CN102458567A - 螯合药剂的透皮离子电渗递送方法 - Google Patents

Abstract

本申请的实施方案提供了用于螯合化合物的透皮递送的装置、系统和方法。一个实施方案提供了用于治疗贫血症的螯合铁复合物的离子电渗透皮递送方法。将包含有源电极和螯合铁复合物的第一贴片施加到皮肤；也施加包含电极的第二贴片。然后将电流从有源电极输送到皮肤。螯合复合物通过来自电流的电动势跨皮肤运输，其中铁在运输期间基本上不与皮肤发生产色反应，因此只有很少或没有由不溶性氧化产物的形成所引起的皮肤刺花。随后复合物解离释放出铁，在那里它可以被转铁蛋白或铁蛋白结合，用于储存或代谢使用例如血红素合成。

Description

螯合药剂的透皮离子电渗递送方法

发明领域

本文描述的实施方案涉及各种治疗药剂的透皮递送。更具体来说，本文描述的实施方案涉及各种螯合复合物的透皮离子电渗递送。更具体来说，本文描述的实施方案涉及各种铁螯合复合物的透皮离子电渗递送。

背景技术

营养物缺乏是全球性健康问题。尤其是，铁缺乏是全世界最常见的营养缺乏形式，仅在第三世界国家就影响超过30亿人。它与多种疾病和病症相关，并造成每年100,000例分娩期间的母亲死亡以及134,000例儿童死亡。它也与多种寄生虫感染并发，并且是儿童心理发展受损的关键潜在因素。

铁缺乏性贫血是由铁缺乏引起的更严重的病症之一。它是铁缺乏的晚期阶段，在铁的饮食摄入或吸收不足以及含有铁的血红蛋白不能形成时发生。

儿童和绝经前女性是最易发生这种疾病的两个群体。在绝经前女性中，铁缺乏性贫血的主要原因是月经期间的失血。在儿童中，原因包括妊娠期间营养不良、营养不良、早产、胃肠出血和寄生虫感染。

铁缺乏性贫血的典型治疗形式包括口服或静脉内递送各种亚铁化合物。然而，这两种治疗方法都有许多限制。特别是口服铁制剂具有许多缺点。首先和最重要的是，它们引起胃肠副作用，包括恶心、膨胀、便秘和腹泻。这在约40-66％的服用这些增补剂的患者中引起放弃铁增补。此外，铁的吸收是可变的，并受到口服摄取其他化合物的影响。例如，口服摄取食品使铁吸收降低约50％，这是成问题的，因为许多患者将铁与食物一起服用，以降低胃肠副作用。

其次，已知许多药物降低铁吸收。例如，已知口服摄取解酸剂和其他降低胃pH的药物会降低铁吸收。反过来，口服摄取铁也降低许多药物、包括抗生素的吸收。此外，因为铁不能通过胃肠系统的细胞适合地吸收，许多与铁缺乏性贫血相关的病症对口服铁增补响应不良。在某些肠的炎性病症例如Crohn病的情况下尤为如此。此外，与功能性铁缺乏相关的疾病例如肾衰性贫血症，也与口服给药的铁的吸收受限有关。对于许多其他与功能性铁缺乏有关的所谓的“炎性疾病”、例如与类风湿关节炎和其他自体免疫疾病有关的炎性疾病以及癌症或癌症化疗治疗继发的贫血症来说，也是如此。在患有这些病症并用红细胞生成素进行治疗而对铁的需求显著增加的患者中，情况尤为如此。

静脉内给药也有许多限制。这些限制包括注射位点处的疼痛和感染，需要与IV滴注相关用于长时间给药(以降低过敏性反应的风险)，以及需要使用无菌技术以液体形式混合、储存和给药药物。后者在第三世界国家可能特别成问题，在这些国家足够的冷藏和无菌针头不容易获得，限制了储存期限并使患者暴露于感染。此外，IV给药可能包含几种风险因素，包括过敏性反应和心血管并发症。

因此，对于用于治疗铁缺乏、包括贫血症和其他相关医疗状况的药物递送的改进方法，存在着需求，所述方法能够延长储存期限，并且更容易使用在缺少冷藏或无菌医疗供应的情况下。

发明简述

本文描述的实施方案提供了用于药物和其他治疗药剂的透皮离子电渗递送的装置、系统和方法。许多实施方案提供了用于螯合药物和治疗药剂的透皮离子电渗递送的装置、系统和方法。具体实施方案提供了用于治疗铁缺乏、包括治疗铁缺乏性贫血(在后文中称为“贫血症”)和相关病症的螯合铁化合物的递送装置、系统和方法。这样的实施方案对于以患者耐受良好的形式透皮递送受控剂量的铁来治疗贫血症，同时在皮肤上产生最少量的由铁与皮肤的氧化反应所导致的刺花、标记或其他产色效应来说，特别有用。

