ES2628155T3 - Preparación de bisamidas metálicas en complejo con metales alcalinotérreos a partir de monoamidas metálicas - Google Patents

Preparación de bisamidas metálicas en complejo con metales alcalinotérreos a partir de monoamidas metálicas Download PDF

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ES2628155T3 ES14703594.3T ES14703594T ES2628155T3 ES 2628155 T3 ES2628155 T3 ES 2628155T3 ES 14703594 T ES14703594 T ES 14703594T ES 2628155 T3 ES2628155 T3 ES 2628155T3
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Abstract

Procedimiento de preparación de bisamidas metálicas en complejo con metal alcalinotérreo de la fórmula (I) o tautómeros de las mismas**Fórmula** en la que AE es uno o más metales alcalinotérreos; M es un metal seleccionado entre metales de los grupos 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 de la PTE y el grupo de los lantánidos; X es un átomo de halógeno seleccionado entre el grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; q es un número de 1 a 6; n es un número de 0 a 6; R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1-2 radicales R3, o R1 y R2 forman juntos un grupo -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)2O(CH2)2-, en los que cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1-4 radicales R4; R3 se seleccionan, cada uno independientemente, de halógeno, alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) y dialquilamino (C2- C4); R4 se selecciona entre halógeno, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) y dialquilamino (C2-C4) y alcoxicarbonilo (C2-C4), haciendo reaccionar una o más monoamidas metálicas de la fórmula (II)**Fórmula** en la que M, AE, X, q, n, R1 y R2 son cada uno como se ha definido anteriormente, y m >= q-1 con uno o más metales alcalinotérreos metálicos (AE).

Description

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DESCRIPCION
Preparacion de bisamidas metalicas en complejo con metales alcalinoterreos a partir de monoamidas metalicas
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de bisamidas metalicas en complejo con metal alcalinoterreo de la formula (I) a partir de monoamidas metalicas de la formula (II). La presente invencion se refiere ademas a un procedimiento para preparar monoamidas metalicas alcalinoterreos de la formula (II-AE), a novedosas monoamidas metalicas alcalinoterreos libres de LiCl de la formula (II-AE-L), y al uso de estas monoamidas metalicas alcalinoterreos para la metalacion de compuestos aromaticos, heteroaromaticos, alquenos, alquinos y otros compuestos organicos que tienen enlaces C-H activados.
R1
/
N
\
M.qAEX^nLiX N
\ 1
R (I)
La preparacion de moleculas aromaticas y heteroaromaticas es de gran importancia debido a la alta potencia biologica de las mismas. En consecuencia, estos elementos estructurales son constituyentes de muchos ingredientes activos farmaceuticos y agroquimicos. La metalacion directa de compuestos aromaticos, heteroaromaticos o enlaces C-H activados se ha establecido como una excelente herramienta para la funcionalizacion de compuestos aromaticos, heteroaromaticos y otros compuestos organicos.
Para este proposito, se han utilizado hasta la fecha como bases, predominantemente los alquilos de litio o amidas de litio.
imagen1
Como alternativa, se han desarrollado bases eficientes para la metalacion, especialmente con magnesio y con cinc, de aromaticos y heteroaromaticos. Las bases de amida de cinc o amida de magnesio, por ejemplo Mg- TMP y Zn-TMP (TMP = 2,2,6,6-tetrametilpiperidilo), en complejo con cloruro de litio (LiCl), por ejemplo TMPMgClLiCl, TMPZnClLiCl, TMP2Zn-2MgCl2-2LiCl, son reactivos de metalacion versatiles, como se describe en el documento WO 2010/092096 o el documento WO 2008/138946. Tienen alta basicidad cinetica junto con muy buena quimioselectividad y regioselectividad. Ademas, las bases de amida de cinc, por ejemplo, se pueden almacenar bajo un gas protector como soluciones en THF (tetrahidrofurano) durante semanas, sin perder su actividad.
Para la sintesis de las bases, por lo general las aminas, por ejemplo TMP, son litiadas con cantidades equimolares de butil-litio (BuLi). Debido al alto costo del BuLi, las bases de amida de cinc son demasiado caras para una multitud de sintesis industriales. Por lo tanto, todavia existe una necesidad urgente de una ruta alternativa, preferentemente menos costosa y/o mas favorable, para las bases de amida de metales, especialmente para prescindir del uso del costoso BuLi.
La presente invencion se refiere, principalmente, a un procedimiento para preparar bisamidas metalicas en complejo con metal alcalinoterreo de la formula (I) o tautomeros de las mismas
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en la que
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AE es un metal alcalinoterreo, seleccionado, preferentemente, entre calcio y magnesio;
M es un metal seleccionado entre metales de los grupos 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 de la Tabla Periodica de
los Elementos (PTE) y el grupo de los lantanidos;
X es un atomo de halogeno seleccionado entre el grupo que consiste en fluor, cloro, bromo y yodo;
n es un numero de 0 a 6;
q es un numero de 1 a 6;
R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1-2 radicales R3;
o
R1 y R2 forman juntos un grupo -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)2O(CH2)2-, donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1-4 radicales R4;
R3 se selecciona independientemente entre halogeno, alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3);
R4 se selecciona independientemente entre halogeno, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), y
dialquilamino (C2-C4);
haciendo reaccionar una o mas monoamidas metalicas de la formula (II)
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en la que M, AE, X, n, q, R1 y R2 son cada uno como se definen anteriormente, y m = q -1,
con uno o mas metales alcalinoterreos metalicos (es decir, con uno o mas metales alcalinoterreos en forma elemental), preferentemente con magnesio metalico y/o calcio metalico.
La reduction del metal (M) por el metal alcalinoterreo elemental (AE), preferentemente por el magnesio y/o calcio metalico, en el procedimiento de acuerdo con la invention hace que sea posible prescindir de la utilization de BuLi muy costoso.
El procedimiento de acuerdo con la invencion se efectua preferentemente mediante la adicion de la(s) monoamida(s) de metal de la formula (II). Para este proposito, preferentemente, el metal alcalinoterreo metalico (AE) o una mezcla de metales alcalinoterreos metalicos se carga inicialmente, y la(s) monoamida(s) metalicas de la formula (II) se adiciona(n) al metal alcalinoterreo (mezcla).
