ES2604406T3 - Métodos para producir radioisótopo Cu-67 con el uso de una cápsula de cerámica para aplicaciones médicas - Google Patents

Abstract

Un método para producir radioisótopo Cu67 que comprende irradiar un lingote diana metálico de Zn68, contenido dentro de una cápsula sellada y en contacto íntimo con ésta, con un haz de rayos gamma de alta energía para convertir al menos una parte del Zn68 en Cu67, y a continuación aislar Cu67 de la diana irradiada; en el que la cápsula está compuesta por un material cerámico que no reacciona químicamente con el zinc fundido; el material cerámico se selecciona para promover el contacto físico estrecho entre la cerámica y el lingote diana de Zn68 sólido para proporcionar una interfaz hermética para buena conductividad térmica; y el Zn68 está sustancialmente libre de trazas de oxígeno residual que interfieren en el contacto del Zn68 con la cápsula.

Description

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DESCRIPCION

Metodos para producir radioisotopo Cu-67 con el uso de una capsula de ceramica para aplicaciones medicas Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos N.° de serie 61/540.897, presentada el 29 de septiembre de 2011, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.

Origen contractual de la invencion

El Gobierno de los Estados Unidos tiene derechos en esta invencion segun el Contrato N.° DE-AC02-06CH11357 entre el Gobierno de los Estados Unidos y UChicago Argonne, LLC que representa al Argonne National Laboratory.

Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a metodos y a un dispositivo novedoso para producir radioisotopos para aplicaciones medicas. Mas particularmente, esta invencion se refiere a metodos, asf como unidades diana y dispositivos de sublimacion novedosos para producir radioisotopo Cu67.

Antecedentes de la invencion

En los ultimos anos, los investigadores medicos han indicado un deseo de explorar terapia con radioisotopos con fuentes que emiten beta que puedan monitorizarse simultaneamente obteniendo imagenes de su emision de fotones. Las partfculas beta con energfas de varios cientos de KeV tienen un alcance suficiente en tejido (milfmetros) que pueden penetrar pequenas masas tumorales, sin entrar mucho mas en el cuerpo circundante y destruir involuntariamente tejido sano. Se pueden obtener imagenes de rayos gamma de varios cientos de KeV comodamente con camaras externas. Un isotopo que emite ambas partfculas tambien debe tener propiedades qmmicas apropiadas con el fin de fijar el isotopo a un agente biologicamente activo, tal como un peptido o anticuerpo monoclonal. El cobre 67 (Cu67) ha emergido como uno de los mas deseados de estos nuevos radioisotopos; emite partfculas beta con una energfa media de 141 KeV y un rayo gamma de 185 KeV. Su semivida de 2,6 dfas, sin embargo, demanda produccion, procesamiento y transferencia rapidos a la clmica medica. La terapia de linfoma no Hodgkin es, quizas, la aplicacion mas reconocida para Cu67, pero la escasez de suministro ha inhibido seriamente el esfuerzo de investigacion en esta area.

El Cu67 ha sido producido mediante dos procesos principales, es decir, en reactores nucleares en pequenas cantidades, y mediante el bombardeo de oxido de zinc (ZnO) con protones de alta energfa.

A mediados de los anos 1990, el Cu67 se produda mediante irradiacion de ZnO en aceleradores de protones ffsicos de alta energfa subvencionados por el Departamento de Energfa (DOE), por ejemplo, BLIP en el Brookhaven National Lab (BNL) y LAMPF en el Los Alamos National Lab (LANL). En el ano 2000, el DOE cambio su enfoque, realizandose produccion adicional en el ciclotron de protones en TRIUMF, en Canada, y la importacion del Cu67 para investigadores medicos en los Estados Unidos.

La produccion en reactor de Cu67 es particularmente diffcil por varias razones. Por ejemplo, el flujo de neutrones da como resultado una serie de otros isotopos no deseados perjudiciales, que son diffciles de eliminar del Cu67 deseado. Las aplicaciones de tratamiento medico humano requieren que las impurezas no de cobre se reduzcan a niveles de partes por billon (ppb), la eliminacion de radioisotopos de cobre diferentes de Cu67, y una actividad espedfica elevada (no mas de varios cientos de atomos de cobre estables para cada atomo de Cu67). Ademas, el metodo del reactor necesita un sofisticado aparato mecanico para irradiaciones rapidas (“rabbit") para recuperar el isotopo del nucleo, y la manipulacion de residuos radiactivos es cara (requiriendo frecuentemente subvencion por gobiernos nacionales), lo que generalmente obstaculiza la produccion economica de radioisotopos.

La produccion en acelerador lineal ("linac") en BLIP y LAMPF fue tecnicamente exitosa, pero los dos laboratorios simplemente no podfan proporcionar suficiente Cu67 para satisfacer la demanda. La produccion estaba limitada a un total de aproximadamente 1 Ci al ano, debido a demandas de programacion en los aceleradores para misiones ffsicas de alta energfa. Ademas, la produccion en acelerador de protones requiere irradiacion de la diana en un vado, y se debe abrir la maquina a presion atmosferica para recuperar la diana, complicando la recuperacion.

En el pasado, se han usado capsulas diana de zinc metalico en aceleradores de electrones para proporcionar rendimientos elevados de Cu67 mediante un proceso fotonuclear (los rayos gamma de Bremsstrahlung convierten Zn68 en Cu67). El material de zinc se irradio a continuacion, y el Cu67 se separana muy rapida y eficientemente usando un proceso de sublimacion. Tanto el proceso de fundicion del metal en capsulas diana de metal como posteriores intentos de sublimacion con aparatos metalicos han dado como resultado niveles inaceptables de

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impurezas metalicas, que fueron introducidas por reacciones qmmicas corrosivas del zinc en las fases Ifquida y de vapor.

Por consiguiente, existe una necesidad continua de metodos mejorados para producir Cu67, que tenga particularmente una pureza y actividad espedfica adecuadas para aplicaciones medicas. La presente invencion aborda esta necesidad.