一个实施方案提供了用于治疗贫血症的螯合铁复合物的离子电渗透皮递送方法，所述方法包括下列步骤。向皮肤施加包含有源电极和螯合铁复合物的贴片；也施加包含用作返回电极的电极的第二贴片。在许多实施方案中(包括使用交流电递送螯合复合物的实施方案)，第二贴片包括螯合复合物，因此第二电极也可以用作有源电极。

螯合复合物可以包含与螯合剂例如焦磷酸盐静电结合的铁离子(例如亚铁Fe2⁺或三价铁Fe3⁺)。然后将电流从有源电极发送到皮肤，使电流穿透皮肤层进入皮下层，然后流回到返回电极。电流起到通过电动势跨皮肤运输螯合复合物的作用，其中铁离子在运输期间基本上不与皮肤发生产色反应，因此只有很少或没有由于反应性铁离子(Fe2+或Fe3+)产生的不溶性氧化产物的形成而引起的皮肤刺花或标记。这些反应性铁离子能够在皮肤中形成有色沉淀物，从而产生刺花。然后铁复合物在皮下组织中通过吞噬作用或相关的细胞内过程被解离以释放铁，所述铁在那里被转铁蛋白快速结合。复合物也可以被吸收到血流中，以其无产色反应性形式运输到脾脏，在那里复合物通过吞噬作用或其他细胞内过程被解离。

另一个实施方案提供了透皮离子电渗递送装置，其包含与皮肤表面轮廓相适应的有源电极组件以及与皮肤表面轮廓相适应的返回电极组件。在许多实施方案中，电极组件包含皮肤顺应性贴片。因此，在这些以及相关实施方案中，透皮离子电渗递送装置包含透皮离子电渗递送贴片装置，在后文中称为“贴片装置”。有源电极组件包括治疗药剂储集器、与储集器流体连通的组织接触多孔层以及用于将有源电极组件连接到电源例如电池供电源的连接头。

在某些实施方案中，贴片还可以包括自密封端口。自密封端口包含硅酮或其他弹性材料，并允许使用治疗药剂溶液的外部容器例如可挤压瓶来填充电极组件。

返回电极组件包含组织接触导电层和用于将电极组件连接到电源的连接头。在许多实施方案中，返回电极组件也可以包含有源电极组件，因此能够包括储集器、自密封端口和组织接触多孔层。

另一方面，本发明提供了用于离子电渗透皮药物/治疗药剂递送的试剂盒，其包括离子电渗透皮装置和混合容器的实施方案。混合容器具有预先测量过的剂量的固体形式的治疗药剂。典型情况下，治疗药剂将是治疗药剂组合物的一部分，所述组合物可以包括一种或多种药物赋形剂例如防腐剂。治疗药剂组合物被设计成以固体形式长期储存，并溶解在液体中以产生具有足够浓度的治疗药剂溶液，以使用治疗药剂溶液的透皮离子电渗递送来治疗患者的医学病症。在许多实施方案中，治疗药剂包含治疗有效量的、采取一种或多种螯合铁化合物包括焦磷酸铁形式的铁，用于治疗贫血症。

混合容器还包括涂药器，其具有用于穿透有源电极组件的自密封端口的尖头和用于添加液体以溶解治疗药剂的端口。该端口也可以包含由弹性材料制成的自密封端口，以允许使用注射器或IV试剂盒的组织穿透末端注射混合流体。

混合容器具有的形状、容积和径向弹性性质，允许用户将治疗药剂在添加的液体中混合以制备治疗药剂溶液，然后通过将涂药器尖头经电极组件的自密封端口插入并挤压混合容器，将溶液递送至有源电极。在各种实施方案中，混合容器可以包含由一种或多种弹性聚合物例如HDPE或聚丙烯制成的可挤压瓶。

本发明的这些以及其他实施方案和方面的进一步详细情况，在下文中通过参考附图进行更全面的描述。

附图说明

图1是用于各种治疗药剂的透皮离子电渗递送的系统的实施方案的示意图。

图2a是示意性侧视图，其显示了透皮离子电渗贴片装置在皮肤表面上的放置的实施方案，其中装置包含有源电极组件和返回电极组件。

图2b是示意性侧视图，其显示了透皮离子电渗贴片装置在皮肤表面上的放置的实施方案，其中装置包含两个有源电极组件。

图2c是示意性侧视图，其显示了从置于皮肤上的透皮离子电渗贴片装置递送螯合治疗复合物。

图3a和3b是显示了有源电极组件实施方案的侧视图和顶视图。

图4是示意性侧视图，其显示了用于治疗药剂的透皮离子电渗递送的试剂盒和系统的实施方案。

图5a和5b是显示了用于透皮离子电渗递送试剂盒的包装实施方案的透视图。图5a显示了整个包装和被包装的试剂盒，包括使用说明书，而图5b显示了使用包装上的盖口打开包装。