Las bisamidas metalicas en complejo con AE de la formula (I) que se pueden obtener mediante el procedimiento de acuerdo con la invencion son especialmente apropiadas para la metalacion bajo condiciones suaves. Por lo tanto, son particularmente apropiados para la conversion de (hetero)aromaticos sensibles y son tolerados por los grupos funcionales sensibles, por ejemplo nitro, aldehido o F, que con frecuencia no es el caso para las bases de litio o magnesio correspondientes.
TMPZnClLiCl ha sido descrito en la literatura como una base suave para la metalacion de (hetero)aromaticos sensibles a temperaturas alrededor de 20 °C (vease Org. Lett. 2009, 11(8), 1837-1840). Por ejemplo, la reaction de la 2-cloro-3- nitropiridina con (TMP)2Zn 2MgCh 2LiCl tambien se describe en la literatura (vease Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7685-7688). Synthesis 2010, 2670-2678 describe la preparation de compuestos organometalicos funcionalizados utilizando amidas de metales, tales como (TMP)2Mn-2MgCl2-4LiCl o (TMP)2Fe-2MgCl2-4LiCl.
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El termino "halogeno" o "atomo de halogeno" significa, por ejemplo, fluor, cloro, bromo o yodo. Cuando se usa el termino para un, radical "halogeno" o "atomo de halogeno" significa, por ejemplo, un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo.
Alquilo significa un radical hidrocarbilo dclico o ramificado, de cadena lineal. La expresion "alquilo (C1-C4)", por ejemplo, es una breve notacion para un radical alquilo que tiene de uno a 4 atomos de carbono en conformidad con la gama estandar indicada de atomos de carbono e incluye, por ejemplo, los radicales metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2- butilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, ciclopropilo y ciclobutilo. Los radicales alquilo generales con un intervalo mas grande especificado de atomos de carbono, por ejemplo, "alquilo (C1-C6)", correspondientemente, tambien abarcan radicales alquilo ramificados o ciclicos, de cadena lineal con un mayor numero de atomos de carbono, es decir, incluyendo los radicales alquilo que tienen 5 y 6 atomos de carbono.
A menos que se indique lo contrario, para los radicales hidrocarbilo, tales como radicales alquilo, incluyendo en radicales compuestos, se da preferencia a los esqueletos de carbono inferiores, por ejemplo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, o que tiene de 2 a 6 atomos de carbono en el caso de grupos insaturados. Los radicales alquilo, incluyendo en los radicales compuestos, tales como alcoxi, haloalquilo etc., significan, por ejemplo, metilo, etilo, ciclo-, n- o i-propilo, ciclo-, n-, i-, t- o 2-butilo, pentilos, hexilos tales como ciclohexilo, n-hexilo, i-hexilo y 1,3-dimetilbutilo, heptilos, tales como cicloheptilo, n-heptilo, 1-metilhexilo y 1,4-dimetilpentilo.
Arilo es un sistema monodclico, bidclico o polidclico aromatico que tiene preferentemente de 6 a 14, especialmente de 6 a 10, atomos de carbono en el anillo, por ejemplo fenilo, indanilo, naftilo, antrilo, fenantrenilo y similares, preferentemente fenilo.
Cuando dos o mas radicales forman uno o mas anillos, estos pueden ser carbodclico, heterodclico, saturado, parcialmente saturado, insaturado, por ejemplo, tambien aromatico y opcionalmente sustituido adicionalmente. Los anillos condensados son preferentemente anillos de 5 o 6 miembros, siendo especialmente preferidos los ciclos benzocondensados.
Los sustituyentes mencionados a modo de ejemplo ("primer nivel sustituyente"), si contienen fracciones de hidrocarburos, ademas pueden opcionalmente ser sustituidos en estas ("segundo nivel sustituyente"), por ejemplo, por uno de los sustituyentes como se definen para el primer nivel sustituyente. Son posibles otros niveles sustituyentes correspondientes. El termino "radical sustituido" incluye preferentemente uno o dos niveles sustituyentes.
Los sustituyentes preferidos para los niveles sustituyentes son halogeno, nitro, ciano, alquilo, dialquilamino, alcoxi, arilo, ariloxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo y trialquilsililo.
Los sustituyentes preferidos compuestos de mas de un nivel sustituyente son alcoxialquilo tales como monoalcoxialquilo o dialcoxialquilo, alcoxialcoxi tales como monoalcoxialcoxi o dialcoxialcoxi, bencilo, fenetilo, benciloxi, haloalquilo, haloalcoxi, haloalcoxialcoxi y haloalcoxialquilo.
En el caso de radicales que tienen atomos de carbono, se da preferencia a los que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 atomos de carbono, especialmente de 1 o 2 atomos de carbono. Se da preferencia generalmente a los sustituyentes del grupo de halogeno, preferentemente fluor y cloro, alquilo (C1-C4), preferentemente metilo o etilo, haloalquilo (C1-C4), preferentemente trifluorometilo, alcoxi (C1-C4), preferentemente metoxi o etoxi, haloalcoxi (C1-C4), nitro y ciano. Se da particular preferencia en este documento a los sustituyentes metilo, metoxi, fluor y cloro.
Amino sustituido tal como amino mono- o disustituido es un radical del grupo de los radicales amino sustituidos que son N-sustituidos, por ejemplo, por uno o dos radicales identicos o diferentes del grupo de alquilo, alcoxi y arilo; preferentemente dialquilamino y diarilamino, tales como N-alquil-N-arilamino opcionalmente sustituido y N-heterociclos saturados; se da preferencia a los radicales alquilo que tienen de 1 a 4 atomos de carbono; el arilo es preferentemente fenilo o fenilo sustituido.
Fenilo opcionalmente sustituido es preferentemente fenilo que esta no sustituido o mono- o polisustituido, preferentemente hasta trisustituido, con radicales iguales o diferentes del grupo de halogeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1- C4), alcoxi (C1-C4) alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)- alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), ciano y nitro, por ejemplo o-, m- y p -toluilo, dimetilfenilos, 2-, 3- y 4-clorofenilo, 2-, 3- y 4-fluorofenilo, 2-, 3- y 4-trifluorometilo- y - triclorometilfenilo, o-, m- y p-metoxifenilo.
