ES2589042T3 - Sistema para la administración transdérmica iontoforética de agentes quelados - Google Patents

Abstract

Un sistema para la administración transdérmica iontoforética de una cantidad terapéuticamente eficaz de hierro para el tratamiento de la deficiencia de hierro, comprendiendo este sistema: un parche (10) que comprende un electrodo (24, 26, 31, 36 y 100) y un complejo quelado de hierro (55) que comprende un ion de hierro unido electrostáticamente a un agente quelante, y en el que el complejo quelado de hierro (55) comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de hierro para el tratamiento de la deficiencia de hierro; en el que el electrodo (24, 26, 31, 36 y 100) está configurado para suministrar una corriente eléctrica a la piel (20, 30, 24, 31 y 21) de tal manera que la corriente transporta el complejo quelado de hierro (55) a través de la piel (20, 30, 24, 31 y 21); y en el que el ion de hierro está lo suficientemente unido electrostáticamente a un agente quelante de tal manera que el ion de hierro no es reactivo cromogénicamente con la piel durante el transporte.

Description

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DESCRIPCION

Sistema para la administracion transdermica iontoforetica de agentes quelados CAMPO DE LA INVENClON

[0001] Las realizaciones descritas en el presente se refieren a la administracion transdermica de diversos agentes terapeuticos. Mas especfficamente, las realizaciones descritas en el presente se refieren a la administracion transdermica iontoforetica de diversos complejos quelados. Aun mas especfficamente, las realizaciones descritas en el presente se refieren a la administracion transdermica iontoforetica de diversos complejos quelados de hierro. La invencion se expone en las reivindicaciones adjuntas.

ANTECEDENTES

[0002] La deficiencia de nutrientes es un problema de la sanidad en todo el mundo. La deficiencia de hierro, en particular, constituye la forma mas comun de deficiencia nutricional en el mundo, y solo en el Tercer Mundo afecta a mas de 3.000 millones de personas. Esta deficiencia esta asociada con una serie de enfermedades y afecciones, y es responsable de 100.000 muertes maternas durante partos todos los anos, ademas de 134.000 muertes infantiles. Tambien es comorbida con una serie de infecciones parasitarias y representa un factor subyacente clave en problemas en el desarrollo mental infantil.

[0003] La anemia ferropenica es una de las enfermedades mas graves causadas por la deficiencia de hierro. Constituye una fase avanzada de la deficiencia de hierro y se produce cuando la ingestion alimentaria o la absorcion de hierro resultan insuficientes, y la hemoglobina -que contiene hierro- no puede formarse.

[0004] Los ninos y las mujeres premenopausicas son los dos grupos mas propensos a contraer esta enfermedad. La causa principal de la anemia ferropenica en las mujeres premenopausicas es la sangre que se pierde durante la menstruacion. Las causas en los ninos incluyen la desnutricion durante el embarazo, la desnutricion, el nacimiento prematuro, el sangrado gastrointestinal y la infeccion parasitaria.

[0005] La forma tfpica de tratamiento de la anemia ferropenica incluye la administracion por via oral o intravenosa de diversos compuestos ferrosos. Sin embargo, estos dos tratamientos poseen una serie de limitaciones. Los preparados orales de hierro, en particular, presentan muchos inconvenientes. Lo mas importante, en primer lugar provocan efectos secundarios gastrointestinales entre los que figuran las nauseas, la distension abdominal, el estrenimiento y la diarrea. Esto tiene como consecuencia la interrupcion de los suplementos de hierro en aproximadamente el 40-66% de los pacientes que toman dichos suplementos. Ademas, la absorcion de hierro es variable y esta afectada por la ingestion oral de otros compuestos. Por ejemplo, la ingestion oral de productos alimenticios reduce la absorcion de hierro en aproximadamente un 50%, lo que resulta problematico, ya que muchos pacientes toman hierro con alimentos con el fin de reducir los efectos secundarios gastrointestinales.

[0006] En segundo lugar, se sabe que muchos farmacos reducen la absorcion de hierro. Por ejemplo, se sabe que la ingestion oral de antiacidos y otros farmacos que reducen el pH del estomago disminuye la absorcion de hierro. A su vez, la ingestion oral de hierro tambien reduce la absorcion de muchos farmacos, incluidos los antibioticos. Ademas, muchas enfermedades asociadas con la anemia ferropenica no responden bien a los suplementos de hierro por via oral, debido a que el hierro no puede ser absorbido adecuadamente a traves de las celulas del sistema gastrointestinal. Este es el caso en particular de ciertas afecciones inflamatorias del intestino, como por ejemplo la enfermedad de Crohn. Ademas, las enfermedades asociadas con la deficiencia funcional de hierro, como por ejemplo la anemia de insuficiencia renal, tambien se asocian con la absorcion limitada de hierro administrado por via oral. Este tambien es el caso de muchas otras de las llamadas “afecciones inflamatorias” asociadas con la deficiencia funcional de hierro, como por ejemplo las asociadas con la artritis reumatoide y a otras enfermedades autoinmunitarias, asf como la anemia secundaria al cancer o a un tratamiento de quimioterapia contra el cancer. Este es el caso en particular de los pacientes aquejados de estas enfermedades que son tratados con eritropoyetina, los cuales presentan una demanda sustancialmente incrementada de hierro.

[0007] La administracion intravenosa tambien presenta una serie de limitaciones. Entre las mismas figuran el dolor y la infeccion en el punto de la inyeccion, el requisito de conexion a un goteo intravenoso durante un perfodo prolongado de administracion (con el fin de reducir el riesgo de anafilaxia) y el requisito de mezclar, almacenar y administrar la medicacion en forma lfquida usando tecnicas esteriles. Este ultimo puede ser particularmente problematico en pafses del Tercer Mundo, donde no se dispone facilmente de refrigeracion adecuada y agujas esteriles, lo que limita la vida util y expone al paciente a la infeccion. Ademas, la administracion intravenosa puede incluir varios factores de riesgo, incluidas la anafilaxia y las complicaciones cardiovasculares.

[0008] En WO2007/098058 se describen metodos, dispositivos y kits para la administracion sublingual de farmacos mediante el uso de la iontoforesis. Un agente activo se administra por via sublingual mediante la colocacion de una dosis oral en estado solido que contiene el agente activo en la region sublingual de un paciente y

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la aplicacion de iontoforesis durante un periodo de tiempo apropiado. Preferentemente, se aplica una corriente de hasta 4 mA a la region sublingual. Se pueden utilizar diferentes intervalos de tiempo para administrar la iontoforesis; preferentemente se administra la iontoforesis durante un maximo de dos minutos cada vez. Se puede hacer uso de cualquier dispositivo adecuado para la aplicacion de iontoforesis en la region sublingual, aunque el dispositivo preferido es un dispositivo manual que contiene un mango, dos electrodos, uno de los cuales se encuentra en el mango y el otro esta unido al extremo del mango, y una conexion a una fuente de alimentacion. Se puede utilizar el dispositivo para administrar un agente activo mediante iontoforesis a la region sublingual de un paciente, uniendo el segundo electrodo del dispositivo a una dosis oral en estado solido que contiene el agente activo que se va a administrar. Un kit contiene el dispositivo para la aplicacion de la iontoforesis y una o varias dosis orales en estado solido, preferentemente en forma de una o varias pastillas u obleas. Las pastillas u obleas pueden ser completamente solubles o comestibles, o pueden contener un componente no comestible y no disoluble. En una realizacion preferida, la dosis oral en estado solido contiene insulina o un componente analogo de la misma y uno o varios excipientes, preferentemente EDTA (acido etilendiaminotetraacetico) y acido cftrico.

[0009] En WO/9820869 se describen formulaciones para la administracion transdermica con asistencia electrica de lidocafna y epinefrina, asf como metodos y dispositivos para la administracion con asistencia electrica de anestesicos locales, preferentemente la lidocafna. Preferentemente, las composiciones comprenden aproximadamente entre 1-10% de lidocafna, aproximadamente entre 0,01-0,2% de epinefrina y uno o varios antioxidantes, quelantes de metal u otros agentes, los cuales dificultan el crecimiento microbiano y mejoran la estabilidad de la epinefrina. Tambien se describe un dispositivo de administracion por electrotransporte para administrar uno o varios agentes, preferentemente lidocafna, mediante el electrotransporte a traves de una superficie del cuerpo, como por ejemplo la piel. El dispositivo comprende un par de unidades de electrodo (en los que al menos uno de los cuales comprende el agente que se va a administrar), una fuente de energfa electrica conectada a las unidades de electrodo y un medio de circuito que conecta las unidades de electrodo y la fuente de alimentacion, comprendiendo el medio de circuito un circuito de activacion y un circuito generador de corriente. El circuito de activacion esta conectado electricamente a la fuente de alimentacion y responde a la conclusion de un circuito entre las unidades de electrodo, en cuyo momento se detecta la resistencia entre las unidades de electrodo. Cuando la resistencia es igual o mayor que un valor umbral predeterminado, se suministra un voltaje pulsado a traves de las unidades de electrodo, lo que reduce la resistencia de la superficie del cuerpo a un valor inferior al valor umbral. Cuando la resistencia es inferior al valor umbral, el circuito de activacion activa el circuito generador de corriente, que esta conectado electricamente al circuito de activacion para generar corriente con el fin de administrar los agentes y puede ser activado de forma selectiva por el circuito de activacion.

