ES2631454T3 - Procedimiento de fabricación de cápsulas - Google Patents

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ES2631454T3
ES2631454T3 ES10750148.8T ES10750148T ES2631454T3 ES 2631454 T3 ES2631454 T3 ES 2631454T3 ES 10750148 T ES10750148 T ES 10750148T ES 2631454 T3 ES2631454 T3 ES 2631454T3
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Gladys Massiera
Etienne Loiseau
Manouk Abkarian
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Universite de Montpellier
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Universite de Montpellier
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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

Procedimiento de fabricación en continuo y en una sola etapa de una suspensión de cápsulas que tienen un diámetro de 1 a 100 micras y un índice de polidispersidad inferior a un 10 %, implementándose dicho procedimiento en una cámara en rotación que contiene una fase acuosa y una fase intermedia, comprendiendo dicho procedimiento la puesta en contacto de una composición acuosa, que se volverá el núcleo de la cápsula, con dicha fase intermedia por inyección de gotitas de esta composición acuosa, siendo estas gotitas de tamaño controlado y homogéneo, a una distancia fija y determinada de la interfaz entre dicha fase intermedia y dicha fase acuosa, a través de la cual dichas gotitas están forzadas por el efecto de la fuerza centrífuga generada por la rotación de la cámara, después la recuperación de una suspensión acuosa de cápsulas.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de fabricacion de capsulas Sector de la tecnica
La presente invencion se refiere al campo de la fabricacion de capsulas utiles, en concreto, para encapsular una muestra de interes o como herramienta de calibracion de material de analisis.
Estado de la tecnica
Ya se han descrito en la literatura varios metodos para producir unas capsulas. Por ejemplo, para un tipo de capsulas cuya envoltura es una bicapa, existen unos metodos de hidratacion, en particular, la electroformacion, que consisten en hidratar una pelmula de lfpidos y que permiten producir unas capsulas de buena calidad, pero con un rendimiento muy escaso y una gran polidispersidad en el tamano de las capsulas obtenidas. Tambien existen unos metodos de produccion de doble emulsion seguida de una evaporacion del disolvente comprendido entre las dos monocapas anfifflicas; o tambien unos metodos de produccion de una emulsion calibrada por microflmdica, despues de dispersion de la emulsion producida en una solucion acuosa de agua y de etanol.
No obstante, ninguno de los metodos que anteceden permiten fabricar, en unos plazos cortos, unas cantidades importantes de capsulas de tamano controlado, de buena calidad, es decir, esfericas y sin defecto, con una buena reproducibilidad del metodo. Por otra parte, un gran numero de los metodos de la tecnica anterior hacen que intervengan unos disolventes organicos, a menudo toxicos, que hay que eliminar antes de poder utilizar las capsulas.
El Solicitante se ha interesado particularmente por un metodo descrito en Pautot et al., Langmuir 2003, 19, 2.870 - 2.879, en el que una emulsion invertida se prepara por mezcla de una fase acuosa y de una primera fase oleaginosa en presencia de surfactante: las moleculas de surfactante presentes en el aceite se adsorben en la superficie de la gota acuosa y forman una monocapa. Una doble fase constituida por una fase acuosa, por una interfaz y por una fase intermedia se prepara a continuacion como sigue: se vierte una segunda fase oleaginosa igualmente adicionada de surfactante sobre una fase acuosa, y se deja que se forme una interfaz. Siendo el aceite menos denso, permanece por encima del agua. La emulsion preparada inicialmente se vierte sobre esta doble fase, y las vesmulas, mas pesada que la fase oleaginosa, sedimentan hacia la fase acuosa. Atravesando la interfaz, se cubren de una segunda capa lipfdica. En PNAS 2003, 19, vol. 100, 10.718 -10.721, Pautot et al. describe la fabricacion de vesmulas con membrana asimetricas a partir del mismo tipo de emulsion que la citada mas arriba, y del mismo tipo de fase intermedia, despues la aplicacion de una fuerza centnfuga de 120 x g durante 10 minutos para transferir las gotitas de agua a traves de la interfaz aceite/agua hacia la fase acuosa inferior.