图6是侧视图，显示了具有预先测量过的剂量的治疗药剂的混合容器的实施方案。

图7a-7c是显示了使用混合容器的示意性侧视图；图7a显示了通过IV袋或注射器填充混合容器的方法；图7b显示了混合的治疗药剂溶液；图7c显示了使用混合容器填充有源电极组件。

图8a是显示了太阳能供电电源实施方案的示意图。

图8b、8c、8d是显示了可穿戴式电源实施方案的顶视图、横截面图和透视图。

图9是显示了电源实施方案的各种部件的配置的框图。

图10a和10b是显示了具有DC和AC分量、用于为治疗药剂的透皮离子电渗递送提供电动势的电信号波形的实施方案的图。图10a显示了分离的DC和AC分量，而10b显示了合并的分量。

图11是显示了用于为治疗药剂的透皮离子电渗递送提供电动势的AC信号波形的实施方案的图。

图12是显示了使用DC和AC波形跨过猪皮递送的氯化亚铁的量的图。

发明详述

本文描述的许多实施方案提供了用于各种治疗药剂、包括螯合复合物的透皮离子电渗递送的系统和方法。当在本文中使用时，螯合复合物包含被无活性部分例如焦磷酸盐静电结合的治疗性部分，例如铁离子。此外，当在本文中使用时，术语透皮递送是指化合物例如药物或其他治疗或生物药剂通过皮肤的一个或多个层(例如表皮、真皮等)的递送。皮肤的层包括表皮层E、真皮层D和皮下组织SD。表皮层的最上层包括角质层SC。

离子电渗是使用小电荷，通过排斥电动势，将高浓度的已知作为活性药剂的带电荷物质透皮推进的非侵入性方法。活性药剂可以包括药物或其他治疗药剂或生物化合物。通过电源将电荷施加到置于皮肤上的有源电极组件，所述有源电极组件含有带类似电荷的活性药剂以及溶解它的溶剂。电流从电极组件通过皮肤流动，然后通过也置于皮肤上的回路或对电极组件返回。被称为阳极的带正电荷的电极组件将带正电荷的活性药剂或阴离子排斥到皮肤中，而被称为阴极的带负电荷的电极组件将带负电荷的活性药剂或阳离子排斥到皮肤中。

现在参考图1-7，如图1的实施方案中所示，用于将治疗药剂透皮离子电渗递送到患者皮肤S上的组织位点TS(例如手臂A)的系统5的一个实施方案，包含至少两个电极组件15，其包括有源电极组件20和返回电极组件30；以及电源100。有源和返回电极20和30共同构成了透皮离子电渗递送装置10，其在本文中也称为贴片装置10或贴片10。

正如在图2a和2b的实施方案中所示，有源和返回电极组件与皮肤表面S的轮廓C相适应。在许多实施方案中，电极组件包含由弹性或其他柔性聚合物材料的层制成的皮肤顺应性贴片15p。有源电极20组件包括用于治疗药剂的储集器21、与储集器流体连通的组织接触多孔层24、用于将组件粘附于皮肤的粘附层25和用于将电极组件20与电源100例如电池和/或太阳能供电源相连的电连接头26。

在一些实施方案中，有源电极可以包括与储集器流体相连的自密封端口22，用于用治疗药剂填充储集器。自密封端口22包含硅酮或其他弹性材料，并允许使用本文描述的混合容器40和/或注射器用治疗溶液54来填充电极组件，并且进行这些操作时使用无菌技术。在一些实施方案中，端口可以包括将端口22与储集器21流体相连的通道27。多孔导电层24可以包含聚合物纤维例如PET纤维或本技术领域已知的聚合物泡沫。多孔导电层24的孔隙度可以根据具体的治疗药剂以及电流电压方式来选择。对于较高分子量的治疗药剂和/或具有较高粘度的治疗药剂溶液54来说，可以选择高孔隙度。粘附层25典型地位于电极组件的周边25p上，并包含生物医学电极技术领域中已知的各种可释放粘附剂。

返回电极组件30包含组织接触导电层31、粘附层35和用于将电极组件连接至电源的连接头36。在许多实施方案中，返回电极组件30也可以如图2b的实施方案中所示包含有源电极组件20，并因此可以包括储集器21、自密封端口22、通道27和多孔组织接触层24。

