ES2626398T3 - Empleo en una única píldora / comprimido / capsula de minociclina, acicloguanosina, atorvastatina y vitamina D3 en el tratamiento de la artritis reumatoide - Google Patents

Empleo en una única píldora / comprimido / capsula de minociclina, acicloguanosina, atorvastatina y vitamina D3 en el tratamiento de la artritis reumatoide Download PDF

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Abstract

Una combinación de atorvastatina, minociclina, acicloguanosina y vitamina D3 para uso en la preparación de una composición única para el tratamiento del tipo autoinmune de artritis reumatoide, en forma de un píldora, cápsula o comprimido;

Description

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DESCRIPCION
Empleo en una unica pildora / comprimido / capsula de minociclina, acicloguanosina, atorvastatina y vitamina D3 en el tratamiento de la artritis reumatoide
Descripcion
AMBITO TECNICO: nueva combinacion farmacologica para el tratamiento de la invalidez en la artritis reumatoide y su dosis.
La presente invencion tiene por objeto minociclina, aciclovanosina, atorvastatina y vitamina D3 para su uso en la preparacion de una unica composicion dirigida al tratamiento del tipo autoinmune artritis reumatoide en las tres etapas del desarrollo, ya sea en fase activa o inactiva.
AMBITO ACTUAL
Los siguientes articulos han representado el punto de partida de esto solicito: "La atorvastatina inhibe la osteoclastogenesis al disminuir la la expresion de RANKL en los sinoviocitos de la artritis reumatoide " (Jeong Yeon Kim et al, 2012), "Deficiencia severa de 25- Hidroxivitamina D (25- OH-D) se asocia con enfermedad alta en la actividad de la artritis reumatoide "(Haga H. et al, 2012) y "Antibioticos para el tratamiento de la artritis reumatoide "(Ogrendik M., 2013). La artritis reumatoide (RA) es una poliartritis inflamatoria cronica, espondilitis y enfermedad autoinmune progresiva de etiologia desconocida a expensas de las articulaciones sinoviales. Se diferencia de la osteoartritis porque inicialmente tiene que ver con la membrana sinovial y el cartilago y afecta con menor frecuencia y en una edad mas temprana que la osteoartritis.
La artritis reumatoide es una enfermedad cronica que se estima que afecta entre el 0,3% y el 1,0% de la poblacion mundial. La enfermedad a menudo afecta a las mujeres que en general son cuatro veces mas afectadas que los hombres.
El dolor, la fatiga y la depresion acompanan a la enfermedad, caracterizada por un dano progresivo a la anatomia articular que resulta en discapacidad, hoy el dia evaluada clinicamente con la escala EDSS (Expanded Disabilty Status Scale), disminucion de la calidad y esperanza de vida.
La artritis reumatoide es un eanfermedad cronica, aunque puede ocurrir remision espontanea despues del embarazo: durante el embarazo los cambios ormonales pueden bloquear temporalmente el estado inflamatorio y en casos hay una remision definitiva.
La artritis reumatoide afecta las articulaciones, lo que dificulta el deslizamiento de las articulaciones del hueso, lo que conduce a una condicion medica degenerativa que se manifiesta a nivel del cartilago y de la sinovial membrana que esta en contacto con el area expuesta a la inflamacion.
No se sabe la causa por cierto, pero se evalua la influencia genetica (Asociacion con antigenos de MHC-II y en particular HLA-DR1 YHLA - DR4). Tambien es importante, para aproximadamente el 80% de los pacientes, el factor reumatoide, demostrado en el laboratorio con la determinacion de los factores reumatoides sea en el metodo al latex sea de los globulos rojos de las ovejas segun la tecnica modificada de Waaler & Rose, ambas medidas de anticuerpos IgM pueden estar presentes incluso si hay IgA anticuerpos e IgG. Ademas se informa de un segundo marcador de peptidos citrulinados anticiclicos, que parece tener un papel en la diagnostico precoz de la enfermedad. Tambien se estima la participacion de virus de Epstein-Barr o Mycobacterium tuberculosis. Por lo tanto, puede ser tambien un microorganismo para producir la reaccion inflamatoria en el sistema inmune, que es solo por un periodo limitado de tiempo, generalmente resultado de enfermedades como la mononucleosis que a menudo se confunde con estados patologicos como la gripe estacional viral. Se plantea la hipotesis que pueden estar implicados tambien superantigenos, mientras los antigenos propios (colageno, proteoglicanos, factor reumatoide y proteinas citrulinadas) pueden desempenar un papel en la cronicidad del proceso.
