ES2631914T3 - Mapeado y caracterización de actividad de cavitación - Google Patents

Abstract

Aparato para la localización de burbujas en un sujeto, comprendiendo el aparato un generador de ondas de presión (201) dispuesto para generar ondas de presión a una frecuencia del generador, una pluralidad de detectores de ondas de presión (202) dispuestos para operar como detectores pasivos para generar señales de salida en respuesta a la recepción de ondas de presión generadas en una fuente que comprende una pluralidad de burbujas, y medios de procesamiento (204) dispuestos para recibir las señales de salida desde los detectores (202), caracterizado porque los detectores (202) se disponen en una matriz y se disponen para focalizarse electrónicamente, y porque los medios de procesamiento (204) se disponen para determinar a partir de las señales de salida, usando un conjunto de correlaciones cruzadas de pares de señales de salida, la posición de la fuente para generar de ese modo un mapa de la fuente.

Description

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DESCRIPCION

Mapeado y caracterizacion de actividad de cavitacion Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a la localizacion, mapeado y caracterizacion de burbujas que actuan como fuentes acusticas que radian perturbaciones de presion/densidad a cualquier frecuencia o conjunto de frecuencias. Tiene aplicacion particular en la supervision del tratamiento terapeutico por ultrasonidos pero puede usarse tambien, por ejemplo, en sistemas de diagnostico por ultrasonidos y obtencion de imagenes foto-acusticas.

Antecedentes de la invencion

El uso de ultrasonidos focalizados de alta intensidad (HIFU) para la terapia del cancer tiene diversas ventajas fundamentales sobre otras modalidades de tratamiento, mas establecidas: es barato, no invasivo, y tiene mlnimos efectos colaterales. Sin embargo, la amplia aceptacion de HIFU esta dificultada por la carencia de un sistema fiable de supervision en tiempo real.

Por encima de cierto umbral de presion, las ondas acusticas de elevada amplitud que se propagan a traves del tejido pueden nuclear espontaneamente y excitar pequenas burbujas, de micro-tamano, un fenomeno conocido como cavitacion acustica. Las burbujas en cavitacion reemiten parte del ultrasonido incidente en un intervalo de frecuencias que son diferentes de la frecuencia de excitacion del HIFU, lo que es util por dos razones. En primer lugar, las emisiones que tienen un contenido de frecuencia mas alta que la fuente HIFU original se absorberan mas facilmente por el tejido circundante, lo que significa que la cavitacion puede mejorar grandemente la deposition de calor [Coussios CC, Farny CH, Haar GT, Roy RA. “Role of acoustic cavitation in the delivery and monitoring of cancer treatment by high-intensity focused ultrasound (HIFU)”, International Journal of Hyperthermia vol. 23, pags. 105-120, 2007]. En segundo lugar, las emisiones acusticas de banda ancha que se asocian con este calentamiento mejorado pueden servir como indicador del tratamiento.

La cavitacion durante la exposition a HIFU se ha supervisado anteriormente en cualquiera de dos formas. Una action es usar transductores de banda ancha de alta frecuencia para actuar como detectores de cavitacion pasivos (PCD) que registran las emisiones acusticas desde las burbujas en cavitacion [C. H. Farny, R. G. Holt, R. A. Roy, “Monitoring the development of HIFU-induced cavitation activity”, AIP Conf. Proc., vol. 829, pags. 348-352, 2006]. Los PCD tienen, sin embargo, un foco fijo proporcionando de ese modo information solamente para una zona fija. Deberla observarse que actualmente no hay ningun sistema de supervision de la cavitacion que se haya adoptado en la practica cllnica. Alternativamente, las zonas hiperecogenicas en imagenes de ultrasonidos en modo B pueden mejorar la detection y localizacion de la actividad de burbujas usando informacion de tiempo de vuelo [S. Vaezy, et al., “Real-time visualization of high-intensity focused ultrasound treatment using ultrasound imaging”, Ultrasound Med. Biol., vol. 27, pags. 33-42, 2001]. Sin embargo, las imagenes en modo B solo pueden tomarse mientras el HIFU esta desconectado para evitar interferencias de la senal de ultrasonidos terapeutica y por ello solo permitira la deteccion de cavidades que subsisten despues de que haya cesado la excitacion del HIFU. La supervision en modo B es por lo tanto menos sensible que la supervision PCD, y se ha demostrado previamente que detectan burbujas en ebullition que son indicativas de sobretratamiento, en lugar de burbujas inicialmente en cavitacion que son indicativas de una deposicion de calor mejorada [B. A. Rabkin, V. Zderic, S. Vaezy, “Hyperecho in ultrasound images of HIFU therapy: involvement of cavitation”, Ultrasound Med. Biol., vol. 31, pags. 947-956, 2005].

El documento US2007/0161902 divulga un sistema que usa armonicos de una senal de ultrasonidos transmitida para localizacion de cavitacion en un medio, y la deteccion de la cavitacion usando un cierto numero de detectores que incluyen un detector de ruido blanco.

El documento US20060184075 divulga un dispositivo de tratamiento que usa ondas de presion comprendiendo detectores focalizados para detectar el efecto de la cavitacion en el tejido.

Sumario de la invencion

La presente invencion proporciona aparatos para la localizacion de burbujas en un sujeto de acuerdo con la revindication independiente 1. Se describen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes. El aparato comprende una pluralidad de detectores de ondas de presion, que pueden ser detectores de sonidos, dispuestos para operar como detectores pasivos. Los detectores pueden disponerse para generar senales de salida en respuesta a la reception de ondas de presion, que pueden estar en la forma de sonido, generado en una fuente. La fuente comprende una pluralidad de burbujas. El aparato comprende adicionalmente medios de procesamiento dispuestos para recibir senales desde los detectores y para determinar a partir de las senales la position de la fuente.

