CN105025735A - 胎龄小的早产婴儿的认知功能的改善 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及富含谷氨酰胺的营养组合物用于改善出生时胎龄小的早产婴儿的结构性和功能性大脑发育的用途。
Description
技术领域
本发明涉及婴儿营养物领域，涉及向早产出生的且胎龄小(SGA)的婴儿提供营养物，具体地，本发明涉及这种早产-SGA婴儿的长期有益的认知作用。
背景技术
随着新生儿重症监护的进步，极度早产的(妊娠期<32周出生)和极低出生体重(VLBW；体重<1500g)的儿童的存活率得到明显改善。然而，与早产和低出生体重有关的许多风险因素——包括新生儿感染和炎症应答——对这些儿童的正常大脑成熟过程有不利影响。因此，与足月出生的婴儿相比，发现上述婴儿在大脑发育方面具有广泛的差异，如通过核磁共振成像(MRI)所测量的灰质和白质体积的总体减少所显示的以及通过弥散张量成像(DTI)所测量的白质完整性降低所显示的。不幸的是，这些大脑发育中不利的差异似乎涉及儿童期和青春期，增加极度早产/VLBW儿童的运动、认知和行为发育不良的风险。
可在市场上获得许多用于足月婴儿的婴儿配方物。然而，这些婴儿配方物不是给予早产婴儿或低出生体重的婴儿的最佳选择，因为快速生长的早产婴儿的完全营养需求未被满足。同样，母乳的组成也不能完全满足所述营养需求。对这些婴儿的肠内营养物供应的主要目的是实现与胎儿生长相似的生长和令人满意的功能发育。因此，低出生体重的婴儿的优选食物是经强化的人乳，或者，专门设计用于这些婴儿的配方物。人乳强化剂(HMF)和早产婴儿配方物是可商购的。通常，除包含蛋白质外，HMF还包含碳水化合物或脂肪、矿物质和维生素。通常，早产婴儿配方物含有更高的蛋白质浓度。极低出生体重(VLBW)的婴儿和胎龄小的婴儿的肠道喂养是一个挑战，这是因为其代谢需求高且给予肠道营养物受胃肠道发育不成熟的限制。
氨基酸谷氨酰胺已被用在早产婴儿的营养组合物中。Van denBerg等,2005,Am J Clin Nutr 81:1397-1404公开了补充谷氨酰胺降低VLBL婴儿的传染病患病率。Van den Berg等,2007,Arch.Pediatrics&Adolescent Medicine,161:1095-1101公开了补充谷氨酰胺降低出生后第1年和6岁时发生特应性皮炎的风险。Van Zwol等,2008,ActaPaediatrica,97:562-567报道了为VLBW婴儿补充谷氨酰胺不会影响其在2岁时的神经发育结果。
已发现较小的总大脑体积、白质和灰质体积以及较小的小脑、海马体和胼胝体体积与较低的IQ结果有关，见Allin等,Brain 2001,1:60–6；Taylor等,Dev Neuropsychol 2011,1:96–117；Parker等,Brain2008,5:1344–51；Allin等,Arch Pediatr Adolesc Med 2007,12:1183–9；Martinussen等,J Pediatr 2009,6:848–53；Narberhaus等,Neuropsychologia 2008,1:111–6；Reiss等,J Pediatr 2004,2:242–9；Yung等,Pediatr Res 2007,6:732–6；Northam等,Ann Neurol 2011,4:702–11。WO 2011/047107公开了使用精氨酸-谷氨酰胺二肽支持新生儿视网膜、肠道和/或神经系统的发育。
发明内容
发明人发现，在极度早产和/或VLBW婴儿出生后第一个月喂养富含谷氨酰胺的食物对其大脑发育的测量结果具有长期效应。总计52名极度早产和/或VLBW儿童在学龄期参与了此项跟踪研究，他们的平均年龄为8.6岁(SD＝0.3岁)，所述极度早产和/或VLBW儿童最初在出生后3至30天内参加了关于肠内补充谷氨酰胺的随机对照试验。大脑发育的测量结果包括多种大脑结构的体积结果以及主要白质纤维束各向异性分数(FA)值，分别使用核磁共振成像(MRI)包括弥散张量成像(DTI)技术。
与没有接受L-谷氨酰胺的早产婴儿对照组相比，在早产并在出生后第一个月补充L-谷氨酰胺的儿童中观察到增加的皮质脑体积和皮质下脑体积。具体地，观察到显著增加的白质体积、脑干体积和海马体体积。
令人惊讶地发现，出生时胎龄小的早产婴儿在出生后第一个月喂养富含谷氨酰胺的食物对改善认知功能有长期效应。具体地，与没有接受富含谷氨酰胺的食物的出生时胎龄小的早产婴儿对照组相比，接受富含谷氨酰胺的食物的出生时胎龄小的早产婴儿中测得生命后期的提高的IQ。
具体实施方式
因此，本发明涉及改善出生时胎龄小的早产婴儿的认知功能的方法，包括向所述出生时胎龄小的早产婴儿给予富含谷氨酰胺的营养组合物。
本发明还涉及改善出生时胎龄小的早产婴儿的IQ的方法，包括向所述出生时胎龄小的早产婴儿给予富含谷氨酰胺的营养组合物。
在一个实施方案中，本发明被认为是用于改善认知功能和/或改善IQ的非治疗方法。
