ES2613593T3 - Diagnóstico y tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino y síndrome del intestino irritable - Google Patents
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Abstract
Método para diagnosticar, supervisar la progresión de o supervisar el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino, que comprende determinar los niveles de monocitos CD14+HLA-DRhi en una muestra obtenida de un sujeto, en donde: (i) niveles aumentados de monocitos CD14+HLA-DRhi en comparación con: (a) una muestra de control obtenida de un sujeto sano; o (b) una muestra de control obtenida de un sujeto enfermo; o (c) un valor umbral predeterminado calculado por análisis estadístico de niveles de monocitos CD14+HLADRhi obtenidos de pacientes enfermos y en comparación con niveles de monocitos CD14+HLA-DRhi obtenidos de sujetos sanos; indican la existencia de enfermedad inflamatoria del intestino; (ii) niveles aumentados de monocitos CD14+HLA-DRhi en comparación con: (a) una muestra obtenida del sujeto en un punto temporal anterior; o (b) una muestra de control obtenida de un sujeto sano; o (c) una muestra de control obtenida de un sujeto enfermo; o (d) un valor umbral predeterminado calculado por análisis estadístico de niveles de monocitos CD14+HLADRhi obtenidos de pacientes enfermos y en comparación con niveles de monocitos CD14+HLA-DRhi obtenidos de sujetos sanos; indican la progresión de enfermedad inflamatoria del intestino; o (iii) niveles disminuidos de monocitos CD14+HLA-DRhi se correlacionan con tratamiento exitoso.
Description
y 500 millones de células que expresan CD14, HLADR, CCR9 y/o CCR7, en particular monocitos CD14+HLADRhi , en ciertas realizaciones y más particularmente hasta aproximadamente 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 millones de células que expresan CD14, HLADR, CCR9 y/o CCR7.
5 El tratamiento de SII tal como se describe en el presente documento puede dar como resultado alivio o mejora de síntomas, prevención de la progresión, regresión de la afección o recuperación completa. En realizaciones específicas, un único tratamiento es suficiente para provocar un agotamiento de aproximadamente 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 % o 70 %, o mayor hasta 80 %, 90 %, 95 % o más, o cualquier intervalo de valores entre e incluyendo estas cantidades, de células que expresan un receptor específico, incluyendo receptor de quimiocinas, en particular CCR9, en particular monocitos que expresan CCR9 de la sangre periférica del paciente. En realizaciones específicas, se consigue al menos aproximadamente 50 % de agotamiento en un único tratamiento. Por lo tanto, el tratamiento exitoso puede definirse en referencia al agotamiento de células que expresan CCR9, en particular monocitos que expresan CCR9, tales como monocitos CD14+HLADRhi. El tratamiento puede conducir al agotamiento de entre aproximadamente 100 y 500 millones de células que expresan CCR9, en particular monocitos
15 que expresan CCR9, tales como monocitos CD14+HLADRhi, en ciertas realizaciones y más particularmente hasta aproximadamente 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 millones de células que expresan CCR9.
Uniéndose con la columna mediante la interacción de reactivo de uniónreceptor, incluyendo receptor de quimiocinas, se inmovilizan células que expresan receptores, incluyendo receptores de quimiocinas. Estas células inmovilizadas expresan receptores de quimiocinas desocupados adicionales, que pueden ser del mismo tipo o de un tipo diferente a los usados para captura. Estos receptores de quimiocinas adicionales pueden permitir que las quimiocinas en circulación que contribuyen a la afección inflamatoria se capturen de la sangre periférica. Por lo tanto, una reducción en los niveles de quimiocinas en circulación (específicas) puede proporcionar una medida del tratamiento exitoso.
