolucion agitada de 486 mg (1,67 mmoles) de 6-((2,4-difluorofenil)(metil)amino)-2-(metiltio)nicotinonitrilo en 15 ml de diclorometano. El medio de reaccion se agita 30 min. a temperatura ambiente antes de anadir una fraccion de acetato de etilo. La fase organica se lava con una disolucion saturada de NaHCO3, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad. El producto bruto de la reaccion se disuelve de nuevo en 6 ml de propanol, y se anaden 164 |l (3,38 mmoles) de hidrocloruro de hidrazina en agua. La mezcla se calienta a 90°C durante 6 horas antes de diluirla en agua y extraerla con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad antes de purificarla mediante cromatograffa en gel de sflice para producir 328 mg de N6-(2,4-difluorofenil)-N6- metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3,6-diamina en forma de un solido amarillo-naranja (70%).
LCMS (IE, m/z): (M+1) 276,15.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 11,41 (1H, s, NH), 7,75 (1H, d, CH), 7,51-7,55 (1H, m, CH), 7,40-7,43 (1H, m, CH), 7,17-7,22 (1H, m, CH), 6,03 (1H, d, CH), 5,23 (2H, s, NH2), 3,28 (3H, s, CH3).
5
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imagen63
Ejemplo 12ter-a: 2-cloro-6-(2,4-difluorofeniltio)nicotinonitrilo
Una disolucion de 362 mg (1,05 eq.) de hidroxido de potasio en 10 ml de etanol se anade, bajo nitrogeno, a una disolucion de 698 pl (6,16 mmoles) de 2,4-difluorobencenotiol en 30 ml de etanol. El medio de reaction se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y despues se enfrfa en hielo antes de anadir una disolucion de 1,015 g (0,95 eq.) de 2,6-dicloronicotinonitrilo en 30 ml de etanol. El medio de reaccion se agita durante 2 horas a 0-5°C. Se anaden 63 ml de una disolucion 0,1N de HCl para detener la reaccion. Se anade agua, y el producto se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 94:6) para producir 1,09 g (66%) de 2-cloro-6-(2,4-difluorofeniltio)-nicotinonitrilo en forma de un solido blanco.
LCMS (IE, m/z): (M+1) 282,98.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 8,24 (1H, d, CH), 7,77-7,85 (1H, m, CH), 7,52-7,63 (1H, m, CH), 7,25-7,35 (2H, m, CH), 2,41 (3H, s, CHs).
Ejemplo 12ter: 6-(2,4-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
Se anaden 0,561 ml (11,57 mmoles) de monohidrato de hidrazina bajo nitrogeno a una disolucion agitada de
l, 09 g (3,86 mmoles) de 2-cloro-6-(2,4-difluorofeniltio)nicotinonitrilo en 15 ml de propanol. El medio de reaccion se calienta a 80°C durante 4 horas. Se obtiene un precipitado cuando el medio de reaccion se devuelve a la temperatura ambiente. Este precipitado se filtra y se enjuaga con etanol. El solido se disuelve en una fraction de acetato de etilo y se lava con una disolucion 1N de HCl. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora hasta sequedad para producir 420 mg (39%) de 6-(2,4-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina en forma de un solido amarillo.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 12,10 (1H, s, NH), 8,11 (1H, d, CH), 7,82-7,89(1H, m, CH), 7,58-7,63 (1H,
m, CH), 7,32-7,36 (1H, m, CH), 6,86 (1H, d, CH), 4,59 (2H, s, NH2).
El siguiente compuesto se obtiene mediante un metodo similar:
nh2
imagen64
Ej.**
ArX Y1 Rj Nombre de compuestos Rendimiento Masa MH+
12ter-1
0' pr' F CH H 6-(2,4-difluorophenoxi)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3- amina ND 263,06
Ejemplo 12cuater: 6-(3,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
imagen65
Se anaden 17,35 ml de una disolucion 0,5M en THF de cloruro de (3,5-difluorobencil)cinc (8,58 mmoles) bajo argon a una disolucion de 416 mg de cloruro de paladio(II) (510 mmoles) y 883 mg de 2,6-dicloronicotinonitrilo (5,1 mmoles) en 2 ml de THF anhidro. La reaccion se pone a reflujo durante 7 horas, despues se enfrfa hasta la temperatura ambiente. Se anade una disolucion acuosa 1N de sosa, y el producto se extrae con varias fracciones sucesivas de acetato de etilo. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan
5
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25
30
35
hasta sequedad antes de purificarlas mediante cromatograffa en gel de sflice para producir 680 mg de una mezcla de 2-cloro-6-(3,5-difluorobencil)-nicotinonitrilo y subproductos, que se usa sin purification adicional en la etapa siguiente.
La mezcla anterior se disuelve en 10 ml de isopropanol bajo agitation, y se anaden 750 pl de hidrato de hidrazina al 35%. La disolucion se calienta a 80°C durante 4 horas. El disolvente se evapora hasta sequedad, y el producto se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (diclorometano/metanol 9:1) para producir 290 mg de 6-(3,5- difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina (64%).
LCMS (IE, m/z): (M+1) 261,16.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 11,82 (1H, s, NH), 8,01 (1H, d, CH), 6,99-7,04 (3H, m, CH), 6,91 (1H, d, CH), 5,49 (2H, s, NH2), 4,12 (2H, s, CH2).
Ejemplo del metodo D1:
Ejemplo 13: 5-(3,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
nh2
imagen66
Se anaden 0,575 g (0,704 mmoles) de (dppf)2PdCl2 CH2Cl2 y 28 ml (14,08 mmoles) de cloruro de 3,5- difluorobencilcinc (II) a 1,5 g (7,04 mmoles) de una disolucion de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina en 10 ml de tetrahidrofurano. El medio de reaction se calienta a 90°C durante 18 horas. Despues de volver hasta la temperatura ambiente, la reaccion se hidroliza mediante adicion lenta de agua a 0°C. Despues de filtrar el precipitado formado, el solido se enjuaga con tetrahidrofurano, y el filtrado acuoso se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases organicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatograffa de sflice (95:4,5:0,5 y despues 95:4:1 diclorometano/metanol/amonio como eluyente) para producir 1,7 g (93%) de 5-(3,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina en forma de un solido beige.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 261,41.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 11,87 (1H, s, NH), 8,31 (1H, d, CHarom), 7,92 (1H, d, CHarom), 6,98-7,08 (3H, m, CHarom), 5,47 (2H, s, NH), 4,04 (2H, s, CH2).
Los siguientes compuestos se obtienen mediante un metodo similar:
NH2
imagen67
rj
Ej.**
ArX Y4 W Rj Nombre de compuestos Rendimiento Masa MH+
13-1
A CH H H 5-(3,5-difluorobencil)- 1H-pirazolo[4,3-b]piridin- 3-amina 8% 4 etapas 261,1
13-2
LL N H H 5-(3,5-difluorobencil)- 1H-pirazolo[3,4- b]pirazin-3-amina 21% 3 etapas 262,1
** RMN ' (1H, d, C (1H, sl, N
H: 5H ppm (400 MHz, DMSO): 13-1: 11,61 (1H, sl, NH), 7,65 (1H, d, CHarom, J=11,6Hz), 7,20 Harom, J=11,2Hz), 6,95-7,10 (3H, m, CHarom), 5,32 (2H, sl, NH2), 4,18 (2H, s, CH2). 13-2: 12,31 JH), 8,44 (1H, s, CHarom), 7,03-7,08 (3H, m, CHarom), 5,61 (2H, sl, NH2), 4,25 (2H, s, CH2).
5
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se mezclan 0,7 g (2,68 mmoles) de 5-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- amina, 0,74 g (5,36 mmoles) de carbonato de potasio anhidro y 0,10 g de yoduro de cobre (0,536 mmoles). Despues se anaden 15 ml de propan-2-ol, 0,01 g (0,2 mmoles) de polietilenglicol y 0,43 g (2,95 mmoles) de 3,510 difluorotiofenol. La mezcla de reaction se calienta a 80°C durante 2 horas. El disolvente se evapora, y el solido formado se filtra, se enjuaga con agua y despues con pentano, y se seca en un horno a 50°C para producir 0,75 g (100%) de 5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina en forma de un solido marron.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 280,03.
15
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 12,65 (1H, bs, NH), 8,52 (1H, s, CHarom), 7,18 (1H, t, CHarom), 7,05-7,18 (2H, m, CHarom), 5,89 (2H, s, NH).
Los siguientes derivados se obtuvieron segun el mismo metodo:
20
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imagen69
Ej.**
Ar Rk n y1,y3,y4 Rs Rj Nombre de compuesto Rendimiento Masa MH+
14-1
o^nh2 O' H 0 CH, CH, N H H 2-(3-amino-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iltio)benzamida ND ND
14-2
y 0 I 0 CH, CH, N H H N-(5-(3,5-dimetilfeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida ND ND
14-3
y F H 0 CH, CH, N H H 5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina 45% (M+1) 279,28
14-4
Cl Cl H 0 CH, C-OMe, N H H 5-(2,5-diclorofeniltio)-6-metoxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina 80% ND
14-5
Cl Cl H 0 CH, C-NH2, N H H 5-(2,5-diclorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-3,6-diamina 35% ND
14-6
A H 0 CH, CH, N H *Bu 1 -ferf-butil-5-(3,5-difluorobenciltio)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- amina ND (M+1) 293,08
14-7
y F H 0 CH, CMe, N H H 5-(3,5-difluorofeniltio)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina ND (M+1) 293,06
14-8
y F H 0 CH, C-OMe, N H H 5-(3,5-difluorofeniltio)-6-metoxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina 28% (M+1) 610,30
14-9
y F H 0 CH, CH, N H *Bu 1-fert-butil-5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina 79% (M+1) 335,26
Ej.**
Ar Rk n y1,y3,y4 r3 Rj Nombre de compuesto Rendimiento Masa MH+
14-10
Cl & Cl CrN$ 0 I 0 CH, CH, N H H N-(5-(2,5-diclorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida 31% (M+1) 612,37
14-11
v F oSj C"] N I 0 CH, C-NH2, N H H N-(6-amino-5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4- (4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida 68% ND
** RMN
'H, DMSO-de, Ej.: 14-3: 12,65 (1H, bs, NH), 8,52 (1H, s, CHarom) 7,18 (1H, t, CHarom), 7,05-7,18 (2H, m, CHarom), 5,89 (2H, s, NH). 14-6: 8,21 (2H, bs, CH arom)) 7,07
(1H, m,
CHarom), 6,90 (2H, m, CHarom), 6,27 (2H, bs, NH), 4,03 (2H, s, CH), 1,63 (9H, s, CH). 14-7:12,16 (1H, bs, NH), 8,39 (1H, s, CHarom), 7,00-7,08 (1H, m, CHarom), 6,64-
6,72 (2H, m, CHarom), 5,73 (2H, bs, NH2), 2,54 (3H, s, CH3) 1,67 (9H, s, CH). (ND: no determinado).
14-9:8,51 (1H, bs, CHarom), 8,35 (1H, bs, CHarom), 7,02 (1H, m, CHarom), 6,72 (2H, bs, CHarom), 6,52 (2H, bs, NH),
cn
co
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Una disolucion de 225 mg de N-(5-yodo-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)benzamida (0,25 mmoles), 36 mg de difluoroanilina (0,275 mmoles), 19 mg de R-(+)-2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftilo (0,030 mmoles), 11 mg (0,013 mmoles) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 75 mg (0,75 mmoles) de terc-butoxido de sodio en 10 ml de THF se pone a reflujo bajo argon toda la noche. El medio de reaction bruto se enfrfa, se extrae con acetato de etilo y se lava con agua. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio y se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice para producir N-(5-(3,5- difluorofenilamino)-1-tritil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida, que se usa en la etapa siguiente sin purification adicional.
El producto asf obtenido se disuelve en 10 ml de diclorometano a 0°C, y se anaden 56 mg (0,5 mmoles) de TFA. El medio de reaccion se agita durante 4 horas. Se anade agua, y el pH del medio de reaccion se ajusta a 7 con una disolucion de NaHCO3. La fase acuosa se recoge, se basifica (pH 9-10) con una disolucion concentrada de K2CO3 y se extrae con diclorometano. La fase organica se recoge, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad para producir 40 mg de N-(5-(3,5-difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4- (4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida.
LCMS (IE, m/z): (M+1) 562,12.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 13,45 (1H, sl, NH), 10,47 (1H, sl, NH), 8,65 (1H, s, CHarom), 8,55 (1H, s, CHarom), 8,14 (1H, d, NH), 7,77 (1H, d, CH arom^ 7, 26 (2H, m, CH aromX 7,05 (1H, m, CHarom), 6,25 (1H, d, CH aromX 6,14 (1H, s, NH), 6,77 (1H, s, NH), 3,82-3,84 (2H, dt, CH), 3,72 (1H, m, CH), 3,47-3,52 (2H, m, CH), 3,28-3,34 (4H, m, CH), 2,43 (4H, m, CH), 2,23 (3H, s, CH3), 1,94 -1,97 (2H, m, CH), 1,37-1,39 (2H, m, CH).
Ejemplos del metodo D3:
Ejemplo 15: N-(5-((3,5-difluorofenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida
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Se anaden 0,94 mg (0,926 mmoles) de trietilamina a 400 mg (0,712 mmoles) de N-(5-yodo-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida, 67,8 mg (0,356 mmoles) de Cul, y 50 mg (0,071 mmoles) de Pd(PPh3)2Cl2 bajo argon en 12 ml de dioxano anhidro bajo agitation. La reaccion se calienta durante 3,5 horas a 100°C. La mezcla de reaccion se diluye con 30 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (diclorometano/metanol) para producir 152 mg de N-(5-((3,5- difluorofenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida en forma de un solido amarillo (rendimiento = 37%).
LCMS (El, m/z): (M+1) 572,17.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 13,57 (1H, bs, NH), 10,56 (1H, bs, NH), 8,68 (1H, s, CHarom), 8,43 (1H, s, CHarom), 8,13 (1H, d, NH), 7,80 (1H, d, CH aromX 7 38 (2H, m, CH aromX 6,27 (1H, d, CHarom), 6,15 (1H, d, CH aromX 3,84-3,82 (2H, dt, CH), 3,70 (1H, m, CH), 3,45-3,50 (2H, m, CH), 3,21-3,33 (4H, m, CH), 2,42-2,46 (4H, m, CH),
2,28 (3H, s, CH3), 1,94-1,97 (2H, m, CH), 1,37-1,39 (2H, m, CH).
El siguiente derivado se obtuvo segun el mismo metodo:
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Ej.**
ArX Y1,Y3,Y4 Nombre del compuesto Rendimiento Masa MH+
15-1
F A, N,CH,N 5-((3,5-difluorofenil)etinil)-1H- pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina 6% 6 etapas 272,1
** RMN 1H, dmso-d6, Ej.: 15-1: 12,71 (1H, sl, NH), 8,66 (1H, s, CHarom), 7,40-7,47 (3H, m, CHarom), 6,01 (2H, sl, NH2).
Ejemplos del metodo E
Los protocolos que comprenden el metodo E tienen como objetivo funcionalizar la amina exocfclica de los anillos de aminopirazol mediante su reaccion con un intermedio que presenta una funcion electrofila, opcionalmente generada in situ, tal como cloruro de acido, isocianato, isotiocianato o aldehfdo.
Preparacion de los intermedios de reaccion
Ejemplo 16: acido 2-(N-(4,4-difluorociclohexil)-2,2,2-trifluoroacetamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico
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Ejemplo 16a: 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzoato de terc-butilo Este compuesto se describio previamente en el documento WO 2008/74749.
Se anaden 5,28 ml (47,6 mmoles) de 1-metilpiperazina a 4,1 g (17 mmoles) de 4-fluoro-2-nitrobenzoato de terc- butilo. La mezcla de reaccion se agita sin disolvente durante 5 horas. Se anaden 150 ml de agua a la mezcla de reaccion, y se agita durante 24 horas. El precipitado formado se filtra, se enjuaga con agua y se seca a vacfo para producir 4,9 g (90%) de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzoato de terc-butilo en forma de un solido amarillo.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 322,37.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 7,69 (1H, d, CHarom), 7,30 (1H, d, CHarom), 7,20 (1H, dd, CHarom), 3,38 (4H, m, CH), 2,40 (4H, m, CH), 2,22 (3H, s, CH3), 1,45 (9H, s, CH3).
Ejemplo 16b: 2-amino-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato de terc-butilo
Este compuesto se describio previamente en el documento WO 2008/74749.