优选地，在所述出生时胎龄小的早产婴儿出生后最初的6个月、优选最初的4个月、更优选最初的2个月、最优选至少第一个月内给予所述富含谷氨酰胺的营养组合物。
优选地，认知功能的改善和/或IQ的改善在所述婴儿的生命后期、优选在大于4岁的年龄、更优选在4-12岁之间的年龄确定。
本发明还可被描述为包含谷氨酰胺的营养组合物，其用于改善出生时胎龄小的早产婴儿的生命后期、优选在大于4岁的年龄、更优选在4-12岁之间的年龄的认知功能。
本发明还可被描述为包含谷氨酰胺的营养组合物，其用于改善出生时胎龄小的早产婴儿的生命后期、优选在大于4岁的年龄、更优选在4-12岁之间的年龄的IQ。
优选地，所述包含谷氨酰胺的营养组合物用于向出生时胎龄小的早产婴儿提供营养。在一个实施方案中，所述包含谷氨酰胺的营养组合物优选地用于向出生时胎龄小的极度早产婴儿提供营养。
更特别地，本发明涉及包含谷氨酰胺的营养组合物，其用于向出生时胎龄小的早产婴儿提供营养，用于改善生命后期、优选在大于4岁的年龄、更优选在4-12岁之间的年龄的认知功能性IQ。
而且，更特别地，本发明涉及包含谷氨酰胺的营养组合物，其用于向出生时胎龄小的早产婴儿提供营养，用于改善生命后期、优选在大于4岁的年龄、更优选在4-12岁之间的年龄的IQ。
本发明还可被描述为谷氨酰胺或包含谷氨酰胺的组合物的用途，用于制备用于向出生时胎龄小的早产婴儿提供营养的富含谷氨酰胺的营养组合物，用于改善生命后期的、优选在大于4岁的年龄、更优选在4-12岁之间的年龄的认知功能性IQ。
此外，本发明还可被描述为谷氨酰胺或包含谷氨酰胺的组合物的用途，用于制备用于向出生时胎龄小的早产婴儿提供营养的富含谷氨酰胺的营养组合物，用于改善生命后期、优选在大于4岁的年龄、更优选在4-12岁之间的年龄的IQ。
根据本发明，对出生时胎龄小的早产婴儿的认知功能的改善和/或IQ的改善是相对于没有被给予所述富含谷氨酰胺的营养组合物的出生时胎龄小的早产婴儿的认知功能和/或IQ而言的。
出生时胎龄小的早产婴儿
本发明涉及喂养出生时胎龄小的早产婴儿的方法。早产婴儿是在妊娠期37周结束前出生的婴儿。极度早产婴儿是在妊娠期32周结束前出生。胎龄小(SGA)的婴儿是其出生体重为该胎龄体重的第10个百分数以下的婴儿。这与低出生体重(LBW)或极低出生体重(VLBW)儿童是不同的(亚)组，后两组还包括胎龄适当(AGA)的儿童。
本发明的一个实施方案中，所述出生时胎龄小的早产婴儿是出生时胎龄小的极度早产婴儿。
谷氨酰胺
本发明的营养组合物包含谷氨酰胺。在本说明书中，这也被称为包含谷氨酰胺的营养组合物或富含谷氨酰胺的营养组合物。本发明中的谷氨酰胺指L-谷氨酰胺。谷氨酰胺是血浆和人乳中含量最丰富的氨基酸之一，并被认为是早产婴儿条件性必需的。在所有快速分裂细胞(例如如肠道衬层细胞和某些免疫细胞)中，谷氨酰胺作为能量来源并用于核苷酸合成。在大脑中，谷氨酰胺是神经递质的底物，也是神经系统的重要的能量来源。由于在出生后最初的几周内谷氨酰胺的营养供应有限，出生时胎龄小的早产儿可能对谷氨酰胺耗尽特别敏感。此外，这些婴儿中由谷氨酸盐合成谷氨酰胺的内在能力未完全发育。
谷氨酰胺优选以易于吸收的形式存在。由于所述出生时胎龄小的早产婴儿的肠道不成熟，以完整蛋白质形式存在的谷氨酰胺较不易被吸收。因此，所述谷氨酰胺优选以游离氨基酸和/或二肽和/或三肽的形式存在，最优选以谷氨酰胺二肽和/或游离谷氨酰胺的形式存在。游离谷氨酰胺和谷氨酰胺二肽是可商购的，例如在Ajinomoto，USA购得。在一个实施方案中，谷氨酰胺二肽为两个谷氨酰胺残基的二肽形式。在一个实施方案中，谷氨酰胺二肽为一个谷氨酰胺和一个除谷氨酰胺以外的氨基酸的二肽的形式。例如，谷氨酰胺二肽还可以为丙氨酸-谷氨酰胺二肽的形式。在本发明的上下文中，术语游离谷氨酰胺意指单个氨基酸的形式。这包括作为盐的形式的单个氨基酸的谷氨酰胺。
本发明的营养组合物包含比正常存在于人乳蛋白质或基于牛乳来源的蛋白质的标准早产婴儿配方物中的谷氨酰胺水平更高的谷氨酰胺水平。优选地，以总蛋白质计，本发明的营养组合物包含至少12重量％，更优选至少15重量％，更优选至少20重量％，甚至更优选至少30重量％的谷氨酰胺。优选地，以所述营养组合物的干重计，本发明的营养组合物包含至少1.5重量％，更优选至少2重量％，甚至更优选至少4重量％的谷氨酰胺。优选地，基于100kcal计，本发明的营养组合物包含至少0.3g，更优选至少0.5g，甚至更优选至少1g谷氨酰胺。优选地，以总蛋白质计，本发明的营养组合物包含至少12重量％，更优选至少15重量％，更优选至少20重量％，甚至更优选至少30重量％的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。优选地，以所述营养组合物的干重计，本发明的营养组合物包含至少1.5重量％，更优选至少2重量％，甚至更优选至少4重量％的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。优选地，基于100kcal计，本发明的营养组合物包含至少0.3g，更优选至少0.5g，甚至更优选至少1g的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。