Sumario de la invencion

La presente invencion proporciona un metodo fotonuclear para producir radioisotopo Cu67 adecuado para uso en aplicaciones medicas. El metodo comprende irradiar zinc-68 (Zn68) metalico contenido dentro de una capsula de ceramica cerrada con un haz de rayos gamma de alta energfa para convertir al menos una parte del Zn68 en Cu67, y a continuacion aislar el Cu67 de la diana irradiada. Durante la irradiacion, al menos una parte del Zn68 se convierte en Cu67 mediante la perdida de un proton. Preferentemente, la irradiacion continua hasta la conversion de Zn68 en Cu67 produce una actividad de Cu67 de al menos 5 miliCuries por gramo de diana (mCi/g). El trabajo de los inventores ha descubierto que componer la capsula diana y el aparato de sublimacion a partir de materiales ceramicos que no reaccionan qmmicamente con el zinc fundido (por ejemplo, alumina, nitruro de aluminio y nitruro de boro), y en particular alumina, ofrece una solucion para evitar la introduccion de impurezas durante la fusion o la sublimacion que se sabe que tiene lugar en el equipo anterior.

La presente invencion tambien proporciona una unidad diana mejorada para producir radioisotopos Cu67. Tambien proporciona manipulacion y envfo mas sencillos de la diana debido a su uso de materiales de baja activacion. La unidad diana incluye un cuerpo diana que tiene un cuerpo de jaula acoplado a un tapon enroscable y una capsula de ceramica que contiene la diana de Zn68. La capsula de ceramica esta sellada dentro del cuerpo diana entre el cuerpo de jaula y el tapon enroscable para formar una junta sustancialmente hermetica al agua durante la irradiacion. La capsula de ceramica material debe seleccionarse para prevenir la reaccion qmmica con el zinc; no obstante, debe promover un contacto ffsico solido entre la capsula y el lingote diana de Zn68 solido dentro de la capsula. Incluso un espacio pequeno entre la capsula y el lingote de Zn inhibina el transporte de calor fuera del zinc durante irradiacion de alta potencia, dando como resultado fusion y posible fallo de la diana. Por esta razon, ciertos no metales, tales como grafito y nitruro de boro, no son apropiados para la capsula diana. La alumina es un ejemplo de un material de construccion satisfactorio para la capsula. El stock inicial de Zn68, y cualesquiera adiciones de stock fresco para sustituir perdidas, debe estar sustancialmente libre de trazas residuales de oxfgeno. El zinc sustancialmente libre de oxfgeno promueve un buen contacto ffsico entre el lingote fundido y la capsula de ceramica. El zinc sustancialmente libre de oxfgeno puede prepararse sublimando el Zn68 al menos una vez antes de formar el lingote diana. Tal como se usa en el presente documento, la expresion “zinc sustancialmente libre de oxfgeno” y variaciones gramaticales de la misma, se refieren a niveles de oxfgeno traza dentro del lingote diana que son lo suficientemente bajos para prevenir la perdida de adhesion entre la capsula y el lingote diana de zinc durante la irradiacion.

La presente invencion tambien proporciona un aparato mejorado para sublimar el material diana de zinc metalico irradiado a partir del radioisotopo Cu67. El aparato de sublimacion comprende un cuerpo de sublimacion de ceramica, que es un tubo sellable al vado con un extremo abierto. Una capsula de ceramica que contiene la diana de zinc metalico irradiado se coloca dentro del cuerpo de sublimacion. El cuerpo de sublimacion esta acoplado a una fuente de vado, que forma una junta de vado hermetica a fugas a temperaturas entre aproximadamente 500 y aproximadamente 700 °C. El material del cuerpo de sublimacion de ceramica debe seleccionarse para prevenir una reaccion qmmica con el lfquido y el vapor de zinc, pero el vapor de zinc procedente de la sublimacion debe depositarse y adherirse ffsicamente al interior de regiones mas frescas del tubo que no estan directamente calentadas. Adicionalmente, despues de un calentamiento posterior, el zinc depositado debe fundirse y fluir libremente para posterior recuperacion del costoso Zn68 para recargar y fundir un nuevo lingote diana dentro de una nueva capsula. Por esta razon, ciertos no metales, tales como cuarzo/vidrio, no son apropiados para el cuerpo de sublimacion. La alumina es un ejemplo de un material de construccion satisfactorio para el tubo de sublimacion.

Ademas, la presente invencion proporciona un metodo mejorado para recuperar el Zn68 sublimado a partir del tubo de sublimacion. En particular, el tubo de sublimacion de ceramica de extremo abierto se invierte sobre una tolva con el fin de llenar una nueva capsula de ceramica. El tubo de sublimacion invertido y la tolva se colocan dentro de un entorno hermetico y se calientan en una atmosfera inerte. La tolva canaliza el zinc fundido al interior de la nueva capsula de ceramica. Para este proceso, la tolva debe construirse a partir de un material no metalico que no presenta ninguna reaccion qmmica con el Zn fundido; el grafito o el carbon vttreo son materiales satisfactorios, que pueden fabricarse facilmente en las dimensiones de la tolva deseadas para alinearse apropiadamente con la abertura del tubo.

Detalles adicionales respecto a la sublimacion e irradiacion de zinc para producir radioisotopo Cu67 se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos N.° 12/462.099, presentada el 29 de julio de 2009, cuya divulgacion se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad.

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Breve descripcion de los dibujos

La invencion consiste en ciertas caractensticas novedosas y una combinacion de partes descritas completamente en lo sucesivo en el presente documento, ilustradas en los dibujos adjuntos, y particularmente indicadas en diversos aspectos de la invencion, entendiendose que pueden realizarse diversos cambios en los detalles sin alejarse del espmtu, o sacrificar cualquiera de las ventajas de la invencion descrita.

La figura 1 representa una representacion en despiece ordenado de una unidad diana util en los metodos de la presente invencion, en seccion transversal parcial.

La figura 1A representa una representacion isometrica de un diseno de unidad diana alternativa, ensamblada completamente.

La figura 2 representa una representacion isometrica ensamblada de la unidad diana de la figura 1, ensamblada. La figura 3 representa una vista en plata superior de la unidad diana ensamblada de la figura 1.

La figura 4 representa una vista en planta inferior de la unidad diana ensamblada de la figura 1.