Patogenia de la enfermedad
La sinovial es una membrana mesenchimiale formada por sinoviocitos tipo 1 (macrofago) y tipo 2 (fibrinoide) y en la enfermedad sufre hiperplasia e hipertrofia. Crece en espesor (por lo general consiste en 2 o como maximo 3 capas de celulas que en la enfermedad se convierten en 7 o mas) y se forma asi el pannus sinovial que comienza perifericamente a erosionar el hueso no cubierto por el cartilago ("hueso desnudo").
Al mismo tiempo los polimorfinucleati se mueven en el liquido sinovial y los linfocitos T, B y celulas plasmaticas a nivel sinovial forman un ganglio linfatico. Las celulas del revestimiento sinovial toman una forma neoplasica y no se ven afectadas por la inhibicion del contacto.
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Los sintomas tipicos son dolor, hinchazon calida pero no roja, funcional impotencia de las articulaciones, tipicamente la interfalangeal proximal (IFP) y/o metacarpofalangico (MCP). Estos sintomas estan relacionados con el ritmo circadiano biologico. De hecho, en sujetos sanos el nivel de citocinas pro-inflamatorias (tales como TNF-alfa e interleuquina IL-6) aumenta durante la noche para alcanzar el pico en la madrugada.
Ademas, las citoquinas activan la hipotalamo-hipofisis-adrenal, induciendo cambios metabolicos tipicos de las condiciones inflamatorias cronicas de la artritis reumatoide.
Por lo tanto, los fenomenos tales como rigidez, dolor e hinchazon calientes varian durante todo el dia, ocurriendo sobre todo durante las primeras horas de la manana.
La inflamacion tambien puede afectar a los tendones y hay diferentes manifestaciones clinicas, "cuello de cisne" con hiperextension del la articulacion interfalangica proximal (IFP) y la flexion de la distal articulacion interfalangica (IFD); "Dedo en el boton en el bucle" o “Boutonniere con flexion” e hiperextension del IFP IFD;
o "puntera de martillo" con una lesion en el tendon del extensor que puede determinar la flexion fija de la falange distal. Otra caracteristica es el quiste de Baker al nivel de la fosa poplitea que puede romperse, creando moretones.
La enfermedad es sistemica por lo que puede afectar a otros organos y sistemas. Tipicos son los nodulos reumatoides, superficiales o profundos, que tambien pueden ocurrir en el pulmon. Por lo tanto, puede haber fibrosis pulmonar, pleuresia y pleuropericarditis.
Ademas a nivel cardiaco puede ocurrir la aceleracion de la aterosclerosis de las arterias coronarias. A nivel de los ojos se puede tener xerophthalmia, uveitis y escleritis. Diferentes son las patologias iatrogenicas, mientras que las complicaciones de la AR son amiloidosis y osteoporosis. Ademas, hay un aumento de la VSG, la PCR, la fiebre y la malestar general.
Hay cuatro variantes clinicas
El sindrome de Caplan, caracterizado por una afectacion pulmonar, pulmonar nodular, ligado a la exposicion al amianto, silice y carbon vegetal. Los nodulos reumatoides en presencia de los agentes anteriores aumentan en tamano y pueden coalescer y formar unas excavaciones.
El sindrome de Felty, que anade a las manifestaciones tipicas de la artritis reumatoide la presencia de esplenomegalia y leucopenia.
Enfermedad de Still en el adulto, con la presencia de la asociacionde una erupcion macular alta y fiebre, pero con una poliartritis generalmente fugaz y no erosiva.
Artritis Reumatoide Maligna, forma particularmente grave con afectacion vasculitica generalizada e importantes erosiones oseas. El estado de la enfermedad se puede identificar analizando el tipo de lesion en el paciente:
Etapa 1: Hay una infiltracion de linfocitos CD4 + y macrofagos, pueden verse macroscopicamente inchazones simetricas, no enrojecimiento, hay sintomas sistemicos y nodulos reumatoides. El la sangre se nota un aumento de de marcadores inflamatorios y factor reumatoides.