La invencion puede usarse a traves de un amplio intervalo de aplicaciones terapeuticas, de diagnostico y otras por ultrasonidos, incluyendo sistemas de suministro de farmacos. Algunos de estos son los Ultrasonidos Focalizados de Alta Intensidad (HIFU, del ingles “High Intensity Focused Ultrasound”). En otras aplicaciones, por ejemplo en el contexto del suministro de farmacos, se usan ondas de presion con amplitudes que estan entre medias de las 5 usadas para diagnostico por ultrasonidos e HIFU. Realmente la invencion puede usarse con ondas de presion a frecuencias sonoras fuera del intervalo de los ultrasonidos, incluyendo sonidos audibles e infrasonidos. Por ejemplo burbujas en ebullicion generadas durante el tratamiento por ultrasonidos terapeutico pueden generar sonido audible, que puede detectarse y usarse para localizar y mapear la cavitacion.

El aparato puede comprender adicionalmente un generador de ultrasonidos dispuesto para generar ultrasonidos a 10 una frecuencia del generador. Los detectores pueden disponerse para detectar ultrasonidos a al menos una frecuencia de deteccion que es diferente de la frecuencia del generador. La al menos una frecuencia de detection puede comprender un intervalo de frecuencias de deteccion, estando la frecuencia del generador fuera del intervalo. El intervalo de frecuencias que los detectores pueden detectar puede determinarse, por ejemplo, mediante uno o mas filtros dispuestos para filtrar la senal del detector. Alternativa o adicionalmente, puede determinarse por la 15 naturaleza de los detectores en si mismos.

Los detectores pueden disponerse para detectar ultrasonidos mientras el generador esta activo. Los medios de procesamiento pueden disponerse para determinar una position de la fuente, que es una position de la fuente en un momento en el que el generador esta activo.

El generador puede ser un generador de ultrasonidos terapeutico. El aparato puede comprender un generador de

20 ultrasonidos de diagnostico dispuesto para generar ultrasonidos a una frecuencia de diagnostico diferente de la frecuencia del generador. El aparato puede comprender un detector de ultrasonidos activo dispuesto para detectar ultrasonidos a la frecuencia de diagnostico. El generador de diagnostico puede ser un transductor que actua tambien como el detector de ultrasonidos activo, o puede ser un generador separado. Los medios de procesamiento pueden disponerse para recibir senales desde el detector de ultrasonidos activo.

25 Puede disponerse al menos uno de los detectores de ultrasonidos pasivos para funcionar alternativamente como el detector de ultrasonidos activo. Los detectores de ultrasonidos pasivos pueden comprender una matriz de detectores cada uno de los cuales puede ser operado alternativamente como un detector de ultrasonidos activo. Esto permite al aparato conmutar entre diferentes modos, por ejemplo un modo pasivo y un modo activo, y usar datos desde ambos de los modos para localizar o caracterizar la cavitacion. Esto es posible porque lo que determina si un detector esta

30 actuando como un detector activo o pasivo es al menos parcialmente el tipo de procesamiento que se realiza sobre las senales desde el sensor, tal como se describe con mas detalle a continuation. Por lo tanto los medios de procesamiento pueden disponerse para realizar dos o mas algoritmos o metodos de procesamiento diferentes sobre las senales del detector, lo que permite que los medios de procesamiento, y por lo tanto los detectores, sean operados en los modos activo o pasivo segun se requiera.

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La fuente puede comprender una pluralidad de burbujas y los medios de procesamiento pueden disponerse para procesar las senales para generar un mapa de la fuente. Por ejemplo el mapa puede generarse mediante la determination de una intensidad en cada una de una pluralidad de posiciones desde las senales del detector usando una relation de la forma:

1

T

Z H (T)

2

Z H (T )2

/

dT

40 En la que t representa una variable de integration sin significado usada para integrar la pluralidad de senales H (t), lo que representa las senales retropropagadas recibidas desde la(s) fuente(s) por cada detector de ultrasonidos, y T representa un intervalo de tiempo de integracion arbitrario.

Los medios de procesamiento pueden disponerse para conectar el generador de ultrasonidos y para medir el tiempo en el que los detectores detectan ultrasonidos. Los medios de procesamiento pueden determinar de ese modo la 45 localization de la fuente.

El transductor puede ser un transductor terapeutico y puede conectarse y desconectarse repetidamente durante el tratamiento del paciente, por ejemplo en un ciclo de trabajo del 90 % o del 95 %.

Los medios de procesamiento pueden disponerse para analizar al menos dos componentes de frecuencia diferentes de las senales para determinar una caracterlstica de la fuente. Uno de los componentes de frecuencia puede ser un 50 componente de banda ancha. Uno de los componentes de frecuencia puede incluir al menos un armonico o subarmonico de una frecuencia del generador, y preferentemente una pluralidad de frecuencias armonicas o subarmonicas. El componente de banda ancha puede obtenerse mediante el filtrado de componentes de las senales

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del detector que estan a la frecuencia del generador y a los armonicos de la frecuencia del generador, y opcionalmente tambien a subarmonicos de la frecuencia del generador.

Los medios de procesamiento pueden disponerse para filtrar componentes de las senales del detector a armonicos de la frecuencia del generador para producir de ese modo una senal filtrada, y para determinar la posicion de la fuente a partir de la senal filtrada.

En donde el ultrasonido se refiere a ondas de presion, que pueden estar en la forma de sonidos a otras frecuencias que pueden usarse tambien donde sean apropiado.

Para aprovechar las ventajas de ambos enfoques previos, las realizaciones de la presente invencion proporcionan un sistema que puede actuar efectivamente como una matriz de PCD que puede focalizarse electronicamente para proporcionar resolucion espacial. En algunas realizaciones el sistema es capaz de localizar actividad de burbujas simples, y en algunas realizaciones el sistema puede proporcionar el mapeado de una zona de cavitacion extendida o de varias zonas de cavitacion, disjuntas.