Se anaden 0,160 g (1,500 mmoles) de paladio sobre carbono (10%) y 15,19 ml (150 mmoles) de ciclohexeno a una disolucion de 4,82 g (15 mmoles) de 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrobenzoato de terc-butilo en 100 ml de etanol. La mezcla de reaccion se calienta a una temperatura de 80°C durante 8 horas. La mezcla de reaccion se filtra y despues se enjuaga con etanol para producir 4,2 g (rendimiento = 96%) de 2-amino-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzoato de terc-butilo en forma de un solido amarillo.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 292,39.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 7,44 (1H, d, CHarom), 6,40 (2H, bs, NH2), 6,19 (1H, dd, CHarom), 6,12 (1H, d, CHarom), 3,17 (4H, m, CH), 2,40 (4H, m, CH), 2,22 (3H, s, CH3), 1,49 (9H, s, CH3).
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Se anaden 1,045 ml (13,57 mmoles) de acido trifluoroacetico, 1 g (7,46 mmoles) de 4,4-difluorociclohexanona y 2,158 g (8,20 mmoles) de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio a 1,521 g (5,22 mmoles) de 2-amino-4-(4- metilpiperazin-1-il)benzoato de ferc-butilo disuelto en 60 ml de diclorometano. La reaccion se deja bajo agitacion a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evapora, y despues el producto bruto de la reaccion se vuelve a disolver en 30 ml de acetato de etilo. La disolucion se lava sucesivamente con disolucion 0,5 M de HCl, disolucion 0,5 M de sosa y finalmente con disolucion saturada de NaHCO3. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para obtener 2,2 g de 2-(4,4-difluorociclohexilamino)-4-(4-metilpiperazin- 1-il)benzoato de ferc-butilo en forma de una goma marron clara (rendimiento = 72%).
LCMS (EI, m/z): (M+1) 410,3.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 7,73 (1H, bs, NH), 7,58 (1H, m, CHarom), 7,77 (1H, m, CHarom), 6,09 (1H, bs, CHarom), 3,37 (4H, m, CH), 3,27 (4H, m, CH), 2,47 (4H, m, CH), 2,25 (3H, s, CH), 1,99 (4H, s, CH), 1,40 (9H, s, CH).
Ejemplo 16d: 2-(N-(4,4-difluorociclohexil)-2,2,2-trifluoroacetamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato de ferc- butilo
Se anaden 0,99 ml (6,98 mmoles) de anhfdrido trifluoroacetico y 1,12 ml (8,06 mmoles) de trietilamina a 2,2 g (5,3 mmoles) de 2-(4,4-difluorociclohexilamino)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato de ferc-butilo disuelto en 40 ml de diclorometano. La reaccion se deja bajo agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evapora, y despues el producto bruto de la reaccion se recoge en 30 ml de acetato de etilo. La disolucion se lava con disolucion saturada de NaHCO3. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para obtener 2,5 g de 2-(N-(4,4-difluorociclohexil)-2,2,2-trifluoroacetamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato de ferc-butilo en forma de una goma marron clara (rendimiento = 92%).
LCMS (EI, m/z): (M+1) 506,26.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 7,84 (1H, m, CHarom), 7,09(1H, m, CHarom), 6,89 (1H, bs, CHarom), 3,45-3,39 (8H, m, CH), 2,83 (4H, m, CH), 2,20 (4H, m, CH), 2,05 (3H, s, CH), 1,46 (9H, s, CH).
Ejemplo 16: acido 2-(N-(4,4-difluorociclohexil)-2,2,2-trifluoroacetamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico
Se anaden 7,62 ml (99 mmoles) de acido trifluoroacetico a 2,5 g (4,95 mmoles) de 2-(N-(4,4-difluorociclohexil)-
2.2.2- trifluoroacetamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato de ferc-butilo disuelto en 30 ml de diclorometano. La reaccion se deja bajo agitacion a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evapora, y despues el producto bruto de la reaccion se vuelve a disolver en 30 ml de acetato de etilo. Los disolventes se evaporan, el solido formado se vuelve a disolver en eter etflico, y el disolvente se evapora de nuevo. Esta operacion se repite tres veces hasta que se obtiene un solido marron claro. Se obtienen 2,2 g de acido 2-(N-(4,4-difluorociclohexil)-
2.2.2- trifluoroacetamido)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico en forma de una sal trifluoroacetica (rendimiento = 79%).
LCMS (EI, m/z): (M+1) 450,1.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 10,01 (1H, bs, OH), 7,92 (1H, m, CHarom), 7,13 (1H, m, CHarom), 7,01 (1H, bs, CHarom), 4,39 (1H, m, CH), 3,12-3,52 (8H, m, CH), 2,86 (3H, s, CH), 1,75-2,0 (8H, m, CH).
Los siguientes compuestos tambien se obtienen mediante este metodo:
Acido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoico.0
Este compuesto se describio previamente en los documentos WO 2008/74749, WO 2009/13126 y WO 2010/69966.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 416,40.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 12,60 (1H, bs, OH), 10,08 (1H, bs, OH), 7,90 (1H, d, CHarom), 7,13 (1H, dd, CHarom), 6,90 (1H, d, CHarom), 4,40 (1H, m, CH), 4,10 (2H, m, CH), 3,70-3,90 (2H, m, CH), 3,59-3,62 (4H, m, CH), 3,30-3,32 (4H, m, CH), 2,87 (3H, s, CH3), 1,87-1,98 (1H, m, CH), 1,59-1,60 (1H, m, CH), 1,00-1,54 (2H, m, CH).
Acido 4-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoico.
Este compuesto se describio previamente en los documentos WO 2009/13126 y WO 2008/74749.
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Ejemplo 17: acido (S)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)-4-(3-(2,2,2- trifluoroacetamido)pirrolidin-1-il)benzoico
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Ejemplo 17a: (S)-4-(3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzoato de terc- butilo
Este compuesto se obtuvo reproduciendo el ejemplo 16d usando (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo.
Ejemplo 17b: acido (S)-4-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzoico
Se anaden 19,7 ml (25 eq.) de acido trifluoroacetico a una disolucion de 4,72 g (10,23 mmoles) de (S)-4-(3-(terc- butoxicarbonilamino)pirrolidin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzoato de terc-butilo en 100 ml de diclorometano. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 30 horas. Los disolventes se evaporan, y el residuo se vuelve a disolver en eter dietflico y se tritura hasta que se obtiene un solido. El solido formado se filtra y se seca a vacfo para producir 4,3 g (100%) de un polvo amarillo de acido (S)-4-(3- aminopirrolidin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzoico en forma de una sal de acido trifluoroacetico.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 306,22.
Ejemplo 17: acido (S)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)-4-(3-(2,2,2- trifluoroacetamido)pirrolidin-1-il)benzoico
Se anaden 1,74 ml (3,5 eq.) de trietilamina y 1,6 ml (2,1 eq.) de anhfdrido trifluoroacetico a una disolucion de 1,5 g (3,58 mmoles) de acido (S)-4-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzoico en forma de una sal de acido trifluoroacetico en 40 ml de diclorometano a 0°C. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Se anade agua (10 ml) gota a gota, y despues la fase organica se lava con disolucion saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (96:4 diclorometano/metanol como eluyente) para producir 250 mg (14%) de acido (S)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)-4-(3-(2,2,2- trifluoroacetamido)pirrolidin-1-il)benzoico en forma de un polvo amarillo.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 498,07.
Ejemplo 18: acido 2-(2-fluoroetoxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico Este compuesto se puede preparar a partir de los siguientes intermedios.
Ejemplo 18a: 4-fluoro-2-(2-fluoroetoxi)benzoato de terc-butilo
Ejemplo 18b: 2-(2-fluoroetoxi)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato de terc-butilo
El siguiente compuesto tambien se obtuvo mediante este metodo:
acido 2-(2-fluoroetoxi)-4-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)benzoico.
Ejemplo 19: acido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoroetil)-acetamido)-benzoico Este compuesto se puede preparar a partir de los siguientes intermedios.
Ejemplo 19a: 4-fluoro-2-(2-fluoroetilamino)benzoato de terc-butilo
Ejemplo 19b: 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoroetil)acetamido)benzoato de terc-butilo
Ejemplo 19c: 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoroetil)-acetamido)-benzoato de terc-butilo
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El siguiente compuesto tambien se obtuvo mediante este metodo:
acido 4-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoroetil)acetamido)benzoico.
Ejemplo 20: hidrotrifluoroacetato de acido 4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzoico
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Este compuesto se puede preparar a partir de los siguientes intermedios.
Ejemplo 20a: 2-nitro-4-(piridin-4-il)benzoato de ferc-butilo
Se anaden 1,67 g de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (2,38 mmoles) y 15,8 g de carbonato de sodio (149 mmoles) a una disolucion de 18 g de 4-bromo-2-nitrobenzoato de terc-butilo (59,6 mmoles) y 10,98 g de acido piridin-4-ilboronico (89 mmoles) en una mezcla de 200 ml de dimetoxietano y 100 ml de agua. El medio de reaccion se calienta a 100°C durante 24 horas, y despues se concentra a presion reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatograffa ultrarrapida (CH2Cl2/AcOEt: 100:0 hasta 70:30, 30 min.). El producto se afsla en forma de un aceite que cristaliza para producir 14,64 g (82%) de cristales.
MS (m/z): (M+1) 301,0.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 8,73 (2H, d, CHarom, J=6,0Hz), 8,44 (1H, s, CHarom), 8,24 (1H, dd, CHarom, J=8,0Hz), 7,97 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 7,85 (2H, dd, CHarom, J=4,4Hz), 1,54 (9H, s).
Ejemplo 20b: yoduro de 4-(4-(ferc-butoxicarbonil)-3-nitrofenil)-1 -metilpiridinio
Se anaden 7,55 ml de yodometano (121 mmoles) a una disolucion de 16,2 g de 2-nitro-4-(piridin-4-il)benzoato de terc-butilo (60,6 mmoles) en 20 ml de acetona. El medio de reaccion se calienta a 60°C durante 4 horas y despues a temperatura ambiente toda la noche. Despues de concentrar a sequedad, se afslan 27 g de cristales naranjas (100%).
MS (m/z): (M+1) 315,0.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 9,14 (2H, d, CHarom, J=6,4Hz), 8,71 (1H, s, CHarom), 8,63 (2H, d, CHarom, J=6,4Hz), 8,47 (1H, dd, CHarom, J=8,0Hz), 8,08 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 4,37 (3H, s, CH), 1,54 (9H, s).
Ejemplo 20c: 2-amino-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzoato de ferc-butilo
Se anaden 0,48 g de oxido de platino (IV) (2,12 mmoles) a una disolucion de 26,8 g de yoduro de 4-(4-(terc- butoxicarbonil)-3-nitrofenil)-1 -metilpiridinio (60,6 mmoles) en 200 ml de metanol colocada en un reactor hecho en acero inoxidable. El medio de reaccion se lleva a 5 bares de hidrogeno durante 24 h. El catalizador se filtra, y el filtrado se concentra a presion reducida para producir 24,8 g (98%) de cristales blancos.
MS (m/z): (M+1) 291,1.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 9,18 (1H, s, HI), 7,60 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 6,54-6,40 (3H, m, CHarom), 6,39 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 3,48-3,53 (2H, m, CH), 3,06 (2H, t, CH), 2,81 (3H, s, CH), 2,60-2,70 (1H, m, CH), 1,89-1,97 (2H, m, CH), 1,70-1,80 (2H, m, CH), 1,52 (9H, s).
Ejemplo 20d: 4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzoato de ferc-butilo
Se anaden sucesivamente 7,18 ml de acido 2,2,2-trifluoroacetico (93 mmoles), 4,11 mg de dihidro-2H-piran- 4(3H)-ona (44,5 mmoles) y despues 14,5 g de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (53,8 mmoles) a una disolucion de 15 g de 2-amino-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzoato de terc-butilo en 200 ml de diclorometano bajo agitacion. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 h, y despues se recoge con una disolucion 1N de sosa. La fase organica se afsla, se seca sobre sulfato de magnesio y despues se concentra hasta sequedad. El residuo contiene siempre HI. Este se recoge asf en diclorometano y se lava con 100 ml de una disolucion 1H de sosa. La fase organica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta
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sequedad para producir 14,6 g de un solido amarillo (rendimiento cuantitativo).
MS (m/z): (M+1) 375,2.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 7,69 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,63 (1H, d, CHarom, J=7,6Hz), 6,65 (1H, s, CHarom), 6,44 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 3,74-3,86 (2H, m, CH), 3,66-3,71 (1H, m, CH), 3,51 (2H, t, CH), 3,05-3,12 (2H, m, CH), 2,6-2,5 (1H, m, CH), 2,42 (3H, s, CH), 2,30-2,40 (2H, m, CH), 1,89-1,97 (2H, m, CH),
l, 64-1,77 (4H, m, CH), 1,52 (9H, s), 1,33-1,45 (2H, m, CH).
Ejemplo 20e: 4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoato de terc- butilo
Se anaden 6,35 ml de trietilamina y 5,50 ml de anhfdrido 2,2,2-trifluoroacetico (39,6 mmoles) a 0°C a una disolucion de 11,4 g de 4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzoato de terc-butilo (30,4 mmoles) en 240 ml de diclorometano bajo agitacion. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 1 h, y despues se anaden gota a gota 100 ml de agua. La fase organica se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad. El residuo se recoge en una mezcla de etanol/eter dietflico para producir un solido que se filtra sobre un disco fritado, y se afslan 12,06 g de cristales blancos. El filtrado se concentra (4,5 g) y despues se purifica mediante cromatograffa ultrarrapida sobre sflice (CH2Cl2/meOH: 95:5 hasta 90:10, 20 min.). El producto obtenido se recristaliza en eter dietflico para producir 1,04 g de cristales blancos adicionales (rendimiento global = 74%).
MS (m/z): (M+1) 471,1.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 9,45 (1H, sl, NH+), 7. 96 (1H, d, CHarom, J=8Hz), 7,51 (1H, d, CHarom, J=8Hz), 7,31 (1H, s, CHarom), 4,6-4,5 (1H, m, CH), 3. 90-3,75 (2H, m, CH), 3,5-3,35 (4H, m, CH), 3,1-2,85 (3H,
m, CH), 2,79 (3H, s, CH3), 2,1-1,95 (3H, 3, CH), 1,9-1,75 (2H, m, CH), 1,55-1,40 (11H, m), 1,0-0,85 (1H, m, CH).
Ejemplo 20: hidrotrifluoroacetato de acido 4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzoico.
Se anaden 6,33 ml de acido 2,2,2-trifluoroacetico (82 mmoles) bajo agitacion a una disolucion de 3,2 g de 4-(1- metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoato de terc-butilo (5,47 mmoles) (en forma de una sal de acido trifluoroacetico) en 30 ml de diclorometano. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 16 h, y despues se evapora a presion reducida. El residuo se recoge en etanol, y el solido blanco formado se filtra sobre un disco fritado para producir 1,61 g (53%) de cristales blancos.
MS (m/z): (M+1) 415,1.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 13,39 (1H, sl, COOH), 9,46 (1H, sl, COOH du TFA), 7,99 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,49 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,30 (1H, s, CHarom), 4,53 (1H, m, CH), 3,74-3,86 (2H, m, CH), 3,353,45 (5H, m, CH), 2,90-3,01 (3H, m, CH), 2,76 (3H, s, CH), 1,65-2,04 (5H, m, CH), 1,44-1,54 (2H, m, CH).
Ejemplo 21: 1-(4-isotiocianatofenil)-4-metilpiperazina
Este compuesto se preparo adaptando el metodo descrito en el documento EP 1215208.
El siguiente compuesto tambien se obtuvo mediante este metodo: 2-isotiocianato-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenilcarbamato de terc-butilo.
Ejemplo 22: 2-isocianato-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenilcarbamato de terc-butilo Este compuesto se puede preparar a partir de los siguientes intermedios.
Ejemplo 22a: 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrofenilcarbamato de terc-butilo Ejemplo 22b: 2-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenilcarbamato de terc-butilo Ejemplo 22: 2-isocianato-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenilcarbamato de terc-butilo Ejemplo 23: 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzaldehfdo
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Ejemplo 23a: (4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil)metanol
Se anaden 500 mg (1,060 mmoles) de acido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzoico disuelto en 5 ml de tetrahidrofurano a 0°C a una suspension de 201 mg (5,30 mmoles) de LiAlH4 en 9 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reaccion se agita a 0°C durante 1 hora, y despues a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrfa a 0°C y despues se anaden, gota a gota, 200 pl de agua, despues 200 pl de disolucion de sosa (15% en peso) y finalmente 1 ml de agua. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se filtra y se enjuaga con tetrahidrofurano. El filtrado se concentra para producir 250 mg (rendimiento = 77%) de (4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)fenil)metanol en forma de un solido blanco.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 306,14.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 6,85 (1H, d, CHarom), 6,20 (1H, d, CHarom), 6,10 (1H, d, CHarom), 4,95 (1H, bs, OH), 4,87 (1H, d, NH), 4,37 (2H, d, CH2), 3,83-3,86 (2H, m, CH), 3,56 (1H, m, CH), 3,46-3,56 (3H, m, CH), 3,45 (1H, m, CH), 3,05-3,07 (4H, m, CH), 2,41-2,44 (4H, m, CH), 2,21 (3H, s, CH3), 1,89-1,92 (2H, m, CH).