La figura 5 representa una representacion en seccion transversal del aparato de sublimacion util en los metodos de la presente invencion.

La figura 5A representa una vista de seccion transversal detallada de la parte acopladora del aparato de la figura 5.

La figura 5B representa una representacion isometrica de un diseno de carga de vado alternativo para el aparato de la figura 5, parcialmente desensamblado.

La figura 5C representa una representacion isometrica del diseno de carga de vado alternativo mostrado en la figura 5B, completamente ensamblado.

La figura 6 representa una representacion de seccion transversal del tubo de sublimacion y la tolva utiles en los metodos de la presente invencion.

Descripcion detallada de realizaciones preferidas

La presente invencion proporciona un metodo para producir radioisotopo Cu67 que comprende irradiar una diana de Zn68 metalica con un haz de rayos gamma de alta energfa para convertir atomos de Zn68 en Cu67, y a continuacion aislar el Cu67 de la diana irradiada.

Preferentemente, la diana a irradiar comprende al menos aproximadamente el 90 % de Zn68, mas preferentemente al menos aproximadamente el 95 % de Zn68, y aun mas preferentemente al menos aproximadamente el 99 % de Zn68. Se prefiere particularmente que la diana de Zn68 incluya un nivel de contaminante de cobre tan bajo como es practico, con el fin de minimizar la cantidad de cobre fno recuperada despues de la irradiacion para producir Cu67 radiactivo. Pude obtenerse Zn68 que contiene niveles bajos de cobre, por ejemplo, mediante sublimacion repetida o mediante afino por zonas del Zn68. En cada etapa de sublimacion, menos del 10 % de la pequena cantidad de cobre en el material diana es transferido con el material sublimado, alcanzando de este modo una mayor proporcion de cobre radiactivo respecto a cobre fno despues de cada ciclo hasta que sustancialmente todo el cobre fno se ha agotado en el zinc.

La cantidad, Q1, de cobre inicial en la diana de zinc en masa puede medirse, al igual que la cantidad de cobre, Q2, que queda en el deposito de zinc sublimado. La medida r=(Q2/Q1)x100 % (es decir, el porcentaje de cobre que queda en el zinc sublimado) es un factor de calidad, que proporciona una evaluacion de la eficiencia del proceso de sublimacion para eliminar cantidades traza de cobre a partir del zinc en masa. En seis series de sublimacion diferentes, el porcentaje de cobre eliminado del zinc durante la sublimacion estaba en el intervalo del 85 al 99,5 % (es decir, se observaron valores de r = 0,5 %, r < 1,4 %, r = 2,5 %, r = 3,6 %, y r < 15 %). Basandose en estas observaciones, el reciclado del material de zinc diana reducira probablemente cantidades traza de cobre fno en ordenes de magnitud despues de varios ciclos de sublimacion. Por lo tanto, utilizar Zn68 que ha sido sublimado repetidamente (por ejemplo, sublimado de Zn68 recuperado a partir de series repetidas de los presentes metodos), rebajara el nivel de cobre fno presente en el Cu67 obtenido despues de la irradiacion, y de este modo incrementara la actividad espedfica del Cu67 en el cobre aislado a partir del proceso. El procedimiento de procesamiento de sublimacion puede proporcionar, de este modo, una actividad espedfica extremadamente elevada de Cu67. Por ejemplo, el producto de radioisotopo Cu67 suministrado a los clientes puede tener menos de diez atomos de cobre (no radiactivo, estable) fno por cada atomo de Cu67. Esto es equivalente a una actividad espedfica de > 75 kCi/gramo de cobre.

La diana de Zn68 presente en la capsula de ceramica puede estar configurada de cualquier manera adecuada y conveniente. Por ejemplo, la diana puede estar configurada en forma de un tronco, un cilindro recto, o cualquier otra masa solida de forma adecuada, y similares. La diana y la capsula tambien pueden estar alojadas en una unidad segun se desee, lo que preferentemente proporciona una junta hermetica al agua parta la capsula. El Zn68 dentro de la capsula puede ser cualquier lingote monolftico solido en contacto hermetico con la capsula, tal como una placa solida, un cilindro solido, o cualquier otra configuracion adecuada. Puede conseguirse un buen contacto ffsico entre el lingote solido y la capsula mediante pre-sublimacion del zinc para garantizar la eliminacion de oxfgeno del metal. La diana tiene preferentemente una masa en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 gramos, aunque tambien son posibles dianas mas pequenas y mas grandes.

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La diana de Zn68 es irradiada con un haz de rayos gamma que tiene una intensidad de al menos aproximadamente 1,3 kW/cm2, y que comprende rayos gamma que tienen una energfa de al menos aproximadamente 30 MeV. En una realizacion preferida, los rayos gamma se producen irradiando una diana de tantalo (convertidor de Ta) con un haz de electrones de alta energfa (por ejemplo, 40-50 MeV, 6-10 kW) a partir de un acelerador lineal. La irradiacion produce rayos gamma de energfa adecuada para convertir Zn68 en Cu67. Preferentemente, el tantalo es irradiado con un haz de electrones de alta potencia que tiene una energfa del haz en el intervalo de aproximadamente 40 MeV a aproximadamente 100 MeV y una corriente del haz en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 microAmperios. La irradiacion del tantalo da como resultado la produccion de rayos gamma que tienen una energfa en el intervalo de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 MeV, lo que es muy adecuado para la conversion de Zn68 en Cu67. Preferentemente, la irradiacion continua hasta que la conversion de Zn68 en Cu67 produce una actividad de Cu67 en la diana de al menos aproximadamente 5 miliCuries por gramo de diana (mCi/g), mas preferentemente al menos aproximadamente 10 mCi/g, aun mas preferentemente al menos aproximadamente 20 mCi/g. Los tiempos de irradiacion tfpicos estan en el intervalo de aproximadamente 24 a 72 horas.

El convertidor de tantalo preferentemente tiene un grosor en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mm y puede comprender una unica placa de tantalo o multiples placas apiladas. Los materiales convertidores alternativos incluyen tungsteno (preferentemente revestido con una fina capa de Ta para estabilidad qmmica), o metales mas pesados tales como plomo (por ejemplo, encerrado en una camisa sellada).