Heterociclilo opcionalmente sustituido es preferentemente heterociclilo que es no sustituido o mono- o polisustituido, preferentemente hasta trisustituido, con radicales iguales o diferentes del grupo de halogeno, ciano, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4) alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), nitro y oxo, especialmente mono- o polisustituido por los radicales del grupo de halogeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) y oxo, y mas preferentemente sustituido por uno o dos radicales alquilo (C1-C4).
Haloalquilo es alquilo completamente sustituido con atomos de halogeno iguales o diferentes, i.e., perhaloalquilos tales como CCl3, CF3 o CF2CF3. Haloalcoxi es, por ejemplo, OCF3.
Los tautomeros de las bisamidas metalicas en complejo con metal alcalinoterreo de la formula (I) son isomeros que se interconvierten rapidamente por la migracion de atomos individuales o grupos de atomos, lo que significa que varios 5 isomeros se interconvierten rapidamente y se encuentran en un equilibrio quimico entre si. Debido a esta rapida conversion, los tautomeros individuales a menudo no pueden ser aislados; la relacion de los tautomeros en equilibrio mutuo con relacion a otra es por lo general constante.
Para las bisamidas metalicas de la formula (I), por ejemplo, el equilibrio del tautomero mostrado en el Esquema 1, a continuation se puede postular:
10 Esquema 1:
imagen4
La formula (I) por lo tanto tambien abarca los tautomeros (I-i) y (I-ii) en equilibrio con la misma, y el oligomero (preferentemente tetramerico) o complejos polimericos de los mismos, en donde los disolventes coordinantes estan opcionalmente tambien involucrados en las estructuras formadas. El enlace se puede formar ya sea a traves de los 15 haluros X o a traves de los atomos de nitrogeno.
Una realization preferida de la invention se refiere a un procedimiento para la preparation de las bisamidas en complejo con metal de calcio o magnesio de la formula (I) y tautomeros de los mismos, donde
AE
M
20 X n q
R1 y R2
es calcio o magnesio;
es un metal seleccionado de entre Sc, Ti, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn y Al; es un atomo de halogeno seleccionado de entre cloro y bromo; es un numero de 0 a 6; es un numero de 1 a 6;
forman juntos un grupo -(CH2)4-, -(CH2)5- -o -(CH2)2O(CH2)2-, en donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 radicales R4; donde
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R4 se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo e i-propilo.
Una realization particularmente preferida de la invention se refiere a un procedimiento para la preparation de las bisamidas en complejo con metal de calcio o magnesio de la formula (I) y los tautomeros de los mismos, donde
AE es calcio o magnesio;
M es un metal seleccionado de Ti, Mn, Fe, Zn y Al;
X es un atomo de halogeno seleccionado entre cloro y bromo;
n es un numero de 0 a 4, preferentemente 0, 1,2, 3 o 4;
q es un numero de 1 a 3, a su vez preferentemente 1,2 o 3;
R1 y R2 forman juntos un grupo -(CH2)5- sustituido por 4 grupos metilo.
Mas preferentemente, en un procedimiento de acuerdo con la invencion, los compuestos de la formula (II) utilizados son mono-2,2,6,6-tetrametilpiperididas de metal. En un procedimiento particularmente preferido de acuerdo con la invencion, q = 1.
En el procedimiento de acuerdo con la invencion, ademas, opcionalmente es posible utilizar una haloamina de la formula (III) a continuation, siendo especialmente preferida la haloamina TMP-Cl,
R1
r2/ Nc (III)
en la que X, R1 y R2 son cada uno como se definen anteriormente, X, R1 y R2 teniendo cada uno preferentemente las definiciones dadas anteriormente como preferidas o particularmente preferidas.
Por lo general, las haloaminas de la formula (III) utilizadas para la preparacion de las monoamidas metalicas de la formula (II), por ejemplo la cloramina TMP-Cl de la formula (III-1) utilizada con particular preferencia en el contexto de la presente invencion, se puede obtener por los procedimientos descritos en la tecnica anterior; vease, por ejemplo Bodor et al., Jour. Pharm. Sci. 1974, 63, 1387; Kovacic et al., Chemical Reviews 1970, 70, 6, 639; Zakrzewski et al., Synthetic Communications 1988, 18(16&17), 2135; J. Org. Chem. 1997, 62, 16, 5631. Se da preferencia a efectuar la sintesis por medio de la reaction de las aminas secundarias correspondientes con hipocloritos, como se describe en JACS, 1973, 6400 o por Toshimasa et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 1972, 45, 1802 y Deno et al., JaCs 1971, 93, 2065.
Las monoamidas metalicas de la formula (II) en la que M = Zn estan disponibles comercialmente, por ejemplo, como complejos de LiCl (es decir, n s 1) y se pueden preparar en presencia de LiCl (WO 2010/092096). Como alternativa, la solicitud de patente europea n.° 12155980,1 (presentada el 17/02/2012) y 12171860,5 (presentada el 13/06/2012) y la solicitud de patente WO 2013/120878 basadas en estas, describen un procedimiento de preparacion para monoamidas metalicas sin LiCl y sin BuLi.
Si las monoamidas metalicas (II) son libres de AEX2, el procedimiento de acuerdo con la invencion proporciona un producto de la formula (I) donde esta presente solo 1 equivalente molar (eq.) de AEX2, es decir, correspondientemente q = 1. Esto es especialmente ventajoso con respecto a la carga de sal (sal de carga) de la mezcla de sintesis que comprende la bisamida metalica de la formula (I), ya que esta carga de sal, despues del tratamiento apropiado de la mezcla de reaccion, entraria en las aguas residuales. Especialmente en la industria o a escala industrial voluminosa, esto es una ventaja considerable en comparacion con la preparacion de otra manera habitual de tales bisamidas metalicas, ya que por lo general al menos 2 equivalentes de TMP-MgCl.LiCl han de esperar en la misma, y en consecuencia, se forma una bisamida metalica que contiene inevitablemente al menos 2 equivalentes de MgCh.
El procedimiento de acuerdo con la invencion se lleva a cabo preferentemente dentro de un intervalo de temperatura +35 a -20 °C, preferentemente a una temperatura en el intervalo de + 25 a -10 °C.
La reaccion se realiza, preferentemente, en atmosfera de un gas protector (que comprende, preferentemente, o que consiste en nitrogeno y/o argon), en un diluyente aprotico, anhidro, que comprende, preferentemente, uno o mas
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disolventes seleccionados del grupo que consiste en eteres y/o aromaticos. Se da preferencia particular al uso de diluyentes que comprenden o que consisten en disolventes coordinates.