以kg体重计，谷氨酰胺——优选游离谷氨酰胺——的每日剂量优选为0.01-0.5g，更优选为0.03-0.4g，甚至更优选为0.07-0.35g。
本发明方法或用途中的营养组合物
在一个实施方案中，本发明的用于所述用途的富含谷氨酰胺的组合物为营养组合物。在一个实施方案中，本发明涉及用于喂养出生时胎龄小的早产婴儿的营养组合物。
在一个实施方案中，本发明的用于所述用途的富含谷氨酰胺的营养组合物是早产儿配方物。所述早产儿配方物包含早产婴儿所需的全部大量营养素和微量营养素，以达到与胎儿生长相似的生长以及令人满意的功能发育。
在本发明的一个实施方案中，基于所述营养组合物的干重计，该营养组合物包含1.5重量％-20重量％的谷氨酰胺，且包含的蛋白质的量使得谷氨酰胺以总蛋白质计12重量％-80重量％存在。优选地，所述营养组合物为早产儿配方物。优选地，谷氨酰胺为游离谷氨酰胺、谷氨酰胺二肽和/或谷氨酰胺三肽的形式。
在一个优选实施方案中，基于所述早产儿配方物的干重计，该早产儿配方物包含5-25重量％蛋白质，优选9-20重量％，更优选13-18重量％蛋白质。在一个优选的实施方案中，所述早产儿配方物每100mL包含1.8-3.0g蛋白质，优选2.0-3.0g，优选2.5g-2.6g蛋白质。
在本发明的一个优选实施方案中，基于总热量计，该早产儿配方物包含6-30％蛋白质，更优选10-20，甚至更优选12-15％蛋白质。表述“基于总热量计的％蛋白质”指1克蛋白质的能量为4.0kcal。为确定蛋白质的量，应考虑蛋白质、肽和游离氨基酸——包括谷氨酰胺——的总和。优选地，根据凯氏定氮法确定所述蛋白质含量，使用的换算因子为6.25，在以酪蛋白为主的配方物的情况下优选使用的换算因子为6.38。
乳清蛋白特别适合作为出生时胎龄小的早产婴儿的蛋白质源。然而，由于甜乳清蛋白通常具有可以导致高苏氨酸血症(hyperthreoninemia)的高苏氨酸含量，因此本发明方法或用途中的早产儿配方物优选地包含从中去除了至少一部分糖巨肽(GMP)的酸乳清蛋白或甜乳清蛋白。本发明方法或用途中的早产儿配方物优选地含有4.7-7.5g苏氨酸/100g氨基酸，优选3.9-4.6g苏氨酸/100g氨基酸。优选地，本发明方法或用途中的早产儿配方物中含有未水解的蛋白质，以降低复溶的早产儿配方物的摩尔渗透压浓度，这对出生时胎龄小的早产婴儿有利。有利地，本发明方法或用途中的早产儿配方物的蛋白质是水解的，以提高消化性和胃肠耐受性。这对出生时胎龄小的早产婴儿是特别优选的，因为他们具有不成熟的肠道——这削弱了消化和吸收能力。有利地并且优选地，所述蛋白质以部分水解的形式存在于所述早产儿配方物中，从而实现比完整蛋白质更好的溶解性和消化性，而不会像在大量水解的蛋白质或游离氨基酸的情况下那样增加过多的摩尔渗透压浓度。本发明中，部分水解的蛋白质是指水解程度为3-20％的蛋白质。在本发明的一个优选的实施方案中，所述早产儿配方物包含水解程度为3-20％，优选5-18％，最优选5-15％的蛋白质。
在本发明的一个优选实施方案中，所述早产儿配方物包含酪蛋白和/或乳清蛋白。在本发明的一个优选实施方案中，所述早产儿配方物包含酪蛋白。在本发明的一个优选实施方案中，所述早产儿配方物包含乳清蛋白。优选地，所述早产儿配方物包含衍生自非人乳、优选牛乳的乳清蛋白和酪蛋白。优选地，酪蛋白与乳清蛋白的重量比(以干重计)为80/20至20/80，更优选40/60至50/50。
优选地，基于总蛋白质计，本发明方法或用途中的早产儿配方物包含至少12重量％，更优选至少15重量％，更优选至少20重量％，甚至更优选至少30重量％谷氨酰胺。优选地，基于总蛋白质计，所述早产儿配方物包含至多80重量％，更优选至多50重量％谷氨酰胺。优选地，基于所述早产儿配方物的干重计，本发明方法或用途中的早产儿配方物包含至少1.5重量％，更优选至少2重量％，甚至更优选至少4重量％谷氨酰胺。优选地，基于所述早产儿配方物的干重计，所述早产儿配方物包含至多20重量％，更优选至多10重量％谷氨酰胺。优选地，基于100kcal所述早产儿配方物计，本发明方法或用途中的早产儿配方物包含至少0.3g，更优选至少0.5g，甚至更优选至少1g谷氨酰胺。优选地，基于100kcal所述早产儿配方物计，所述早产儿配方物包含至多5g，甚至更优选至多2g谷氨酰胺。
优选地，基于总蛋白质计，本发明方法或用途中的早产儿配方物包含至少12重量％，更优选至少15重量％，更优选至少20重量％，甚至更优选至少30重量％的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。优选地，基于总蛋白质计，所述早产儿配方物包含至多80重量％，更优选至多50重量％的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。优选地，基于所述早产儿配方物的干重计，本发明方法或用途中的早产儿配方物包含至少1.5重量％，更优选至少2重量％，甚至更优选至少4重量％的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。