ES2597827B2 - Uso de compuestos melatoninérgicos para tratar la superficie ocular - Google Patents

Uso de compuestos melatoninérgicos para tratar la superficie ocular Download PDF

Info

Publication number
ES2597827B2
ES2597827B2 ES201500545A ES201500545A ES2597827B2 ES 2597827 B2 ES2597827 B2 ES 2597827B2 ES 201500545 A ES201500545 A ES 201500545A ES 201500545 A ES201500545 A ES 201500545A ES 2597827 B2 ES2597827 B2 ES 2597827B2
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
agomelatine
tear secretion
tear
iik7
mca
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES201500545A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2597827A1 (es
Inventor
Alejandro MARTÍNEZ AGUILAR
Begoña FONSECA VÁZQUEZ
Juan Gonzalo CARRACEDO RODRÍGUEZ
Jesús PINTOR JUST
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ocupharm Diagnostics Sl
Original Assignee
Ocupharm Diagnostics Sl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ocupharm Diagnostics Sl filed Critical Ocupharm Diagnostics Sl
Priority to ES201500545A priority Critical patent/ES2597827B2/es
Publication of ES2597827A1 publication Critical patent/ES2597827A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2597827B2 publication Critical patent/ES2597827B2/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Uso de compuestos melatoninérgicos para tratar la superficie ocular.#Incremento de la secreción lagrimal y/o mejorar la calidad de la película lagrimal por medio de análogos de melatonina como la agomelatina, 5-MCA-NAT y/o IIK7. La presente invención describe un método para el incremento de las secreción lagrimal y/o mejorar la calidad de la película lagrimal mediante la administración de una formulación farmacéutica de la sustancia agomelatina (N-[2-(7-metoxinaftalen-1-il)etil]acetamida), 5-MCA-NAT (5-Metoxicarbonilamino-N-acetiltriptamina) y/o IIK7 (N-Butanoil 2-(9-metoxi-6H-iso-indolo[2,1-a]indol-11-il)-etanamina)) y/o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. En la presente invención se reivindica también el uso de la agomelatina, 5-MCA-NAT y/o IIK7 y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o prevención del ojo seco y/o enfermedades caracterizadas por una disminución de la secreción lagrimal y/o por una mala calidad de la película lagrimal. Dicho medicamento se administra preferentemente por vía tópica, vehiculizado o no mediante liposomas, y puede presentarse en distintas formas farmacéuticas, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, colirios, gotas de líquido, lavados de líquido, lentes de contacto, geles, cremas, ungüentos, pomadas y sprays.