[0010] Por consiguiente, existe la necesidad de metodos mejorados de administracion de farmacos para el tratamiento de la deficiencia de hierro, incluida la anemia, y otras afecciones medicas relacionadas que pueden extender la vida util y pueden utilizarse mas facilmente en entornos que carecen de refrigeracion o suministros medicos esteriles.

BREVE RESUMEN

[0011] Las realizaciones descritas en la presente proporcionan un dispositivo, sistema y metodo para la administracion transdermica iontoforetica de farmacos y otros agentes terapeuticos. Un gran numero de realizaciones proporcionan un dispositivo, sistema y metodo para la administracion transdermica iontoforetica de farmacos quelados y agentes terapeuticos. Realizaciones especfficas proporcionan un dispositivo, sistema y metodo para la administracion de compuestos quelados de hierro para el tratamiento de la deficiencia de hierro, incluido el tratamiento de la anemia ferropenica (en lo sucesivo denominada “anemia”), y afecciones relacionadas. Dichas realizaciones resultan especialmente utiles en el tratamiento de la anemia mediante la administracion por via transdermica de dosis controladas de hierro en una forma bien tolerada por el paciente, y que a la vez causa un nivel mfnimo de tatuaje, marcas u otros efectos cromogenicos en la piel debido a la reaccion oxidativa del hierro con la piel.

[0012] Una realizacion proporciona un metodo para la administracion transdermica iontoforetica de un complejo quelado de hierro para el tratamiento de la anemia, que comprende el siguiente enfoque. Se aplica a la piel un parche que comprende un electrodo activo y un complejo quelado de hierro; tambien se aplica un segundo parche que contiene un electrodo que actua como electrodo de retorno. En muchas realizaciones, (incluidas aquellas que utilizan corriente alterna para administrar el complejo quelado), el segundo parche puede incluir el complejo quelado y el segundo electrodo puede, por consiguiente, actuar tambien como un electrodo activo.

[0013] El complejo quelado puede comprender un ion de hierro (por ejemplo, ion ferroso (Fe2+) o ferrico (Fe3+)) que esta unido electrostaticamente a un agente quelante, como por ejemplo pirofosfato. A continuacion se suministra una corriente electrica a la piel desde el electrodo activo, y el flujo de corriente penetra a traves de las capas de la piel a las capas subdermicas antes de fluir de nuevo al electrodo de retorno. La corriente sirve para transportar el complejo quelado a traves de la piel mediante la fuerza electromotriz, siendo el ion de hierro sustancialmente no reactivo cromogenicamente con la piel durante el transporte, de tal manera que apenas se producen tatuajes o marcas en la piel debido a la formacion de productos oxidativos insolubles creados por los iones de hierro reactivos

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(Fe2+ o Fe3+). Estos iones de hierro reactivos pueden formar precipitados de color en la piel, que tienen como consecuencia un tatuaje. A continuacion se disocia el complejo de hierro en el tejido subdermico por fagocitosis o procesos intracelulares afines con el fin de liberar el hierro, donde se une rapidamente a la transferrina. El complejo tambien puede ser absorbido en el torrente sangufneo y transportado en su forma cromogenicamente no reactiva al bazo, donde el complejo se disocia por fagocitosis u otros procesos celulares.

[0014] Otra realizacion proporciona un dispositivo de administracion transdermico iontoforetico que comprende una unidad de electrodo activo conformable a un contorno de una superficie de la piel, y una unidad de electrodo de retorno conformable a un contorno de una superficie de la piel. En muchas realizaciones, las unidades de electrodo comprenden parches conformables a la piel. En consecuencia, en estas y otras realizaciones relacionadas, el dispositivo de administracion transdermico iontoforetico comprende un dispositivo de parche de administracion transdermica iontoforetica, en lo sucesivo denominado un “dispositivo de parche”. La unidad de electrodo activo incluye un deposito para el agente terapeutico, una capa porosa de contacto con el tejido en comunicacion de fluido con el deposito y un conector para acoplar la unidad de electrodo activo a una fuente de alimentacion electrica, como por ejemplo una fuente alimentada por baterfa.

[0015] En algunas realizaciones, el parche tambien puede incluir un puerto de cierre automatico. El puerto de cierre automatico comprende una silicona u otro material elastomerico y permite llenar la unidad de electrodo mediante un recipiente externo con solucion de agente terapeutico, por ejemplo una botella comprimible.

[0016] La unidad de electrodo de retorno comprende una capa conductora de contacto con el tejido y un conector para acoplar la unidad de electrodo a la fuente de energfa electrica. En muchas realizaciones la unidad de electrodo de retorno tambien puede comprender una unidad de electrodo activo y, por consiguiente, incluir un deposito, un puerto de cierre automatico y una capa porosa de contacto con el tejido.

[0017] En otro aspecto, la descripcion proporciona un kit para la administracion transdermica iontoforetica del farmaco/agente terapeutico, el cual incluye una realizacion del dispositivo transdermico iontoforetico y un recipiente de mezcla. El recipiente de mezcla contiene una dosis previamente medida de agente terapeutico en estado solido. Normalmente, el agente terapeutico formara parte de una composicion de agente terapeutico que puede incluir uno o varios excipientes farmaceuticos, por ejemplo conservantes. La composicion de agente terapeutico esta configurada para ser almacenada durante un perfodo de tiempo prolongado en estado solido y disuelta en lfquido con el fin de producir una solucion de agente terapeutico que posea una concentracion suficiente para el tratamiento de una afeccion medica de un paciente, como por ejemplo anemia, usando para ello la administracion transdermica iontoforetica de la solucion de agente terapeutico. En muchas realizaciones, el agente terapeutico comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de hierro en forma de uno o varios compuestos quelados de hierro, incluido el pirofosfato ferrico, para el tratamiento de la anemia.

[0018] El recipiente de mezcla tambien incluye un aplicador que posee una punta para penetrar en el puerto de cierre automatico de la unidad de electrodo activo, y un puerto para la adicion de lfquido con el fin de disolver el agente terapeutico. Este puerto tambien puede comprender un puerto de cierre automatico fabricado con un material elastomerico para permitir la inyeccion de fluidos de mezcla utilizando una jeringa o el extremo de penetracion en tejidos de un kit intravenoso.

[0019] El recipiente de mezcla tiene el volumen, forma y calidad elastica radial apropiados para permitir que un usuario mezcle el agente terapeutico en el lfquido anadido con el fin de preparar la solucion de agente terapeutico y despues suministrar la solucion al electrodo activo mediante la insercion de la punta del aplicador a traves del puerto de cierre automatico de la unidad de electrodo y la compresion del recipiente de mezcla. En diversas realizaciones el recipiente de mezcla puede comprender una botella comprimible fabricada con uno o varios polfmeros elasticos, por ejemplo PEAD (polietileno de alta densidad) o polipropileno.

[0020] En las reivindicaciones adjuntas se expone la invencion. Los ejemplos, realizaciones o aspectos de la presente descripcion que no estan incluidos en el ambito de las mencionadas reivindicaciones son proporcionados unicamente a tftulo ilustrativo y no forman parte de la invencion.

[0021] A continuacion se describen mas detenidamente detalles adicionales de estas y otras realizaciones, haciendo referencia para ello a las figuras de los dibujos adjuntos.

DESCRIPCION BREVE DE LOS DIBUJOS

[0022] La Figura 1 es una vista esquematica de una realizacion de un sistema para la administracion transdermica iontoforetica de diversos agentes terapeuticos.

La Figura 2a es una vista lateral esquematica en la que se muestra la colocacion de una realizacion de un dispositivo de parche transdermico iontoforetico en la superficie de la piel, en la que el dispositivo comprende una unidad de electrodo activo y una unidad de electrodo de retorno.

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La Figura 2b es una vista lateral esquematica en la que se muestra la colocacion de una realizacion de un dispositivo de parche transdermico iontoforetico en la superficie de la piel, en la que el dispositivo comprende dos unidades de electrodo activo.

