ES2596363T3 - Opioides para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer resistente - Google Patents

Opioides para su uso en el tratamiento de pacientes con cáncer resistente Download PDF

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Abstract

Uso de opioides capaces de inhibir la proliferación de células cancerosas para la preparación de un fármaco para el tratamiento de pacientes con cáncer resistente.

Description

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Hatsukari I, Hitosugi N, Matsumoto I, Nagasaka H, Sakagami H. Induction of early apoptosis marker by morphine in human lung and breast carcinoma cell lines. Anticancer Res. 2003 May-Jun; 23(3B):2413-7.
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FIGURAS
Figura 1:
La Figura 1 indica que el opioide metadona induce eficazmente la apoptosis en células leucémicas, pero no afecta a las células PBL sanas no leucémicas.
1A: se trataron células CEM y HL-60 con diferentes concentraciones de metadona según se indica. Después de 24 h (barras blancas) y de 48 h (barras negras) se midieron los porcentajes de células apoptóticas mediante un análisis del ADN hipodiploide. El porcentaje de muerte celular específica se calculó como sigue: 100 x ((%) de células experimentales muertas -(%) de células muertas espontáneamente en el medio) / (100 % -(%) de células muertas espontáneamente en el medio). Los datos se proporcionan como la media de los triplicados con una desviación típica (DT) de menos del 10 %. Se obtuvieron unos resultados similares en tres experimentos independientes.
1B: se trataron células CEM y HL-60 (2 x 105 células/ml) con diferentes concentraciones de metadona según se indica, o se dejaron sin tratar (Co, control). Después de 0 h (barras blancas), de 24 h (barras negras) y de 48 h (barras sombreadas) se contó el número de células en 1 ml. Los datos se proporcionan como la media de los triplicados con una desviación típica (DT) de menos del 10 %. Se obtuvieron unos resultados similares en tres experimentos independientes.
1C: se trataron células CEM (barras negras) y PBL (barras blancas) con diferentes concentraciones de metadona según se indica. Después de 24 h y de 48 h se midieron los porcentajes de células apoptóticas mediante un análisis del ADN hipodiploide. El porcentaje de muerte celular específica se calculó como se describe en la Figura 1A. Los datos se proporcionan como la media de los triplicados con una desviación típica (DT) de menos del 10 %. Se obtuvieron unos resultados similares en tres experimentos independientes.
Figura 2:
La Figura 2 muestra que el opioide metadona induce la apoptosis en células leucémicas CEM resistentes a CD95 (CEMCD95R) y en resistentes a la doxorrubicina (CEMDoxoR) con unas tasas de apoptosis comparables con las de la parental sensible. Se trataron células leucémicas CEM (barras negras), CEMCD95R (barras blancas) y CEMDoxoR (barras sombreadas) con diferentes concentraciones de metadona según se indica. Después de 24 h y de 48 h se midieron los porcentajes de células apoptóticas mediante un análisis del ADN hipodiploide. El porcentaje de muerte celular específica se calculó como se describe en la Figura 1A. Los datos se proporcionan como la media de los triplicados con una desviación típica (DT) de menos del 10 %. Se obtuvieron unos resultados similares en tres experimentos independientes.
Figura 3:
La Figura 3 muestra que el opioide metadona induce la muerte dependiente de las caspasas en las células leucémicas sensibles (HL-60, CEM), en las resistentes a la doxorrubicina (CEMDoxoR) y en las resistentes a CD95 (CEMCD95R), que eran resistentes a múltiples fármacos y resistentes a la apoptosis.
3A: y 3B: activación inducida por metadona de la caspasa-3 y escisión de la PARP en células HL-60, CEM, CEMDoxoR y CEMCD95R. A, se trataron células HL-60, CEM, B, CEMDoxoR, CEMCD95R con diferentes concentraciones de
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metadona según se indica, o se dejaron sin tratar (Control). Después de 24 h y de 48 h se realizaron unos análisis por inmunotransferencia Western para la caspasa-3 y la PARP. Se detectó el fragmento activo de la caspasa-3 a ~ 19 y 17 kDa, y el producto escindido de la PARP a ~85 kDa. El control de una carga idéntica de proteína se realizó mediante el anticuerpo anti-actina beta.