优选地，基于所述早产儿配方物的干重计，所述早产儿配方物包含至多20重量％，更优选至多10重量％的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。优选地，基于100kcal早产儿配方物计，本发明方法或用途中的早产儿配方物包含至少0.3g，更优选至少0.5g，甚至更优选至少1g的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。优选地，基于100kcal早产儿配方物计，所述早产儿配方物包含至多5g，甚至更优选至多2g的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。
在一个优选实施方案中，即饮形式的本发明方法或用途中的早产儿配方物含有约70-90kcal，优选75-85kcal/100ml。
优选地，所述早产儿配方物的摩尔渗透压浓度低于450mOsmol/l，更优选低于400，甚至更优选低于350。特别是在出生时胎龄小的早产婴儿中，过高的摩尔渗透压浓度是缺点。
在本发明方法或用途中，优选地，所述早产儿配方物包含约3.5-5.5g，优选3.9-5.0g脂肪/100ml。优选地，基于所述早产儿配方物的干重计，所述早产儿配方物包含约20-50重量％，优选26-35重量％脂肪。优选地，基于100kcal所述早产儿配方物计，所述早产儿配方物包含约3.5-7.0g，更优选5.0-6.5g，更优选5.3-5.8g脂肪。脂肪优选为植物脂肪。优选地，所述脂肪组分包含长链多不饱和脂肪酸，例如二十二碳六烯酸和花生四烯酸。这些脂肪酸对于出生时胎龄小的早产婴儿的大脑和视觉发育有利。优选地，所述脂肪组分包含中链脂肪酸，基于总脂肪酸计，优选至少10重量％，至多40重量％。中链脂肪酸更容易被早产和/或LBW婴儿吸收。
在本发明方法或用途中，优选地，所述早产儿配方物包含6-10g，优选7-8g的可消化的碳水化合物/100ml。优选地，基于所述早产儿配方物的干重计，所述早产儿配方物包含40-80重量％，优选40-50重量％的可消化的碳水化合物。优选地，基于100kcal所述早产儿配方物计，所述早产儿配方物包含约5-20g，更优选6-15g，更优选7-10g的可消化的碳水化合物。合适的可消化的碳水化合物为乳糖和麦芽糊精。
在本发明方法或用途中，优选地，所述早产儿配方物包含至少一种不可消化的寡糖。有利地且最优选地，所述不可消化的寡糖是水溶性的(根据L.Prosky等,J.Assoc.Anal.Chem 71:1017-1023,1988公开的方法)。不可消化的寡糖，又称益生元，在肠内不被人上消化道(小肠和胃)中存在的消化酶的作用所消化，而是被人肠内微生物丛发酵。例如，葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖和麦芽糖糊精被认为是可消化的。不可消化的寡糖有利地进一步改善本发明的谷氨酰胺对结构性大脑体积或生长的效应。不可消化的寡糖激发健康的肠环境，从而帮助谷氨酰胺的摄取。
优选地，所述不可消化的寡糖的聚合度(DP)为2-200。所述不可消化的寡糖的平均DP优选低于200，更优选低于100，甚至更优选低于60，最优选低于40。所述不可消化的寡糖优选选自低聚果糖如菊粉、不可消化的糊精、低聚半乳糖如反式低聚半乳糖、低聚木糖、低聚阿拉伯糖、低聚阿拉伯半乳糖、低聚葡萄糖如低聚龙胆糖和环糊精、低聚葡萄糖甘露糖、低聚半乳甘露糖、低聚甘露糖、低聚壳聚糖、低聚唾液酸如3-SL、6-SL、LSTa,b,c、DSLNT、S-LNH、DS-LNH及低聚岩藻糖如(非)硫酸化岩藻依聚糖OS、2-FL、3-FL、LNFP I,II,III,V、LNnFPI、LNDH及其混合物，更优选低聚果糖如菊粉、低聚半乳糖如β连接的反式低聚半乳糖，和低聚岩藻糖及其混合物，甚至更优选反式低聚半乳糖。当所述不可消化的寡糖是混合物时，使用各参数的平均值定义本发明。
在本发明方法或用途中，优选地，所述组合物包含两种不同的不可消化的寡糖，所述两种寡糖具有不同的糖苷键类型、不同的聚合度和/或不同的单糖组成。在下文中，所述两种不同的不可消化的寡糖也被称为不可消化的寡糖糖A和B。
优选地，所述不可消化的寡糖的全部单糖单元的至少60％、更优选至少75％、甚至更优选90％、最优选98％是选自半乳糖(gal)、果糖(fru)和葡萄糖(glu)单糖的单糖。
优选地，所述不可消化的寡糖是选自β-低聚半乳糖、α-低聚半乳糖和半乳聚糖的寡糖。依据一个更优选的实施方案，不可消化的寡糖A是β-低聚半乳糖。β-低聚半乳糖有时也被称为反式低聚半乳糖。优选地，不可消化的寡糖A包含具有β(1,4)、β(1,3)和/或β(1,6)糖苷键和末端葡萄糖的低聚半乳糖。反式低聚半乳糖例如可以通过商品名GOS(Borculo Domo Ingredients,Zwolle,Netherlands)、Bi2muno(Clasado)、Cup-oligo(Nissin Sugar)和Oligomate55(Yakult)获得。
