ES2630314T3 - Mejora de la función cognitiva en bebés prematuros que son pequeños para su edad gestacional - Google Patents
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Abstract
Glutamina, o composición nutricional que comprende glutamina, para usar para mejorar el funcionamiento cognitivo más adelante en la vida de un bebé muy prematuro nacido pequeño para su edad gestacional.
Description
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DESCRIPCION
Mejora de la funcion cognitiva en bebes prematuros que son pequenos para su edad gestacional Campo de la invencion
[0001] La presente invencion se enmarca en el campo de la nutricion infantil y esta relacionada con proporcionar nutricion a bebes que han nacido de manera prematura y que son pequenos para su edad gestacional (PEG), y en particular la invencion se refiere al efecto cognitivo beneficioso a largo plazo en tales bebes prematuros-PEG.
Antecedentes de la invencion
[0002] Con los avances en los cuidados intensivos neonatales, la supervivencia de los ninos muy prematuros (nacidos con <32 semanas de gestacion) y con un peso muy bajo al nacer (PMBN; con un peso <1500 gramos) ha mejorado considerablemente. Sin embargo, una variedad de factores de riesgo asociados con los nacimientos prematuros y con el bajo peso al nacer, incluyendo infecciones neonatales y respuestas inflamatorias, afectan negativamente a los procesos normales de maduracion cerebral de estos ninos. Como consecuencia, se encuentran diferencias generales en el desarrollo cerebral en comparacion con los nacidos a termino, segun lo indica una reduccion general en los volumenes de sustancia blanca y gris medidos por imagen por resonancia magnetica (IRM) asi como una integridad de sustancia blanca reducida medida por imagenes con tensor de difusion (ITD). Desafortunadamente, estas diferencias desfavorables en el desarrollo cerebral parecen estar relacionadas con la infancia y la adolescencia, y aumentan el riesgo de un desarrollo pobre en los aspectos motor, cognitivo y de la conducta en ninos muy prematuros / PMBN.
[0003] Muchos preparados de alimento infantil para bebes nacidos a termino estan disponibles en el mercado. Sin embargo, no son optimos para administrar a bebes prematuros o bebes con un bajo peso al nacer, ya que no satisfacen las necesidades nutricionales completas de un bebe prematuro en rapido crecimiento. Asimismo, la composition de la leche humana no satisface completamente los requisitos nutricionales. El objetivo principal del suministro enteral de nutrientes a estos bebes es conseguir un crecimiento similar al crecimiento fetal ademas de un desarrollo funcional satisfactorio. El alimento preferido para los bebes con un bajo peso al nacer es, por lo tanto, la leche humana fortificada, o, alternativamente, un preparado especialmente disenado para estos bebes. Hay fortificadores de leche humana (FLH) y preparados para bebes prematuros disponibles comercialmente. Tipicamente, un FLH, ademas de proteina, tambien comprende carbohidratos o grasas, minerales y vitaminas. Tipicamente, los preparados para bebes prematuros tienen una concentration aumentada de proteina. La alimentation enteral de bebes con peso muy bajo al nacer (PMBN) y de bebes muy pequenos para su edad gestacional es un desafio, ya que las exigencias metabolicas son elevadas y la administration de nutricion enteral esta limitada por la inmadurez del tubo digestivo.
[0004] El aminoacido glutamina se ha usado en composiciones nutricionales para bebes prematuros. Van den Berg et al, 2005, Am J Clin Nutr 81:1397-1404 divulga que la suplementacion con glutamina reduce la morbilidad infecciosa en bebes con PMBN. Van den Berg et al, 2007, Arch. Pediatrics & Adolescent Medicine, 161:10951101 divulga que la suplementacion con glutamina reduce el riesgo de dermatitis atopica en el primer ano de vida y a los 6 anos. Van Zwol et al, 2008, Acta Paediatrica, 97:562-567 informa de que no hay ningun efecto de la suplementacion con glutamina en bebes con PMBN en cuanto al resultado del neurodesarrollo a edad de 2 anos. Kievet et al. divulga los efectos de la suplementacion enteral con glutamina en neonatos sobre los resultados cognitivos en ninos (British Journal of Nutrition, 2012, 108, 2215-2220). Se ha descubierto volumenes cerebrales totales y volumenes de sustancia blanca y gris mas pequenos, asi como volumenes mas pequenos del cerebelo, hipocampo y cuerpo calloso asociados a resultados inferiores en cuanto al cociente intelectual (CI), Allin et al., Brain 2001, 1: 60-6; Taylor et al., Dev Neuropsychol 2011, 1: 96-117; Parker et al., Brain 2008, 5: 1344-51; Allin et al., Arch Pediatr Adolesc Med 2007, 12: 1183-9; Martinussen et al., J Pediatr 2009, 6: 848-53; Narberhaus et al., Neuropsychologia 2008, 1: 111-6; Reiss et al., J Pediatr 2004, 2:242-9; Yung et al., Pediatr Res 2007, 6: 732-6; Northam et al., Ann Neurol 2011,4: 702-11.
[0005] WO 2011/047107 divulga el uso de un dipeptido de arginina-glutamina para apoyar el desarrollo del sistema retinal, intestinal y/o nervioso en un neonato.
Resumen de la invencion
[0006] Los inventores descubrieron que la alimentacion enriquecida con glutamina en el primer mes despues del nacimiento en bebes muy prematuros y/o con PMBN tiene un efecto a largo plazo en las medidas de desarrollo cerebral. En total 52 ninos muy prematuros y/o con PMBN, que originalmente habian participado en un ensayo controlado aleatorizado con suplementacion enteral de glutamina entre los dias 3 y 30 de vida, participaron en este estudio de seguimiento en edad escolar, con una edad media de 8,6 anos (desviacion estandar = 0,3 anos). Las mediciones del desarrollo cerebral incluyen los resultados volumetricos de varias estructuras cerebrales asi como valores de anisotropia fraccional (AF) de los tractos de sustancia blanca principales, usando imagenes por resonancia magnetica (IRM) incluyendo tecnicas de imagen con tensor de difusion (ITD), respectivamente.
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[0007] Se observo un volumen aumentado de la corteza cerebral y de la subcorteza cerebral en ninos que habian nacido prematuros y cuya alimentacion se suplemento en el primer mes despues del nacimiento con L- glutamina en comparacion con el grupo de control de bebes prematuros que no habia recibido L-glutamina. En particular, se observo un aumento significativo del volumen de sustancia blanca, del volumen del tronco cerebral y del volumen del hipocampo.
[0008] Sorprendentemente, se ha observado que la alimentacion enriquecida con glutamina en el primer mes despues del nacimiento en bebes prematuros que nacieron pequenos para su edad gestacional tiene un efecto de mejora a largo plazo de la funcion cognitiva. En particular, se midio un CI mejorado mas adelante en la vida de bebes prematuros que habian nacido pequenos para su edad gestacional y a los que se habia alimentado con una alimentacion enriquecida con glutamina en comparacion con un grupo de control de bebes prematuros que habian nacido pequenos para su edad gestacional que no habia recibido una alimentacion enriquecida con glutamina.
Descripcion detallada de la invention
[0009] El presente objeto, por lo tanto, concierne un metodo para mejorar el funcionamiento cognitivo en un bebe prematuro nacido pequeno para su edad gestacional, que comprende administrar una composition nutricional enriquecida con glutamina a dicho bebe prematuro nacido pequeno para su edad gestacional.
[0010] El presente objeto tambien concierne un metodo para mejorar el CI de un bebe prematuro nacido pequeno para su edad gestacional, que comprende administrar una composicion nutricional enriquecida con glutamina a dicho bebe prematuro nacido pequeno para su edad gestacional.