Los disolventes coordinates preferidos se seleccionan de THF, 2-metiltetrahidrofurano, eter t-butilmetilico, 1,2- dimetoxietano, eter dietilico, eteres dibutilicos (preferentemente eter di-n-butilico) y/o eter ciclopentilmetilico.
En una configuration preferida, ademas de uno o mas eteres, seleccionado, preferentemente, de los eteres mencionados anteriormente, uno o mas disolventes no coordinantes se utilizan adicionalmente, preferentemente del grupo que consiste en aromaticos, aromaticos sustituidos con alquilo, alcanos, cicloalcanos y cicloalcanos sustituidos con alquilo. El(los) disolvente(s) no coordinante(s) es/son seleccionado(s) preferentemente del grupo que consiste en benceno, tolueno, xileno, etilbenceno, butilbenceno, n-hexano, n-heptano, isooctano, ciclohexano y metilciclohexano.
La dilution de la mezcla de reaction se ajusta preferentemente de tal manera que la solution resultante de la bisamida en complejo con metal AE se puede utilizar en reacciones posteriores sin una concentration adicional. En este caso, el exceso de residuos de calcio o de magnesio, haluro de calcio o magnesio, metal(M) o el haluro de metal correspondiente de Mn+X-k se eliminan por filtration o decantation. Se apreciara en este documento que el indice k en cualquier haluro de metal (Mn+X-k) utilizado en el procedimiento de acuerdo con la invention es un numero entero correspondiente a la Valencia del ion metalico del metal (M). Preferentemente, k = 2, 3 o 4, especialmente preferentemente k = 2.
Sobre la base de la monoamida de la formula (II), en el procedimiento de acuerdo con la invencion, se utiliza un total de al menos 0,5 equivalentes de metales alcalinoterreos metalicos (AE), con el fin de lograr un rendimiento maximo de bisamidas metalicas de la formula (I).
Sobre la base de un equivalente de monoamida de la formula (II), en el procedimiento de acuerdo con la invencion, se da preferencia al uso de un total de 0,5 + W equivalentes de metales alcalinoterreos metalicos (AE), donde W es cualquier numero de 0 a 1,5, siendo W preferentemente cualquier numero de 0 a 1, mas preferentemente cualquier numero de 0,05 a 0,75, mas preferentemente cualquier numero de 0,1 a 6.
Por consiguiente, en el procedimiento de acuerdo con la invencion, preferentemente 0,5 a 2 equivalentes de metales alcalinoterreos metalicos (AE) se utilizan por equivalente de monoamida de la formula (II), mas preferentemente 0,5 a 1,5 equivalentes, aun mas preferentemente de 0,55 a 1,25 equivalentes y en especial preferentemente de 0,6 a 1,1 equivalentes.
La cantidad total de haloamina de la formula (III) utilizada en un procedimiento de acuerdo con la invencion es, preferentemente, 1,5W a 2,5W equivalentes, preferentemente, de 1,75W a 2,25W equivalentes, mas preferentemente de 1,9W a 2,1W equivalentes, lo que significa que la cantidad de haloamina de la formula (III) se corresponde, preferentemente, a la cantidad de 0,5 W + equivalentes de metales alcalinoterreos metalicos (AE).
En una configuracion preferida, el procedimiento de acuerdo con la invencion se lleva a cabo, mediante la reaccion de 0,5 equivalentes de metales alcalinoterreos metalicos (AE) (preferentemente calcio o magnesio) con un equivalente de monoamida de la formula (II). En tal caso, es preferible de acuerdo con la invencion cuando no se utiliza, ademas, haloamina de la formula (III).
En una configuracion del procedimiento de acuerdo con la invencion, mas de 0,5 equivalentes de metales alcalinoterreos metalicos se hacen reaccionar con un equivalente de monoamida de la formula (II), y a continuation, el metal precipitado elemental (M) (por ejemplo Zn (0)) se elimina preferentemente de la mezcla de reaccion, es decir, se retira del resto de la mezcla de reaccion, preferentemente por filtracion o decantacion.
Las observaciones siguientes estan destinadas a ilustrar a modo de ejemplo como el procedimiento de acuerdo con la invencion se puede configurar, preferentemente, cuando mas de 0,5 equivalentes de metales alcalinoterreos metalicos se hacen reaccionar con un equivalente de monoamida de la formula (II).
En una configuracion particularmente preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion, mas de 0,5 equivalentes (es decir, 0,5 + W equivalentes, donde W > 0 y W tiene la definition (preferida) especificada anteriormente) de metales alcalinoterreos metalicos se hace reaccionar con un equivalente de monoamida de la formula (II), como resultado de que el metal (M) elemental (por ejemplo Zn (0)) se precipita, y a continuacion se adiciona la haloamina de la formula (III) (preferentemente TMP-Cl) a la mezcla de reaccion formada. La haloamina de la formula (III) y el metal (M) elemental precipitado de nuevo forman la monoamida de la formula (II), que puede posteriormente reaccionar adicionalmente (vease tambien el Esquema 2B a continuacion).
Si se utiliza un total de 0,6 equivalentes de metal alcalinoterreo AE (es decir, W = 0,1), de conformidad se utilizan, preferentemente 0,1 a 0,3 equivalentes de haloamina de la formula (III) (preferentemente TMP-Cl). Si se utiliza un total de 0,75 equivalentes de metal alcalinoterreo AE (es decir, W = 0,25), de conformidad se utilizan, preferentemente 0,4 a
0,6 equivalentes de haloamina de la formula (III) (preferentemente TMP-Cl). Si se utiliza un total de 1,0 equivalentes de metal alcalinoterreo AE (es dedr, W = 0,5), de conformidad se utilizan preferentemente, 0,9 a 1,1 equivalentes de haloamina de la formula (III) (preferentemente TMP-Cl).
Tambien es posible utilizar mayores excesos de haloamina de la formula (III) (preferentemente TMP-Cl), pero las 5 cantidades especificadas anteriormente se prefieren en el contexto de la presente invencion.
El procedimiento de acuerdo con la invencion es para ser ilustrado a modo de ejemplo por los ejemplos de la preparacion de (TMP)2Zn.MgCl2.2LiCl (I-1) mostrados en los Esquemas 2A y 2B a continuation. En ambos casos, se puede suponer la presencia temporal de TMP-Mg-Cl.