Se describiran ahora realizaciones preferidas de la presente invencion solamente a modo de ejemplo con referencia a los dibujos adjuntos.

Breve descripcion de los dibujos

la Figura 1 es un diagrama esquematico de un sistema de ultrasonidos de acuerdo con una realizacion de la invencion;

la Figura 2 es un diagrama esquematico de un sistema de ultrasonidos de acuerdo con una realizacion adicional de la invencion;

la Figura 3 es un grafico que muestra una senal tlpica desde un detector de ultrasonidos que forma parte del sistema de la Figura 2 recibida desde una fuente de burbuja simple;

la Figura 4 es un grafico que muestra el retardo del tiempo estimado de llegada de una senal de ultrasonidos en funcion de la posicion en la matriz de detectores del sistema de la Figura 2;

la Figura 5 es una curva ajustada a los datos de la Figura 4;

la Figura 6 es un mapeado de la intensidad de ultrasonidos a partir de una burbuja simple en funcion de la distancia desde la matriz de detectores del sistema de la Figura 2;

la Figura 7 es un mapeado bidimensional de la cavitacion producida por el sistema de la Figura 2;

la Figura 8 es un mapeado bidimensional de dos zonas de cavitacion disjuntas producidas por el sistema de la Figura 2;

las Figuras 9a y 9b son graficos que muestran el componente de banda ancha de trazados del tiempo obtenidos durante la exposicion al HIFU en el sistema de la Figura 2;

la Figura 10 es un grafico que muestra componentes de banda ancha y armonicos de la varianza de una senal desde uno de los detectores en el sistema de la Figura 2 durante la exposicion a HIFO; y

las Figuras 11a a 11d son un conjunto de graficos que muestran la deteccion de cavitacion pasiva y activa en el sistema de la Figura 2 usando senales recibidas por uno de los elementos.

las Figuras 12 y 13 muestran cada una, para un tiempo de exposicion respectivo, imagenes de cavitacion inercial, ebullicion del tejido y danos del tejido.

Descripcion de las realizaciones preferidas.

Con referencia a la Figura 1, un sistema de ultrasonidos de diagnostico 100 de acuerdo con una primera realizacion de la invencion comprende una matriz de detectores de vibracion, que en este caso son detectores de ondas de presion dispuestos para detectar sonido, especlficamente detectores de ultrasonidos 102 cada uno de los cuales se dispone para generar una senal de salida dependiente de la amplitud y frecuencia de las ondas de presion que detecta, en este caso dentro de un intervalo de frecuencias de ultrasonidos. Los detectores no estan focalizados, estando cada uno dispuesto para detectar senales de ultrasonidos desde un amplio intervalo de angulos. Cada una

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de las senales de salida del detector se recibe por un sistema de procesamiento 104 que se dispone para procesar las senales recibidas y para determinar a partir de ellas la localizacion de la fuente del ultrasonido. En esta realizacion el intervalo de frecuencias de ultrasonidos que puede detectarse es 5-10 MHz, pero se apreciara que este intervalo puede variar dependiendo del sistema. El sistema en esta realizacion se dispone para usarse en conjunto con un sistema de ultrasonidos terapeutico que opera en un intervalo de frecuencias de 500 kHz. Esto significa que el sistema 100 puede usarse para supervisar la cavitacion provocada por el ultrasonido terapeutico mientras que se esta generando el ultrasonido terapeutico. El analisis de las senales recibidas mediante este sistema puede ser el mismo que en la realizacion de la Figura 2, y se describira con mas detalle con referencia a esa figura.

Con referencia a la Figura 2, en una segunda realizacion de la invencion un sistema de ultrasonidos 200 comprende un transductor de ultrasonidos terapeutico 201, con una matriz de detectores de ultrasonidos 202 posicionada en una abertura 203 en el centro del transductor 201. Cada uno de los detectores 202 comprende un transductor que puede accionarse para generar senales ultrasonicas y tambien para detectar senales ultrasonicas. Puede usarse por lo tanto en un modo activo en el que genera y detecta senales ultrasonicas, o en un modo pasivo en el que solo detecta senales ultrasonicas. La matriz es una matriz lineal que se extiende en una direction a la que se hara referencia como la direccion x tal como se muestra en la Figura 2. La direccion, perpendicular a la direccion x, a lo largo del eje del transductor se referira como la direccion z. El plano de imagen de la matriz es por lo tanto el plano x-z. La direccion perpendicular a ambas direcciones x y z se referira como la direccion y.

Se dispone una unidad de control 204 para controlar la generation de senales de ultrasonidos por cada uno de los elementos transductores 202 y para recibir las senales del detector desde cada uno de los elementos transductores 202 a traves de un bloque preamplificador y de filtro 206. La unidad de control 204 se dispone tambien para controlar el transductor 201 para controlar la potencia y frecuencia del ultrasonido generado por el transductor 201, usando una senal desde un oscilador 208 para controlar la frecuencia del ultrasonido. Se apreciara que la unidad de control, aunque esta siendo descrita funcionalmente, puede componerse de un unico procesador, o de dos o mas procesadores separados que realizan funciones diferentes, por ejemplo funciones de control y analisis, dentro del sistema. La unidad de control se conecta a una pantalla de visualization 210 sobre la que pueden visualizarse en un formato adecuado los datos derivados de las senales del detector. En este caso, el transductor terapeutico 201 tiene un foco en una zona focal 214, en la que generara el ultrasonido de intensidad mas alta.