优选地，不可消化的寡糖为低聚果糖。在其他上下文中，低聚果糖也被称作果多糖(fructopolysaccharides)、果寡糖(oligofructose)、多聚果糖(polyfructose)、多聚果糖(polyfructan)、菊粉、果聚糖(levan)和果聚糖(fructan)，也可以指包含β连接的果糖单元的寡糖，所述果糖单元优选通过β(2,1)和/或β(2,6)糖苷键连接，并且优选的DP为2-200。优选地，所述低聚果糖含有以β(2,1)糖苷键连接的末端葡萄糖。优选地，所述低聚果糖含有至少7个β连接的果糖单元。在又一优选实施方案中，菊粉被用作不可消化的寡糖B。菊粉是一种类型的低聚果糖，其中至少75％的糖苷键为β(2,1)键。通常，菊粉的平均链长为8-60个单糖单元。用于本发明的组合物的适合的低聚果糖可以以商品名HP(Orafti)获得。其他合适来源为raftilose(Orafti)、fibrulose和fibruline(Cosucra)和Frutafit及frutalose(Sensus)。
最优选的是平均DP低于10，优选低于6的反式低聚半乳糖和平均DP高于7，优选高于11，甚至更优选高于20的低聚果糖的混合物。
如果所述早产儿配方物包含低聚半乳糖和低聚果糖，那么二者的重量比优选为1/99至99/1，更优选1/19至19/1，甚至更优选1至19/1。
优选地，本发明方法或用途中的早产儿配方物包含选自低聚果糖和低聚半乳糖的不可消化的寡糖，优选地，所述早产儿配方物包含至少低聚半乳糖，优选地，所述早产儿配方物包含反式低聚半乳糖和低聚果糖。
基于本发明组合物的干重计，本发明方法或用途中的营养组合物优选包含0.05-20重量％的总的不可消化的寡糖，更优选0.5-15重量％，甚至更优选1-10重量％，最优选2.0-10重量％。
基于100ml计，所述营养组合物优选包含0.01-2.5重量％的总的不可消化的寡糖，更优选0.05-1.5重量％，甚至更优选0.25-1.5重量％，基于100ml本发明组合物计。
在本发明方法或用途的一个实施方案中，所述营养组合物为基于谷氨酰胺的补充物，其适用于强化人乳、用于强化以标准人乳强化剂强化的人乳或用于强化标准早产儿配方物。在本发明的上下文中，补充物不包含早产婴儿所需的全部大量营养素和微量营养素，以达到与胎儿生长类似的生长以及令人满意的功能发育。
标准早产儿配方物和以标准人乳强化剂强化的人乳包含早产婴儿所需的全部大量营养素和微量营养素，以达到与胎儿生长类似的生长以及令人满意的功能发育。在标准早产儿配方物、标准人乳强化剂、人乳和以标准人乳强化剂强化的人乳中，基于总蛋白质计，谷氨酰胺——更优选游离谷氨酰胺或二肽形式的谷氨酰胺——的量低于12重量％，基于干重计，谷氨酰胺的量低于1.5重量％，且谷氨酰胺的量低于0.3g/100kcal。除了所述谷氨酰胺的量更低之外，标准早产儿配方物的组成与上文所描述的类似。
本发明方法或用途中的基于谷氨酰胺的补充物优选以单位剂量的形式包装。优选地，所述基于谷氨酰胺的补充物存在于容器内。该容器可含有多于一个单位剂量，优选地，该容器含有一个单一单位剂量。优选地，所述容器是小袋(sachet)。同样，所述容器优选为胶囊或安瓿。在一个优选实施方案中，所述基于谷氨酰胺的补充物以单位剂量的形式和以干燥的形式(优选以粉末的形式)存在于容器中，并且以0.05-10g，优选0.05-约8g粉末的量存在，优选0.1-4g，甚至更优选0.2-1g粉末/容器。优选地，所述容器提供有说明书，用于向人乳、标准早产儿配方物或以标准HMF强化的人乳中添加至少一部分所述基于谷氨酰胺的补充物。优选地，所述营养补充物是可复溶的粉末。粉末化的营养补充物的优势在于其使早产儿配方物或人乳的体积排水量(volume displacement)最小化。
在本发明的方法或用途的一个实施方案中，所述营养组合物为单位剂量的粉末形式的基于谷氨酰胺的补充物，所述基于谷氨酰胺的补充物包含以所述粉末的干重计至少15重量％的游离谷氨酰胺、谷氨酰胺二肽和/或谷氨酰胺三肽形式的谷氨酰胺。
优选地，基于总蛋白质计，本发明方法或用途中的基于谷氨酰胺的补充物包含至少15重量％，更优选至少20重量％，甚至更优选至少30重量％谷氨酰胺，基于总蛋白质计，甚至更优选多于50重量％，最优选多于75重量％谷氨酰胺。优选地，基于所述补充物的干重计，所述基于谷氨酰胺的补充物包含至少1.5重量％，更优选至少2重量％，更优选至少4重量％谷氨酰胺，甚至更优选至少15重量％，甚至更优选至少40重量％，最优选至少75重量％谷氨酰胺。优选地，基于100kcal计，所述基于谷氨酰胺的补充物包含至少0.3g，更优选至少0.5g，更优选至少1g谷氨酰胺，甚至更优选至少5，更优选至少10，最优选至少20g谷氨酰胺。
