ES2617954T3 - Composición farmacéutica para el tratamiento de distrofia muscular de Duchenne - Google Patents

Composición farmacéutica para el tratamiento de distrofia muscular de Duchenne Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica líquida que comprende una suspensión acuosa de nanoparticulado C1100, en la que el nanoparticulado C1100 tiene un tamaño de partícula D50 menor de 2 μm y/o un tamaño de partícula D90 menor de 7 μm.

Description

DESCRIPCION
Composicion farmaceutica para el tratamiento de distrofia muscular de Duchenne.
5 Campo tecnico
Esta invention se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden 5-(etilsulfonil)-2-(naftalen-2- il)benzo[d]oxazol (C1100), a procesos para preparar las composiciones, y a diversos usos terapeuticos de la combinaciones. Ademas se proporciona un metodo de tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne o la distrofia 10 muscular de Becker usando las composiciones.
Antecedentes de la invencion
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad neuromuscular genetica comun asociada al deterioro 15 progresivo de la funcion muscular, descrita por primera vez hace mas de 150 anos por el neurologo frances Duchenne de Boulogne, de quien recibe el nombre la enfermedad. La DMD se ha caracterizado como un trastorno recesivo ligado al cromosoma X que afecta a 1 de cada 3.500 hombres causado por mutaciones en el gen de la distrofina. El gen es el mas grande del genoma humano, que abarca 2,6 millones de pares de bases de ADN y contiene 79 exones. Aproximadamente el 60 % de las mutaciones de la distrofina son inserciones o deleciones 20 grandes que conducen a errores de desplazamiento del marco de lectura aguas abajo, mientras que aproximadamente el 40 % son mutaciones puntuales o pequenas transposiciones de desplazamiento del marco de lectura. La gran mayorfa de los pacientes de DMD carecen de la protefna distrofina. La distrofia muscular de Becker es una forma mucho mas leve de DMD causada por la reduction en la cantidad, o alteration en el tamano, de la protefna distrofina. La alta incidencia de DMD (1 en 10.000 espermatozoides u ovulos) significa que la selection 25 genetica nunca eliminara la enfermedad, por lo que es altamente deseable una terapia eficaz.
Se ha propuesto una regulation ascendente de la utrofina, un paralogo autosomico de la distrofina como terapia potencial para la DMD (Perkins & Davies, Neuromuscul Disord, S1: S78-S89 (2002), Khurana & Davies, Nat Rev Drug Discov 2: 379-390 (2003)). Cuando la utrofina se sobreexpresa en los ratones mdx transgenicos, se localiza en 30 el sarcolema de las celulas musculares y restaura los componentes del complejo proteico asociado a la distrofina (DAPC), que impide el desarrollo distrofico y, a su vez, conduce a la mejora funcional del musculo esqueletico. Se ha demostrado que la administration adenovfrica de utrofina en el perro previene la patologfa. El inicio del aumento de la expresion de utrofina poco despues del nacimiento en el modelo de raton puede ser eficaz y no se observa toxicidad cuando la utrofina se expresa ubicuamente, lo que es prometedor para la traduction de esta terapia a los 35 seres humanos. La regulacion ascendente de la utrofina endogena a niveles suficientes para disminuir la patologfa se puede lograr mediante la administracion de pequenos compuestos difusibles.
C1100 es un regulador ascendente de utrofina de molecula pequena que tiene el potencial de ser un tratamiento universal para la DMD.
5-(etilsulfonil)-2-(naftalen-2-il)benzo[d]oxazol (C1100)
La sfntesis y el uso terapeutico de este compuesto se describe en el documento anterior WO2007/091106, mientras que sus diversas formas polimorficas y procesos para la production de tales formas se describen en el documento 45 WO2009/021748. El compuesto actua en sinergia con corticosteroides, incluyendo prednisona, prednisolona y deflazacort para reducir la fatiga inducida por el ejercicio en modelos de DMD de raton (vease el documento anterior WO2009/019504).
Resumen de la invencion
De acuerdo con la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica lfquida que comprende una suspension acuosa de nanoparticulado C1100. El compuesto C1100 para su uso en las composiciones farmaceuticas puede sintetizarse mediante cualquier metodo adecuado, incluyendo los descritos en el presente documento y en los
imagen1
40
O
documentos WO2007/091106, WO2009/021748 y WO2009/019504.
En otro aspecto, la invencion proporciona un proceso para preparar una composicion farmaceutica liquida que comprende la microfluidizacion de C1100 solido en un vehfculo acuoso para formar una suspension de 5 nanoparticulado C1100.
En otro aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica liquida que puede obtenerse por el proceso de la invencion.
10 En otro aspecto, la invencion proporciona la composicion farmaceutica liquida de la invencion para su uso en terapia o profilaxis.
En otro aspecto, la invencion proporciona la composicion farmaceutica liquida de la invencion para su uso en el tratamiento o profilaxis de distrofia muscular de Duchenne o distrofia muscular de Becker.
15
En otro aspecto, la invencion proporciona el uso de una composicion de la invencion para la fabricacion de un medicamento para su uso en el tratamiento o profilaxis de distrofia muscular de Duchenne o distrofia muscular de Becker.
20 En otro aspecto, la invencion proporciona la composicion farmaceutica liquida de la invencion para su uso en un metodo para el tratamiento o profilaxis de distrofia muscular de Duchenne o distrofia muscular de Becker en un paciente que necesita el mismo, que comprende administrar por via oral al paciente una cantidad eficaz de una composicion de acuerdo con la invencion.
25 Descripcion detallada de la invencion
Definiciones y preferencias generales
Cuando se usan en el presente documento, y a menos que se indique especfficamente lo contrario, se pretende que 30 los siguientes terminos tengan los siguientes significados ademas de cualquier significado mas amplio (o mas restringido) que los terminos puedan disfrutar en la tecnica:
A menos que sea requerido de otro modo por el contexto, el uso en el presente documento del singular debe leerse para incluir el plural y viceversa. El termino "un" o "uno/a" utilizado en relacion con una entidad 35 debe leerse para referirse a uno o mas de esa entidad. Como tal, los terminos "un" (o "uno/una"), "uno o
mas," y "al menos uno" se usan indistintamente en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el termino "comprender", o variaciones del mismo, tales como "comprende" o "que comprende", debe leerse para indicar la inclusion de cualquier numero entero mencionado (por ejemplo, una 40 funcion, elemento, caracterfstica, propiedad, etapa de metodo/proceso o limitacion) o grupo de numeros enteros (por ejemplo, funciones, elementos, caracterfsticas, propiedades, etapas de metodo/proceso o limitaciones), pero no la exclusion de ningun otro numero entero o grupo de numeros enteros. Por lo tanto, tal como se utiliza en el presente documento, la expresion "que comprende" es inclusiva o de composicion abierta y no excluye numeros enteros o etapas de metodo/proceso adicionales o no mencionados.