Aunque la disposition de la Figura 2 puede implementarse usando una variedad de componentes y sistemas que funcionan a traves de un intervalo de frecuencias de vibration del sonido, incluyendo ultrasonidos, infrasonidos y sonidos audibles, en la presente realizacion se uso un sistema z.one (Zonare Medical Systems, CA), junto con el 2008 Research Package, dado que permite la adquisicion de datos de IQ en la banda de 5 MHz simultaneos desde 64 elementos detectores 202, que pueden remodularse a RF. Cuando se uso la matriz en el modo pasivo, la transmision de pulsos se desconecto de modo que la matriz estuvo actuando sobre reception solamente. En algunos modos, se uso un grupo de elementos transductores 202 en el modo activo y otro grupo en el modo pasivo de modo que puede usarse simultaneamente la detection activa y pasiva. Para hacer al sistema cllnicamente aplicable, se uso un transductor de HIFU 201 modificado (Sonic Concepts, Woodinville WA) que tenia una abertura central 203 para la matriz de detectores lineal 202 (Zonare L10-5, 5-10 MHz, 38 mm de abertura). Se eligio una banda de IQ de 4,6-9,6 MHz para estos experimentos, la mas cercana posible a la banda de frecuencias de la matriz. Esta configuration se transfirio facilmente a una unidad operativa HIFU dado que no se necesita realizar un espacio extra para la matriz y la orientation entre el transductor HIFU y la matriz es fija.

Para evaluar la capacidad del sistema para localizar y mapear la cavitacion, se usaron varios reglmenes de operation del HIFU y geles en imitation de tejidos. Se describiran en el presente documento dos de estos. En primer lugar, se preparo un gel de agar acuoso al 3 % homogeneo. El agua se ionizo y la mezcla se desgasifico a -50 kPa durante 30 minutos. Tras su asentamiento, el gel se expuso a un HIFU de 1,06 MHz (Sonic Concepts H-102B SN- 22) a su umbral de cavitacion de 1,1 MPa de presion negativa de pico en el foco, de modo que se creara una fuente de cavitacion unica.

En segundo lugar, para tener dos zonas de cavitacion conocidas, se realizo un gel similar pero con dos canales de 1,6 mm transcurriendo en paralelo y a una distancia de 20 mm entre si. Los canales se posicionaron de modo que se cortaran a traves del plano de imagen de la matriz lineal. Realizando dos clrculos de 1,6 mm de diametro, y estos clrculos estuvieron a lo largo de los ejes del transductor HIFU 201 (500 kHz, Sonic Concepts H-107B SN-10), estando 10 mm por delante, y 10 mm por detras, del foco HIFU. Se realizo una solution al 0,5 % de talco para que fluyera traves de ambos canales, ya que cavita mucho mas facilmente que el agar. Se eligio un transductor de 500 kHz debido a que la presion no cae significativamente a traves de una distancia de 10 mm, de modo que cuando se acciona el transductor a una presion focal negativa de pico de 0,6 MPa, no se supera el umbral de cavitacion del agar (1,1 MPa a 500 kHz), mientras que si se supera el umbral para la solucion de talco (0,2 MPa a 500 kHz).

Se describira ahora la teorla detras de la operacion de las dos realizaciones de la invencion. La deteccion activa, que no es parte de la presente invencion, que incluye imagenes de pulso-eco, requiere un generador de ultrasonidos que se dispone para generar ultrasonidos, tlpicamente en un pulso, y un detector “activo” que detecta el ultrasonido

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reflejado o reemitido desde una zona de cavitacion, y un sistema de procesamiento que usa el intervalo de tiempo entre la generation del ultrasonido y la detection del ultrasonido para la determination de la position de la cavitacion detectada. Por el contrario, en una localization y mapeado pasiva de acuerdo con la invention, no hay information directa acerca del tiempo de propagation desde una fuente a un receptor. En su lugar, la correlation cruzada de senales desde un par de receptores puede proporcionar una estimation del tiempo de llegada diferencial (DTOA), es decir la diferencia en el tiempo de llegada a los receptores de una senal desde una fuente. Esto permite que se estime la diferencia de la distancia entre los receptores y la fuente. Mediante el uso de un conjunto de pares de correlacion cruzada, es posible la localizacion de fuentes simples y mapeado de fuentes extendido. Se apreciara a partir de esto que un unico detector puede funcionar tanto para la deteccion activa como pasiva, dependiendo del procesamiento que se realice sobre las senales del sensor. Sigue una explication adicional de la localizacion pasiva y captura de imagen.

Localizacion de burbuja simple

Tomese una matriz lineal de elementos detectores focalizados en el plano y = 0 y colocados sobre el eje x, con receptores en xi, X2, ... xn. La zona de interes para la localizacion de cavitacion esta en el frente de la matriz: y = 0, xi < x < xn, z > 0. Supongase que hay una unica fuente de cavitacion en una posicion (Xs, Zs). La distancia de propagacion desde la fuente a un elemento en x, con relation a la distancia entre la fuente y un elemento de referencia en xq es entonces

k2 3+(x - x2 I/2 - k2+(xq - xs2 ]

1/2

(1)

Supongase propagacion lineal del sonido con la velocidad c, se usa la aproximacion de Fresnel para deducir el tiempo de llegada de la fuente a un elemento en x con relacion al tiempo de llegada al elemento de referencia en xo:

1/c ■ (ax2 + px + y), (2)

en la que

a = -1/(2zs);

p = Xs/zs, (3)

Y = (xq2 - 2XqXs )/(2Zs ]

las expresiones anteriores conducen a un algoritmo simple y eficiente para localizacion de una fuente unica, que incluye las siguientes etapas:

1. Calcular el diferencial de tiempos de llegada entre elementos en varias posiciones x y un elemento de referencia xq usando correlaciones cruzadas.

2. Ajustar una parabola (usando ajuste lineal por error cuadratico medio) al diferencial de tiempos de llegada, extrayendo los coeficientes parabolicos a, a, y.