25 La duración del tratamiento puede determinarse fácilmente por un experto en la materia y dependerá de factores tales como el caudal de la sangre periférica. La duración del tratamiento puede estar ligada a la supervisión del tratamiento en sí mismo, con el tratamiento considerado completo una vez que un parámetro medible del tratamiento ha alcanzado un umbral definido. Puede emplearse cualquier parámetro adecuado como se analiza en el presente documento. Por lo tanto, por ejemplo, el tratamiento puede considerarse completo cuando se ha conseguido una reducción de células que expresan CD14, HLADR, CCR9 y/o CCR7 para EII, o células que expresan CCR9 para SII tal como una reducción del 50 % en células que expresan CD14, HLADR, CCR9 y/o CCR7 para EII o células que expresan CCR9 para SII, en particular monocitos CD14+HLADRhi . El sistema de aféresis puede operarse a un caudal de aproximadamente 1080 ml/min, o más específicamente entre aproximadamente 20 y 70 ml/min, o entre
35 aproximadamente 30 y 60 ml/min. En realizaciones específicas, el tratamiento se realiza durante un periodo de aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, etc., o cualquier intervalo de valores entre e incluyendo estas cantidades, minutos. El tratamiento no se dirige normalmente a retirar todas las células que expresan el receptor, incluyendo el receptor de quimiocinas, en la sangre periférica, ya que se requiere un nivel basal de esas células, en particular monocitos CD14+HLADRhi en sujetos sanos. Sin embargo, se ha descubierto que solamente es necesario aplicar volúmenes sanguíneos bajos a las columnas de las diversas realizaciones de la invención para conseguir niveles eficaces de agotamiento de las células que expresan receptores, incluyendo receptores de quimiocinas.
Por lo tanto, en ciertas realizaciones, aproximadamente 1080 % o más específicamente aproximadamente 20, 30,
45 40 o 50 %, o cualquier intervalo de valores entre e incluyendo estas cantidades, de la sangre del paciente se aplica a la columna en un único tratamiento. El volumen de sangre que circula a través de la columna o sistema de aféresis puede estar en la región de aproximadamente 10003000 ml, tal como aproximadamente 1000, 1200, 1400, 1600, 1800 o 2000 ml o cualquier intervalo de valores entre e incluyendo estas cantidades. El tratamiento puede considerarse completo una vez que se ha circulado este volumen de sangre. Pueden administrarse al paciente anticoagulantes antes de cada sesión de tratamiento. Puede usarse una solución adecuada, tal como una solución salina estéril, opcionalmente incluyendo un anticoagulante tal como heparina, para sensibilizar el sistema de aféresis (extracorpóreo). Puede añadirse un volumen adicional de anticoagulante al circuito al inicio de cada sesión de tratamiento, por ejemplo como una inyección de embolada.
55 En ciertas realizaciones la invención se basa en uno o más reactivos de unión que son capaces de unirse específicamente con un receptor, incluyendo receptor de quimiocinas. Esta reacción de unión específica permite que las células que expresan el receptor, incluyendo el receptor de quimiocinas, se retiren de la sangre periférica del paciente cuando la sangre se pasa sobre el soporte sólido sobre o dentro del cual se inmoviliza el reactivo de unión. Los receptores específicos, incluyendo receptores de quimiocinas de interés, incluyen CD14, HLADR, CCR9 y/o CCR7, particularmente CD14, CCR9 y CCR7 y específicamente CCR9 en el caso de SII. El reactivo de unión puede ser cualquier reactivo de unión capaz de unirse específicamente con el receptor en cuestión. Por “unión específica” se entiende que el reactivo de unión presenta suficiente especificidad de unión y afinidad/cinética de unión apropiadas para permitir la retirada de células que expresan uno o más de CD14, HLADR, CCR9 y/o CCR7, y específicamente CCR9 en el caso de SII en particular monocitos CD14+HLADRhi de la sangre periférica. Aunque no
65 se excluye que el reactivo de unión sea capaz de unirse con otras moléculas, tales como otro receptor, incluyendo receptores de quimiocinas, el reactivo de unión preferentemente se unirá con células que expresen uno o más de
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aproximadamente 2 % o menos de aproximadamente 1 %) del número total de aminoácidos en la quimiocina de tipo silvestre también pueden usarse en los métodos y dispositivos desvelados en el presente documento. Además, pueden realizarse inserciones o adiciones en la cadena polipeptídica por ejemplo añadiendo marcadores epitópicos, sin alterar o eliminar sus funciones (Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publ. Assoc. Y
5 Wiley Intersciences, 1998). Otras modificaciones que pueden realizarse sin alterar materialmente una o más funciones de un polipéptido incluyen, por ejemplo, modificaciones químicas o bioquímicas in vivo o in vitro o la incorporación de aminoácidos poco habituales. En algunos ejemplos, un fragmento funcional de una quimiocina puede consistir en 10 o más, 25 o más, 50 o más, 75 o más, 100 o más o 200 o más restos de aminoácidos de una secuencia de aminoácidos de quimiocina.