[0011] En una forma de realization, se considera que el presente objeto es un metodo no medico para mejorar el funcionamiento cognitivo y/o mejorar el CI.
[0012] Preferiblemente, la composicion nutricional enriquecida con glutamina se administra durante los seis primeros meses, preferiblemente los cuatro primeros, mas preferiblemente los dos primeros y de la forma mas preferible al menos el primer mes despues del nacimiento del bebe prematuro nacido pequeno para su edad gestacional.
[0013] Preferiblemente, la mejora del funcionamiento cognitivo y/o mejora del CI se establece mas adelante en la vida del bebe, preferiblemente a una edad por encima de 4 anos, mas preferiblemente a una edad de entre 4 y 12 anos.
[0014] El presente objeto tambien se puede expresar como una composicion nutricional que comprende glutamina para usar para mejorar el funcionamiento cognitivo mas adelante en la vida, preferiblemente a una edad de por encima de 4 anos, mas preferiblemente a una edad de 4 a 12 anos en un bebe prematuro nacido pequeno para su edad gestacional.
[0015] El presente objeto tambien se puede expresar como una composicion nutricional que comprende glutamina para usar para mejorar el CI mas adelante en la vida, preferiblemente a una edad de por encima de 4 anos, mas preferiblemente a una edad de 4 a 12 anos en un bebe prematuro nacido pequeno para su edad gestacional.
[0016] Preferiblemente la composicion nutricional que comprende glutamina es para usar para proporcionar nutrition a un bebe prematuro nacido pequeno para su edad gestacional. La composicion nutricional que comprende glutamina es para usar para proporcionar nutricion a un muy bebe prematuro nacido pequeno para su edad gestacional.
[0017] Mas en particular, el presente objeto concierne una composicion nutricional que comprende glutamina para usar para proporcionar nutricion a un bebe prematuro nacido pequeno para su edad gestacional para usar para mejorar el CI y el funcionamiento cognitivo mas adelante en la vida, preferiblemente a una edad de por encima de 4 anos, mas preferiblemente a una edad de 4 a 12 anos.
[0018] Ademas, mas particularmente, el presente objeto concierne una composicion nutricional que comprende glutamina para usar para proporcionar nutricion a un bebe prematuro nacido pequeno para su edad gestacional para usar con el fin de mejorar su CI mas adelante en la vida, preferiblemente a una edad de por encima de 4 anos, mas preferiblemente a una edad de 4 a 12 anos.
[0019] El presente objeto tambien se puede expresar como el uso de glutamina o de una composicion que comprende glutamina para la production de una composicion nutricional enriquecida con glutamina para usar para proporcionar nutricion a un bebe prematuro nacido pequeno para su edad gestacional, para usar con el fin
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de mejorar el CI y el funcionamiento cognitivo mas adelante en la vida, preferiblemente a una edad de por encima de 4 anos, mas preferiblemente a una edad de 4 a 12 anos.
[0020] Ademas, el presente objeto tambien se puede expresar como el uso de glutamina o de una composicion que comprende glutamina para la produccion de una composicion nutricional enriquecida con glutamina para usar con el fin de proporcionar nutricion a un bebe prematuro nacido pequeno para su edad gestacional, para usar con el fin de mejorar el CI mas adelante en la vida, preferiblemente a una edad de por encima de 4 anos, mas preferiblemente a una edad de 4 a 12 anos.
[0021] Segun el presente objeto, la mejora del funcionamiento cognitivo y/o la mejora del CI en un bebe prematuro nacido pequeno para su edad gestacional es respecto al funcionamiento cognitivo y/o al CI en bebes prematuros nacidos pequenos para su edad gestacional a los que no se ha administrado la composicion nutricional enriquecida con glutamina.
Bebes prematuros que han nacido pequenos para su edad gestacional
[0022] La presente invencion se refiere a un metodo para alimentar a bebes prematuros que han nacido pequenos para su edad gestacional. Los bebes prematuros son bebes que han nacido antes del final de la 37a semana de embarazo. Los bebes muy prematuros son los nacidos antes del final de la 32a semana de embarazo. Los bebes pequenos para su edad gestacional (PEG) son aquellos cuyo peso al nacer esta por debajo del percentil 10 para dicha edad gestacional. Este es un (sub)grupo diferente de los ninos con bajo peso al nacer (BPN) o con peso muy bajo al nacer (PMBN), dicho ultimo grupo que tambien abarca ninos que son adecuados para su edad gestacional (AEG). Segun la invencion, el bebe prematuro nacido pequeno para su edad gestacional es un bebe muy prematuro nacido pequeno para su edad gestacional.
Glutamina
[0023] La composicion nutricional de la presente invencion comprende glutamina. A lo largo de esta description tambien se la denomina composicion nutricional que comprende glutamina o composicion nutricional enriquecida con glutamina. Glutamina en la presente invencion se refiere a L-glutamina. La glutamina es uno de los aminoacidos mas abundantes en el plasma y en la leche humana y se considera condicionalmente esencial para los bebes prematuros. La glutamina se utiliza como fuente de energia y para la sintesis de nucleotidos en todas las celulas de division rapida, tales como el revestimiento intestinal y determinadas celulas inmunitarias. En el cerebro, la glutamina es un sustrato para los neurotransmisores y una fuente de energia importante para el sistema nervioso. Los bebes prematuros que han nacido pequenos para su edad gestacional pueden ser especialmente susceptibles a la disminucion de glutamina, ya que el suministro nutricional de glutamina es limitado en las primeras semanas despues del nacimiento. Ademas, la capacidad endogena de sintesis de glutamina a partir de glutamato no esta completamente desarrollada en estos bebes.
[0024] La glutamina preferiblemente esta presente en una forma facilmente absorbible. A causa de la inmadurez del tubo digestivo de los bebes prematuros que han nacido pequenos para su edad gestacional, la glutamina presente en las proteinas intactas es absorbida con menor facilidad. Por lo tanto, la glutamina preferiblemente esta presente en forma de aminoacidos libres y/o di- y/o tripeptidos, de forma mas preferible de dipeptido de glutamina y/o glutamina libre. La glutamina libre y el dipeptido de glutamina estan disponibles comercialmente, por ejemplo de Ajinomoto, EE.UU. En una forma de realization, el dipeptido de glutamina esta en forma de un dipeptido de 2 residuos de glutamina. En una forma de realizacion, el dipeptido de glutamina esta en forma de un dipeptido de una glutamina y un aminoacido distinto de la glutamina. Por ejemplo, el dipeptido de glutamina tambien puede estar en forma de dipeptido de alanina-glutamina. El termino glutamina libre en el contexto de esta invencion significa en forma de un unico aminoacido. Esto incluye glutamina como un unico aminoacido en forma de una sal.
[0025] La composicion nutricional de la presente invencion comprende niveles de glutamina mas elevados que los que estan presentes normalmente en la proteina de la leche humana o en un preparado estandar para prematuros basado en proteina derivada de leche de vaca. Preferiblemente la composicion nutricional de la presente invencion comprende al menos 12 % en peso, mas preferiblemente al menos 15 % en peso, mas preferiblemente al menos 20 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 30 % en peso de glutamina basandose en la proteina total. Preferiblemente la composicion nutricional de la presente invencion comprende al menos 1,5 % en peso, mas preferiblemente al menos 2 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 4 % en peso basandose en el peso en seco de glutamina de la composicion nutricional. Preferiblemente la composicion nutricional de la presente invencion comprende al menos 0,3 g, mas preferiblemente al menos 0,5 g, aun mas preferiblemente al menos 1 g de glutamina basandose en 100 kcal. Preferiblemente la composicion nutricional de la presente invencion comprende al menos 12 % en peso, mas preferiblemente al menos 15 % en peso, mas preferiblemente al menos 20 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 30 % en peso de glutamina en forma de aminoacido libre y/o dipeptido basandose en la proteina total. Preferiblemente la composicion nutricional de la presente invencion comprende al menos 1,5 % en peso, mas preferiblemente al menos 2 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 4 % en peso de glutamina en forma de acido de amino libre y/o dipeptido basandose
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en el peso en seco de la composicion nutricional. Preferiblemente la composicion nutricional de la presente invention comprende al menos 0,3 g, mas preferiblemente al menos 0,5 g, incluso mas preferiblemente al menos 1 g de glutamina en forma de aminoacido libre y/o dipeptido basandose en 100 kcal.