La Figura 2c es una vista lateral esquematica en la que se muestra la administracion de un complejo terapeutico quelado desde un dispositivo de parche transdermico iontoforetico colocado en la piel.

Las Figuras 3a y 3b constituyen una vista lateral y una vista superior en las que se muestra una realizacion de una unidad de electrodo activo.

La Figura 4 es una vista lateral esquematica en la que se muestra una realizacion de un kit y un sistema para la administracion transdermica iontoforetica de un agente terapeutico.

Las Figuras 5a y 5b son vistas en perspectiva en las que se muestran realizaciones de envases para el kit de administracion transdermica iontoforetica. En la Figura 5a se muestra el envasado en su totalidad y el kit envasado con instrucciones de uso, mientras que en la Figura 5b se muestra el uso de solapas en el envase para la apertura del mismo.

La Figura 6 es una vista lateral en la que se ilustra una realizacion de un recipiente de mezcla que contiene una dosis previamente medida de un agente terapeutico.

Las Figuras 7a-7c son vistas laterales esquematicas en las que se ilustra el uso del recipiente de mezcla; en la Figura 7a se muestran metodos para rellenar el recipiente de mezcla con una bolsa de lfquido intravenoso o una jeringa; en la Figura 7b se muestra la solucion mezclada de agente terapeutico; en la Figura 7c se muestra el uso del recipiente de mezcla para rellenar la unidad de electrodo activo.

La Figura 8a es una vista esquematica en la que se ilustra una realizacion de una fuente de alimentacion de energfa solar.

Las Figuras 8b, 8c y 8d constituyen una vista superior, una vista en seccion transversal y una vista en perspectiva en las que se ilustran realizaciones de una fuente de alimentacion ponible.

La Figura 9 es un diagrama de bloques en el que se ilustra la configuracion de los diversos componentes de una realizacion de la fuente de alimentacion.

Las Figuras 10a y 10b son graficos en los que se muestran realizaciones de una forma de onda de senal electrica que tiene componentes de CC y CA, que se utiliza para proporcionar la fuerza electromotriz para la administracion transdermica iontoforetica de un agente terapeutico. En la Figura 10a se muestran los componentes independientes de CC y CA, mientras que en la Figura 10b se muestra la combinacion de los mismos.

La Figura 11 es un grafico en el que se muestra una realizacion de una forma de onda de senal de CA utilizada para suministrar la fuerza electromotriz para la administracion transdermica iontoforetica de un agente terapeutico.

La Figura 12 es un grafico en el que se ilustra la cantidad de cloruro ferroso administrado a traves de piel porcina mediante el uso de una forma de onda de CC y CA.

DESCRIPCION DETALLADA

[0023] Muchas realizaciones descritas en el presente documento proporcionan un sistema y un metodo para la administracion transdermica iontoforetica de diversos agentes terapeuticos, incluidos los complejos quelados. Como se usa en el presente, un complejo quelado comprende una fraccion terapeutica, como por ejemplo un ion de hierro, que esta unida electrostaticamente a una fraccion inactiva como el pirofosfato. Tambien como se utiliza en el presente, la expresion “administracion transdermica” se refiere a la administracion de un compuesto, por ejemplo un farmaco u otro agente terapeutico o biologico, a traves de una o varias capas de la piel (por ejemplo, la epidermis, la dermis, etc.). Las capas de la piel incluyen la epidermis (E), la dermis (D) y la subdermis (SD). La capa mas superior de la epidermis incluye la capa cornea (SC por sus siglas en ingles, stratum corneum).

[0024] La iontoforesis es un metodo no invasivo para propulsar concentraciones elevadas de una sustancia cargada, conocida como el agente activo, por via transdermica mediante una fuerza electromotriz de repulsion usando una pequena carga electrica. El agente activo puede incluir un farmaco, otro tipo de agente terapeutico o un compuesto biologico. La carga es aplicada por una fuente de energfa electrica a una unidad de electrodo activo colocado en la piel que contiene un agente activo cargado de manera similar y un disolvente en el que se disuelve. La corriente fluye desde la unidad de electrodo a traves de la piel y despues vuelve por medio de una unidad de

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electrodo de retorno o contraelectrodo tambien colocada en la piel. Una unidad de electrodo con carga positiva, denominado el anodo, repelera un agente activo con carga positiva, o anion, hacia el interior de la piel, mientras que una unidad de electrodo cargado negativamente, denominado el catodo, repelera un agente activo con carga negativa, o cation, hacia el interior de la piel.

[0025] Por lo que respecta a continuacion a las Figuras 1-7, una realizacion de un sistema (5) para la administracion transdermica iontoforetica de un agente terapeutico a una ubicacion de tejido (TS) (por ejemplo, el brazo (A)) en la piel (S) de un paciente comprende al menos dos unidades de electrodos (15), que incluyen una unidad de electrodo activo (20) y una unidad de electrodo de retorno (30); y una fuente de alimentacion (100), como se muestra en la realizacion de la Figura 1. Colectivamente, los electrodos activo y de retorno (20 y 30) comprenden un dispositivo de administracion transdermica iontoforetica (10), tambien descritos en el presente como dispositivo de parche (10) o parche (10).

[0026] Las unidades de electrodo activo y de retorno son conformables a un contorno (C) de una superficie de la piel (S), como se muestra en las realizaciones de las Figuras 2a y 2b. En un gran numero de realizaciones, las unidades de electrodo comprenden parches conformables a la piel (15p) fabricados a partir de capas de material elastomerico o de otro polfmero flexible. La unidad de electrodo activo (20) incluye un deposito (21) para el agente terapeutico, una capa porosa de contacto con el tejido (24) en comunicacion de fluido con el deposito, una capa adhesiva (25) para adherir la unidad a la piel y un conector electrico (26) para acoplar la unidad de electrodo (20) a una fuente de energfa electrica (100), como por ejemplo una baterfa y/o una fuente de energfa solar.

[0027] En algunas realizaciones, el electrodo activo puede incluir un puerto de cierre automatico (22) acoplado mediante fluido al deposito para llenar el deposito con el agente terapeutico. El puerto de cierre automatico (22) comprende una silicona u otro material elastomerico y permite llenar la unidad de electrodo con una solucion terapeutica (54) usando un recipiente de mezcla (40) descrito en el presente y/o una jeringa, y llevar a cabo esta operacion utilizando una tecnica esteril. En algunas realizaciones, el puerto puede incluir un canal (27) que acopla mediante fluido el puerto (22) al deposito (21). La capa conductora porosa (24) puede comprender fibras de polfmero, como por ejemplo fibras de PET o una espuma de polfmero conocida en la tecnica. Se puede seleccionar la porosidad de la capa conductora porosa (24) dependiendo del agente terapeutico particular y del regimen de voltaje de corriente. Se pueden seleccionar porosidades elevadas para agentes terapeuticos y/o soluciones de agentes terapeuticos de un mayor peso molecular (54) que poseen una mayor viscosidad. La capa adhesiva (25) normalmente se colocara en el perfmetro (25p) de la unidad de electrodo y comprendera varios adhesivos desprendibles conocidos en las tecnicas de los electrodos biomedicos.

[0028] La unidad de electrodo de retorno (30) comprende una capa conductora de contacto con el tejido (31), una capa adhesiva (35) y un conector (36) para acoplar la unidad de electrodo a la fuente de energfa electrica. En muchas realizaciones, la unidad de electrodo de retorno (30) tambien puede comprender una unidad de electrodo activo (20), como se muestra en la realizacion de la Figura 2b y, por lo tanto, puede incluir un deposito (21), un puerto de cierre automatico (22), un canal (27) y una capa porosa de contacto con el tejido (24).

[0029] En diversas realizaciones, las unidades de electrodo (20 y 30), junto con un recipiente de mezcla (40), que incluye un agente terapeutico en estado solido (51), pueden comprender un kit (60) para la administracion transdermica iontoforetica de un agente terapeutico (51), como se muestra en la realizacion de la Figura 4. En diversas realizaciones, el sistema (5) puede incluir un kit (60) y una fuente de alimentacion (100), como tambien se muestra en la Figura 4. El kit (60) puede estar envasado en un envase esteril (70), como se muestra en las realizaciones de las Figuras 5a y 5b. En estas realizaciones, el kit (60) tambien puede incluir instrucciones de uso (65) del kit, en las que se detallan la dosis especffica del agente terapeutico, las instrucciones de mezcla y el regimen de suministro de potencia/corriente que se debera utilizar. El envase (70) puede incluir varias marcas identificativas (75), como por ejemplo marcas que identifican el tipo, la dosis y la fecha de vencimiento del agente (51), asf como el tamano del parche de los electrodos (20 y 30). El envase tambien puede estar fabricado a partir de materiales impermeables/resistentes al vapor con el fin de proteger el kit (60) contra la oxidacion y el vapor de agua, extendiendo asf la vida util del kit (60), incluido el agente terapeutico (51). Adicionalmente, el envase (70) puede incluir solapas desgarrables (74) para facilitar la apertura del envase mediante una tecnica esteril.