Esquema 2A:
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En la alternativa mostrada en el Esquema 2B, el cinc metalico (Zn (0)) obtenido en la conversion del magnesio elemental (Mg (0)), se convierte primero de nuevo por medio de la reaction con TMP-Cl (III-1) a TMP-ZnCl (II-1), que luego reacciona adicionalmente in situ para dar la bisamida metalica (I-1).
Esquema 2B:
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El metal alcalinoterreo elemental (AE) tambien se puede utilizar en forma de mezclas de calcio y magnesio. El uso combinado de magnesio y el calcio hace que sea posible obtener mezclas de los compuestos de la formula (I) que, debido a las sinergias, pueden tener ventajas, por ejemplo una solubilidad elevada.
El magnesio metalico, Mg(0), se puede utilizar en la reaccion en forma de virutas, perlas o polvo. Debido a la alta area de 20 superficie activa, se prefiere el polvo de magnesio. El calcio metalico, Ca (0), se utiliza normalmente en la reaccion en forma de polvo de calcio.
Para mayor activation del magnesio o del calcio metalico, es posible adicionar opcionalmente un reactivo activador, por ejemplo, i-Bu2AlH (DibalH), dibromoetano o yodo, solo o en combination.
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Los metales (M) utilizados en el contexto de la presente invencion se seleccionan entre los metales de los grupos 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 de la Tabla Periodica de los Elementos (nomenclatura IUPAC) o los haluros mismos, preferentemente cloruros, y el grupo de los lantanidos o los haluros de los mismos, preferentemente cloruros; los metales (M) preferentemente se seleccionan entre Sc, Ti, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn y Al o los haluros de los mismos, preferentemente cloruros; mas preferentemente los metales (M) se seleccionan de Ti, Mn, Fe, Zn y Al o los haluros de los mismos, preferentemente los cloruros de los mismos. En relacion con la presente invencion, los metales (M) de cinc y de manganeso son de importancia excepcional.
Estrechamente relacionado con el aspecto principal de la presente invencion descrita anteriormente es un aspecto adicional de la presente invencion. En el curso de la ejecucion del procedimiento antes descrito de acuerdo con la invencion para preparar los compuestos de la formula (I) a partir de compuestos de la formula (II), es posible obtener compuestos de las formulas (II-AE) y (II-AE-L) definidas a continuation.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparation de una monoamida metalica alcalinoterreo de la formula (II-AE), o el dimero, oligomero (preferentemente tetramero) o polimero del mismo,
R1
2 /
R-----N
\ a a
AE.n LiX.q AEX„
/ 2 X
(II-AE)
en la que
AE es un metal alcalinoterreo;
qa es un numero de 0 a 6;
na es un numero de 0 a 6;
X es un atomo de halogeno seleccionado entre el grupo que consiste en fluor, cloro, bromo y yodo;
R1 y R2 s e seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) opcionalmente
sustituido con 1-2 radicales R3,
o
R1 y R2 forman juntos un grupo -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)2O(CH2)2-, donde cada uno de estos grupos puede estar
opcionalmente sustituido por 1-4 radicales R4;
R3 se selecciona cada uno independientemente de halogeno, alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) y dialquilamino
(C2-C4);
R4 se selecciona entre halogeno, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) y dialquilamino (C2-C4) o
alcoxicarbonilo (C2-C4),
haciendo reaccionar una o mas monoamidas metalicas de la formula (II-M2)
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(II-M2)
en la que
X, qa, na, R1 y R2 son cada uno como se ha definido anteriormente (por (II-AE));
M2 es un metal divalente seleccionado entre metales de los grupos 4, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 de la PTE;
con un metal alcalinoterreo metalico, preferentemente con magnesio metalico o calcio metalico.
A menos que se indique expKcitamente lo contrario a continuacion, las observaciones anteriores en relacion con la preparation de los compuestos de la formula (I) se aplican correspondientemente al procedimiento de acuerdo con la invention para la preparacion de los compuestos de la formula (II-AE). Esto es especialmente cierto de las realizaciones anteriores en relacion con AE, R1, R2, y X y de las realizaciones anteriores en relacion con las condiciones de reaction (especialmente tambien con respecto al diluyente), y del mismo modo de las respectivas configuraciones caracterizadas como preferidas y particularmente preferidas.
Preferentemente, la suma de na + qa > 0, es decir, es mayor que cero; mas preferentemente, la suma de na + qa s 1, es decir, mayor que o igual a 1. En una configuration preferida na = 0, es decir, una monoamida metalica alcalinoterreo de la formula (II-Ae) esta preferentemente libre de haluros de litio LiX, sobre todo libre de LiCl.
En un procedimiento preferido para preparar una monoamida metalica alcalinoterreo de la formula (II-AE), o el dimero, oligomero o polimero del mismo, se utiliza un total de 0,8 a 1,25 equivalentes molares, preferentemente 0,9 a 1,1 equivalentes molares, de metal alcalinoterreo metalico (AE) por equivalente molar de monoamida metalica de la formula (II-M2).
Preferentemente, los metales (M2) se seleccionan entre Ti, Mn, Fe, Co, Ni, Cu y Zn, mas preferentemente de Ti, Mn, Fe y Zn. En relacion con la presente invencion, los metales (M2) de cinc y de manganeso son de importancia excepcional.
Una realization particularmente preferida se refiere a un procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion de una monoamida metalica alcalinoterreo de la formula (II-AE) donde
AE es calcio o magnesio;
M2 es un metal divalente seleccionado de Ti, Mn, Fe, Cu, Ni y Zn;
X es cloro;
R1 y R2 forman juntos un grupo -(CH2)5- sustituido por 4 grupos metilo.
Preferentemente, el procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion de una monoamida metalica alcalinoterreo de la formula (II-AE) se lleva a cabo en un diluyente que comprende uno o mas eteres o que consiste en eteres, el(los) eter(es) se selecciona(n) del grupo que consiste en THF, 2-metiltetrahidrofurano, eter t-butilmetilico, 1,2- dimetoxietano, eter dietilico, eter dibutilico y eter ciclopentilmetilico.
Preferentemente, el procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion de una monoamida metalica alcalinoterreo de la formula (II-AE) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 35 a -10 °C.
