JP2017525719A

JP2017525719A - 関節リウマチの治療における１つの丸剤・錠剤・カプセル剤でのミノサイクリン、アシクログアノシン、アトルバスタチンおよびビタミンｄの使用

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Publication number: JP2017525719A
Application number: JP2017510579A
Authority: JP
Inventors: シルべストリ、ファブリツィオデ; エドアルドロマーニ、
Original assignee: シルべストリ、ファブリツィオデ; エドアルドロマーニ、
Priority date: 2014-08-18
Filing date: 2014-08-20
Publication date: 2017-09-07
Also published as: EP2884974A1; IL250418A0; US20160045520A1; EP2884974B1; AU2014319880A1; CN107072983A; ES2626398T3; WO2015037023A1; EA201700052A1

Abstract

本発明は、活動期もしくは鎮静期、または時に退行性であるが病因論上同等の疾患の形態の、３つの進行段階において、自己免疫型の関節リウマチの治療に向けた単一の複合物の調製のための、アシクログアノシンもしくは任意の等価形態（抗ウイルス薬）、アトルバスタチンもしくは任意の等価形態（親油性スタチン）およびビタミンD3（プロホルモン）と組み合わせた、ミノサイクリンまたはその等価形態、あるいは任意の形態のテトラサイクリンの使用を目的とする。この組み合わせの有効性は、個々の成分に関する多くの研究によって証明されている。今日まで、証明された個々の成分の有効性、同成分の低い毒性、および長期に亘り市場に留まっていること、ならびに過度に曝露された(overexposed)新しい使用様式に従って用いられたこれらの組み合わせで観察された、より高い有効性を考慮すると、アシクログアノシンもしくは任意の等価形態（抗ウイルス薬）、アトルバスタチンもしくは任意の等価形態（親油性スタチン）、およびビタミンD3と組み合わせた、ミノサイクリンまたはその等価形態、あるいは任意の形態のテトラサイクリンの組み合わせから得られる上述の新たな複合物は、特に、今日まで全く同定または決定されていない特定の用量レベルを用いて、患者の生活の質の向上に加えて疾患発症率の減少において有効であると言える。

Description

関節リウマチにおける障害の治療のための薬物の新規組み合わせおよびその用量に関する。

本発明は、活動期もしくは鎮静期、または時に退行性であるが同種の起源を有する疾患の形態の、３つの進行段階において、自己免疫型の関節リウマチの治療に向けた単一の複合物の調製のための、アシクログアノシンもしくは任意の等価形態（抗ウイルス薬）、アトルバスタチンもしくは任意の等価形態（親油性スタチン）およびビタミンD3（プロホルモン）と組み合わせた、ミノサイクリンまたはその等価形態、あるいは任意の形態のテトラサイクリンの使用を提供することを目的とする。

関節リウマチ（RA）は、滑膜関節を侵す原因不明の慢性炎症性多発性関節炎、脊椎炎および進行性自己免疫疾患である。

関節リウマチは、最初に滑膜および軟骨に関与し、変形性関節症より若年での罹患率が低いので、変形性関節症とは異なる。

関節リウマチは、世界人口の0.3〜1.0％に影響を及ぼすと推定される慢性疾患である。その疾患は多くの場合女性に影響を及ぼし、一般的に男性より4倍多く罹患している。痛み、倦怠感および鬱病が疾患に伴って起こり、その疾患は、今日までEDSS（総合障害度評価尺度(Expanded Disabilty Status Scale)）によって臨床的に評価される、障害を引き起こす関節組織への進行性損傷、質および平均余命の低下を特徴とする。ホルモンの変化が一時的に炎症状態を妨げうる妊娠の実施後：妊娠中に、まれに自然寛解が起こる可能性があり、まれには確実な寛解もあるが、関節リウマチは慢性疾患である。

