ES2618924T3 - Un antagonista del receptor H3 para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer - Google Patents

Un antagonista del receptor H3 para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer Download PDF

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Abstract

Compuesto 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3l4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en la prevención o retraso de la progresión de la enfermedad de una taupatía o enfermedad neurodegenerativa relacionada en un paciente.

Description

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El ingrediente activo de la presente invención se administra normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas contienen el ingrediente activo asociado con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los excipientes empleados son típicamente los adecuados para la administración a sujetos humanos o a otros mamíferos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen al menos un componente seleccionado del grupo que comprende portadores, diluyentes, recubrimientos, adyuvantes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes conservantes, cargas, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de suspensión, agentes isotónicos, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes colorantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, otros agentes terapéuticos, agentes lubricantes, agentes para retrasar o promover la adsorción y agentes de dispensación, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y de las formas farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar utilizando técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
En un aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz”, como se usa aquí, se refiere a una cantidad del ingrediente activo presente en la composición farmacéutica a administrar que es suficiente para producir el efecto o efectos farmacológicos o terapéuticos deseados. Para determinar la cantidad o dosis eficaz, el clínico asistente considerará una serie de factores, que incluyen, pero no se limitan a: la especie de mamífero, su tamaño, edad, y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado de complicación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen posológico seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
En un aspecto, el uso comprende administrar a un paciente aproximadamente 0,25 a aproximadamente 10 mg por día de 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida, o aproximadamente 0,25 a aproximadamente 10 mg por día de una sal farmacéuticamente aceptable de 2(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida medida en forma de base. En realizaciones particulares, los métodos de la invención comprenden administrar al paciente entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 mg (por ejemplo, aproximadamente 0,5, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 4,5 mg, o aproximadamente 5 mg) al día de 2(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables medida en forma de base. En otra realización, los métodos de la invención comprenden administrar al paciente entre aproximadamente 0,25 mg y aproximadamente 2,5 mg por día de 2(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables medida en forma de base.
En algunos aspectos de la invención, la 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida se administra durante un período prolongado, por ejemplo, durante al menos seis meses. En otro aspecto, la 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7sulfonamida se administra durante un período prolongado seleccionado de al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 7 meses, al menos 8 meses, al menos 9 meses, al menos 10 meses, al menos 11 meses, y al menos 12 meses. En realizaciones particulares, la 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida se administra al menos una vez al día durante un período prolongado.
Otro aspecto de la invención es el uso de 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para hacer más lenta o detener la progresión de la enfermedad en la AD y otras taupatías y enfermedades neurodegenerativas relacionadas. Todos los aspectos, realizaciones, y características descritas antes se aplican también a dicho uso.
Los siguientes ejemplos describen el efecto de la administración de difumarato de 2-(ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida monohidratado en ratones transgénicos THY-Tau22 sobre:
-la hiperfosforilación de la proteína tau sobre el epítopo AD-2 (pSer396-pSer404) por análisis de transferencia Western;
-la hiperfosforilación de la proteína tau sobre el epítopo AT-8 (pSer199-202/Thr205), por inmunohistoquímica, en la corteza, el hipocampo, y la amígdala;
-la formación de NFTs en la corteza, el hipocampo, y las amígdalas por tinción de Gallyas; y
-la neuroinflamación (expresión de ARNm de MIP) en el hipocampo, por reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa en tiempo real (QPCR).