Description

5
10
15
20
25
30
35
ES 2 597 827 A1
como “mala calidad de la pellcula lagrimal” y tambien como “sospecha de ojo seco”. El ojo seco es una enfermedad muy prevalente afectando a entre un 14 y un 33% de la poblacibn mundial, dependiendo del estudio y de la definicibn usada (Messmer EM. The pathophysiology, diagnosis, and treatment of dry eye disease. Dtsch Arztebl Int. 112(5):71-81 (2015)).
La clasificacibn del ojo seco esta basada en dos bloques: desde una perspectiva etiologica y desde la influencia del entorno, que predispone al desarrollo de ojo seco. La clasificacibn etiologica a su vez esta subdividida en dos grupos principales: Ojo seco por deficiencia en la fase acuosa de la Ibgrima, y ojo seco evaporativo. Sin embargo, estos grupos no son independientes, dado que la enfermedad iniciada en uno de los grupos principales puede coexistir con circunstancias que provoquen ojo seco dentro del otro grupo (Lemp MA. Management of dry eye disease. Am J Manag Care. 14(3 Suppl):S88-101 (2008)).
Las opciones de tratamiento actuales para el ojo seco son suplementos de lagrimas, tambien llamados lubricantes, conocidos como lagrimas artificiales. La eficacia de esta opcion es dificil de comprobar, debido a que no se pueden observar sus efectos o porque los agentes actualmente disponibles no tienen una actividad discernible del efecto de la lubricacion. Se puede observar una mejora en los slntomas, pero no es suficiente como para resolver la patologia en la superficie ocular o la inflamacibn que presentan en la superficie ocular (Moshirfar M, Pierson K, Hanamaikai K, Santiago- Caban L, Muthappan V, Passi SF. Artificial tears potpourri: a literature review. Clin Ophthalmol. 31 ;8:1419-1433 (2014)).
Otras opciones de tratamiento son los medicamentos antiinflamatorios como ciclosporina, corticoides, tetraciclinas y analogos; dispositivos de retention lagrimal, como los tapones de oclusibn permanente del conducto lagrimal; gafas de humedad; lentes de contacto; y autotransplante de glandula lagrimal. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos esta exento de efectos secundarios no deseados (Colligris B, Crooke A, Huete-Toral F, Pintor J. An update on dry eye disease molecular treatment: advances in drug pipelines. Expert Opin Pharmacother. 15(10):1371-1390 (2014)).
En la busqueda de nuevas sustancias mas eficaces y con menos efectos secundarios para el tratamiento del ojo seco se han ensayado nuevas moleculas, tanto naturales como sinteticas. Una de las moleculas de origen natural estudiada y ensayada es la melatonina.
La melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina) es una neurohormona secretada por la glandula pineal que sigue un ritmo circadiano en su produccidn y secrecion al torrente sanguineo. Los niveles de esta hormona aumentan en la sangre con el atardecer y 5 tienen un maximo a las 2 de la manana. La melatonina ha sido relacionada con un numero importante de aspectos de investigation medica (Reiter RJ, Tan DX, Galano A. Melatonin: exceeding expectations. Physiology (Bethesda). 29(5):325-333 (2014)). El tratamiento de la enfermedad de Parkinson, epilepsia u otros desordenes del comportamiento, demuestran el potencial farmacologico de esta sustancia. Por 10 ejemplo, la patente, U.S. Pat. No. 3,642,994 describe el tratamiento sintomatico de las mencionadas enfermedades por medio de la administration oral o parenteral de melatonina.
El tratamiento con melatonina de distintas patologias en diferentes modelos de 15 experimentation ha puesto de manifiesto la presencia de esta neurohormona en el espacio intraocular, sin embargo en la literatura cientifica se ha podido demostrar que la melatonina no tiene efecto sobre la secrecion lagrimal per se lo cual no la hace en , principio atractiva para el tratamiento de la sequedad ocular (Hoyle CH, Peral A, Pintor J. Melatonin potentiates tear secretion induced by diadenosine tetraphosphate in the 20 rabbit. Eur J Pharmacol. 552(1-3):159-161 (2006)).
Por otra parte, la agomelatina es un analogo de la melatonina y un potente agonista de los receptores de la melatonina MT1 y MT2 y, con una menor afinidad, antagoniza el receptor 5-HT2c asociando un incremento de la liberation de dopamina y 25 noradrenalina en la corteza frontal, un area involucrada en el humor, ansiedad y la cognition. La agomelatina carece de efectos sobre la recaptacion de otras monoaminas y no posee afinidad por receptores sensibles a las benzodiacepinas, histaminergicos, adrenergicos, a o 3, colinergicos, ni por los receptores dopaminergicos. Este analogo de la melatonina se emplea actualmente como principio 30 activo para el tratamiento de la depresion. La comercializacion de la agomelatina fue autorizada por la European Medicines Agency (EMA) en febrero del ano 2009 y esta aprobada para una unica indication: el tratamiento de episodios de depresion mayor en adultos. La agomelatina se comercializa bajo dos nombres comerciales distintos Valdoxan® y Thymanax®. La mayor parte de los efectos secundarios asociados a 35 agomelatina son leves o moderados. La mayor parte de ellos son transitorios y no conllevan el abandono del tratamiento.
5
10
15
20
25
30
35
Explication de la invention
En la presente invention se describe un metodo para aumentar la secretion lagrimal y/o mejorar la calidad de la pelicula lagrimal en un sujeto que comprende la administration de analogos de melatonina (agomelatina, 5-MCA-NAT y/o IIK7) y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. La invention tambien se refiere al tratamiento y/o prevention del ojo seco y/o enfermedades caracterizadas por una disminucion de la secretion lagrimal y/o por una mala calidad de la pelicula lagrimal, mediante la administration de una cantidad de y/o analogos de melatonina (agomelatina, 5-MCA-NAT y/o IIK7) y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, que sea eficaz para aumentar la secretion lagrimal, en un paciente, a niveles en que la progresion de la enfermedad se detenga o desaparezcan los signos y/o sintomas.