在各种实施方案中，电极组件20和30与包括固体形式治疗药剂51的混合容器40一起，可以构成用于治疗药剂51的透皮离子电渗递送的试剂盒60，如图4的实施方案中所示。在各种实施方案中，也如图4中所示，系统5可以包括试剂盒60和电源100。如图5a和5b中的实施方案所示，试剂盒60可以包装在无菌包装70中。在这些实施方案中，试剂盒60也可以包括详细说明了所使用的具体治疗药剂剂量、混合指导和功率/电流递送方案的使用说明书65。包装70可以包括各种识别标记75，例如识别药剂51的类型、剂量和失效期以及电极20和30的贴片尺寸的标记。包装也可以由不透水汽/防水汽材料构造而成，以便保护试剂盒60以防氧化和水蒸气，并因此延长试剂盒60、包括治疗药剂51的储存期限。此外，包装70可以包括可揭开的盖口74，以便于使用无菌技术打开包装。

如图6的实施方案中所示，混合容器40具有预先测量过的剂量的固体形式的治疗药剂51。典型情况下，治疗药剂将是可以包含一种或多种药物赋形剂52例如防腐剂的治疗药剂组合物50的一部分。治疗药剂组合物50被设计成以固体形式长期储存，并溶解在液体中以产生具有足够浓度的治疗药剂溶液54，以使用治疗药剂溶液54的透皮离子电渗递送来治疗患者的医学病症，例如贫血症。

现在参考图6、7a、7b和7c，混合容器40包括涂药器41，其具有用于穿透有源电极组件的自密封端口22的尖头42，以及用于添加液体53例如盐水或蒸馏水来溶解治疗药剂组合物以便形成治疗药剂溶液54的端口43。涂药器41也可以包括可移除护套46。如图7a的实施方案中所示，端口43还可以包含由弹性材料制成的自密封端口，允许使用注射器或IV袋的组织穿透末端注射混合流体。混合容器也可以包括各种测量标记47，以帮助用选定量的液体53填充容器。

混合容器40具有的形状、容积和径向弹性性质，允许用户将治疗药剂51在添加的液体53中混合以制备治疗药剂溶液54，然后通过将涂药器尖头42经电极组件的自密封端口22插入并将混合容器40挤压到被挤压状态40s中，将溶液递送至有源电极组件20，如图7a-7c的实施方案所示。因此，混合容器40包含由一种或多种弹性聚合物例如HDPE或聚丙烯制成的可挤压瓶40s。此外，涂药器41和尖头42具有足够的断裂强度和锋利度，能够通过握住容器体48并猛刺端口22来刺穿端口22。

如图7a中所示，在使用试剂盒60和容器40的方法的实施方案中，在用户打开包装70后，他通过将尖头42插入到液体53的无菌IV袋中或通过使用注射器，在填充步骤81中填充容器40。然后如图7b中所示，他在混合步骤82中摇晃容器来混合治疗组合物50，以形成治疗溶液54。最后，如图7c中所示，他通过将尖头经可密封端口22插入并挤压容器，在电极组件填充步骤83中向电极组件20添加混合溶液54。

正如本文中所讨论的，在许多实施方案中，治疗药剂51是包含固体形式的治疗药剂51和一种或多种药物赋形剂52的治疗组合物50的一部分。适合的赋形剂52可以包括防腐剂和用于维持溶液54的选定pH的缓冲剂。一种或多种这些赋形剂52与治疗药剂51一起，可以使用诸如结晶和冷冻干燥的方法进行固化。在各种实施方案中，治疗药剂组合物50和药剂51也可以处于浓缩的液体形式下，其在混合容器40中稀释。无论是固体还是液体形式，将治疗药剂组合物和药剂50和51使用也被称为载体53的溶剂53进行稀释，以形成治疗药剂溶液54，其使用混合容器40或通过其他手段装载到有源电极组件20中。适合的溶剂53可以包含蒸馏水和各种水性溶液，包括盐水或缓冲盐水。

在各种实施方案中，治疗药剂51可以包括但不限于：铁化合物，抗生素(例如青霉素、氨苄青霉素、红霉素、环丙沙星、万古霉素等)，抗体，蛋白质，多肽，胰岛素和其他葡萄糖调节化合物，各种抗痢疾药物(例如氧洛哌丁胺)，各种化疗药剂(例如阿霉素)，各种疫苗(例如白喉、霍乱、破伤风、流感、麻疹和脊髓灰质炎疫苗；也可以包括采取失活病原体以及抗体形式的疫苗)，和各种具有控制生育性质的激素(例如雌激素和孕酮及其组合)。治疗药剂也可以包括各种前体药物，其在释放到体内时代谢成其活性形式。适合的前体药物可以包括抗病毒核苷酸类似物、降脂性抑制素类、抗体定向/基因定向的用于化疗的酶前体药物、磷酸依托泊苷、缬更昔洛韦和福沙那伟。同样地，这些治疗药剂可以被冷冻干燥，包括疫苗、抗体、蛋白质和肽。