优选地，基于总蛋白质计，本发明方法或用途中的基于谷氨酰胺的补充物包含至少15重量％，更优选至少20重量％，甚至更优选至少30重量％的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺，基于总蛋白质计，甚至更优选多于50重量％，最优选多于75重量％的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。优选地，基于所述补充物的干重计，本发明的基于谷氨酰胺的补充物包含至少1.5重量％，更优选至少2重量％，更优选至少4重量％，甚至更优选至少15重量％，甚至更优选至少40重量％，最优选至少75重量％的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。优选地，基于100kcal计，本发明的基于谷氨酰胺的补充物包含至少0.3g，更优选至少0.5g，更优选至少1g谷氨酰胺，甚至更优选至少5，更优选至少10，最优选至少20g的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。
在一个实施方案中，所述基于谷氨酰胺的补充物还包含其他组分，例如除了游离谷氨酰胺以外的蛋白质、碳水化合物、脂肪、矿物质如钙和-或维生素。在一个实施方案中，所述基于谷氨酰胺的补充物包含上文所述的不可消化的寡糖。
优选地，将所述基于谷氨酰胺的补充物添加到人乳、标准早产儿配方物或以标准人乳强化剂强化的人乳中，所述补充物的添加量使得基于总蛋白质计，所述最终富含谷氨酰胺的营养组合物包含至少12重量％，更优选至少15重量％，更优选至少20重量％，甚至更优选至少30重量％谷氨酰胺。优选地，将所述营养补充物添加到人乳、标准早产儿配方物或以标准人乳强化剂强化的人乳中，所述补充物的添加量使得基于所述营养组合物的干重计，所述最终富含谷氨酰胺的营养组合物包含至少1.5重量％，更优选至少2重量％，甚至更优选至少4重量％谷氨酰胺。优选地，将所述营养补充物添加到人乳、标准早产儿配方物或以标准人乳强化剂强化的人乳中，所述补充物的添加量使得基于100kcal计，所述最终富含谷氨酰胺的营养组合物包含至少0.3g，更优选至少0.5g，甚至更优选至少1g谷氨酰胺。
优选地，将所述营养补充物添加到人乳、标准早产儿配方物或以标准人乳强化剂强化的人乳中，所述补充物的添加量使得基于总蛋白质计，所述最终富含谷氨酰胺的营养组合物包含至少12重量％，更优选至少15重量％，更优选至少20重量％，甚至更优选至少30重量％的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。优选地，将所述营养补充物添加到人乳、标准早产儿配方物或以标准人乳强化剂强化的人乳中，所述补充物的添加量使得基于所述营养组合物的干重计，所述最终富含谷氨酰胺的营养组合物包含至少1.5重量％，更优选至少2重量％，甚至更优选至少4重量％的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。优选地，将所述营养补充物添加到人乳、标准早产儿配方物或以标准人乳强化剂强化的人乳中，所述补充物的添加量使得基于100kcal计，所述最终富含谷氨酰胺的营养组合物包含至少0.3g，更优选至少0.5g，甚至更优选至少1g的游离氨基酸和/或二肽形式的谷氨酰胺。
优选地，基于所述基于谷氨酰胺的补充物的干重计，所述基于谷氨酰胺的补充物包含至少10重量％的不可消化的寡糖，优选至少15重量％，更优选至少20重量％，更优选至少25重量％，或至少30重量％或至少40重量％，基于所述基于谷氨酰胺的补充物的干重计，最高达至多50重量％的不可消化的寡糖。
优选地，本发明的基于谷氨酰胺的补充物中的不可消化的寡糖选自低聚果糖和低聚半乳糖。
优选地，所述基于谷氨酰胺的补充物包含不可消化的寡糖反式低聚半乳糖和低聚果糖。
优选地，所述包含谷氨酰胺的营养组合物是干燥形式，优选粉末。该粉末适用于用水或另外的水相进行复溶。当谷氨酰胺为粉末形式时，其有利地具有更好的贮存期。谷氨酰胺——尤其是游离谷氨酰胺和谷氨酰胺二肽——当以干燥形式贮存时更加稳定。
应用
将所述营养组合物经肠内或者经胃肠外给予出生时胎龄小的早产婴儿，更优选经肠内，更优选通过瓶子口服，甚至更优选通过鼻胃管饲的经肠内给予。经肠内喂养的优势在于所述谷氨酰胺会在肠道内提供有益的作用以及关于肠道感染和改善屏障功能。
优选在出生后的第一个月期间给予所述包含谷氨酰胺的营养组合物，更优选直至体重达到2500。优选每天给予。优选地，每天给予，持续至少1周的时间，更优选30天。
发明人发现，在出生时胎龄小的早产婴儿出生后第一个月内的富含谷氨酰胺的喂养对功能性大脑发育有长期影响。有利地，与未接受谷氨酰胺的出生时胎龄小的早产婴儿对照组相比时，在早产出生且胎龄小的且在出生后第一个月内补充谷氨酰胺的儿童中观察到认知功能的改善。具体地，观察到统计学上显著增加的IQ。
IQ代表智商，是来自几种设计用于评估智力的标准化测试之一的分数。
本发明优选涉及通过在婴儿生命的第一个月内将包含谷氨酰胺的营养组合物给予婴儿以改善胎龄小的早产婴儿的生命后期、优选在大于4岁的年龄、更优选在4-12岁之间的年龄的认知功能，和/或改善生命后期、优选在大于4岁的年龄、更优选在4-12岁之间的年龄的IQ。认知功能的改善和IQ的改善，指的是与没有接受所述包含谷氨酰胺的营养组合物的出生时胎龄小的早产婴儿相比的改善。