関節リウマチは関節を侵し、骨関節の滑りを困難にし、炎症に曝された領域と接触している軟骨および滑膜の位置で発現する退行性の症状をもたらす。

その原因は確実にはわかっていないが、遺伝的影響（MHC-II抗原、詳細にはHLA-DR1およびHLA-DR4との関連）が評価されている。リウマトイド因子の定量によって研究室で実証されていることであるが、患者の約80％でリウマトイド因子が陽性であることもまた重要であり、リウマトイド因子は、ヒツジ赤血球を用いるワーラー・ローズおよびその改変の手法やラテックス凝集反応により定量される。両者はIgM抗体を測定するが、IgA抗体およびIgGも存在しうる。第二の診断マーカー、抗環状シトルリン化ペプチドもまた報告され、それは疾患の早期診断において役割を果たすと思われる。エプスタイン・バールウイルスまたは結核菌Mycobacterium tuberculosisの関与もまた推定される。それはまた、その結果として免疫系に炎症反応を引き起こす微生物でもありうるが、それは限られた期間だけであり、通常は、季節性インフルエンザウイルスなどの病状としばしば混同される単核球症などの疾患の結果である。スーパー抗原が関与する可能性があり、また自己抗原（コラーゲン、プロテオグリカン、リウマトイド因子およびシトルリン化タンパク質）が過程の慢性化において役割を果たし得ることが仮定される。
疾患の発症機序
滑膜は、滑膜細胞1型（マクロファージ）および2型（フィブリノイド）によって形成される膜起源の間充織であり、疾患では過形成および肥大を起こす。滑膜は厚さが増し（通常2層または最大でも3層の細胞からなるが、疾患では7層以上になる）、形成されて、パンヌスが軟骨で覆われていない骨（裸の骨、「裸の骨」）の周辺を侵食し始める。同時に、滑液中に移動している多形核球ならびに滑膜様組織でのリンパ球T、Bおよび形質細胞は、リンパ節を形成する。滑膜表層の細胞は新生物的様相を呈し、接触阻止の影響を受けない。

典型的な症状は、痛み、熱は持っているが赤くない腫れ、関節の、典型的には近位指節間（proximal interphalangeal（IFP））関節および／または中手指節（metacarpophalangeal（MCP））関節の機能性インポテンスである。

これらの症状は、生物学的概日リズムと関連している。実際、健康な被験体において、炎症性サイトカイン（TNF-αおよびインターロイキンIL-6など）のレベルは、夜の間に増加して、早朝ピークに達する。加えて、サイトカインは、視床下部-下垂体-副腎系軸を活性化し、関節リウマチの慢性炎症状態に特有の代謝変化を誘導する。したがって、こわばり、痛みおよび熱を持った腫れなどの現象は、1日を通して変化し、主として早朝に起こる。

炎症はまた、腱を侵すこともあり得、異なる臨床症状、近位指節間関節（IFP）の過伸展および遠位指節間関節（IFD）の屈曲を伴う「指のスワンネック変形」；IFP IFDの屈曲および過伸展を伴う「指のボタンホール変形（finger on the button in the loop）」もしくは「ボタンホール変形（en boutonniere）」；または末節骨の屈曲拘縮を引き起こし得る伸筋腱損傷を伴う「槌状足指」がある。もう１つの特徴は、膝窩部の位置でのベーカー嚢胞であり、破れてあざを生じ得る。

疾患は全身性であり、他の器官および系に関与し得る。表在性または深在性のリウマトイド結節が典型的であり、肺にも起こりうる。従って、肺線維症、胸膜炎および胸膜心膜炎がありうる。そこでの心臓病の付加は、心臓冠状動脈のアテローム性動脈硬化症の促進となりうる。眼においては、眼球乾燥症、ブドウ膜炎および強膜炎になり得る。RAの合併症は、アミロイドーシスおよび骨粗鬆症であるが、医原性病理(iatrogenic pathologies)が異なる。加えて、ESR、CRPの増加、発熱および全身倦怠感がある。

４つの臨床的亜型がある。すなわち、
・カプラン症候群；肺結節をともなう肺の病変を特徴とし、アスベスト、シリカおよび炭への曝露と関連する。上記の物質の存在下でのリウマトイド結節は、サイズが増加して、癒着し、窩を形成しうる。
・フェルティ症候群；関節リウマチの典型的な症状に脾腫および白血球減少の存在が加わる。
・スティル病；斑状発疹、高熱の存在と関連するが、通常一過性の非びらん性多発性関節炎を伴う。
・悪性関節リウマチ；広範な脈管炎の関与および重大な骨侵食を伴う特に重症の型である。