El convertidor de tantalo y la diana de Zn68 pueden estar configurados de cualquier manera adecuada dentro del haz de electrones del acelerador lineal. Debido al calentamiento inevitable del convertidor y la diana, puede requerirse refrigeracion durante la irradiacion para evitar un fallo mecanico de la diana (por ejemplo, fusion). Preferentemente, el convertidor y la diana se refrigeran mediante un sistema de refrigeracion recirculante (por ejemplo, sumergido en un bano de agua de refrigeracion por flujo forzado) mientras esta en la trayectoria del haz del acelerador lineal. La capsula de ceramica diana esta montada en un soporte o unidad diana que es hermetica al agua y puede incluir aletas de refrigeracion en un numero y tamano adecuados para ayudar a disipar el calor generado durante la irradiacion, si se desea. La unidad o soporte de diana con su diana incluida preferentemente esta sumergida dentro de agua de refrigeracion durante la irradiacion. Despues de la irradiacion, el acelerador lineal es apagado, el flujo de agua de refrigeracion se detiene, y la unidad diana se retira para procesamiento para recuperar el de ella Cu67.

La figura 1 ilustra una vista de seccion transversal parcial de una realizacion ejemplar de la unidad diana 10, que alberga la diana y la capsula durante la irradiacion. La unidad diana 10 incluye un cuerpo de jaula roscado 20 y un tapon de rosca 36, que pueden enroscarse entre sf para albergar la capsula 40. El cuerpo de jaula 20 es sustancialmente cilmdrico teniendo una parte superior 22 que define un orificio 24 y una parte inferior con rosca macho abierta 26, que define una abertura 28 dimensionada y configurada para recibir la capsula 40. El cuerpo de jaula 20 define tambien orificios oblongos circunferenciales 30. Una parte 32 del cuerpo de jaula 20 entre la parte inferior con rosca macho 26 y los orificios 30 define un surco 35. La capsula 40 incluye un extremo cerrado 42 y un extremo abierto 44, que juntos definen la cavidad para la diana 45. La tapa metalica 46 incluye el extremo cerrado 48 y el extremo abierto 50, que esta dimensionado y configurado para recibir el extremo abierto 44 de la capsula 40. La empaquetadura 51 esta dispuesta dentro de la tapa 46 para sellarse contra el extremo abierto 44 de la capsula 40. Cuando esta ensamblado, el extremo cerrado 42 de la capsula 40 esta recibido dentro del extremo abierto 28 del cuerpo de jaula 20, mientras que la tapa 46 cubre el extremo abierto 44 de la capsula 40, con la empaquetadura 51 entre ambas. La parte con rosca hembra 38 del tapon de rosca 36 se acopla con la parte con rosca macho 26 del cuerpo de jaula 20 de modo que el tapon de rosca 36 y el cuerpo de jaula 20 juntos ejercen suficiente fuerza sobre el tapon 36 para proporcionar una junta hermetica al agua sobre el extremo abierto 44 de la capsula 40. Preferentemente, la arandela 53 esta incluida entre el tapon de rosca 36 y el extremo cerrado 48 de la tapa 46. En una realizacion preferida, la empaquetadura 51 esta compuesta por grafito porque es altamente resistente a la radiacion. La empaquetadura 51 puede estar compuesta por otros materiales, excluyendo aquellos que contienen cobre.

La figura 2 proporciona una vista isometrica de la unidad diana 10 ensamblada. Tal como se ilustra en la figura 2, el tapon de rosca 36 incluye regiones aplanadas 37 para proporcionar superficies adecuadas para facilitar el apriete del tapon de rosca 36 y el cuerpo de jaula 20, por ejemplo, a mano o con una lleva inglesa. La figura 3 proporciona una vista en plata superior de la unidad diana 10, mientras que la figura 4 muestra una vista en planta inferior, e ilustra la colocacion de cuatro regiones aplanadas 37 separadas simetricamente a lo largo de la circunferencia del tapon de rosca 36.

La figura 1A ilustra una realizacion alternativa de la unidad diana 10, en la que el cuerpo de jaula 20a define un mayor numero de orificios 30a que el cuerpo de jaula 20 de la figura 1. Los orificios 30 y 30a pueden estar configurados de cualquier forma o manera deseada. El proposito de incluir los orificios 30 o 30a en la unidad diana 10 o 10a es permitir que el aire de refrigeracion contacte con la capsula 40 durante la irradiacion para prevenir la fusion o la fusion parcial del lingote diana de zinc durante la irradiacion.

La capsula 40 es un crisol de ceramica, y puede estar construida de alumina o nitruro de aluminio, por ejemplo, dado que estos materiales no se combinan qmmicamente con zinc. Se prefiere alumina dado que es economica y es un

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material bien caracterizado. Los resultados del ensayo han mostrado que el uso de capsulas compuestas por alumina mediante los metodos y el equipo desvelados no introduce metal indeseable y otras impurezas en el Cu67 resultante en cantidades significativas. Los ensayos tambien han mostrado que la diana de zinc inicial (o cualquier zinc fresco para compensar las perdidas) debe estar sustancialmente libre de trazas de oxfgeno, por ejemplo, pre- purificando el zinc mediante sublimacion para eliminar trazas de oxfgeno; esto promueve de forma benefica buen contacto ffsico, despues de la fundicion, entre el lingote de zinc solido refrigerado y la capsula de ceramica. Si el oxfgeno esta presente en el zinc, puede formarse un espacio entre la capsula y el lingote de zinc tras la refrigeracion del zinc fundido despues del llenado de la capsula. Dichos espacios pueden causar refrigeracion ineficiente, y fallo de la diana. Cuando estan ensamblados, un pequeno espacio de expansion, de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 3 mm, preferentemente esta provisto entre el lingote de zinc y la tapa metalica 46. Este espacio es suficiente para proporcionar al zinc la adecuada fluencia termica para evitar agrietar la capsula a medida que se expande bajo calentamiento de alta potencia. En otras realizaciones, una pequena laminilla de zinc puede estar encajada dentro del espacio para evitar la fuga de corriente durante la irradiacion del haz de electrones, desde el metal de zinc hasta la tapa metalica. Los ensayos han demostrado que no hay corrosion galvanica dentro de la capsula 40 durante las operaciones del haz.