在具体实施方案中，治疗药剂51和药剂组合物50可以包含一种或多种用于治疗贫血症的铁盐，例如氯化亚铁或氯化铁；还考虑到了其他盐类。组合物还可以包含一种或多种防腐剂例如抗环血酸，以保护亚铁盐(具有+2电荷状态)的电荷/离子状态，防止它转变成高铁盐(具有+3电荷状态)。对于使用氯化亚铁的实施方案来说，可以将治疗溶液54混合成浓度在200至1000mg/ml范围内，在具体实施方案中浓度为300、400、500和750mg/ml。

将包含在混合容器40中的治疗药剂51和/或治疗组合物50的量或剂量可以根据待治疗的病症(例如贫血症、糖尿病等)和患者的体重、年龄等来确定。此外，对于特定病症来说，剂量可以根据通过口服、静脉内或通过其他递送方式(例如鼻内、吸入等)递送时的已知治疗有效剂量，并针对已知方法(例如在口服递送铁化合物的情况下)的不同吸收/摄取进行调整。例如，在口服递送铁化合物(例如硫酸亚铁)治疗贫血症的情况下，典型地递送50mg元素铁，其中只有10至25mg被真正吸收到血流中。因此，混合容器中元素铁的剂量可以在10至25mg或10至50mg的范围内，在特定实施方案中为10、15、20、25、30、40和50mg。此外，在具体实施方案中，对于特定治疗药剂的透皮离子电渗递送来说，可以使用已知药理方法建立起剂量响应曲线。这些方法可以包括测量体内铁状态的各种生物标志物，包括血清铁浓度以及转铁蛋白铁饱和度的％中的一个或两者(在本文中使用转铁蛋白铁饱和度)。同样地，可以根据患者的体重和年龄及其具体病症例如妊娠贫血症作出调整。

在具体实施方案中，混合容器40和/或贴片10中的螯合铁复合物55的剂量，可以根据一种或多种铁状态的生物标志物例如血清铁浓度以及转铁蛋白铁饱和度的测量进行调整或滴定。其他这样的生物标志物可以包括铁蛋白、转铁蛋白、C-反应蛋白、血红蛋白(例如血细胞比容)和胆红素中的一种或多种的血清/血浆浓度。螯合铁复合物55向皮肤中的一种或两种递送速率也可以根据铁状态的一种或多种生物标志物的测量来滴定。递送速率的这种滴定可以通过调整本文中讨论的输电参数、例如电流、电压、波形、输送时间等来实现。在具体实施方案中，治疗性复合物递送速率的滴定，可以通过对用于离子电渗递送的电流进行调制来实现。调制可以在频率、振幅方面或两方面。

在某些实施方案中，治疗组合物50可以包含螯合复合物55，其包含与螯合剂或部分57静电结合的治疗药剂或部分56。在许多情况下，治疗部分56具有正电荷，例如用于治疗贫血症的铁部分，而螯合部分具有负电荷。可以使用本文描述的各种离子电渗透皮方法，将螯合复合物55递送到皮肤S和下面的皮下组织SD。这可以包括向皮肤施用包含溶解在溶液中的螯合复合物的贴片10，然后发送电流以驱动复合物进入皮肤和下面的皮下组织SD，如图2c中所示。在跨过皮肤S运输并进入下面的皮下组织SD后，治疗部分56保持被非反应性部分57结合，直到受到一种或多种细胞机制(例如吞噬细胞作用)的作用。

上述过程允许螯合复合物55在跨皮肤运输期间不与皮肤发生产色反应。具体来说，复合物在皮肤包括表皮和皮下层中只产生很少或不产生产色标记。在铁的情形中，这样的标记被称为刺花，来自于由反应性铁离子(例如Fe²⁺或Fe³⁺)产生的不溶性氧化产物(特别是不溶性铁氧化物盐)的形成。这些盐随后沉淀在表皮或真皮层中，形成引起刺花的有色沉淀物。螯合铁复合物的使用最小化或消除了这些盐的产生，因此消除了刺花或引起皮肤外观变化的其他相关变色的发生。正如下文中讨论的，螯合铁复合物的使用也降低了由于烧伤、刺激或由电流输送引起的其他皮肤损伤造成的外观变化的量。