45
La expresion "que consiste basicamente en" se usa en el presente documento para requerir el numero o numeros enteros o etapas especificados, asf como aquellos que no afectan materialmente al caracter o funcion de la invencion reivindicada.
50 Como se usa en el presente documento, la expresion "que consiste" se usa para indicar la presencia del numero entero recitado (por ejemplo, una funcion, elemento, caracterfstica, propiedad, etapa de metodo/proceso o limitacion) o grupo de numeros enteros en solitario (por ejemplo, funciones, elementos, caracterfsticas, propiedades, etapas de metodo/proceso o limitaciones).
55 Una "composicion farmaceutica" es una composicion en una forma, concentracion y nivel de pureza adecuados para la administracion a un paciente (por ejemplo, un paciente humano o animal) despues de tal administracion puede inducir los cambios fisiologicos deseados. Las composiciones farmaceuticas son tfpicamente esteriles y/o no pirogenas. La expresion no pirogena como se aplica a las composiciones farmaceuticas de la invencion define composiciones que no provocan respuestas inflamatorias indeseables cuando se administran a un paciente.
Como se usa en el presente documento, el termino "nanoparticulado", como se aplica a una suspension u otra composicion en el presente documento, se refiere a partfculas que tienen un tamano de partfcula D50 menor de 2 pm y/o un tamano de partfcula D90 menor de 7 pm.
El tamano de partfcula D90 es un parametro de tal forma que el 90 % en volumen de las partfculas en la composicion son mas pequenas en su dimension mas larga que ese parametro, segun se mide por cualquier tecnica convencional de medicion del tamano de partfcula conocida por los expertos en la tecnica. Tales tecnicas incluyen, por ejemplo, fraccionamiento de flujo de campo de sedimentacion, espectroscopia de correlacion de fotones, 10 dispersion de luz (por ejemplo, difraccion laser) y centrifugacion en disco.
En diversas realizaciones de la presente invencion, las suspensiones se proporcionan con un tamano de partfcula D90 menor de: 3000 nm; 2750 nm; 2500 nm; 2250 nm; 2000 nm; 1750 nm; 1500 nm; 1250 nm o 1000 nm, por ejemplo, aproximadamente 1800 nm.
15
El tamano de partfcula D50 de una composicion es un parametro de tal forma que el 50 % en volumen de las partfculas en la composicion son mas pequenas en su dimension mas larga que ese parametro, segun se mide por cualquier tecnica convencional de medicion del tamano de partfcula conocida por los expertos en la tecnica (y como se ha descrito anteriormente). Por lo tanto, el tamano de partfcula D50 es una medida del tamano de partfcula medio 20 en volumen, pero a veces se denomina tamano de partfcula "promedio" o "medio".
En diversas realizaciones de la presente invencion, las suspensiones se proporcionan con un tamano de partfcula D50 menor de: 1500 nm; 1400 nm; 1300 nm; 1200 nm; 1100 nm; 1000 nm; 900 nm; 800 nm; 700 nm; 600 nm; 500 nm o 400 nm, por ejemplo, de aproximadamente 600 nm.
25
El tamano de partfcula D10 de una composicion es un parametro de tal forma que el 10 % en volumen de las partfculas en la composicion son mas pequenas en su dimension mas larga que ese parametro, segun se mide por cualquier tecnica de medicion convencional del tamano de partfcula conocida por los expertos en la tecnica (y como se ha descrito anteriormente).
30
En diversas realizaciones de la presente invencion, las suspensiones se proporcionan con un tamano de partfcula D10 menor de: 1000 nm; 900 nm; 800 nm; 700 nm; 600 nm; 500 nm; 400 nm; 300 nm o 200 nm, por ejemplo, aproximadamente 400 nm.
35 En diversas realizaciones de la presente invencion, las suspensiones se proporcionan con: un tamano de partfcula D10 menor de: 1000 nm; 900 nm; 800 nm; 700 nm; 600 nm; 500 nm; 400 nm; 300 nm o 200 nm; un tamano de partfcula D50 menor de: 1500 nm; 1400 nm; 1300 nm; 1200 nm; 1100 nm; 1000 nm; 900 nm; 800 nm; 700 nm; 600 nm; 500 nm o 400 nm; y un tamano de partfcula D90 menor de: 3000 nm; 2750 nm; 2500 nm; 2250 nm; 2000 nm; 1750 nm; 1500 nm; 1250 nm o 1000 nm.
40
Se prefieren suspensiones con un tamano de partfcula D10 menor de 400 nm, un tamano de partfcula D50 menor de 600 nm y un tamano de partfcula D90 menor de 1800 nm.
Tambien se prefieren suspensiones con un tamano de partfcula D10 de aproximadamente 400 nm; y/o un tamano de 45 partfcula D50 de aproximadamente 600 nm; y/o un tamano de partfcula D90 de aproximadamente 1800 nm.
Posologfa
La ruta de administracion preferida es una administracion oral. La dosis de la composicion para terapia o profilaxis 50 como se describe en el presente documento se determina en consideracion a la edad, el peso corporal, el estado de salud general, la dieta, el tiempo de administracion, el metodo de administracion, la tasa de depuracion, la combinacion de farmacos, el nivel de enfermedad para el cual el paciente este en tratamiento entonces, y otros factores.
55 La dosis deseada se presenta preferiblemente como una dosis unica para la administracion diaria. Sin embargo, tambien pueden emplearse dos, tres, cuatro, cinco o seis sub-dosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del dfa.