Los cuerpos de jaula 20 y 20a proporcionan proteccion ffsica a la capsula de ceramica 40, asf como una conexion de interfaz a la camara para la diana en el linac de electrones. En una realizacion preferida, los cuerpos de jaula 20 o 20a y el tapon de rosca 36 estan compuestos por diferentes aleaciones de aluminio para minimizar la posibilidad de desgaste por roce continuo de la rosca. Por ejemplo, los cuerpos de jaula 20 o 20a pueden estar compuestos por Al 6061 y el tapon de rosca 36 puede estar compuesto por Al 2024.

El tamano y la configuracion de la unidad diana (por ejemplo, 10 o 10a) vienen dictados por el tamano y la configuracion de la camara para la diana y la cantidad de zinc a irradiar. Por lo tanto, la configuracion de la unidad diana puede modificarse sin alejarse del espmtu de la invencion. Aunque la realizacion preferida utiliza un cuerpo de jaula, tapa que tiene una empaquetadura, arandela y tapon de rosca para asegurar la capsula dentro de la unidad diana, pueden utilizarse menos componentes, siempre que se cree una junta hermetica al agua para la capsula diana.

Despues de que el Zn68 ha sido irradiado durante un periodo de tiempo suficiente, el Cu67 producido en la diana se afsla del Zn68 mediante cualquier metodo adecuado. Por ejemplo, a la diana metalica se le puede hacer reaccionar con un acido para disolver los metales y producir una mezcla de iones metalicos (por ejemplo, iones de zinc y cobre). Los iones metalicos pueden separarse a continuacion entre sf mediante tecnicas qmmicas que son bien conocidas en la tecnica, incluyendo extraccion de iones, intercambio ionico, precipitacion de sales metalicas insolubles, y similares. Preferentemente, el zinc se separa del cobre mediante medios ffsicos, por ejemplo, sublimacion de zinc.

El zinc puede eliminarse facilmente por sublimacion del cobre a una temperatura elevada al vado. En una realizacion preferida, el Cu67 se afsla mediante sublimacion del zinc a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 700 °C al vado, preferentemente a una presion en el intervalo de aproximadamente 10"3 a aproximadamente 10"5 Torr, para eliminar una parte sustancial del zinc y producir un residuo que contiene Cu67. Preferentemente, al menos aproximadamente el 90 %, el 95 % o el 99 % del zinc se elimina mediante sublimacion, mas preferentemente al menos aproximadamente el 99,9 %, aun mas preferentemente al menos aproximadamente el 99,99 %, basandose en el peso. El residuo que contiene Cu67 preferentemente se purifica adicionalmente mediante medios qrnmicos, tales como reaccion con un acido acuoso para formar una solucion de iones metalicos, seguida por extraccion de iones, intercambio ionico, o una combinacion de los mismos para recuperar iones Cu67.

Un ejemplo de aparato de sublimacion 60 para uso en los metodos de la presente invencion se muestra en la figura 5 y la figura 5A, en seccion transversal. El aparato de sublimacion 60 comprende el tubo de sublimacion 62, la capsula 40, la unidad acopladora 66 y la cupula de vado 64, que incluye el puerto 65 para fijacion a una fuente de vado. El tubo de sublimacion 62 incluye el extremo abierto 61, que esta dimensionado y configurado para tener una dimension similar al extremo abierto 63 de la cupula de vado 64. La unidad acopladora 66 sella el extremo abierto 61 del tubo 62 al extremo abierto 63 de la cupula de vado 64, por medio de juntas toricas 86 y 88.

La figura 5A proporciona una vista de seccion transversal detallada de la unidad acopladora 66, que comprende una funda tubular 68, que esta roscada en cada extremo mediante regiones con rosca macho 70 y 72. Los anillos 74 y 78 incluyen regiones con rosca hembra 76 y 80, que estan dimensionadas y configuradas para acoplarse a regiones con rosca macho 70 y 72 de la funda 68. Las arandelas 82 y 84 estan encajadas dentro de anillos 74 y 78, respectivamente. Las juntas toricas 86 y 88 estan dispuestas entre los extremos de la funda 68 y las arandelas 82 y 84 cuando la unidad 66 esta ensamblada. Cuando los anillos 74 y 78 estan enroscados sobre la funda 68, las juntas toricas 88 y 86 estan comprimidas entre la funda 68 y las arandelas 82 y 84. El anillo 74 define un orificio 71 que esta dimensionado y configurado para recibir el extremo abierto 61 del tubo de sublimacion 62, mientras que el anillo 78 define el orificio 79, que esta dimensionado y configurado para recibir el extremo abierto 63 de la cupula de vado 64. Las juntas toricas 86 y 88 estan dimensionadas para encajar hermeticamente contra las circunferencias exteriores del tubo de sublimacion 62 y la cupula de vado 64, respectivamente. Cuando los anillos 74 y 78 estan

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apretados sobre la funda 68 con el tubo 62 y la cupula de vado 64 recibidos en los orificios 71 y 79, las juntas toricas 86 y 88 se vuelven comprimidas contra el tubo 62 y la cupula de vado 64 para formar una junta hermetica a vado entre el tubo 62 y la cupula de vado 64.

En uso, el aparato de sublimacion 60 esta ensamblado con la capsula 40, que contiene un lingote solido 90 de Zn68 irradiado, y esta situado dentro del tubo de sublimacion 62. La unidad acopladora 66 esta apretada para proporcionar una junta hermetica a vado, y la parte inferior del tubo 62 esta calentada a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 700 °C, mientras se aplica un vado en el intervalo de aproximadamente 10-3 a aproximadamente 10-5 Torr mediante el puerto 65. El zinc procedente del lingote 90 sublima y se recoge a lo largo de la superficie interna del tubo 62 en areas que no estan calentadas, dejando atras un residuo de Cu67 en la capsula 40 al final del proceso de sublimacion. El ciclo de calentamiento y sublimacion debe ser suficientemente lento para evitar el agrietamiento termico del tubo de sublimacion 62 tal como es conocido por los expertos en la materia. Despues de que la sublimacion esta completa, el calentamiento cesa, y se deja enfriar al aparato a una velocidad relativamente lenta.