[0030] El recipiente de mezcla (40) contiene una dosis medida previamente de agente terapeutico (51) en estado solido, como se muestra en la realizacion de la Figura 6. Normalmente, el agente terapeutico formara parte de una composicion de agente terapeutico (50) que puede incluir uno o varios excipientes farmaceuticos (52), como por ejemplo conservantes. La composicion del agente terapeutico (50) esta configurada para ser almacenada durante un perfodo prolongado en estado solido y disuelta en el lfquido con el fin de producir una solucion de agente terapeutico (54) que posea una concentracion suficiente para tratar una afeccion medica de un paciente, como por ejemplo anemia, utilizando para ello la administracion transdermica iontoforetica de la solucion del agente terapeutico (54).

[0031] Por lo que respecta a continuacion a las Figuras 6, 7a, 7b y 7c, el recipiente de mezcla (40) incluye un aplicador (41) con una punta (42) para penetrar en el puerto de cierre automatico (22) de la unidad de electrodo

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activo, y un puerto (43) para anadir liquido (53), como por ejemplo una solucion salina o agua destilada para disolver la composicion de agente terapeutico y formar una solucion de agente terapeutico (54). El aplicador (41) tambien puede incluir una funda extrafble (46). El puerto (43) tambien puede comprender un puerto de cierre automatico fabricado a partir de un material elastomerico para permitir la inyeccion de fluidos de mezcla sirviendose de una jeringa o el extremo que penetra en el tejido de una bolsa de liquido intravenoso, como se muestra en la realizacion de la Figura 7a. El recipiente de mezcla tambien puede incluir varias marcas de medicion (47) para ayudar a llenar el recipiente con una cantidad seleccionada de liquido (53).

[0032] El recipiente de mezcla (40) posee una forma, volumen y calidad elastica radial tales que permiten a un usuario mezclar el agente terapeutico (51) en el liquido anadido (53) para preparar la solucion de agente terapeutico (54) y despues suministrar la solucion a la unidad de electrodo activo (20) mediante la insercion de la punta del aplicador (42) a traves del puerto de cierre automatico (22) de la unidad de electrodo y la compresion del recipiente de mezcla (40) hasta que alcanza un estado comprimido (40s), como se muestra en las realizaciones de las Figuras 7a-7c. Por consiguiente, el recipiente de mezcla (40) comprende una botella comprimible (40s) fabricada a partir de uno o varios polfmeros resistentes, como por ejemplo PEAD (polietileno de alta densidad) o polipropileno. Ademas, el aplicador (41) y la punta (42) poseen la suficiente resistencia de columna y agudeza para poder perforar el puerto (22) cuando se sujeta el cuerpo del recipiente (48) y se pincha el puerto (22).

[0033] En una realizacion de un metodo para utilizar el kit (60) y el recipiente (40), despues de abrir el envase (70), el usuario llena el recipiente (40) en el paso de llenado (81), ya sea mediante la insercion de la punta (42) en la bolsa de liquido intravenoso esteril (53) o mediante el uso de una jeringa, como se muestra en la Figura 7a. A continuacion, agita el recipiente en un paso de mezcla (82) para mezclar la composicion terapeutica (50) y formar una solucion terapeutica (54), como se muestra en la Figura 7b. Finalmente, anade la solucion mezclada (54) a la unidad de electrodo (20) mediante la insercion de la punta (42) a traves del puerto sellable (22) y la compresion del recipiente en una etapa de llenado de la unidad de electrodo (83), como se muestra en la Figura 7c.

[0034] Como se explica en el presente, en muchas realizaciones el agente terapeutico (51) forma parte de una composicion terapeutica (50) que comprende el agente terapeutico en estado solido (51) y uno o varios excipientes farmaceuticos (52). Los excipientes apropiados (52) pueden incluir conservantes y tampones para mantener un pH seleccionado de la solucion (54). Se puede solidificar uno o varios de estos excipientes (52), junto con el agente terapeutico (51), mediante el uso de metodos como la cristalizacion y la liofilizacion. En diversas realizaciones, la composicion de agente terapeutico (50) y el agente terapeutico (51) tambien pueden adoptar una forma lfquida concentrada que se diluye en el recipiente de mezcla (40). Ya sea en estado solido o liquido, la composicion de agente terapeutico (50) y el agente terapeutico (51) se diluyen con un disolvente (53), tambien conocido como vehfculo (53), para formar una solucion de agente terapeutico (54) que se carga en las unidades de electrodo activo (20) utilizando el recipiente de mezcla (40) u otros medios. Los disolventes apropiados (53) pueden comprender agua destilada y varias soluciones acuosas, incluidas soluciones salinas o soluciones salinas tamponadas.

[0035] En diversas realizaciones, el agente terapeutico (51) puede incluir, con caracter enunciativo, pero no limitativo: compuestos de hierro, antibioticos (por ejemplo, penicilina, ampicilina, eritromicina, ciprofloxacina, vancomicina, etc.), anticuerpos, protefnas, polipeptidos, insulina y otros compuestos para la regulacion de glucosa, diversos farmacos antidiarreicos (por ejemplo, el oxido de loperamida), diversos agentes quimioterapeuticos (por ejemplo, la doxorrubicina), diversas vacunas (por ejemplo, vacunas contra la difteria, el colera, el tetano, la gripe, el sarampion y la polio; las vacunas tambien pueden ser en forma de patogenos desactivados y anticuerpos) y diversas hormonas que poseen propiedades para el control de la natalidad (por ejemplo, el estrogeno y la progesterona, asf como combinaciones de las mismas). Los agentes terapeuticos tambien pueden incluir diversos profarmacos que se metabolizan en su forma activa una vez liberados en el cuerpo. Entre los profarmacos apropiados figuran analogos de nucleosidos antivirales, estatinas reductoras de lfpidos, profarmacos de enzima orientados a genes/anticuerpos para la quimioterapia, fosfato de etoposido, valganciclovir y fosamprenavir. De nuevo, estos agentes terapeuticos se pueden liofilizar, incluidos los anticuerpos, las vacunas, las protefnas y los peptidos.

[0036] En realizaciones especfficas, el agente terapeutico (51) y el agente de composicion (50) pueden comprender una o varias sales ferrosas para el tratamiento de anemia, como por ejemplo el cloruro ferrico o el cloruro ferroso; tambien se preven otras sales. La composicion tambien puede comprender uno o varios conservantes, como por ejemplo el acido ascorbico, para preservar el estado de carga/estado ionico de la sal ferrosa (que cuenta con un estado de carga de +2) con el fin de evitar su conversion a una sal ferrica (que cuenta con un estado de carga de +3). Para las realizaciones que se sirven de un cloruro ferroso, se puede mezclar la solucion terapeutica (54) para que tenga una concentracion comprendida en un intervalo entre 200 y 1000 mg/ml, con realizaciones especfficas de 300, 400, 500 y 750 mg/ml.

[0037] Se puede determinar la cantidad o dosis del agente terapeutico respectivo (51) y/o la composicion terapeutica (50) que se incluiran en el recipiente de mezcla (40) basandose en la enfermedad que se va a tratar (por ejemplo, anemia, diabetes, etc.) y el peso, edad, etc., del paciente. Ademas, las dosis pueden basarse en dosis terapeuticamente eficaces conocidas para una enfermedad particular que se administran por via oral, por via intravenosa o por otros medios de administracion (por ejemplo, por via intranasal, por inhalacion, etc.) con ajustes

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para la diferente absorcion/asimilacion del metodo conocido (por ejemplo, en el caso de compuestos de hierro administrados por via oral). Por ejemplo, en el caso de compuestos de hierro administrados por via oral (por ejemplo, sulfato ferroso) para el tratamiento de anemia, normalmente se suministran 50 mg de hierro elemental, de los cuales unicamente de 10 a 25 mg son realmente absorbidos en el torrente sangumeo. Por consiguiente, la dosis de hierro elemental en el recipiente de mezcla puede encontrarse en un intervalo entre 10 y 25 mg o entre 10 y 50 mg, con realizaciones espedficas de 10, 15, 20, 25, 30, 40 y 50 mg. Ademas, en realizaciones espedficas, se pueden desarrollar curvas de respuesta a la dosis para la administracion transdermica iontoforetica de agentes terapeuticos espedficos que utilizan metodos farmacologicos conocidos. Estos metodos pueden incluir la medicion de diversos biomarcadores del estado del hierro en el cuerpo, incluidas una o ambas de las concentraciones de hierro en suero, asf como el tanto por ciento de saturacion de hierro en transferrina (en el presente denominado la saturacion de hierro en transferrina). De nuevo, se pueden realizar ajustes que tengan en cuenta el peso y la edad del paciente, asf como su enfermedad espedfica, por ejemplo, la anemia gestacional.