No obstante, el metodo de Pautot et al., con o sin centrifugacion, no permite obtener unas suspensiones de vesmulas que tengan una polidispersidad satisfactoria. Por otra parte, los metodos de Pautot et al., no son lo suficientemente reproducibles para implementarse industrialmente.
Sophie PAUTOT, E.A.: "Production of Unilamellar Vesicles Using an lnverted Emulsion", LANGMUIR, vol. 19, n°. 7, 19 de febrero de 2003 (2003-02-19), paginas 2.870-2.879, XP002575093, describe un procedimiento de fabricacion de vesiculas, que comprende la puesta en contacto de una emulsion inversa con una fase de aceite que se encuentra en un tubo. En cambio, este documento no describe un procedimiento de fabricacion en continuo y en una sola etapa.
En el campo de produccion de capsulas, se conoce que la productividad del metodo es un factor industrial importante. Unos procedimientos industrialmente eficaces y reproducibles, que permitan poder controlar el nucleo de la capsula y la formacion de las propias capsulas, en su naturaleza, en su calidad, en su cantidad y en su mdice de polidispersidad de manera que se controle la produccion, se buscan siempre, por lo tanto.
Objeto de la invencion
Por lo tanto, la invencion tiene como objeto un nuevo procedimiento de fabricacion de capsulas, que es un procedimiento en una sola etapa, economico, solido y que permite un control fino del tamano de las capsulas producidas y un alto rendimiento. El procedimiento segun la invencion permite obtener unas capsulas que son sin defecto. La implementacion del procedimiento segun la invencion evita cualquier coalescencia de las capsulas entre sf.
Mas concretamente, la invencion se refiere a un procedimiento de fabricacion en una sola etapa de capsulas de 1 a 100 micras, que tienen un mdice de polidispersidad inferior a un 10 %, tal como se define en las reivindicacion 1, comprendiendo dicho procedimiento la puesta en contacto de gotitas de tamanos homogeneos de una composicion acuosa, emitidas en continuo, con una fase intermedia que se encuentra en una camara en rotacion, comprendiendo dicha camara una fase acuosa y una fase intermedia, formando estas dos fases una interfaz, a traves de la cual dichas gotitas estan forzadas por el efecto de la fuerza centnfuga generada por la rotacion de la camara, despues la
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recuperacion de una suspension acuosa de capsulas. Por el efecto de la fuerza centnfuga, la interfaz es vertical. Ventajosamente, la fase intermedia es una dispersion de moleculas anfifflicas en un disolvente no miscible en el agua y de densidad inferior a la del agua.
Siguiendo un modo de realizacion preferente de la invencion, la fase acuosa tiene una densidad inferior en al menos 0,5 a 25 g/l a la densidad de la composicion acuosa; ventajosamente, la fase acuosa y la composicion acuosa son isoosmoticas. De manera particular, la composicion acuosa se inyecta por medio de capilares a un caudal de 100 a 500 |jl/h, preferentemente 150 a 250 jl/h, o a una presion fija de 80 a 500 mbar, preferentemente 100 a 200 mbar (segun el tamano del capilar) en la fase intermedia que se encuentra en la camara en rotacion, a una distancia fija y determinada de la interfaz, teniendo como resultado dicha inyeccion, por la rotacion, la produccion de gotitas a intervalos regulares en la fase intermedia por un mecanismo de gota a gota o bien de chorro segun el tamano de las gotas que se desee producir. La polidispersidad de las gotitas producidas es, segun el procedimiento de la invencion, dependiente del tamano del capilar y del numero capilar de la fluencia en el extremo del capilar, siendo este numero inferior a 1, preferentemente de 10-4 a 10-1, muy preferentemente de aproximadamente 0,5.10-3.
En otro modo de realizacion de la invencion, la fase acuosa se inyectara a partir de un cilindro perforado que permite multiplicar el numero de puntos de inyecciones y, por lo tanto, el rendimiento.
Se describe un dispositivo de implementacion del procedimiento segun la invencion, comprendiendo este dispositivo
■ una camara en la cual se formaran las capsulas; siendo esta camara susceptible de ponerse en rotacion, comprendiendo dicha camara una fase acuosa y una fase intermedia, y
■ unos medios de poner en contacto la composicion acuosa con el contenido de la camara.