[0026] La dosis diaria de glutamina, preferiblemente glutamina libre, basandose en kg de peso corporal, es preferiblemente de 0,01 a 0,5 g, mas preferiblemente de 0,03 a 0,4 g, aun mas preferiblemente de 0,07 a 0,35 g.
Composicion nutricional del presente metodo o uso
[0027] En una forma de realization, la composicion enriquecida con glutamina para uso segun la actual invencion es una composicion nutricional. En una forma de realizacion, la presente invencion se refiere a composiciones nutricionales para usar para alimentar a bebes muy prematuros que han nacido pequenos para su edad gestacional.
[0028] En una forma de realizacion, la composicion nutricional enriquecida con glutamina para uso segun la presente invencion es un preparado para prematuros. El preparado para prematuros comprende todos los macro y micronutrientes necesarios para que los bebes prematuros consigan un crecimiento similar al crecimiento fetal junto con un desarrollo funcional satisfactorio.
[0029] En una forma de realizacion segun la invencion, la composicion nutricional comprende entre 1,5 % en peso y 20 % en peso de glutamina basandose en el peso en seco de la composicion nutricional, y comprende proteina en una cantidad por la cual la glutamina esta presente entre 12 % en peso y 80 % en peso basandose en la proteina total. Preferiblemente, la composicion nutricional es un preparado para prematuros. Preferiblemente, la glutamina esta en forma de glutamina libre, de dipeptido de glutamina y/o de tripeptido de glutamina.
[0030] En una forma de realizacion preferida, el preparado para prematuros comprende de 5 a 25 % en peso de proteina, preferiblemente de 9 a 20 % en peso, mas preferiblemente de 13 a 18 % en peso de proteina basandose en el peso en seco del preparado para prematuros. En una forma de realizacion preferida, el preparado para prematuros comprende de 1,8 a 3,0 g de proteina, preferiblemente, preferiblemente de 2,0 a 3,0 g, preferiblemente de 2,5 g a 2,6 g de proteina, por 100 ml.
[0031] En una forma de realizacion preferida segun la invencion, el preparado para prematuros comprende de 6 a 30 % proteina, mas preferiblemente de 10 a 20, incluso mas preferiblemente de 12 a 15 % de proteina, basandose en las calorias totales. La expresion "% de proteina basandose en las calorias totales" se refiere a que la energia de 1 g de proteina es 4,0 kcal. Para determinar la cantidad de proteina, la suma de proteinas, peptidos y aminoacidos libres, incluyendo la glutamina, deberia tenerse en cuenta. Preferiblemente, el contenido de proteina se determina segun el metodo Kjeldahl utilizando un factor de conversion de 6,25 y preferiblemente utilizando un factor de conversion de 6,38 en caso de preparados donde la caseina es dominante.
[0032] La proteina de suero de leche es altamente adecuada como fuente de proteina para bebes prematuros que han nacido pequenos para su edad gestacional. Sin embargo, ya que la proteina de suero de leche dulce tiene generalmente un contenido alto de treonina, que puede resultar en una hipertreoninemia, preferiblemente el preparado para prematuros del presente metodo o uso comprende proteina de suero de leche acida o proteina de suero de leche dulce de la cual se ha eliminado al menos parte del glicomacropeptido (GMP). El preparado para prematuros del presente metodo o uso contiene preferiblemente de 4,7 a 7,5 g de treonina por 100 g de aminoacidos, preferiblemente de 3,9 a 4,6 g de treonina por 100 g de aminoacidos. Preferiblemente, el preparado para prematuros del presente metodo o uso contiene proteina no hidrolizada para reducir la osmolaridad del preparado para prematuros reconstituido, lo cual es beneficioso para bebes prematuros que han nacido pequenos para su edad gestacional. Ventajosamente, la proteina del preparado para prematuros del presente metodo o uso se hidroliza para aumentar la digestibilidad y la tolerancia gastrointestinal. Esto es particularmente preferido en bebes prematuros que han nacido pequenos para su edad gestacional, ya que estos tienen un tubo digestivo inmaduro con una digestion y capacidad de absorcion deficientes. De manera ventajosa y preferible, la proteina esta presente en el preparado para prematuros en forma parcialmente hidrolizada, permitiendo asi una mejor solubilidad y digestion que la proteina intacta, sin aumentar demasiado la osmolaridad, como es el caso de la proteina hidrolizada extensivamente o de los aminoacidos libres. La proteina parcialmente hidrolizada en esta invencion se refiere a proteina con un grado de hidrolisis del 3 al 20 %. En una forma de realizacion preferida de la invencion, el preparado para prematuros comprende una proteina con un grado de hidrolisis del 3 al 20%, preferiblemente del 5 al 18%, de la forma mas preferible del 5 al 15 %.
[0033] En una forma de realizacion preferida de la invencion, el preparado para prematuros comprende caseina y/o proteina de suero de leche. En una forma de realizacion preferida de la invencion, el preparado para prematuros comprende caseina. En una forma de realizacion preferida de la invencion, el preparado para prematuros comprende proteina de suero de leche. Preferiblemente, el preparado para prematuros comprende proteina de suero de leche y caseina derivados de leche no humana, preferiblemente leche de vaca.
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Preferiblemente, la proporcion en peso (basandose en peso en seco) de caseina a proteina de suero de leche es de 80/20 a 20/80, mas preferiblemente de 40/60 a 50/50.
[0034] Preferiblemente, el preparado para prematuros del metodo o uso segun la presente invencion comprende al menos 12 % en peso, mas preferiblemente al menos 15 % en peso, mas preferiblemente al menos 20 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 30 % en peso de glutamina basandose en la proteina total. Preferiblemente, el preparado para prematuros comprende no mas de 80 % en peso, mas preferiblemente no mas de 50 % en peso de glutamina basandose en la proteina total. Preferiblemente, el preparado para prematuros del presente metodo o uso comprende al menos 1,5 % en peso, mas preferiblemente al menos 2 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 4 % en peso de glutamina basandose en el peso en seco del preparado para prematuros. Preferiblemente, el preparado para prematuros comprende no mas de 20 % en peso, mas preferiblemente no mas de 10 % en peso basandose en el peso en seco de glutamina del preparado para prematuros. Preferiblemente, el preparado para prematuros del presente metodo o uso comprende al menos 0,3 g, mas preferiblemente al menos 0,5 g, aun mas preferiblemente al menos 1 g de glutamina basandose en 100 kcal del preparado para prematuros. Preferiblemente, el preparado para prematuros comprende no mas de 5 g, aun mas preferiblemente no mas de 2 g de glutamina basandose en 100 kcal del preparado para prematuros.