对认知功能和/或IQ的影响优选在生命后期确定。对认知功能和/或IQ的影响优选在学龄期间确定。学龄指4-12岁之间的年龄。特别有利的是，观察到的包含谷氨酰胺的营养组合物对认知功能的影响在学龄期间确立，从那以后认知功能更明显。
实施例
实施例1：谷氨酰胺补充对VLBW和/或极度早产婴儿的生命后期的大脑体积的影响及对胎龄小的早产儿童的生命后期的功能结果的影响。
进行随机的安慰剂对照的临床试验。对于详细的研究方案，参见van den Berg等,2004,Glutamine-enriched enteral nutrition in very lowbirth weight infants.Design of a double-blind randomised controlledtrial[ISRCTN73254583],BMC Pediatrics 4:17。
简言之：招收孕龄<32周和/或出生体重<1500g的婴儿。共有52个极度早产和/或VLBW儿童参与了这项跟踪研究，他们的平均年龄为8.6岁(SD＝0.3岁)，这些儿童在生命的第3-30天间参加了肠内谷氨酰胺补充的随机对照试验。30个婴儿在对照组，22个婴儿在谷氨酰胺补充组。也与足月出生婴儿的对照组(n＝3)进行比较。
所述谷氨酰胺营养补充物是粉末形式的并且共含有82重量％的L-谷氨酰胺并含有18重量％的葡萄糖(氮15.5重量/重量％；371kcal/100g)，而等氮的对照粉末含有100重量％的L-丙氨酸(氮15.7重量/重量％，435kcal/100g)。所述两种粉末不能通过外观、颜色及气味来区分。在生命的第3-30天内，在所述谷氨酰胺组中，以递增剂量的方式给予补充物，所述剂量最高达0.3g/kg谷氨酰胺/天。起初，所述补充物的剂量是基于出生体重计。两周后，将所述剂量调整到实际体重。两名医护人员每天根据父母的选择将补充物添加到母乳或者早产儿配方物中(Nutricia Nederland B.V.,Zoetermeer,TheNetherlands)。每100ml，提供78kcal、2.1g蛋白质(酪蛋白-乳清蛋白重量比40:60)、4.4g脂肪和7.5g碳水化合物。不含有游离谷氨酰胺和丙氨酸或二肽形式的谷氨酰胺和丙氨酸。vanden Berg等,2004.公开了用于引入胃肠外和肠内营养的方案指导。
所有的统计学分析都是在意向性治疗的基础上进行的。另外，除了没有根据方案治疗的所有患者之外，进行了替代的方案分析，定义为超过连续3天或者超过总共5天进行最小量的肠内喂养或者没有补充物。认为p值<0.05是显著性的(双尾)。使用SPSS 9.0(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)和STAT 7.0(Stat-Corp LP,College Station,TX,USA)进行数据分析。认为0.1或者更小的p值表示现实效应、趋势。由于所述组的规模较小，因此也考虑了效应量(effect size)。认为效应量大于0.4表示趋势。
结果：
用于跟踪研究的对照早产儿组和补充谷氨酰胺的早产儿组在基线特征方面不存在统计学上显著的差异，所述基线特征例如年龄、社会经济地位、种族划分、出生体重、孕龄、头围、HELLP综合征、BPD(支气管肺发育不良)、I/II级IVH(颅内出血)、III/IV级颅内出血、III/IV级ROP(早产婴儿视网膜病)、五分钟后的阿普加评分(Apgar score)、递送方式、性别和中途退出。所述对照组具有更多的感染，同时出生前皮质类固醇的使用更多。所述对照组的平均出生体重为1186(sd 336)克，而所述谷氨酰胺组为1252(sd 380)克。所述对照组的孕龄为28.9(sd 1.7)周，而所述谷氨酰胺组为29.4(sd 1.7)。
脑皮质体积通过MRI测定，并用FSL软件“FAST”计算，并用MRI扫描时的年龄、性别和孕龄体重校正。
所述足月对照组的脑皮质体积显著高于所述早产儿组。颅内体积、灰质、白质和小脑体积的情况也是这样。在所述早产儿组中，所述谷氨酰胺补充组有显著更大的白质体积。也观察到了颅内体积和小脑体积增加的趋势，见表1。所述谷氨酰胺组的脑皮质体积大于所述对照组，并与所述足月对照组更加相当。
表1：出生时早产并且在生命的第一个月期间持续补充L-谷氨酰胺或对照的儿童的皮质体积。
*代表对照相对于谷氨酰胺组
脑皮质下体积通过MRI测定，并用FSL软件“FAST”计算，并用MRI扫描时的年龄、性别和孕龄体重校正。
所述足月对照组的脑皮质下体积显著高于早产儿组。脑干、丘脑(thalamus)、壳核(putamen)、尾状核(caudate nucleus)、海马体、苍白球(globus pallidum)、杏仁核(amygdale)、伏核(nucleusaccumbens)和胼胝体(corpus callosum)体积的情况也是这样。在所述早产儿组中，所述谷氨酰胺补充组有更大的皮质下体积和显著更大的脑干体积和海马体体积，以及其他皮质下脑结构体积的增大趋势，参见表2。所述谷氨酰胺组的皮质下脑体积大于所述对照组，并与所述足月对照组更加相当。