Ejemplo 23: 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzaldehfdo
Se anaden 85 mg (0,982 mmoles) de dioxido de manganeso a temperatura ambiente a una disolucion de (4-(4- metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil)metanol (100 mg, 0,327 mmoles) en una mezcla de acetato de etilo (10 ml) y diclorometano (9 ml). La mezcla de reaccion se coloca en un bano ultrasonico durante 5 horas. La mezcla de reaccion se filtra, los disolventes se evaporan, y el producto bruto se purifica mediante cromatograffa para producir 50,0 mg (rendimiento = 50,3%) de (4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzaldehfdo en forma de un solido blanco.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 304,19.
RMN 1H: 8h ppm (400 MHz, DMSO): 9,43 (1H, d, CH), 7,32 (1H, d, CHarom), 6,36 (1H, d, CHarom), 6,08 (1H, d, CHarom), 3,94-3,99 (2H, m, CH), 3,77 (1H, m, CH), 3,61-3,63 (2H, m, CH), 3,42-3,45 (4H, m, CH), 2,57-2,60 (4H, m, CH), 2,36 (3H, s, CH3), 2,04-2,08 (2H, m, CH), 1,51-1,60 (2H, m, CH).
Ejemplo 24: acido 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetico
imagen77
Ejemplo 24a: 2,2,2-tricloro-1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)etanol
Se anade 1,0 ml (10,00 mmoles) de acido tricloroacetico y, en pequenas porciones, 1,854 g (10 mmoles) de
2,2,2-tricloroacetato de sodio a temperatura ambiente a una disolucion de 1,362 g (6,67 mmoles) de 4-(4- metilpiperazin-1-il)benzaldehfdo en 13,5 ml de dimetilformamida. La mezcla de reaccion se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se concentra, y el producto bruto de la reaccion se extrae con acetato de etilo. La fase organica se lava usando disolucion saturada de bicarbonato de sodio. Las fases organicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y despues se concentran para producir 1,760 g (rendimiento = 82%) de 2,2,2-tricloro-1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)etanol en forma de un solido blanco.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 324,04.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 7,41 (2H, d, CHarom), 7,02 (1H, bs, OH), 6,90 (2H, d, CHarom), 5,08 (1H, bs, CH), 3,14-3,16 (4H, m, CH), 2,42-2,47 (4H, m, CH), 2,21 (3H, s, CH3).
Ejemplo 24: acido 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)acetico
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Se anaden rapidamente 0,559 g (14,77 mmoles) de borohidruro de sodio a 2,294 g (7,35 mmoles) de diseleniuro de dibencilo en 28 ml de etanol. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues se anaden 2,266 g (7 mmoles) de 2,2,2-tricloro-1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)etanol y 1,680 g (42,0 mmoles) de hidroxido de sodio. La mezcla de reaccion se agita a 35°C durante 24 horas. El disolvente se concentra, y el producto bruto se extrae con acetato de etilo despues de anadir una fase acuosa de pH 5. Las fases organicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y despues se concentran para producir acido 2-(4-(4- metilpiperazin-1 -il)fenil)acetico, que se usa sin purificacion adicional.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 235,294.
Ejemplo 25: acido 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrofenil)acetico Este compuesto se puede preparar a partir de los siguientes intermedios.
Ejemplo 25a: 2-(4-fluoro-2-nitrofenil)malonato de dietilo
Ejemplo 25b: 2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-nitrofenil)malonato de dietilo
Ejemplo del metodo E1:
Ejemplo 26: N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzamida
imagen78
Se anaden 0,95 ml (11,21 mmoles) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de dimetilformamida anhidra a 2,97 g (5,61 mmoles) de una disolucion de acido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzoico en 95 ml de diclorometano. La mezcla de reaccion se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan, el solido formado se recoge en tolueno, y el disolvente se evapora. Esta operacion se repite tres veces hasta que se obtiene un solido blanco. El cloruro de acido se disuelve en 35 ml de tetrahidrofurano anhidro a -20°C, y despues la disolucion formada se anade a una disolucion que contiene 1,56 g (5,61 mmoles) de 5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina y 3,71 ml (21,30 mmoles) de N-etil-N- isopropilpropan-2-amina en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de reaccion se agita durante 3 horas a - 20°C, y despues toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado obtenido se filtra y se enjuaga con tetrahidrofurano y agua, y despues se seca para producir 2 g (53%) de N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzamida.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 676,20.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 13,66 (1H, bs, NH), 11,08 (1H, bs, NH), 8,61 (1H, s, CHarom), 8,46 (1H, s, CHarom), 7,83 (1H, d, CHarom), 7,05-7,10 (2H, m, CHarom), 6,83-6,89 (3H, m, CHarom), 4,39-4,44 (1H, m, CH), 3,833,85 (1H, m, CH), 3,69-3,72 (1H, m, CH), 3,59-3,62 (1H, m, CH), 3,30-3,32 (4H, m, CH2), 2,30-2,44 (4H, m, CH2), 2,27 (3H, s, CH3), 1,87-1,90 (1H, m, CH), 1,59-1,60 (1H, m, CH), 1,49-1,50 (1H, m, CH), 1,20-1,40 (1H, m, CH).
Los siguientes derivados se
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Rendimiento
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Nombre de compuestos
N-(5-(2-carbamoilfeniltio)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1 -il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(3,5-difluorofenilsulfonil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida N-(5-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2- trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-2-(4- nitrofenil)acetamida N-(5-(3,5-difluorobencilsulfonil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1 -il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida 2-(N-(4,4-difluorociclohexil)-2,2,2- trifluoroacetamido)-N-(5-(3,5- difluorofenilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida N-(5-(3,5-difluorobencil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1 -il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-2-(4-(4- metilpiperazin-1-il)fenil)acetamida
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Rendimiento
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Nombre de compuestos
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Rendimiento
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N-(5-(3,5-difluorofenilamino)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(3,5-difluorofenilamino)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(1- metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(2,5-difluorofenilamino)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1 -il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(3,5-difluorofenilamino)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(1- metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(2,5-diclorofenilamino)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1 -il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(2,5-diclorofenilamino)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(1- metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(3,5-difluorobencil)-1H- pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1 -il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(3,5-difluorobencil)-1H- p i razo lo[3,4-b]pi raz in-3-il )-4-(1 - metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida
Nombre de compuestos
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Rendimiento
Q X Q X Q X Q X Q X 0s O) sp 0s O) O) 0s O CD
N-(5-(2,5-difluorofenilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(1- metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(3,5-diclorofenilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1 -il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(3,5-diclorofenilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(1- metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(2,5-diclorofenilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1 -il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(2,5-diclorofenilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(1- metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(3,5-difluorobencilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1 -il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(3,5-difluorobencilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(1- metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida N-(5-(2,5-difluorobencilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1 -il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida
Nombre de compuestos
>-
X o X o X o X o X o X o X o X o
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X X X X X X X X
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0 H H N, CH metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- 36% ND
FTF il)acetamido)benzamida
p 'T N-(5-(2,5-difluorobencilsulfinil)-1H-
pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(1-
26-65
P 0 H H N, CH metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- ND ND
fTf il)acetamido)benzamida
P 1 N-(5-(2,5-diclorobencilsulfonil)-1H-
pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(4-
26-66
xc O 0 H H N, CH metilpiperazin-1 -il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- 52% ND
1 y (tetrahidro-2H-piran-4-
FTF il)acetamido)benzamida
p 'X N-(5-(2,5-diclorobencilsulfonil)-1H-
a-s" 9 pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(1-
26-67
Xi 0 H H N, CH metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- 90% ND
FT1 il)acetamido)benzamida
°"s" p -r N-(5-(2,5-diclorobencilsulfinil)-1H-
pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(1-
26-68
P 0 H H N, CH metilpiperidin-4-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- 50% ND
FTF il)acetamido)benzamida
po 1 N-(5-yodo-1 -tritil-1 H-pirazolo[3,4-
26-69
I rN] 0 H C(P CH, N b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)- 67% 900,23
h)3 2-(tetrahidro-2H-piran-4-
fIf * ilamino)benzamida
p FIF N-(5-(3,5-difluorofenilsulfonamido)-1H-
% ,NH pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-
26-70
°p- * 0 H H CH, N metilpiperazin-1 -il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetrahidro-2H-piran-4- 11% ND
F il)acetamido)benzamida
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H, dmso-de, Ej.: 26-4: 13,64 (1H , si, NH), 11,26 (1H, si, NH), 8,68 (1H, d, CHarom), 8,58 (1H, d, CHarom), 8,20 (2H d, CHarom), 7,64 (2H, d, CHarom),
7,03 (1H
) HI, CHarom)) 6,78 (2H, m, CHarom), 3,95 (2H, m, CH2). 26-8: 13,59 (1H, si, NH), 11,05 (1H, si, NH), 8,68 (1H, d, CHarom), 8,57 (1H, d, CHarom), 7,19
(2H, d, CHarom), 6,99-7,08 (1H, m, CHarm
), 6,88 (2H, d, CHarom), 6,75-6,79 (2H, ti, CHarom), 3,61 (2H, in, CH2), 3,07-3,09 (4H, m, CH), 2,41-2,44 (4H, m,
CH), 2,20 (3H, s, CH3). 26-9: 13,17 (1H,
si, NH), 10,90 (1H, si, NH), 8,55 (1H, s CHarom), 7,79 (1H, d, CHarom), 7,07 (1H, dd, CHarom), 6,90 (1H, d, CHarom),
4,40-4,50 (1H, m, CH), 3,96 (3H, s, CH3), 3,82-3,89 (1H,
m, CH), 3,74-3,80 (1H m, CH), 3,34-3,41 (2H, m, CH), 3,28-3,33 (4H, m, 2*CH2) 2,43-2,47 (4H,
m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,85-1,92 (1H, m
, CH), 1,58-1,63 (1H, m, CH), 1,45-1,53 (1H, m, CH), 1,22-1,33 (1H, m, CH). 26-10: 12,48 (1H, si, NH),
10,72 (1H, si, NH), 8,30 (1H, s, CHarom), 7,77 (1H, d, CHarom), 7,06 (1H, dd, CHarom), 6,88 (1H, d, CHarom), 6,40 (2H, si, NH2), 4,40-4,50 (1H, m, CH), 3,82- 3,89 (1H, m, CH), 3,74-3,80 (1H, m, CH), 3,34-3,41 (2H, m, CH), 3,28-3,33 (4H, m, 2*CH2), 2,43-2,47 (4H, m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,85-1,92 (1H, m, CH), 1,58-1,65 (1H, m, CH), 1,45-1,55 (1H, m, CH), 1,22-1,34 (1H, m, CH). (ND: no determinado). 26-14: 12,99 (1H, si, NH), 10,25 (1H, s, NH), 7,96 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,90-7,80 (1H, m, CHarom), 7,23-7,16 (3H, m, CHarom), 7,12-7,08 (1H, m, CHarom), 6,96 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,87 (1H, s, CHarom), 5,31 (2H, s), 4,49-4,42 (1H ,m), 3,86-3,75 (2H, m), 3,45 (1H, m), 3,37 (1H,m), 3,35 (4H, s), 2,42 (4H, s), 2,22 (3H, s), 1,90-1,75 (2H, m), 1,53-1,49 (1H, m), 1,31-1,25 (1H, m). 26-16: 13,00 (1H, s, NH), 10,27 (1H, s, NH), 7,95 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,89-7,84 (1H, m, CHarom), 7,50-7,40 (1H, m, CHarom), 7,35-7,20 (2H, m, CHarom), 7,12-7,09 (1H, m, CHarom), 6,94 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,87 (1H, s, CHarom), 5,30 (2H, s), 4,52-4,43 (1H, m), 3,85-3,75 (2H, m), 3,46-3,43 (1H, m), 3,36 (5H, s), 2,45 (4H, s), 2,22 (3H, s), 1,92-1,82 (2H, m), 1,60-1,52 (1H, m), 1,33-1,26 (1H, m). 26-20: 13,01 (1H, s, NH), 10,22 (1H, s, NH), 7,97 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,90-7,78 (3H, m, CHarom), 7,68-7,64 (1H, m, CHarom), 7,12-7,08 (1H, m, CHarom), 6,97 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,85 (1H, s, CHarom), 5,43 (2H, s), 4,45-4,40 (1H, m), 3,86-3,70 (2H, m), 3,46-3,42 (1H, m), 3,30-3,28 (5H, m), 2,46 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,90 (1H, d,
J=11,2Hz), 1,77 (1H, d, J=11,2Hz), 1,58-1,50 (1H, m), 1,30-1,20 (1H, m).________________________________________________________________________
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
En ciertos casos, el producto principal de estas reacciones corresponde al producto disustituido caracterizado por la funcionalizacion adicional del anillo de pirazol. En estos casos, este producto se afsla y transforma en un producto monosustituido mediante tratamiento con una base como se describe a continuation.
Ejemplo 27: N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1-H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida
imagen109
Ejemplo 27a: N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-
il)acetamido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)acetamido)benzamida
Se anaden 1,51 ml (17,90 mmoles) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de dimetilformamida anhidra a 4,74 g (8,95 mmoles) de una disolucion de acido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzoico en 60 ml de diclorometano. La mezcla de reaction se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan, el solido formado se recoge en tolueno, y el disolvente se evapora; esta operation se repite tres veces hasta que se obtiene un solido blanco. El cloruro de acido se anade a 0°C en pequenas fracciones a 1 g (3,58 mmoles) de 5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina disuelta en 15 ml de piridina. La mezcla de reaccion se agita a 25°C toda la noche a temperatura ambiente. Tras evaporar el disolvente, el residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (90:10 diclorometano/metanol y despues 90:9:1 y despues 90:5:5 diclorometano/ metanol/amonio como eluyente) para producir N-(5-(3,5-difluorofeniltio)- 1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoil)-1H-pirazolo[3,4- b]pirazin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzamida.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 1074,64.
Ejemplo 27: N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1-H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida.
Se anaden 0,27 ml (1,95 mmoles) de trietilamina a 0,21 g (0,19 mmoles) de una disolucion de N-(5-(3,5- difluorofeniltio)-1-(4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoil)-1H- pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida en 5 ml de metanol. El medio de reaccion se calienta a 65°C durante 4 horas, y despues toda la noche a temperatura ambiente. Tras evaporar el disolvente, el producto se extrae varias veces con acetato de etilo. Las fases organicas se combinan, se lavan con disolucion saturada de bicarbonato de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (95:4:1 diclorometano/metanol/amonio como eluyente) para producir 0,065 g (57%) de N-(5-(3,5-difluorofeniltio)- 1-H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida en forma de un solido amarillo.
LCMS (EI, m/z): (M-1) 579,21.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 13,95 (1H, bs, NH), 10,25 (1H, bs, NH), 8,62 (1H, s, CHarom), 8,27 (1H, d, NH), 7,80 (1H, d, CHarom), 7,17-7,27 (3H, m, CHarom), 6,27 (1H, d, CHarom), 6,12 (1H, d, CHarom), 3,79-3,82 (2H, m, CH), 3,67 (1H, m, CH), 3,45-3,50 (2H, m, CH), 3,26-3,29 (4H, m, CH), 2,42-2,44 (4H, m, CH), 2,22 (3H, s, CH3), 1,90-1,93 (2H, m, CH), 1,31-1,36 (2H, m, CH).
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo metodo:
imagen110
imagen111
Las reacciones llevadas a cabo en piridina a menudo hacen posible modificar la distribution regioisomerica de los productos. El siguiente ejemplo es caracteristico de una reaction de este tipo.
Ejemplo 27-bis: N-(5-(N-(3,5-difluorofenil)sulfamoil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- 5 (2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzamida
imagen112
Se anaden 0,224 ml (2,63 mmoles) de cloruro de oxalilo y 2 gotas de dimetilformamida anhidra a 0,697 g 10 (1,316 mmoles) de una disolucion de acido 4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-
il)acetamido)benzoico en 20 ml de diclorometano. La mezcla de reaction se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporan, el solido formado se vuelve a disolver en tolueno, y el disolvente se evapora. Esta operation se repite tres veces hasta que se obtiene un solido blanco.
15 El cloruro de acido se disuelve en 5 ml de piridina anhidra, y despues la disolucion formada se anade a una disolucion de 0,214 g (0,658 mmoles) de 3-amino-N-(3,5-difluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-sulfonamida en 5 ml de piridina a 0°C. La mezcla de reaction se agita durante 3 horas a 0°C, y despues toda la noche a temperatura ambiente. La piridina se evapora, y el producto bruto de la reaction se vuelve a disolver en tolueno y despues se concentra hasta sequedad. La mezcla de reaction se diluye con disolucion saturada de NaHCO3 y 20 se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre MgsO4, se filtra y se concentra, y el producto bruto se usa directamente en la reaction de desproteccion sin purification o caracterizacion.