Etapa 2: Se observa inflamacion y proliferacionc sinovial y endotelial (angiogenesis y formacion de pannus), la anomalia se vee en la ecografia como areas hipoecoicas; por el contrario las areas hiperplasticas son hiperecoicas. Tambien hay erosion del hueso, reabsorcion de cartilagos y ruptura de tendones. Los cambios oseos se ven en los rayos X y aun mejor en ultrasonido. A partir de esta etapa, la hiperplasia sinovial es irreversible.
Etapa 3: Existen deformidades oseas, dislocaciones y fibrosis evidentes.
El curso es variado y generalmente se caracteriza por periodos de exacerbacion y remision. Hay formas mas suaves que responden bien a los tratamientos actuales como formas mas graves que corren sin remision, lo que conduce a la anquilosis y cuadros graves deterioro funcional; en muchos casos la enfermedad no es grave porque pondria en peligro la vida, sino porque, al impedir el uso adecuado de los miembros, especialmente las manos y los pies, implica un alto grado debilitante, actualmente evaluado clinicamente con el EDSs (Escala Ampliada de Estado de Discapacidad) , donde los afectados pueden encontrar dificultades no solo en la actividad laborial sino tambien en el cuidado de su persona.
En general, el diagnostico precoz es importante porque en el primer meses de la aparicion de la enfermedad se observa un dano sustancial y irreversible. Tambien en los dos primeros anos de enfermedad despues del diagnostico, los danos son particularmente graves. El deterioro de las articulaciones da como resultado un limitacion de la movilidad que puede resultar en discapacidad y muerte prematura.
Como criterios clinicos se requiere la presencia de al menos cuatro de estos criterios para formular un diagnostico
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probable de enfermedad de reumatoide artritis:
• rigidez matutina de al menos 1 hora;
• artritis a nivel de 3 o mas articulaciones;
• artritis de las articulaciones de la mano;
• artritis simetrica;
• nodulos cutaneos reumatoides;
• una prueba positiva para el factor reumatoide;
• cambios radiologicos.
La prueba mas util para el diagnostico de la artritis reumatoide son antianticuerpos citrulina (CCP), factor reumatoide, ESR, PCR.
Otras manifestaciones no patognomonicas de la artritis reumatoide son:
• Sindrome del tunel carpiano (porque la participacion de MCF dana el nervio mediano);
• Vasculitis;
• Sindrome de Sjogren;
• amiloidosis;
• alteraciones en la pleura y el pericardio.
En la fecha 2014 no hay tratamiento farmacologico conocido que inplique una interrupcion definitiva de la inflamacion ni una restauracion de la funcionalidad articular.
A nivel mecanico se puede recurrir a la fisioterapia para aliviar los efectos en etapas avanzadas por medio de tutorios y por una cirugia para quitar el pannus demasiado exuberante (sinoviectomia), practicar intervenciones de artroplastia y artrodesis. Ademas, la eventual recuperacion de la funcionalidad articular puede evaluarse en la sesion quirurgica solo en fase de enfermedad sumisa. Las intervenciones son invasivas y ocurren durante la reconstruccion de huesos y cartilago mediante la introduccion de suportes protesicos de metal y polimerico. En general, no resuelven el problema en la articulacion y pueden convertirse en un posible efecto de riesgo en caso de reactivacion de la enfermedad. Ademas, deben ser sujetas a inspecciones periodicas y no esta garantizado en general el buen exito de la intervencion.
Los farmacos utilizados en el tratamiento de la AR son variados, las propiedades y sus efectos secundarios en el corto y largo plazo se conocen ahora, dado que el 90% de ellos se utilizan desde hace muchos anos. El enfoque terapeutico ha cambiado considerablemente con el tiempo ya que se tiende a atacar la enfermedad esde su exordio, con farmacos que antes se utilizaban como ultimo recurso.
La terapia se basa en dos clases de farmacos, "sintomaticos" y "de fondo". Entre los medicamentos "sintomaticos" se encuentran: aspirina, paracetamol, farmacos no esteroides anti-inflamatorios (FANS) y corticosteroides (farmacos anti-inflamatorios); farmacos que contienen el dolor y la inflamacion pero no cambian la evolucion de la enfermedad.
Pertenecen a la clase de medicamentos "de fondo", aquellas sustancias que modifican el curso clinico de la enfermedad y en el tiempo la evolucion del dano anatomico de las articulaciones;
Entre estas se encuentran sales de oro, antimalaricos, d-penicilamina, sulfalazina, inmunosupresores (metotrexato, ciclosporina A, Arava) ademas las ultimas investigaciones han alargado el listado de farmacos de fondo.
