JP2017518979A - 医療用の（ｓ）−ピルリンドールおよびその薬学的に許容可能な塩 - Google Patents

Abstract

疼痛の治療処置および予防での使用のための（Ｓ）−ピルリンドールまたはその薬学的に許容可能な塩さらにはそれを含む医薬組成物。

Description

発明の分野
本発明は、疼痛の治療処置および予防での使用のための（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩さらにはそれを含む組成物に関する。

先行技術の背景
疼痛病態の治療は、医療において何よりも重要であることから、その治療および予防のためのさらなる療法が世界的に必要とされている。

疼痛は、患者が診察を受ける最も一般的な症状である。厳密な定義は存在しないが、それは実際の組織損傷もしくは潜在的な組織損傷に伴うまたはかかる損傷を表す言葉で記述される不快な感覚的および情動的な体験として定義可能である（国際疼痛学会（International Association for the Study of Pain）、ＩＡＳＰ）。

疼痛は、複雑な病理発生を呈する非常に重要な症状である。その存在は、医療において多数の症候群および疾患で記載されている。重度の形態では、疼痛は、さまざまな性質の能力欠陥、日常活動遂行の困難、気分、職能、および社会的関係の障害をもたらす。

さらに、疼痛の解釈は、個人によって異なるうえに、各個人内でも物理的、生物学的、社会文化的、および情動的な条件に依存して人生の時期によって異なる。

トポグラフィー分布の点で、末梢性疼痛、中枢性疼痛、および心因性疼痛の３つのタイプの疼痛を識別可能である。

末梢性疼痛は、神経インパルスを伝達しながら痛覚を引き起こす末梢神経線維での器質性障害の結果である。末梢性疼痛は、表在性末梢性疼痛と深部末梢性疼痛とにさらに分類される。前者は、急性かつ穿通性であり、発生点に位置する。深部末梢性疼痛は、体性または内臓性として分類しうる。体性深部末梢性疼痛は、局在可能であるか（疼痛は疼痛刺激の発生点に位置する）または発散可能である（疼痛は拡散して疼痛刺激の発生点から離れる）。最後に、深部内臓性末梢性疼痛は、限定困難なトポグラフィーを有する。

中枢性疼痛は、脊髄、延髄、視床、大脳皮質などの中枢神経中心部の神経学的傷害により生じる自発性疼痛である。

心因性疼痛は、器質性基質を有していない痛覚として定義される。それは、精神的なものに限られた任意の疼痛であり、具体的な解剖学的位置が得られる。

病態生理学的観点から、疼痛は侵害受容性または神経因性でありうる。

侵害受容性疼痛は、侵害レセプターの活性化に起因して非神経組織の実際の損傷および危惧される損傷から生じる疼痛として定義可能である。侵害受容性疼痛は、体性または内臓性として分類可能である。体性疼痛は、骨、関節、筋肉、皮膚などの体細胞組織での侵害レセプターの活性化に起因する。内臓性疼痛では、さまざまな病理学的機序（たとえば、機械的傷害、炎症、放射線、毒性剤）により内臓侵害レセプターが活性化される。内臓性および体性の侵害受容性疼痛は両方とも、急性または慢性でありうる。内臓性疼痛は、特徴付けがより困難であり、通常の疼痛治療に対する感受性がより低い。いくつかの疼痛症候群（たとえば癌性疼痛）は、内臓性および体性の侵害受容性疼痛の両方の要素を含む。

神経因性疼痛は、体性感覚系（すなわち、末梢神経、後根神経節もしくは後根、または中枢神経系）に影響を及ぼす病変または疾患の直接の結果として生じる疼痛として定義可能である。

神経組織の損傷または機能不全を引き起こすことが知られる病理学的プロセスはほとんどいずれも、神経因性疼痛の潜在的原因とみなしうる。すなわち、ウイルス性、細菌性、無菌性の炎症、新生物や他の構造的病変に起因する圧力、変性、虚血、自己免疫、毒性、外傷、内分泌／代謝の機序はすべて、神経因性疼痛の発生に関与している。

しかしながら、最も一般的に研究された神経因性疼痛病態は、糖尿病性神経因性疼痛（糖尿病性ＮＰ）、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、三叉神経痛、および中枢神経因性疼痛（脊髄傷害（ＳＣＩ）、中枢性脳卒中後疼痛（ＣＰＳＰ）、および多発性硬化症関連疼痛）を含む。

他の神経因性疼痛病態は、ＨＩＶ感染関連ニューロパチー（ＨＩＶニューロパチー）、外傷後または手術後神経因性疼痛、慢性神経根症、癌関連神経因性疼痛、幻痛、および多病因性神経因性疼痛を含む。

ニューロパチーは、神経に影響を及ぼす機能障害または病理学的変化である。それは、単一の神経幹を含む場合は単ニューロパチー、いくつかの神経幹を逐次的に含む場合は多発性単ニューロパチー、いくつかの神経幹を瀰漫的かつ両側に含む場合は多発性ニューロパチーと呼ばれる。

末梢性ニューロパチーは、感覚性、運動性、または自律神経性でありうる。最も頻度の高い運動性症状は、筋痙攣、クローヌス、線維束性攣縮、筋萎縮、および筋力または手の器用さの低下である。