Los siguientes compuestos se obtuvieron mediante el mismo metodo:
imagen113
Ei.**
Y Ri r2 Yi n w Ri Nombre de compuestos Rendimiento Masa
27bis-1
H Q fTf A N * CH 0 <r' F H N-(6-(2,4-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida ND 676,18 (M+H)
27bis-2
H Q fTf 6 * CH 0 hn' ^rF F H N-(6-(2,4-difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida 28% 657,13 (M- H)
27bis-3
H Q fTf A N * CH 0 ^rF F H N-(6-((2,4-difluorofenil)(metil)amino)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin- 1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)acetamido)benzamida ND 671,05 (M- H)
-vl
cn
5
10
15
20
25
Ejemplo 28: 5-(3,5-difluorofeniltio)-N-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)bencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
imagen114
Se anaden 41,5 pl de acido trifluoroacetico (0,539 mmoles) y, en pequenas fracciones, 129 mg (0,611 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio a una disolucion de 100 mg (0,35 mmoles) de 5-(3,5-difluorofeniltio)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina y 81 mg (0,395 mmoles) de 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzaldehfdo en 20 ml de una mezcla 1:1 de diclorometano y tetrahidrofurano. El medio de reaccion se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se anade un fraction adicional de 125 pl de acido trifluoroacetico y 388 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, y el medio de reaccion se agita durante 24 horas adicionales. El disolvente se concentra entonces, y el medio de reaccion se extrae con acetato de etilo y se lava usando disolucion saturada de bicarbonato de sodio. Las fases organicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y despues se concentran para producir un aceite amarillo. Una trituration de este aceite en metanol conduce al aislamiento de 135 mg de un solido amarillo.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 467,57.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 12,43 (1H, bs, NH), 8,49 (1H, d, CHarom), 8,47 (1H, d, CHarom), 7,25 (2H, d, CHarom), 7,03-7,08 (1H, m, CH arom), 6, 89 (2H, d, CH arom), 6, 76-6,77 (3H, m, NH y CH arom), 4, 34 (2H, d, CH), 3,08 (4H, m, CH), 2,44 (4H, m, CH), 2,21 (3H, s, CH3).
El siguiente derivado se obtuvo segun el mismo metodo:
imagen115
Ei.**
ArX Ri r2 n w Ri Nombre del compuesto Rendimiento Masa MH+
28-1
s' A no2 6 t 0 H H 5-(3,5-difluorofeniltio)-N-(4-(4- metilpiperazin-1 -il)-2-nitrobencil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina 91% 512,16
**RMN 'H, DMSO-de, Ej.: 28-1: 12,43 (1H, bs, NH), 8,49 (1H, d, CHarom), 8,47 (1H, d, CHarom), 7,51 (1H, d, CHarom), 7,45 (1H, m, CHarom), 7,27 (1H, m, CHarom), 7,03- 7,08 (1H, m, CHarom), 7,00 (1H, t, NH), 6,77-6,80 (2H, m, CHarom), 4,63 (2H, d, CH), 3,19-3,21 (4H, m, CH), 2,42-2,45 (4H, m, CH), 2,21 (3H, s, CH3).
-vl
-vl
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ejemplo 29: 1-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)tiourea
imagen116
Se anaden 0,507 g (2,17 mmoles) de 1-(4-isotiocianatofenil)-4-metilpiperazina a 25°C a 0,540 g (2,17 mmoles) de 3,5-difluorofeniltio-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina disuelta en 12 ml de dimetilacetamida anhidra. La mezcla se deja bajo agitation durante 15 horas a 85°C. La reaction se trata anadiendo 20 ml de agua, y despues se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto se purifica mediante cromatograffa de sflice (15:1 diclorometano/metanol como eluyente) para producir 0,156 g (rendimiento = 15%) de 1-(1-ferc-butil-5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-3-(4-(4-metilpiperazin- 1-il)fenil)tiourea en forma de un solido marron claro.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 512,08.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 13,69 (1H, bs, NH), 11,50 (1H, bs, NH), 11,19 (1H, bs, NH), 8,96 (1H, d, CHarom), 8,66 (1H, d, CH arom^ 7, 41 (2H, d, CH aromX 7 10 (1H, ddd, CH aromX 6 95 (2H, d, CH aromX 6 89 (2H, bd, CHarom), 3,13-3,16 (4H, m, CH), 2,45-2,47 (4H, m, CH), 2,23 (3H, s, CH).
Ejemplo 29-bis: 1 -(5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-3-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)urea
imagen117
Se anaden 0,048 g (1,19 mmoles) de hidruro de sodio a 0°C a 0,200 g (0,598 mmoles) de 1-ferc-butil-5-(3,5- difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina disuelta en 10 ml de dimetilacetamida anhidra. La reaccion se deja bajo agitacion durante 10 minutos. Despues se anaden 0,130 g (0,598 mmoles) de 1-(4-isocianatofenil)-4- metilpiperazina a 0°C. La mezcla se deja bajo agitacion durante 3 horas a temperatura ambiente. La reaccion se trata anadiendo 20 ml de agua gota a gota, a 0°C, y despues se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto se purifica mediante cromatograffa de sflice para producir 0,150 g (rendimiento = 45%) de 1-(1-ferc-butil-5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-3-(4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea en forma de un solido marron claro.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 552,21.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 8,92 (1H, bs, NH), 8,58 (1H, bs, NH), 8,51 (1H, bs, CHarom), 8,30 (1H, bs, CHarom), 7, 31 (2H, d, CH arom), 7,05 (1H, m, CH arom), 6, 83-6,85 (2H, m, CH arom), 3, 03-3,08 (4H, m, CH), 2,45-2,48 (4H, m, CH), 2,21 (3H, s, CH), 1,76 (9H, s, CH).
Una disolucion de 0,150 g (0,272 mmoles) de 1-(1-ferc-butil-5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-3- (4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea disuelta en 20 ml de TFA (acido trifluoroacetico) se pone a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evapora, y el producto bruto de la reaccion se diluye con disolucion saturada de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El solido obtenido se tritura en metanol, se filtra y se seca. Se obtienen 110 mg (82%) de 1-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea en forma de un solido beige.
LCMS (EI, m/z): (M+1): 496,06.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 10,85 (1H, bs, NH), 9,57 (1H, bs, NH), 8,57 (1H, bs, CHarom), 8,30 (1H, bs, CHarom), 7, 39 (2H, d, CH arom^ 6,99 (1H, m, CH aromX 6 89 (2H, d, CH aromX 6 70 (2H, bd, CH aromX 3 03-3,08 (4H, m, CH), 2,45-2,48 (4H, m, CH), 2,21 (3H, s, CH).
Ejemplos del metodo F
Ejemplos del metodo F1: desproteccion
Ejemplo 30: N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1-H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida
Se anaden 9,08 ml (65,1 mmoles) de trietilamina a 2 g (2,96 mmoles) de una disolucion de N-(5-(3,5- difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4- il)acetamido)benzamida en 65 ml de metanol. El medio de reaccion se calienta a 65°C durante 2 horas, y despues toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtra, se enjuaga con pentano, con 10 agua y despues con eter dietflico, y despues se seca a vacfo para producir 0,73 g (43%) de (N-(5-(3,5- difluorofeniltio)-1-H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida en forma de un solido blanco.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 580,23.
15
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 13,59 (1H, bs, NH), 10,56 (1H, bs, NH), 8,61 (1H, s, CHarom), 8,50 (1H, s,
imagen118
\
imagen119
20
Los siguientes derivados se obtuvieron segun el mismo metodo:
TO CO TO
ND ND (M+1) 626,14 ND o CM o' CD 592,12 (M-1) 574,87 (M+1) 627,20 (M+1) 562,42 (M+1) 594,11
Rendimiento
ND ND ND ND ND ND ND 30% (2 etapas) sO 0s O CM 0s CD o' CM
Nombre del compuesto
N-(5-(2-carbamoilfeniltio)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida N-(5-(3,5-difluorobencilsulfonil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin- 1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida 2-(4,4-difluorociclohexilamino)-N-(5-(3,5- difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4- (4-metilpiperazin-1-il)benzamida N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-6-metoxi-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin- 1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida N-(5-yodo-6-metoxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida N-(6-amino-5-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(N-(3,5-difluorofenil)sulfamoil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin- 1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida N-(5-(3,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(3,5-difluorobenciltio)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida
CO a.
X X X X X X X X X X
> CO >- CN >-
CH,CXAr,CH,N CH,CXAr,CH,N CH,CXAr,CH,N CH,CXAr,CH,N CH,CXAr,COMe,N CH,CXAr,COMe,N z_ CN X z o_ o x~ o CH,CXAr,CH,N CH,CXAr,CH,N CH,CXAr,CH,N
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TO CO TO
626,19 625,19 563,27 562,27 563,27 562,27 595,21 594,21 563,07
Rendimiento
24% 2 etapas 50% 2 etapas sO 0s O 27% 2 etapas 37% 2 etapas 41% 2 etapas sP 0s "3- sO 0s CO CO 12% 2 etapas
Nombre del compuesto
N-(5-(2,5-diclorobenciltio)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(2,5-diclorobenciltio)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-3-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(3,5-difluorofenilamino)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(3,5-difluorofenilamino)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-3-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(2,5-difluorofenilamino)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(2,5-difluorofenilamino)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-3-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(2,5-diclorofenilamino)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(2,5-diclorofenilamino)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-3-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(3,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4- b]pirazin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-ii)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida
CO a.
X X X X X X X X X
> CO >- CN >-
N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, N
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TO CO TO
CM CM CD CD CD 643,17 CD CD 643,17 CM CD~ CM CD 625,24 CM CD~ CM CD
Rendimiento
28% 2 etapas 29% 2 etapas 28% 2 etapas 21% 2 etapas 36% 2 etapas sp 0s CD CD 0s CD sp 0s
Nombre del compuesto
N-(5-(2,5-difluorofenilsulfonil)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-3-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(3,5-diclorofenilsulfonil)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(3,5-diclorofenilsulfonil)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-3-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(2,5-diclorofenilsulfonil)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(2,5-diclorofenilsulfonil)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(3,5-difluorobencilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin- 1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida N-(5-(3,5-difluorobencilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(1 -metilpiperidin-4- il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(2,5-difluorobencilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin- 1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida
CO a.
X X X X X X X X
> CO >- CN >-
N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH
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TO CO TO
625,24 CM <J) CM CD 658,18 657,18 O) CD 596,26 561,19 (M-1) 577,26 (M+1) 627,19 (M+1)
Rendimiento
sP 0s 00 LO 31% 2 etapas 55% 57% sp 0s o CM 57% 33% ND 74%
Nombre del compuesto
N-(5-(2,5-difluorobencilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(1 -metilpiperidin-4- il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida 2,2,2-trifluoroacetato de N-(5-(2,5- difluorobencilsulfinil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin- 3-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(2,5-diclorobencilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin- 1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida N-(5-(2,5-diclorobencilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)-4-(1 -metilpiperidin-4- il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(2,5-diclorobencilsulfinil)-1H-pirazolo[4,3- b]piridin-3-il)-4-(1-metilpiperidin-4-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)-4-((3- (dimetilamino)propil)(metil)amino)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(6-(2,4-difluorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida N-(6-((2,4-difluorofenil)(metil)amino)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin- 1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida N-(5-(3,5-difluorofenilsulfonamido)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin- 1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida
CO a.
X X X X X X X X X
> CO >- CN >-
N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH N, ArXC, CH, CH CH, ArXC, CH, N CH, CH, ArXC, N CH, CH, ArXC, N CH, ArXC, CH, N
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CO CO CO CO CO CO CO CO CO
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ArX Ri r2 (U)„ V Y1.Y2.Y3.Y4 Rs Nombre del compuesto Rendimiento Masa
30-73
<r' F P ^ NH z— n=0 CO CH, CH, ArXC, N H N-(6-(2,4-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida 42 % (2 etapas (M+1) 580,23
00
00
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
** RMN 1H, DMSO-d6, Ej.: 30-3: 13,86 (1H, bs, NH), 10,70 (1H, bs, NH), 8,67 (2H, bs, CHarom), 8,10 (1H, d, NH), 7,77 (1 H, d, CHarom), 7,22 (1H, m, CHarom), 6,95 (2H, d, CHarom), 6,26 (1H, d, CHarom), 6,16 (1 H, bs, CHarom), 4,85 (2H, bs, CH), 3,82-3,86 (2H, dt, CH), 3,70 (1H, m, CH), 3,47-3,53 (2H, m, CH), 3,28-3,32 (4H, m, CH), 2,42-2,46 (4H, m, CH), 2,20 (3H, s, CH3), 1,94-1,98 (2H, m, CH), 1,34-1,41 (2H, m, CH).; 30-5: 13,25 (1H, bs, NH), 10,48 (1H, bs, NH), 8,42 (1H, s, CHarom), 8,11 (1H, d, NH), 7,76 (1H, d, CHarom), 7,00-7,10 (1H, m, CHarom), 6,79-6,87 (2H, m, CHarom), 6,23 (1H, dd, CHarom), 6,12 (1H, d, CHarom), 3,94 (3H, s, CHa), 3,75-3,83 (2H, m, CH), 3,63-3,71 (1H, m, CH), 3,42-3,52 (2H, m, CH), 3,22-3,32 (4H, m, 2*CH2), 2,36-2,48 (4H, m, 2*CH2), 2,22 (3H, s, CH3), 1,881,97 (2H, m, CH), 1,32-1,42 (2H, m, CH). 30-6: 13,10 (1H, bs, NH), 10,38 (1H, bs, NH), 8,56 (1H, s, CHarom), 8,12 (1H, d, NH), 7,75 (1H, d, CHarom), 6,23 (1H, dd, CHarom), 6,14 (1H, d, CHarom), 3,97 (3H, s, CH3), 3,80-3,86 (2H, m, CH), 3,62-3,74 (1H, m, CH), 3,40-3,55 (2H, m, CH), 3,22-3,32 (4H, m, 2*CH2), 2,36-2,48 (4H, m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,90-1,99 (2H, m, CH), 1,32-1,45 (2H, m, CH). 30-7: 12,43 (1H, bs, NH), 10,22 (1H, bs, NH), 8,32(1H, s, CHarom), 8,13(1H, d, NH), 7,73 (1H, d, CHarom), 6,37 (2H, bs, NH2), 6,22 (1H, dd, CHarom), 6,13 (1H, d, CHarom), 3,78-3,86 (2H, m, CH), 3,65-3,74 (1H, m, CH), 3,44-3,54 (2H, m, CH), 3,22-3,32 (4H, m, 2*CH2), 2,362,48 (4H, m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,90-1,99 (2H, m, CH), 1,32-1,45 (2H, m, CH). 30-8: 13,79 (1H, bs, NH), 10,91 (1H, bs, NH), 10,69 (1H, bs, NH), 8,83 (1H, s, CHarom), 8,76 (1H, s, CHarom), 8,18 (1H, d, NH), 7,80 (1H, d, CHarom), 6,82-6,75 (3H, m, CHarom), 6,26 (1H, d, CHarom), 6,15 (1H, d, CHarom), 3,87-3,82 (2H, dt, CH), 3,72 (1H, m, CH), 3,54-3,47 (2H, m, CH), 3,32-3,29 (4H, m, CH), 2,42-2,46 (4H, m, CH), 2,28 (3H, s, CH3), 1,97-1,95 (2H, m, CH), 1,43-1,36 (2H, m, CH). 30-13: 12,99 (1H, s, NH), 9,92 (1H, s, NH), 8,38 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,92 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,84 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,32 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,07-7,00 (3H, m, CHarom), 6,26 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 4,21 (2H, s), 3,82-3,76 (2H, m), 3,69-3,63 (1H, m), 3,48 (2H, t), 3,28 (4H, s), 2,46 (4H, s), 2,25 (3H, s), 2,00-1,90 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m). 30-14: 12,96 (1H, sl, NH), 9,84 (1H, s, NH), 8,34 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,96 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,81 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,25 (1H, s, CHarom), 7,23 (1H, s, CHarom), 7,17 (1H, t, CHarom), 6,96 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,25 (1H, d, CHarom, J=7,6Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 5,35 (2H, s), 3,82-3,77 (2H, m), 3,67 (1H, sl), 3,46 (2H, t), 3,29 (4H, s), 2,50 (4H, s), 2,29 (3H, s), 1,93-1,88 (2H, m), 1,35-1,25 (2H, m). 30-15: 13,01 (1H, sl, NH), 10,11 (1H, sl, NH), 7,99 (1H, sl, NH), 7,97 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,84 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,25-7,14 (3H, m, CHarom), 6,97 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,67 (1H, sl, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 5,35 (2H, s, CHarom),
3.83- 3,78 (2H, m), 3,68-3,63 (1H, m), 3,47 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,45-2,40 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,001,87 (4H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,34-1,28 (2H, m). 30-16: 12,95 (1H, sl, NH), 9,85 (1H, s, NH), 8,33 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,95 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,81 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,48 (1H, q, CHarom), 7,31-7,20 (2H, m, CHarom), 6,93 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,25 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 5,35 (2H, s), 3,81-3,76 (2H, m), 3,68 (1H, sl), 3,47 (2H, t), 3,26 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,29 (3H, s), 1,94-1,88 (2H, m), 1,36-1,27 (2H, m). 30-17: 13,06 (1H, sl, NH), 10,12 (1H, sl, NH), 7,93 (1H, sl, NH), 7,86 (2H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,51