En la presente invention, la expresion ojo seco se refiere a aquel ojo con superficie ocular deteriorada, inestabilidad de la pelicula lagrimal, baja lagrimacion, alta osmolaridad, valores escasos de mucinas y lisozima y/o con sintomas como disconfort, picor, sequedad y/o sensation de arena.
En la presente invention, las expresiones “sujeto” o “paciente” son equivalentes e intercambiables y se refieren a cualquier especie animal que sea susceptible de presentar un valor de secretion lagrimal y/o osmolaridad inferior a los valores normales establecidos para esa especie animal y raza de la que se trate, y/o sea susceptible de padecer ojo seco -en cualquiera de sus variedades- y/o cualquier enfermedad caracterizada por una disminucion de la secretion lagrimal y/o una mala calidad de la pelicula lagrimal. Ejemplos de especies animales incluidas dentro del alcance de estas expresiones son el ser humano, raton, conejo, perro, gato y caballo entre otros.
Se debe tener en cuenta que el uso en esta description y en las reivindicaciones de los articulos el/la, un/a/o incluye la referenda al plural a no ser que en el contexto se indique explicitamente lo contrario.
La presente memoria reivindica un metodo para aumentar la secretion lagrimal y/o mejorar la calidad de la pelicula lagrimal en un sujeto. Otro aspecto de la invention reivindica un metodo para tratar y/o prevenir el ojo seco y/o enfermedades caracterizadas por una disminucion de la secretion lagrimal y/o por una mala calidad
5
10
15
20
25
30
de la pelicula lagrimal, en un paciente. De modo mas particular, la presente memoria se refiere a un metodo para aumentar la secrecion lagrimal y/o mejorar la calidad de la pelicula lagrimal usando agomelatina (N-[2-(7-metoxinaftalen-1-il)etil]acetamida), 5- MCA-NAT (5-Metoxicarbonilamino-A/-acetiltriptamina) y/o IIK7 (N-Butanoil 2-(9-metoxi- 6H-iso-indolo[2,1-a]indol-11-il)-etanamina), y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en un sujeto. Otro aspecto de la presente memoria se refiere a un metodo para tratar y/o prevenir el ojo seco y/o enfermedades caracterizadas por una disminucion de la secrecion lagrimal y/o por una mala calidad de la pelicula lagrimal caracterizadas por una disminucion de la secrecion lagrimal y/o mala calidad de la pelicula lagrimal usando agomelatina (N-[2-(7-metoxinaftalen-1-il)etil]acetamida), 5- MCA-NAT (5-Metoxicarbonilamino-A/-acetiltriptamina) y/o IIK7 (N-Butanoil 2-(9-metoxi- 6H-iso-indolo[2,1-a]indol-11-il)-etanamina), y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en un paciente.
La presente invencion se describe como un metodo para aumentar la secrecion lagrimal y/o mejorar la calidad de la pelicula lagrimal, por medio de la aplicacion de agomelatina (N-[2-(7-metoxinaftalen-1-il)etil]acetamida), 5-MCA-NAT (5- Metoxicarbonilamino-A/-acetiltriptamina) y/o IIK7 (N-Butanoil 2-(9-metoxi-6H- iso-indolo[2,1-a]indol-11-il)-etanamina), y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, asi como los metodos de uso de dichos compuestos en el ojo seco y/o enfermedades caracterizadas por una disminucion de la secrecion lagrimal y/o por una mala calidad de la pelicula lagrimal.
Las sustancias a las que se hace referenda en la presente invencion, agomelatina (N- [2-(7-metoxinaftalen-1-il)etil]acetamida), 5-MCA-NAT (5-Metoxicarbonilamino-A/- acetiltriptamina) y/o IIK7 (N-Butanoil 2-(9-metoxi-6H-iso-indolo[2,1-a]indol-11- il)-etanamina), vienen descritas por las siguientes formulas (l-lll):
imagen1
imagen2
imagen3
El compuesto agomelatina, N-[2-(7-metoxinaftalen-1-il)etil]acetamida, se caracteriza por unirse de modo especlfico a los receptores de melatonina del tipo MT) y MT2 10 (Audinot, V., Mailliet, F., Lahaye-Brasseur, C., Bonnaud, A., Le Gall, A., Amosse, C., Dromaint, S., Rodriguez, M., Nagel, N., Galizzi, J.P., Malpaux, B., Guillaumet, G., Lesieur, D., Lefoulon, F., Renard, P., Delagrange, P., Boutin, J.A., 2003. New selective ligands of human cloned melatonin MTi and MT2 receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 367, 553-561.).
15
El compuesto 5-Metoxicarbonilamino-A/-acetiltriptamina, tambien llamado 5-MCA-NAT, se caracteriza por unirse a los receptores denominados tentativamente MT3, a traves de los cuales, junto a los MT2, median sus acciones fisiologicas y farmacologicas (Alarma-Estrany P, Pintor J. Melatonin receptors in the eye: location, second 20 messengers and role in ocular physiology. Pharmacol Ther. 2007 Mar;113(3):507-22.
El compuesto N-Butanoil 2-(9-metoxi-6H-iso-indolo[2,1-a]indol-11-il)-etanamina, tambien llamado IIK7, se caracteriza por unirse de una manera mas selectiva a los receptores MT2 de melatonina (Alarma-Estrany P, Crooke A, Mediero A, Pelaez T, 25 Pintor J. Sympathetic nervous system modulates the ocular hypotensive action of MT2- melatonin receptors in normotensive rabbits. J Pineal Res. 2008 Nov;45(4):468-75).
En la presente memoria se reivindican distintas formulaciones farmaceuticas de
5
10
15
20
25
30
35
agomelatina (N-[2-(7-metoxinaftalen-1-il)etil]acetamida), 5-MCA-NAT (5- Metoxicarbonilamino-A/-acetiltriptamina) y/o IIK7 (N-Butanoil 2-(9-metoxi-6H- iso-indolo[2,1-a]indol-11-il)-etanamina), y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para su uso en el incremento de la secrecion lagrimal asf como en el tratamiento y/o prevention del ojo seco y/o enfermedades caracterizadas por tener asociado ojo seco y/o mala calidad de la pellcula lagrimal, en un paciente. De manera mas particular, las enfermedades caracterizadas por tener ojo seco se seleccionan del grupo comprendido entre otras por Slndrome de Sjogren, aniridia, artritis reumatoides, lupus, sarcoidosis, alergias y enfermedades de la piel o situaciones eventuales como la menopausia o como consecuencia de situaciones ambientales como por ejemplo, condiciones muy bajas de humedad, temperaturas elevadas, dispositivos de calefaccion o aires acondicionados. Igualmente algunos tratamientos farmacologicos y/o quirurgicos pueden acarrear sequedad ocular, como el empleo de descongestivos y antihistamlnicos, tranquilizantes, antidepresivos y pildoras para dormir, diureticos, pildoras anticonceptivas, algunos anestesicos, medicamentos para el tratamiento de la hipertension arterial (beta bloqueantes) y para trastornos digestivos (anticolinergicos) u operaciones de cirugia refractiva.