[0035] Preferiblemente, el preparado para prematuros en el metodo o uso segun la presente invencion comprende al menos 12 % en peso, mas preferiblemente al menos 15 % en peso, mas preferiblemente al menos 20 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 30 % en peso de glutamina en forma de aminoacido libre y/o dipeptido basandose en la proteina total. Preferiblemente, el preparado para prematuros comprende no mas de 80 % en peso, mas preferiblemente no mas de 50 % en peso de glutamina en forma de aminoacido libre y/o dipeptido basandose en la proteina total. Preferiblemente, el preparado para prematuros del presente metodo o uso comprende al menos 1,5 % en peso, mas preferiblemente al menos 2 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 4 % en peso de glutamina en forma de aminoacido libre y/o dipeptido basandose en el peso en seco del preparado para prematuros. Preferiblemente, el preparado para prematuros comprende no mas de 20 % en peso, mas preferiblemente no mas de 10 % en peso de glutamina en forma de aminoacido libre y/o dipeptido basandose en el peso seco del preparado para prematuros. Preferiblemente, el preparado para prematuros del presente metodo o uso comprende al menos 0,3 g, mas preferiblemente al menos 0,5 g, aun mas preferiblemente al menos 1 g de glutamina en forma de aminoacido libre y/o dipeptido basandose en 100 kcal del preparado para prematuros. Preferiblemente, el preparado para prematuros comprende no mas de 5 g, aun mas preferiblemente no mas de 2 g de glutamina en forma de aminoacido libre y/o dipeptido basandose en 100 kcal del preparado para prematuros.
[0036] El preparado para prematuros del presente metodo o uso en forma lista para beber tiene, en una forma de realizacion preferida, aproximadamente de 70 a 90 kcal, preferiblemente de 75 a 85 kcal por 100 ml.
[0037] Preferiblemente, el preparado para prematuros tiene una osmolaridad por debajo de 450 mOsmol/l, mas preferiblemente por debajo de 400, aun mas preferiblemente por debajo de 350. Particularmente en bebes prematuros que han nacido pequenos para su edad gestacional, una osmolaridad demasiado alta es una desventaja.
[0038] En el presente metodo o uso, el preparado para prematuros preferiblemente comprende aproximadamente de 3,5 a 5,5 g, preferiblemente de 3,9 a 5,0 g, de grasa por 100 ml. Preferiblemente, el preparado para prematuros comprende aproximadamente 20 a 50 % en peso, preferiblemente 26 a 35 % en peso basandose en el peso en seco de grasa del preparado para prematuros. Preferiblemente, el preparado para prematuros comprende aproximadamente de 3,5 a 7,0 g, mas preferiblemente de 5,0 a 6,5 g, mas preferiblemente de 5,3 a 5,8 g de grasa, basandose en 100 kcal del preparado para prematuros. La grasa preferiblemente es grasa vegetal. Preferiblemente el componente graso comprende acidos grasos poliinsaturados de cadena larga tal como el acido docosahexaenoico y el acido araquidonico. Estos acidos grasos son beneficiosos para el desarrollo cerebral y visual de bebes prematuros que han nacido pequenos para su edad gestacional. Preferiblemente, el componente graso comprende acidos grasos de cadena media, preferiblemente al menos 10 % en peso y como mucho 40 % en peso basandose en los acidos grasos totales. Los acidos grasos de cadena media son absorbidos mas facilmente por los bebes prematuros y/o con BPN.
[0039] En el presente metodo o uso, preferiblemente el preparado para prematuros comprende de 6 a 10 g, preferiblemente de 7 a 8 g, de carbohidratos digeribles por 100 ml. Preferiblemente el preparado para prematuros comprende de 40 a 80 % en peso, preferiblemente de 40 a 50 % en peso basandose en peso en seco de carbohidratos digeribles del preparado para prematuros. Preferiblemente, el preparado para prematuros comprende aproximadamente de 5 a 20 g, mas preferiblemente de 6 a 15 g, mas preferiblemente de 7 a 10 g carbohidratos digeribles, basandose en 100 kcal del preparado para prematuros. La lactosa y la maltodextina son carbohidratos digeribles adecuados.
[0040] En el presente metodo o uso, el preparado para prematuros comprende preferiblemente al menos un oligosacarido no digerible. De manera ventajosa y mas preferida, el oligosacarido no digerible es hidrosoluble
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(segun el metodo descrito en L. Prosky et al, J. Asoc. Anal. Chem 71: 1017-1023,1988). Los oligosacaridos no digeribles, tambien llamados prebioticos, no se digieren en el intestino por la accion de enzimas digestivas presentes en el tubo digestivo superior humano (intestino delgado y estomago) sino que, en cambio, son fermentados por la microbiota intestinal humana. Por ejemplo, la glucosa, fructosa, galactosa, sacarosa, lactosa, maltosa y las maltodextrinas se consideran digeribles. Los oligosacaridos no digeribles mejoran ventajosamente aun mas el efecto de la presente glutamina en el volumen o crecimiento cerebral estructural. Los oligosacaridos no digeribles estimulan un entorno intestinal sano, ayudando asi a la absorcion de glutamina.
[0041] Preferiblemente, el oligosacarido no digerible tiene un grado de polimerizacion (GP) de 2 a 200. El GP
medio del oligosacarido no digerible preferiblemente esta por debajo de 200, mas preferiblemente por debajo de 100, incluso mas preferiblemente por debajo de 60, de la forma mas preferible por debajo de 40. El oligosacarido no digerible preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en fructooligosacaridos, tal como inulina, dextrina no digerible, galactooligosacaridos, tal como transgalactooligosacarido, xilooligosacarido,
arabinooligosacarido, arabinogalactooligosacarido, glucooligosacarido, gentiooligosacarido y ciclodextrina, glucomananooligosacarido, galactomananooligosacarido, mananooligosacarido, quitooligosacarido, sialil oligosacaridos, tales como 3-SL, 6-SL, LSTa,b,c, DSLNT, S-LNH, DS-LNH, y fucooligosacaridos, tal como fucoidano OS (no) sulfatado, 2-FL, 3-FL, LNFP I, II, III, V, lNnFPI LNDH, y mezclas de los mismos, mas preferiblemente fructooligosacaridos, tal como inulina, galactooligosacaridos, tal como transgalactooligosacarido, que es p-enlazado, y fucooligosacarido y mezclas de los mismos, incluso mas preferiblemente transgalactooligosacarido. Cuando el oligosacarido no digerible es una mezcla, los promedios de los parametros respectivos se usan para definir la presente invention.
[0042] En el presente metodo o uso, preferiblemente la composition comprende dos oligosacaridos no digeribles diferentes, con un tipo diferente de enlace glucosidico, un grado diferente de polimerizacion y/o una composicion monosacarida diferente. A continuation los dos oligosacaridos no digeribles diferentes tambien se denominan oligosacaridos no digeribles A y B.
[0043] Preferiblemente, al menos 60%, mas preferiblemente al menos 75% aun mas preferiblemente 90%, de la forma mas preferible 98% de las unidades de monosacaridos totales del oligosacarido no digerible son monosacaridos seleccionados del grupo consistente en galactosa (gal), fructosa (fru) y monosacaridos de glucosa (glu).
[0044] Preferiblemente, el oligosacarido no digerible es un oligosacarido seleccionado del grupo que consiste en p-galactooligosacarido, a-galactooligosacarido y galactano. Segun una forma de realization mas preferida, el oligosacarido no digerible A es p-galactooligosacarido. Al p-galactooligosacarido a veces tambien se le denomina transgalactooligosacarido. Preferiblemente el oligosacarido no digerible A comprende galactooligosacaridos con enlaces p(1,4), p(1,3) y/o p(1,6) glucosidicos y una glucosa terminal. El transgalactooligosacarido esta disponible, por ejemplo, con el nombre comercial Vivinal®GOS (Borculo Domo Ingredients, Zwolle, Paises Bajos), Bi2muno (Clasado), Cup-oligo (Nissin Sugar) y Oligomate55 (Yakult).