Se describe igualmente una suspension de capsulas, susceptible de obtenerse por el procedimiento de la invencion. En un modo de realizacion particular las capsulas pueden sedimentarse sobre un sustrato para formar una red que se parece a un tejido artificial. Preferentemente, este tejido artificial es un tapiz de vesmulas pegadas las unas a las otras. Estas capsulas pueden contener unos filamentos de actina. Este tejido se obtiene a partir del procedimiento, por sedimentacion de la suspension directamente obtenida por el procedimiento segun la invencion.
Ventajosamente, las capsulas de la suspension de capsulas comprenden una envoltura y un nucleo de composicion acuosa. En un primer modo de realizacion, el espesor de la envoltura esta comprendido entre 1 nm y 10 micras, preferentemente entre dos veces el tamano de la molecula anfifflica dispersada a 10 micras. En un primer modo de realizacion donde la envoltura es una bicapa lipfdica, el espesor de la envoltura esta comprendido entre 1 a 100 nm, muy preferentemente de 5 a 20 nm; en un segundo modo de realizacion donde la envoltura esta constituida por fase intermedia, el espesor de la envoltura es inferior o igual al radio del nucleo, y preferentemente esta comprendido entre 100 nm a 10 micras. En este segundo modo de realizacion, el volumen de la envoltura puede tener de 3 a 10 veces, preferentemente aproximadamente 7 veces, el volumen del nucleo.
Se describe igualmente la utilizacion del procedimiento segun la invencion, para encapsular unas composiciones acuosas que comprenden o constituidas por unos principios activos farmaceuticos, unos activos cosmeticos, unas sustancias biologicas, por ejemplo, unos acidos nucleicos, unas protemas, unas soluciones coloidales, unas muestras biologicas humanas o medioambientales, o tambien para encapsular unos productos sangumeos. Se describe igualmente una suspension de capsulas susceptible de obtenerse por el procedimiento de la invencion, encapsulando dichas capsulas unos principios activos farmaceuticos, unos activos cosmeticos, unos acidos nucleicos, unas protemas, unas muestras biologicas humanas o medioambientales, o tambien unos productos sangumeos (suspension de hemoglobina o de sustituto sangumeo, o cualquier producto sangumeo labil o estable, en concreto, del tipo concentrado de globulo rojo, concentrado de plaquetas, plasma; o tambien un medicamento derivado de la sangre del tipo, en concreto, protemas coagulantes, inmunoglobulinas, albumina).
Se describe igualmente la utilizacion del procedimiento segun la invencion, para la produccion de productos sangumeos artificiales, en concreto, de sustitutos sangumeos. En un primer modo de realizacion, la envoltura es preferentemente una bicapa permeable a los gases e impermeable a la hemoglobina. Se describe igualmente una suspension de capsulas susceptible de obtenerse por el procedimiento de la invencion, encapsulando dichas capsulas hemoglobina y siendo la envoltura de dicha capsula permeable a los gases e impermeable a la hemoglobina.
Se describe igualmente la utilizacion de una suspension de capsulas como herramienta de calibracion. En efecto, el procedimiento segun la invencion permite un control perfecto del tamano y del contenido de las capsulas, que permite de este modo utilizar unas suspensiones de capsulas segun la invencion como herramienta de calibracion.
En el sentido de la presente invencion, el termino:
- "capsula" hace referencia a una esfera limitada por una envoltura susceptible de contener una composicion acuosa, teniendo esta esfera un diametro de 1 a 100 micras, preferentemente 5 a 80 micras, mas preferentemente de 10 a 30 micras; en un modo de realizacion particular, la capsula segun la invencion es una
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vesmula, esto es, una capsula cuya envoltura es una bicapa de anfifflico, preferiblemente una bicapa lipfdica;
- "polidispersidad" hace referencia a la distribucion de tamano de una poblacion de capsulas. Esta se obtiene por analisis de imagenes, detectando los contornos de las capsulas y ajustandolos con un drculo. El histograma de los diametros de los cfrculos permite obtener la media y la varianza de la distribucion, definiendo la relacion varianza sobre media el mdice de polidispersidad. Cuanto mas pequena es esta relacion, mas estrecha es la distribucion y mas se acerca la solucion de capsulas a una solucion monodispersa de capsulas.