Una realizacion particularmente preferida del procedimiento de acuerdo con la invencion para la preparacion de una monoamida metalica alcalinoterreo de la formula (II-AE) se caracteriza en que el metal M2(0) elemental formado en la reaccion se elimina, preferentemente por filtration o decantation.
En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a monoamidas metalicas alcalinoterreos particulares de la formula (II-AE-L), o los dimeros, oligomeros o polimeros de los mismos,
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R1
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-N
\ a
AE.q AE)^
X
(II-AE-L)
en la que
AE es un metal alcalinoterreo, preferentemente magnesio o calcio;
qa es un numero de 0 a 6;
X es un atomo de halogeno seleccionado entre el grupo que consiste en fluor, cloro, bromo y yodo;
R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1-2 radicales R3,
o
R1 y R2 forman juntos un grupo -(CH2)4-, -(CH2)5-, o -(CH2)2O(CH2)2-, donde cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1-4 radicales R4;
R3 se seleccionan, cada uno independientemente, de halogeno, alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) y
dialquilamino (C2-C4);
R4 se selecciona entre halogeno, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) y dialquilamino (C2-C4) y
alcoxicarbonilo (C2-C4).
Una de las ventajas de las monoamidas metalicas de la invencion sobre las monoamidas metalicas de estructura similar conocida hasta la fecha es que las monoamidas metalicas alcalinoterreos de la invencion de la formula (II-AE-L) estan libres de haluros de litio LiX, especialmente libres de LiCl. Las monoamidas metalicas alcalinoterreos de la invencion de la formula (II-AE-L) no solo son menos costosos, sino tambien ventajosos con respecto a la carga de sal comparativamente inferior (carga de sal).
La carga de sal inferior (carga de sal) de la mezcla que comprende la monoamida metalica alcalinoterreo de la formula (II-AE-L), que, despues del tratamiento de una mezcla de reaccion correspondiente, entraria en las aguas residuales, es una ventaja considerable, especialmente en la industria o a escala industrial voluminosa, de otro modo sobre las monoamidas habituales de metales alcalinos/metales alcalinoterreos que comprenden haluros de litio LiX.
A menos que se indique explicitamente lo contrario a continuacion, las observaciones anteriores en relacion con los compuestos de la formula (I) se aplican correspondientemente a los compuestos de la invencion de la formula (II-AE-L). Esto es especialmente cierto de las realizaciones anteriores en relacion con AE, R1, R2 y X, y del mismo modo de las respectivas configuraciones caracterizadas como preferidas y particularmente preferidas.
Las monoamidas metalicas alcalinoterreos preferidos de la formula (II-AE-L) son tetrametilpiperididas de metales alcalinoterreos, especialmente 2,2,6,6-tetrametilpiperididas de metal alcalinoterreo, de la formula (II-AE-L-TMP)
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En la formula (II-AE-L-TMP), preferentemente, AE = Mg y X = Cl.
En una configuration preferida, qa = 0, 1 o 2.
En una configuracion preferida adicional, qa = 0.
La presente invention proporciona ademas el uso de las bisamidas metalicas en complejo con metal alcalinoterreo de la formula (I), (I-i) o (I-ii) preparadas de acuerdo con la invencion, de las monoamidas metalicas alcalinoterreos de la formula (II-AE) preparadas de acuerdo con la invencion, y de las monoamidas metalicas alcalinoterreos (II-AE-L) de la invencion - como bases - para la metalacion de compuestos aromaticos, heteroaromaticos, alquenos, alquinos y otros compuestos organicos que tienen enlaces de C-H activos. La basicidad, selectividad o actividad de los mismos se pueden mejorar o influenciar de una manera ventajosa mediante la adicion de sales de litio, por ejemplo cloruro de litio, de eteres corona o de otros reactivos coordinantes, ya sea durante la preparation o durante la metalacion de compuestos aromaticos, heteroaromaticos, alquenos, alquinos y otros compuestos organicos que tienen enlaces C-H activados.
Los compuestos organicos que tienen enlaces C-H activados son moleculas que tienen una mayor tendencia a liberar un atomo de hidrogeno unido a un atomo de carbono como los protones, y por lo tanto, en un sentido formal, para actuar como un acido. Este es el caso, por ejemplo, cuando el atomo de carbono esta unido a aceptores de electrones fuertemente tales como grupos carbonilos (en un ester, cetona o aldehido), sulfonas, nitrilos, trifluorometilo o grupos nitro. Por ejemplo, los derivados de acido malonico (pKa = 13) o acetilacetona (pKa = 9) tienen enlaces C-H activados. Multiples enlaces C-C, como resultado de la proximidad de los atomos de carbono, asi mismo aseguran la polarization mas fuerte, de manera que los grupos a-alquenilo y alquinilo, como, por ejemplo, en grupos vinilo y propargilo, conducen a la activation de C-H. Ademas, es posible desprotonar enlaces C-H aromaticos o heteroaromaticos.
La presente invencion se ilustrara en detalle por los ejemplos a continuation.
Preparacion de (TMP)2Zn ■ MgCh ■ LiCI
Un tubo seco de Schlenk, lleno de argon, con una barra de agitation magnetica y separador se carga inicialmente con polvo de magnesio (malla 325 - 243 mg, 10 mmol) y yodo (15 mg, 0,06 mmol). Despues de la adicion de TMPZnClLiCl en THF (16,67 ml, 10 mmol), la mezcla de reaction se agito a 25 °C, durante 24 horas. A continuacion, se adiciona gota a gota 1-cloro-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TMPCl; 1,93 g, 11 mmol) en THF anhidro (15 ml) con una bomba de infusion (velocidad: 15 ml/h) a -10 °C. A continuacion, la mezcla de reaccion se agita a 25 °C, durante 1 hora adicional y la solution de color marron se valora con acido benzoico y N-fenil-4-(fenilazo)anilina como indicador. La concentration es 0,29 M (rendimiento = 91 %).