3C: inhibición de la activación de la caspasa con bloques de zVAD.fmk en apoptosis inducida por metadona en células CEM y HL-60. Se trataron células CEM y HL-60 con diferentes concentraciones de metadona según se indica en ausencia (barras negras, medio) o en presencia (barras blancas, zVAD.fmk 50 µM) de zVAD.fmk 50 µM. Después de 48 h se midieron los porcentajes de células apoptóticas mediante un análisis del ADN hipodiploide. El porcentaje de muerte celular específica se calculó como se describe en la Figura 1A. Los datos se proporcionan como la media de los triplicados con una desviación típica (DT) de menos del 10 %. Se obtuvieron unos resultados similares en tres experimentos independientes.
Figura 4:
La Figura 4 muestra que el opioide metadona activa la vía mitocondrial en las células leucémicas sensibles (HL-60, CEM), en las resistentes a la doxorrubicina (CEMDoxoR) y en las resistentes a CD95 (CEMCD95R), que eran resistentes a múltiples fármacos y resistentes a la apoptosis.
4A y 4B: activación inducida por metadona de la caspasa-9, regulación por disminución de la XIAP y regulación por disminución de la Bcl-xL en células HL-60, CEM, CEMDoxoR y CEMCD95R.
Se trataron células HL-60, CEM (4A), CEMDoxoR, CEMCD95R (4B) con diferentes concentraciones de metadona según se indica, o se dejaron sin tratar (Control). Después de 24 h y de 48 h se realizaron unos análisis por inmunotransferencia Western para la caspasa-9, la XIAP y la Bcl-xL. Se detectó el fragmento activo de la caspasa-9 a ~37 kDa, la XIAP se detectó a ∼58 kDa y la Bcl-xL se detectó a ∼30 kDa. El control de una carga idéntica de proteína se realizó mediante el anticuerpo anti-actina beta.
Figura 5:
La Figura 5 indica que el opioide metadona induce la apoptosis en células de glioblastoma.
Se trataron células A172 de glioblastoma con diferentes concentraciones de metadona según se indica. Después de 120 h (columnas blancas), de 144 h (columnas negras) y de 168 h (columnas sombreadas) se midieron los porcentajes de células apoptóticas mediante un análisis del ADN hipodiploide.
El porcentaje de muerte celular específica se calculó como sigue: 100 x (de células experimentales muertas -(%) de células muertas espontáneamente en el medio) / (100 % -(%) de células muertas espontáneamente en el medio). Los datos se proporcionan como la media de los triplicados con una desviación típica (DT) de menos del 10 %. Se obtuvieron unos resultados similares en tres experimentos independientes.
Figura 6:
La Figura 6 indica que puede inducirse con éxito la apoptosis en células de glioblastoma mediante el uso de una combinación de concentraciones terapéuticas de doxorrubicina y bajas concentraciones de metadona. Se trataron las células de glioblastoma A172 (7000 células/cm2) con una concentración terapéutica de 0,1 µg/ml de doxorrubicina (doxorrubicina, columnas blancas), con una baja concentración de 1 µg/ml de metadona (metadona, columnas negras) y con 0,1 µg/ml de doxorrubicina además de 1 µg/ml de metadona (doxorrubicina+ metadona, columnas sombreadas). Después de 72 h se midió la cuantificación de la apoptosis mediante una citometría de flujo. Para determinar la apoptosis, las células se lisaron con tampón de Nicoletti que contenía citrato de sodio al 0,1 % más Triton X-100 al 0,1 % y 50 µg/ml de yoduro de propidio. Los núcleos teñidos con yoduro de propidio (PI) se analizaron mediante una citometría de flujo (FACSCalibur, Becton Dickinson, Heidelberg, Alemania).
Figura 7:
La Figura 7 indica que puede inducirse con éxito la apoptosis en células CEM mediante el uso del opioide cocaína.
Se trataron células CEM (columna blanca) y HL-60 (columna negra) con 1000 mg/ml de cocaína. Después de 48 h se midieron los porcentajes de células apoptóticas mediante un análisis del ADN hipodiploide. El porcentaje de muerte celular específica se calculó como sigue: 100 x (de células experimentales muertas -(%) de células muertas espontáneamente en el medio) / (100 % -(%) de células muertas espontáneamente en el medio). Los datos se proporcionan como la media de los triplicados con una desviación típica (DT) de menos del 10 %. Se obtuvieron unos resultados similares en tres experimentos independientes.