3. Usar la ecuacion (3) para calcular la localizacion de la fuente (Xs, Zs) a partir de a, a.

Mapeado de la zona de cavitacion extendida

Cuando hay una zona de cavitacion extendida, es necesario el mapeado espacial de la cavitacion. El enfoque tomado en esta realization de la invencion es una formation del haz pasiva, concretamente Acustica de Tiempo de Exposition (TEA, del ingles “Time-Exposure Acoustics”) usada en captura pasiva de imagenes slsmicas [S. J. Norton, B. J. Carr, A. J. Witten, “Passive imaging of underground acoustic sources”, J. Acoust. Soc. Am., vol. 119, pags. 2840-2847, 2006.] Sigue un sumario del algoritmo. Supongamos que tenemos un campo fuente s(x, z, t) con media temporal cero, lo que provoca que se propague el campo de presion p(x, z, t) de acuerdo con la ecuacion de onda lineal:

V2 p

i!p

c = -s(x, z, t).

(4)

Para estimar la intensidad de la fuente I (media temporal de s al cuadrado) es una posicion (Xs, zs), se retro-propaga la senal de presion de RF p(t) para cada elemento ide la matriz, y la siguiente combination de momentos temporal y

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de conjunto tomando:

i=i ('

T J0

XH(T)| - 2H,(T)2

dT

en la que H(t) es la senal retro-propagada

H(t) = di ■ p(t + di/c + t), (6)

en la que t representa una variable de integration simulada y T es un intervalo de tiempo de integration arbitrario siendo di la distancia de propagation desde el punto (xs, zs) al elemento de la matriz i:

d =

k+(x - x

2

s

11/2

(7)

Usando la identidad

2ai| - 2a2, 2a,as

i J i = 2 i < j

(8)

y cambiando el orden de suma e integracion, el mapa de intensidad I puede redisponerse para dar

2

i = i<j

2 T 1

- J0 Hi (T )Hj (T )dT

(9)

La ecuacion (9) muestra que el mapa de intensidad tambien corresponde a la suma sobre todos los pares de correlaciones cruzadas de senales retro-propagadas H(t) —sin embargo, el calculo de la intensidad a partir de (5) es computacionalmente mas eficiente—. Deberla observarse tambien que ademas de compensar la dispersion esferica y el tiempo de propagacion, H(t) puede filtrarse para desconvolucionar la respuesta del receptor, para blanquear la senal para dar correlaciones cruzadas mas afinadas o para aplicar un filtro tomografico para compensar el desenfoque dependiente de la frecuencia. Sin embargo, en el ejemplo descrito anteriormente el filtrado de la senal no produjo cambios significativos en los mapas, dado que la senal estaba limitada en banda como se ha descrito anteriormente.

La Figura 3 muestra un segmento de un trazado de RF reconstruido a partir de datos IQ (4,6-9,6 MHz) desde uno de los elementos detectores 202 cuando la muestra ficticia del agar homogeneo se insonifico en su umbral de cavitation. Puede verse claramente una senal de cavitation periodica, que corresponde a cada tercer periodo del ciclo de 1,06 MHz, en cada uno de los 64 elementos detectores, a partir de lo que puede deducirse la presencia de una unica fuente. Tomando correlaciones cruzadas sobre la senal a partir de un elemento de referencia con las senales desde cada uno de los 64 elementos detectores se proporciona una indication del retardo en la senal desde la fuente que alcanza cada uno de los elementos detectores, y revela un perfil de retardo curvado a traves de la matriz de elementos detectores tal como se muestra en la Figura 4, a la que puede ajustarse una parabola, tal como se muestra en la Figura 5. Este perfil puede usarse para determinar la position de la fuente, usando la ecuacion (3) como se ha descrito anteriormente. En este ejemplo la fuente se localiza a 73,7 mm desde la matriz, y -2,1 mm a lo largo de la matriz. Esto esta de acuerdo con donde se midio el foco de 1,06 MHz del HIFU para relacionarlo con la matriz lineal usando el ultrasonido en modo B.

Para investigar la resolution espacial que puede conseguirse con una matriz pasiva, se aplico el algoritmo para el mapeado de una zona de cavitacion extendida al caso de una fuente de burbuja unica. Observese que la resolucion lateral es significativamente mejor que la resolucion axial, de modo que la Figura 6 muestra una section transversal parcial del mapa de intensidad, de datos de burbuja unica usando acustica de exposition de tiempo (TEA), es decir la ecuacion (9) anterior, junto con una simulation del mapa.

La simulacion tomo una RF de burbuja unica como la fuente, colocado la fuente en la posicion estimada por el algoritmo de localization parabolica (-2,1, 73,7) mm, y propago la senal a los elementos de la matriz. Se genero entonces un mapa de intensidad de la fuente usando TEA a partir de estos datos. La llnea continua muestra un mapa generado a partir de las grabaciones de la burbuja unica real, mientras que el grafico discontinuo muestra un mapa simulado. Observese que debido a que la resolucion axial es inversamente proporcional a la distancia axial al cuadrado (no probado en el presente documento), podrlan generarse mapas de resolucion mucho mas alta mediante la colocation de la matriz mas proxima a la muestra ficticia del agar. Sin embargo, dicha configuracion ya no serla cllnicamente aplicable.

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El algoritmo para mapeado de zona de cavitacion extendida tambien se aplico a una zona de cavitacion extendida durante la exposicion a HIFU. El mapa de intensidad resultante se muestra en la Figura 7, en donde puede verse que la zona de cavitacion mapeada corresponde extremadamente bien con la zona sobre la que la amplitud de presion generada por el transductor HIFU supera el umbral de cavitacion (llnea negra continua).

Finalmente, en la muestra ficticia de dos canales homogenea, la cavitacion se investigo con exito en la solucion de talco, creando dos zonas de cavitacion disjuntas en el plano de imagen. Se muestra un mapa pasivo de ello generado usando (9) en la Figura 8, en el que las posiciones en las que los canales intersectan con el plano de imagen se indican por clrculos de llnea discontinua y la cavitacion puede verse como areas mas claras en la zona de los canales.