Preparacion de (TMP)2Zn ■ CaCl2 ■ LiCI
Un tubo seco de Schlenk, lleno de argon, con una barra de agitacion magnetica y separador se carga inicialmente con polvo de calcio (malla 16 - 401 mg, 10 mmol) y yodo (15 mg, 0,06 mmol). Despues de la adicion de TMPZnCl LiCl en THF (16,67 ml, 10 mmol), la mezcla de reaccion se agito a 25 °C, durante 24 horas. A continuacion, se adiciona gota a gota 1-cloro-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TMPCl; 1,93 g, 11 mmol) en THF anhidro (15 ml) con una bomba de infusion (velocidad: 15 ml/h) a -10 °C. Despues, la mezcla de reaccion se agita a 25 °C, durante 1 hora adicional y la solucion de color marron se valora con acido benzoico y N-fenil-4-(fenilazo)anilina como indicador. La concentracion es 0,23 M (rendimiento = 76 %).
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Preparacion de (TMP)2ZnMgCh-2LiCl
Un tubo seco de Schlenk, lleno de argon, con una barra de agitacion magnetica y separador se carga inicialmente con polvo de magnesio (malla 325 - 120 mg, 5 mmol) y yodo (15 mg, 0,06 mmol). Despues de la adicion de TMPZnClLiCl en THF (16,67 ml, 10 mmol), la mezcla de reaccion se agito a 25 °C, durante 24 horas. La solucion de color marron se separo por decantacion de los solidos precipitados y se valoro con acido benzoico y N-fenil-4-(fenilazo)anilina como indicador. La concentration es 0,73 M (rendimiento = 93 %).
Preparacion de (TMP)2Zn-CaCl2-2LiCl
Un tubo seco de Schlenk, lleno de argon, con una barra de agitacion magnetica y separador se carga inicialmente con polvo de calcio (malla 16 - 200 mg, 5 mmol) y yodo (15 mg, 0,06 mmol). Despues de la adicion de TMPZnClLiCl en THF (16,67 ml, 10 mmol), la mezcla de reaccion se agito a 25 °C, durante 24 horas. La solucion de color marron se separo por decantacion de los solidos precipitados y luego se valoro con acido benzoico y N-fenil-4-(fenilazo)anilina como indicador. La concentracion es 0,77 M (rendimiento = 98 %).
Cincacion de la 2,4,6-tricloropirimidina y preparacion de 5-yodo-2,4,6-tricloropirimidina
Un tubo seco de Schlenk, lleno de argon, con una barra de agitacion magnetica y separador se carga inicialmente con 2,4,6-tricloropirimidina (184 mg, 1 mmol) en THF anhidro (1 ml). Despues de la adicion de (TMP)2Zn.MgCh.LiCl (1,2 mmol) en THF a 25 °C, la mezcla se agito durante 1 hora adicional. A continuation se adiciona gota a gota una solucion de yodo (355 mg, 1,4 mmol), disuelto en THF anhidro (2 ml), y la mezcla de reaccion se agita a 25 °C, durante 1 hora. Despues de la dilution con solucion acuosa saturada de NH4Cl (30 ml) y la extraction con acetato de etilo (3 x 30 ml), las fases organicas combinadas se secan sobre Na2SO4. Despues de la elimination por destilacion del disolvente y la purification por cromatografia en columna sobre gel de silice (heptano: acetato de etilo), el compuesto deseado (240 mg, 78 %) se obtuvo en forma de un producto cristalino incoloro.
RMN de 13C (100 MHz, CDCh): 8 = 167,6, 159,3, 96,5 ppm.
Preparacion de (TMP)MgCl-MgCh a partir de (TMP)ZnClMgCh
Preparacion de (TMP)ZnCl ■ MgCh
En un tubo seco de Schlenk, lleno de argon, con una barra magnetica de agitacion y separador, se cargan inicialmente polvo de magnesio (malla 325 - 1,328 mg, 54,7 mmol) y polvo de cinc (3573 mg, 54,7 mmol) y se activan por la adicion de DIBAL-H (0,5 ml, 1 M en THF). Despues de agitar durante 5 minutos, la mezcla se enfria a 0 °C y se detiene la agitacion. Despues de la adicion de yodo (65 mg, 0,25 mmol), la mezcla se agita de nuevo y se adiciona 1-cloro-2,2,6,6- tetrametilpiperidina (TMPCl; 2,4 g, 13,7 mmol) en THF anhidro (15 ml) gota a gota a 0 °C, con una bomba de infusion (velocidad: 15 ml/h). A partir de entonces, la mezcla de reaccion se agita a 25 °C, durante otros 30 minutos y la solucion de color amarillo se valora con acido benzoico y N-fenil-4-(fenilazo)anilina como indicador. La concentracion es 0,38 M (rendimiento = 96 %).
Preparacion de (TMP) MgCl ■ MgCl2
Un tubo seco de Schlenk, lleno de argon, con una barra de agitacion magnetica y separador se carga inicialmente con polvo de magnesio (malla 325 - 243 mg, 10 mmol) y yodo (15 mg, 0,06 mmol). Despues de la adicion de (TMP) ZnCl MgCl2 (10 mmol), preparado como anteriormente, la mezcla de reaccion se agita a 25 °C, durante 24 horas.
Preparacion de (TMP)MgCl a partir de (TMP)ZnCl
Preparacion de (TMP)ZnCl
En un tubo seco de Schlenk, lleno de argon, con una barra de agitacion magnetica y separador, se carga inicialmente con polvo de cinc (3573 mg, 54,7 mmol) y se activa mediante la adicion de DIBAL-H (0,5 ml, 1 M en THF). Despues de agitar durante 5 minutos, la mezcla se enfria a 0 °C y se detiene la agitacion. Despues de la adicion de yodo (65 mg, 0,25 mmol), la mezcla se agita de nuevo y se adiciona 1-cloro-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TMPCl; 2,4 g, 13,7 mmol) en THF anhidro (15 ml) gota a gota a 0 °C con una bomba de infusion (velocidad: 15 ml/h). A partir de entonces, la mezcla de reaccion se agita a 25 °C, durante otros 30 minutos y la solucion de color amarillo se valora con acido benzoico y N- fenil-4-(fenilazo)anilina como indicador. La concentracion es 0,38 M (rendimiento = 96 %).