El tubo de sublimacion 62 preferentemente esta compuesto por un material ceramico, tal como alumina o nitruro de boro, dado que no existe reaccion qmmica entre la ceramica y el metal de zinc durante la sublimacion. Dado que no hay ninguna reaccion qmmica, no se introducen impurezas en el Cu67. El material de construccion del tubo de sublimacion 62 puede variar, siempre que el material seleccionado no de como resultado una reaccion qmmica corrosiva con el metal del Zn68 y el residuo de Cu67. El uso del aparato de sublimacion 60 no esta limitado a una separacion por sublimacion de metal de Zn68 de residuo de Cu67. Si el cuerpo de sublimacion se usa para sublimar otros tipos de materiales, el cuerpo de sublimacion puede estar compuesto por un material diferente tal como es conocido por los expertos en la materia. La cupula de vado 64 puede estar compuesta por cualquier material adecuado, tal como vidrio o metal. En la realizacion preferida, la unidad acopladora 66 esta compuesta principalmente por acero inoxidable, con la excepcion de las juntas toricas, que pueden ser de cualquier material polimerico resistente qmmicamente adecuado, tal como, por ejemplo, copolfmeros de hexafluoropropileno (HFP) y fluoruro de vinilideno (VDF o VF2), terpolfmeros de tetrafluoroetileno (TFE), fluoruro de vinilideno (VDF) y hexafluoropropileno (HFP), y similares, fabricados con la marca comercial VITON® por DuPont Performance Elastomers lLc. Pueden utilizarse otros materiales de construccion sin alejarse del espmtu de la invencion, siempre que el material seleccionado no de como resultado contaminacion no deseada del Zn68 sublimado y siga proporcionando una junta a presion hermetica a fugas.

La figura 5B y la figura 5C proporcionan vistas isometricas de una configuracion alternativa para la cupula de vado y el acoplador. La figura 5B muestra las partes parcialmente desensambladas, mientras que la figura 5C muestra la cupula y el acoplador fijados entre sf La unidad acopladora 66b incluye la funda 68b, que es roscada en un extremo para acoplamiento con el anillo roscado 74b, con una junta torica, no mostrada, tal como se ha descrito anteriormente con respecto a la figura 5. La funda 68b tambien incluye una brida 69b en su otro extremo. La cupula de vado 64b incluye una empaquetadura 67b que esta dimensionada y configurada para sellarse contra la brida 69b, cuando el extremo abierto 63b de la cupula 64b esta recibido dentro de la funda 68b. La abrazadera 75 esta dimensionada y configurada para comprimir la empaquetadura 67b contra la brida 69b, formando una junta hermetica a vado. La cupula 64b tambien incluye un puerto de vacio embridado 65b para conexion a una fuente de vado. En las realizaciones mostradas en las figuras 5B y 5C, los componentes (diferentes de la empaquetadura y la junta torica) estan preferentemente compuestos por un metal tal como acero inoxidable.

Los resultados del ensayo han mostrado que la separacion de zinc-cobre creada mediante el uso del aparato y los metodos de sublimacion desvelados es extremadamente eficiente. Muy poco Cu67 es transportado con el zinc sublimado-depositado y cantidades extremadamente pequenas de zinc se quedan atras con el Cu67 en la capsula. El residuo de Cu67 restante, sin embargo, puede purificarse adicionalmente mediante disolucion en un acido (por ejemplo, un acido mineral tal como acido sulfurico, acido clorddrico, acido fosforico, acido dtrico, o una combinacion de acidos minerales). Los ensayos han mostrado que las ceramicas, y en particular alumina, tienen solubilidad despreciable en acidos, asf que no se introducen sustancialmente impurezas adicionales a traves de la purificacion adicional del zinc sublimado mediante la solucion de acido.

El zinc sublimado puede procesarse adicionalmente para separar eficientemente las trazas restantes de zinc del cobre usando intercambio ionico con una resina de intercambio ionico selectiva de cobre y/o zinc (por ejemplo, una resina de amina cuaternizada), intercambio anionico (columnas AG 1-X8 de BioRad), o un reactivo extractor quelante o solvatante, preferentemente inmovilizado sobre una resina de intercambio ionico o sustrato de sflice, para dar una sal de Cu67 de pureza adecuada y actividad espedfica para uso en aplicaciones medicas humanas. En una realizacion, el residuo de cobre se disuelve en acido clorddrico y los iones de Cu67 resultantes se purifican sobre una resina de intercambio ionico de amina cuaternaria, tal como se conoce bien en la tecnica (vease, por ejemplo, Mushtaq, A., Karim, H., Khan, M., 1990. Production of no-carrier-added 64Cu and 67Cu in a reactor. J. Radioanal. Nucl. Chem. 141, 261-269).

Los reactivos extractores quelantes y solvatantes de metales adecuados se conocen bien en la tecnica e incluyen, por ejemplo, los reactivos extractores de la marca CYANEX® disponibles de Cytec Industries, Inc., West Patterson, N.J., que comprenden materiales organofosforosos tales como oxidos de organofosfina, acidos organofosforicos, y

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acido organotiofosfmicos. Dicho reactivo extractor puede estar inmovilizado sobre perlas de resina o sflice, tal como se conoce en la tecnica. Vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos N.° 5.279.745; Kim et al., Korean Journal of Chemical Engineering, 2000; 17(1): 118-121; Naik et al., Journals of Radio analytical and Nuclear Chemistry, 2003; 257(2): 327-332; Chah et al, Separation Science and Technology, 2002; 37(3): 701-716; y Jal et al., Talanta, 2004; 62(5): 1005-1028. El Cu67 recuperado despues del intercambio ionico normalmente puede obtenerse en actividad espedfica de hasta 100 kCi/g a una pureza adecuada para uso medico humano.

El sublimado de Zn68 se recicla preferentemente para uso como otra diana, para reducir el nivel de contaminante de cobre frio en la diana de Zn68 con cada reciclado sucesivo, dando de este modo un residuo de cobre radiactivo que contiene una mayor proporcion de Cu67 respecto a cobre no radiactivo despues de cada etapa de reciclado, tal como se ha descrito anteriormente.