Aunque la dosis varfa dependiendo de la enfermedad diana, la condicion, el sujeto de administracion, el metodo de
administracion y similares, para administracion oral como agente terapeutico para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne en un paciente que padece tal enfermedad es de 0,01 mg - 10 g, preferiblemente 10 - 400 mg, se administra preferiblemente en una unica dosis o en 2 o 3 porciones por dfa.
5 Ilustracion
La invencion se describira ahora con referencia a Ejemplos especfficos. Estos son meramente ilustrativos y con fines meramente ilustrativos: no estan destinados a limitar de ninguna manera el alcance del monopolio reivindicado o de la invencion descrita. Estos ejemplos constituyen el mejor modo actualmente contemplado para la practica de la 10 invencion.
Ejemplo 1: Estructura de C1100 y propiedades generales
C1100 muestra cuatro formas polimorficas (Formas I-IV). La forma preferida para su uso en las composiciones 15 farmaceuticas descritas en el presente documento es el polimorfo de Forma I termodinamicamente estable, y las propiedades ffsicas descritas en estos Ejemplos son especfficas para la Forma I. La Forma Polimorfica I se produce de manera consistente mediante el proceso de fabricacion descrito en el presente documento. Adopta la forma de un solido cristalino de color blanco a castano con un punto de fusion de 160-161 °C.
20 Solubilidad del polimorfo de Forma I de C1100
Se ha evaluado la solubilidad de la sustancia farmacologica a 20 °C en 18 disolventes farmaceuticamente aceptables diferentes. En cada caso, se dejo equilibrar aproximadamente 25 mg de sustancia farmacologica con 250 pl de disolvente durante 4 horas. Las soluciones saturadas resultantes se filtraron y se analizaron por HPLC. 25 Los resultados se dan en la siguiente tabla:
Solubilidad del polimorfo de la forma I de C1100
Disolvente
Solubilidad a 20 °C (mg/ml) Disolvente Solubilidad a 20 °C (mg/ml)
1-butanol
0,35 Tolueno 8,50
2-propanol
0,47 Heptano 10,93
1-propanol
0,79 ferc-butil meter eter (TBME) 11,67
2-butanol
0,85 Dimetilsulfoxido 13,20
Metanol
1,06 Tetrahidrofurano 25,92
Etanol
1,14 Acetona 27,53
Butan-2-ona
3,12 1,4-dioxano 28,40
Acetonitrilo
5,44 Dimetilformamida >33,81
Acetato de etilo
8,36 Cloroformo >50,00
30 Adicionalmente, C1100 es practicamente insoluble en agua (<1 pg/ml), y muy ligeramente soluble en aceite de mafz (0,6 mg/ml).
Difraccion de polvo de rayos X
35 El patron XRPD para la Forma I de la sustancia farmacologica se muestra en la figura 1. El patron XRPD muestra un patron distintivo de picos agudos, demostrando la naturaleza cristalina del solido.
Coeficiente de particion
40 El coeficiente de particion de agua/octanol se determino con un sistema de cromatograffa isocratica ProfilerLDA, utilizando una columna revestida con octanol con fases moviles saturadas con octanol. Los resultados muestran que la sustancia farmacologica es altamente hidrofoba con logD = 3,99 ± 0,01 a pH 7,4.
Analisis termico 45
La calorimetrfa diferencial de barrido (DSC) de la sustancia farmacologica se realizo usando una unidad Perkin- Elmer Diamond DSC. La DSC se realizo en un intervalo de 0 °C a 200 °C en una purga de helio para evitar la oxidacion, con una velocidad de exploracion de 200 °C por minuto. La traza de DSC se muestra en la figura 2. Los
resultados muestran un evento de fusion unico, con aparicion de fusion a 159,8 °C, y un calor latente de fusion de 103,8 J/g.
El analisis gravimetrico termico (TGA) de la Forma I muestra una perdida de aproximadamente el 0,9 % de la masa 5 total cuando se calienta una muestra de 20 °C a 250 °C a una velocidad de 10 °C/minuto (vease la figura 3). Se espera que un monohidrato pierda mas del 5,1 % de su masa a traves de la perdida de agua, por lo tanto, este resultado indica que la Forma I es una forma anhidra, no solvatada. La perdida de masa del 0,9 % es mas probable debido a la humedad residual o el disolvente absorbido con respecto a la superficie de los cristales.
10 Datos de caracterizacion adicionales
La Forma I se sometio a analisis de sorcion de vapor gravimetrico, ascendiendo el perfil del 0 al 90 % de HR en aumentos del 10 % de HR. Los resultados demuestran que la sustancia farmacologica no absorbe mas del 0,25 % en peso de humedad hasta el 90 % de HR, y que esta ligera captacion se invierte completamente en condiciones de 15 aire seco. Basandose en estos resultados, la sustancia farmacologica no es higroscopica.
Ejemplo 2: Sintesis quimica de C1100
El C1100 se fabrica mediante sintesis quimica del producto cristalino seguido de molienda por chorro para ajustar el 20 tamano de partfcula. La sintesis quimica se representa en la figura 4. En resumen, la sustancia farmacologica en bruto se sintetiza qufmicamente mediante un proceso de dos etapas. Despues, la sustancia farmacologica en bruto se purifica, y los sublotes de la sustancia farmacologica purificada se combinan y se someten a molienda por chorro para reducir el tamano de partfcula del material y crear el lote de sustancia farmacologica final.
25 Sintesis
En la etapa 1 (escala de 1,8 kg), C1100 se prepara a traves de la formacion de enlaces amida entre los dos materiales de partida GMP: 2-amino-4-(etilsulfonil)fenol (1) y cloruro de 2-naftoflo (2) para dar el intermedio (3). Esto se sigue de la condensacion realizada en xilenos a 155 °C, lo que conduce en primer lugar a la ciclacion (4), seguido 30 de deshidratacion para dar una solucion de la sustancia farmacologica en bruto (5). Tras la refrigeracion, el producto cristaliza y se filtra y se lava con terc-butil metil eter (TBME) antes del secado al vacfo.
En la etapa 2 (escala de 1 kg), la sustancia farmacologica en bruto se purifica por recristalizacion en acetona. Cada lote de sustancia farmacologica purificada se somete a un analisis para cumplir una especificacion intermedia (vease 35 la Tabla a continuacion) antes del procesamiento posterior. Los sublotes de sustancias farmacologicas purificadas que cumplen los criterios de liberacion se combinan y se someten a molienda por chorro.