- "Fase intermedia" hace referencia a una composicion lfquida, susceptible de estar compuesta por varios fluidos de masas volumicas diferentes, siendo dicha fase intermedia:
- de masa(s) volumica(s) inferior(es) a la de la composicion acuosa y a la de la fase acuosa,
- no miscible con la composicion acuosa y/o la fase acuosa
- comprende o esta constituida por unas moleculas anfifflicas, que pueden elegirse de entre, en concreto, unos lfpidos, unos polfmeros di, tri o multibloques, unos tensioactivos, unas protemas.
De este modo, la invencion tiene como objeto un procedimiento de fabricacion de capsulas o de una suspension de capsulas de 1 a 100 micras, que tienen un mdice de polidispersidad inferior a un 10 %, preferentemente inferir a un 9 %, preferentemente inferior a un 7 %, muy preferentemente de aproximadamente un 6 %, en una sola etapa. El procedimiento se efectua en continuo, la composicion acuosa puede inyectarse a partir del capilar en la fase intermedia con una presion de 80 mbar a 500 mbar, preferentemente de 100 a 200 mbar, y las gotitas de composicion acuosa se arrancan del extremo del capilar por la fuerza relacionada con la rotacion del lfquido (la fase intermedia) con el que el extremo del capilar esta en contacto, situado en la camara. De este modo, las gotitas llegan secuencialmente a la fase intermedia.
Esta fase intermedia es tal que el regimen de la fluencia del fluido alrededor del capilar es de escaso numero capilar (inferior a 1), lo que asegura un regimen de gota a gota de la composicion acuosa, estando este regimen dominado por la tension interfacial entre la composicion acuosa y la fase intermedia, y, por lo tanto, una gran reproducibilidad del tamano de las gotas, es decir, un escaso mdice de polidispersidad de las gotas de composicion acuosa.
Cada gota arrancada del capilar esta sometida a la fuerza centnfuga y se aleja rapidamente del capilar hacia la interfaz: de este modo, se evitan los fenomenos de coalescencia, por lo menos se minimizan.
Siguiendo un primer modo de realizacion, la fase intermedia comprende o consiste en dos capas de fluidos, de densidades diferentes: una primea capa menos densa y menos viscosa que la segunda, permite mantener un numero capilar bajo para que el mecanismo de gota a gota de composicion acuosa este dominado por la tension interfacial, lo que permite obtener una distribucion de tamano optimizado; una segunda capa, que es una dispersion de moleculas anfifflicas.
Siguiendo un segundo modo de realizacion, se utilizara una fase intermedia que incluye una capa unica, la de la dispersion de moleculas anfifflicas, preferentemente de lfpidos.
El espesor de la fase intermedia y la concentracion de moleculas anfifflicas de esta fase intermedia de capa unica, o de la segunda capa de la fase intermedia bicapa, son dos parametros dependientes. De este modo, la concentracion de moleculas anfifflicas fija el tiempo de adsorcion de las moleculas anfifflicas sobre las gotas de composicion acuosa hasta saturacion. El espesor de esta capa de fase intermedia debera elegirse, por lo tanto, de forma que las gotas formadas a partir del capilar en vuelo en la fase intermedia hayan tenido el tiempo de cubrirse hasta saturacion de moleculas anfifflicas antes de alcanzar la interfaz. Siguiendo un modo de realizacion preferente de la invencion, la concentracion de moleculas anfifflicas es de 0,05 a 5 mM, preferentemente 0,1 a 1 mM, muy preferentemente de aproximadamente 0,5 mM.
La composicion acuosa puede ser cualquier composicion de interes, en concreto, del tipo que contiene unas sustancias biologicas, por ejemplo, unos acidos nucleicos, unas protemas, unas muestras biologicas humanas (globulos rojos, globulos blancos, plaquetas...) o medioambientales, unos principios activos farmaceuticos, unos activos cosmeticos, unas soluciones coloidales, etc. Siguiendo un modo de realizacion particular de la invencion, la composicion acuosa es un producto sangumeo, preferentemente una suspension de hemoglobina o de sustituto sangumeo, o cualquier producto sangumeo labil o estable, en concreto, del tipo concentrado de globulo rojo, concentrado de plaquetas, plasma; o tambien un medicamento derivado de la sangre del tipo, en concreto, protemas coagulantes, inmunoglobulinas, albumina.