La figura 6 muestra un aparato de reciclado ejemplar 100 para reciclar sublimado de Zn68 105 para uso como otra diana. El aparato de reciclado 100 incluye un tubo de sublimacion 62, una tolva 102 y una capsula 40 (por ejemplo, tal como se describe en las figuras 1-5). Incluyendo el tubo de sublimacion 62 sublimado de Zn68 105 sobre la pared interior del tubo se invierte y se coloca sobre la tolva 102. La tolva 102 tiene un exterior sustancialmente cilmdrico e incluye un embudo interno 104 configurado para depositar Zn68 lfquido fundido en la capsula 40 cuando el tubo de sublimacion 62 es calentado para fundir el zinc depositado sobre el interior del tubo. En la realizacion preferida, la tolva 102 esta compuesta por un grafito de alta densidad, alta pureza tal como POCO; opcionalmente el grafito puede estar revestido con carbon vttreo. La tolva 102, sin embargo, puede estar compuesta por diversos materiales diferentes, siempre que el material no reacciones qmmicamente con el zinc lfquido.

Durante el uso, el aparato de reciclado 100 se coloca dentro de un entorno hermetico (no mostrado) tal como es conocido por los expertos en la materia para crear una estructura de gas inerte sustancialmente libre de oxfgeno alrededor del aparato 100. El entorno hermetico se inserta a continuacion en un horno u otro aparato de calentamiento de modo que el zinc sublimado 105 se funda desde el tubo de sublimacion 62. El entorno hermetico puede estar compuesto por cuarzo, acero, o cualquier otro material adecuado. La tolva 102 dirige el Zn68 lfquido fundido en la capsula 40. En la realizacion preferida, este proceso se realiza con una carga de gas inerte a presion atmosferica, con temperaturas en el intervalo de aproximadamente 450 a aproximadamente 550 °C. Los experimentos han demostrado que es posible procesar y reciclar el zinc de la manera descrita en nuevos lingotes diana contenidos dentro de nuevas capsulas con perdida despreciable del material de zinc. El ciclo de fusion y llenado debe ser suficientemente lento (de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 °C por minuto de velocidad de calentamiento) para evitar agrietamiento termico del tubo de sublimacion (por ejemplo, un tubo de alumina).

Mediciones han mostrado que la unidad diana desvelada en el presente documento da como resultado una dosis de radiacion por unidad de tiempo muy baja desde los materiales estructurales dado que la alumina y el aluminio son materiales de baja activacion. Despues de operaciones en linac, el principal peligro de radiacion es proporcionado por el propio material diana de zinc. Las operaciones con Zn68 enriquecido (>99 %) se caracterizan por una activacion aun mas baja, dado que Cu67 sera el isotopo predominante, y tiene una emision gamma muy suave que es facil de blindar.

El siguiente ejemplo se proporciona para ilustrar adicionalmente ciertos aspectos de la presente invencion, y no debe interpretarse que limita la invencion de ninguna manera.

Ejemplo 1. Sublimacion del lingote diana de zinc.

La separacion por sublimacion del zinc metalico irradiado del radioisotopo Cu67 se consiguio en un lingote diana de zinc. El lingote diana de zinc solido dentro de una capsula de alumina se coloco dentro de un tubo de sublimacion de aluminio hermetico a vacfo. La parte inferior del tubo de sublimacion se coloco en un horno de tubos y se calento en un vacfo interno, a aproximadamente 700 °C. El zinc sublimado se deposito sobre la parte superior mas fresca del tubo de sublimacion, que estaba fuera del horno. La sublimacion se produda muy rapidamente, a aproximadamente mas de 40 g/h en un modesto vado de aproximadamente 1 mTorr. El ciclo de calentamiento y sublimacion era suficientemente lento, de aproximadamente menos de 3 °C por minuto, para evitar agrietamiento termico de la alumina. Una vez que el proceso de sublimacion estaba completo, el horno se apago y se permitio enfriar al sistema a una velocidad lenta.

Todas las referencias, incluyendo publicaciones, solicitudes de patente, y patentes, mencionadas en el presente documento se incorporan por el presente como referencia en la misma medida que si se indicara individual y espedficamente que cada referencia se incorporaba como referencia y se describieran en su totalidad en el presente documento.

Debe interpretarse que el uso de los terminos “un” y “una” y “el/la” y referencias similares en el contexto de describir la invencion (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) cubren tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto. Las expresiones “que comprende”, “que tiene”, “que incluye”, y “que contiene” deben interpretarse como expresiones abiertas (es decir, que significan “que incluye, aunque sin limitarse a”,) a menos que se indique lo contrario. La

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mencion de intervalos de valores en el presente documento pretende simplemente servir como un metodo abreviado para mencionar individualmente cada valor independiente que esta dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor independiente se incorpora en la memoria descriptiva como si se mencionara individualmente en el presente documento. Todos los valores numericos obtenidos mediante medicion (por ejemplo, peso, concentracion, dimensiones ffsicas, velocidades de eliminacion, caudales, y similares) no deben interpretarse como numeros absolutamente precisos, y debe considerarse que abarcan valores dentro de los lfmites conocidos de las tecnicas de medicion usadas habitualmente en la tecnica, independientemente de si el termino “aproximadamente” se indica o no explfcitamente. Todos los metodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o sea claramente contradicho de otro modo por el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, “tal como”) proporcionados en el presente documento, pretende meramente iluminar mejor ciertos aspectos de la invencion y no plantea una limitacion al alcance de la invencion a menos que se reivindique lo contrario. No debe interpretarse que ningun lenguaje en la memoria descriptiva indica ningun elemento no reivindicado como esencial para la practica de la invencion.

En el presente documento se describen realizaciones preferidas de esta invencion, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invencion. Variaciones de esas realizaciones preferidas pueden volverse evidentes para los expertos en la materia tras leer la descripcion anterior. Los inventores esperan que los expertos en la materia empleen dichas variaciones segun sea apropiado, y los inventores pretenden que la invencion se ponga en practica de otra manera a como se ha descrito espedficamente en el presente documento. Por consiguiente, esta invencion incluye todas las modificaciones y equivalentes del asunto mencionado en las reivindicaciones adjuntas en el presente documento segun se permita por la ley aplicable. Ademas, cualquier combinacion de los elementos descritos anteriormente en todas las posibles variaciones de la misma esta abarcada por la invencion a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga de otro modo claramente por el contexto.