[0038] En realizaciones espedficas, la dosis de un complejo quelado de hierro (55) en el recipiente de mezcla (40) y/o el parche (10) puede ajustarse o valorarse basandose en la medicion de uno o varios biomarcadores del estado del hierro, como por ejemplo la concentracion de hierro en suero o la saturacion de hierro en transferrina. Otros biomarcadores de este tipo pueden incluir las concentraciones en suero/plasma de uno o varios componentes entre los que figuran la ferritina, la transferrina, la protema C reactiva, la hemoglobina (por ejemplo, el hematocrito) y la bilirrubina. Una o ambas de las velocidades de administracion del complejo quelado de hierro (55) a la piel tambien se pueden valorar basandose en la medicion de uno o varios biomarcadores del estado del hierro. Se puede lograr dicha valoracion o titulacion de las velocidades de administracion mediante el ajuste de los parametros de suministro electrico descritos en este documento, por ejemplo, la corriente, el voltaje, la forma de onda y el tiempo de suministro, etc. En realizaciones particulares, puede lograrse la valoracion de las velocidades de administracion del complejo terapeutico mediante la modulacion de la corriente utilizada para la administracion iontoforetica. Se puede realizar la modulacion en frecuencia, amplitud o ambas.

[0039] En determinadas realizaciones, la composicion terapeutica (50) puede comprender un complejo quelado (55) que comprende una fraccion o un agente terapeutico (56) que estan unidos electrostaticamente a un agente o fraccion quelante (57). En muchos casos, la fraccion terapeutica (56) tiene una carga positiva, como por ejemplo en una fraccion de hierro para el tratamiento de la anemia, y la fraccion quelante tiene una carga negativa. Se puede administrar el complejo quelado (55) a la piel (S) y al tejido subdermico subyacente (SD) mediante diversos metodos transdermicos iontoforetico descritos en el presente. Esto puede incluir la aplicacion a la piel de un parche (10) que contiene el complejo quelado disuelto en solucion y a continuacion la aplicacion de una corriente para introducir el complejo en la piel y en el tejido subyacente (SD), como se muestra en la Figura 2c. Una vez transportada a traves de la piel (S) y al interior del tejido subdermico subyacente (SD), la fraccion terapeutica (56) permanece unida a la fraccion no reactiva (57) hasta que uno o varios mecanismos celulares (por ejemplo, la fagocitosis) actuan sobre ella.

[0040] El proceso anterior permite al complejo quelado (55) ser no reactivo cromogenicamente con la piel durante el transporte a traves de la piel. Espedficamente, el complejo produce marcas cromogenicas mmimas o no produce ninguna marca cromogenica en la piel, incluidas las capas epidermica y subdermica. En el caso del hierro, estas marcas, conocidas como tatuajes, son el resultado de la formacion de productos oxidativos insolubles (espedficamente, sales de oxido de hierro insolubles) creados por los iones de hierro reactivos (por ejemplo, Fe2+ o Fe3+). Estas sales se precipitan a continuacion en las capas epidermica o dermica para formar precipitados de color que causan los tatuajes. El uso de complejos quelados de hierro minimiza o elimina la produccion de estas sales, eliminando asf la aparicion de tatuajes u otras decoloraciones relacionadas que causan cambios cosmeticos en la piel. Como se explicara mas adelante, el uso de complejos quelados de hierro tambien reduce la cantidad de cambios cosmeticos provocados por quemaduras, irritacion u otras lesiones en la piel que hayan sido el resultado del suministro de corriente.

[0041] Los complejos quelados de hierro apropiados (55) que no son reactivos cromogenicamente incluyen el pirofosfato ferrico y las sales de hierro afines. En estas y otras realizaciones afines, el ion de hierro ferrico u otro ion de hierro estan suficientemente unidos electrostaticamente al pirofosfato o a otra fraccion inactiva, de tal manera que el ion ferrico no esta disponible para formar sales insolubles dentro de la piel. Por lo tanto, el ion de hierro es sustancialmente no reactivo cromogenicamente con la piel. Otros complejos quelados de hierro apropiados pueden incluir edetato, etilen-diamino-edetato, etilen-diamino-succinato, citrato ferrico, citrato de amonio ferrico, citrato de colina ferrico, citrato de manganeso ferrico, citrato de quinina ferrico, citrato de sodio ferrico, formiato ferrico, gluconato ferrico, sulfato de amonio ferrico, oxalato de amonio ferrico, oxalato de potasio ferrico, oxalato de sodio ferrico, trisglicinato ferrico, bisglicinato ferrico, sacarato ferroso, Ferrlecit, gluconato ferroso, Ferrum vitis, sacarato hidroxido ferroso, sandwich de hierro-areno, sal de hierro de acetilacetona, complejo de hierro-dextrano, hierro- dextrina, hierro-sorbitol-acido dtrico, oxido de hierro sacarato, fumarato ferroso, porfirina de hierro, ftalocianina de hierro, cyclam de hierro, ditiocarboxi-hierro, deferoxamina-hierro, bleomicina-hierro, ferrozina-hierro, perhaloporfirina de hierro, acido alquilendiamina-N,N' disucdnico-hierro (III), hidroxipiridona-hierro (III), aminoglucosida-hierro, transferrina-hierro, tiocianato de hierro, cianuros de complejo de hierro, porfirinato hierro (III), poliaminopolicarbonato hierro, ditiocarbamato hierro, adriamicina hierro, antraciclina-hierro, metil-D-glucamina ditiocarbamato (MGD)-hierro,

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ferrioxamina B, citrato ferroso, sulfato ferroso, complejo de gluconato ferrico, succinato ferroso, poliglicopiranosil hierro, acido poliaminodisuccfnico hierro, biliverdina-hierro, deferiprona hierro, oxihidruro-dextrano ferrico, ditiolato dinitrosil hierro, lactoferrina de hierro, sales complejas ferricas 1,3-PDTA, sales-acido de hierro dietilentriaminopentaacetico, sales-acido de hierro ciclohexanodiaminotetraacetico, sales-acido de hierro metiliminodiacetico, complejo de hierro-acido glicol eter diaminotetraacetico, hidroxipirona ferrica, succinato ferrico, cloruro ferrico, sulfato de glicina ferrico, aspartato ferrico, gluconato ferroso sodico, polimaltosa hidroxida ferrosa, asf como otros complejos, mezclas y/o combinaciones quelados de hierro aceptables farmaceuticamente. Ademas de la seleccion del complejo quelado (55), tambien se pueden reducir las marcas cromogenicas durante el transporte a la piel mediante la seleccion de uno o varios parametros electricos (por ejemplo, corriente, voltaje, forma de onda, etc.) de administracion iontoforetica.

[0042] En el caso del pirofosfato ferrico o moleculas similares, se produce una disociacion mediante diversos procesos celulares, como por ejemplo la fagocitosis, en los que el complejo quelado (55) es engullido por macrofagos (58) u otras celulas (58) y la molecula se descompone en el citoplasma de la celula (59) del macrofago (58), generando sus componentes de agentes terapeuticos por la accion de varios enzimas dentro del macrofago u otro fagocito. La fagocitosis se puede producir por via subdermica proxima a la ubicacion del tejido (TS) o en el bazo o en otras ubicaciones. Tambien se preve el uso de otros procesos celulares y/o metabolicos para la disociacion. Por lo que respecta al pirofosfato ferrico, el hierro elemental (en forma de iones ferricos) liberado por la fagocitosis puede unirse a continuacion a la transferrina, donde es transferido por el plasma para ser utilizado por todo el cuerpo en varios procesos metabolicos, entre los que figuran la sfntesis de diversos compuestos biologicos, por ejemplo la sfntesis de hemo, la formacion de globulos rojos en la medula osea y el almacenamiento en el hfgado, donde es absorbido por los hepatocitos. El ion ferrico tambien puede ser absorbido y unido intracelularmente a una molecula de ferritina, que es la principal protefna almacenadora de hierro intracelular. Esto puede ocurrir directamente dentro de los macrofagos o indirectamente cuando la transferrina transporta el hierro y lo libera en una ubicacion donde es absorbido y unido a la ferritina dentro de la ubicacion. Para los pacientes que sufren de anemia ferropenica, puede utilizarse el hierro liberado por la fagocitosis u otro proceso metabolico para mejorar la cantidad de sfntesis de hemo en el hfgado o la medula osea. Este proceso, a su vez, puede aumentar la cantidad de hemoglobina en la sangre.