Proceso
Muestra Parametro de muestra Especificacion Metodo de ensayo
Etapa 1-2 (Sustancia farmacologica en bruto)
Solido en bruto Aspecto Solido de color blanco a pardo/negro Evaluacion visual
Identidad (1H RMN)
Conforme a la referencia USP <761> Ph.Eur. 2.2.33
Pureza (HPLC)
>70 % (area del pico) USP <621 > Ph.Eur. 2.2.46
Etapa 2-1 (Sustancia farmacologica premolida)
Cristales purificados Aspecto Solido de color blanquecino a castano Evaluacion visual
Identidad (1H RMN)
Conforme a la referencia USP <761> Ph.Eur. 2.2.33
Identidad (FT-IR)
Conforme a la referencia USP <197> Ph.Eur. 2.2.24
Pureza (HPLC)
>98 % (area del pico) USP <621 > Ph.Eur. 2.2.46
Disolventes residuales
Xilenos <500 ppm Acetona <1000 ppm TBME <1000 ppm USP <467> Ph.Eur. 2.4.24
Metales pesados (como Pb)
<20 ppm USP <231> Ph.Eur. 2.4.8
Residuo en ignicion (ceniza sulfatada)
<1,0 % USP <281> Ph.Eur. 2.4.14
XRPD
Forma I USP <941> Ph.Eur. 2.9.33
Molienda por chorro
Un lote de sustancia farmacologica purificada combinada se somete a una reduccion del tamano de partfcula por 5 molienda en chorro para crear un lote de sustancia farmacologica a granel.
Control de materiales: Especificaciones para los materiales de partida GMP
Las especificaciones para 2-amino-4-(etilsulfonil)fenol (1) y cloruro de 2-naftoflo (2) se proporcionan en las Tablas a 10 continuacion. Cuando sea necesario, la purificacion de 1 se consigue por filtracion en caliente en acetona, seguido de recristalizacion en propan-2-ol/TBME, y 2 se purifica por destilacion.
Especificaciones para 2-amino-4-(etilsulfonil)fenol
Parametro de muestra
Especificacion
Aspecto
Solido de color castano-pardo
Identidad, 1H RMN
Conforme a la referencia
Identidad, FT-IR
Conforme a la estructura
Pureza, HPLC
>98 % (area del pico)
Contenido de agua (valoracion de Karl Fischer)
<2,0 %
15
Especificaciones para .cloruro de 2-naftoflo
Parametro de muestra
Especificacion
Aspecto
Solido de color blanco a amarillo/verde
Identidad, 1H RMN
Conforme a la estructura
Identidad, FT-IR
Conforme a la referencia
Pureza, HPLC
>98 % (area del pico)
Contenido de agua (valoracion de Karl Fischer)
<2,0 %
Reactivos, disolventes y otros materiales
20
El argon se acepta en el certificado de analisis del proveedor. Los xilenos, el TBME, la acetona y el acido metanosulfonico como reactivo se transmiten al certificado de analisis del proveedor junto con una prueba de identidad (FT-IR) y un aspecto contra las especificaciones internas.
25 Controles de las etapas criticas e intermedios
Antes de la etapa 2-1, la recristalizacion en acetona, cada lote de sustancia farmacologica en bruto se ensaya para cumplir los criterios especificados. El proceso tambien se controla en la etapa 2-2 (molienda por chorro). Antes de combinar cualquier sustancia farmacologica previamente molida para constituir un lote mas grande para la molienda 30 por chorro, cada lote se ensaya para ajustarse a las especificaciones en proceso. Cualquier lote de sustancia farmacologica purificada que no se ajuste a las normas o especificaciones puede procesarse de nuevo reenviando el lote a la Etapa 2-1, la recristalizacion en acetona. La sustancia farmacologica final que se ha molido por chorro, pero que no se ajusta a las normas o especificaciones, tambien puede procesarse de nuevo sometiendo el lote a la Etapa 2-2.
Los ensayos en proceso, lfmites y/o especificaciones se describen en la Tabla a continuacion. Las pruebas se realizan de acuerdo con metodos compendiales (USP o Ph.Eur.).
Proceso
Muestra Parametro de muestra Especificacion Metodo de ensayo
Etapa 1-2 (Sustancia farmacologica en bruto)
Solido en bruto Aspecto Solido de color blanco a pardo/negro Evaluacion visual
Identidad (1H RMN)
Conforme a la referencia USP <761> Ph.Eur. 2.2.33
Pureza (HPLC)
>70 % (area del pico) USP <621 > Ph.Eur. 2.2.46
Etapa 2-1 (Sustancia farmacologica premolida)
Cristales purificados Aspecto Solido de color blanquecino a castano Evaluacion visual
Identidad (1H RMN)
Conforme a la referencia USP <761> Ph.Eur. 2.2.33
Identidad (FT-IR)
Conforme a la referencia USP <197> Ph.Eur. 2.2.24
Pureza (HPLC)
>98 % (area del pico) USP <621 > Ph.Eur. 2.2.46
Disolventes residuales
Xilenos <500 ppm Acetona <1000 ppm TBME <1000 ppm USP <467> Ph.Eur. 2.4.24
Metales pesados (como Pb)
<20 ppm USP <231> Ph.Eur. 2.4.8
Residuo en ignicion (ceniza sulfatada) <1,0 % USP <281> Ph.Eur. 2.4.14
XRPD
Forma I USP <941> Ph.Eur. 2.9.33
Validacion y/o evaluacion del proceso 5
El proceso que se ha descrito anteriormente se ha realizado en condiciones de cGMP para un total de 27 lotes de sustancia farmacologica molida previamente y dos lotes de sustancia farmacologica final. Las etapas de srntesis y purificacion demuestran la consistencia del producto.