En algunos ejemplos, una quimiocina o un fragmento funcional de la misma tiene un aminoácido que tiene al menos aproximadamente 60 % o 65 % de identidad de secuencia, aproximadamente 70 % o 75 % de identidad de secuencia, aproximadamente 80 % u 85 % de identidad de secuencia, aproximadamente 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de identidad de secuencia sobre su longitud completa en comparación con 15 una secuencia de referencia, tal como las detalladas en el presente documento, por ejemplo usando el BLAST con huecos NCBI Blast 2.0 ajustado a parámetros por defecto. También puede realizarse alineamiento manualmente mediante inspección. También pueden realizarse una o más modificaciones de aminoácidos conservativas en la secuencia de aminoácidos de quimiocina, bien una adición, una supresión o una modificación, que no alteran sustancialmente la estructura tridimensional del polipéptido. Por ejemplo, una sustitución de aminoácidos conservativa no afecta a la capacidad de la quimiocina para unirse específicamente con su receptor afín. Se conocen bien en la técnica tablas de sustituciones conservativas que proporcionan aminoácidos funcionalmente similares. Los siguientes seis grupos contienen cada uno aminoácidos que son sustituciones conservativas entre sí: 1) Alanina (A), Serina (S), Treonina (T); 2) Ácido aspártico (D), Ácido glutámico (E); 3) Asparagina (N), Glutamina (Q); 4) Arginina (R), Lisina (K); 5) Isoleucina (I), Leucina (L), Metionina (M), Valina (V); y 6) Fenilalanina (F), Tirosina
25 (Y), Triptófano (W).
Los péptidos, tales como quimiocinas, pueden modificarse por diversas técnicas químicas para producir derivados que tienen esencialmente la misma actividad que los péptidos no modificados, y opcionalmente que tienen otras propiedades deseables. Por ejemplo, pueden proporcionarse grupos de ácido carboxílico de la proteína, bien carboxilo terminal o cadena lateral, en forma de una sal de un catión farmacéuticamente aceptable o esterificado para formar un éster C1C16, o convertirse a una amida de fórmula NR1 R2 en la que R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo C1C16, o combinarse para formar un anillo heterocíclico, tal como un anillo de 5 o 6 miembros. Los grupos amino del péptido, bien amino terminales o bien de cadena lateral, pueden estar en forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, tal como las sales HCl, HBr, acética, benzoica,
35 toluenosulfónica, maleica, tartárica y otras orgánicas, o pueden modificarse a alquilo C1C16 o dialquilamino o convertirse adicionalmente a una amida.