疾患の段階は、患者の損傷の種類の分析によって判定され得る。すなわち、
・ステージ1：CD4 +リンパ球およびマクロファージの浸潤があり、肉眼的に対称な腫れが見られ、発赤はなく、全身症状およびリウマトイド結節がある。循環血中での炎症マーカーおよびリウマトイド因子の増加を認める。
・ステージ2：炎症ならびに滑膜および内皮の増殖（血管形成およびパンヌス形成）を認め、異常は超音波検査において低エコー域として見られ、反対に過形成領域は高エコーである。また骨の侵食、軟骨の吸収および腱断裂もある。骨変化はX線で見られ、超音波検査で更に良く見られる。このステージから滑膜の過形成は不可逆的である。
・ステージ3：骨変形、脱臼および明らかな線維症がある。

経過は多様であり、通常、悪化および寛解の期間によって特徴付けられる。現在の治療によく反応する軽症型、ならびに寛解せずに続き、関節強直および重篤な機能障害に至る重症型がある。多くの場合、疾患は重症ではないが、四肢、特に手足の適切な使用が妨げられることによって、高度な消耗を伴い、命を危険にさらすことになるため、現在はEDSS（総合障害度評価尺度(Expanded Disabilty Status Scale)）によって臨床的に評価される。疾患に冒された場合、診療においてだけでなく自己治療においても困難でありうる。

疾患の発症の最初の数か月中にも相当な損傷および不可逆性が観察されるため、通常、早期診断が重要である。また、診断後、疾患の最初の2年間において、損傷は特に重度である。関節の機能障害は、障害およびそれに続く早死をもたらし得る可動性の制限を引き起こす。

臨床基準として、関節リウマチの推定診断を下すために、これらの基準の少なくとも４つの存在を必要とする。すなわち、
・少なくとも1時間持続する朝のこわばり；
・3つ以上の関節の位置での関節炎；
・手の関節の関節炎；
・対称な関節炎；
・リウマトイド因子の陽性検査；
・放射線学的変化。

関節リウマチの診断のための最も有用な検査は、抗シトルリン抗体（CCP）、リウマトイド因子、ESR、CRPである。

他の症状は、関節リウマチに特徴的ではない。すなわち、
・手根管症候群（MCFの関与が正中神経を損傷するため）
・脈管炎
・シェーグレン症候群
・アミロイドーシス
・胸膜および心膜の変化
2014年現在、炎症の最終的な停止または関節機能の回復に関与する既知の薬物療法はない。

機械的なレベルでは、過剰なパンヌスを除去する（滑膜切除(synoviectomy)）ため、関節形成および関節固定を行うための外科手術によって、進行期の影響を軽減する物理的な治療を用いることができる。加えて、関節機能の最終的な回復は、従順な疾患の手術段階でのみ評価され得る。その治療介入は侵襲的であり、人工補綴物の導入による骨および軟骨の再建において行われる。通常、関節への問題は解決せず、疾患の再燃事象の危険性の潜在的影響になり得る。更に、それらは定期的な検査を受ける必要があり、通常、介入の成功を保証されていない。

RAの治療に使用される薬物は多様であり、それらの90％は長年にわたり使用されているため、特性ならびに短期および長期におけるそれらの副作用は既知である。それらが、そのデビュー以降、以前には最終手段として使用された薬物とともに疾患を攻撃する傾向があるため、治療方法は、時間とともにかなり変化している。

治療は、２つのクラスの薬物、「対症薬symptomatic」および「根本薬bottom」に基づく。

「対症」薬の中には、アスピリン、パラセタモール、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）およびコルチコステロイド（抗炎症薬）があり；痛みおよび炎症を抑えるが、疾患の進行を変化させない薬物である。

それらは「バックグラウンド」薬のクラスに属し、疾患の臨床経過を改め、関節の解剖学的損傷の進行を時間的に遅らせる物質であり；これらの中には、金塩、抗マラリア薬、d-ペニシラミン、スルファサラジン(sulfalazina)、免疫抑制剤（メトトレキサート、シクロスポリンA、アラバ(Arava)）があり、加えて、最新の研究は、従来の治療法が事実上失敗した後にRAの人々に現在使用されている、生物学的背景を有する薬物、すなわち抗腫瘍壊死因子（TNFα）のリストを延ばしている。