10 Polimorfismo cristalino y difraccion de polvo de rayos X
Se identificaron dos polimorfos cristalinos comunes por analisis de difraccion de polvo de rayos X (XRPD) durante el desarrollo de C1100. Estos se identifican como "Forma I" y "Forma II". Ademas, tambien se han identificado otras dos formas mas raras, "Forma III" y "Forma IV". La Forma I es el polimorfo termodinamicamente estable y es la 15 forma que resulta de la recristalizacion en acetona, el procedimiento usado en la fabricacion de C1100 como se ha descrito anteriormente. La Forma II resulta de la recristalizacion en xileno-IPA. Los perfiles XRPD de los polimorfos Forma I y Forma II se muestran en las figuras 1 y 5, respectivamente.
La identidad del polimorfo en la sustancia farmacologica se confirma mediante analisis por XRPD antes de su uso. 20 Se pueden observar algunas diferencias en las intensidades relativas entre el perfil observado y el espectro de referencia de la figura 1: tales diferencias son comunes con XRPD y pueden deberse a variaciones en el tamano de partfcula, la orientacion de los cristales en el instrumento, y diferentes instrumentos.
Espectroscopia infrarroja 25
La espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier (FT-IR) se realizo usando un instrumento Bruker Tensor 27 equipado con un accesorio de ATR (reflectancia atenuada total) Miracle Pike. El perfil FT-IR se muestra en la figura 6.
30 Este espectro es consistente con la estructura esperada de C1100. Hay pocos picos en la region del grupo funcional del espectro (numeros de onda >1500 cm-1). El pico a 3000 cm-1 es probable que represente la vibracion de estiramiento de C-H aromatico de los restos de naftaleno y benzoxazol. No hay evidencia de grupos hidroxilo en esta region. Los picos cercanos a 1550 y 1600 cm'1 pueden representar estiramiento del enlace C=C aromatico y
estiramiento C=N del benzoxazol.
Espectroscopia de Raman
5 El espectro Raman de C1100 se muestra en la figura 7, y es consistente con la estructura esperada. Los picos fuertes entre 1500 y 1650 cm'1 son indicativos de estructuras anulares aromaticas sustituidas. El pico a aproximadamente 1400 cm-1 sugiere un estiramiento de eter aromatico (C-O-CH2). De forma similar, el pico cercano a 1300 cm-1 indica la presencia de una amina secundaria aromatica.
10 Analisis elemental
El analisis elemental de la sustancia farmacologica de C1100 para C, H y N se realizo usando un metodo de combustion. El contenido de azufre se determino usando espectrometrfa de masas de plasma acoplado a iones (ICP-MS). Los resultados del analisis elemental coinciden con los valores esperados calculados a partir de la formula 15 molecular de C1100 (C19H15NO3S), y proporcionan asf evidencia en soporte de la estructura esperada del compuesto.
Resultados del analisis elemental para C1100
Elemento
Valor esperado (% en masa)1 Valor experimental (% en masa)
C
67,64 67,28
H
4,48 4,23
N
4,15 4,20
O
14,23 14,812
S
9,50 9,48
1 Los porcentajes de masas esperados se calcularon a partir de la formula molecular de C1100. 2 El contenido de oxfgeno no se determino experimentalmente. Los porcentajes de oxfgeno se calculan restando los valores de los demas elementos del 100 %.
20
Ejemplo 3: Formulacion de C1100
C1100 se formula como una suspension de color blanco a blanquecino para administracion oral. La composicion de la formulacion se presenta en la Tabla a continuacion.
Componente
Porcentaje de la composicion (% p/p) Cantidad (g) por lote (10 kg) Funcion Referencia a estandar
C1100
20,000 2000,00 Sustancia farmacologica Interno
Poloxamero 188 (Lutrol F68)
1,000 100.00 Copolfmero Ph Eur
Metil parabeno
0,150 15,00 Conservante Ph Eur
Propil parabeno
0,015 1,50 Conservante Ph Eur
Hidroxipropilmetil celulosa (Pharmacoat 645)
1,000 100,00 Copolfmero Ph Eur
Glicerol
5,000 500,00 Edulcorante Ph Eur
Sorbitol no cristalizable (70 %) (Neosorb 70/70B)
5,000 500,00 Edulcorante Ph Eur
Aroma de fresa-nata (PHS- 132963)
0,800 80,00 Aditivo de aroma Ph Eur
Agua para inyeccion c.s.
100,000 10,000.00 Diluyente Ph Eur
La dosis de C1100 a administrar dependera, entre otros, del peso corporal del sujeto. El producto farmacologico puede diluirse para proporcionar la concentracion de dosis diana (preferiblemente de aproximadamente 20 a 100 mg/g) usando un vehfculo de dilucion en el que la proporcion de cada excipiente en el vehfculo de dilucion es la 30 misma que para el producto farmacologico, con agua adicional para compensar la ausencia de la sustancia farmacologica.
Ejemplo 4: Proceso de fabricacion y controles de proceso
El proceso usado para fabricar la formulacion de C1100 se muestra en el diagrama de flujo que se indica a continuacion:
5______________________________________________________________________________________________
1. Dispensar todos los materiales requeridos.
_______________________________________________i______________________________________________
2. Tarar un recipiente de acero inoxidable. Anadir aproximadamente el 90 % del agua para inyeccion en el
recipiente.
_______________________________________________i______________________________________________
3. Anadir el Poloxamero 188 en el recipiente y mezclar.
_______________________________________________i______________________________________________
4. Anadir los metil y propil parabenos en el recipiente y mezclar.
_______________________________________________i______________________________________________
5. Anadir la sustancia farmacologica de C1100 en el recipiente y mezclar.
_______________________________________________i______________________________________________
6. Pastar el producto intermedio a traves de un Microfluidizador a alta presion hasta que se consiguen los tamanos
de partfcula requeridos.
_______________________________________________i______________________________________________
7. Anadir el HPMC en el recipiente y mezclar.
_______________________________________________i______________________________________________
8. Anadir el glicerol en el recipiente y mezclar.
_______________________________________________i______________________________________________
9. Anadir el sorbitol no cristalizable en el recipiente y mezclar.
_______________________________________________i______________________________________________
10. Anadir el aroma nata-fresa en el recipiente y mezclar.
_______________________________________________i______________________________________________
11. Anadir el WFI restante en el recipiente con respecto al peso del lote final y mezclar.
_______________________________________________i______________________________________________
12. Transferir la suspension en un recipiente de acero inoxidable a granel. Continuar la mezcla del producto durante
una noche para hidratar completamente el HPMC.