7,44 (1H, m, CHarom), 7,30-7,20 (2H, m, CHarom), 6,90 (1H, sl, CHarom), 6,64 (1H, sl, CHarom), 6,49 (1H, sl, CHarom), 5,37 (2H, s, CHarom), 3,83-3,76 (2H, m), 3,68-3,63 (1H, m), 3,46 (2H, t), 2,86 (2H, d, J=10,4Hz), 2,442,38 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,99-1,90 (4H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,40-1,30 (2H, m). 30-18: 12,94 (1H, sl, NH), 9,81 (1H, s, NH), 8,32 (1H, d, CHarom, J=7,7Hz), 7,96 (1H, d, CHarom, J=9Hz), 7,81 (1H,d, CHarom, J=9Hz), 7,71 (1H, d, NH), 7,51 (1H, d, CHarom, J=8,6Hz), 7,43 (1H, dd, CHarom, J=8,6Hz), 6,97 (1H, d, CHarom, J=8,6Hz), 6,24 (1H, d, CHarom, J=8,9Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 5,39 (2H, s), 3,82-3,74 (2H, m), 3,72-3,62 (1H, m), 3,46 (2H, t), 3,28-3,22 (4H, m), 2,46-2,40 (4H, m), 2,22 (3H, s), 1,95-1,87 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m). 30-19: 13,01 (1H, sl, NH), 10,09 (1H, s, NH), 7,97 (2H, d, CHarom, J=9Hz), 7,83 (1H,d, CHarom, J=8,2Hz), 7,71 (1H, dd, NH), 7,50 (1H, d, CHarom, J=7,4Hz), 7,43 (1H, dd, CHarom, J=8,6Hz), 6,98 (1H, d, CHarom, J=9Hz), 6,67 (1H, s, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=8,2Hz), 5,38 (2H, s), 3,84-3,75 (2H, m), 3,72-3,62 (1H, m), 3,46 (2H, t), 2,86 (2H, d), 2,43 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,99-1,88 (4H, m), 1,74-1,64 (4H, m), 1,38-1,26 (2H, m). 30-20: 12,97 (1H, sl, NH), 9,82 (1H, s, NH), 8,32 (1H, d, NH, J=8,0Hz), 7,97 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,87 (1H, s, CHarom), 7,807,76 (2H, m, CHarom), 7,64 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 6,96 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,24 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 5,47 (2H, s), 3,81-3,76 (2H, m), 3,66 (1H, sl), 3,46 (2H, t), 3,26 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,29 (3H, s), 1,93-1,88 (2H, m), 1,35-1,25 (2H, m). 30-21: 13,03 (1H, s, NH), 10,08 (1H, s, NH), 8,00-7,95 (2H, m, CHarom), 7,87-7,75 (3H, m, CHarom), 7,63 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 6,97 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,67 (1H, s, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 5,47 (2H, s, CHarom), 3,83-3,76 (2H, m), 3,68-3,64 (1H, m),
3,47 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=10,4Hz), 2,45-2,40 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,00-1,87 (4H, m), 1,74-1,65 (4H, m), 1,361,25 (2H, m). 30-22: 12,93 (1H, s, NH), 9,86 (1H, s, NH), 8,70 (1H, s, CHarom), 8,51 (1H, dd, CHarom, J=5,2Hz), 8,38 (1H, d, NH, J=8,0Hz), 7,96-7,90 (2H, m, CHarom), 7,84 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,73-7,33 (1H, m, CHarom), 6,91 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,27 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,15 (1H, s, CHarom), 5,35 (2H, s),
3.83- 3,77 (2H, m), 3,70-3,64 (1H, m), 3,47 (2H, t), 3,59 (4H, s), 2,59 (4H, s), 2,34 (3H, s), 1,95-1,88 (2H, m), 1,40
1,28 (2H, m). 30-23: 13,03 (1H, s, NH), 10,17 (1H, s, NH), 8,70 (1H, s, CHarom), 8,52 (1H, dd, CHarom, J=4,8Hz), 8,06 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,96 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,94-7,88 (2H, m, CHarom), 7,37-7,34 (1H, m, CHarom), 6,93 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,69 (1H, s, CHarom), 6,52 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 5,36 (2H, s, CHarom), 3,83-3,79 (2H, m), 3,68-3,64 (1H, m), 3,46 (2H, t), 3,25-3,15 (2H, m), 2,65-2,55 (3H, m), 2,54 (3H, s), 2,00-1,85 (6H, m), 1,41-1,28 (2H, m). 30-24: 13,21 (1H, s, NH), 10,00 (1H, s, NH), 8,30 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 8,00 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,79 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,33 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,26-7,16 (3H, m, CHarom), 6,24 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 4,06-3,99 (2H, m), 3,67 (1H, sl), 3,47 (2H, t),
3,28 (4H, s), 2,47 (4H, s), 2,25 (3H, s), 1,94-1,88 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m). 30-25: 13,26 (1H, s, NH), 10,28 (1H, s, NH), 8,02 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,97 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,83 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 7,34 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,27-7,17 (3H, m, CHarom), 6,68 (1H, s, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 3,85-3,78 (2H, m), 3,71-3,65 (1H, m), 3,47 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,48-2,40 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,98-1,88 (4H,
5
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m), 1,74-1,66 (4H, m), 1,36-1,27 (2H, m). 30-26: 13,12 (1H, s, NH), 9,95 (1H, s, NH), 8,32 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,93 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,79 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,73 (1H, t, CHarom), 7,52-7,40 (2H, m, CHarom), 7,12 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,25 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 3,83-3,77 (2H, m), 3,69 (1H, sl), 3,48 (2H, t), 3,28 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,27 (3H, s), 1,96-1,89 (2H, m), 1,37-1,27 (2H, m). 30-27: 13,17 (1H, s, NH), 10,21 (1H, s, NH), 7,99-7,92 (2H, m, CHarom et NH), 7,81 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,777,70 (1H, m, CHarom), 7,51-7,40 (2H, m, CHarom), 7,13 (1H, dd, CHarom, J=8,8Hz), 6,69 (1H, s, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=8,4 Hz), 3,85-3,78 (2H, m), 3,72-3,67 (1H, m), 3,48 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,47-2,40 (1H, m), 2,20 (3H, s), 1,96-1,87 (4H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,38-1,28 (2H, m). 30-28: 13,31 (1H, sl, NH), 9,95 (1H, sl, NH), 8,31 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,99 (1H, d, CHarom, J=7,6Hz), 7,78 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,587,49 (3H, m, CHarom), 7,31 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,24 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,10 (1H, s, CHarom),
3,83-3,76 (2H, m), 3,70-3,60 (1H, m), 3,45 (2H, t), 3,21 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,22 (3H, s), 1,94-1,86 (2H, m), 1,38
1,28 (2H, m). 30-29: 13,26 (1H, s, NH), 10,25 (1H, s, NH), 8,01 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,94 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,82 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,59-7,54 (3H, m, CHarom), 7,32 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,67 (1H,
s, CHarom), 6,54 (1H, d, CHarom, J=7,6Hz), 3,84-3,78 (2H, m), 3,71-3,62 (1H, m), 3,47 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,45-2,41 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,96-1,90 (4H, m), 1,74-1,68 (4H, m), 1,34-1,27 (2H, m). 30-30: 13,23 (1H, s, NH), 9,98 (1H, s, NH), 8,29 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 8,01 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,79 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,62 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,52 (1H, s, CHarom), 7,44 (1H, d, CHarom, J=7,6Hz), 7,24 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 6,25 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 6,12 (1H, s, CHarom), 3,82-3,75 (2H, m), 3,73-3,67 (1H, m),
3.47 (2H, t), 3,27 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,22 (3H, s), 1,95-1,87 (2H, m), 1,35-1,28 (2H, m). 30-31: 13,28 (1H, s, NH), 10,25 (1H, s, NH), 8,02 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,95 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,81 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 7,61 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,56 (1H, s, CHarom), 7,43 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 7,25 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,68 (1H, s, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=7,2 Hz), 3,84-3,78 (2H, m), 3,69-3,61 (1H, m),
3.47 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,47-2,41 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,00-1,90 (4H, m), 1,76-1,69 (4H, m), 1,401,30 (2H, m). 30-32: 13,16 (1H, s, NH), 9,95 (1H, s, NH), 8,33 (1H, d, NH, J=8,0Hz), 7,93 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,89 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,79 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,70-7,63 (2H, m, CHarom), 7,60 (1H,
t, CHarom), 6,97 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,25 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 3,83-3,78 (2H, m), 3,68 (1H, sl), 3,48 (2H, t), 3,28 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,95-1,90 (2H, m), 1,38-1,28 (2H, m). 30-33: 13,21 (1H, s, NH), 10,22 (1H, s, NH), 7,99 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,94 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,89 (1H, d, CHarom, J=7,2Hz), 7,82 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,71-7,57 (3H, m, CHarom), 6,98 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,69 (1H, s, CHarom), 6,52 (1H, d, CHarom, J=8,0 Hz), 3,85-3,79 (2H, m), 3,72-3,62 (1H, m), 3,48 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,47-2,41 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,00-1,90 (4H, m), 1,76-1,69 (4H, m), 1,40-1,30 (2H, m). 30-34: 13,07 (1H, s, NH), 10,11 (1H, s, NH), 8,32 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,90-7,85 (2H, m, CHarom), 7,22 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,19 (1H, s, CHarom), 7,17 (1H, s, CHarom), 7,03 (1H, t, CHarom), 6,30 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 6,19 (1H, s, CHarom), 4,43 (2H, s), 4,02 (2H, sl), 3,80-3,74 (2H, m), 3,67 (1H, sl), 3,44 (2H, t), 3,10 (4H, s), 2,84 (3H, s), 1,89-1,84 (2H, m), 1,30-1,14 (4H, m). 30-35: 13,08 (1H, s, NH), 10,28 (1H, s, NH), 7,96 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,88 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,86 (1H, d, CHarom, J=6,8Hz), 7,22 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,18 (1H, s, CHarom), 7,17 (1H, s, CHarom), 7,02 (1H, t, CHarom), 6,66 (1H, s, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 4,43 (2H, s), 3,80-3,74 (2H, m), 3,64 (1H, sl), 3,44 (2H, t), 2,89-2,84 (2H, m), 2,43 (1H, sl),
2,20 (3H, s), 1,98-1,95 (2H, m), 1,89-1,84 (2H, m), 1,72-1,69 (4H, m), 1,29-1,20 (2H, m). 30-36: 13,10 (1H, sl, NH), 10,11 (1H, s, NH), 9,73 (1H, sl, COOH), 8,34 (1H, sl, NH), 7,92-7,86 (2H, m, CHarom), 7,47-7,40 (1H, m, CHarom), 7,23 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,20-7,13 (1H, m, CHarom), 7,11-7,05 (1H, m, CHarom), 6,31 (1H, dd, CHarom, J=9,2Hz), 6,20 (1H, s, CHarom), 4,41 (2H, s), 4,04 (2H, d, J=8,8Hz), 3,81-3,75 (2H, m), 3,70-3,66 (1H, m), 3,51 (2H, d, J=11,2Hz), 3,44 (2H, t), 3,16-2,97 (4H, m), 2,87 (3H, s), 1,91-1,84 (2H, m), 1,34-1,22 (2H, m). 3037: 13,09 (1H, s, NH), 10,29 (1H, s, NH), 7,97 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,90-7,86 (2H, m, CHarom), 7,47-7,41 (1H, m, CHarom), 7,23 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,19-7,13 (1H, m, CHarom), 7,11-7,05 (1H, m, CHarom), 6,67 (1H, s, CHarom), 6,52 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 4,41 (2H, s), 3,79-3,74 (2H, m), 3,66-3,62 (1H, m), 3,44 (2H, t), 2,86 (2H, d, J=11,2Hz), 2,45-2,40 (1H, m), 2,19 (3H, s), 2,00-1,85 (4H, m), 1,74-1,65 (4H, m), 1,33-1,23 (2H, m). 3038: 13,02 (1H, s, NH), 10,04 (1H, s, NH), 8,28 (1H, d, NH, J=8,0Hz), 7,88-7,84 (2H, m, CHarom), 7,74 (1H, s, CHarom), 7,43 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,29 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 7,22 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,25 (1H, dd, CHarom, J=9,2Hz), 6,12 (1H, s, CHarom), 4,50 (2H, s), 3,78-3,74 (2H, m), 3,66-3,62 (1H, m), 3,44 (2H, t), 3,26 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,22 (3H, s), 1,91-1,84 (2H, m), 1,35-1,23 (2H, m). 30-39: 13,09 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, NH), 8,28 (1H, d, NH, J=8,0Hz), 7,90 (2H, D, CHarom), 7,74 (1H, s, CHarom), 7,43 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,29 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 7,25 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,67 (1H, s, CHarom), 6,54 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 4,51 (2H, s), 3,79-3,76 (2H, m), 3,70-3,64 (1H, m), 3,44 (2H, t), 2,95-2,92 (2H, m), 2,52-2,51 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,13-2,01 (2H, m), 1,90-1,87 (2H, m) 1,77-1,69 (4H, m), 1,32-1,24 (2H, m). 30-40: 12,77 (1H, s, NH), 9,86 (1H, s, NH), 9,60 (1H, s, NH), 8,40 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,86 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,83 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,56 (2H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,93 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,55 (1H, t, CHarom), 6,23 (1H, dd, CHarom, J=9,2Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 3,82-3,75 (2H, m), 3,69-3,61 (1H, m), 3,46 (2H, t), 3,27 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,29 (3H, s), 1,96-1,88 (2H, m), 1,38-1,26 (2H, m). 30-41: 12,85 (1H, sl, NH), 10,13 (1H, s, NH), 9,62 (1H, s, NH), 8,03 (1H, d, NH, J=7,2Hz), 7,90-7,84 (2H, m, CHarom), 7,57 (2H, dd, CHarom, J=10,4Hz), 6,95 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,68 (1H, s, CHarom), 6,60-6,50 (2H, m, CHarom), 3,833,78 (2H, m), 3,68-3,63 (1H, m), 3,46 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,45-2,40 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,00-1,92 (4H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,37-1,27 (2H, m). 30-42: 12,77 (1H, s, NH), 9,87 (1H, s, NH), 9,02 (1H, s, NH), 8,808,72 (1H, m, CHarom), 8,41(1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,86 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,83 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,28 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,22-7,15 (1H, m, CHarom), 6,63-6,57 (1H, m, CHarom), 6,23 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 3,83-3,75 (2H, m), 3,70-3,64 (1H, m), 3,46 (2H, t), 3,27 (4H, s), 2,44
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65