Otro aspecto de la presente memoria se refiere al hecho de que los medicamentos de la presente invencion se administran en una cantidad profilactica y/o terapeutica eficaz y esta adaptado para su administration por una via seleccionada del grupo comprendido por las vlas topica, lentes de contacto, oral, intracamerular, intravitrea, sublingual, rectal, intradermica, subcutanea, intramuscular, endovenosa, intracardlaca, intraraquldea, intraarticular, percutanea o transd6rmica, e inhalada o mediante dipositivos oculares de liberation regulada.
En un modo de realization de la presente invencion, el medicamento se administra por via topica, estando el compuesto vehiculizado o no mediante liposomas, y presenta una forma farmaceutica seleccionada del grupo comprendido por soluciones, suspensiones, emulsiones, colirios, gotas de llquido, lavados de llquido, lentes de contacto, geles, cremas, unguentos, pomadas y sprays.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un ensayo especlficamente disenado para demostrar la eficacia de la agomelatina (N-[2-(7-metoxinaftalen-1-il)etil]acetamida), 5- MCA-NAT (5-Metoxicarbonilamino-A/-acetiltriptamina) y/o IIK7 (N-Butanoil 2-(9-metoxi- 6H-iso-indolo[2,1-a]indol-11-il)-etanamina), y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos en el incremento de la secrecion lagrimal y/o mejora de la calidad de la
ES 2 597 827 A1
pelicula lagrimal en un sujeto Consecuentemente, mediante el ensayo descrito queda tambien de manifiesto la eficacia de la agomelatina, 5-MCA-NAT, y/o IIK7 y/o sales farmaceuticamente aceptables de la misma en el tratamiento y/o prevencion del ojo seco y/o enfermedades caracterizadas por tener asociado ojo seco.
5
El ensayo comprende tres etapas principales. En primer lugar, se mide la secrecion lagrimal de la especie animal elegida para el ensayo. En segundo lugar, se prepara una formulacion farmaceutica de agomelatina, 5-MCA-NAT, y/o IIK7 y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y se administra a la especie animal en 10 cuestion. En tercer lugar, y una vez administrada la composicion farmaceutica, se mide la secrecion lagrimal cada cierto tiempo para observar su variation a lo largo del tiempo.
A partir de los datos obtenidos con las distintas mediciones es posible construir la 15 curva que muestra el efecto del principio activo a lo largo del tiempo. Mediante esta curva se puede determinar como varia el efecto del principio activo con el tiempo, asi como el efecto maximo que alcanzan.
De forma mas concreta, a partir de los datos recogidos en el ensayo se puede sacar 20 informacion sobre cual es el incremento de secrecion lagrimal que se obtiene respecto al valor inicial, cu^nto tarda en alcanzarse ese valor m&ximo de secrecion lagrimal, durante cuanto tiempo se mantiene ese valor de secrecion lagrimal alcanzado y a partir de que instante comienza a volver a valores basales la secrecion lagrimal.
25 De manera m£s particular, se eligio para el ensayo al conejo albino de Nueva Zelanda como modelo experimental y se midio la secrecion lagrimal de sus ojos antes y despues de la administration de la formulacion farmaceutica de agomelatina, 5-MCA- NAT, y/o IIK7 preparada.
30 Description de las figuras
Figura 1: En este grafico se presenta una comparativa de la evolution de la secrecion lagrimal entre el grupo de control y los grupos de tratamiento, desde justo antes de la administracion de la formulacibn farmaceutica hasta tres horas despues de la administracion. Segun la informacion proporcionada por la grafica, la administracion de 35 agomelatina, 5-MCA-NAT e IIK7 en un conejo albino de Nueva Zelanda siguiendo el procedimiento descrito en los ejemplos 1, 2 y 3, respectivamente, de la section “Modo de realization de la invention” son capaces de conseguir un incremento de la
5
10
15
20
25
30
ES 2 597 827 A1
secrecion lagrimal de un 28,3%, 27,7% y 27,9% respectivamente, a los 60 minutos de la administration, manteniendose elevada desde los 30 hasta los 180 minutos.
Figura 2: Este grafico muestra cual es el efecto maximo de agomelatina, 5-MCA-NAT e IIK7 en un conejo albino de Nueva Zelanda. Este efecto se produce a los 60 minutos tras la aplicacion de agomelatina, 5-MCA-NAT e IIK7, con una duration de unos 150 minutos, siendo estadisticamente significativa para el incremento de secrecion lagrimal.
Modo de realization de la invention
Eiemplo 1:
A. Preparation de la formulation farmaceutica a administrar:
La formulation farmaceutica de agomelatina a administrar de la presente invention se prepare disolviendo 2433 pg del compuesto en 1000 pL de dimetil sulfoxido (DMSO), preparandose una solution concentrada del principio activo (solution madre). Hubo de realizarse esta etapa previa ya que agomelatina no es soluble en soluciones acuosas. 10 pL de esta solution concentrada se mezclaron con 990 pL de solution salina (NaCI 0,9 %), obteniendose una solucidn final de concentration 100 pM, que constituiria la formulation farmaceutica final de agomelatina a administrar.
En la siguiente tabla se detalla la composition de la formulation final de agomelatina empleada en el ensayo:
Ingrediente
Cantidad 1
Agomelatina
10 pL de la solution madre 10 mM
(preparada en DMSO)
Solution salina (NaCI 0,9
990 pL
%)
5
10
15
20
25
30
35
B. Diseno y realization del ensayo:
Se diseno un ensayo especifico para evaluar la seguridad y eficacia de agomelatina como agente estimulador de la secretion lagrimal. El ensayo disenado comprendia tres etapas principales:
Etapa a: en primer lugar, medicidn de la secretion lagrimal de la especie animal elegida para el ensayo,
Etapa b: en segundo lugar, preparation de una formulation farmaceutica de agomelatina y administration de la misma a la especie animal en cuestion,
Etapa c: en tercer lugar, y una vez administrada la composition farmaceutica, medicion de la secretion lagrimal cada cierto tiempo para observar su variation a lo largo del tiempo.