Siguiendo un modo de realizacion de la invencion, la composicion acuosa comprende unos lfpidos; este modo de realizacion se prefiere cuando el lfpido utilizado es mas soluble en la composicion acuosa que en la fase intermedia.
En un modo de realizacion, la fase intermedia es una dispersion de moleculas anfifflicas, preferentemente de lfpidos, en una composicion cuya densidad es inferior a la del agua, que puede ser, en concreto, un aceite mineral o una mezcla de aceites minerales, un alcano o una mezcla de alcanos, un alqueno o una mezcla de alquenos, un terpeno o una mezcla de terpeno u otros disolventes como el cloroformo, el tolueno o un alcohol (metanol, etanol). Ventajosamente, la composicion es decano, el hexadecano, el dodecano, el escualeno. Segun un modo de realizacion preferente de la invencion, los lfpidos se secan previamente a su dispersion en el aceite, de manera que
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esten tan libres como sea posible, de agua. Preferentemente, la dispersion de las moleculas anfifflicas en el aceite se efectua por sonicacion.
Siguiendo un modo de realizacion particular, la fase intermedia es una dispersion de lfpidos en un aceite cuya densidad es inferior a la del agua, colocandose dichos lfpidos en un disolvente miscible en el aceite, despues el conjunto se mezcla con el aceite, evaporandose dicha dispersion a continuacion para eliminar el disolvente y las eventuales trazas de agua.
Siguiendo un modo de realizacion particular de la invencion, la fase acuosa es una solucion salina o suero fisiologico, o una solucion que comprende al menos un azucar. Ventajosamente, la fase acuosa es una solucion de glucosa. Siguiendo un modo de realizacion preferente, la fase acuosa es isoosmotica con la composicion acuosa.
Siguiendo la invencion, la composicion acuosa, que se volvera el nucleo de la capsula, se pone en contacto con la fase intermedia por inyeccion de gotitas de esta composicion, siendo estas gotas de tamano controlado y homogeneo, a una distancia fija y determinada de la interfaz.
Siguiendo un modo de realizacion particular de la invencion, el medio de inyeccion de gotas de composicion acuosa de tamano controlado en la fase intermedia es uno o varios capilares, de 2 a 50 micras. Ventajosamente, estos capilares se forman con la ayuda de una estiradora de micropipeta, despues el exterior del capilar se hace hidrofobo por cualquier medio apropiado. Siguiendo un modo de realizacion particular de la invencion, el extremo del capilar se introduce en la fase intermedia en la proximidad de la interfaz aire-fase intermedia y la composicion acuosa contenida en el capilar se inyecta a una tasa de 100 a 500 pl/h, preferentemente 250 pl/h.
Las gotitas inyectadas se someten a la fuerza centnfuga debida a la rotacion de la camara y, por la accion de esta fuerza centnfuga, efectuan un trayecto en la camara, llamado "vuelo". Siguiendo un modo de realizacion de la invencion, durante el vuelo, las gotitas se recubren de las moleculas anfifflicas dispersadas en la fase intermedia. El tiempo de vuelo, es decir, el tiempo para que la gotita pase a la fase intermedia entre el momento en que se arranca del capilar hasta que entra en contacto con la interfaz, se controla por la fuerza centnfuga. El tiempo de vuelo tambien depende del radio de la gotita, de la viscosidad de la fase intermedia, y del espesor de la fase intermedia. El control del tiempo de vuelo permite obtener una buena calidad de capsulas, esto es, esfericas y sin defecto de la envoltura.
De este modo, segun la invencion, el procedimiento se optimiza en funcion del tamano de la camara, y en funcion del tiempo de vuelo necesario para una buena cobertura de la gotita. De este modo, la determinacion de la velocidad optimizada de rotacion de la camara se determina por ensayos sucesivos, muy sencillos de implementar para el experto en la materia.