Esta realizacion proporciona por lo tanto un sistema que puede localizar con exito una unica fuente de cavitacion. Mas importante, la configuracion permite el mapeado de una cavitacion espacialmente distribuida mientras la senal de HIFU esta conectada. Esto proporciona un metodo novedoso de supervision del tratamiento HIFU que ofrece varias ventajas sobre la captura de imagen por hiperecogenicidad en modo B usada actualmente.

Se apreciara que el sistema de la Figura 1 puede operar en los mismos modos pasivos que el sistema de la Figura 2, y puede detectar la cavitacion provocada, por ejemplo, por un transductor terapeutico separado, o por la cavitacion provocada por otros medios.

En el contexto de terapia de cancer no invasiva por HIFU, la aparicion de cavitacion inercial puede ser potencialmente altamente beneficiosa bajo condiciones de exposicion al HIFU moderadas, dado que puede dar como resultado tasas grandemente mejoradas de deposicion de calor. Por el contrario, la aparicion de cavitacion estable, y en particular de burbujas termicamente inducidas, mayores, puede ser perjudicial dado que puede dar como resultado una formacion de lesion simetrica (o de “forma de renacuajo”), sobretratamiento y danos prefocales indeseables. Es por lo tanto beneficioso tener la capacidad de caracterizar la actividad de la burbuja durante la exposicion al HIFU, as! como localizarla tal como se ha descrito anteriormente.

Todos los tipos de actividad de burbujas vuelven a radiar parte del campo HIFU incidente a frecuencias de lejos extraldas de la frecuencia de excitacion del HIFU principal, haciendo posible detectar y cualificar la cavitacion a traves de analisis espectral de las emisiones de ruido adquiridas pasivamente durante la exposicion del HIFU. En particular, el comienzo de la cavitacion inercial se asocia con un incremento brusco en el ruido de banda ancha, mientras cavidades mayores que oscilan establemente daran como resultado emisiones incrementadas en armonicos, subarmonicos y superarmonicos de la frecuencia de excitacion HIFU principal (colectivamente calificados como “armonicos” de aqul en adelante). Adicionalmente, ciertos tipos de actividades de burbuja inducen un cambio en la impedancia caracterlstica local del medio objetivo, dando como resultado un incremento bien documentado en la dispersion y reflexion de un pulso de diagnostico incidente activamente generado que se ha convertido en conocido como “hipereco” en imagenes en modo B [Rabkin, B.A., et al., Biological and physical mechanisms of HIFU-induced hyperecho in ultrasound images. Ultrasound in Medicine & Biology, 2006. 32(11): pags. 1721-1729].

El sistema de la Figura 2 se dispone por lo tanto en un modo de operacion para combinar esquemas de deteccion de cavitacion pasivos y activos para proporcionar deteccion, clasificacion y localizacion en tiempo real de la actividad de cavitacion.

En este modo, el transductor HIFU 201 es accionado con un ciclo de trabajo del 95 % usando un generador de funcion (Agilent 33220A) y un amplificador de potencia de ganancia fija de 55 dB (Electronics and Innovation A300). Para ensayar este modo, se uso un material de imitacion de tejido basado en poliacrilamida que contenla albumina de suero bovino disuelto como el objetivo [Lafon, C, et al., Gel phantom for use in high-intensity focused ultrasound dosimetry. Ultrasound in Medicine and Biology, 2005. 31(10): pags. 1383-1389]. Para permitir la deteccion de cavitacion coaxial durante la exposicion al HIFU, se coloco un transductor de diagnostico (Panametrics V319) de alta frecuencia, elemento simple dentro de la abertura central del transductor HIFU y se posiciono de modo que su foco se solapara con el del transductor de terapia. El transductor de diagnostico es accionado en el modo pulso-eco usando un receptor-pulsador (JSR Ultrasonics DPR300) asegurando que el pulso transmitido es incidente sobre la zona focal HIFU durante el 5 % del tiempo de desconexion de la excitacion HIFU. Se apreciara que el ciclo de trabajo del 95 % permite al transductor HIFU terapeutico ser activo la mayor parte del tiempo, permitiendo el 5 % del tiempo de desconexion la deteccion de la cavidad pasiva y tambien deteccion de cavidad “pseudo activa” en la que el tiempo de informacion de vuelo puede determinarse para los detectores pasivos usando el tiempo conocido en el que el transductor terapeutico 201 esta desconectado. El retardo entre ese tiempo de desconexion y la primera deteccion pasiva de la cavitacion en cada uno de los detectores puede determinarse y usarse para determinar la posicion de los eventos de cavitacion. Se apreciara que uno o mas de los elementos transductores 202 del sistema de la Figura 2 pueden usarse en el modo pasivo para funcionar de la misma manera.

Se registro un trazado de tiempo de 400 microsegundos de la senal recibida por el detector de cavitacion axial cada 50 ms a lo largo de la exposicion del HIFU, coincidiendo los primeros 200 microsegundos con el tiempo de desconexion del HIFU, y los ultimos 200 microsegundos con el tiempo de conexion del HIFU. Esto hace posible

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utilizar un unico trazado para cosechar los beneficios tanto de un esquema de deteccion activo como de uno pasivo. El esquema activo permite la localizacion de nubes de burbujas mediante el seguimiento de la posicion de grandes reflexiones del pulso transmitido. El esquema pasivo tambien proporciona informacion como la posicion del frente de la nube de burbujas mas proxima al transductor HIFU, lo que puede identificarse mediante el seguimiento del tiempo de vuelo del borde de entrada de la senal pasivamente recibida, temporizada a partir del tiempo conocido en el que el transductor HIFU se desconecta. Mas importante, sin embargo, el esquema pasivo tambien permite la clasificacion del tipo de actividad de cavitacion que se detecta mediante el uso de la tecnica de analisis espectral descrita a continuacion.