Una vez disenado el ensayo, y teniendo en cuenta que la secretion lagrimal tiene un valor caracteristico y diferente segun la especie animal y la raza de la que se trate, se escogio como modelo experimental para la realization del ensayo al conejo albino de Nueva Zelanda. Se utilizo una muestra de 12 conejos de los cuales seis de ellos fue asignado aleatoriamente al grupo control y el resto fueron asignados al grupo de tratamiento.
Etapa a: En todos los conejos se realizaron una medicion de secretion lagrimal antes de la administration de la formulation farmaceutica de agomelatina. La medicion tuvo lugar justo antes del momento de la administration (t=0). Para medir los valores de secrecidn lagrimal se utilizaron tiras de schirmer tear flo HUB pharmaceuticals LLC.
Al valor basal obtenido antes de la administration de la formulation farmaceutica (constituida en el caso del conejo control solo por vehlculo, sin la presencia de agomelatina) recogido en el conejo control justo antes de administrar dicha formulation farmaceutica (t=0) se establecio como valor de referencia y se le asigno el valor de 100% de secretion lagrimal. El resto de los valores medidos tanto en el conejo control como en los conejos del grupo de tratamiento se normalizaron respecto a ese valor del 100%.
Etapa b: Se administro por via topica ocular a cada conejo del grupo de tratamiento 10 pL de la formulation final de agomelatina preparada siguiendo el procedimiento descrito en el apartado A de esta section en forma de gotas. Al conejo control se le
5
10
15
20
25
30
ES 2 597 827 A1
administro por via tdpica ocular 10 pL de una formulacion farmaceutica de composicion exactamente igual a la que se administrd a los demas, con la unica diferencia de que se excluyo la adicidn de agomelatina, es decir, la formulacidn farmaceutica se preparo mezclando 990 pL de solucion salina (NaCI 0,9%) con 10 pL de DMSO para obtener una solucion salina con 1% de DMSO, de la cual se tomaron 10 pL para su aplicacion en el ojo del conejo.
Etapa c: Una vez administrada la formulacion farmaceutica a cada uno de los conejos se hizo un seguimiento exhaustivo del comportamiento de los mismos a lo largo del tiempo. Para ello se realizaron mediciones de la secrecion lagrimal, cada treinta minutos durante la primera hora posterior a la instilacion (t=30 y t=60) y despues cada sesenta minutos hasta las 3 horas (t=120 y t=180). Para medir los valores de secrecion lagrimal se utilizaron tiras de schirmer tear flo HUB pharmaceuticals LLC
Eiemplo 2:
A. Preparation de la formulacion farmaceutica a administrar:
La formulacion farmaceutica de 5-MCA-NAT a administrar de la presente invention se preparo disolviendo 2753 pg del compuesto en 1000 pL de dimetil sulfoxido (DMSO), preparandose una solucion concentrada del principio activo (solucion madre). Hubo de realizarse esta etapa previa ya que 5-MCA-NAT no es soluble en soluciones acuosas. 10 pL de esta solucion concentrada se mezclaron con 990 pL de solucidn salina (NaCI 0,9 %), obteni6ndose una solucion final de concentration 100 pM, que constituiria la formulacion farmaceutica final de 5-MCA-NAT a administrar.
En la siguiente tabla se detalla la composicion de la formulacion final de 5-MCA-NAT empleada en el ensayo:
Ingrediente
Cantidad
5-MCA-NAT
10 pL de la solucion madre 10 mM (preparada en DMSO)
Solucion salina (NaCI 0,9 %)
990 pL
B. Diseno y realization del ensayo:
Se diseno un ensayo especlfico para evaluar la seguridad y eficacia de 5-MCA-NAT como agente estimulador de la secretion lagrimal. El ensayo disenado comprendia tres etapas principales:
5 Etapa a: en primer lugar, medicion de la secretion lagrimal de la especie animal elegida para el ensayo,
Etapa b: en segundo lugar, preparation de una formulation farmaceutica de 5- MCA-NAT y administration de la misma a la especie animal en cuestion,
Etapa c: en tercer lugar, y una vez administrada la composition farmaceutica, 10 medicion de la secretion lagrimal cada cierto tiempo para observar su variation a lo largo del tiempo.
Una vez disenado el ensayo, y teniendo en cuenta que la secretion lagrimal tiene un valor caracteristico y diferente segun la especie animal y la raza de la que se trate, se 15 escogio como modelo experimental para la realization del ensayo al conejo albino de Nueva Zelanda. Se utilizo una muestra de 12 conejos de los cuales seis de ellos fue asignado aleatoriamente al grupo control y el resto fueron asignados al grupo de tratamiento.
20 Etapa a: En todos los conejos se realizaron una medicion de secretion lagrimal antes de la administration de la formulation farmaceutica de 5-MCA-NAT. La medicion tuvo lugar justo antes del momento de la administration (t=0). Para medir los valores de secretion lagrimal se utilizaron tiras de schirmer tearflo HUB pharmaceuticals LLC.
25 Al valor basal obtenido antes de la administration de la formulation farmaceutica (constituida en el caso del conejo control solo por vehiculo, sin la presencia de 5-MCA- NAT) recogido en el conejo control justo antes de administrar dicha formulation farmaceutica (t=0) se establecio como valor de referenda y se le asigno el valor de 100% de secretion lagrimal. El resto de los valores medidos tanto en el conejo control 30 como en los conejos del grupo de tratamiento se normalizaron respecto a ese valor del 100%.
Etapa b: Se administro por via topica ocular a cada conejo del grupo de tratamiento 10 pL de la formulation final de 5-MCA-NAT preparada siguiendo el procedimiento 35 descrito en el apartado A de esta section en forma de gotas. Al conejo control se le administro por via topica ocular 10 pL de una formulation farmaceutica de composition exactamente igual a la que se administrb a los dem&s, con la unica
5
10
15
20
25
30
ES 2 597 827 A1
diferencia de que se excluyo la adicion de 5-MCA-NAT, es decir, la formulacion farmaceutica se preparo mezclando 990 pL de solucion salina (NaCI 0,9%) con 10 pL de DMSO para obtener una solucion salina con 1% de DMSO, de la cual se tomaron 10 pL para su aplicacion en el ojo del conejo.