(4H, s), 2,23 (3H, s), 1,95-1,88 (2H, m), 1,39-1,26 (2H, m). 30-43: 12,84 (1H, s, NH), 10,13 (1H, s, NH), 9,05 (1H, sl, NH), 8,81-8,74 (1H, m, CHarom), 8,05 (1H, d, NH, J=7,2Hz), 7,89-7,84 (2H, m, CHarom), 7,30 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,23-7,15 (1H, m, CHarom), 6,67 (1H, s, CHarom), 6,64-6,58 (1H, m, CHarom), 6,51 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 3,83-3,76 (2H, m), 3,68-3,64 (1H, m), 3,47 (2H, t), 2,89 (2H, d, J=10,8Hz), 2,45-2,40 (1H, m),
2.21 (3H, s), 2,01-1,91 (4H, m), 1,74-1,66 (4H, m), 1,38-1,27 (2H, m). 30-44: 12,80 (1H, s, NH), 10,16 (1H, s, NH), 8,89 (1H, s, CHarom), 8,52 (1H, s, NH), 8,34 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,89 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,81 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,41 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,35 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,89 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 6,21 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,11 (1H, s, CHarom), 3,83-3,75 (2H, m), 3,66-3,60 (1H, m), 3,46 (2H, t), 3,25 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,95-1,87 (2H, m), 1,37-1,26 (2H, m). 30-45: 12,86 (1H, s, NH), 10,10 (1H, s, NH), 8,91 (1H, s, CHarom), 8,54 (1H, s, NH), 8,00 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,90 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,85 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 7,41 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,37 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,88 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 6,64 (1H, s, CHarom), 6,48 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 3,83-3,77 (2H, m), 3,67-3,60 (1H, m), 3,47 (2H, t), 2,88 (2H, d, J=11,2Hz), 2,45-2,38 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,00-1,87 (4H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,37-1,26 (2H, m). 30-46: 13,74 (1H, sl, NH), 10,14 (1H, s, NH), 8,62 (1H, s, CHarom), 8,33 (1H, d, NH), 7,81 (1H, d, CHarom, J=8,7Hz), 7,12-7,03 (3H, m, CHarom), 6,26 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 4,31 (2H, s), 4,14-4,07 (4H, m), 3,68 (1H, sl), 3,28 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,92 (2H, d, J=12,4Hz), 1,38-1,26 (2H, m). 30-47: 13,80 (1H, sl, NH), 10,41 (1H, s, NH), 8,64 (1H, s, CHarom), 8,02 (1H, d, NH), 7,85 (1H, d, CHarom, J=8,1Hz), 7,12-7,03 (3H, m, CHarom), 6,69 (1H, s, CHarom), 6,52 (1H, d, CHarom, J=8,1Hz), 4,30 (2H, s), 3,81 (2H, d, J=11,1Hz), 3,68 (1H, sl), 3,48 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=10,5Hz), 2,47-2,39 (1H, sl), 2,19 (3H, s), 2-1,88 (4H, m), 1,76-1,66 (4H, m), 1,39-1,27 (2H, m). 30-48: 13,99 (1H, sl, NH), 10,17 (1H, s, NH), 8,34 (1H, s, CHarom), 8,29 (1H, dl, NH), 7,78 (1H, d, CHarom, J=8,9Hz), 7,54-7,41 (3H, m, CHarom), 6,07 (1H, d, CHarom, J=8,9Hz), 5,87 (1H, s, CHarom), 3,82 (2H, dl), 3,62 (1H, sl), 3,51-3,37 (4H, m), 2,97 (3H, s), 2,28-2,19 (2H, m), 2,15 (6H, s), 2-1,90 (2H, m), 1,71-1,61 (2H, m), 1,42-1,28 (2H, m). 30-49: 14,06 (1H, sl, NH), 10,56 (1H, s, NH), 8,85 (1H, s, CHarom), 7,97 (1H, sl, NH), 7,85 (1H, d, CHarom, J=8,1Hz), 7,50-7,40 (3H, m, CHarom), 6,71 (1H, s, CHarom), 6,54 (1H, d, CHarom, J=8,1Hz), 3,83-3,76 (2H, m), 3,70 (1H, sl), 3,48 (2H, t), 2,88 (2H, d, J=10,6Hz), 2,48-2,40 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,01-1,89 (4H, m), 1,76-1,66 (4H, m), 1,40-1,28 (2H, m). 30-50: 13,94 (1H, sl, NH), 10,11 (1H, sl, NH), 8,59 (1H, s, CHarom), 8,30 (1H, sl, NH), 7,76 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,277,13 (3H, m, CHarom), 6,04 (1H, dd, CHarom, J=9,2Hz), 5,85 (1H, s, CHarom), 3,87-3,76 (2H, m), 3,66-3,55 (1H, m), 3,49-3,26 (4H, m), 2,96 (3H, s), 2,22 (2H, t), 2,14 (6H, s), 1,97-1,89 (2H, m), 1,69-1,60 (2H, q), 1,40-1,28 (2H, m). 30-51: 13,95 (1H, sl, NH), 10,17 (1H, sl, NH), 8,54 (1H, s, CHarom), 8,28 (1H, sl, NH), 7,78 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,59 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,42-7,38 (2H, m, CHarom), 6,23 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 6,11 (1H, s, CHarom), 3,82-3,77 (2H, m), 3,66 (1H, sl), 3,46 (2H, t), 3,26 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,22 (3H, s), 1,92-1,88 (2H, m), 1,34-1,24 (2H, m). 30-52: 13,97 (1H, sl, NH), 10,20 (1H, s, NH), 8,38 (1H, s, CHarom), 8,27 (1H, d, NH), 7,88 (1H, d, CHarom, J=7,2Hz), 7,78 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,66-7,55 (3H, m, CHarom), 6,26 (1H, dd, CHarom, J=9,2Hz), 6,13 (1H, s, CHarom), 3,85-3,76 (2H, m), 3,75-3,63 (1H, m), 3,48 (2H, t), 3,37-3,26 (4H, m), 2,61-2,52 (4H, m), 2,32 (3H, sl), 1,96-1,88 (2H, m), 1,39-1,26 (2H, m). 30-53:13,64 (1H, s, NH), 10,20 (1H, s, NH), 8,30 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,23 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 8,19 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,81 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,75-7,65 (3H, m, CHarom), 6,28 (1H, dd, CHarom, J=8,8Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 3,83-3,77 (2H, m), 3,70-3,64 (1H, m), 3,48 (2H, t), 3,29 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,95-1,89 (2H, m), 1,38-1,26 (2H, m). 3054: 13,64 (1H, sl, NH), 10,48 (1H, sl, NH), 8,32 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,19 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,91 (1H, sl, NH), 7,85 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,77-7,65 (3H, m, CHarom), 6,71 (1H, s, CHarom), 6,54 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 3,86-3,80 (2H, m), 3,71-3,64 (1H, m), 3,48 (2H, t), 2,89 (2H, d, J=11,2Hz), 2,45-2,40 (1H, m),
2.21 (3H, s), 2,00-1,90 (4H, m), 1,75-1,65 (4H, m), 1,38-1,27 (2H, m). 30-55: 13,64 (1H, s, NH), 10,16 (1H, s, NH), 8,29 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,24 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 8,17 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,09 (1H, t, CHarom), 7,88-7,85 (1H, m, CHarom), 7,81 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,67 (1H, q, CHarom), 6,28 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 3,83-3,75 (2H, m), 3,72-3,67 (1H, m), 3,48 (2H, t), 3,29 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,96-1,89 (2H, m), 1,35-1,28 (2H, m). 30-56: 13,67 (1H, s, NH), 10,43 (1H, s, NH), 8,31 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,18 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,13-8,05 (1H, m, CHarom), 7,92 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,90-7,82 (2H, m, CHarom), 7,66 (1H, q, CHarom), 6,71 (1H, s, CHarom), 6,54 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 3,853,80 (2H, m), 3,73-3,65 (1H, m), 3,49 (2H, t), 2,89 (2H, d, J=11,2Hz), 2,48-2,42 (1H, m), 2,21 (3H, s), 1,99-1,90 (4H, m), 1,76-1,68 (4H, m), 1,37-1,27 (2H, m). 30-57: 13,66 (1H, s, NH), 10,17 (1H, s, NH), 8,30 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,24-8,16 (2H, m, CHarom et NH), 8,03-7,97 (3H, m, CHarom), 7,81 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,28 (1H, d, CHarom, J=7,2Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 3,83-3,77 (2H, m), 3,71-3,67 (1H, m), 3,48 (2H, t), 3,29 (4H, s),
2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,96-1,89 (2H, m), 1,34-1,28 (2H, m). 30-58: 13,71 (1H, s, NH), 10,45 (1H, s, NH), 8,32 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 8,22 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,02-7,96 (3H, m, CHarom), 7,86-7,81 (1H, m, NH), 7,83 (1H, d, Charom), 6,71 (1H, s, CHarom), 6,54 (1H, d, CHarom, J=7,6Hz), 3,85-3,78 (2H, m), 3,72-3,65 (1H, m), 3,48 (2H, t), 2,88 (2H, d, J=11,2Hz), 2,48-2,44 (1H, m), 2,21 (3H, s), 1,97-1,87 (4H, m), 1,76-1,70 (4H, m), 1,36-1,28 (2H, m). 30-59: 13,69 (1H, s, NH), 10,04 (1H, s, NH), 8,34 (1H, d, NH, J=8,8Hz), 8,26-8,16 (3H, m, CHarom), 7,81 (1H, dd, CHarom, J=8,4Hz), 7,74 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,66 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 6,24 (1H, dd, CHarom, J=9,2Hz), 6,10 (1H, s, CHarom), 3,82-3,76 (2H, m), 3,68-3,62 (1H, m), 3,48 (2H, t), 3,27 (4H, s), 2,43 (4H, s), 2,22 (3H, s), 1,93-1,86 (2H, m), 1,31-1,21 (2H, m). 30-60: 13,74 (1H, s, NH), 10,31 (1H, s, NH), 8,35 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,25 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,21 (1H, s, CHarom), 7,85 (1H, d, NH, J=7,2Hz), 7,81 (1H, dd, CHarom, J=8,8Hz), 7,76 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 7,66 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 6,67 (1H, s, CHarom), 6,50 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 3,85-3,78 (2H, m), 3,68-3,62 (1H, m), 3,48 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,46-2,40 (1H, m), 2,20 (3H, s), 1,97-1,87 (4H, m), 1,75-1,67 (4H, m), 1,32-1,24 (2H, m). 30-61: 13,61 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, NH), 8,71 (1H, d, NH, J=8,0Hz), 8,21 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,87 (1H, d, CHarom,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
J=9,2Hz), 7,80 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,17 (1H, t, CHarom), 7,05-7,02 (2H, m, CHarom), 6,29 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 4,93 (2H, s), 3,74-3,68 (3H, m), 3,43 (2H, t), 3,29 (4H, s), 2,44 (4H, s),
2.28 (3H, s), 1,90-1,84 (2H, m), 1,28-1,20 (2H, m). 30-62: 13,67 (1H, sl, NH), 10,59 (1H, s, NH), 8,23 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,10 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,92 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 7,82 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,17 (1H, t, CHarom), 7,05-7,02 (2H, m, CHarom), 6,71 (1H, s, CHarom), 6,56 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 4,94 (2H, s), 3,77-3,70 (3H, m), 3,43 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,45-2,40 (1H, m), 2,20 (3H, s), 1,98-1,91 (2H, m), 1,89-1,95 (2H, m), 1,75-1,67 (4H, m), 1,30-1,20 (2H, m). 30-63: 13,63 (1H, sl, NH), 10,28 (1H, s, NH), 8,37 (1H, d, NH, J=8,0Hz), 8,24 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,88-7,82 (2H, m, CHarom), 7,24-7,17 (3H, m, CHarom),
6.29 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 4,87 (2H, s), 3,75-3,70 (3H, m), 3,43 (2H, t), 3,28 (4H, s),
2,45 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,90-1,85 (2H, m), 1,32-1,20 (2H, m). 30-64: 13,69 (1H, sl, NH), 10,55 (1H, s, NH), 8,26 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,05 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,90 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,86 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,24-7,15 (3H, m, CHarom), 6,70 (1H, s, CHarom), 6,56 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 4,88 (2H, s), 3,803,65 (3H, m), 3,43 (2H, t), 2,87 (2H, d, J=11,2Hz), 2,46-2,40 (1H, m), 2,20 (3H, s), 2,00-1,86 (4H, m), 1,75-1,67 (4H, m), 1,29-1,23 (2H, m). 30-65: 13,49 (1H, sl, NH), 10,45 (1H, s, NH), 9,31 (1H, sl, COOH), 8,21 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,06 (1H, sl, NH), 7,92 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,57 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,17-7,11 (2H, m, CHarom), 6,96-6,91 (1H, m, CHarom), 6,67 (1H, s, CHarom), 6,53 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 4,51 (1H, d, J=13,2Hz), 4,20 (1H, d, J=13,2Hz), 3,81-3,76 (2H, m), 3,71-3,62 (1H, m), 3,56-3,41 (4H, m), 3,08 (2H, t), 2,83 (3H, s), 2,45-2,40 (1H, m), 2,07-2,00 (2H, m), 1,95-1,86 (4H, m), 1,41-1,29 (2H, m). 30-66: 13,62 (1H, sl, NH), 10,22 (1H, sl, NH), 8,36 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 8,23 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,85 (1H, d, CHarom, J=9,2Hz), 7,80 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,48 (1H, s, CHarom), 7,45-7,37 (2H, m, CHarom), 6,29 (1H, d, CHarom, J=7,2Hz), 6,14 (1H, s, CHarom), 4,97 (2H, s), 3,76-3,70 (3H, m), 3,44 (2H, t), 3,28 (4H, s), 2,44 (4H, s), 2,23 (3H, s), 1,91-1,86 (2H, m), 1,30-1,24 (2H, m). 30-67: 13,67 (1H, sl, NH), 10,49 (1H, s, NH), 8,25 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,02 (1H, d, NH, J=7,2Hz), 7,89 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 7,82 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,49 (1H, t, CHarom), 7,45-7,35 (2H, m, CHarom), 6,70 (1H, s, CHarom), 6,56 (1H, d, CHarom, J=8,0Hz), 4,97 (2H, s), 3,783,64 (3H, m), 3,44 (2H, t), 2,88 (2H, d, J=11,2Hz), 2,45-2,40 (1H, m), 2,20 (3H, s), 1,98-1,86 (4H, m), 1,76-1,66 (4H, m), 1,32-1,22 (2H, m). 30-68: 13,46 (1H, s, NH), 10,36 (1H, s, NH), 8,21 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 8,00 (1H, d, NH, J=7,6Hz), 7,86 (1H, d, CHarom, J=8,4Hz), 7,59 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,43-7,33 (2H, m, CHarom), 7,28 (1H, s, CHarom), 6,69 (1H, s, CHarom), 6,54 (1H, d, CHarom, J=7,6Hz), 4,58 (1H, d, J=12,8Hz),
4.30 (1H, d, J=12,8Hz), 3,78-3,75 (2H, m), 3,70-3,65 (1H, m), 3,46 (2H, t), 2,92-2,88 (2H, m), 2,45-2,40 (1H, m), 2,24 (3H, s), 2,05-1,95 (2H, m), 1,93-1,89 (2H, m), 1,77-1,70 (4H, m), 1,34-1,24 (2H, m). (ND: no determinado).
Ejemplo 30-bis: (S)-4-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-2-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)benzamida
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Se anaden 876 p,l (20 eq.) de trietilamina a una disolucion de 238 mg (0,314 mmoles) de (S)-N-(5-(3,5- difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)-4-(3-(2,2,2- trifluoroacetamido)pirrolidin-1-il)benzamida en 6 ml de metanol. El medio de reaccion se agita a 65°C durante 4 horas. Despues de volver hasta la temperatura ambiente, se anaden 8 ml de n-butanol y 260 mg (6 eq.) de carbonato de potasio. El medio de reaccion se agita a 80°C durante 24 horas. Despues de volver hasta la temperatura ambiente, los disolventes se evaporan, se anade agua, y el producto se extrae con diclorometano. La fase organica se lava con disolucion saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se evapora. El residuo se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (8:2 diclorometano/metanol como eluyente) para producir 87 mg (rendimiento = 49%) de (S)-4-(3-aminopirrolidin-1-il)-N-(5-(3,5- difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida en forma de un polvo marron.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 566,24.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 10,46 (1H, bs, NH), 8,60 (1H, s, CHarom), 8,50 (1H, s, CHarom), 8,26 (1H, d, NH), 7,78 (1H, d, CH arom), 7 08 (1H, t, CHarom), 6,86 (2H, d, CH aromX 5,86 (1H, dd, CH arom ), 5,71 (1 H, d, CHarom), 3,80-3,88 (2H, m, CH), 3,63-3,70 (2H, m, CH), 3,40-3,55 (5H, m, CH), 3,01-3,08 (1H, m, CH), 2,08-2,13 (1H, m, CH), 1,92-1,99 (2H, m, CHs), 1,76-1,82 (1H, m, CH), 1,30-1,41 (2H, m, CHpi„).
Ejemplos del metodo F2: reduccion
Ejemplo 31: N-(5-(3,5-difluorofenetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran- 4-ilamino)benzamida
imagen125
Se anaden 10 mg de Pd al 10%/C a 100 mg (0,175 mmoles) de N-(5-((3,5-difluorofenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida en disolucion en una mezcla de 5 10 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de metanol, antes de colocar el medio de reaccion bajo una atmosfera de
hidrogeno. La mezcla de reaccion se agita durante 12 horas a temperatura ambiente y despues se filtra sobre Celite y se concentra. Se afslan 62 mg (rendimiento = 60%) de N-(5-(3,5-difluorofenetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida en forma de un solido blanco. LCMS (EI, m/z): (M+1) 576,23.
10
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 13,14 (1H, bs, NH), 10,32 (1H, bs, NH), 8,40 (1H, d, CHarom), 8,22 (1H, d, NH), 7,96 (1H, d, CHarom), 7,80 (1 H, d, CHarom), 7,03-6,98 (3H, m, CHarom), 6,23 (1H, d, CHarom), 6,16 (1H, bs, CHarom), 3,84-3,81 (2H, dt, CH), 3,70 (1H, m, CH), 3,52-3,46 (2H, m, CH), 3,04-2,93 (4H, m, CH), 2,59-2,69 (4H, m, CH), 2,42-2,46 (4H, m, CH), 2,38 (3H, s, CH3), 1,96-1,93 (2H, m, CH), 1,40-1,33 (2H, m, CH).