[0045] El oligosacarido no digerible es preferiblemente un fructooligosacarido. Un fructooligosacarido en otro contexto puede tener nombres como fructopolisacaridos, oligofructosa, polifructosa, polifructano, inulina, levano y fructano y puede referirse a oligosacaridos que comprenden unidades de fructosa p-enlazadas, que son preferiblemente enlazadas por enlaces p(2,1) y/o p(2,6) glucosidicos, y un GP preferible entre 2 y 200. Preferiblemente, el fructooligosacarido contiene una glucosa terminal con enlace p(2,1) glucosidico. Preferiblemente, el fructooligosacarido contiene al menos 7 unidades de fructosa p-enlazadas. En otra forma de realizacion preferida, se usa inulina como el oligosacarido no digerible B. La inulina es un tipo de fructooligosacarido en el que al menos 75% de los enlaces glucosidicos son enlaces p(2,1). Tipicamente, la inulina tiene una longitud de cadena media entre 8 y 60 unidades de monosacaridos. Un fructooligosacarido adecuado para usar en las composiciones de la presente invencion esta comercialmente disponible bajo el nombre comercial Raftiline®HP (Orafti). Otras fuentes adecuadas son raftilosa (Orafti), fibrulosa y fibrulina (Cosucra) y Frutafit y frutalosa (Sensus).
[0046] La mas preferida es una mezcla de transgalactooligosacarido con un GP medio por debajo de 10, preferiblemente por debajo de 6 y un fructooligosacarido con un GP medio por encima de 7, preferiblemente por encima de 11, aun mas preferiblemente por encima de 20.
[0047] Si el preparado para prematuros comprende galacto y fructooligosacaridos, la proportion en peso es preferiblemente de 1/99 a 99/1, mas preferiblemente de 1/19 a 19/1, aun mas preferiblemente de 1 a 19/1.
[0048] Preferiblemente, el preparado para prematuros del presente metodo o uso comprende los oligosacaridos no digeribles seleccionados del grupo que consiste en fructooligosacaridos y galactooligosacaridos, preferiblemente el preparado para prematuros comprende al menos galactooligosacaridos, preferiblemente el preparado para prematuros comprende transgalactooligosacaridos y fructooligosacaridos.
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[0049] La composition nutritional del presente metodo o uso comprende preferiblemente de 0,05 a 20 % en peso de oligosacarido no digerible total, mas preferiblemente de 0,5 a 15 % en peso, aun mas preferiblemente de 1 a 10 % en peso, muchos preferiblemente de 2,0 a 10 % en peso, basandose en el peso en seco de la presente composition. Sobre una base de 100 ml, la composition nutricional comprende preferiblemente de 0,01 a 2,5 % en peso de oligosacarido no digerible total, mas preferiblemente de 0,05 a 1,5 % en peso, aun mas preferiblemente de 0,25 a 1,5 % en peso, basandose en 100 ml de la presente composition.
[0050] En una forma de realization, en el metodo o uso segun la presente invention la composition nutricional es un suplemento basado en glutamina, adecuado para fortificar leche humana, para fortificar leche humana fortificada con un fortificante de leche humana estandar o para fortificar un preparado estandar para prematuros. En el contexto de esta invention, un suplemento no comprende todos los macro y micronutrientes que necesitan los bebes prematuros para conseguir un crecimiento similar al crecimiento fetal junto con un desarrollo funcional satisfactorio.
[0051] Los preparados estandar para prematuros y la leche humana fortificada con fortificante de leche humana estandar comprenden todos los macro y micronutrientes necesitados por los bebes prematuros para conseguir un crecimiento similar al crecimiento fetal junto con un desarrollo funcional satisfactorio. En el preparado estandar para prematuros, el fortificante de leche humana estandar, la leche humana y la leche humana fortificada con fortificante de leche humana estandar, la cantidad de glutamina, mas preferiblemente glutamina libre o glutamina en forma de un dipeptido, esta por debajo de 12 % en peso basandose en la proteina total, y tambien la cantidad de glutamina esta por debajo de 1,5 % en peso basandose en peso en seco, y tambien la cantidad de glutamina esta por debajo de 0,3g por 100 kcal. La composition de un preparado para prematuros estandar es similar a como se ha descrito anteriormente, salvo por las cantidades de glutamina, que son inferiores.
[0052] El suplemento a base de glutamina del metodo o uso segun la presente invention preferiblemente se envasa en forma de dosis unitaria. Preferiblemente, el suplemento a base de glutamina esta presente en un contenedor. El contenedor puede contener mas de una dosis unitaria, preferiblemente el contenedor contiene una unica dosis unitaria. Preferiblemente el contenedor es un sobre. Tambien preferiblemente el contenedor es una capsula o una ampolla. En una forma de realization preferida, el suplemento basado en glutamina esta presente en un contenedor, en forma de dosis unitaria, y en forma seca, preferiblemente en forma de polvo, y esta presente en una cantidad de 0,05 a 10 g, preferiblemente de 0,05 g a aproximadamente 8 g de polvo, preferiblemente de 0,1 a 4 g, aun mas preferiblemente de 0,2 a 1 g de polvo por contenedor. Preferiblemente, el contenedor dispone de instrucciones para anadir al menos una portion de dicho suplemento basado en glutamina a leche humana, a un preparado estandar para prematuros, o a leche humana fortificada con FLH estandar. Preferiblemente, el suplemento nutricional es un polvo reconstituible. Los suplementos nutricionales en polvo tienen la ventaja de que minimizan el desplazamiento en volumen del preparado para prematuros o leche humana.
[0053] En una forma de realization segun el metodo o uso de la invention, la composition nutricional es un suplemento basado en glutamina en forma de polvo en una dosis unitaria que comprende al menos 15 % en peso de glutamina en forma de glutamina libre, dipeptido de glutamina y/o tripeptido de glutamina en peso en seco del polvo.
[0054] Preferiblemente, el suplemento basado en glutamina del presente metodo o uso comprende al menos 15 % en peso, mas preferiblemente al menos 20 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 30 % en peso de glutamina basandose en la proteina total, aun mas preferiblemente mas del 50 % en peso, de la forma mas preferible mas del 75 % en peso de glutamina basandose en la proteina total. Preferiblemente, el suplemento basado en glutamina comprende al menos 1,5 % en peso, mas preferiblemente al menos 2 % en peso, mas preferiblemente al menos 4 % en peso de glutamina, aun mas preferiblemente al menos 15 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 40 % en peso, de la forma mas preferible al menos 75 % en peso basandose en el peso en seco de glutamina del suplemento. Preferiblemente, el suplemento basado en glutamina comprende al menos 0,3 g, mas preferiblemente al menos 0,5 g, mas preferiblemente al menos 1 g de glutamina, incluso mas preferiblemente al menos 5, mas preferiblemente al menos 10, lo mas preferiblemente al menos 20 g de glutamina basandose en 100 kcal.