Con farmacos biologicos o con el factor de necrosis antitumoral (TNFa); hoy en dia utilizadas por las personas con RA despues de que los tratamientos tradicionales hayan fracasado practicamente.
A continuacion ofrecemos una vision general de las terapias farmacologicas actuales mas utilizados y sus respectivos efectos secundarios:
A) Farmacos para las formas leves e inicial de reumatoide artritis:
Medicamentos anti-inflamatorios y antirreumaticos no esteroides;
B) las etapas mas agresivas y avanzadas de la enfermedad:
Metotrexato: Los pacientes tratados con metotrexato deben ser monitoreados
Constantemente debido a la alta toxicidad del farmaco a nivel de diversos organos incluyendo medula osea, higado, rinones, pulmones. En caso de la aparicion de efectos adversos es necesario reducir la dosificacion y coadministrado con acido folinico o suspender la terapia.
El Leflunomide es la sustancia basica que compone el Arava, inhibe la sintesis de pirimidina. Recetado por el reumatologo por medio de un tratamiento terapeutico, es la alternativa al metotrexato tal como se utiliza en las formas de resistencia a la artritis reumatoide.
Biologicos (anticuerpos monoclonales), que actuan de forma mas selectiva y especificas, y estos son: Adalimumab, Rituximab, Infliximab y Etanercept el mas utilizado, proteina de fusion anti-TNF alfa, de documentada eficacia clinica, nombre comercial Enbrel. Actualmente representa un recuperado facilmente utilizado en combinacion con
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metotrexato, que sin embargo presenta los mismos efectos secundarios. En algunos casos ha desarrollado el inicio de la enfermedad de Hodgkin aunque la correlacion causa-efecto aun no se ha determinado.
Se observa la aparicion de tumores y malignidades en pacientes tratados con etanercept e inmunosupresores (metotrexato y corticosteroides).
Otros enfoques terapeuticos
Estudios recientes han encontrado que algunas personas con artritis reumatoide tuvieron un alivio conel consumo de cannabis, existe un farmaco experimental llamado Sativex (un extracto de cannabis que contiene tetrahidrocannabinol y cannabidiol).
Descripcion de la invencion
Sobre la base de una solicitud de patente anterior (PCT / IT2014 / 000207), con el objetivo de reconocer un tratamiento farmacologico combinado con atorvastatina, minocina y fluconazol, con el fin de mejorar la calidad de vida de los pacientes con esclerosis multiple, los solicitantes, uno de los cuales es tambien el inventor del tratamiento descrito antecedentemente, han sido capaces de evaluar como la eficacia del uso combinado de la atorvastatina y la minociclina, produzca un cambio en las condiciones de acumulacion de lipidos en el ser humano.
Ademas, se ha visto que la asociacion con acicloguanosina y el suplemento de vitamina D3 hizo acumulaciones de sinovial pannus decididamente mas suave, con una reduccion significativa de la misma y con una estauracion de la articulacion adecuada de los miembros afectados por la enfermedad de reumatoide artritis.
Ademas del uso de atorvastatina, cuyos efectos reductores de lipidos son los mismos que ya se utilizan comunmente para reducir la acumulacion de colesterol, el suplemento de minociclina parece er necesario ya que el mismo tiene un nivel efectivo de endo-celulas catalizador, un papel aun mas potenciado por el uso de acycloguanosine, adecuado para eliminar permanentemente los residuos presentes en el nivel intracelular de una supuesta mononucleosis (diagnosticada o no) y de las cepas relacionadas que probablemente permanecieron inertes en el cuerpo y reactivados como resultado de cambios hormonales o estresantes (en las mujeres se manifiesta ya sea con la menopausia o durante el periodo de mayor fertilidad, lo que tambien explicaria los raros casos de remision despues del embarazo. En los hombres, por consiguiente, podria estar inplicado en un momento de deficiencia de testosterona con una prevalencia de 17beta estradiol).
El uso de una aplicacion de la vitamina D3 encuentra justificacion en el hecho de que, como en realidad es una hormona pro, es capaz de fijar el calcio en los huesos, facilitando asi la recuperacion del tejido danado por la artritis misma. El engrosamiento del pannus sinovial significa que esto actuara como una esponja, impidiendo el paso del calcio, que se fija en lugares que rodean la articulacion, haciendo que los mismos sean disfuncionales.