15
El siguiente derivado se obtuvo segun el mismo metodo:
imagen126
Ei.**
ArX Ri r2 Yi n w Ri Nombre del compuesto Rendimiento Masa
31-1
A 0 „NH cS N t N 0 H H N-(5-(3,5-difluorofenetil)-1 H- pirazolo[3,4-b]pirazin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1 -il)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida 47% 577,07 (M+H)
** RMN 'H, dmso-de, Ej. : 31-1: 13,68 (1H, si, NH), 10,11 (1H, s, NH), 8,52 (1H, s, CHarom), 8,35 (1H, dl, NH), 7,82 (1H, d, CHarom, J=9Hz), 7,05-6,97 (3H, m, CHarom), 6,27 (1H, dd, CHarom), 6,14 (1H, s, CHarom), 3,83-3,76 (2H, m), 3,74-3,64 (1H, m), 3,47 (2H, t), 3,32-3,20 (6H, m), 3,07 (2H, dd), 2,44 (4H, dd), 2,23 (3H, s), 1,91 10 (2H, d), 1,38- 1,27 (2H, m).
CD
4^
imagen127
5
Se anaden 100 mg (0,173 mmoles) de N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1-H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4- metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida, en fracciones pequenas, a una disolucion de 19,64 mg (0,518 mmoles) de LiAlH4 en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro bajo argon a 0°C. La mezcla de reaccion se calienta a 90°C durante 15 horas. Despues se anade una porcion adicional de 20 mg de LiAlH4, y el medio de 10 reaccion se agita a 90°C durante 5 horas. Despues se anaden 45 pl de agua a 0°C a la mezcla de reaccion, seguido de 45 pl de hidroxido de sodio (15% en peso), y finalmente 120 pl de agua. La mezcla de reaccion se agita a 25°C durante 1 hora, y despues se filtra sobre Dicalite. Tras evaporar los disolventes, el producto bruto se purifica mediante cromatograffa. Se obtienen 16,80 mg (17%) de 5-(3,5-difluorofeniltio)-N-(4-(4-metilpiperazin-1- il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)bencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina en forma de un solido amarillo.
15
LCMS (EI, m/z): (M+1) 566,68.
20
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 12,57 (1H, bs, NH), 8,45 (2H, d, CHarom), 6,97-7,06 (2H, m, CHarom), 6,736,75 (2H, m, CHarom), 6,65 (1H, t, NH), 6,13-6,19 (2H, m, CHarom), 4,98 (1H, d, NH), 4,30 (2H, m, CH2), 3,73-3,77 (2H, m, CH), 3,60 (1H, m, CH), 3,45-3,50 (2H, m, CH), 3,04 (4H, m, CH), 2,42 (4H, m, CH), 2,18 (3H, s, CH3), 1,80-1,83 (2H, m, CH), 1,27-1,32 (2H, m, CH).
Los siguientes derivados se obtuvieron segun el mismo metodo:
Ei.**
ArX Ri r2 (U)„ V Y1.Y2.Y3.Y4 Rs Nombre del compuesto Rendimiento Masa
32-1
A ,NH 6 t n=0 ch2 N,ArXC,CH,N H 5-(3,5-difluorofeniltio)-N- (4-(4-metilpiperazin-1- il)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)bencil)- 1H-pirazolo[4,3- blpirazin-3-amina 1% 567,3
CD
O)
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen128
Una disolucion de 152 mg (2,72 mmoles) de hierro y 70 mg (1,3 mmoles) de cloruro de amonio en 100 pl de agua se anade a una disolucion de 0,24 g (0,544 mmoles) de N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-2- (4-nitrofenil)acetamida en 10 ml de una mezcla 2:1 de etanol/agua. A esta mezcla se anaden varias gotas de acido acetico, y se calienta a 60°C durante 4 horas. Despues de enfriar y concentrar los disolventes, el producto bruto de la reaction se extrae con acetato de etilo y se lava con disolucion saturada de bicarbonato de sodio. Las fases organicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y despues se concentran. El producto bruto se purifica mediante cromatograffa en gel de sflice (DCM/MeOH) para producir 11 mg (4%) de 2-(4-aminofenil)- N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)acetamida en forma de un solido marron.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 412,09.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 13,60 (1H, bs, NH), 10,96 (1H, bs, NH), 8,68 (1H, d, CHarom), 8,55 (1H, d, CHarom), 7 06 (1H, m, CHarom), 6,98 (2H, d, CH aromX 6 79 (2H, m, CH aromX 6 50 (2H, m, CH aromX 4 92 (2H, s, NH), 3,51 (2H, m, CH2).
Ejemplos del metodo F3: oxidacion de sulfuro
Ejemplo 34: 5-(3,5-difluorofenilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina
imagen129
F
Una disolucion de 663 mg (1,078 mmoles) de oxona en 1,1 ml de agua se anade a una disolucion de 300 mg (1,078 mmoles) de 5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina en 10 ml de una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y metanol a 0°C. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Despues se anade una portion adicional de 663 mg de oxona a 0°C, y el medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Los disolventes se evaporan, y el medio de reaccion se diluye con disolucion de bicarbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre MgSO4, y despues se concentra para producir 340 mg (81%) de 5-(3,5-difluorofenilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-amina en forma de un solido amarillo.
LCMS (EI, m/z): (M+1) 311,03.
RMN 1H: SH ppm (400 MHz, DMSO): 12,72 (1H, bs, NH), 8,92 (1H, d, CHarom), 8,84 (1H, d, CHarom), 7,89-8,01 (1H, d, CHarom), 7,62-7,80 (2H, m, CH arom), 6, 06 (2H, bs, NH).
Los siguientes compuestos tambien se obtuvieron mediante este metodo:
imagen130
Ej.**
ArX Q Y1, Y 4 W Nombre de compuestos Rendimiento Masa MH+
34-2
v F H CH, N H 5-(3,5-difluorobencilsulfonil)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- amina ND (M+1) 325,07
5
10
15
20
25
30
35
Ej.**
ArX Q Y1, Y4 W Nombre de compuestos Rendimiento Masa MH+
34-3
°, , O-S A O^O N, CH H 5-(3,5-diclorofenilsulfonil)- 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3- ilcarbamato de ferc-butilo ND ND
** RMN 1H, DMSO-d6, Ej.: 33-2: 12,64 (1H, bs, NH), 8,56 (1H, d, CHarom), 8,49 (1H, d, CHarom), 7,24 (1H, ddd, CHarom), 6,94 (2H, bd, CHarom), 6,03 (2H, bs, NH), 4,80 (2H, s, CH). (ND: no determinado).
De manera alternativa, se puede llevar a cabo una etapa de proteccion antes de la reaccion de oxidacion, seguido de una etapa de desproteccion que puede conducir a la preparacion de las sulfonas o sulfoxidos correspondientes.
Ejemplo 34-bis: 5-(3,5-difluorofenilsulfinil)-1H-pirazolo[4,3-b]pirazin-3-amina
imagen131
F
Se anaden 0,55 ml de trietilamina y 22 mg de 4-dimetilaminopiridina bajo argon a una disolucion de 500 mg (1,790 mmoles) de 5-(3,5-difluorofeniltio)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina en 10 ml de tetrahidrofurano. La disolucion se agita a 0°C, y se anaden 0,915 ml de dicarbonato de di-terc-butilo, y el medio de reaccion se agita toda la noche. Se anade una fraccion acuosa al medio de reaccion, que despues se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas se secan sobre MgSO4 y se concentran a vacfo para dar un producto bruto, que se usa en la etapa de oxidacion sin purificacion adicional.
El producto bruto obtenido se disuelve en 10 ml de una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y metanol a 0°C, y despues se anade una disolucion de 1,103 g (1,794 mmoles) de oxona en 2 ml de agua. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Despues se anade una porcion adicional de 550 mg de oxona, y el medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Los disolventes se evaporan, y el medio de reaccion se diluye con una disolucion de bicarbonato de sodio, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra para conducir a una mezcla de la sulfona y sulfoxido correspondientes, que se usan sin purificacion adicional en la etapa de desproteccion.
Se anaden 0,373 ml de TFA en 4 ml de THF anhidro a 0°C a una disolucion de 600 mg de la mezcla obtenida anteriormente en 6 ml de diclorometano. La mezcla se agita 1 hora a temperatura ambiente, y se anade una porcion adicional de 4 equivalentes de TFA en 4 ml de THF. Despues de 1 hora de agitacion, esta operacion se repite, y el medio de reaccion se agita durante un tiempo total de 3 h 45. Los disolventes se evaporan, y el medio de reaccion se diluye con una disolucion de carbonato de potasio, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra para producir una mezcla 1:1 de 5-(3,5-difluorofenilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4- b]pirazin-3-amina y 5-(3,5-difluorofenilsulfinil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-amina. Esta mezcla se usa en las etapas siguientes sin purificacion adicional.
Los siguientes compuestos tambien se obtuvieron mediante este metodo:
NH2
imagen132
Ej.**
ArX Y1,Y4 Nombre de compuestos Rendimiento Masa MH+
34bis-1
F CH, N 5-(2,5-difluorofenilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 58% 3 etapas (M+1) 310,9
34bis-2
Cl o’ CH, N 5-(3,5-diclorofenilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 38% 3 etapas (M+1) 342,8
Ej.**
ArX Y1,Y4 Nombre de compuestos Rendimiento Masa MH+
34bis-3
Cl Cl 0 CH, N 5-(2,5-diclorofenilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 41% 3 etapas (M+1) 342,9
34bis-4
p ° F CH, N 5-(3,5-difluorobencilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 58% 3 etapas (M+1) 325,0
34bis-5
F pr* F CH, N 5-(2,5-difluorobencilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 45% 3 etapas (M+1) 325,0
34bis-6
F prY F CH, N 5-(2,5-difluorobencilsulfinil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 5% 3 etapas (M+1) 308,9
34bis-7
n 0 w CH, N 5-(2,5-diclorobencilsulfonil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 3% 3 etapas ND
34bis-8
Cl fyt Cl CH, N 5-(2,5-diclorobencilsulfinil)-1H- pirazolo[4,3-b]piridin-3-amina 18% 3 etapas ND
** RMN 1H, DMSO-d6, Ej.: 34bis-1: 12,31 (1H, sl, NH), 8,08-8,18 (1H, m, CHarom), 8,05 (1H, d, CHarom, J=11,6Hz), 7,97 (1H, d, CHarom, J=11,6Hz), 7,87-7,93 (1H, m, CHarom), 7,64-7,76 (1H, m, CHarom), 5,81 (2H, sl, NH2). 34bis-2: 12,32 (1H, sl, NH), 7,94-8,11 (5H, m, CHarom), 5,85 (2H, sl, NH2). 34bis-3: 12,34 (1H, sl, NH), 8,27 (1H, s, CHarom), 8,12 (1H, d, CHarom, J = 11,6Hz), 8,01 (1H, d, CHarom, J = 1 1,6Hz), 7,82-7,89 (1H, m, CHarom), 7,67 (1H, d, CHarom, J=11,2Hz), 5,70 (2H, sl, NH2). 34bis-4: 12,28 (1H, sl, NH), 7,89 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,68 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,21 (1H, m, CHarom), 6,91-6,97 (2H, m, CHarom), 5,87 (2H, s, NH2), 4,94 (2H, s, CH). 34bis-5: 12,28 (1H, sl, NH), 7,89 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,68 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,20-7,25 (2H, m, CHarom), 7,10-7,15 (1H, m, CHarom), 5,84 (2H, s, NH2), 4,87 (2H, s, CH). 34bis-6: 12,04 (1H, s, NH), 7,87 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,40 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,10-7,25 (2H, m, CHarom), 6,90-6,97 (1H, m, CHarom), 5,61 (2H, s, NH2), 4,47 (1H, d, CH, J=13,2Hz), 4,18 (1H, d, CH, J=13,2Hz). 34bis-7: 12,28 (1H, s, NH), 7,89 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,64 (1H, d, CHarom, J=8,8Hz), 7,40-7,50 (3H, m, CHarom), 5,81 (2H, s, NH2), 4,96 (2H, s, CH).
Ejemplo del metodo F4: desmetilacion
Ejemplo 35: N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-6-hidroxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-
5 (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida
imagen133
Se anaden 443 pl (3 eq.) de una disolucion 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a una disolucion de 90 10 mg (0,148 mmoles) de N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-6-metoxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida (ejemplo 18) en 4 ml de 1,2-dicloroetano a 0°C. El medio de reaccion se agita a 60°C durante 3 horas, y despues se enfrfa en un bano de hielo antes de anadir metanol. Los disolventes se evaporan, y el residuo se vuelve a disolver en una mezcla de metanol y acetato de etilo. El solido formado se filtra, se vuelve a disolver en 3 ml de tetrahidrofurano, y se anade una disolucion 1 N de sosa. El 15 medio de reaccion se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. El pH de la disolucion se ajusta a 8-9, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, y el producto bruto se purifica sobre una columna de gel de sflice (diclorometano/metanol como eluyente) para producir 21 mg (24%) de N-(5-(3,5-difluorofeniltio)-6-hidroxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)benzamida en forma de un polvo amarillo.
20
LCMS (EI, m/z): (M+1) 596,13.
RMN 1H: 8H ppm (400 MHz, DMSO): 12,96 (1H, singlete plano ancho), 12,02 (1H, singlete plano ancho), 10,64
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
(1H, bs, NH), 8,46 (1H, bs), 8,09 (1H, bs), 7,72 (1H, d, CHarom), 6,97-7,10 (1H, m, CHarom), 6,60-6,74 (2H, m, CHarom), 6,28 (1H, dd, CH aromX 6,13 (1H d CHarom), 3,80-3,90 (2H, m, CH piranona ), 3,65-3,77 (1H, m, CHpiranona), 3,50 (2H, t, CHpiranona), 3,25-3,32 (4H, m, 2*CH2), 2,37-2,45 (4H, m, 2*CH2), 2,22 (3H, s, CH3), 1,91-2,00 (2H, m, CHpiranona ), 1,28-1,43 (2H, m, CHpiranona).
II. Ensayos biologicos de los compuestos segun la invencion
• Ensayos para medir la inhibicion de TrkA, TrkB o TrkC cinasa:
Estas cinasas son producidas por Millipore o Kinome Scan (DiscoverX), y se cribaron segun los protocolos del fabricante.
Los resultados se presentan en la tabla a continuacion:
Inhibicion enzimatica a 10 nM (%)
30 30-9 27-1 14-11 30-8
TrkA
93,8 55 97,8 97,4 99
TrkB
84 98 93 88 96,6
TrkC
64 96,8 93,4 97,3
• Ensayo para medir la actividad antiproliferativa frente a celulas de cancer de colon humano (KM12):
Las actividades antiproliferativas de los compuestos segun la invencion se midieron mediante la tecnica ATPlite (Perkin Elmer).
Se inocularon celulas de cancer de colon humano adherentes (las celulas de cancer de colon KM-12 dependen de TrkA) en placas de 96 pocillos (3500 celulas/pocillo) en el dfa 0, a una concentracion compatible con el crecimiento logarftmico durante las 72 horas requeridas para la evaluacion de los compuestos. Todas las celulas se tratan en el dfa 1, y despues se colocan en una incubadora a 37°C en una atmosfera de 5% de CO2. La viabilidad celular se evalua en el dfa 4 ensayando el ATP liberado, que es caracterfstico de las celulas viables. Las IC50 se determinan mediante regresion no lineal en base a un modelo de relacion dosis/respuesta sigmoidal, en la que el coeficiente de Hill es la variable de la izquierda, llevada a cabo en el paquete de software GraphPad segun el algoritmo proporcionado.
Compuesto
Inhibicion de la proliferacion celular (KM-12) IC50 (M)
30
3,6,10-8
14-11
2,2,10-9
• Actividad antitumoral in vivo:
Los compuestos de la presente invencion, tales como el compuesto 30, muestran una marcada actividad antitumoral in vivo frente al modelo de tumor experimental de KM-12, cuando se administran mediante la via oral segun el calendario (qld6) x 2 semanas (es decir, una dosis cada dfa durante 6 dfas consecutivos, repitiendose este tratamiento dos veces durante dos semanas consecutivas). Esta actividad se refleja por una inhibicion del crecimiento tumoral de hasta 96%, que dura una semana despues del final del tratamiento y que se registro al menos en dos dosis (120 y 240 mg/kg), sin ningun efecto adverso. Esta actividad es notoria puesto que el cancer de colon es en general muy poco sensible a la quimioterapia.