陰性感覚性症状は、痛覚鈍麻および感覚鈍麻を含む。一方、陽性感覚性症状は、チクチク感、ヒリヒリ感、または耳鳴感のほかに、感覚異常、感覚不全、ヒペルパチー、痛覚過敏、およびアロディニアを含む。ニューロパチーの例は、歩行により悪化する足および指先での灼熱感または針刺し感、アロディニア、足感覚鈍麻、ならびにアキレス反射消失により特徴付けられる末梢性多発性ニューロパチー、上唇および鼻で数秒間継続し、咀嚼または歯磨きにより悪化し、かつ神経学的検査で変化を伴わないショック様の重度の急性疼痛により特徴付けられる三叉神経痛、母指外転で筋力低下を示しかつファーレンテストが陽性であり夜に悪化する、急性疼痛、ヒリヒリ感、さらには第１指、第２指、および第３指ならびに手掌表面での感受性低下により特徴付けられる手根管症候群、大腿部脇の灼熱感およびチクチク感ならびに皮膚過敏性限局領域の存在により特徴付けられる外側大腿皮神経の単ニューロパチー、皮膚治癒後に改善されない小水疱出現後に胸部領域上にバナー状分布を有する灼熱痛、高色素皮膚斑点、およびアロディニアにより特徴付けられる帯状疱疹後神経痛を含む。

個人および社会の福祉に及ぼす疼痛の影響は、最近何十年間にもわたり増加している。

これに関連して、神経因性疼痛は、管理が最も困難な疼痛症候群の１つであると広く認識されており、多くの場合、アウトカムは不満足である。神経因性疼痛は、欧州の一般集団の７〜８％程度が罹患していると推定される（神経因性疼痛の薬理学的治療に関する欧州神経学会（European Federation of Neurological Societies）ガイドライン、２０１０年）。

神経因性疼痛の管理は複雑な努力行為であり、患者も医師も同様に苛立ちを感じることが多い。根底にある生理病理学的プロセスの変化を目的としない作用機序を有するかまたは治療用量以下で投与される薬剤は、疼痛およびより強い理由で神経因性疼痛の治療に使用されることが多い。

これは、薬剤の作用機序の理解が比較的不完全であることおよび現在利用可能な鎮痛剤の有効性が限られていることが原因である。治療方法は医師によってかなり異なり、しかも不応性慢性疼痛症候群は学際的方法およびより強力な薬剤療法を必要とする。

鎮痛医薬の使用は段階的方法に従う。第１の工程は軽度の疼痛に対応し、非オピオイド鎮痛薬剤（抗炎症薬剤およびパラセタモール）を用いて治療すべきであり、第２のものは弱オピオイドが必要とされる中等度の疼痛であり、第３の工程では重度の疼痛に対して強オピオイドが必要とされる。疼痛の強さに依存して、対応するレベルで適切な用量を用いて療法を開始すべきである。疼痛が持続するかまたは悪化する場合、薬剤用量を最適化すべきである。

鎮痛薬剤は、非オピオイド鎮痛薬剤およびオピオイド鎮痛薬剤の２つのグループに大別可能である。

非オピオイド鎮痛薬剤は、パラセタモールおよび非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）を含む。パラセタモールは、中枢作用が想定されるが作用機序がよく分かっていない。高用量投与は短期または長期のいずれでも、スルフヒドリル基の枯渇を伴って肝毒性のリスクを引き起こす。

非ステロイド系抗炎症薬剤は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害して炎症プロセスおよび疼痛に関与するプロスタグランジン（ＰＧ）の合成を阻害することにより作用する。それらは、アセチルサリチル酸（ＡＡＳ）、イブプロフェン、もしくはジクロフェナクとして非選択的にＣＯＸ_１およびＣＯＸ_２を阻害しうるか、またはセレコキシブ、ロフェコキシブ、もしくはエトリコキシブとして選択的にＣＯＸ_２のみを阻害しうる。非ステロイド系抗炎症薬剤は、胃腸反応（悪心、心窩部痛、潰瘍化、出血）、腎臓反応（急性腎不全、間質性腎炎）、血液学的反応（血小板抗凝集、出血）、または過敏反応をはじめとするいくつかの副作用を呈する。これらの副作用は、非選択的ＮＳＡＩＤの場合が最も有名である。ＣＯＸ_２阻害剤の場合の主な副作用は、プロスタサイクリンを阻害することによる心血管リスクの増加である。非ステロイド系抗炎症薬剤治療は、胃腸有害反応のリスクの増加を伴う。

いわゆる弱オピオイド薬剤は、トラマドール、ヒドロコドン、およびデキストロプロポキシフェンのような薬剤を含む。これらの薬剤は、高用量で有害反応の出現率が増加するため最大薬量を有する。トラマドールは、オピオイドμレセプターに結合してニューロンへのセロトニン再取込みを阻害することにより作用するコデインの合成誘導体である。トラマドールは、肝臓で代謝されて腎排出を受けるので腎不全の患者では用量の減少または長い投与間隔を必要としうる。