不发生产色反应的适合的螯合铁复合物55包括焦磷酸铁和相关铁盐。在这些以及相关实施方案中，三价铁或其他铁离子被焦磷酸盐或其他无活性部分充分地静电结合，使得三价铁离子不可用于在皮肤内形成不溶性盐。因此，铁离子基本上不与皮肤发生产色反应。其他适合的螯合铁复合物可以包括依地酸盐、乙二胺依地酸盐、乙二胺琥珀酸盐、柠檬酸铁、柠檬酸铁铵、柠檬酸铁胆碱、柠檬酸铁锰、柠檬酸铁奎宁、柠檬酸铁钠、甲酸铁、葡萄糖酸铁、硫酸铁铵、草酸铁铵、草酸铁钾、草酸铁钠、三甘氨酸铁、二甘氨酸铁、蔗糖酸亚铁、葡萄糖酸铁钠复合物(ferrlecit)、葡萄糖酸亚铁、ferrum vitis、蔗糖酸亚铁氢氧化物、铁-芳烃夹心物、乙酰丙酮铁盐、铁-葡聚糖复合物、铁-糊精、铁-山梨糖醇-柠檬酸、蔗糖酸铁氧化物、延胡索酸亚铁、铁卟啉、铁酞菁、铁1，4，8，11-四-吖环四癸烷(cyclam)、二硫代羧基铁、去铁敏-铁、博来霉素-铁、菲咯嗪-铁、全卤代卟啉铁、亚烷基二胺-N，N′-二琥珀酸铁(III)、羟基吡啶酮-铁(III)、氨基糖苷-铁、转铁蛋白-铁、硫氰酸铁、铁氰复合物、卟啉铁(III)、聚氨基聚碳酸铁、二硫代氨基甲酸铁、阿霉素铁、蒽环霉素-铁、MGD-铁、铁草氨菌素B、柠檬酸亚铁、硫酸亚铁、葡萄糖酸铁复合物、琥珀酸亚铁、聚吡喃糖基铁、聚氨基二琥珀酸铁、胆绿素-铁、去铁酮铁、铁氢氧化物-葡聚糖、二亚硝酰基二巯基铁、铁-乳铁蛋白、1，3-PDTA铁复合物盐、二乙烯三胺五乙酸铁盐、环己二胺四乙酸铁盐、甲基亚氨基二乙酸铁盐、乙二醇醚2-氨基四乙酸铁复合物、羟基吡喃酮铁、琥珀酸铁、氯化铁、硫酸甘氨酸铁、天冬氨酸铁、葡萄糖酸钠亚铁、聚麦芽糖氢氧化亚铁、其他可药用螯合铁复合物、其掺混物、混合物和/或组合。除了螯合复合物55的选择之外，还可以通过选择离子电渗递送的一种或多种电参数(例如电流、电压、波形等)来降低皮肤运输期间的产色标记。

在焦磷酸铁或类似分子的情况下，解离通过各种细胞过程例如吞噬细胞作用来进行，在吞噬细胞作用中，螯合复合物55被巨噬细胞58或其他细胞58吞噬，并且分子在巨噬细胞58的细胞质59中，通过巨噬细胞或其他吞噬细胞内的各种酶分解成治疗药剂组分。吞噬细胞作用可以发生在组织位点TS的皮下近端或在脾脏或其他位置中。还考虑到了使用用于解离的其他细胞和/或代谢过程。对于焦磷酸铁来说，由吞噬细胞作用释放的元素铁(以铁离子的形式)然后可以被转铁蛋白结合，其然后被所使用的血浆转移到整个身体的各种代谢过程中，包括各种生物化合物的合成例如血红素合成和骨髓中血红细胞的形成，以及储存在肝脏中，在那里它被肝细胞摄取。铁离子也可以被铁蛋白分子摄取并细胞内结合，所述铁蛋白是主要的细胞内铁储存蛋白。这可以直接在巨噬细胞中进行，也可以在铁被转铁蛋白携带并释放到某个位置，然后它被铁蛋白获取并结合在该位置中来间接进行。对于患有铁缺乏贫血症的患者来说，由吞噬细胞作用或其他代谢过程释放的铁可用于增加肝脏或骨髓中血红素合成的量。这反过来能够增加血液中血红蛋白的量。