Los grupos hidroxilo de las cadenas laterales de péptidos pueden convertirse a alcoxi C1C16 o a un éster C1C16 usando técnicas bien reconocidas. El fenilo y los anillos fenólicos de las cadenas laterales peptídicas pueden sustituirse con uno o más átomos halógenos, tales como F, Cl, Br o I, o con alquilo C1C16, alcoxi C1C16, ácidos carboxílicos y ésteres de los mismos, o amidas de dichos ácidos carboxílicos. Los grupos metileno de las cadenas laterales peptídicas pueden extenderse a alquilenos C2C4 homólogos. Los tioles pueden protegerse con uno cualquiera de varios grupos protectores bien reconocidos, tales como grupos de acetamida. Los expertos en la materia reconocerán también métodos para introducir estructuras cíclicas en los péptidos de la presente divulgación 45 para seleccionar y proporcionar restricciones conformacionales a la estructura que den como resultado estabilidad potenciada. Por ejemplo, puede añadirse una cisteína C o N terminal al péptido, de modo que cuando se oxide el péptido contendrá un enlace disulfuro, que genera un péptido cíclico. Otros métodos de ciclación de péptidos incluyen la formación de tioéteres y amidas y ésteres carboxilo y amino terminales. Las realizaciones de peptidomiméticos y organomiméticos también están dentro del alcance de la presente divulgación, por lo que la disposición tridimensional de los constituyentes químicos de dichos peptidomiméticos y organomiméticos imitan la disposición tridimensional de la cadena principal peptídica y cadenas laterales de aminoácidos componentes, dando como resultado dichos peptidomiméticos y organomiméticos de las proteínas de la presente divulgación. Para aplicaciones de modelación por ordenador, un farmacóforo es una definición tridimensional, idealizada, de los requisitos estructurales para actividad biológica. Pueden diseñarse peptidomiméticos y organomiméticos para
55 ajustarse a cada farmacóforo con software de modelación por ordenador actual (usando diseño de fármacos asistido por ordenador o CADD). Véase Walters, "ComputerAssisted Modeling of Drugs", en Klegerman y Groves, eds., 1993, Pharmaceutical Biotechnology, Interpharm Press: Buffalo Grove, IL, pp. 165 174 and Principles of Pharmacology Munson (ed.) 1995, C. 102, para descripciones de técnicas usadas en CADD. También se incluyen, dentro del alcance de la divulgación, miméticos preparados usando dichas técnicas.
Los aminoácidos en un péptido, polipéptido o proteína generalmente están unidos químicamente entre sí mediante enlaces amida (CONH). Adicionalmente, los aminoácidos pueden estar unidos entre sí por otros enlaces químicos. Por ejemplo, los enlaces para aminoácidos o análogos de aminoácidos pueden incluir CH2NH, CH2S, CH2CH2, CH = CH (cis y trans), COCH2, CH (OH) CH2 y CHH2SO (estos y otros pueden encontrarse en Spatola, en 65 Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides, and Proteins, B. Weinstein, eds., Marcel Dekker, Nueva York,
p. 267 (1983); Spatola, A. F., Vega Data (marzo 1983), Vol. 1, n.º 3, Peptide Backbone Modifications (revisión
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La columna general normalmente comprende, consiste en, o consiste esencialmente en tres componentes combinados: 1) una carcasa que contiene o porta 2) el soporte sólido y 3) uno o más reactivos de unión (inmovilizados en el mismo) que se unen específicamente con uno o más receptores de quimiocinas. La carcasa puede fabricarse de cualquier material adecuado para uso clínico. En ciertas realizaciones la carcasa está 5 compuesta de un material plástico. La carcasa incluye un sitio de sitio de entrada para la entrada de sangre y un sitio de flujo de salida para que la sangre (desprovista de células diana) salga de la columna. La carcasa puede diseñarse para mantener un flujo sanguíneo continuo a través de la matriz de soporte sólido. La carcasa (como se muestra por ejemplo en la Figura 3) puede incluir una parte superior que comprende una placa de distribución (2) en el sitio de flujo de entrada (1) para dispersar la sangre uniformemente sobre el área de matriz completa. La placa de distribución puede actuar como una primera barrera de seguridad que evita que partículas mayores fluyan a través de la columna y al paciente. Sin embargo, la placa de distribución no es esencial y puede retirarse en algunas realizaciones para reducir la resistencia general en el sistema. La columna puede contener una o más unidades de filtro de seguridad (3 y 4) colocadas en los sitios de flujo de entrada (1) y/o flujo de salida (5) de la carcasa de plástico. Dichas unidades de filtro pueden actuar para evitar que partículas mayores que las células sanguíneas 15 entren y/o salgan de la columna. Las unidades de filtro de seguridad pueden contener una pluralidad de filtros, tales como dos, tres o cuatro filtros diseñados para ser una barrera robusta y evitar que todas las partículas mayores que las células sanguíneas pasen a través de la columna. La inclusión de filtros de seguridad (3 y 4) en ambos extremos de la columna sirve para minimizar el riesgo de filtración de partículas al paciente, incluyendo en el caso de que el dispositivo se conecte incorrectamente dando como resultado flujo sanguíneo en la dirección opuesta a la pretendida. Los filtros de seguridad pueden comprender cualquier tamaño de poro adecuado para evitar que partículas mayores que las células sanguíneas pasen a través de la columna, como entendería fácilmente un experto en la materia. Están disponibles en el mercado filtros adecuados. En realizaciones específicas, el tamaño de poro del filtro o los filtros está entre aproximadamente 60 µm y 100 µm, más específicamente aproximadamente 80 µm. Los componentes de soporte sólido y reactivo de unión se analizan en más detalle en el presente
25 documento.