ヒドロコドンはコデインの合成誘導体であり、デキストロプロポキシフェンはメタドンに類似した構造を呈する。軽度〜中等度の疼痛の患者は、ＮＳＡＩＤまたはパラセタモールを併用して弱オピオイドで治療すべきである。治療用量で疼痛を抑制できない場合、このグループでは他の薬剤への切替えを考慮すべきではなく、より強いオピオイドを使用すべきである。

オピオイドは、レセプターμ、κ、およびδに結合することにより作用し、その固有活性に従ってアゴニスト（モルフィン、フェンタニル、メタドン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、およびペチジン）、部分アゴニスト／アンタゴニスト（ブプレノルフィン）、およびアゴニスト／アンタゴニスト（ペンタゾシン）に分類しうる。純アゴニストは、μレセプターおよび他のレセプターに対して効果を発揮する薬剤である。部分アゴニスト／アンタゴニストは、あるレセプターに対して部分アゴニスト作用および少なくとも１種のレセプターに対してアンタゴニスト作用を発揮し、アゴニスト／アンタゴニストは、あるレセプターに対して純アゴニスト作用および少なくとも１種のレセプターに対してアンタゴニスト作用を発揮する。

オピオイドは、予測可能な望ましくない副作用を誘発し、この副作用は、最小限に抑えなければ用量漸増および患者の治療コンプライアンスを妨害する可能性がある。副作用は、呼吸抑制、悪心・嘔吐、便秘、尿閉、多幸感、鎮静、縮瞳、鎮咳作用、低血圧、徐脈、認知変化（幻覚、妄想観念）、痛覚過敏、ミオクローヌス、消化不良、掻痒、耐性、および依存性を含む。

モルフィンは、経口経路または非経口経路（皮下および静脈内）により投与可能である。静脈内投与は特別なケアを必要とし、その使用は入院環境に限定される。皮下投与に供する場合、注入ポンプが使用される。

三環系抗鬱剤（アミトリプチリン、ノルトリプチリン、およびデシプラミン）は、鎮痛薬剤と組み合わせて、とくにオピオイドと組み合わせて、主に神経因性疼痛の治療に使用される。それらは抗コリン作動作用があるため、有害反応は、便秘、口腔乾燥、尿閉、および頻脈を含む。

抗痙攣剤（カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、フェニトイン、ナトリウムバルプロエート、クロナゼパム、ラモトリジン、ガバペンチン、プレガバリン）もまた、疼痛とくに神経因性疼痛の治療に使用される。カルバマゼピンおよびフェニトインは、肝毒性、白血球減少、および血小板減少を引き起こしうるので、血清中濃度のモニタリングを必要とする。

コルチコステロイド（そのうちデキサメタゾンが疼痛の治療に最も頻繁に使用される）は、胃腸障害、糖尿病、神経精神障害、および近位筋症の発症を伴う。

したがって、当該技術の現状では、疾患の症状としてだけでなく疾患自体としても疼痛を治療するための新しい治療方法を見いだすことが依然として必要である。

本発明が解決する課題は、単独でまたは他の鎮痛剤との組合せで望ましい鎮痛活性を維持しつつ副作用が低減された有効な疼痛治療を提供する疼痛の治療に有効な新しい代替作用剤を提供することである。

発明の簡単な説明
本発明は、光学活性化合物（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーが疼痛の治療処置および予防に役立つ有利な鎮痛活性を示すという知見に基づく。

本発明の発明者らは、驚くべきことに、光学活性（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーが疼痛の動物モデルで鎮痛活性を示し、この鎮痛活性がひいては疼痛とくに神経因性疼痛の治療処置および予防で（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーの予想外の活性を説明することを見いだした。

さらに、（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーの鎮痛作用は、（Ｒ）−ピルリンドールエナンチオマーおよび（ｒａｃ）−ピルリンドールと比較して予想外に高いことが示される。

（Ｓ）−ピルリンドールは、唯一の活性成分として単独でまたは追加の鎮痛剤との組合せ療法で使用した場合に疼痛とくに神経因性疼痛の治療および予防に有効な作用剤であることが示される。その際、（Ｓ）−ピルリンドールは、こうした追加の鎮痛剤の作用を増強することも証明された。

したがって、本発明の対象は、疼痛を治療するための、鎮痛剤としての（Ｓ）−ピルリンドールまたはその薬学的に許容可能な塩の提供である。

また、本発明のさらなる対象は、疼痛を治療するための、（Ｓ）−ピルリンドールまたはその薬学的に許容可能な塩の単独でのまたは少なくとも１種の追加の鎮痛剤との組合せ療法の一部としての提供である。

また、本発明のそのほかの対象は、疼痛を治療するための、許容可能な担体、媒体、および／または好適な賦形剤と共に（Ｓ）−ピルリンドールまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の提供である。

また、本発明のさらなる対象は、疼痛を治療するための、少なくとも１種の追加の鎮痛剤との組合せでかつ許容可能な担体、媒体、および／または好適な賦形剤と共に（Ｓ）−ピルリンドールまたはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の提供である。この場合、（Ｓ）−ピルリンドールまたはその薬学的に許容可能な塩および他の鎮痛剤は両方とも、たとえば同時投与または逐次投与のために固定用量または個別用量で投与するように製剤化される。