除了减少或消除刺花和其他相关标记的形成之外，本发明的使用螯合铁复合物的各种实施方案也可以被设计成最小化由为了透皮离子电渗而向皮肤发送的电流所形成的烧伤、红斑(例如发红)或其他皮肤损伤或刺激。这是由于几种因素。首先，最小化沉淀物的形成阻止了由这些沉淀物引起的皮肤电阻抗的增加，并反过来阻止了皮肤的电阻加热量的增加。此外，当铁保留在溶液中时，它们增加皮肤的导电性，从而降低阻抗。最后，因为只有很少或没有沉淀，更多的离子电渗递送的铁以可以被身体利用的形式被递送到皮下组织层。因此减少了电流发送的总时间长度，被发送电流的安培小时数也是如此，导致对皮肤的损伤降低。正如本文中讨论的，将被发送电流的总量保持在低于某个水平，例如低于100mA-分钟、更优选低于80mA-分钟，将是理想的。

本发明的各种实施方案考虑到了在大量各种不同的离子电渗透皮递送平台上使用螯合复合物，包括螯合铁复合物。这些包括利用DC电流、AC电流、单贴片递送、双贴片递送的实施方案，以及多种电流实施方案，包括使用一种或多种电流产生治疗药剂的振荡运动的实施方案，正如在美国临时专利申请号No.61/214,642中所述，该临时专利申请的内容在此引为参考(这样的实施方案涉及使用由独立的电极对发送的多种AC电流，所述电极对产生了作用在铁或其他离子形式活性药剂上的两个电动势。第一个电动势垂直于皮肤表面作用于离子，并驱动它们进入皮肤。第二个电动势使离子与皮肤表面相水平振荡，产生了铁离子或其他药剂离子的“筛分”作用，以使它们通过角质层灌入，该过程被称为“振荡电渗作用(oscillophoresis)”)。对于每种平台，可以调整电参数(例如电流、电压、波形、发送时间等)以及其他参数(例如贴片大小、药剂溶液浓度等)，以获得选定治疗药剂的所需剂量。此外，在各种AC离子电渗电流实施方案中，可以对电流进行调制(例如频率和/或振幅调制)，以实现下述一个或多个目的：i)滴定治疗药剂的总递送剂量；ii)滴定(例如增加)治疗药剂的递送速率(例如通过增加电流)；iii)最小化患者感受到的疼痛(典型地通过保持振幅低于特定水平)；以及iv)最小化皮肤的热损伤和相关变色的量(例如通过保持振幅低于设定水平和/或安培-小时数低于总量)。调制可以使用控制器150的一种或多种实施方案来实现。

还设想了将螯合复合物用于利用治疗药剂的纯被动扩散以及被动和主动扩散(例如被动和离子电渗透皮递送)的组合的实施方案。

在利用螯合铁复合物例如焦磷酸铁的各种实施方案中，电参数和递送模式可以被配置成递送治疗有效量的铁，用于铁缺乏性贫血和相关病症的治疗。在各种实施方案中，使用铁螯合复合物递送的铁的治疗有效量可以在约1至约300mg的范围内，在具体实施方案中为约1至约100mg、约1至约50mg、约1至约25mg和约3至约10mg。对于使用焦磷酸铁的实施方案来说，获得这些递送剂量所需的焦磷酸铁的量粗略为所需递送剂量的三倍，这是由于铁约占焦磷酸铁的分子量的三分之一这一事实。获得这些剂量的焦磷酸铁浓度可以在约10至50mg/ml的范围内，在具体实施方案中为20、30和40mg/ml。因此，例如对于保有约1ml溶液的贴片来说，递送10mg铁所需的焦磷酸铁浓度约为30mg/ml。对于不同尺寸的贴片可以使用不同浓度。也可以使用剂量响应曲线方法来调整浓度。

现在参考图8-9，下面将描述电源100的实施方案。本发明的各种实施方案考虑到了可以用手携带或甚至被用户穿戴上的便携式电源100。在各种实施方案中，电源100可以是电池供电的，或者可以由外部电源(ac或dc)供电。正如在本文中所述，它也可以是太阳能供电的。

图8a中显示的便携式电源100的实施方案可以包括用于显示电波形102和数据103的显示器101、用于各种功能的控制和选择的一个或多个控制钮/开关104、用于输入数据的触摸板/按键105和用于连接贴片装置10的一对或多对电连接头106。电源可以是电池供电的，或者也可以由外部AC电源或其他电源供电。此外，在一些实施方案中，电源100可以包括太阳能电池120作为直接电源，并且也为本文中讨论的带有可充电电池的电源100的实施方案充电。太阳能电池120可以是本技术领域中已知的任何数量的光伏电池和系统，并具有足够的面积和发电特性以向电源100供电，用于充电和直接供电。在各种实施方案中，电池120可以被设计成产生约50至1000瓦的功率，具体实施方案为100、200和500瓦。在具体实施方案中，太阳能电池120可以包含硅基电池，包括单晶体、多晶体和无定形硅。此外，电池120可以利用与电源连接头108相连的电缆107与电源100可拆卸连接。电缆107可以具有足够的长度(例如30英尺或更长)，以允许将电池远距离放置在窗户或屋顶或其他接收直射或更多阳光的位置，同时电源100在不接收直射光的位置使用。