Las capsulas terminan el vuelo cuando entran en contacto con la interfaz, despues, atraviesan la interfaz: durante esta travesfa, en un primer modo de realizacion, se cubren de una segunda capa de moleculas anfifflicas, para formar unas capsulas bicapa anfifflica.
En un segundo modo de realizacion, la capsula arrastra fase intermedia durante su travesfa de la interfaz para formar unas capsulas espesas.
Una vez atravesada la interfaz, las capsulas se encuentran en la fase acuosa, de la cual se recuperan, por cualquier medio adecuado.
Ventajosamente, el procedimiento segun la invencion es un procedimiento de alto rendimiento, es decir, que permite una frecuencia de produccion de 1 a 1.000 Hz, preferentemente de 500 a 1.000 Hz. Unas frecuencias mas elevadas pueden obtenerse por sencilla adaptacion del procedimiento.
La frecuencia de emision de las gotitas se optimiza en funcion del tiempo de vuelo y del tiempo de paso de la interfaz, para evitar la coalescencia, en concreto, en vuelo y a la altura de la superficie de la interfaz.
En el modo de realizacion de la invencion que utiliza unos capilares, las gotas se arrancan de los capilares a intervalos regulares.
La fuerza centnfuga tiene como efecto que hace variar el espesor de la envoltura; determina igualmente el tiempo de vuelo y el tiempo de paso a traves de la interfaz, y, finalmente, tiene una influencia sobre el paso a traves de la interfaz como tal.
Descripcion de las figuras
La invencion podra comprenderse mejor con la lectura de la descripcion que va a seguir que ilustra de manera no limitativa la invencion y se lee con respecto a las figuras 1, 2 y 3.
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La Figura 1 es un esquema de la camara de fabricacion de las capsulas en vista desde arriba y en vista de lado y se lee con referencia al ejemplo 1.
La Figura 2 es un esquema de la camara de fabricacion de las capsulas en vista desde arriba y en vista de lado y se lee con referencia al ejemplo 2.
La Figura 3 es un grafico que muestra la polidispersidad de las suspensiones de capsulas susceptibles de obtenerse por el procedimiento segun la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
Ejemplo 1
Disolucion de los lipidos y evaporacion de las trazas de agua
Los lfpidos (Egg Phosphatidyl Choline) se disuelven en 2 ml de metanol, despues evaporado a una presion de 200 mbar durante 5-10 minutos a una temperatura de 40 °C. Una vez que el matraz esta recubierto de una pelfcula homogenea de lfpidos, la evaporacion se prosigue durante una hora a la presion de 100 mbar (y una temperatura de 40 °C). El aceite mineral (SIGMA® M3516) se anade entonces a unos lfpidos (Egg Phosphatidyl choline) a una concentracion de 0,5 mM. Para dispersar los lfpidos, la solucion se somete a sonicacion en un bano a la temperatura de 40 °C.
Preparacion de los capilares
Unos capilares entre 2 y 50 micras se forman con la ayuda de una estiradora de micropipeta, despues se silanizan mojando la punta capilar en una solucion de silano (un 0,1 % de [3-(trimetoxisilil)propil] octadecil-dimetilamonio cloruro se anade a un 90 % de metanol, un 10 % de agua mezcla) durante 2 minutos utilizando un flujo de nitrogeno por medio del capilar para evitar que su parte interior se silanice. Esta silanizacion tiene como funcion hacer el exterior del capilar hidrofobo.
Descripcion de la camara
La camara en la cual se forman las capsulas esta compuesta por una placa de Petri de 4 cm de diametro cerrada hermeticamente por pegado, y, por lo tanto, la parte superior esta provista de un orificio de 1 cm con el fin de permitir la entrada del capilar.