また、本発明のそのほかのさらなる対象は、疼痛の治療で追加の鎮痛剤の作用を増強するために追加の鎮痛剤との組合せ療法に供される（Ｓ）−ピルリンドールまたはその薬学的に許容可能な塩である。

本発明は、有効量の（Ｓ）−ピルリンドールまたはその薬学的に許容可能な塩を単独でまたは少なくとも１種の追加の鎮痛剤との組合せで被験者に投与することにより特徴付けられる、必要とされる被験者における疼痛の治療方法をさらに提供する。

本発明は、有効量の（Ｓ）−ピルリンドールまたはその薬学的に許容可能な塩を追加の鎮痛剤との組合せで被験者に投与することにより特徴付けられる、追加の鎮痛剤の作用を増強することによる必要とされる被験者における疼痛の治療方法をさらに提供する。

図１Ａは、ナイーブ対照（陰性対照）、シャム対照、ＳＮＩ＋水（陽性対照）、ＳＮＩ＋（ｒａｃ）−ピルリンドール２０ｍｇ／ｋｇ、ＳＮＩ＋（Ｓ）−ピルリンドール２０ｍｇ／ｋｇ、およびＳＮＩ＋（Ｒ）−ピルリンドール２０ｍｇ／ｋｇのグループで治療２週目（ＴＷ２）に活発な引込め反応を引き起こす平均最小力（ｇ）を例示している。 図１Ｂは、ナイーブ対照（陰性対照）、シャム対照、ＳＮＩ＋水（陽性対照）、ＳＮＩ＋（ｒａｃ）−ピルリンドール２０ｍｇ／ｋｇ、ＳＮＩ＋（Ｓ）−ピルリンドール２０ｍｇ／ｋｇ、およびＳＮＩ＋（Ｒ）−ピルリンドール２０ｍｇ／ｋｇのグループで治療３週目（ＴＷ３）に活発な引込め反応を引き起こす平均最小力（ｇ）を例示している。

発明の詳細な説明
本発明との関連では、次の用語は以下に記載の意味を有する。

本発明で用いられる「疼痛」は、実際の損傷もしくは潜在的な損傷に伴うまたはかかる損傷を表す言葉で記述される任意の不快な感覚的および情動的な体験を包含する。それは、末梢性疼痛、中枢性疼痛、および心因性疼痛を含み、また、表在性末梢性疼痛、深部末梢性疼痛、体性深部末梢性疼痛、内臓性深部末梢性疼痛、脊髄、延髄、視床、大脳皮質などの中枢神経中心部の神経学的傷害により生じる疼痛、および器質性基質を有していない心因性疼痛を含む。

さらに、「疼痛」は侵害受容性疼痛または神経因性疼痛を含む。侵害受容性疼痛は、侵害レセプターの活性化に起因して非神経組織の実際の損傷および危惧される損傷から生じる疼痛であり、体性または内臓性として分類される。体性疼痛は、体細胞組織（たとえば、骨、関節、筋肉、または皮膚）での侵害レセプターの活性化に起因する。内臓性疼痛では、さまざまな病理学的機序（たとえば、機械的傷害、炎症、放射線、毒性剤）により内臓侵害レセプターが活性化される。内臓性または体性の侵害受容性疼痛は両方とも、急性または慢性でありうるとともに癌性疼痛を含みうる。

本発明に係る「神経因性疼痛」は、体性感覚系（すなわち、末梢神経、後根神経節もしくは後根、または中枢神経系）に影響を及ぼす病変または疾患の直接の結果として生じる疼痛として定義可能であり、以下を伴う疼痛を含む。
・神経に影響を及ぼす機能障害または病理学的変化であるニューロパチー、たとえば、単一の神経幹を含む場合は単ニューロパチー、いくつかの神経幹を逐次的に含む場合は多発性単ニューロパチー、いくつかの神経幹を瀰漫的かつ両側に含む場合は多発性ニューロパチー。
・感覚性、運動性、または自律神経性でありうる末梢性ニューロパチー。最も頻度の高い運動性症状は、筋痙攣、クローヌス、線維束性攣縮、筋萎縮、および筋力または器用さの低下を含む。
・陰性感覚性症状、たとえば、痛覚鈍麻および感覚鈍麻。
・陽性感覚性症状、たとえば、チクチク感、ヒリヒリ感、または耳鳴感のほかに、感覚異常、感覚不全、ヒペルパチー、痛覚過敏、およびアロディニア。