Etapa c: Una vez administrada la formulacion farmaceutica a cada uno de los conejos se hizo un seguimiento exhaustivo del comportamiento de los mismos a lo largo del tiempo. Para ello se realizaron mediciones de la secrecion lagrimal, cada treinta minutos durante la primera hora posterior a la instilacion (t=30 y t=60) y despues cada sesenta minutos hasta las 3 horas (t=120 y t=180). Para medir los valores de secrecion lagrimal se utilizaron tiras de schirmer tear flo HUB pharmaceuticals LLC
Eiemplo 3:
A. Preparation de la formulacion farmaceutica a administrar:
La formulacion farmaceutica de IIK7 a administrar de la presente invention se preparo disolviendo 3484 pg del compuesto en 1000 pL de dimetil sulfoxido (DMSO), preparandose una solucion concentrada del principio activo (solucion madre). Hubo de realizarse esta etapa previa ya que IIK7 no es soluble en soluciones acuosas. 10 pL de esta solucion concentrada se mezclaron con 990 pL de solucion salina (NaCI 0,9 %), obteniendose una solucion final de concentration 100 pM, que constituiria la formulacion farmaceutica final de IIK7 a administrar.
En la siguiente tabla se detalla la composition de la formulacion final de IIK7 empleada en el ensayo:
Ingrediente
Cantidad
IIK7
10 pL de la solucion madre 10 mM (preparada en DMSO)
Solucion salina (NaCI 0,9 %)
990 pL
B. Diseno y realization del ensayo:
Se diseno un ensayo especifico para evaluar la seguridad y eficacia de IIK7 como agente estimulador de la secrecion lagrimal. El ensayo disenado comprendia tres
5
10
15
20
25
30
35
etapas principales:
Etapa a: en primer lugar, medicion de la secrecion lagrimal de la especie animal eleglda para el ensayo,
Etapa b: en segundo lugar, preparation de una formulacion farmaceutica de IIK7 y administracion de la misma a la especie animal en cuestion,
Etapa c: en tercer lugar, y una vez administrada la composicion farmaceutica, medicion de la secrecion lagrimal cada cierto tiempo para observar su variation a lo largo del tiempo.
Una vez disenado el ensayo, y teniendo en cuenta que la secrecidn lagrimal tiene un valor caracterlstico y diferente segun la especie animal y la raza de la que se trate, se escogio como modelo experimental para la realization del ensayo al conejo albino de Nueva Zelanda. Se utilizo una muestra de 12 conejos de los cuales seis de ellos fue asignado aleatoriamente al grupo control y el resto fueron asignados al grupo de tratamiento.
Etapa a: En todos los conejos se realizaron una medicion de secrecion lagrimal antes de la administracion de la formulacion farmaceutica de IIK7. La medicion tuvo lugar justo antes del momento de la administracion (t=0). Para medir los valores de secrecion lagrimal se utilizaron tiras de schirmer tear flo HUB pharmaceuticals LLC.
Al valor basal obtenido antes de la administracion de la formulacion farmaceutica (constituida en el caso del conejo control solo por vehlculo, sin la presencia de IIK7) recogido en el conejo control justo antes de administrar dicha formulacion farmaceutica (t=0) se establecio como valor de referenda y se le asigno el valor de 100% de secrecion lagrimal. El resto de los valores medidos tanto en el conejo control como en los conejos del grupo de tratamiento se normalizaron respecto a ese valor del 100%.
Etapa b: Se administro por via topica ocular a cada conejo del grupo de tratamiento 10 pL de la formulacion final de IIK7 preparada siguiendo el procedimiento descrito en el apartado A de esta section en forma de gotas. Al conejo control se le administro por via topica ocular 10 pL de una formulacion farmaceutica de composicion exactamente igual a la que se administro a los demas, con la unica diferencia de que se excluyo la adicion de IIK7, es decir, la formulacion farmaceutica se prepare mezclando 990 pL de solucion salina (NaCI 0,9%) con 10 pL de DMSO para obtener una solucion salina con 1% de DMSO, de la cual se tomaron 10 pL para su aplicacion en el ojo del conejo.
5
10
15
20
25
30
35
Etapa c: Una vez administrada la formulation farmaceutica a cada uno de los conejos se hizo un seguimiento exhaustivo del comportamiento de los mismos a lo largo del tiempo. Para ello se realizaron mediciones de la secretion lagrimal, cada treinta minutos durante la primera hora posterior a la instilacion (t=30 y t=60) y despues cada sesenta minutos hasta las 3 horas (t=120 y t=180). Para medir los valores de secretion lagrimal se utilizaron tiras de schirmer tear flo HUB pharmaceuticals LLC
El efecto de los compuestos agomelatina, 5-MCA-NAT e IIK7 se estudio en terminos de % de secretion lagrimal alcanzado respecto al valor de referenda (100%) en cada uno de los instantes en que se realizo una medicion de secretion lagrimal.
En cada uno de los conejos del grupo de tratamiento se realizo cada ensayo dos veces en dos semanas consecutivas, de forma que las condiciones iniciales en esos dos ensayos fueran las mismas. La formulation farmaceutica de agomelatina, 5-MCA- NAT y/o IIK7 se administro a los seis conejos de forma sucesiva y respetando siempre el mismo orden de administration.
En la Figura 1 se presenta una comparativa de la evolution de la secretion lagrimal entre el grupo de control y los grupos de tratamiento, desde la administration de la formulation farmaceutica hasta tres horas despues de la administration. Segun la grafica, la administration de agomelatina, 5-MCA-NAT e IIK7 en un conejo albino de Nueva Zelanda proporciona un incremento de la secretion lagrimal del 28,3%, 27,7% y 27,9% respectivamente, a los 60 minutos de la administration, mantentendose elevada desde los 30 hasta los 180 minutos.
El examen de los datos fue rigurosamente analizado estadisticamente y las diferencias se probaron por el test de la t de student, considerando como diferencias significativas aquellos valores en donde p<0,05 con respecto al valor control. Los resultados presentados en la Figura 1 son la media ± s.e.m. (error estandar de la media) de 12 experimentos independientes, que son los dos ensayos llevados a cabo con la formulation preparada en el apartado A de esta section, con una concentration de agomelatina, 5-MCA-NAT y/o IIK7 de concentration 100 pM, en los seis conejos del grupo de tratamiento.