Produccion de las capsulas
La camara se fija sobre un motor en rotacion (en este caso un motor que permite pasar de 5 a 70 giros por segundo). La camara esta en rotacion a 10 giros por segundo, despues se llena sucesivamente con 1,5 ml de solucion de glucosa, 5 ml de solucion de lfpidos, que forman instantaneamente una interfaz vertical debido a la fuerza centnfuga. El capilar se introduce a continuacion en la solucion de lfpidos en el aceite, en la proximidad de la interfaz aire-aceite y una solucion de sacarosa se inyecta entonces a partir del capilar a una presion que va de 80 mbar a 500 mbar o de forma equivalente, a una tasa de 250 pl/h. En la Figura 1 se representa una camara que contiene las dos capas de fluidos (solucion acuosa, aceite). La camara esta en rotacion alrededor de su eje de revolucion a una frecuencia que puede ir de 5 a 70 giros por segundos. Los fluidos se encuentran, por lo tanto, en forma de capas verticales superpuestas, de la mas densa (la mas excentrica) a la menos densa. La Figura 1 ilustra igualmente el principio de formacion de las capsulas segun la invencion: unas gotas se producen en primer lugar por inyeccion de una composicion acuosa en la fase intermedia en movimiento de rotacion, despues, la gota se empuja por la fuerza centnfuga a traves de la interfaz fase intermedia-fase acuosa, para volverse una capsula.
Ejemplo 2
En la Figura 2 se representa un modo de realizacion particular de la invencion, que utiliza una capa de aceite suplementaria, menos densa y menos viscosa que la otra capa de aceite, que permite asegurar un gota a gota dominado por la tension interfacial (regimen capilar).
De este modo, para una distribucion de tamano muy estrecho, se ha utilizado una capa suplementaria de 1,5 ml de otro aceite (el decano), de viscosidad y de densidad inferior a la del aceite mineral y en el que se ha inyectado la solucion de sacarosa. Una viscosidad mas escasa, asegura que la produccion de las gotitas por gota a gota esta regulada por la tension interfacial. Por ejemplo, el numero capilar para unas gotitas de agua liberadas en el aceite mineral a 30 giros por segundo es igual a 0,14, mientras que solo es de 0,004 si las gotas se inyectan en decano. Las gotitas se forman de forma secuencial, recubiertas por los lfpidos en el transcurso de su trayecto (vuelo) a traves de la capa de solucion lipfdica, antes de atravesar la interfaz solucion de aceite-glucosa, en el transcurso de la cual se recubren de una capa suplementaria de lfpidos y se vuelven entonces unas capsulas, en nuestro caso llena de sacarosa, y dispersadas en glucosa. La Figura 3 indica la distribucion de tamano de capsulas obtenida con un capilar de 10 micras, una velocidad de 30 giro/s (x40 g), y una inyeccion a partir del capilar en decano a 400 mBar.

Claims (6)

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    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de fabricacion en continuo y en una sola etapa de una suspension de capsulas que tienen un diametro de 1 a 100 micras y un mdice de polidispersidad inferior a un 10 %,
    implementandose dicho procedimiento en una camara en rotacion que contiene una fase acuosa y una fase intermedia,
    comprendiendo dicho procedimiento la puesta en contacto de una composicion acuosa, que se volvera el nucleo de la capsula, con dicha fase intermedia por inyeccion de gotitas de esta composicion acuosa, siendo estas gotitas de tamano controlado y homogeneo, a una distancia fija y determinada de la interfaz entre dicha fase intermedia y dicha fase acuosa, a traves de la cual dichas gotitas estan forzadas por el efecto de la fuerza centnfuga generada por la rotacion de la camara,
    despues la recuperacion de una suspension acuosa de capsulas.
  2. 2. Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la fase intermedia es una dispersion de moleculas anfifflicas en un disolvente no miscible en el agua y de densidad inferior a la del agua.
  3. 3. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la fase acuosa tiene una densidad inferior a la de la composicion acuosa y la fase acuosa y la composicion acuosa son isoosmoticas.
  4. 4. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composicion acuosa se inyecta por medio de capilares a un caudal de 100 a 500 pl/h o a una presion fija de 80 a 500 mbar en la fase intermedia que se encuentra en la camara en rotacion, a una distancia fija y determinada de la interfaz, teniendo como resultado dicha inyeccion la produccion de gotitas a intervalos regulares en la fase intermedia.
  5. 5. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la polidispersidad de las gotitas producidas es dependiente del numero capilar de la fluencia en el extremo del capilar.
  6. 6. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que las moleculas anfifflicas dispersadas en la fase intermedia se eligen de entre los ffpidos.
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