Para distinguir entre la presencia de cavitacion inercial y estable, se aplica una Transformada de Fourier Rapida (FFT) o un algoritmo de analisis espectral similar a cada senal pasivamente recibida, lo que permite la separacion de sus componentes armonicos y del ruido de banda ancha mediante filtrado digital. Esto se consigue mediante la aplicacion de filtros paso banda de ancho de banda de 0,18 MHz alrededor de todos los multiplos y submultiplos de la frecuencia de excitacion del HIFU: tomando una FFT inversa de esta senal proporciona el trazado de tiempo “armonico” que solo captura actividad debido a cavitacion estable y, en un menor grado, propagacion no lineal a traves de la muestra ficticia (esto ultimo no se encontro que fuera significativo en el material de imitacion de tejido en ausencia de burbujas). La senal restante despues de la aplicacion de los filtros de recorte de 0,18 MHz a la senal original para eliminar los armonicos de la frecuencia de excitacion es puramente representativa del ruido en banda ancha. De modo similar, su FFT inversa proporciona por lo tanto un trazado de tiempo de “banda ancha” que unicamente captura actividades de cavitacion inercial.

Previamente a la experimentacion, se determino el umbral de cavitacion inercial en la muestra ficticia del tejido y se hallo que estaba en la zona de una presion focal negativa de pico de 1,5 MPa. Todas las presiones usadas en exposiciones posteriores se eligieron para que estuviesen muy por encima de este valor.

Resultados

Esquema de localizacion pasiva

El principio de localizacion de la actividad de cavitacion inercial usando un esquema de deteccion pasiva se ilustra en las Figuras 9a y 9b, que muestran los trazados de tiempo que corresponden al componente de banda ancha de la senal recibida pasivamente durante la exposicion del HIFU de 1,1 MHz de una muestra ficticia de tejido en dos amplitudes de presion negativas de pico diferentes, elegidas para ser mayores que el umbral de cavitacion.

La llnea continua superpuesta con un conjunto de picos redondeados representa el perfil de presion axial del transductor HIFU medido usando un hidrofono en agua, mientras que la llnea vertical de puntos mas a la izquierda indica la posicion del borde de la muestra ficticia mas proximo al transductor HIFU. El eje x se convierte en la distancia axial relativa mediante el uso de la velocidad del sonido a traves de la muestra ficticia y las marcas cuadradas indican la aparicion mas temprana de la actividad de cavitacion inercial. A la amplitud de presion focal negativa de pico mas baja (1,92 MPa), que esta proxima al umbral de cavitacion, la actividad de cavitacion inercial se ve que se inicia en la posicion de maxima presion del HIFU. Sin embargo, en la amplitud de presion mas alta (2,86 MPa), la cavitacion inercial se ve que se inicia algunos 10 mm por delante del foco del HIFU.

Deteccion pasiva - basada en clasificacion de la actividad de cavitacion

La supervision continua de la varianza de emisiones de ruido recibidas pasivamente durante la exposicion del HIFU proporciona una buena indicacion de la evolucion de la actividad de burbujas. La aplicacion de tecnicas de filtrado digital descritas anteriormente previamente al calculo de esta varianza hace posible cualificar los diferentes tipos de actividad de cavitacion durante la exposicion del HIFU. Esto se ilustra en la Figura 10, que muestra los componentes de banda ancha y armonicos de la senal original, no filtrada pasivamente recibida a lo largo del tiempo. A esta amplitud de presion negativa de pico alto (8,3 MPa), las emisiones de ruido de banda ancha asociadas con la actividad de cavitacion inercial tienen lugar inmediatamente, pero decaen rapidamente. Esto es mas probablemente debido a la deposition de calor en la muestra ficticia que da como resultado un incremento en la presion de vaporque inhibe el colapso de las burbujas. Por el contrario, una actividad de cavitacion estable se presenta a todo lo largo de la exposicion pero se incrementa dramaticamente mas alla de 4 segundos. Esto es probablemente debido a la formation de burbujas en ebullition debido al calentamiento excesivo de la muestra ficticia, lo que da como resultado un incremento agudo en el componente armonico de la senal pasivamente recibida.

Deteccion de cavitacion pasiva-activa combinada

Finalmente, los beneficios de la combination de tecnicas de localizacion activa y pasiva combinadas se ilustran en las Figuras 11a a 11d. Las Figuras 11a y 11b muestran ambas la varianza de la senal recibida pasivamente durante una exposicion al HIFU de 30 segundos (comenzando en t = 2 s) con una presion focal negativa de pico de 3,5 MPa. Las Figuras 11c y 11d muestran el trazado activo correspondiente en dos instantes de tiempo diferentes a traves del

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transcurso de la exposicion al HIFU, indicada por flechas sobre el trazado pasivo de las Figuras 11a y 11b, respectivamente. A t = 2,80 s, las emisiones pasivamente detectables estan claramente presentes, pero no hay senal detectable sobre el trazado activo. A t = 5,05 s, las emisiones pasivamente detectables son considerablemente mas altas que a t = 2,80 s, pero hay ahora una gran reflexion visible sobre el trazado activo desde la zona coincidente con el foco del HIFU. El esquema activo parece por lo tanto mas efectivo en la deteccion y localization de la actividad de cavitation estable que tiende a ocurrir en las ultimas etapas de la exposicion del HIFU, mientras que el esquema pasivo proporciona un indicador mas fiable de la actividad de cavitacion inercial. Por lo tanto un sistema activo y pasivo combinado puede caracterizar la cavitacion detectada as! como localizarla.