_______________________________________________i______________________________________________
13. Repetir la etapa 1 a 11 para preparar los sublotes posteriores segun se requiera. T ransferir cada sublote en el
recipiente a granel. Continuar la mezcla durante una noche.
_______________________________________________i______________________________________________
14. Llenar el producto en botellas de vidrio ambar de 150 ml y cerrar hermeticamente las botellas con un tapon de
seguridad (envasado primario).
_______________________________________________i______________________________________________
_______15. Envasar las botellas en una caja de carton (envasado secundario) y despues envasar para envio.______
En resumen, se anaden aproximadamente 6 kg de agua en un recipiente de acero inoxidable de 15 l y se crea un vortice vigoroso y un patron de mezcla con un agitador de helice y un homogeneizador. El poloxamero 188, metil y propil parabenos y C1100 se anaden en secuencia extendiendo los polvos sobre la superficie del agua mientras se 10 mezclan. Despues, la mezcla en suspension se procesa a alta presion a traves de un microfluidizador Stansted hasta que se alcanza el tamano de partfcula deseado y se recoge en un recipiente adecuado. Parte del agua restante se usa para lavar el producto de las superficies del recipiente de acero inoxidable y a traves del microfluidizador. Los excipientes restantes se anaden, mientras se mezclan, en el orden mostrado y se anade el agua restante para llevar el producto al peso final del lote. A continuacion, la suspension se anade en un recipiente a 15 granel de acero inoxidable de 50 l y se mezcla durante una noche para hidratar completamente el HPMC.
El agitador de helice se usa para mantener la suspension y se llenan botellas de vidrio de 150 ml de color ambar con el producto farmacologico (103,0 g ± 2,5 %). Inmediatamente despues del llenado, cada botella se sella hermeticamente con un tapon de seguridad y las botellas estan etiquetadas con identificacion, se envasan en cajas 20 de carton, y las cajas se etiquetan. Cada caja contiene hasta seis botellas.
El vehfculo de dilucion se fabrica en un proceso similar, aunque en este proceso no se emplea la microfluidizacion y se utilizan botellas de vidrio de color ambar de 500 ml como recipientes primarios.
Controles del tamano de particula
Un parametro crftico es el tamano de particula. Esto se asegura empleando una verificacion en proceso (IPC) entre 5 las Etapas 6 y 7 del diagrama de flujo anterior. Se retira una pequena muestra (0,5 g) de IPC despues de cada paso de microfluidizacion y se somete al analisis del tamano de particula. Si no se consigue la especificacion del tamano de particula diana (Dio<0,4 pm; D50<0,6 pm; Dgo<1,8 pm), se repite la microfluidizacion (Etapa 6) hasta que se consigue la especificacion.
10 Se hace una IPC adicional en la etapa de llenado de botella (Etapa 14), en la que cada 25a botella se tara individualmente, se llena y se vuelve a pesar, y los resultados se representan en un grafico de control para asegurar que se cumple la especificacion del peso de relleno de 103,0 g ± 2,5 % (es decir, 100,4 g a 105,6 g).
En el caso del vehfculo de dilucion, se hace una IPC cada 10 botellas y la especificacion es 506,0 g ± 1,0 % (es 15 decir, de 500,9 g a 511,1 g).
Ejemplo 5: Procedimientos analiticos
Ensayo, pureza e impurezas
20
El producto farmacologico de C1100 se evalua para ensayo (sustancia farmacologica, metil parabeno y propil parabeno) y sustancias relacionadas usando un metodo RP-HPLC isocratico con una columna ACE C18 (250 x 4,6 mm, tamano de particula de 5 pm). La fase movil es acetonitrilo al 65 % - agua al 35 % que contiene acido trifluoroacetico al 0,1 %; la temperatura de la columna se ajusta a 40 °C. El tiempo de ejecucion es de 20 minutos y 25 la deteccion es por absorbancia ultravioleta a 210 nm. Las muestras se diluyen en acetonitrilo:agua (50:50) antes de la inyeccion. En estas condiciones, el C1100 se eluye a un tiempo de retencion de aprox. 9 minutos.
Los valores de ensayo se determinan comparando el area del pico de la muestra con las areas del pico de un material de referencia. Las muestras se preparan con una concentracion nominal de C1100 de 200 pg/ml para el 30 ensayo de C1100; mientras que para el ensayo de parabenos, se preparan muestras de mayor concentracion, con concentraciones nominales de 30 pg/ml para metil parabeno y 3 pg/ml para propil parabeno. La pureza total, asf como los niveles de impurezas individuales, se determinan como porcentajes de area del pico (area del pico individual dividida por el area del pico total), suponiendo que los factores de respuesta para impurezas individuales son los mismos que para el pico principal.
35
Se emplean las mismas condiciones de HPLC para el analisis del vehfculo de dilucion, excepto que el ensayo solo es necesario para los parabenos.
Identidad por HPLC 40
Las pruebas de identidad para el producto farmacologico de C1100 se realizan usando el mismo metodo de HPLC descrito en la seccion anterior. El tiempo de retencion del pico principal se compara con el del pico principal del material de referencia. La especificacion para la identidad es un tiempo de retencion relativo de 0,95 a 1,05 con respecto al del material de referencia.
45
En el caso del vehfculo de dilucion, se realizan pruebas de identidad para confirmar la ausencia de la sustancia farmacologica; la especificacion es cualquier pico en el tiempo de retencion del material de referencia de la sustancia farmacologica debe tener un area inferior o igual a la LOQ (1 pg/ml).
50 Distribucion del tamano de particula
La determinacion de la distribucion del tamano de particula se realiza por difraccion de luz laser usando un analizador del tamano de particula Malvern MastersizerMicroPlus. Se usa una disolucion de Pluronic F68 al 1 % p/v en agua como dispersante, y se realiza un mfnimo de tres mediciones para cada muestra.
55
Lfmites microbianos
Las pruebas para los recuentos microbianos aerobicos totales (TAMC), el recuento total de levaduras y mohos (TYMC) y para microorganismos especfficos (E. coli) son metodos estandar de farmacopea.