[0055] Preferiblemente el suplemento basado en glutamina del presente metodo o uso comprende al menos 15 % en peso, mas preferiblemente al menos 20 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 30 % en peso de glutamina en forma de aminoacido libre y/o dipeptido basandose en la proteina total, aun mas preferiblemente mas del 50 % en peso, de la forma mas preferible mas del 75 % en peso de glutamina en forma de aminoacido libre y/o dipeptido basandose en la proteina total. Preferiblemente, el suplemento basado en glutamina de la presente invention comprende al menos 1,5 % en peso, mas preferiblemente al menos 2 % en peso, mas preferiblemente al menos 4 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 15 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 40 % en peso, de la forma mas preferible al menos 75 % en peso de glutamina en forma de aminoacido libre y/o basandose en el peso en seco de dipeptido del suplemento. Preferiblemente, el suplemento basado en glutamina de la presente invention comprende al menos 0,3 g, mas preferiblemente al
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menos 0,5 g, mas preferiblemente al menos 1 g de glutamina, aun mas preferiblemente al menos 5, mas preferiblemente al menos 10, de la forma mas preferible al menos 20 g de glutamina en forma de aminoacidos libres y/o dipeptido basandose en 100 kcal.
[0056] En una forma de realizacion, el suplemento basado en glutamina comprende otros componentes tales como proteinas ademas de la glutamina libre, carbohidratos, grasas, minerales como calcio y/o vitaminas. En una forma de realizacion, el suplemento basado en glutamina comprende oligosacaridos no digeribles como los mencionados anteriormente.
[0057] Preferiblemente, el suplemento basado en glutamina se anade a leche humana, a un preparado estandar para prematuros, o a leche humana fortificada con fortificante de leche humana estandar en tal cantidad que la composition nutricional final enriquecida con glutamina comprende al menos 12 % en peso, mas preferiblemente al menos 15 % en peso, mas preferiblemente al menos 20 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 30 % en peso de glutamina basandose en la proteina total. Preferiblemente, el suplemento nutricional se anade a leche humana, a un preparado estandar para prematuros, o a leche humana fortificada con fortificante de leche humana estandar en tal cantidad que la composicion nutricional final enriquecida con glutamina comprende al menos 1,5 % en peso, mas preferiblemente al menos 2 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 4 % en peso basandose en el peso en seco de glutamina de la composicion nutricional. Preferiblemente, el suplemento nutricional se anade a leche humana, a un preparado estandar para prematuros, o a leche humana fortificada con fortificante de leche humana estandar en tal cantidad que la composicion nutricional final enriquecida con glutamina comprende al menos 0,3 g, mas preferiblemente al menos 0,5 g, aun mas preferiblemente al menos 1 g de glutamina basandose en 100 kcal.
[0058] Preferiblemente, el suplemento nutricional se anade a leche humana, a un preparado estandar para prematuros, o a leche humana fortificada con fortificante de leche humana estandar en tal cantidad que la composicion nutricional final enriquecida con glutamina comprende al menos 12 % en peso, mas preferiblemente al menos 15 % en peso, mas preferiblemente al menos 20 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 30 % en peso de glutamina en forma de aminoacido libre y/o dipeptido basandose en proteina total. Preferiblemente, el suplemento nutricional se anade a leche humana, a un preparado estandar para prematuros, o a leche humana fortificada con fortificante de leche humana estandar en tal cantidad que la composicion nutricional final enriquecida con glutamina comprende al menos 1,5 % en peso, mas preferiblemente al menos 2 % en peso, aun mas preferiblemente al menos 4 % en peso de glutamina en forma de aminoacido y/o basandose en el peso en seco de dipeptido de la composicion nutricional. Preferiblemente, el suplemento nutricional se anade a leche humana, a un preparado estandar para prematuros, o a leche humana fortificada con fortificante de leche humana estandar en tal cantidad que la composicion nutricional final enriquecida con glutamina comprende al menos 0,3 g, mas preferiblemente al menos 0,5 g, aun mas preferiblemente al menos 1 g de glutamina en forma de aminoacido libre y/o dipeptido basandose en 100 kcal. Preferiblemente, el suplemento basado en glutamina comprende al menos 10 % en peso basandose en el peso en seco de oligosacaridos no digeribles del suplemento basado en glutamina, preferiblemente al menos 15 % en peso, mas preferiblemente al menos 20 % en peso, mas preferiblemente al menos 25 % en peso, o al menos 30 % en peso o al menos 40 % en peso hasta como maximo 50 % en peso basandose en el peso en seco de oligosacaridos no digeribles del suplemento basado en glutamina.
[0059] Preferiblemente, los oligosacaridos no digeribles en la invention del suplemento basado en glutamina se seleccionan del grupo que consiste en fructooligosacaridos y galactooligosacaridos.
[0060] Preferiblemente, el suplemento basado en glutamina comprende los oligosacaridos no digeribles transgalactooligosacarido y fructooligosacarido.
[0061] Preferiblemente, la composicion nutricional que comprende glutamina esta en forma seca, preferiblemente un polvo. Este polvo es adecuado para su reconstitution con agua u otra fase acuosa. Cuando la glutamina esta en polvo, ventajosamente tiene un mejor tiempo de conservation. La glutamina, en particular la glutamina libre y el dipeptido de glutamina, es mas estable cuando se almacena en forma seca.
Aplicacion
[0062] La administration de la composicion nutricional al bebe muy prematuro nacido pequeno para su edad gestacional es de manera enteral o parenteral, mas preferiblemente de manera enteral, mas preferiblemente por via oral mediante una botella, aun mas preferiblemente de manera enteral por alimentation mediante sonda nasogastrica. La alimentacion enteral tiene la ventaja de que la glutamina proporcionara un efecto beneficioso en el tubo digestivo tambien en cuanto a las infecciones intestinales y la mejora de la funcion de barrera.
[0063] La administracion de la composicion nutricional que comprende glutamina se realiza preferiblemente durante el primer mes despues del nacimiento, mas preferiblemente hasta que se alcanza un peso corporal de 2500. Preferiblemente, la administracion es diaria. Preferiblemente, la administracion es diaria durante al menos un periodo de una semana, mas preferiblemente 30 dias.
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[0064] Los inventores descubrieron que la alimentacion enriquecida con glutamina en el primer mes despues del nacimiento en bebes prematuros nacidos pequenos para su edad gestacional tiene un efecto a largo plazo en el desarrollo cerebral funcional. Ventajosamente, se observo una mejora en el funcionamiento cognitivo en ninos que habian nacido prematuros y que eran pequenos para su edad gestacional y a los que se suplemento en el primer mes despues del nacimiento con glutamina en comparacion con el grupo de control de bebes prematuros pequenos para su edad gestacional que no recibieron glutamina. En particular, se observo un aumento estadisticamente significativo en el CI.
[0065] CI significa el cociente intelectual y es una puntuacion derivada de una de varias pruebas estandarizadas disenadas para evaluar la inteligencia.
[0066] La presente invencion preferiblemente se refiere a la mejora del funcionamiento cognitivo mas adelante en la vida, preferiblemente a una edad de por encima de 4 anos, mas preferiblemente a una edad de entre 4 y 12 anos, y/o a la mejora del CI mas adelante en la vida, preferiblemente a una edad de por encima de 4 anos, mas preferiblemente a una edad de entre 4 y 12 anos, en bebes prematuros pequenos para su edad gestacional, mediante la administracion de una composition nutricional que comprende glutamina a los bebes en los primeros meses de vida. Por mejora del funcionamiento cognitivo y la mejora del CI se entiende una mejora en comparacion con un grupo de control de prematuros nacidos pequenos para su edad gestacional que no ha recibido la composicion nutricional que comprende glutamina.
[0067] Los efectos en el funcionamiento cognitivo y/o en el CI preferiblemente se establecen mas adelante en la vida. Los efectos en el funcionamiento cognitivo y/o en el CI preferiblemente se establecen durante la edad escolar. Por edad escolar se entiende una edad de entre 4 y 12 anos. Es particularmente provechoso que los efectos observados de la composicion nutricional que comprende glutamina en el funcionamiento cognitivo se establezcan durante la edad escolar, ya que a partir de ese momento la funcion cognitiva es mas evidente.