Para demostrar la efectividad de la captura de imagen pasiva usando una realization de la presente invention, con referencia a la Figura 12, la imagen superior es un mapa de banda ancha pasivo acumulado indicativo de la actividad de cavitacion inercial, la imagen media es un mapa de armonicos pasivos acumulados indicativos de la ebullition de tejido, y la imagen inferior es una imagen del dano histologico en el tejido, todos a continuation de una exposicion ablativa de 2 segundos del tejido de hlgado bovino con una frecuencia de ultrasonidos terapeutica de 1,1 MHz y una intensidad de 4 kW cm'2 desde la izquierda. '0' sobre el eje x indica la localizacion del foco predicho del haz de ultrasonido terapeutico. Puede verse que el mapeado pasivo de las emisiones de banda ancha predice con exito el tamano y localizacion de la lesion termica resultante. El mapa armonico nulo confirma la ausencia de burbujas en ebullicion durante esta exposicion.

Con referencia a la Figura 13, se muestran imagenes similares para una exposicion de 10 segundos. Puede verse que la tecnica de mapeado pasivo describe con exito el movimiento de la lesion termica hacia el transductor HIFU. La “picadura” visible en el interior de la lesion termica es tambien consistente con la presencia de burbujas en ebullicion, que se han predicho con exito mediante mapeado armonico. Se apreciara que el sistema de la Figura 2 puede funcionar en un cierto numero de modos diferentes, tanto pasivos solamente para proporcionar la localizacion de la burbuja simple, o mapeado de una zona de cavitacion, y en modos pasivos y activos combinados para caracterizar la cavitacion al mismo tiempo que su localizacion o mapeado. De modo importante el sistema de la Figura 2 puede localizar o mapear, y por lo tanto proporcionar una imagen de, o analisis de, la cavitacion cuando tiene lugar durante tratamiento por ultrasonidos terapeutico.

En una realizacion adicional en lugar de una simple matriz de elementos detectores que pueden usarse como elementos activos o pasivos, en otras realizaciones hay una matriz de elementos activos y una matriz de elementos pasivos. Esto proporciona el mismo intervalo de modos de operation.

En una realizacion adicional, puede usarse un sistema similar al de la Figura 2 para controlar el suministro de farmacos o la actividad de los farmacos. Se ha mostrado que la vibration acustica puede mejorar grandemente la aceptacion y efecto de diversos farmacos, y la localizacion, mapeado y caracterizacion de burbujas en dichas aplicaciones es una aplicacion importante de sistemas tales como el de la Figura 2.

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   REIVINDICACIONES

   1. Aparato para la localizacion de burbujas en un sujeto, comprendiendo el aparato un generador de ondas de presion (201) dispuesto para generar ondas de presion a una frecuencia del generador, una pluralidad de detectores de ondas de presion (202) dispuestos para operar como detectores pasivos para generar senales de salida en respuesta a la recepcion de ondas de presion generadas en una fuente que comprende una pluralidad de burbujas, y medios de procesamiento (204) dispuestos para recibir las senales de salida desde los detectores (202), caracterizado porque los detectores (202) se disponen en una matriz y se disponen para focalizarse electronicamente, y porque los medios de procesamiento (204) se disponen para determinar a partir de las senales de salida, usando un conjunto de correlaciones cruzadas de pares de senales de salida, la posicion de la fuente para generar de ese modo un mapa de la fuente.
2. 2. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que los detectores (202) se disponen para detectar ondas de presion a traves de un intervalo de frecuencias de deteccion, estando la frecuencia del generador fuera del intervalo.
3. 3. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 en el que los detectores (202) se disponen para detectar ondas de presion mientras el generador (201) esta activo y los medios de procesamiento (204) se disponen para determinar una posicion de la fuente, que es una posicion de la fuente en un momento en el que el generador (201) esta activo.
4. 4. Aparato de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en el que el generador (201) es un generador de sonidos terapeuticos y el aparato comprende un generador de ondas de presion de diagnostico (202) dispuesto para generar ondas de presion a una frecuencia de diagnostico diferente de la frecuencia del generador.
5. 5. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 4 que comprende un detector de ondas de presion activo (202) dispuesto para detectar ondas de presion a la frecuencia de diagnostico.
6. 6. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 5 en el que el generador de diagnostico (202) es un transductor que tambien actua como el detector de ondas de presion activo (202).
7. 7. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 5 o la reivindicacion 6 en el que los medios de procesamiento (204) se disponen para recibir senales desde el detector de ondas de presion activo (202).
8. 8. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 6 o la reivindicacion 7 en el que al menos uno de los detectores de ondas de presion pasivos (202) se dispone para operar alternativamente como el detector de ondas de presion activo.
9. 9. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 8 en el que los detectores de ondas de presion pasivos comprenden una matriz de detectores (202) cada uno de los cuales puede operar alternativamente como un detector de ondas de presion activo.
10. 10. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 1 en el que los medios de procesamiento (204) se disponen para generar el mapa mediante la determinacion de una intensidad en cada una de una pluralidad de posiciones a partir de las senales del detector usando una relacion de la forma:

    i=4 f

    T J0

    Z H (T)

    2

    Z H (T )2

    /

    dT

    en la que t representa una variable de integracion simulada usada para integrar la pluralidad de senales H (t), lo que representa las senales retropropagadas recibidas desde la(s) fuente(s) por cada detector de onda de presion, y T representa un intervalo de tiempo de integracion arbitrario.
11. 11. Aparato de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en el que los medios de procesamiento (204) se disponen para conectar el generador de ondas de presion (201) y para medir el tiempo en el que los detectores (202) detectan ondas de presion, para determinar de ese modo la localizacion de la fuente.
12. 12. Aparato de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente en el que los medios de procesamiento (204) se disponen para analizar al menos dos componentes de frecuencia diferentes de las senales para determinar una caracterlstica de la fuente.
13. 13. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 12 en el que uno de los componentes de frecuencia es un componente de banda ancha.
14. 14. Aparato de acuerdo con la reivindicacion 12 o la reivindicacion 13 en el que uno de los componentes de frecuencia incluye al menos un armonico de una frecuencia del generador.