Figura 8:
La Figura 8 indica que la D,L-metadona induce la muerte celular en células de pre-B-ALL (leucemia linfática de linfocitos B) aisladas de pacientes ex vivo.
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Se trataron células de B-ALL (leucemia linfática de linfocitos B) (50000 células/100 µl) con metadona 30, 20, 15, 10 µM. Después de 48 h (barras negras) y 72h (barras blancas) se midió la cuantificación de la apoptosis por citometría de flujo.
Figura 9:
La Figura 9 indica que la D,L-metadona en combinación con fludarabina induce la muerte celular en células de CLL resistentes (leucemia linfática crónica) aisladas de pacientes ex vivo.
Se trataron células de CLL (leucemia linfática crónica) (50000 células/200 µl) con 30, 10, 5, 3, 1, 0,5, 0,3, 0,1 µg/ml de metadona sola (barras blancas) o además de fludarabina 0,1 µM (barras negras). Después de 24 h y 48 h se midió la cuantificación de la apoptosis por citometría de flujo.
Figura 10:
La Figura 10 indica que la D,L-metadona en combinación con fludarabina induce la muerte celular en células de CLL resistentes (leucemia linfática crónica) aisladas de pacientes ex vivo.
Se trataron células de CLL (leucemia linfática crónica) (50000 células/200 µl) con 30, 10, 5, 3, 1, 0,5, 0,3, 0,1 µg/ml de metadona sola (barras blancas) o además de fludarabina 0,1 µM (barras negras). Después de 24 h y 48 h se midió la cuantificación de la apoptosis por citometría de flujo.
Figura 11:
La Figura 11 muestra la inducción de la apoptosis en la línea celular Tanoue de leucemia de linfocitos B humana tratada con doxorubicina + metadona in vitro.
Se trató la línea celular Tanoue de B-ALL (leucemia linfática de linfocitos B) (5000 células/100 µl) con 30,10, 5, 3, 1 µg/ml de metadona sola (barras blancas) o además de 0,03 µg/ml de doxorubicina (barras negras). Después de 96 h se midió la cuantificación de la apoptosis por citometría de flujo.
Figura 12:
La Figura 12 muestra la inducción de la apoptosis en la línea celular Nalm6 de leucemia precursora de linfocitos B humana tratada con doxorubicina + metadona in vitro.
Se trató la línea celular Nalm6 de B-ALL (leucemia linfática de linfocitos B) (5000 células/100 µl) con 30,10, 5, 3, 1 µg/ml de metadona sola (barras blancas) o además de 0,01 µg/ml de doxorubicina (barras negras). Después de 96 h, 120 h, 144 h, 168 h se midió la cuantificación de la apoptosis por citometría de flujo.
Figura 13:
La Figura 13 muestra la inducción de la apoptosis en la línea celular HL-60 de leucemia mieloide aguda humana tratada con doxorubicina + buprenorfina in vitro.
Se trató la línea celular HL-60 de leucemia mieloide aguda humana (5000 células/100 µl) con 30,10, 5, 3, 1, 0,5, 0,3, 0,1 µg/ml de buprenorfina sola (barras blancas) o además de 0,003 µg/ml o 0,001 µg/ml de doxorubicina (barras negras). Después de 144 h o 168 h se midió la cuantificación de la apoptosis por citometría de flujo.
Figura 14:
La Figura 14 muestra la inducción de la apoptosis en la línea celular CEM de leucemia de linfocitos T humana tratada con doxorubicina + fentanilo in vitro.
Se trató la línea celular CEM de leucemia de linfocitos T humana (10000 células/100 µl) con 30,10, 5, 3,1, 0,5, 0,3, 0,1 µg/ml de fentanilo sola (barras blancas) o además, de 0,02 µg/ml de doxorubicina (barras negras). Después de 48 h y 72 h se midió la cuantificación de la apoptosis por citometría de flujo.
Figura 15:
La Figura 15 muestra la inducción de la apoptosis en la línea celular HL-60 de leucemia mieloide aguda humana tratada con morfina in vitro.
Se trató la línea celular HL-60 de leucemia mieloide aguda humana (5000 células/100 µl) con 30,10, 5, 3, 1, 0,5, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01 µg/ml de morfina. Después de 120 h (barras blancas) o 144 h (barras negras) se midió la cuantificación de la apoptosis por citometría de flujo.
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