[0043] Ademas de reducir o eliminar la formacion de tatuajes y otras marcas relacionadas, tambien se pueden configurar diversas realizaciones de la descripcion que utilizan complejos quelados de hierro para reducir al mfnimo las quemaduras, el eritema (por ejemplo, enrojecimiento) u otras irritaciones o lesiones en la piel que son el resultado del suministro de corriente a la piel para una iontoforesis transdermica. Esto se debe a varios factores. En primer lugar, la reduccion al mfnimo de la formacion de precipitados impide un aumento de la impedancia electrica de la piel a causa de tales precipitados y, a su vez, la cantidad de calentamiento ohmico de la piel. Asimismo, cuando los iones permanecen en una solucion, aumentan la conductividad de la piel, reduciendose de esta forma la impedancia. Por ultimo, puesto que no existen precipitados o son mfnimos, se administra mas hierro suministrado iontoforeticamente a las capas de tejido subdermico en una forma que puede ser utilizada por el cuerpo. De este modo se reduce el perfodo de tiempo total de suministro de corriente, y por consiguiente los amperios hora, de la corriente suministrada, lo que tiene como consecuencia menores danos en la piel. Como se explica en el presente, es deseable mantener la cantidad total de corriente suministrada por debajo de un determinado nivel, por ejemplo, por debajo de los 100 mA-minuto, y se prefiere aun mas por debajo de los 80 mA-minuto.

[0044] Diversas realizaciones de la descripcion preven el uso de complejos quelados, entre los que figuran complejos quelados de hierro, en una amplia variedad de plataformas de administracion transdermica iontoforetica. Estas incluyen realizaciones que emplean CC, CA, administracion desde un solo parche, administracion desde dos parches y multiples realizaciones de corriente que incluyen las que se sirven de una o varias corrientes para producir un movimiento oscilatorio del agente terapeutico, como se describe en la solicitud de patente provisional estadounidense con numero de serie 61/214.642 (dichas realizaciones implican el uso de multiples corrientes alternas suministradas por pares independientes de electrodos que crean dos fuerzas electromotrices que actuan sobre el hierro o sobre otro agente activo en su forma ionica. La primera fuerza actua sobre los iones de forma perpendicular a la superficie de la piel e impulsa su introduccion en la piel. La segunda fuerza oscila los iones de manera horizontal a la superficie de la piel, provocando una accion de “tamizado” de los iones de hierro o de los iones de los otros agentes con el fin de canalizarlos a traves de la capa cornea, un proceso que se describe como “osciloforesis”). Se pueden ajustar los parametros electricos (por ejemplo, la corriente, el voltaje, la forma de onda, el periodo de suministro, etc.), asf como otros parametros (por ejemplo, el tamano del parche, la concentracion de la solucion de agentes, etc.) para cada plataforma con el fin de conseguir la dosis deseada del agente terapeutico seleccionado. Ademas, en varias realizaciones de corriente iontoforetica de CA, se puede modular la corriente (por ejemplo, modular la frecuencia y/o la amplitud) para lograr uno o varios de los siguientes objetivos: (i) la titulacion o valoracion de la dosis total suministrada de agente terapeutico; (ii) la titulacion o valoracion (por ejemplo, la mejora) de la velocidad de administracion del agente terapeutico (por ejemplo, mediante el aumento de la corriente); (iii) la reduccion al mfnimo del dolor percibido por parte del paciente (normalmente al mantener la amplitud por debajo de un nivel especffico); y (iv) la reduccion al mfnimo de la cantidad de lesion termica y decoloracion asociada de la piel (por ejemplo, al mantener la amplitud por debajo de un nivel establecido y/o los amperios hora por debajo de una cantidad total). Se puede lograr dicha modulacion mediante el uso una o varias realizaciones de controlador (150).

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[0045] Tambien se preve el uso de complejos quelados para las realizaciones que emplean una difusion puramente pasiva del agente terapeutico, asf como combinaciones de difusion pasiva y activa (por ejemplo, la administracion transdermica iontoforetica y pasiva).

[0046] En diversas realizaciones que emplean complejos quelados de hierro, como por ejemplo el pirofosfato de hierro, se pueden configurar los parametros electricos y el regimen de administracion para suministrar cantidades terapeuticamente eficaces de hierro para el tratamiento de la anemia ferropenica y otras enfermedades afines. En diversas realizaciones, la cantidad terapeuticamente eficaz de hierro administrada usando un complejo quelado de hierro puede encontrarse comprendida en un intervalo entre aproximadamente 1 y aproximadamente 300 mg, con realizaciones espedficas entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 mg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 mg, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 25 mg y entre aproximadamente 3 y aproximadamente 10 mg. Para las realizaciones que emplean pirofosfato ferrico, la cantidad de pirofosfato ferrico necesaria para lograr estas dosis administradas es de aproximadamente tres veces la dosis administrada deseada, ya que el hierro supone aproximadamente un tercio del peso molecular del pirofosfato ferrico. Las concentraciones de pirofosfato ferrico para lograr estas dosis pueden estar comprendidas en un intervalo entre aproximadamente 10 y 50 mg/ml, con realizaciones espedficas de 20, 30 y 40 mg/ml. Asf, por ejemplo, para un parche que contiene aproximadamente 1 ml de solucion, la concentracion de pirofosfato ferrico necesaria para administrar 10 mg de hierro sena de aproximadamente 30 mg/ml. Se pueden utilizar diferentes concentraciones para parches de diferente tamano. Tambien se pueden ajustar las concentraciones utilizando la metodologfa de curva de respuesta a la dosis.

[0047] Por lo que respecta a las Figuras 8-9, a continuacion se describiran las realizaciones de la fuente de alimentacion (100). Diversas realizaciones preven fuentes de alimentacion portatiles (100) que pueden ser transportadas a mano y que incluso el usuario puede llevar puestas. En diversas realizaciones, la fuente de alimentacion (100) puede ser alimentada por batenas o por una fuente de alimentacion electrica externa (de CA o CC). Tambien puede ser alimentada por energfa solar, como se describe en el presente.

[0048] Una realizacion de un suministro portatil (100) mostrado en la Figura 8a puede incluir una pantalla (101) para la visualizacion de las formas de onda electricas (102) y los datos (103), uno o varios botones/interruptores de control (104) para el control y seleccion de varias funciones, un panel tactil/teclas (105) para la introduccion de datos y uno o varios pares de conectores electricos (106) para la conexion a dispositivos de parche (10). La fuente de alimentacion puede ser alimentada por batenas o tambien puede ser alimentada por una alimentacion de CA externa u otra fuente de energfa. Asimismo, en algunas realizaciones el suministro (100) puede incluir una celula solar (120) como fuente de energfa directa, y tambien con el fin de cargar las realizaciones de suministro (100) que tienen batenas recargables mencionadas en el presente. La celula solar (120) puede comprender cualquier numero de celulas y sistemas fotovoltaicos conocidos en la tecnica y cuenta con suficiente area y caractensticas de generacion de energfa para suministrar energfa a la fuente de alimentacion (100), tanto para carga como para energfa directa. En diversas realizaciones, se pueden configurar las celulas (120) para generar aproximadamente de 50 a 1000 vatios de potencia, con realizaciones espedficas de 100, 200 y 500 vatios. En realizaciones espedficas, la celula solar (120) puede comprender celulas producidas a partir de silicio que incluyen silicio monocristalino, policristalino y amorfo. Ademas, la celula (120) puede ser acoplada de forma desmontable al suministro (100) por medio de un cable (107) acoplado a un conector de alimentacion (108). El cable (107) puede tener una longitud suficiente (por ejemplo, 30 pies (9,15 m) o mas) para permitir que la celula pueda ser colocada de forma remota en una ventana o tejado, o en otro lugar en el que se recibe luz directa del sol o una mayor cantidad de luz solar cuando el suministro (100) es utilizado en una ubicacion que no recibe luz directamente.

[0049] En algunas realizaciones, se puede configurar la fuente de alimentacion (100) para que tenga multiples canales de salida (110), de manera que proporcione una senal electrica/de potencia (115) a multiples dispositivos de parche (10) y, a su vez, permita la administracion transdermica iontoforetica a multiples ubicaciones en un unico paciente o en multiples pacientes. En realizaciones preferidas, la fuente de alimentacion puede tener hasta ocho canales (110), y se preven cantidades adicionales. Cada canal (110) puede ser controlado de forma independiente mediante el uso de un controlador (150), descrito en el presente, u otros medios de control.