Claims (6)

  1. ES 2 597 827 A1
    Reivindicaciones
    1. Uso del compuesto N-[2-(7-metoxinaftalen-1-il)etil]acetamida, tambien llamado agomelatina, de la formula (I)
    imagen1
    y/o sales farmaceuticamente aceptables de la misma para la preparacion de un medicamento destinado a al incremento de la secrecion lagrimal.
    10
  2. 2. Uso del compuesto 5-Metoxicarbonilamino-A/-acetiltriptamina, tambi£n llamado 5- MCA-NAT, de la formula (II)
    imagen2
    15
    (ID
    y/o sales farmaceuticamente aceptables de la misma para la preparacion de un medicamento destinado a al incremento de la secrecion lagrimal.
  3. 3. Uso del compuesto N-Butanoil 2-(9-metoxi-6H-iso-indolo[2,1-a]indol-11- il)-etanamina, tambien llamado IIK7, de la formula (III) 1
    imagen3
    y/o sales farmaceuticamente aceptables de la misma para la preparacion de un medicamento destinado a al incremento de la secrecion lagrimal.
    ES 2 597 827 A1
  4. 4. Uso segun las reivindicaciones 1-3 para el tratamiento y/o prevention del ojo seco y/o enfermedades caracterizadas por cursar con ojo seco y/o mala calidad de la pellcula lagrimal.
    5 5. Uso segun la reivindicacion 4 en el que las enfermedades caracterizadas por tener
    ojo seco se seleccionan del grupo comprendido por sindrome de Sjogren, aniridia, artritis reumatoides, lupus, sarcoidosis, alergias y enfermedades de la piel o situaciones eventuales como la menopausia o como consecuencia de situaciones ambientales como por ejemplo, condiciones muy bajas de humedad, temperaturas 10 elevadas, dispositivos de calefaccion o aires acondicionados. Igualmente algunos tratamientos farmacologicos y/o quirurgicos pueden acarrear sequedad ocular, como el empleo de descongestivos y antihistaminicos, tranquilizantes, antidepresivos y pildoras para dormir, diureticos, pildoras anticonceptivas, algunos anestesicos, medicamentos para el tratamiento de la hipertension arterial (beta bloqueantes) y para 15 trastornos digestivos (anticolinergicos) u operaciones de cirugia refractiva.
  5. 6. Uso segun las reivindicaciones 1-5, en el que el medicamento se administra en una cantidad profilactica y/o terapeutica eficaz y esta adaptado para su administration por una via seleccionada del grupo comprendido por las vias topica, lentes de contacto,
    20 oral, intracamerular, intravitrea, sublingual, rectal, intradermica, subcutanea, intramuscular, endovenosa, intracardiaca, intraraquidea, intraarticular, percutanea o transdermica, e inhalada o mediante dipositivos oculares de liberation regulada.
  6. 7. Uso segun la reivindicacion 6, en el que el medicamento se administra por via 25 topica, estando el compuesto vehiculizado o no mediante liposomas, y presenta una
    forma farmaceutica seleccionada del grupo comprendido por soluciones, suspensiones, emulsiones, colirios, gotas de liquido, lavados de liquido, lentes de contacto, geles, cremas, unguentos, pomadas y sprays.
ES201500545A 2015-07-21 2015-07-21 Uso de compuestos melatoninérgicos para tratar la superficie ocular Active ES2597827B2 (es)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201500545A ES2597827B2 (es) 2015-07-21 2015-07-21 Uso de compuestos melatoninérgicos para tratar la superficie ocular