El volumen de la carcasa puede variar dependiendo de los volúmenes sanguíneos que se pretende que pasen a través de la columna. Normalmente, el volumen de la carcasa es entre aproximadamente 40 ml y 200 ml, más específicamente de 50 ml a 150 ml o de 60 ml a 120 ml.
La columna se aplica en general en forma de un circuito de aféresis. En este contexto, el sistema general incluye la columna de aféresis, los tubos y una bomba apropiada para bombear la sangre por el circuito. El sistema se ilustra en la Figura 4. El paciente (1) está conectado al circuito extracorpóreo mediante agujas estériles para las venas en los brazos derecho e izquierdo. Una bolsa de solución salina (3) también está conectada y la solución salina se
35 bombea con una bomba adecuada (2). Se extrae sangre de un brazo del paciente a través del sistema de tubos estériles por la bomba sanguínea (4) y se pasa a través de la columna (6) y de vuelta al paciente. El sistema de tubos puede conectarse a la columna mediante cualquier acoplamiento adecuado, tal como acoplamientos de cierre luer de diálisis convencionales. Los acoplamientos en la columna pueden estar clasificados por color para su correcto ensamblaje. Por ejemplo, tubos rojos para flujo de entrada a la parte superior de la columna roja y tubos azules para flujo de salida de vuelta al paciente. Puede estar presente un detector de aire (8) en el circuito. Pueden emplearse adicionalmente sensores de presión de entrada (5) y/o Pven (7) para supervisar la presión en el circuito.
Una bomba de aféresis, tal como la bomba 4008 ADS fabricada por Fresenius Medical Care o la bomba Adamonitor pueden supervisar el flujo de entrada y el flujo de salida del paciente. La bomba también puede supervisar la presión
45 en la circulación extracorpórea. La bomba puede ser capaz de diferenciar el aire por un captador de burbujas y detector de aire. Puede situarse un filtro captador de coágulos dentro del captador de burbujas. La bomba también puede incorporar un detector óptico para distinguir entre luz, por ejemplo solución salina o aire presente en el sistema de tubos, y oscuridad, por ejemplo sangre presente en el sistema de tubos.
Se muestra en la Figura 11 un diagrama esquemático de una bomba adecuada, que muestra el detector de aire y el filtro óptico. Si el sistema de bomba detecta burbujas de aire y fluctuaciones ópticas o si los valores de presión extracorpórea están fuera del intervalo establecido, entonces la bomba debe detenerse inmediatamente. Como alternativa o adicionalmente puede emitirse una alarma visual/auditiva.
55 Los métodos descritos en el presente documento pueden así basarse por lo tanto en un circuito extracorpóreo. Los métodos pueden considerarse como métodos ex vivo o in vitro y definirse solamente en referencia a etapas realizadas fuera del paciente. En algunas realizaciones, sin embargo, el método comprende además, antes de la aplicación de la sangre a la columna, recoger sangre periférica del paciente. En una realización adicional, el método comprende además, después de la aplicación de la sangre a la columna, infundir la sangre desprovista de células que expresan receptores (CD14, HLADR, CCR9 y/o CCR7), incluyendo receptores de quimiocinas, al paciente. Este es entonces un método de tratamiento de leucoféresis completo. Por lo tanto, un método de leucoféresis, para tratar enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU), comprende recoger sangre periférica del paciente; aplicar la sangre periférica a una columna de aféresis cargada con un soporte sólido que comprende uno o más reactivos de unión capaces de unirse específicamente con uno o
65 más receptores, incluyendo receptores de quimiocinas, en particular el receptor, incluyendo receptor de quimiocinas, CD14, HLADR, CCR9 y/o CCR7, particularmente CD14, CCR9 y/o CCR7 inmovilizados directa o indirectamente en
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