[0050] En un gran numero de realizaciones, la fuente de alimentacion (100) puede ser una fuente de alimentacion portatil (100) configurada para ser transportada por el usuario o que este puede incluso llevar puesta, por ejemplo, en su brazo. En realizaciones particulares, la fuente de alimentacion (100) puede ser incorporada a un sistema ponible (5w) (que incluye parches 10) que se lleva puesta en el brazo, en la pierna o en otro sitio de un usuario. En las Figuras 8b, 8c y 8d se muestra una realizacion de una fuente de alimentacion (100) y un sistema (5w) ponibles. El sistema ponible (5w) que incluye una fuente de alimentacion (100) puede ser configurado para ser llevado en el brazo/pierna del usuario, conectandose al brazo mediante una banda para brazo/pierna, como el dispositivo (6) o un dispositivo similar. Tambien se puede configurar para ser unido al dispositivo de parche (10) como se describe mas adelante. Alternativamente, se puede llevar en el cinturon del usuario y estar conectado mediante cableado conectivo. Para realizaciones ponibles en el brazo y la pierna, la fuente de alimentacion ponible (100) puede tener un factor en curva o de forma similar para facilitar su colocacion en el brazo o la pierna. Puede comprender incluso materiales conformables para ajustarse a la forma del brazo o la pierna. De forma similar al suministro portatil (100), el suministro ponible (100) tambien puede incluir una pantalla (101) y uno o varios botones

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o interruptores (104), asf como otras caracterfsticas de realizaciones de alimentacion ponible (100). Tambien puede incluir un lector de codigos de barras (109) para leer los codigos de barras en el envase del kit (40), el dispositivo (10) o el recipiente (30), asf como varios otros codigos de barras. Tambien puede incluir uno o varios conectores o accesorios electricos (106), ya sea para acoplarse a los conectores (26) de los parches (10) directamente o a traves de un sistema de cableado (no mostrado). Tambien se puede configurar la fuente de alimentacion ponible (100) para conectar el dispositivo de banda para brazo (6) a traves de VELCRO u otro medio de fijacion (por ejemplo, un broche de presion o un accesorio similar). El dispositivo de banda (6) tambien puede ser un componente integral de la fuente de alimentacion (100) que permite al usuario deslizar facilmente la banda (6) o envolverla alrededor de su brazo o pierna. Otra posibilidad consiste en configurar realizaciones de una fuente de alimentacion ponible (100) para unirlas directamente a realizaciones de parche (10) que incluyen capas adhesivas que se peguen a la piel del usuario. De nuevo, en dichas realizaciones la fuente de alimentacion (100) puede unirse a un parche (10) mediante VELCRO u otros medios de union.

[0051] Normalmente, una fuente de alimentacion ponible incluira una baterfa (140), aunque tambien se preven medios de almacenamiento y/o generacion de energfa, como por ejemplo un dispositivo de recoleccion de energfa y/o una celula solar. Se pueden utilizar estos dispositivos alternativos solos o en combinacion con la baterfa (140). La baterfa (140) puede ser de peso ligero y poseer un factor de forma que se puede integrar facilmente en la fuente de alimentacion. Entre las baterfas apropiadas figuran las baterfas alcalinas, de plomo-acido, de nfquel-hidruro metalico, de litio, de celulas de iones de litio y de componentes qufmicos similares. El tamano de la baterfa puede incluir las variedades de doble AA conocidas en la tecnica. Tambien se preven otros tamanos estandar.

[0052] En algunas realizaciones preferidas, se puede configurar la fuente de alimentacion (100) para que sea alimentada por energfa solar y/o tener una baterfa recargable por energfa solar u otros medios de recarga que incluyan un generador de manivela (tambien se pueden configurar estas realizaciones para la conexion a una fuente de alimentacion externa). En consecuencia, en estas realizaciones la fuente de alimentacion (100) incluira tfpicamente una celula solar (120), circuitos de recarga (130), una baterfa (140) y un controlador (150), como se muestra en la realizacion de la Figura 9. Entre las baterfas recargables apropiadas figuran las de plomo-acido, nfquel-hidruro metalico, litio, celulas de iones de litio y componentes qufmicos similares. El controlador (150) incluira tfpicamente un microprocesador (151) para controlar una o varias funciones de la fuente de alimentacion, recursos de memoria para almacenar uno o varios algoritmos de software y datos utilizados por el microprocesador, un convertidor CC-CC para aumentar el voltaje de la baterfa, un convertidor CC-CA para suministrar potencia de CA a uno o varios dispositivos (10) y un multiplexor o carril de alimentacion para suministrar senales independientes de potencia/electricas (115) a cada canal (110). El microprocesador puede incluir uno o varios algoritmos para controlar diversas funciones de la fuente de alimentacion (100), por ejemplo, el regimen de corriente aplicado al dispositivo (10) para un agente terapeutico especffico y un paciente especffico.

[0053] Mediante el uso del controlador (150) se pueden configurar diversas realizaciones de la fuente de alimentacion (100) para llevar a cabo multiples funciones. Entre las mismas figuran: (i) la generacion y el suministro de voltaje y corriente a uno o varios dispositivos (10); (ii) la generacion de una senal de potencia/electrica especffica (115) para cada dispositivo (10); (iii) la implementacion de regfmenes de alimentacion/senal (por ejemplo, corriente, voltaje y frecuencia y formas de onda durante un ciclo de trabajo) para pacientes y agentes terapeuticos especfficos); (iv) la supervision del voltaje, la corriente, la impedancia y la dosis de corriente en cada canal; (v) la regulacion que incluye la modulacion de la senal (por ejemplo, voltaje, corriente y frecuencia) para cada canal basandose en el voltaje, corriente, etc., supervisados; y (vi) la realizacion de varias funciones de administracion de energfa que incluyen la deteccion del nivel de carga de la baterfa, la recarga de las baterfas y la conmutacion entre el suministro de baterfa y de energfa solar cuando sea necesario.

[0054] Tambien se pueden configurar diversas realizaciones de la fuente de alimentacion (100) para suministrar voltajes y corrientes seleccionables a uno o varios dispositivos de parche (10). En diversas realizaciones, los voltajes pueden encontrarse en un intervalo comprendido entre 1-14 voltios, con realizaciones especfficas de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 voltios. En realizaciones especfficas tambien se puede configurar la fuente de alimentacion para que posea diferentes modos de funcionamiento de voltaje, por ejemplo un modo de funcionamiento de voltaje bajo, medio y alto que pueden corresponder a intervalos ejemplares de 1-6, 6-12 y 12-14 voltios, aunque tambien se preven otros intervalos.

[0055] Las corrientes pueden estar incluidas en el intervalo de 0,1 a 0,8 mA, con realizaciones especfficas de 0,1, 0,2, 0,3 y 0,4 mA, aunque se preven otros valores. El controlador tambien puede incluir algoritmos para limitar la dosis total de corriente (en amperios hora) aplicada al paciente. En realizaciones especfficas, la dosis de corriente total puede estar limitada a menos de 100, 80, 60 o 40 mA-minuto. En diversas realizaciones, el controlador puede cerrar la corriente cuando se alcanza la dosis maxima o se cambia la polaridad del voltaje, de manera que el agente terapeutico se suministre a partir de ese momento desde la otra unidad/parche de electrodo (para realizaciones de parche doble). El controlador tambien puede estar configurado para disminuir la corriente, por ejemplo, de 0,3 mA a 0,1 mA, a medida que se aproxima a la dosis de maxima corriente. De esta forma se puede administrar la cantidad deseada de agente terapeutico sin exceder un umbral de dosis de corriente.

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[0056] En diversas realizaciones se puede configurar el controlador (130) para generar senales (115) que poseen caracterfsticas especfficas, asf como un ciclo de trabajo especffico de senales (115) que dependen de uno o varios factores, como por ejemplo el agente terapeutico, el paciente y la afeccion medica que se va a tratar. La senal (115) puede ser de CC, CA o una combinacion de las dos. Para las realizaciones de CC, la senal (115) puede tener un intervalo comprendido entre 1 y 100 voltios. Tanto en las realizaciones de CC como en las de CA, la senal (115) puede ser controlada por un controlador (150) por lo que respecta a la corriente, de tal manera que la corriente se fija y el voltaje varfa. En estas realizaciones y otras relacionadas, la corriente puede ser controlada en un intervalo comprendido entre aproximadamente 10 pa y 4 mA. Ya se trate de CC o CA, es posible modular la senal (115) para llevar a cabo una o varias de las siguientes funciones: (i) la reduccion al mfnimo de la percepcion de dolor por parte del paciente (por ejemplo, mediante la modulacion de la amplitud); (ii) la valoracion o titulacion de la velocidad de administracion del agente terapeutico; (iii) la valoracion de la cantidad total del agente terapeutico administrado.