とくに、神経因性疼痛の例は、糖尿病性神経因性疼痛（糖尿病性ＮＰ）、帯状疱疹後神経痛（ＰＨＮ）、三叉神経痛、および中枢神経因性疼痛（脊髄傷害（ＳＣＩ）、中枢性脳卒中後疼痛（ＣＰＳＰ）、および多発性硬化症関連疼痛）、ＨＩＶ感染関連ニューロパチー（ＨＩＶニューロパチー）、外傷後または手術後神経因性疼痛、慢性神経根症、癌関連神経因性疼痛、幻痛、および多病因性神経因性疼痛、歩行により悪化する足および指先での灼熱感または針刺し感、アロディニア、足感覚鈍麻、ならびにアキレス反射消失により特徴付けられる末梢性多発性ニューロパチー、自発性電撃痛、灼熱痛、およびショック様疼痛、さらには触覚性アロディニア、ピン刺し痛覚過敏、およびヒペルパチーを含む疼痛過敏性、上唇および鼻で数秒間継続し、咀嚼または歯磨きにより悪化し、かつ神経学的検査で変化を伴わないショック様疼痛により特徴付けられる、重度の急性疼痛、中毒性ニューロパチー、圧迫性ニューロパチー、および外傷により特徴付けられる三叉神経痛、母指外転で筋力低下を示しかつファーレンテストが陽性であり夜に悪化する、急性疼痛、ヒリヒリ感、さらには第１指、第２指、および第３指ならびに手掌表面での感受性低下により特徴付けられる手根管症候群、大腿部脇の灼熱感およびチクチク感ならびに皮膚過敏性限局領域の存在により特徴付けられる外側大腿皮神経の単ニューロパチー、皮膚治癒後に改善されない小水疱出現後に胸部領域上にバナー状分布を有する灼熱痛および高色素皮膚斑点により特徴付けられる帯状疱疹後神経痛を含む。

「追加の鎮痛剤の作用の増強」という用語は、たとえば同時方式または逐次方式により固定用量または個別用量で（Ｓ）−ピルリンドールとオピオイドやオピエートをはじめとする少なくとも１種の追加の鎮痛剤とを共投与して後者の鎮痛作用を向上させることにより、より低用量の活性剤の投与ならびに有害反応、依存性、および耐性の出現リスクの低減を可能にすることを意味する。

本発明の目的では、キラルクロマトグラフィーにより計算されるエナンチオマー純度または比旋光度が９７％以上である場合にエナンチオマー的に純粋であるとみなされる。

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、適正な医薬評価の範囲内で過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織および器官に接触させて使用するのに好適でありかつ妥当な便益／リスク比に合致する塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は技術的に周知である。本発明に関連する好ましい塩のリストは、本説明に挙げられている。

本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な担体、媒体、または賦形剤」という用語は、当業者にすでに公知の任意の種類の固体、半固体、または不活性流体の賦形剤、充填剤、カプセル化または製剤化補助材料を意味する。

ピルリンドール、すなわち、２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−メチル−１Ｈ−ピラジノ［３，２，１−ｊ，ｋ］カルバゾールは、次式：

を有する四環式化合物である。

ピルリンドールは、モノアミンオキシダーゼＡ（ＭＡＯ−Ａ）の可逆阻害剤であり、これまでのところ鬱病の治療の医薬として有用である。

ピルリンドールは不斉炭素原子を有するが、医療では現在までエナンチオマー（Ｒ）および（Ｓ）の両者の等量混合物に対応するラセミ体（ｒａｃ）−ピルリンドールのみが使用されている。

（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーは、次式：

を有する。

本発明の目的では、（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーは、たとえば、“Automated determination of pirlindole enantiomers in plasma by on-line coupling of a pre-column packed with restricted access material to a chiral liquid chromatographic column” Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 27(2002) 447-455にP. Chiapらにより記載された方法に従って得られうる。

この方法によれば、（Ｓ）−ピルリンドールは、Ｒ−フェネチルイソシアネートによるラセミピルリンドールの誘導体化、分取ＬＣによる対応するジアステレオアイソマーの分離、加水分解、および再結晶化により合成しうる。

本発明で提供される（Ｓ）−ピルリンドールはエナンチオマー的に純粋である。

本発明は、光学活性（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーが疼痛の動物モデルで鎮痛活性を示し、この鎮痛活性がひいては疼痛とくに神経因性疼痛の治療処置および予防で（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーの予想外の活性を説明するという知見に基づく。

したがって、主題の発明は、疼痛、より具体的には神経因性疼痛、たとえば任意のタイプの末梢性ニューロパチーに伴う疼痛の予防および治療処置のための新しい代替作用剤として（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーおよびその薬学的に許容可能な塩を提供する。

本出願の発明者らは、（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩が疼痛の治療処置および予防で唯一の活性成分として単独でまたは少なくとも１種の追加の鎮痛剤との組合せ療法の一部として使用しうることを見いだした。

（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーは、疼痛、より具体的には神経因性疼痛の予防および治療処置で改善された有効性を提供する。そのほかに、（Ｓ）−ピルリンドールは、他の鎮痛薬剤と比較してより安全なプロファイルを呈する。（Ｓ）−ピルリンドールは、オピオイドの副作用、特定的には関連する尿閉、悪心・嘔吐、呼吸作用（呼吸抑制）、および耐性を示さない。そのほかに、（Ｓ）−ピルリンドールの使用は、非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）に関連する副作用、たとえば、腎傷害、胃腸出血、血小板阻害、高血圧、および鬱血性心不全を克服するであろう。高齢は、ＮＳＡＩＤ投与に伴う有害な胃腸イベントの主要なリスク因子である。ＮＳＡＩＤ起因性上部胃腸管出血で入院した患者の死亡率は約５〜１０％である。