Ejemplos
Ejemplo 1: efecto de la suplementacion con glutamina en bebes con PMBN y/o muy prematuros en el volumen cerebral mas adelante en la vida y en el resultado funcional en ninos prematuros pequenos para su edad gestacional mas adelante en la vida
[0068] Se realizo un ensayo clinico controlado y aleatorizado con placebo. Para un protocolo detallado del estudio, vease van den Berg et al, 2004, Glutamine-enriched enteral nutrition in very low birth weight infants. Design of a double-blind randomised controlled trial [ISRCTN73254583], BMC Pediatrics 4:17.
[0069] En resumen: participaron bebes con una edad gestacional <32 semanas y/o un peso de nacimiento <1500 g. En total 52 ninos muy prematuros y/o con PMBN, que habian participado en un ensayo controlado aleatorizado con suplementacion con glutamina enteral entre el dia 3 y 30 de vida, participaron en este estudio de seguimiento a una edad media de 8,6 anos (desviacion estandar = 0,3 anos). 30 bebes estaban en el grupo de control y 22 en el grupo de suplementacion con glutamina. Tambien se hicieron comparaciones con un grupo de control (n=52) de bebes nacidos a termino.
[0070] El suplemento nutricional de glutamina era en polvo y contenia un 82 % en peso de L-glutamina en total y un 18 % en peso de glucosa (nitrogeno 15,5 % peso/peso; 371 kcal/100 g), mientras que el polvo de control de isonitrogeno contenia un 100 % en peso de L-alanina (nitrogeno 15,7 % peso/peso, 435 kcal/100 g). Los dos polvos eran identicos en apariencia, color y olor. Entre los dias 3 y 30 de vida, se administro una suplementacion en dosis en aumento a un maximo de 0,3 g/kg de glutamina al dia en el grupo de glutamina. Inicialmente, la dosis de suplementacion se baso en el peso de nacimiento. Despues de 2 semanas, las dosis se ajustaron al peso corporal real. Dos miembros del equipo de enfermeros anadieron a diario la suplementacion a la leche materna o a preparado para prematuros (Nenatal®, Nutricia Nederland B.V., Zoetermeer, Paises Bajos), segun la election de los padres. Por 100 ml, Nenatal® proporciona 78 kcal, 2,1 g de proteinas (proportion de peso de proteina de suero de leche-caseina 40:60), 4,4 g de grasas y 7,5 g de carbohidratos. Nenatal® no contene glutamina y alanina libres o glutamina y alanina en forma de dipeptido. Las pautas de protocolo para la introduction de la nutrition parenteral y enteral se describen en van den Berg et al., 2004.
[0071] Todos los analisis estadisticos se realizan segun el principio de intention de tratar. Ademas, se realizan analisis por protocolo alternativos, excluyendo a todos los pacientes que no reciben tratamiento segun protocolo, definido como mas de 3 dias consecutivos o mas de un total de 5 dias con alimentacion enteral minima o sin suplementacion. Un valor p <0,05 se considera significativo (bilateral). SPSS 9.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU) y STAT 7.0 (Stat-Corp Lp(a), College Station, TX, EE.UU.) se usan para el analisis de los datos. Se considera que un valor p de 0,1 o inferior representa un efecto realista, una tendencia. Debido al pequeno tamano de los grupos, tambien se tiene en cuenta el tamano del efecto. Se considera que un tamano del efecto por encima de 0,4 representa una tendencia.
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Resultados:
[0072] No hubo ninguna diferencia estadisticamente significativa del grupo de prematuros de control y del grupo de prematuros suplementado con glutamina en relacion a las caracteristicas de referencia, tales como la edad, estado economico-social, etnia, peso de nacimiento, edad gestacional, perimetro craneal, sindrome HELLP, BPD (displasia broncopulmonar), HIV (hemorragia intraventricular) de grado I/II, grado IVH III/IV, ROP (retinopatia del prematuro) de grado III/IV, puntuacion de Apgar despues de 5 min., modo de administration, genero y abandonos. El grupo de control tuvo mas infecciones y un uso mas alto de corticosteroides prenatales. El peso de nacimiento medio fue 1186 gramos (desviacion estandar 336) en el grupo de control, y 1252 (desviacion estandar 380) en el grupo de glutamina. La edad gestacional fue 28,9 semanas (desviacion estandar 1,7) en el grupo de control y 29,4 (desviacion estandar 1,7) en el grupo de glutamina.
[0073] Los volumenes de la corteza cerebral se determinaron por IRM y se calcularon usando el software FSL "FAST" y se corrigieron segun la edad en la exploration con IRM, genero y peso corporal para su edad gestacional. Los volumenes de la corteza cerebral fueron significativamente mas altos en el grupo de control de bebes a termino que en el grupo de prematuros. Este fue el caso para el volumen intracraneal, sustancia gris, sustancia blanca y volumen del cerebelo. En el grupo de prematuros, el grupo suplementado con glutamina tuvo un volumen de sustancia blanca significativamente mas alto. Tambien se observo una tendencia a un aumento en el volumen intracraneal y en el volumen del cerebelo, vease la tabla 1. Los volumenes de la corteza cerebral en el grupo de glutamina fueron superiores que en el grupo de control, y fueron mas comparables al grupo de control de bebes a termino.
Tabla 1: volumenes de corteza en ninos nacidos de manera prematura y suplementados con L-glutamina o con
control durante el primer mes de vida.
- Estructuras cerebrales (en cm3)
- Control Glutamina Bebes nacidos a termino Tamano del efecto * Valor P*
- Volumen intracraneal (desv.est.)
- 1574,1 (134,4) 1649,8 (179,3) 1654,1 (132,7) 0,48 0,07
- Sustancia gris (desv.est.)
- 705,4 (63,3) 727,4 (85,60) 735,8 (53,6) 0,29 0,39
- Sustancia blanca (desv.est.)
- 466,5 (49,2) 496,5 (60,4) 494,5 (49,6) 0,54 0,03
- Cerebelo (desv.est.)
- 105,7(9,5) 110,89 (15,3) 113,2 (11,1) 0,41 0,13
- *para el control frente al grupo de glutamina
[0074] Los volumenes subcorticales cerebrales se determinaron por IRM y se calcularon usando el software FSL "FAST" y se corrigieron segun la edad en la exploracion con IRM, genero y peso corporal para su edad gestacional. Los volumenes de subcorteza cerebral fueron significativamente mas altos en los controles de bebes a termino que en el grupo de prematuros. Este fue el caso para el volumen del tronco cerebral, talamo, putamen, nucleo caudado, hipocampo, globo palido, cuerpo amigdaliano, nucleo accumbens y el cuerpo calloso. En el grupo de prematuros, el grupo suplementado con glutamina tuvo un volumen de la subcorteza mas alto, y un volumen del tronco cerebral y volumen del hipocampo significativamente mas altos, y una tendencia al aumento en el volumen de otras estructuras subcorticales del cerebro, vease la Tabla 2. Los volumenes del cerebro subcortical en el grupo de glutamina fueron superiores que en el grupo de control, y fueron mas comparables al grupo de control de bebes a termino.
Tabla 2: volumenes subcorticales en ninos nacidos prematuros y suplementados con L-glutamina o con control
durante el primer mes de vida.