下記に、本発明者らは、最も使用されている現在の薬物療法およびそれらの各々の副作用の概要を提供している。
A）初期の軽症型および関節リウマチのための薬物：
抗炎症薬および抗リウマチ薬
B）疾患の最も侵攻性で進行した段階：
メトトレキサート：骨髄、肝臓、腎臓、肺などの様々な臓器レベルでの薬物の高い毒性のため、メトトレキサートによって治療される患者は常に観察されるべきである。副作用が発生した場合には、用量を減らし、フォリン酸と併用されるか、または治療を中止することが必要となる。

レフルノミドは、アラバを構成する基本物質であり、ピリミジン合成を阻害し；リウマチ専門医が治療計画によって処方し、耐性型の関節リウマチに使用されるため、メトトレキサートの代替薬である。

生物学的製剤（モノクローナル抗体）は、より選択的かつ特異的に作用し、アダリムマブ、リツキシマブ、インフリキシマブ、および最も使用されている抗TNFα融合タンパク質であり、臨床効果が実証されており、商標エンブレルと呼ばれるエタネルセプトがある。現在、メトトレキサートとの併用で容易に回復することを示すが、メトトレキサートは同様の副作用を示す。いくつかの事例では、因果関係はまだ解明されていないが、ホジキン病の発症を引き起こしている。エタネルセプトならびに免疫抑制剤（メトトレキサートおよびコルチコステロイド）によって治療された患者において、腫瘍ならびに悪性腫瘍の発生が観察される。

他の治療方法：
最近の研究は、関節リウマチを患ういくらかの人々が、大麻の使用によって苦痛の軽減を経験したことを発見しており、サティベックス（テトラヒドロカンナビノールおよびカンナビジオールを含有する大麻抽出物）と呼ばれる試験薬がある。

多発性硬化症を患う患者の生活の質の改善を目的とした、アトルバスタチン、ミノシンおよびフルコナゾールと組み合わされた薬物療法の承認を目指している先行特許出願（PCT / IT2014 / 000207）に基づいて、本出願者ら（そのうちの1人はまた上記療法の発明者でもある）は、アトルバスタチンとミノサイクリンの併用の有効性を評価することができたように、ヒトの脂質蓄積状態に有意な変化を引き起こすであろう。上記は、アシクログアノシンの使用およびビタミンD3の追加と関連して、滑膜パンヌスの蓄積を明らかに緩和し、同パンヌスの有意な減少を伴い、関節リウマチに冒された四肢の正常な関節を回復させた。

その脂質低下作用が知られておりコレステロールの蓄積を減少させるために既に一般的に使用されているアトルバスタチンの使用に加えて、ミノサイクリンの追加は、細胞内レベルに存在する単核球症の疑い（診断の有無に関わらず）の残り、および体内に不活性のままおそらく残っていてホルモン変化またはストレス要因の結果として増殖する関連菌株を永久に取り除くのに適した、有効なレベルの細胞内触媒(endo-cells catalyst)（その役割はアシクログアノシンの使用によって更に強化される）を有するため、必要であると思われる（女性では、女性自身が、または閉経とともに、または最も妊孕性の高い期間に発症し、それはまた、妊娠後に完全寛解するまれな事例を説明するであろう。男性では、その結果として、17βエストラジオールの普及によるテストステロン欠乏時に発症しうる。）。

ビタミンD3の導入の使用は、これが実際にプロホルモンであり、骨にカルシウムを固定することができるため、関節炎によって損傷した組織の回復を促進するという事実に根拠を見いだす。滑膜パンヌスの肥厚は、これがスポンジとして作用し、関節の周囲の位置に固定されるカルシウムの移行を妨げ、同関節を機能不全にさせることを意味するため、他の物質と組み合わせたビタミンD3の使用は、カルシウムが正しい標的によって吸収され、拡散したり軟骨の位置に固定されたりしないよう保証することを可能にする。

疾患の活動期において、上述の薬物の使用は、疾患自体によって決定される炎症を効果的に抑え、その結果、通常は鎮痛薬またはNSAIDsなどの他の物質の使用を回避することができた。

上記の好例は、20年以上にわたって関節リウマチを患っている本発明の第二発明者の妻である人によって提供され、彼は医学的管理下で適切な秘密保持契約の署名後に、下記の組み合わせを個人的に受けることを希望した。研究結果は、驚異的と言わざるを得ず、痛みの消失、滑膜表層の減少およびリウマトイド結節の緩やかな吸収が含まれた。