実際に、（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩を追加の鎮痛剤との組合せ療法で使用した場合、こうした追加の鎮痛剤の鎮痛作用が増強されて望ましい治療効果を達成するのに必要な活性成分の用量が低減されるため、有害反応、依存性、およびこうした鎮痛薬剤に対する耐性の出現リスクが低減される。

（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種の追加の鎮痛剤との共投与により、鎮痛剤の用量を非組合せ療法で摂取した用量の２５〜５０％に低減可能である。

（Ｓ）−ピルリンドールと追加の鎮痛剤との共投与またはそれらの組合せ療法での使用は、（Ｓ）−ピルリンドールまたはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種（２、３、４種など）の追加の鎮痛剤との共投与を含み、この場合、活性成分の製剤は固定用量（単一製品）または個別用量の製品にあり、各活性成分は同時方式または逐次方式で投与するのに好適な形態で製剤化される。

本発明は、組合せ療法のための前記製品を使用説明書と共に組合せパックで提供することを企図する。

（Ｓ）−ピルリンドールまたはその薬学的に許容可能な塩との組合せ療法で本発明に従って使用することが企図される追加の鎮痛剤または薬剤は、次のリスト、すなわち、ニューロン過興奮性を減少させる化合物、たとえば、ナトリウムチャネルの阻害剤（カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、エスリカルバゼピン、フェニトイン、バルプロ酸）、カルシウムチャネルのアンタゴニスト（プレガバリン）、イオンチャネル型および代謝調節型グルタミン酸レセプターのアンタゴニスト、γ−アミノ酪酸活性のエンハンサー（ガバペンチン）、またはμ、κ、およびδオピオイドレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト／アンタゴニスト、およびアンタゴニストからの少なくとも１種の化合物または薬剤を含む。

そのほかに、疼痛、より具体的には任意のタイプの末梢性ニューロパチーに伴う神経因性疼痛を患っているかまたは将来的に疼痛を患うおそれのある患者は、（Ｓ）−ピルリンドールまたはその薬学的に許容可能な塩と、次のリスト、すなわち、ニューロン過興奮性の減少以外の任意の作用機序を有する化合物、たとえば、パラセタモール、非ステロイド系抗炎症薬剤（アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ナブメトン、ニメスリド、ナブメトン、エトドラク、ピロキシカム、クロニキシン酸リシン、ジフルニサル、アセメタシン、グルカメタシン、インドメタシン、プログルメタシン、オキサメタシン、スリンダク、アセクロフェナク、フェンチアザク、ケトロラク、ゾメピラク、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム（lornoxican）、フェノプロフェン、フェンブフェン（fenbufeno）、フルルビプロフェン、ベノキサプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピルプロフェン、インドプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン、デキシブプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ニフルム酸、エトフェナメート、アザプロパゾン、オルゴテイン、フェプラゾン、モルニフルメート、テニダップ、グリコサミノグリカン、ポリスルフェート、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、およびエトリコキシブ）、グルコサミン、またはジアセレインからの少なくとも１種の化合物または薬剤と、を固定または個別の組合せ療法で本発明に従って使用することが奏効しうる。

本発明は、薬学的に有用な組成物を調製するための公知の方法に従って１種以上の薬学的に許容可能な担体との組合せで医薬組成物として製剤化される有効量の（Ｓ）−ピルリンドール化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を提供することを企図する。

かかる製剤は、当業者に周知で容易に入手可能ないくつかの情報源に詳細に記載されている。たとえば、Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, edited by Allen, Loyd V., Jr, 22nd editionには、主題の発明との関連で使用可能な製剤の製造が記載されている。

本発明に係る医薬組成物は、経口的に、（液体もしくは固体の形態で）経直腸的に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉末剤、軟膏剤、もしくは滴剤の形態で）、頬腔内に、または経口もしくは経鼻スプレーの形態でヒトおよび他の哺乳動物に投与するために製剤化可能である。本明細書で用いられる「非経口的に」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含む投与モードを意味する。

非経口注射に供される医薬組成物は、滅菌されたまたは滅菌されていない薬学的に許容可能な水性または非水性の溶液剤、ディスパージョン剤、サスペンジョン剤、またはエマルジョン剤、および滅菌された注射用の溶液剤またはディスパージョン剤として再構成するための粉末剤を含む。

必要とされる場合およびより有効な分布のために、本発明に係る化合物は、長期制御放出システムまたは指向性投与システム、たとえば、高分子マトリックス、リポソーム、およびマイクロスフェアに埋込み可能である。

個人に投与される（Ｓ）−ピルリンドール化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与量は、所望の反応に依存するであろう。また、治療される被験者、その年齢、健康状態、体重、治療頻度などに依存しうる。たとえば、本発明により企図される投与量レベルは、経口投与では０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与では０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇを含む。

（Ｓ）−ピルリンドール分子は、塩基特性を有する第２級アミン基を有するため酸塩を容易に形成する。この酸塩は、本発明との関連では薬学的に許容可能な酸塩でありうる。

代表的な薬学的に許容可能な酸塩は、限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、およびマンデル酸塩を含む。