- Estructuras cerebrales (en cm3)
- Control Glutamina Bebes nacidos a termino Tamano del efecto * Valor P*
- Estructuras Subcorticales
- 62,9(5,81) 66,5(8,2) 68,5(4,9) 0,50 0,06
- - Tronco cerebral
- 17,6(2,2) 18,9(2,5) 19,2(1,8) 0,54 0,04
- - Talamo
- 14,6(1,5) 15,3(2,1) 16,0(1,1) 0,39 0,14
- - Putamen
- 10,1(1,1) 10,9(1,6) 10,9(1,0) 0,55 0,06
- - Nucleo caudado
- 7,3(1,1) 7,4(1,4) 8,0(1,0) 0,10 0,86
- - Hipocampo
- 6,9(0,6) 7,2(0,8) 7,4(0,8) 0,47 0,04
- - Globo Palido
- 3,3(0,3) 3,5(0,4) 3,5(0,3) 0,48 0,10
- - Cuerpo amigdaliano
- 2,2(0,39) 2,3(0,4) 2,3(0,4) 0,46 0,08
- - Nucleo accumbens
- 1,0(0,18) 1,0(0,3) 1,1(0,2) 0,04 0,82
- Cuerpo calloso (en mm2)
- 521,0 (72,0) 535,7 (90,0) 558,4 (80,7) 0,18 0,40
- *para el control frente al grupo de glutamina
[0075] Un subgrupo de bebes nacidos pequenos para su edad gestacional (PEG < percentil 10) se identifico y se analizo por separado. El desarrollo intelectual se analizo en este subgrupo de bebes mediante una forma breve
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de la escala de inteligencia de Wechsler para ninos-III (WISC-III), incluyendo las subpruebas de vocabulario y de diseno con bloques. Ambas subpruebas estan estrechamente correlacionadas (r 0 90) con el cociente intelectual total (FSIQ). Las puntuaciones en esta prueba se normalizaron con una media de 100 (desviacion estandar 15).
Resultados
[0076] Los ninos prematuros-PEG tenian volumenes cerebrales menores que los adecuados para su edad gestacional (AEG) ninos (d=1,36, p<,001). Un grupo de nueve bebes PEG que recibieron placebo se comparo con un grupo de nueve bebes PEG que habia recibido tratamiento con glutamina.
[0077] Hubo una interaction significativa entre el estado de los PEG y el grupo de glutamina para la puntuacion del CI total (p < 0,05). Se descubrio una mejora significativa en el CI (WISC-III FSIQ siendo 102.3 desv.est,11,2; n=9) en el grupo de glutamina en comparacion con el grupo de control (WISC-III FSIQ 81,7 desv. est. 15,4 n=9). Los ninos prematuros nacidos pequenos para su edad gestacional (PEG < percentil 10) tienen reducciones relativamente mayores en sus volumenes cerebrales. Los volumenes cerebrales aumentados en edad escolar despues de la suplementacion con glutamina en el nacimiento se consideran beneficiosos para la mejora de la funcion cognitiva, en particular la mejora del CI, de ninos PEG con volumenes cerebrales relativamente pequenos al nacer.
Ejemplo 2: preparado para prematuros enriquecido con glutamina
[0078] Preparado para prematuros en polvo que comprende por 100 g aproximadamente 486 kcal, 15,1 g de proteina, 46,1 g de carbohidratos digeribles, 26,7 g de grasa y 4,8 g de oligosacaridos no digeribles. Ademas, la composition comprende minerales, oligoelementos, vitaminas, L-carnitina, colina, mioinositol y taurina como se conoce en la tecnica y segun las pautas para bebes prematuros. Para una forma lista para beber, aproximadamente 16,5 g de polvo se reconstituyeron con agua hasta que se alcanzo un volumen final de 100 ml. La proteina comprende aproximadamente 85 % en peso de caseina y proteina de suero de leche procedente de leche de vaca basandose en la proteina total en una proportion en peso de 1:1,5. Aproximadamente 15 % en peso de la proteina es glutamina libre. Los oligosacaridos no digeribles son galactooligosacaridos (Vivinal GOS) y fructopolisacaridos (RaftilinHP) en una proporcion en peso de 9:1.
Ejemplo 3: suplemento nutricional enriquecido con glutamina.
[0079] Fortificante de leche humana en polvo envasada en sobres que comprende aproximadamente 2 g. Basandose en 100 g de polvo, la composicion comprende 361 kcal, 19 g de proteina, 71,5 g de carbohidratos digeribles, y el resto son minerales, oligoelementos y vitaminas. La proteina consiste en glutamina libre.
Claims (13)
- 5101520253035404550REIVINDICACIONES1. Glutamina, o composition nutritional que comprende glutamina, para usar para mejorar el funcionamiento cognitivo mas adelante en la vida de un bebe muy prematuro nacido pequeno para su edad gestacional.
- 2. Glutamina, o composition nutricional que comprende glutamina, para usar para mejorar el CI mas adelante en la vida de un bebe muy prematuro nacido pequeno para su edad gestacional.
- 3. Glutamina o composition nutricional que comprende glutamina para usar segun la revindication 1 o 2, donde la dosis diaria de glutamina proporcionada al bebe es de como minimo 0,01 a 0,5 g/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,03 a 0,4, aun mas preferiblemente de 0,07 a 0,35 g/kg de peso corporal.
-
4. Glutamina o composition nutricional que comprende glutamina para usar segun cualquiera de lasreivindicaciones 1 a 3, donde la composition nutricional se administra al bebe durante el primer mes despues del nacimiento. -
5. Glutamina o composition nutricional que comprende glutamina para usar segun cualquiera de lasreivindicaciones 1 a 4, donde la composition nutricional es un preparado para prematuros. -
6. Glutamina o composition nutricional que comprende glutamina para usar segun cualquiera de lasreivindicaciones 1 a 5, donde la mejora en el funcionamiento cognitivo se establece a una edad superior a los 4 anos, preferiblemente a una edad de entre 4 y 12 anos. -
7. Glutamina o composition nutricional que comprende glutamina para usar segun cualquiera de lasreivindicaciones 1 a 6, donde la composition nutricional comprende entre 1,5 % en peso y 20 % en peso basandose en el peso en seco de glutamina de la composition nutricional, y comprende proteina en tal cantidad que la glutamina esta presente entre el 12 % en peso y el 80 % en peso basandose en la proteina total. -
8. Glutamina o composition nutricional que comprende glutamina para usar segun cualquiera de lasreivindicaciones 1 a 7, donde la glutamina de la composition nutricional esta en forma de glutamina libre, dipeptido de glutamina y/o tripeptido de glutamina, preferiblemente glutamina libre y/o dipeptido de glutamina. -
9. Glutamina o composition nutricional que comprende glutamina para usar segun cualquiera de lasreivindicaciones 1 a 8, donde la composition nutricional comprende ademas oligosacaridos no digeribles seleccionados del grupo consistente en galactooligosacaridos y fructooligosacaridos. - 10. Glutamina o composition nutricional que comprende glutamina para usar segun la revindication 9, donde la composition nutricional comprende al menos 0,5 % en peso basandose en el peso en seco de oligosacaridos no digeribles de la composicion.
- 11. Glutamina o composition nutricional que comprende glutamina para usar segun cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, donde la composition nutricional comprende galactooligosacaridos.
- 12. Glutamina o composition nutricional que comprende glutamina para usa segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde la composition nutricional es un suplemento basado en glutamina en forma de polvo en dosis unitaria que comprende al menos 15 % en peso de glutamina en forma de glutamina libre, dipeptido de glutamina y/o tripeptido de glutamina basandose en el peso en seco del polvo o que comprende al menos 30 % en peso de glutamina basandose en la proteina total.
- 13. Glutamina o composition nutricional que comprende glutamina para usar segun la revindication 12, donde el suplemento basado en glutamina comprende al menos 10 % en peso basandose en el peso en seco de oligosacaridos no digeribles del suplemento basado en glutamina.
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