• Experimentos comparativos:
Se desarrollo un ensayo de cinasa in vitro a base de Kinase Glo Plus (Promega) en un formato de placa de ensayo de 96 pocillos para evaluar las propiedades inhibidoras de los compuestos sobre receptores de cinasas relacionadas con tropomiosina (Trk), utilizando el segmento intracelular soluble de estos receptores, que contiene la actividad de cinasa (TrkA (o NTRK1; 400 ng/pocillo; Millipore) y TrkB (o NTRK2; 200 ng/pocillo; Invitrogen)). El ensayo se realizo en un volumen final de 50 |il que contiene 8 mM de MOPS (pH 7,0), 0,2 mM de EDTA, 40 mM de acetato de Mg, 25 mM de 2-glicerofosfato, 1 mM de DTT, 2 mM de vanadato de Na, 0,01 % de Triton X-100, 1 (TrkA) o 2,5 (TrkB) mg/ml poli EY (poli Glu-Tyr 4:1; sustrato) y 30 (Trk A) o 40 (Trk B) |iM de ATP. Los compuestos de ensayo se disolvieron (10 mM), y se diluyeron en 100 % de DMSO a traves de dilucion en serie, oscilando generalmente las concentraciones semilogarftmicas ensayadas de 1 a 30000 nM de concentracion final (5% DMSO final), pero estas concentraciones se podrfan adaptar segun la potencia del compuesto. La reaccion se inicio mediante la adicion de ATP, y las placas se incubaron durante 2 horas a 30°C. Las placas se retiraron de la incubadora, y se anadieron 50 |il de Kinase-Glo plus a cada pocillo, seguido de una incubacion de 10 minutos a temperatura ambiente. La luminiscencia inducida por luciferasa, que es proporcional a la ATP restante en el pocillo, se midio en un luminometro. Los controles en cada placa incluyen pocillos con la cinasa sola (consumo maximo de ATP o 0% de inhibicion), pocillos sin la cinasa (senal maxima de ATP o 100%
de inhibicion), y pocillos con 20 pM de estaurosporina (control positivo de inhibicion). Tambien se incluyo en cada placa una curva completa de inhibicion de respuesta frente a la concentracion con K252a (concentraciones semilogarftmicas de 1 a 10000 nM). Los valores de pICso se obtuvieron del ajuste de la curva de inhibicion del consumo de ATP, usando el intervalo de luminiscencia de 0-100% definido por los controles, con una ecuacion 5 sigmoidal de respuesta a la dosis: % de inhibicion = 100-(100/(1 + 10(X+pIC50) nH)), en la que X es el logaritmo de las concentraciones de compuesto ensayado. En estas condiciones, K252a tuvo una pIC50 de 7,46 ± 0,07 en TrkA (media ± SD; N=42; IC50 = 30 nM), y 7,16 ± 0,18 en TrkB (N=36; IC50 = 74 nM), siendo estos valores consistentes con los datos de la bibliograffa in vitro (Tapley et al (1992) Oncogene 7: 371-381, Tan et al (2007) Mol Pharmacol 72: 1440-1446).
10
Los resultados obtenidos se presentan a continuacion:
Estructura
Compuesto IC50 (uM)
TrkA
TrkB
0 / v0 hn-vt^ N N N~\ F C > \ C29H3,F2N702S
30 0,045 0,031
0 0 F A AQ H H / > '—■ N \ C2sH31F2N902
A alrededor de 10 > 100
0 / v 0 'XI fY Q F H ( > V-N \ C28H3lF2N902
B 3,3 18
0 0 .Aj'v' 'XilYQ F H H ( > \— N \ C29H32F2Ns02
C 2,1 5,8
Estructura
Compuesto ICSo (uM)
TrkA
TrkB
nh2 Ti Ti ^Tv I I N F c,2h8f2n4s
D 22 35
0 HN’v—x FVl xVn q F N \ C24H22F2N6OS
E 0,04 0,048
0 HN Sf^l Q F H H Ci9Hi2F2N4OS
F 0,31 0,31

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de la formula general (I) siguiente:
    imagen1
    o sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, tautomero del mismo, o estereoisomero o mezcla de estereoisomeros del mismo en cualquier proporcion, tal como una mezcla de enantiomeros, particularmente una mezcla racemica,
    en el que:
    - Yi e Y4 representan cada uno, independientemente entre si, un grupo CH o un atomo de nitrogeno, con la condicion de que por lo menos uno de Yi e Y4 represente un atomo de nitrogeno,
    - Y2 representa un grupo C-X-Ar,
    - Y3 representa un grupo C-W,
    - Ar representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de entre un atomo de halogeno, alquilo (Ci-Ca), haloalquilo (Ci-Ca), haloalcoxi (Ci-Ce), halotioalcoxi (Ci-
    Ca), CN, NO2, ORii, SRi2, NRi3Ri4, CO2Ri5, CONRiaRi7, SO2Ri8, SO2NRi9R20, COR2i, NR22COR23, NR24SO2R25, y R26NR27R28 y/u opcionalmente condensado a un heterociclo,
    - X representa un grupo divalente seleccionado de entre O, S, S(O), S(O)2, NR4, S(NR4), S(O)(NR4), S(O)2(NR4), NR4S, NR4S(O), NR4S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CH2CH2, CH=CH, CeC, CH2O, OCH2, NR4CH2, y CH2NR4,
    - W representa un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6,
    - U representa un grupo CH2 o NH, uno o mas atomos de hidrogeno que pueden estar sustituidos por un grupo alquilo (Ci-Ca),
    - V representa C(O), C(S) o CH2,
    - n representa 0 o i,
    - Ri representa un atomo de hidrogeno, o un grupo OR7 o NR7R8,
    - R2 representa un atomo de hidrogeno, un heterociclo opcionalmente sustituido, NO2, OR9 o NR9Ri0,
    - R3, R4, Rii a R25 y R27 a R28 representan cada uno, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (Ci-Ca),
    - R5 y Ra representan cada uno, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un alquilo (Ci-Ca), un grupo arilo opcionalmente sustituido o bencilo opcionalmente sustituido,
    - R7, R8, R9 y Ri0 representan cada uno, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (Ci-Ca) o cicloalquilo (C3-Ci2) opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, y
    - R26 representa un grupo alquilo (Ci-Ca),
    para su utilizacion en el tratamiento de un cancer asociado a la sobreexpresion de por lo menos una protefna Trk.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
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    50
  2. 2. Compuesto para su utilizacion segun la reivindicacion 1, caracterizado por que:
    - Y1= CH o N, y
    - Y4 = N.
  3. 3. Compuesto para su utilizacion segun la reivindicacion 2, caracterizado por que Y1 representa un grupo CH.
  4. 4. Compuesto para su utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que X
    representa un grupo divalente seleccionado de entre S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, CH2O, CH2NR4, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, OCH2, NR4CH2, CH2CH2, CH=CH, y CeC;
    particularmente de entre S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, CeC, OCH2, y NR4CH2; in particular de entre S, S(O)2, CH2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, y CeC, en el que el primer atomo de estos grupos esta unido al atomo C de la cadena C-X-Ar.
  5. 5. Compuesto para su utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que Ar representa un grupo arilo, tal como fenilo, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de entre un atomo de halogeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halotioalcoxi (C1-C6), CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23 y NR24SO2R25; o un grupo piridina.
  6. 6. Compuesto para su utilizacion segun la reivindicacion 5, caracterizado por que Ar representa un grupo seleccionado de entre los grupos siguientes:
    imagen2
  7. 7. Compuesto para su utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que W representa un grupo R5, SR5, OR5 o NR5R6, con R5 y R6 representando, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C6).
  8. 8. Compuesto para su utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que:
    - R3 = H,
    - U = CH2 o NH,
    - V = C(O) o C(S), y particularmente C(O), y
    - n = 0 o 1, y particularmente 0.
  9. 9. Compuesto para su utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo NR7R8, con R7 representando un atomo de hidrogeno y R8 representando un grupo cicloalquilo (C3-C12) opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido.
  10. 10. Compuesto para su utilizacion segun la reivindicacion 9, caracterizado por que R1 representa uno de los grupos siguientes:
    y
  11. 11. Compuesto para su utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que R2 representa NO2, NR9R10 o un heterociclo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) o NH2.
  12. 12. Compuesto para su utilizacion segun la reivindicacion 11, caracterizado por que R2 representa uno de los
    imagen3
    imagen4
    grupos siguientes: NH2, NH(CH2)3NMe2, NMe(CH2)3NMe2, NO2,
    y
    imagen5
  13. 13. Compuesto para su utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado por que se selecciona de entre los compuestos siguientes:
    14 2
    0 / ^ 0 hn YVyMn \ j T N" " ^ V-N s 14 10 0 / "0 a HN-rr^ a<syy^n q T 9 "A Cl W \
    14 11
    0 0 Y’hy'Yf'T N N"\ F k ? V-N \ 15 F fjl I hn-C° P'^S, HfU A-'V*, Aw Sj"Y N"\ H / ) V-N^
    26 4
    WvN^-^0',w ii nf 1 t^n ^ ^NT N F 26-8 I J I In y kN^N
    27
    0 0 Wfrt Q T n' [j n-^ F V-N \ 27-1 ^ hn-O L II ° hn-\ / F j?'YviN Q ^IVT N n-"\ i ) V-N \
    28
    T F \-N \ 29 y F
    29- a
    0 /---V FwW4n'0'N"jN V Ln^nN F 30 hnYhn'0° yy Try n F x— N s
    30 1
    0 I ^ 0 H,N 0 Y 0" VN 1 N V-N \ 30-3 F Y„F 1 --0 L O hn AY 0^n q n' N N-^ V-N V
    30 4
    J h,iO- HN-\J q F H O h Vn \ 30-5 P HN-O0 HN"\J fYYsyM O 1| 1 I I N VA VMeO'X'V N"A. F Xn \
    30 8
    s ™-0 ”/n“ Q N H ,N^ >—N \ 30-9 J° HN-0° HN~X=A FX!5^VV^!P"slH, L il I n VA V n-\ I H C ' F VN \
    30 10
    F F Ak x srV n XX N FI ^ Vn^ 30 11 o r~^o hn-VT^
    30 12
    0 0 'TT'T^n Q N"\ F H C ? >— N \ 30-a o r~^o hnAT^ 'Tt'TY^n q T K ^n-N F ‘v/'^NHs
    31
    F J HN-O F 1 HN’v?*X tt^n Q n h y Vn^ 32 no m~\_j YY "OX n XX y ^ Y o F Vn s.
    32 1
    jTo hn hn"Vj FvyvSvN^ rS) Yr T kA Kf N-\ T H ( > F X-N \ 33 Fvwy-0'NHi Il \ II ^■y n^n F
    35
    o o hn-vt^ f^YyVn q XhlCi rV£] N~\ f H t 7 \—N \ 26 12 0 yy 'Yx^ ^XX y n-^ F Vn \
    30 69
    ° y '° H hn—\ / FIN-\ / --- F-yy q T V N" 1 27-2 , jl^p wy u y y n F Vns
    27 3
    A ,o h^it'C0 XwnQ »' a n-^ v-nn 14bis J hnO° H H,N VA FyNy Q V "n-^ F Vn^
    30 72
    0 0 J FINA__t 0 H hNAA vA xAQ V N W ^ F \—N \ 31-1 I 0 AA n hn-vtA^ |\|-A An S
    30 13
    j m'Cy YtyM. Q V ^ n F An^ 30 14 I o /A A hn-atA^ pWynA q H "p A-N \
    30 15
    "a Q \ 30 16 X J rO \ y hn-Aj Av°yny{ Vi F AA' N-\ M C > X-N^
    30 17
    fS yAY0 H Q \ 30 18 1 J HM-O QAotnAN_\^) I I n vJ Cl \^-N \
    30 19
    X J H,-C° n h,n aa Q h r \ N—N \ 30 20 1 j rO \ y hnAj P F P f A V,nn
    30 21
    ? 0 A> A HN-Vr^7 )ta f'T'f ---\ 30 22 0 /A N jf HN ‘0\^J AA^-°'Y'N;%r^4 AAn' N"\ H ; ) V-nn
    30 23
    A j? HN-^\3° r y — h y ^ An \ 30 24 0 AY hn-atA Fx^\^S._N.__J r\ YT T An M V A Q \
    30 25
    o r~^o // fin-A j HN\A n-^ f H Q \ 30 26 0 ! vo j] finA / fin-Aj Fv. , N__A AA YY Y TY M ^F NAj An \
    30 27
    ° AA H uAJ?^ F-_a_,S._,N.__J A\ ^—-N \ 30 28 o A° hnAT^ Cky^ySvyN. J r\ YY Y Y U v A Q \
    30 29
    0 P ci H Q \ 30 30 o P J] him-a. / fin A/ ciY^ysynV C/I x—N \
    30 31
    o o h HN'X J HN"\J cl'vr-^5!r'Sv.NxJ Tl Aa An'” A 30 32 VF X HN"0° T hnA / — A/SyNU r) V VV y-^ \-N \
    30 33
    FvLf f HN 'JC3° T HN-\ / u u0n Vnn 30 34 o o U HN'N J hnAj -svn._____( AX XXo \X n h p-a \
    30 35
    fS hn-Y?'^'0 fXX8^Q^ V-N \ 30 36 o r~^o hn-YTVa rrrtU V " Q
    30 37
    hh-Cjt'O’ AV \ 30 38 0 /^o J! HN"\ / hnA / — ,sv.n>j r\ ,, r r n U xv * q \
    30 39
    ° ? 11 HN-V J \ 30 40 x h,nA) h HN-Ay w rrA q A N"\ T H ( ? F V-Nn
    30 41
    o Jl HN-\j H ™AA y«-\ \ 30 42 ° -Vsp f H HN-AT'V-' jVNYU Q XX ^n' F H W \
    30 43
    o r~^□ F Jl HnA/ f H hn-AP w Q H Q 30 44 ° -C^p Jl HN"V_J H HN-AJ ^ cly^\f'NV'NV'i Ti V^C| XX"N N' \ \^N \
    30 45
    ° -/ np ?' H HnATV^ PA-A \ 30 46 0 J "o Jj HN"\ / hnAj fYVVy^n q V n-a F VN? \
    30 47
    o o \ 30 48 F aSi ° J s° n hn'Va^j ^"n<#h N V N-" f
    30 49
    F (C 0 0 V-N \ 30 50 0 JCp n hn \ J HN-O / — r \ N" /
    30- SI
    0 -C'P 9 Jj V J n n^\ a ^ 30 52 F o f so T hNAT^ drYO”Q N N N'A. N—N \
    30 53
    o JC? r, jf oV nf-Vi F—4 /) N"\ M H ( / F V-Nn 30 54 o JC? „ A hn-^vV o.F h,nA-A 'S §J F—() O^N ---v V H V\
    30 55
    A J3 hn^3° [ o'Tn y ^"h 'n"\ o s 30 56 CooAa0 V^N \
    30 57
    a fS O A 7''VJ° cVVA >A 6' y r\ va N"\ H ( ' V-N \ 30 58 C! ___ ,A>vO vv V-N \
    30 59
    rv0;, a “"O’ c.MCnA"AA cfTO vi VN—\ H t 1 "—IN \ 30 60 f\° J? HN-A—^ aMo »atVs °'Ai> H-, ” Q \
    30 61
    0 0^o JJ HN"V/ F hn-A/ Yt>vnO f^\ KJ o T r n va. F H V-N \ 30 62 0 p F F HN-Vr'dF YOOCnO rv V'AF V-Nn
    30 63
    F 9 HN-O F H,N vA KJ o' Y T\ T W'N N"\ F Hi) V-N 30 64 ° —C'0 It HN \ J F -S. -V. P tHNAj XJ5's'0^n Cl N\
    30 65
    0 P 30 66 j? HN-^y0 ip Q >—-N \
    30 67
    n Ji m^\^J cyy^JTVs wto H Q \ 30 68 ° A v° \
  14. 14. Compuesto para su utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado por que el cancer asociado a una sobreexpresion de una protema Trk es un cancer que sobreexpresa una protema Trk de colon, prostata, pancreas, ovario, pulmon, vejiga, mama, melanoma, tiroides, cabeza o cuello, o un
    5 neuroblastoma que sobreexpresa una protema Trk.
  15. 15. Composicion farmaceutica que comprende por lo menos un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, para su utilizacion en el tratamiento de un cancer asociado a la sobreexpresion de por lo menos una protema Trk.
    10
  16. 16. Composicion farmaceutica para su utilizacion segun la reivindicacion 15, que comprende ademas por lo menos otro principio activo, tal como un agente anticanceroso.
  17. 17. Composicion farmaceutica que comprende:
    15
    (i) por lo menos un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y
    (ii) por lo menos otro principio activo, tal como un agente anticanceroso,
    20 como un producto de combinacion para su utilizacion simultanea, separada o secuencial en el tratamiento de un cancer asociado a la sobreexpresion de por lo menos una protema Trk.
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