Por lo tanto, el uso de vitamina D3 en combinacion con otras sustancias permite asegurar que el calcio sea absorbido por el objetivo correcto y no se dispersa ni se fija al nivel de cartilago.
En la fase activa de la enfermedad, el uso de los farmacos enumerados anteriormente podria efectivamente reducir la inflamacion determinada por la enfermedad evitando asi el uso de otras sustancias como analgesicos o FANS en general.
Un buen ejemplo de lo anterior ha sido proporcionado por una persona, la esposa del segundo inventor del presente que sufre de enfermedad reumatoide artritis por mas de veinte anos, la persona en cuestion bajo supervision medica, despues de firmar un acuerdo de confidencialidad adecuado, quiso experimentar personalmente la combinacion a la que se hace referencia anteriormente. Los resultados fueron nada menos que sorprendentes, incluyendo la desaparicion del dolor, la reduccion en el revestimiento sinovial y la absorcion gradual de los nodulos reumatoides. La novedad de lo que se alega reside en haber identificado ademas del funcionamiento real de las dos moleculas (Atorvastatina y minociclina) mencionadas anteriormente en asociacion entre si (que cuando combinadas producen un efecto sinergico y mucho mas superior al del individuo), tambien la interaccion de acycloguanosine y vitamina D3, que combinados con los demas, logran llevar la situacion de la paciente a una fase de recuperacion funcional con remision de la enfermedad.
El sujeto mencionado anteriormente, ha decidido probar la combinacion a que se hace referencia debido a su baja toxicidad respecto a los medicamentos (metotrexato y Enbrel)ya utilizados por la misma persona que no dieron un efecto real en el sentido de la remision de la enfermedad. El paciente mostro una recuperacion funcional significativa desde la primera semana de dosificacion con ausencia total de dolor a pesar de la falta de asuncion de otras sustancias.
Hasta la fecha, el paciente involucrado tiene una mejora significativa en la calidad de la vida, habiendo recuperado gran parte de su autonomia, que debe estar considerada en relacion con el punto de partida de la toma de farmacos en funcion del EDSS.
En cualquier caso, en la produccion industrial deben indicarse los posibles efectos secundarios, advertencias y precauciones de uso.
5 Mejor modo de llevar a la practica la invencion.
La dosificacion del tratamiento aplicado y propuesto es la siguiente:
Ingesta durante 45 dias en una combinacion de 100 mg de minociclina, 20 mg de atorvastatina, 200 mg de acycloguanosine, 400 UI de vitamina D, en una capsula que se va a tomar, teniendo en cuenta la vida media de las 10 sustancias, cada 12 horas.
La mejor manera de prepararlo, incluso para una hipotetica industrial aplicabilidad, parece ser una capsula gastro- resistente, incluyendo las cuatro de los ingredientes activos. Ninguno de los farmacos anteriores interactuo adversamente con ningun farmaco ya utilizado por los pacientes y ninguno de ellos tuvo una recaida durante el 15 tratamiento.
Se marca a tal proposito que sin embargo, se prefiere suspender los tratamientos actuales con otros medicamentos, especialmente el metotrexato (quimioterapeutico o inmunosupresores y en general) e inmunomoduladores. Hasta la fecha, dada la eficacia probada de los componentes individuales, la baja toxicidad de la misma y la larga estancia en 20 el mercado, asi como la mayor eficiencia observada a partir de la combinacion de los anteriores utilizado de acuerdo con el nuevo patron de uso sobre-expuesto, se puede decir que la nueva composicion antes mencionada que comprende la combinacion de minociclina con acycloguanosine, atorvastatina y Vitamina D3, es eficaz para reducir la incidencia de la enfermedad en calidad de vida del paciente

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    5
  2. 2.
    10
    Una combinacion de atorvastatina, minociclina, acicloguanosina y vitamina D3 para uso en la preparacion de una composicion unica para el tratamiento del tipo autoinmune de artritis reumatoide, en forma de un pildora, capsula o comprimido;
    Una combinacion que comprende 100 mg de minociclina, 20 mg atorvastatina, 200 mg de acicloguanosina, 400 UI de vitamina D3 para su uso en mejorar la calidad de vida en pacientes con artritis reumatoide, en el que dicha composicion es para administracion oral cada 12 horas en forma de una pildora, capsula o comprimido ya sea como una composicion unica o suma de las cuatro sustancias individuales;
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