特許として必要とされる新規性は、互いに関連して上述された２つの分子（アトルバスタチンおよびミノサイクリン）の実際の作用（組み合わせた際、相乗効果を生じ、個々の効果よりはるかに高い）を同定し、また、患者の状態を疾患の寛解を伴う機能回復期に戻すことができない他の物質と併用されるアシクログアノシンとビタミンD3の相互作用を同定したことにある。

既に使用され（メトトレキサートおよびエンブレル）疾患の寛解という意味で実質的効果のなかった同様の組み合わせ由来の薬物と比較して、その低い毒性のため、下記の組み合わせを試験することを決めた、上述の被験者は、早くも投与の第一週目に、他の物質の摂取がないにもかかわらず、痛みの完全にない著しい機能回復を示した。

今日まで、その当事者は、生活の質が著しく改善され、その自律性の多くが回復しているが、それはEDSSに基づいて、薬物の服用の開始時との関連においてさらに検討されなければならない。いずれの場合でも、工業製品においては、副作用の可能性、警告および使用上の注意が示されなければならない。

適用および提案される治療の用量は、以下の通りである。すなわち、
ミノサイクリン100 mg、アトルバスタチン20 mg、アシクログアノシン200 mg、ビタミンD 400 IUの組み合わせで45日間摂取し、それは物質の半減期を考慮して12時間毎に摂取されるカプセル剤中に含まれる。

それを調製する最良の方法は、仮想的な工業上の適用性として考えても、４つのすべての活性成分を含むガストロ-レジスタントカプセル剤を作ることであると思われる。

上述の薬物のいずれも、既に患者によって使用されていたいずれの薬物とも不都合な相互作用をせず、それらのいずれも治療の間に再発を起こさなかった。しかし、他の薬物、特にメトトレキサート、（一般的に使用される化学療法薬または免疫抑制剤）および免疫調節薬を用いた現在の治療を中断するのが望ましいことが指摘される。

今日まで、証明された個々の成分の有効性、同成分の低い毒性、および長期に亘り市場に留まっていること、ならびに過度に曝露された(over-exposed)新しい使用様式に従って用いられた上記の組み合わせから観察される有効性の増加を考慮すると、上述の新たな複合物は、抗ウイルス能力を有するアシクログアノシンもしくは任意の等価形態、アトルバスタチンもしくは任意の等価形態（親油性スタチン）およびビタミンD3と組み合わせたミノサイクリンまたはその等価形態、あるいは任意の形態のテトラサイクリンの組み合わせから得られ、疾患の発症率の低下、患者の生活の質の向上において有効であると言える。

Claims

自己免疫型の関節リウマチおよび／または想定される原因病理論と類似した関節リウマチの治療に向けた、丸剤、カプセル剤、もしくは錠剤の剤形での、単一の複合物の調製のための、アトルバスタチンもしくは任意の等価形態（親油性スタチン）の制御下および処方下における、アシクログアノシンもしくはその等価形態と組み合わせ、ビタミンD3と組み合わせた、ミノサイクリンまたはその等価形態、あるいは任意の形態のテトラサイクリンの使用。
丸剤、カプセル剤、もしくは錠剤の剤形であるか、または関節リウマチ患者の生活の質を改善するために、それがどのような剤形であっても4つの個々の物質の合計によって摂取され、
12時間毎に摂取されるミノサイクリン（100 mg）またはその等価形態、あるいは任意の形態のテトラサイクリン、12時間毎に摂取されるアトルバスタチン（20 mg）または任意の等価形態（親油性スタチン）、アシクログアノシン（200 mg）または抗ウイルス能力を有する任意のその等価形態、および12時間毎に摂取されるビタミンD3（400 IU）、またはそれらの経口薬の調製のために製薬上許容されうる形態の組み合わせの、制御下および処方下での使用。
任意の種類の関節リウマチの治療のための、あるいは関節および結合部の系の退行性を特徴とするか、ならびに／またはエプスタイン・バールウイルス、サイトメガロウイルス、もしくは同じヘルペスウイルスのファミリーの他のウイルスなどのウイルスの汚染および／もしくは存在に由来する、自己免疫疾患の治療のための、組み合わせの、請求項１および２に記載の制御下および処方下での使用。