[0057] Por lo que respecta a continuacion a las Figuras 10a, 10b y 11, en realizaciones especfficas la senal (115) puede comprender una senal combinada (115c) que posee un componente de senal de CC (116) y un componente de senal de CA suprayacente (117). Se puede configurar el componente de CA (117) para llevar a cabo varias funciones, incluida la neutralizacion de la acumulacion de carga capacitiva en el tejido de la piel que se puede producir durante la aplicacion de una corriente o voltaje transdermicos, tal y como se muestra en las realizaciones de las Figuras 10a y 10b. Tambien se puede configurar para oscilar el complejo quelado (55) en una o varias direcciones con respecto a la piel con el fin de mejorar el transporte del complejo a traves de la piel. La amplitud de la senal (117) puede estar comprendida en el intervalo entre 1 y 100% de la senal de CC, con realizaciones especfficas de 10%, 20% y 50%. El componente de CA (117) puede estar conformado para comprender una onda sinusoidal, cuadrada o de diente de sierra, con una frecuencia en un intervalo entre aproximadamente 1 y 100 Hz, entre aproximadamente 1 y 50 Hz, entre aproximadamente 1 y 25 Hz y entre aproximadamente 1 y 10 Hz. Ademas, en estas y otras realizaciones la senal (115) puede tener una forma trapezoidal (115t) u otra forma affn en la que el voltaje se incrementa lentamente durante la parte ascendente (118) y disminuye durante la parte descendente (119). La pendiente de las partes (118 y 119) esta configurada para reducir el dolor sentido por el paciente como resultado de un aumento o disminucion repentinos del voltaje aplicado por via transdermica.

[0058] Asimismo, en un gran numero de realizaciones la senal (115) puede comprender sustancialmente una senal de CA (115ac) donde el voltaje se invierte en polaridad a una frecuencia determinada, como se muestra en la realizacion de la Figura 11. La frecuencia de la senal de CA puede estar comprendida en el intervalo entre aproximadamente 1 y 100 Hz, entre aproximadamente 1 y 50 Hz, entre aproximadamente 1 y 25 Hz, y entre aproximadamente 1 y 10 Hz. La forma de onda de la senal (115) puede comprender una forma trapezoidal (115t) u otra forma similar, en la que el voltaje se incrementa y disminuye gradualmente. Tambien se preven otras formas de onda que incluyen la onda sinusoidal, etc. Durante su uso, dichas realizaciones de senal de CA pueden aumentar significativamente la cantidad de agente terapeutico administrado (51) mediante uno o varios medios, incluidas la prevencion y/o neutralizacion de la acumulacion de carga capacitiva en la piel, asf como la acumulacion de capas ionicas en la piel, las cuales pueden impedir el transporte del agente terapeutico (51) al interior de la piel impulsado por la aplicacion de voltaje transdermico. Tambien se puede conseguir este objetivo al oscilar el complejo terapeutico (55) en una o varias direcciones con respecto a la piel para encontrar las vfas de entrada de menor resistencia a traves de la misma, como por ejemplo separaciones en la capa cornea. En un ejemplo mostrado en la Figura 12, se obtuvo casi un aumento de 10 veces en el transporte de cloruro ferroso a traves de piel porcina para el uso de una senal de CA en comparacion con una senal de CC.

[0059] En diversas realizaciones, la fuente de alimentacion (100) puede incluir diversas caracterfsticas para facilitar un uso por parte del personal medico, tanto en un entorno de hospital como sobre el terreno. Por ejemplo, la fuente de alimentacion puede incluir un lector de codigo de barras o estar configurada para ser acoplada a dicho lector de codigo de barras (no mostrado) para la lectura de codigos de barras en el envase del kit (40), el dispositivo (10) o el recipiente (30), asf como varios otros codigos de barras. Ademas, la fuente de alimentacion puede incluir una abrazadera para fijar el suministro a un poste para bolsas intravenosas o a otro soporte vertical o dispositivo.

[0060] Asimismo, en diversas realizaciones se puede configurar el suministro (100), incluidos sus componentes electronicos, para que tenga una mayor durabilidad y fiabilidad con el fin de soportar varios extremos de temperatura y humedad y permitir su uso en una variedad de condiciones y entornos ambientales, incluidos los ambientes tropicales y deserticos. Esto se puede lograr mediante el uso de componentes electronicos de especificaciones militares conocidos en la tecnica, asf como el uso de varios revestimientos y recubrimientos protectores de polfmero internos y externos con el fin aportar una resistencia a la humedad, la arena y el polvo. Ademas, se puede fabricar la fuente de alimentacion para que tenga un alto grado de tolerancia a fallos y, por consiguiente, estar construida con componentes tolerantes a fallos y/o componentes de repuesto, como por ejemplo una baterfa y un controlador de reserva. Tambien se preven componentes adicionales de reserva. Ademas, se pueden configurar uno o varios de los componentes electronicos de la fuente de alimentacion para que sean modulares y permitan su sustitucion rapida y facil sin necesidad de reemplazar toda la unidad. Esta operacion podra ser facilitada gracias al uso de software de diagnostico incorporado al controlador (150) para identificar los modulos y componentes defectuosos o el momento en que los componentes muestran indicaciones de fallos o necesitan ser reemplazados. Por ejemplo, el software de gestion de la baterfa puede indicar el momento en que la baterfa del suministro, por ejemplo una baterfa de plomo-

acido, se esta aproximando al final de su ciclo de vida. Esto se puede lograr mediante el analisis de la forma de onda del voltaje de la batena bajo una carga.

Conclusion

5

[0061] La descripcion anterior de diversas realizaciones ha sido presentada con fines ilustrativos y descriptivos. El parche iontoforetico puede ser modificado en tamano, forma y dosis de agente terapeutico para diferentes afecciones medicas, diferentes ubicaciones de tejidos y diversas aplicaciones pediatricas. Asimismo, las realizaciones de la descripcion poseen amplias aplicaciones para el tratamiento de una serie de enfermedades y

10 afecciones que pueden resultar beneficiadas por la administracion transdermica de un agente terapeutico de una forma tal que reduzca o evite la probabilidad de irritacion o decoloracion de la piel.

[0062] La invencion se expone en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (11)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. Un sistema para la administracion transdermica iontoforetica de una cantidad terapeuticamente eficaz de hierro para el tratamiento de la deficiencia de hierro, comprendiendo este sistema:

   un parche (10) que comprende un electrodo (24, 26, 31, 36 y 100) y un complejo quelado de hierro (55) que comprende un ion de hierro unido electrostaticamente a un agente quelante, y en el que el complejo quelado de hierro (55) comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de hierro para el tratamiento de la deficiencia de hierro;

   en el que el electrodo (24, 26, 31, 36 y 100) esta configurado para suministrar una corriente electrica a la piel (20, 30, 24, 31 y 21) de tal manera que la corriente transporta el complejo quelado de hierro (55) a traves de la piel (20, 30, 24, 31 y 21); y

   en el que el ion de hierro esta lo suficientemente unido electrostaticamente a un agente quelante de tal manera que el ion de hierro no es reactivo cromogenicamente con la piel durante el transporte.
2. 2. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el complejo quelado de hierro (55) comprende pirofosfato ferrico.
3. 3. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el complejo quelado de hierro (55) comprende citrato de amonio

   ferrico.
4. 4. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el complejo quelado de hierro (55) se selecciona de entre el grupo que consiste en citrato ferrico, citrato de amonio ferrico, citrato de colina ferrico, citrato de manganeso ferrico, citrato de quinina ferrico y citrato de sodio ferrico.
5. 5. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el complejo quelado de hierro (55) se selecciona de entre el

   grupo que consiste en gluconato ferrico, sulfato de amonio ferrico, oxalato de amonio ferrico, oxalato de potasio

   ferrico, oxalato de sodio ferrico, trisglicinato ferrico, bisglicinato ferrico y aspartato ferrico.
6. 6. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el complejo quelado de hierro (55) comprende un complejo de

   hierro, una sal de hierro, una sal de hierro ferrico o una sal de hierro ferroso.
7. 7. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el complejo quelado de hierro (55) libera hierro disponible para

   su union con ferritina o transferrina; o

   en el que el complejo (55) es transportado sin una precipitacion sustancial de hierro en la piel.
8. 8. El sistema de la reivindicacion 1, en el que hasta 10 mg de hierro elemental es transportado a traves de la piel; o

   en el que hasta 20 mg de hierro elemental es transportado a traves de la piel; o en el que hasta 30 mg de hierro elemental es transportado a traves de la piel.
9. 9. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el complejo quelado de hierro (55) libera hierro disponible para la sfntesis de hemo.
10. 10. El sistema de la reivindicacion 1, en el que el agente quelante (57) posee una carga negativa.
11. 11. El sistema de la reivindicacion 1, en el que la corriente comprende una corriente alterna.