表2：出生时早产并且在生命的第一个月期间持续补充L-谷氨酰胺或对照的儿童的皮质下体积。
*代表对照相对于谷氨酰胺组
独立地识别并分析出生时胎龄小(SGA<10th百分数)的婴儿的亚组。通过简短形式的魏氏儿童智力量表-III(WISC-III)(包括子测验词汇和积木图案)分析该婴儿的亚组的智力发育。两个子测验与智商总量表(FSIQ)非常相关(r 0.90)。对本测验的得分进行标准化，平均值为100(SD 15)。
结果
早产-SGA儿童具有与胎龄适当(AGA)的儿童相比更小的大脑体积(d＝1.36,p<.001)。
将接受安慰剂的9个SGA婴儿的组与接受谷氨酰胺处理的9个SGA婴儿的组比较。
SGA状态和谷氨酰胺组的总IQ得分之间有明显的相互作用(p<0.05)。与对照组(WISC-III FSIQ 81.7sd 15.4n＝9)相比，发现谷氨酰胺组的IQ明显改善(WISC-III FSIQ为102.3sd 11.2,n＝9)。
出生时胎龄小的早产儿童(SGA<10th百分数)的大脑体积相对降低更多。出生时进行谷氨酰胺补充之后的学龄期间大脑体积增加被认为对改善出生时大脑体积相对小的SGA儿童的认知功能——特别是改善IQ——有益。
实施例2：富含谷氨酰胺的早产儿配方物
粉末形式的早产儿配方物每100g包含约486kcal、15.1g蛋白质、46.1g可消化的碳水化合物、26.7g脂肪和4.8g不可消化的寡糖。此外，所述组合物包含矿物质、微量元素、维生素、L-肉碱、胆碱、肌醇和牛磺酸，这些组分都是本领域已知的并且是根据用于早产婴儿的指导。对于即饮形式，将约16.5g粉末用水复溶至最终体积为100ml。
所述蛋白质包含以总蛋白质计约85重量％的来自牛乳的酪蛋白和乳清蛋白，二者的重量比为1:1.5。所述蛋白质的约15重量％是游离谷氨酰胺。所述不可消化的寡糖是重量比为9:1的低聚半乳糖(VivinalGOS)和果多糖(RaftilinHP)。
实施例3:富含谷氨酰胺的营养补充物
粉末形式的人乳强化剂包装在小袋中，包含约2g。
以100g粉末计，所述组合物包含361kcal、19g蛋白质、71.5g可消化的碳水化合物，其余为矿物质，微量元素和维生素。所述蛋白质由游离的谷氨酰胺组成。
Claims (14)
1.谷氨酰胺或包含谷氨酰胺的组合物用于制备富含谷氨酰胺的营养组合物的用途，所述营养组合物用于向出生时胎龄小的早产婴儿提供营养，用于改善生命后期的认知功能。
2.谷氨酰胺或包含谷氨酰胺的组合物用于制备富含谷氨酰胺的营养组合物的用途，所述营养组合物用于向出生时胎龄小的早产婴儿提供营养，用于改善生命后期的IQ。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中向所述婴儿提供的谷氨酰胺的每日剂量为至少0.01-0.5g/kg体重，优选0.03-0.4，甚至更优选0.07-0.35g/kg体重。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中所述营养组合物在出生后第一个月期间给予所述婴儿。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述营养组合物是早产儿配方物。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其中认知功能的改善在大于4岁的年龄、优选在4-12岁之间的年龄确定。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中出生时胎龄小的早产婴儿是出生时胎龄小的极度早产婴儿。
8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其中基于所述营养组合物的干重计，所述营养组合物包含1.5重量％-20重量％谷氨酰胺，且所含蛋白质的量使谷氨酰胺以基于总蛋白质计的12重量％-80重量％存在。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其中所述营养组合物中的谷氨酰胺是游离谷氨酰胺、谷氨酰胺二肽和/或谷氨酰胺三肽的形式，优选游离谷氨酰胺和/或谷氨酰胺二肽。
10.根据权利要求1-9任一项所述的用途，其中所述营养组合物还包含选自低聚半乳糖和低聚果糖的不可消化的寡糖。
11.根据权利要求10所述的用途，其中基于组合物的干重计，所述营养组合物包含至少0.5重量％的不可消化的寡糖。
12.根据权利要求10或11任一项所述的用途，其中所述营养组合物包含低聚半乳糖。
13.根据权利要求1-12任一项所述的用途，其中所述营养组合物是单位剂量的粉末形式的基于谷氨酰胺的补充物，所述基于谷氨酰胺的补充物包含以所述粉末的干重计至少15重量％的游离谷氨酰胺、谷氨酰胺二肽和/或谷氨酰胺三肽形式的谷氨酰胺。
14.根据权利要求13所述的用途，其中基于所述基于谷氨酰胺的补充物的干重计，所述基于谷氨酰胺的补充物包含至少10重量％的不可消化的寡糖。
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