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201500545A ES2597827B2 (es) 2015-07-21 2015-07-21 Uso de compuestos melatoninérgicos para tratar la superficie ocular

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2597827A1 ES2597827A1 (es) 2017-01-23
ES2597827B2 true ES2597827B2 (es) 2017-08-24

Family

ID=57797752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201500545A Active ES2597827B2 (es) 2015-07-21 2015-07-21 Uso de compuestos melatoninérgicos para tratar la superficie ocular

Country Status (1)

Country Link
ES (1) ES2597827B2 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT201900002913A1 (it) * 2019-03-01 2020-09-01 Nicola Pescosolido Composto utile per il trattamento del glaucoma
CN116889558B (zh) * 2023-08-28 2024-09-10 四川大学华西医院 阿戈美拉汀用于制备治疗关节炎的药物的用途

Also Published As

Publication number Publication date
ES2597827A1 (es) 2017-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2897453T3 (es) Aplicación de R-ketamina y sal de la misma como productos farmacéuticos
ES2819005T3 (es) Composición oftálmica para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco
ES2880624T3 (es) Preparaciones tópicas de vasoconstrictores y métodos para proteger células durante quimioterapia y radioterapia contra el cáncer
ES2688360T3 (es) Método de tratamiento de eczema
ES2550616T3 (es) Composiciones oftálmicas y métodos para tratar los ojos
ES2630406T3 (es) Composición y procedimientos para el tratamiento de la retinopatía diabética
ES2486793T3 (es) Sistema polimérico de administración para una solución a base de prostaglandina no viscosa sin conservantes
ES2690061T3 (es) Composiciones para tratar la enfermedad de Parkinson
ES2681477T3 (es) Composiciones farmacéuticas que contienen ácido lipoico en bajas dosis y métodos
ES2700213T3 (es) Preparación farmacológica para uso tópico que contiene N-palmitoil-vainillamida
ES2450615T3 (es) Composiciones que comprenden Tramadol y Celecoxib para el tratamiento del dolor
ES2877107T3 (es) Formulaciones de testosterona y procedimientos de tratamiento con ellas
ES2732810T3 (es) Procedimientos y composiciones para el tratamiento de hemorragia aneurismática subaracnoidea coronaria y arterial
PT1562566E (pt) Composições analgésicas compreendendo antagonistas do receptor de nmda e cloreto de benzalcónio
HN2011001358A (es) Moduladores de aril metil benzoquinazolina alostericos positivos del receptor m1
JP7502404B2 (ja) 眼の病状の治療方法
JP2024516421A (ja) Ｍｄｍａ鏡像異性体
ES2936833T3 (es) Tasimelteón para tratar síndrome de Smith-Magenis
ES2597827B2 (es) Uso de compuestos melatoninérgicos para tratar la superficie ocular
ES2871116T3 (es) Composición farmacéutica de un AINE y atropina
ES2941360T3 (es) Composiciones antihemorrágicas
ES2616089T3 (es) Composición cosmética
JP2017518979A (ja) 医療用の（ｓ）−ピルリンドールおよびその薬学的に許容可能な塩
ES2773148T3 (es) Derivados aminofosfínicos para la prevención y el tratamiento de los dolores oculares
WO2008120966A1 (es) Composición farmacéutica en forma de tableta sublingual que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgésico opiáceo para el manejo del dolor.

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2597827

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B2

Effective date: 20170824