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de los cuerpos y fibras de las células neuronales en la corteza de ratones tratados con la dosis de 0,0034%. No se observó ninguna disminución significativa del número de células neuronales AT8-positivas en otras regiones de interés analizadas (esto es, la amígdala y las dos subáreas hipocámpicas, CA1 y circunvolución dentada).
La comparación de las exposiciones alcanzadas por la administración durante 6 meses de difumarato de 2
5 (ciclohexilmetil)-N-{2-[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida monohidratado en el alimento de ratones, con las esperadas en el estado de equilibrio después de 6 meses de administración oral en pacientes con AD, da a entender que las dosis de 0,00034% y 0,0034% en ratones corresponden a dosis que son seguras para los pacientes (dosis humanas de aproximadamente 0,25 y aproximadamente 2,5 mg, respectivamente).
10 Análisis histopatológico
Secciones de tejido cerebral
Una vez que fueron decapitados los ratones, se retiraron los cerebros y un hemicerebro (usado para estudios histopatológicos) fue post-fijado por inmersión durante siete días a 4ºC con formaldehído al 4% (Carlo Erba/código 415691). El otro hemicerebro se preparó para medidas bioquímicas cuantitativas.
15 Los hemicerebros post-fijados se incubaron en disolución salina amortiguada con fosfato (PBS, P 3813 -10PAK, Sigma), se transfirieron a una disolución de sacarosa al 20% (código 27480.294 -Prolabo) durante 48 horas a 4ºC para asegurar una buena crioconservación de los tejidos durante la posterior congelación. Para la congelación, se sumergieron los hemicerebros durante un minuto en disolución de isopentano (Ref. No. 24872-323 -Prolabo) enfriada con hielo seco entre -25ºC y -30ºC, y después se conservaron a -25ºC.
20 Los hemicerebros enteros se cortaron con un criostato (Microm, HM560). Se recogieron cortes sagitales de tejido cerebral en serie sobre portaobjetos de vidrio para microscopio Superfrost plus (VWR) y después se conservaron a 20ºC (cortes de 20 m de grosor), o se colocaron pocillos que contienen PBS-azida de sodio 0,1% (S-2002, Sigma) para evitar cualquier contaminación y se conservaron a 4ºC (cortes de 30 m de grosor).
Tinción de plata de Gallyas
25 Los NFTs son una importante característica neuropatológica definitoria de la patología tau en la AD. Consisten en haces de filamentos helicoidales apareados y filamentos rectos y su principal constituyente es la proteína tau hiperfosforilada asociada con los microtúbulos. La tinción de Gallyas se usa generalmente para teñir la patología neurofibrilar (Sun A. et al., J. Histochem Cytochem, 2002, 50, 4, p. 463-472).
Para la tinción de Gallyas se usó una serie de secciones de hemicerebro de 20 m (directamente montadas en
30 portaobjetos) por ratones (Braak and Braak, 1991, Brain Pathology, 1, p. 213-216). El protocolo detallado es como sigue:
Se usan los siguientes reactivos: ácido peryódico (Sigma Ref. No. P 7875); hidróxido de sodio (Prolabo Ref. No. 1737-1000); yoduro de potasio (Merck Ref. No. 1.05043.1000); nitrato de plata (Sigma Ref. No. S.8157); ácido acético al 100% (Prolabo Ref. No. 20 104.298); carbonato de sodio, anhidro (Merck Ref. No. 1.06392
35 0500); nitrato de amonio (Prolabo Ref. No. 21280-293); ácido silicotúngstico (Sigma Ref. No. T 2786); formaldehído al 40% (Carlo Erba Ref. No. 415661); tiosulfato de sodio (Sigma Ref. No. 21724 -500 g).
Se preparó una primera disolución madre (No. 1) disolviendo 50 g de carbonato de sodio anhidro en 1000 ml de agua desionizada. Se preparó una segunda disolución madre (No. II) disolviendo 2 g de nitrato de amonio, 2 g de nitrato de plata, y 10 g de ácido silicotúngstico en 1000 ml de agua desionizada. Se preparó una tercera disolución
40 madre (No. III) disolviendo 2 g de nitrato de amonio, 2 g de nitrato de plata, 10 g de ácido silicotúngstico, y 7,3 ml de disolución de formaldehído al 37% comercial en 1000 ml de agua desionizada. Las disoluciones madre son estables y se pueden conservar en recipientes opacos.
Cada una de las siguientes etapas del método se lleva a cabo con agitación.
1. Pretratamiento: Las secciones sobre los portaobjetos se sumergieron en una disolución de ácido peryódico 45 al 5% en agua durante 5 minutos, y después se aclararon dos veces durante 5 minutos en agua desionizada.
2. Plateado: La disolución de yoduro de plata se prepara recientemente disolviendo 4 g de hidróxido de sodio en 50 ml de agua destilada, y añadiendo 10 g de yoduro de potasio, que se mezcla y se deja disolver completamente. Se añaden con agitación 3,5 ml de una disolución de nitrato de plata al 1% en agua. Se añade agua destilada hasta un volumen final de 100 ml, y la disolución se mezcla enérgicamente hasta que
50 sea transparente. Las secciones de hemicerebro se sumergen en la disolución alcalina de yoduro de plata durante 1 minuto. Se aclaran entonces con una disolución de ácido acético al 0,5% en agua durante aproximadamente 10 minutos.
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Todos los datos se guardaron por el software y se recuperaron por extracción en una hoja de Excel.
Protocolo de expresión de ARNm de MIP1
1.
Preparación de ARN:
Se puso un hemi-hipocampo de cada ratón en un tubo Precellys CK14 que incluye 50 perlas de cerámica de 1,4 mm y 0,5 ml de disolución de lisis para purificación de ácido nucleico de Applied Biosystems (1X). El tejido se homogeneizó utilizando un homogeneizador Precellys 24 (Bertin technology) durante 2 ráfagas x 10 segundos. El ARN total se aisló utilizando la 6100 PrepStation (Applied Biosystems), según las instrucciones del fabricante, incluyendo un tratamiento de ADNasa (Protocolo Aislamiento de ARN Total de Tejidos Vegetales y Animales). Para evaluar la calidad y concentración del ARN total, se analizó 1 l en un RNA LabChip (Agilent) utilizando un 2100 Bioanalyser (Agilent Technologies).
2.
PCR en tiempo real
2 g de ARN total de cada ratón se sometieron a transcripción inversa con cebador oligo (dT) 16 y cebadores aleatorios utilizando un kit High-Capacity cDNA Archive Kit (Applied Biosystems), siguiendo las recomendaciones del fabricante. El molde de reacción de transcripción inversa final incluido era de 100 l. Las muestras se incubaron después durante 10 min. a 25ºC, seguido de 120 min. a 37ºC, y después se calentaron a 95ºC para desnaturalizar las enzimas y detener la reacción. Para la PCR en tiempo real, el gen constitutivo R.L37A se amplificó utilizando QuantiTect Primer Assay de Qiagen (QT00252266), y el MIP1 alfa se amplificó utilizando los siguientes cebadores (5’-TGCCCTTGCTGTTCTTCTCT-3’); (5’-GTGGAATCTTCCGGCTGTAG-3’). Se realizó la amplificación según las instrucciones del fabricante (Applied Biosystems), utilizando un detector de secuencias ABI Prism 7900.
3.
Expresión de resultados
Para la qPCR, los valores umbrales del ciclo (Ct) se convirtieron en cantidad relativa (RQ) utilizando la ecuación 2(Ct(L37a)-Ct(MIP1 alfa)) para cada muestra de hipocampo dividido entre 2(Ct(L37a)-Ct(MIP1 alfa)) de una muestra de cerebro total de referencia.
Análisis por transferencia Western de la fosforilación de tau sobre homogenados de corteza e hipocampo
Para análisis de inmunotransferencia, se homogeneizaron los tejidos congelados de ratones (hipocampo o corteza) utilizando un homogeneizador de tejidos Precellys 24 en 350 l de amortiguador RIPA de Cell Signaling (Tris-HCl 20 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM, Na2EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, NP-40 al 1%, desoxicolato de sodio al 1%, pirofosfato de sodio 2,5 mM, beta-glicerofosfato 1 mM, Na3VO4 1 mM, 1 g/ml de leupeptina) al cual se añadieron inhibidores de proteasas (Sigma cocktail 1% v/v) e inhibidores de fosfatasas (ácido okadaico 1 M, fluoruro de sodio 100 mM). Después de centrifugar, 16000 x g a 4ºC durante 10 minutos, se determinó el contenido de proteína en los sobrenadantes con el kit BioRad DC Protein Assay, utilizando BSA como patrón. Se cargaron cantidades iguales de proteína (5 g) sobre geles de Bis-Tris al 4-12% en 15 pocillos (NuPAGE, Invitrogen), y se llevó a cabo la electroforesis a 200V durante 50 minutos en amortiguador MOPS según las instrucciones del fabricante. Se transfirieron entonces las proteínas a membranas de difluoruro de polivinilideno (PVDF) (Invitrogen) a 30 V durante 2 horas en amortiguador de transferencia (Invitrogen) que contenía metanol al 20%. Después de bloquear en leche seca desnatada al 5% en TBS (disolución salina amortiguada con Tris)-Tween al 0,1%, las transferencias se incubaron durante la noche a 4ºC en anticuerpos primarios diluidos en BSA al 5% en TBS-Tween al 0,1%. La proteína tau se detectó utilizando el siguiente anticuerpo de ratón: AD-2 1/20.000e (Biorad, 56484) que reconoce la proteína tau fosforilada sobre Ser396 y Ser404. Cada transferencia se sondó de nuevo también con un anticuerpo anti -actina 1/5.000e (Sigma, A-5316) para normalizar la cantidad de proteína total.
Después de la incubación con anticuerpos primarios, se las transferencias aclararon con TBS-Tween al 0,1% y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente en un anticuerpo secundario anti-IgG de ratón ligado a peroxidasa de rábano picante (HRP) 1/10.000e (GE healthcare, NA9310) diluido en leche seca desnatada al 5% en TBS-Tween al 0,1%. Después del lavado, las transferencias se desarrollaron con quimioluminiscencia aumentada (ECL advance, GE Healthcare), y las imágenes se obtuvieron utilizando un analizador de imágenes luminiscentes LAS 3000 (FUJIFILM). La cuantificación de la señal inmunorreactiva se realizó utilizando el software Multigauge V3.0 (FUJIFILM). Cada señal se normalizó a -actina (el mismo gel, el mismo pocillo). Para análisis estadístico, se utilizó una prueba no paramétrica (prueba de comparaciones de Kruskal-Wallis de dos colas frente a vehículo).
La actividad inhibidora del ingrediente activo en el hipocampo de ratones THY-Tau22 frente a la hiperfosforilación de tau anormal se muestra mediante análisis de transferencia Western en la Figura 1.
Hubo una inhibición significativa (-37%, p = 0,0229) de la fosforilación de tau en el epítopo AD-2 a la dosis de 0,0034%, pero solo una tendencia hacia la inhibición en el epítopo AT-8 (-22%, ns). También se observó en la corteza un efecto similar pero no significativo (-57%, p = 0,1807).
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