本発明に係る（Ｓ）−ピルリンドール化合物との好ましい薬学的に許容可能な酸塩を形成するために使用可能な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびメタンスルホン酸、クエン酸、マンデル酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸を含む。

好ましい薬学的に許容可能な塩は、（Ｓ）−ピルリンドール−（Ｒ）マンデル酸塩、（Ｓ）−ピルリンドールメシル酸塩、および（Ｓ）−ピルリンドールクエン酸塩である。

以下の実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。

実施例１：
Ｓ−ピルリンドール塩酸塩の錠剤
錠剤の製造は、直接圧縮により実施し、すべての成分の混合、シーブ通過、および所要の相対大気湿度での好適な圧縮力によるプレス処理を含んでいた。

Ｓ−ピルリンドール塩酸塩の錠剤
錠剤の製造は、好適な溶液を用いた活性成分の顆粒化、乾燥およびシーブ通過、必要な賦形剤の添加、ならびに所要の相対大気湿度での好適な圧縮力によるプレス処理を含む、湿式顆粒化およびそれに続く圧縮により実施した。

実施例２：
このｉｎ ｖｉｖｏアッセイは、疼痛の治療での（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーの有益な効果を示す。

この目的で、本発明者らは、技術的に実施が容易でありかつ生じる損傷度の変動が最小限に抑えられる部分的除神経モデルを開発したＤｅｃｏｓｔｅｒｄおよびＷｏｏｌｆ（Ｐａｉｎ，２０００）の設計による動物モデルを選択した。最も重要なことは、これが、傷害された一次感覚ニューロンおよび近接する無傷の感覚ニューロンの両方で変化の直接測定を可能にするモデルであることから、疼痛の病態生理へのそれらの相対的寄与を研究しうることであった。

モデルの本質的な概念は、坐骨神経の３つの終末遠位枝のうち１つ（腓腹神経）をそのままにして２つ（脛骨神経および総腓骨神経）を軸索切断した場合に何が起こるかを見ることであり、したがって、このモデルは部分神経傷害（ＳＮＩ）モデルと呼ばれる。

部分神経傷害モデルは、臨床神経因性疼痛の多くの特徴をよく模倣する機械的感受性および熱的反応性の長期にわたる実質的変化を有してロバストであることが分かっている。

成体（２００〜２５０ｇ）の雄スプラーグ・ドーリーラットですべての手順を行った。ハロタン（２％）麻酔下で外側大腿表面の皮膚を切開し、大腿二頭筋を介して坐骨神経およびその３つの終枝：腓腹神経、総腓骨神経、および脛骨神経を露出させてセクションを直接作製した。部分神経傷害手順は、腓腹神経を無傷のまま残して脛骨神経および総腓骨神経の軸索切断および結紮を含んでいた。総腓骨神経および脛骨神経を５．０絹糸でしっかりと結紮し、結紮の遠位で切断して２±４ｍｍの遠位神経断端を除去した。無傷の腓腹神経のいかなる接触や伸長も回避するように十分注意した。筋肉および皮膚は２層の状態で閉じた。シャム対照では、なんら損傷させることなく坐骨神経およびその枝の露出を行った。

フォンフライテストは、フォンフライ毛と呼ばれる細い校正プラスチックフィラメントをテスト動物の後足の足底表面に当てることからなる機械的感受性アッセイである。フィラメントは、後足引込めを引き起こす剛性度を決定するために使用されるさまざまな剛性度を呈する。各フィラメントは、より低い剛性から始めて各ラットの両方の後足の足底表面に当てられる。プロセスは、反射的かつ持続的な後足引込めを引き起こすまでフォンフライ毛の剛性を増加させて繰り返される。これは、引込め閾値として定義され、グラム単位で測定され、かつ機械的アロディニアの指標である。

本実施例では、動物をナイーブ対照（陰性対照）、シャム対照、ＳＮＩ＋水（陽性対照）、ＳＮＩ＋（ｒａｃ）−ピルリンドール２０ｍｇ／ｋｇ、ＳＮＩ＋（Ｓ）−ピルリンドール２０ｍｇ／ｋｇ、ＳＮＩ＋（Ｒ）−ピルリンドール２０ｍｇ／ｋｇ、およびＳＮＩ＋（ｒａｃ）−ピルリンドール２０ｍｇ／ｋｇの６つのグループに分けた（各グループにつきｎ＝７）。

シャム対照、ＳＮＩ＋水（陽性対照）、ＳＮＩ＋（ｒａｃ）−ピルリンドール、ＳＮＩ＋（Ｓ）−ピルリンドール、およびＳＮＩ＋（Ｒ）−ピルリンドールのグループに外科的手順を施した後、機械的アロディニアの十分な誘発を目的として動物を７週間監禁した。３週間後に治療期間を開始し、水またはテストアイテム（ｒａｃ−ピルリンドール、Ｓ−ピルリンドール、およびＲ−ピルリンドール）の１つを腹腔内（ｉｐ）経路で毎日投与した。