Claims (15)

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   REIVINDICACIONES

   1. Un metodo para producir radioisotopo Cu67 que comprende irradiar un lingote diana metalico de Zn68, contenido dentro de una capsula sellada y en contacto mtimo con esta, con un haz de rayos gamma de alta energfa para convertir al menos una parte del Zn68 en Cu67, y a continuacion aislar Cu67 de la diana irradiada; en el que la capsula esta compuesta por un material ceramico que no reacciona qmmicamente con el zinc fundido; el material ceramico se selecciona para promover el contacto ffsico estrecho entre la ceramica y el lingote diana de Zn68 solido para proporcionar una interfaz hermetica para buena conductividad termica; y el Zn68 esta sustancialmente libre de trazas de oxfgeno residual que interfieren en el contacto del Zn68 con la capsula.
2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que aislar Cu67 comprende eliminar por sublimacion zinc a partir del lingote diana irradiado a una temperatura elevada al vado sobre un tubo de sublimacion, opcionalmente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 700 °C a una presion en el intervalo de aproximadamente 10-5 a aproximadamente 10-3 Torr, para dejar un residuo metalico sustancialmente libre de zinc que contiene Cu67 en la capsula, en el que el tubo de sublimacion esta compuesto por un material ceramico que no reacciona qmmicamente con el zinc fundido.
3. 3. El metodo de la reivindicacion 2, que comprende ademas hacer reaccionar el residuo metalico dentro de la capsula con un acido acuoso para la separacion de los iones Cu67 de cualquier zinc que quedara en la capsula despues de sublimar el zinc.
4. 4. El metodo de la reivindicacion 3, que comprende ademas eliminar el zinc restante de los iones Cu67 mediante intercambio anionico.
5. 5. El metodo de la reivindicacion 2, que comprende ademas recuperar el Zn68 sublimado a partir del tubo de sublimacion invirtiendo el tubo de sublimacion que contiene el Zn68 sublimado sobre una tolva que contiene una capsula de ceramica sustancialmente vacfa; colocar el tubo de sublimacion invertido y la tolva que contiene una capsula de ceramica sustancialmente vacfa dentro de un entorno hermetico con una carga de gas inerte; y calentar al menos una parte del entorno hermetico de modo que el Zn68 fundido se dirija al interior de la capsula de ceramica; y opcionalmente repetir la etapa de irradiar el Zn68 depositado dentro de la capsula de ceramica sellada con un haz de rayos gamma de alta energfa para convertir al menos una parte del Zn68 en Cu67, y a continuacion aislar Cu67 de la diana irradiada.
6. 6. El metodo de la reivindicacion 5, en el que la tolva esta compuesta por grafito.
7. 7. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la capsula esta compuesta por un material seleccionado entre el grupo que consiste en alumina y nitruro de aluminio.
8. 8. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la capsula esta sellada dentro de un cuerpo diana que comprende un cuerpo de jaula acoplado a un tapon enroscable para formar una junta sustancialmente hermetica al agua sobre la capsula.
9. 9. El metodo de la reivindicacion 8, en el que el cuerpo diana comprende ademas una tapa que se fijara a la capsula y una arandela colocada entre la tapa y la capsula para ayudar en la creacion de una junta hermetica al agua.
10. 10. Una unidad diana para producir radioisotopo Cu67, que comprende:

    un cuerpo de jaula acoplado de forma que pueda liberarse a un tapon enroscable; y

    una capsula de ceramica que comprende un lingote diana de Zn68 solido y que tiene un extremo abierto y un extremo cerrado;

    en la que la capsula de ceramica esta sellada dentro del cuerpo diana entre el cuerpo de jaula y el tapon enroscable para formar una junta sustancialmente hermetica al agua sobre el extremo abierto de la capsula; la capsula esta compuesta por un material ceramico que no reacciona qmmicamente con el zinc fundido; el material ceramico se selecciona para promover el contacto ffsico estrecho entre la ceramica y el lingote diana de Zn68 solido para proporcionar una interfaz hermetica para buena conductividad termica; y el Zn68 esta sustancialmente libre de trazas de oxfgeno residual que interfieren en el contacto del Zn68 con la capsula.
11. 11. La unidad diana de la reivindicacion 10, en la que el cuerpo diana comprende ademas una tapa sobre el extremo abierto de la capsula y una arandela colocada entre la tapa y la capsula para ayudar en la creacion de la junta hermetica al agua.
12. 12. La unidad diana de la reivindicacion 10, en la que la unidad diana esta configurada para acoplarse con un soporte de la diana para irradiacion de la diana de Zn68.
13. 13. La unidad diana de la reivindicacion 10, en la que la capsula de ceramica esta compuesta por un material seleccionado entre el grupo que consiste en alumina y nitruro de aluminio.
14. 14. Un dispositivo para la sublimacion de Zn68 a partir de Cu67, que comprende:

    un tubo de sublimacion de ceramica que tiene un extremo abierto y un extremo cerrado;

    una capsula de ceramica que contiene un lingote diana de Zn68 solido que contiene Zn68 y Cu67, y que tiene un 5 extremo abierto y un extremo cerrado; estando la capsula compuesta por un material ceramico que no reacciona

    qmmicamente con el zinc fundido; y

    un acoplador dimensionado y configurado para acoplar, de forma que pueda liberarse, el extremo abierto del tubo de sublimacion con una fuente de vado y formar una junta de vado hermetica a fugas cuando el tubo se calienta a temperaturas en el intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 700 °C.

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15. 15. El dispositivo de la reivindicacion 14, en el que el tubo de sublimacion de ceramica esta compuesto por un material seleccionado entre el grupo que consiste en alumina y nitruro de boro; y la capsula de ceramica esta compuesta por un material seleccionado entre el grupo que consiste en alumina y nitruro de aluminio.