La Tabla a continuacion resume la farmacocinetica de dos formulaciones de C1100 despues de la administracion al 5 raton. La formulacion A (invencion) es una formulacion nanoparticulada de acuerdo con la presente invencion en la que las partfculas C1100 tienen un tamano de particula D50 de 0,5 pm y un tamano de particula D90 menor de 1,1 pm. La formulacion B es una suspension similar de otro modo de C1100 que tiene un tamano de partfcula mayor (tamano de particula D50 de 2,96 pm y un tamano de particula D90 de 7,36 pm).
Grupo
T max (h) Cmax (ng/ml) AUC(0-24h) (h*ng/ml)
A (invencion)
1 3480 30700
B
0,5 2180 17700
10
Se puede observar que la biodisponibilidad de C1100 despues de la administracion de la formulacion A de nanopartfculas es mejor que la obtenida despues de la administracion de la formulacion micronizada: tanto el AUC(0- 24h) como la Cmax son significativamente mas altas.
15 Ejemplo 7: Influencia del tamano de particula sobre la estabilidad de la suspension
La formulacion A (invencion) segun se describe en el ejemplo 6 (anterior) muestra una distribucion estable del tamano de particula (figura 8A) en comparacion con una formulacion micronizada que tiene un tamano de particula mayor. Las partfculas de C1100 no sedimentan al reposar durante 3 dfas, y no se observo ninguna aglomeracion de 20 partfculas (que conducfa a un aumento en el tamano de particula).
Por el contrario, el tamano de particula de la formulacion micronizada aumento con el tiempo (figura 8B) y las partfculas de C1100 sedimentaron en reposo.
25 Ejemplo 8: Formulacion de C1100 con goma xantana
La composicion de la formulacion se presenta en la Tabla ^ a continuacion.
Componente
Porcentaje de composicion (% p/p) Cantidad (g) por lote (10 kg) Funcion Referencia al estandar
C1100
20,000 2000,00 Sustancia farmacologica Interno
Poloxamero 188 (Lutrol F68)
1,000 100,00 Copolfmero Ph Eur
Metil parabeno
0,150 15,00 Conservante Ph Eur
Propil parabeno
0,015 1,50 Conservante Ph Eur
Hidroxipropilmetil celulosa (Pharmacoat 645)
hasta 1,000 hasta 100.00 Copolfmero Ph Eur
Glicerol
5,000 500,00 Edulcorante Ph Eur
Sorbitol no cristalizable (70 %) (Neosorb 70/70B)
5,000 500,00 Edulcorante Ph Eur
Aroma de fresa-nata (PHS- 132963)
0,800 80,00 Aditivo de aroma
Goma de xantana
0,25-1,0 25-50 Estabilizador Ph Eur
Agua para inyeccion c.s.
hasta 100,000 - Diluyente Ph Eur
El pH se ajusto a 7,75 con NaOH 5 M.
30
Esta formulacion presenta menos apelmazamiento que la formulacion del Ejemplo 3 durante el almacenamiento: la suspension permanecio dispersada continuamente en reposo.
Las formulaciones con goma xantana al 0,25-0,5 % son menos viscosas, y pueden ser ventajosas cuando es 35 importante la capacidad de vertido de la formulacion.
La goma xantana puede reemplazar la hidroxipropilmetil celulosa.
A continuacion se muestra una formulacion particularmente preferida:
Componente
Porcentaje de composicion (% p/p) Cantidad (g) por lote (10 kg) Funcion Referencia a estandar
C1100
20,000 2000,00 Sustancia farmacologica Interno
Poloxamero 188 (Lutrol F68)
1,000 100,00 Copolfmero Ph Eur
Metil parabeno
0,150 15,00 Conservante Ph Eur
Propil parabeno
0,015 1,50 Conservante Ph Eur
Hidroxipropilmetil celulosa (Pharmacoat 645)
1,000 100,00 Copolfmero Ph Eur
Glicerol
5,000 500,00 Edulcorante Ph Eur
Sorbitol no cristalizable (70 %) (Neosorb 70/70B)
5,000 500,00 Edulcorante Ph Eur
Aroma de fresa-nata (PHS- 132963)
0,800 80,00 Aditivo de aroma
Goma xantana
0,25 25 Estabilizador Ph Eur
Agua para inyeccion c.s.
hasta 100,000 - Diluyente Ph Eur
Equivalentes
La descripcion anterior detalla las realizaciones actualmente preferidas de la presente invencion. Se espera que se 5 produzcan numerosas modificaciones y variaciones en la practica de las mismas por los expertos en la tecnica tras la consideracion de estas descripciones. Se pretende que estas modificaciones y variaciones esten incluidas dentro de las reivindicaciones adjuntas a la presente.

Claims (16)

1. Una composicion farmaceutica liquida que comprende una suspension acuosa de nanoparticulado C1100, en la que el nanoparticulado C1100 tiene un tamano de partfcula D50 menor de 2 pm y/o un tamano de
5 partfcula D90 menor de 7 pm.
2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el nanoparticulado C1100: (a) tiene un tamano de partfcula D50: (i) menor de 1,5 pm; (ii) menor de 1,0 pm; o (iii) menor de 0,75 pm; (b) tiene un tamano de partfcula D90 menor de: 3000 nm; 2750 nm; 2500 nm; 2250 nm; 2000 nm; 1750 nm; 1500 nm; 1250 nm o 1000 nm; (c) tiene
10 un tamano de partfcula D90 de aproximadamente 1800 nm; (d) tiene: (i) un tamano de partfcula D50 menor de 0,6 pm, por ejemplo, aproximadamente 0,5 pm; y/o (ii) un tamano de partfcula D90 menor de 1,8 pm, por ejemplo, aproximadamente 1,0 pm.
3. La composicion de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en la que el nanoparticulado C1100 tiene la 15 siguiente distribucion del tamano de partfcula (PSD): (a) D10 <1,2 pm, D50 <1,8 pm y D90 <5,4 pm; (b) D10 <0,8 pm,
D50 <1,2 pm y D90 <3,6 pm; o (c) D10<0,4 pm, D50 <0,6 pm y D90 £1,8 pm, por ejemplo D10 ~0,4 pm, D50 ~0,6 pm y D90 ~1,8 pm.
4. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el nanoparticulado 20 C1100 esta presente como una fase en estado solido discreta seleccionada de entre: forma cristalina, semicristalina
o amorfa, opcionalmente en la que el nanoparticulado C1100 esta presente en forma cristalina, por ejemplo, la Forma polimorfica I como se describe en el presente documento.
5. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el C1100 esta presente 25 en una cantidad de: (a) del 1 al 30 % en peso; (b) del 1,5 al 20 % en peso; o (c) del 2,0 al 10 % en peso.
6. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente al menos un tensioactivo farmaceuticamente aceptable, opcionalmente en la que: (a) el al menos un tensioactivo farmaceuticamente aceptable esta presente en una cantidad eficaz para inhibir la aglomeracion de las
30 nanopartfculas de C1100; (b) dicho al menos un tensioactivo farmaceuticamente aceptable se selecciona de entre: hidroxipropil metilcelulosa y un poloxamero, por ejemplo, el poloxamero 188; (c) dicho al menos un tensioactivo farmaceuticamente aceptable comprende hidroxipropil metilcelulosa y un poloxamero, por ejemplo, el poloxamero 188; (d) dicho al menos un tensioactivo farmaceuticamente aceptable esta presente en una cantidad de 0,5 al 4 % en peso, por ejemplo, aproximadamente el 2 % en peso; y/o (e) dicho al menos un tensioactivo farmaceuticamente 35 aceptable comprende hidroxipropil metilcelulosa y un poloxamero, y en la que la hidroxipropil metilcelulosa y/o el poloxamero, por ejemplo, el poloxamero 188, estan presentes del 0,5 al 2 % en peso, por ejemplo, aproximadamente el 1 % en peso.
7. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente: 40
(a) al menos un conservante, opcionalmente en la que el conservante comprende al menos un parabeno, por ejemplo: (i) un parabeno seleccionado de entre: metil parabeno y propil parabeno; o (ii) en la que dicho al menos un parabeno comprende metil parabeno y propil parabeno, por ejemplo, en la que el metil parabeno esta presente en hasta el 0,15 % en peso y/o el propil parabeno esta presente en hasta el
45 0,015 % en peso, por ejemplo, en aproximadamente el 0,15 y el 0,015 % en peso, respectivamente; y/o
(b) al menos un agente edulcorante, opcionalmente (i) seleccionado de entre: glicerol y sorbitol, por ejemplo, sorbitol no cristalizable; (ii) en la que dicho al menos un agente edulcorante comprende glicerol y sorbitol, por ejemplo, sorbitol no cristalizable al 70 %; y/o o (iii) en la que dicho al menos un agente edulcorante comprende glicerol y sorbitol y el glicerol esta presente en al menos el 5 % en peso, por
50 ejemplo, al menos el 5 % en peso, y/o el sorbitol esta presente en aproximadamente el 5 % en peso; y/o
(c) al menos un agente saporffero, opcionalmente en la que dicho al menos un agente saporffero comprende aroma nata-fresa, por ejemplo, aproximadamente al 0,8 % en peso.
8. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente 55 un agente estabilizante de suspension, opcionalmente en la que el agente estabilizante de suspension es goma
xantana, por ejemplo, en la que la goma xantana esta presente en hasta el 1,0 % en peso, por ejemplo, hasta el 0,5 %, opcionalmente hasta el 0,25 % en peso.
9. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un pH de 4-8, por
ejemplo, 7-8.
10. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que esta adaptada para administracion oral.
5
11. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que consiste, o consiste basicamente, en: (a) el 2-20, 2-10 o aproximadamente el 20 % en peso de nanoparticulado C110; (b) aproximadamente el 0,15 % en peso de metil parabeno; (c) aproximadamente el 0,015 % en peso de propil parabeno; (d) aproximadamente el 1 % en peso de poloxamero 188; (e) el 0-1,0, por ejemplo, aproximadamente el
10 1 % en peso de hidroxipropil metilcelulosa; (f) aproximadamente el 0,8 % en peso de agente saporffero; (g) aproximadamente el 5 % en peso de glicerol; (h) aproximadamente el 5 % en peso de sorbitol no cristalizable al 70 %; y (i) el 0,25-1,0 % en peso de goma xantana; siendo el equilibrio (k) agua.
12. Un proceso para preparar una composicion farmaceutica lfquida que comprende microfluidizar C1100 15 solido en un vehfculo acuoso para formar una suspension de nanoparticulado C1100, en el que el nanoparticulado
C1100 tiene un tamano de partfcula D50 menor de 2 pm y/o un tamano de partfcula D90 menor de 7 pm, opcionalmente: (a) que sirve para preparar una composicion farmaceutica lfquida como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores; y/o (b) en el que el vehfculo acuoso comprende agua y: (i) al menos un tensioactivo farmaceuticamente aceptable como se define en la reivindicacion 6; y/o (ii) al menos un conservante 20 como se define en la reivindicacion 7; y/o (iii) al menos un agente edulcorante como se define en la reivindicacion 7; y/o (iv) al menos un agente saporffero como se define en la reivindicacion 7; y/o (c) el proceso comprende adicionalmente anadir glicerol y/o sorbitol y/o hidroxipropil metilcelulosa y/o un agente saporffero al vehfculo acuoso despues de la microfluidizacion, que comprende opcionalmente ademas la etapa de homogeneizar el glicerol y/o sorbitol y/o hidroxipropil metilcelulosa y/o un agente saporffero con el vehfculo acuoso; y/o (d) el vehfculo acuoso 25 comprende agua y: (i) al menos un tensioactivo farmaceuticamente aceptable como se define en la reivindicacion 6; y/o (b) al menos un conservante como se define en la reivindicacion 7.
13. Una composicion farmaceutica lfquida que puede obtenerse mediante el proceso de la reivindicacion 12.
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14. Una composicion farmaceutica lfquida como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o 13, para su uso en terapia o profilaxis.
15. Una composicion como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o 13, para su uso en 35 el tratamiento o profilaxis de la distrofia muscular de Duchenne o la distrofia muscular de Becker.
16. Una composicion como se define en la reivindicacion 15, para su uso en el tratamiento de distrofia muscular de Duchenne, en la que dicho tratamiento comprende la administracion oral de dicho nanoparticulado C1100 a una dosis de 0,01 mg a 10 g por dfa.
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