本アッセイで使用した製剤は以下の通りであった。

（Ｓ）−ピルリンドール塩酸塩、（Ｒ）−ピルリンドール塩酸塩、および（ｒａｃ）−ピルリンドール塩酸塩は、完全に溶解するまで活性成分を水に溶解させることにより調製した。

治療２週目および３週目に機械的アロディニアをテストした。動物を高架ワイヤグリッド上に配置し、足の足底表面を一連の漸増力フォンフライモノフィラメントで刺激した。閾値は、繰返し刺激の１つに対して活発な引込め反応を引き起こした最小力として得た（Tal and Bennett, 1994）。足の外側および内側足底表面さらには背側表面をテストした。

活発な引込め反応を引き起こした平均最小力（ｇ）は、陽性グループ（対照陽性グループ）では２週目の終了時に０．４１ｇおよび３週目の終了時に０，１４ｇであった。これらの値は、２週目および３週目の終了時に両方とも１５ｇの平均最小力を呈したナイーブグループ（陰性対照グループ）およびシャムグループから得られた値と比較してかなり低い。図１Ａおよび図１Ｂを参照されたい。

ＳＮＩ＋（Ｓ）−ピルリンドール２０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．の積極的治療グループでは、ＳＮＩ＋（Ｒ）−ピルリンドール２０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．の積極的治療グループ（この場合、平均最小力は２週目および３週目にそれぞれ３．０８ｇおよび１．３９ｇと報告された）およびＳＮＩ＋（ｒａｃ）−ピルリンドール２０ｍｇ／ｋｇの積極的治療グループ（この場合、平均最小力は２週目および３週目にそれぞれ３．５０ｇおよび２．０８ｇと報告された）と比較して、平均最小力は驚くほど改善された（２週目および３週目にそれぞれ４，５１ｇおよび７，４３ｇ）。図１Ａおよび図１Ｂを参照されたい。

これらの予想外の結果は、疼痛とくに神経因性疼痛症候群の治療での（Ｓ）−ピルリンドールの効力を裏付けとともに、さらに前記治療での（ｒａｃ）−および（Ｒ）−ピルリンドール化合物と対比される（Ｓ）−ピルリンドール化合物の予想外の優れた効果を示す。

Claims (12)

1. 疼痛の治療処置または予防での使用のための（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩。
2. 前記（Ｓ）−ピルリンドールがエナンチオマー的に純粋であることを特徴とする、請求項１に記載の使用のための（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩。
3. 少なくとも１種の追加の鎮痛剤との組合せ療法での、請求項１および２に記載の使用のための（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩。
4. 前記組合せ療法が、活性剤の逐次投与または同時投与から選択される固定用量組合せ療法または個別組合せ療法を含む、請求項３に記載の使用のための（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩。
5. 疼痛の治療で少なくとも１種の追加の鎮痛剤の作用を増強するための、請求項３および４に記載の使用のための（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩。
6. （Ｓ）−ピルリンドール（Ｒ）−マンデル酸塩の形態をとる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩。
7. （Ｓ）−ピルリンドールメシル酸塩の形態をとる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩。
8. （Ｓ）−ピルリンドールクエン酸塩の形態をとる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩。
9. 前記少なくとも１種の追加の鎮痛剤が、ナトリウムチャネルの阻害剤（カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、エスリカルバゼピン、フェニトイン、バルプロ酸）、カルシウムチャネルのアンタゴニスト（プレガバリン）、イオンチャネル型および代謝調節型グルタミン酸レセプターのアンタゴニスト、γ−アミノ酪酸活性のエンハンサー（ガバペンチン）、またはμ、κ、およびδオピオイドレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト／アンタゴニスト、もしくはアンタゴニストからなる群から選択されるニューロン過興奮性を減少させる化合物であることを特徴とする、請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用のための（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩。
10. 前記少なくとも１種の追加の鎮痛剤が、パラセタモール、非ステロイド系抗炎症薬剤（アセチルサリチル酸、ジクロフェナク、ナブメトン、ニメスリド、ナブメトン、エトドラク、ピロキシカム、クロニキシン酸リシン、ジフルニサル、アセメタシン、グルカメタシン、インドメタシン、プログルメタシン、オキサメタシン、スリンダク、アセクロフェナク、フェンチアザク、ケトロラク、ゾメピラク、メロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム（lornoxican）、フェノプロフェン、フェンブフェン（fenbufeno）、フルルビプロフェン、ベノキサプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、ピルプロフェン、インドプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン、デキシブプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ニフルム酸、エトフェナメート、アザプロパゾン、オルゴテイン、フェプラゾン、モルニフルメート、テニダップ、グリコサミノグリカン、ポリスルフェート、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、およびエトリコキシブ）、グルコサミン、またはジアセレインからなる群から選択される化合物であることを特徴とする、請求項３〜８のいずれか一項に記載の使用のための（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩。
11. 疼痛が神経因性疼痛である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用のための（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩。
12. 薬学的に許容可能な担体、媒体、または賦形剤と共に請求項１〜１１のいずれか一項に記載の（Ｓ）−ピルリンドールエナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、疼痛の治療のための医薬組成物。

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