Preparacion de (TMP)MgCl
Un tubo seco de Schlenk, lleno de argon, con una barra de agitacion magnetica y separador se carga inicialmente con polvo de magnesio (malla 325 - 243 mg, 10 mmol) y yodo (15 mg, 0,06 mmol). Despues de la adicion de (TMP)ZnCl (10 mmol), preparado como anteriormente, la mezcla de reaccion se agita a 25 °C, durante 24 horas.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de preparation de bisamidas metalicas en complejo con metal alcalinoterreo de la formula (I) o tautomeros de las mismas
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    (I)
    en la que
    AE es uno o mas metales alcalinoterreos;
    M es un metal seleccionado entre metales de los grupos 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 de la PTE y el grupo de los lantanidos;
    X es un atomo de halogeno seleccionado entre el grupo que consiste en fluor, cloro, bromo y yodo; q es un numero de 1 a 6; n es un numero de 0 a 6;
    R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1-2 radicales R3,
    o
    R1 y R2 forman juntos un grupo -(CH2V, -(CH2)5-, o -(CH2)2O(CH2)2-, en los que cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1-4 radicales R4;
    R3 se seleccionan, cada uno independientemente, de halogeno, alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) y dialquilamino (C2- C4);
    R4 se selecciona entre halogeno, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) y dialquilamino (C2-C4) y alcoxicarbonilo (C2-C4),
    haciendo reaccionar una o mas monoamidas metalicas de la formula (II)
    R1
    2 /
    R-----N
    \
    M.mAEX^nLiX
    X
    (II)
    en la que M, AE, X, q, n, R1 y R2 son cada uno como se ha definido anteriormente, y
    m = q-1
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    con uno o mas metales alcalinoterreos metalicos (AE).
  2. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que se utiliza un total de 0,5 a 2 equivalentes molares de metales alcalinoterreos metalicos (AE) por equivalente molar de monoamida metalica de la formula (II).
  3. 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que
    AE es calcio y/o magnesio;
    M es un metal seleccionado de Ti, Mn, Fe, Zn y Al;
    X es cloro;
    R1 y R2 forman juntos un grupo -(CH2)5- sustituido por 4 grupos metilo.
  4. 4. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que
    AE es calcio o magnesio;
    M es Zn o Mn,
    X es cloro; y
    R1 y R2 forman juntos un grupo -C(CH3)2(CH2)3-C(CH3)2.
  5. 5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el procedimiento se ejecuta a una temperatura en el intervalo +35 a -20 °C.
  6. 6. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reaccion se realiza en un diluyente que comprende o que consiste en uno o mas disolventes organicos coordinantes.
  7. 7. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la reaccion se realiza en un diluyente que comprende uno o mas eteres o que consiste en eteres, seleccionandose el(los) eter(es) del grupo que consiste en THF, 2-metiltetrahidrofurano, eter t-butilmetilico, 1,2-dimetoxietano, eter dietilico, eter dibutilico y eter ciclopentilmetilico.
  8. 8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 6 o 7, caracterizado porque el diluyente comprende adicionalmente uno o mas disolventes no coordinantes, seleccionado, preferentemente, de entre el grupo que consiste en compuestos aromaticos, aromaticos sustituidos con alquilo, alcanos, cicloalcanos y cicloalcanos sustituidos con alquilo, seleccionado, preferentemente, del grupo que consiste en benceno, tolueno, xileno, etilbenceno, butilbenceno, n-hexano, n-heptano, isooctano, ciclohexano y metilciclohexano.
  9. 9. Procedimiento de preparacion de una monoamida de metal alcalinoterreo de la formula (II-AE), o el dimero, oligomero o polimero de la misma,
    R1
    2 /
    R-----N
    \ a a
    AE.n LiX.q AEX.
    / '
    X
    (II-AE)
    en la que
    AE es un metal alcalinoterreo; qa es un numero de 0 a 6; na es un numero de 0 a 6;
    X es un atomo de halogeno seleccionado de entre el grupo que consiste en fluor, cloro, bromo y yodo;
    R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1-2 radicales R3,
    o
    R1 y R2 forman juntos un grupo -(CH2V, -(CH2)5-, o -(CH2)2O(CH2)2-, en los que cada uno de estos grupos puede
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    estar opcionalmente sustituido por 1-4 radicales R4;
    R3 se selecciona cada uno independientemente de halogeno, alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) y dialquilamino (C2- C4);
    R4 se selecciona entre halogeno, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) y dialquilamino (C2-C4) o alcoxicarbonilo (C2-C4),
    haciendo reaccionar una o mas monoamidas metalicas de la formula (II-M2)
    imagen2
    (II-M2)
    en la que
    X, qa, na, R1 y R2 son cada uno como se ha definido anteriormente;
    M2 es un metal divalente seleccionado de entre metales de los grupos 4, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 de la PTE; con un metal alcalinoterreo metalico.
  10. 10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que se utiliza un total de 0,8 a 1,25 equivalentes molares de metal alcalino-terreo metalico (AE) por equivalente molar de monoamida metalica de la formula (II-M2).
  11. 11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 9 o 10, en el que AE es calcio o magnesio;
    M2 es un metal divalente seleccionado de Ti, Mn, Fe, Cu, Ni y Zn;
    X es cloro;
    R1 y R2 forman juntos un grupo -(CH2)5- sustituido por 4 grupos metilo.
  12. 12. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque el procedimiento se ejecuta a una temperatura en el intervalo de +35 a -10 °C.
  13. 13. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque se elimina el metal M2(0) elemental formado.
  14. 14. La monoamida del metal alcalinoterreo de la formula (II-AE-L), o el dimero, oligomero o polimero de la misma,
    imagen3
    (II-AE-L)
    en la que
    AE es un metal alcalinoterreo, preferentemente magnesio o calcio;
    qa es un numero de 0 a 6;
    X es un atomo de halogeno seleccionado entre el grupo que consiste en fluor, cloro, bromo y yodo;
    R1 y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1-2 radicales R3,
    5 o
    R1 y R2 forman juntos un grupo -(CH2V, -(CH2)5-, o -(CH2)2O(CH2)2-, en los que cada uno de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido por 1-4 radicales R4;
    R3 se selecciona cada uno independientemente de halogeno, alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) y dialquilamino (C2- C4);
    10 R4 se selecciona entre halogeno, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) y dialquilamino (C2-C4) y
    alcoxicarbonilo (C2-C4).
  15. 15. Uso de monoamidas de metales alcalinoterreos de la formula (II-AE) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, preferentemente de monoamidas de metales alcalinoterreos de la formula (II-AE-L) tal como se define en la reivindicacion 14, para la metalacion de compuestos aromaticos, heteroaromaticos, alquenos, alquinos y 15 otros compuestos organicos que tienen enlaces C-H activados.
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