在一些实施方案中，电源100可以被配置成具有多个输出通道110，以便向多个贴片装置10供应电/功率信号115，并反过来允许透皮离子电渗递送到单个患者或多个患者上的多个位点。在优选实施方案中，电源可以具有多达8个通道110，也考虑到了其他数量。通过使用本文描述的控制器150或其他控制手段，可以独立控制每个通道110。

在多个实施方案中，电源100可以是便携式电源100，其被设计成由用户携带或甚至穿戴，例如在用户手臂上。在具体实施方案中，电源100可以整合在穿戴在用户手臂或腿或其他位置的可穿戴系统5w(其包括贴片10)中。可穿戴电源100和系统5w的实施方案显示在图8b、8c和8d中。可穿戴系统5w、包括电源100，可以被设计成穿戴在用户手臂/腿上，使用手臂/腿带状装置6或类似装置附着到手臂。它也可以如下所述被设计成附着到贴片装置10。作为另一个可选方案，它可以佩戴在用户的皮带上并与连接导线相连。对于手臂和腿可穿戴式实施方案来说，可穿戴电源100可以具有弯曲或相关的形状因数，以便于穿戴在手臂或腿上。它甚至可以包含顺应性材料以与手臂或腿的形状相适应。与便携式电源100相同，可穿戴式电源100也可以包括显示器101和一个或多个按钮或开关104，以及便携式电源100的实施方案的其他特点。它也可以包括条形码读码器109，用于读取试剂盒40的包装、装置10或容器30上的条形码以及各种其他条形码。它也可以包括一个或多个电连接头或配件106，用于与贴片10的连接头26直接或用工电缆(未显示)连接。可穿戴式电源100也可以被设计成通过VELCO或其他附着手段(例如搭扣或类似配件)附着于臂带装置6上。带装置6也可以是电源100的整合部件，以允许用户容易地滑动或绕着他们的手臂或腿缠绕带6。作为另一种可选方案，可穿戴电源100的实施方案可以被设计成直接附着于贴片10的实施方案，所述贴片包括用于附着到用户皮肤的粘附剂层。同样地，在这样的实施方案中，电源100可以通过VELCRO或其他附着手段附着于贴片10。

典型情况下，可穿戴式电源包括电池140，尽管也考虑到了电能储存和/或产生手段例如能量收获装置和/或太阳能电池。这样的可选装置可以单独或与电池140联合使用。电池140可以是轻量的并具有易于整合到电源中的形状因数。适合的电池可以包括碱电池、铅酸电池、镍金属氢化物电池、锂电池、锂离子电池和类似的化学电池。电池尺寸可以包括本技术领域中已知的双AA类型。也可以考虑其他标准尺寸。

在一些优选实施方案中，电源100可以被设计成太阳能供电，和/或具有可以通过太阳能或其他充电手段包括手动发电机重复充电的电池(这样的实施方案也可以被设计成与外部电源相连)。因此，如图9中的实施方案所示，在这些实施方案中，电源100将典型地包括太阳能电池120、重复充电电路130、电池140和控制器150。适合的可重复充电电池包括铅酸电池、镍金属氢化物电池、锂电池、锂离子电池和类似的化学电池。控制器150典型地包括用于控制电源的一种或多种功能的微处理器151、用于储存微处理器所使用的一种或多种软件算法和数据的内存资源、用于增加来自电池的电压的dc-dc转换器、用于向一个或多个装置10供应AC电能的dc-ac转换器和用于向每个通道110供应独立的功率/电信号115的多路转接器或电源导轨。微处理器可以包括用于控制电源100的各种功能、例如用于特定治疗药剂和特定患者的装置10的供电方式的一种或多种算法。

通过使用控制器150，可以对电源100的各种实施方案进行配置，以执行各种功能。这些功能包括i)为一个或多个装置10产生并供应电压和电流；ii)对每个装置10产生特定功率/电信号115；iii)对特定患者和治疗药剂执行功率/信号方案(例如占空比的电流、电压和频率与波形)；iv)监测每个通道上的电压、电流、阻抗和电流剂量；v)根据监测到的电压、电流等位每个通道调控、包括调制信号(例如电压、电流和频率)；以及vi)执行各种电源管理功能，包括检测电池电量、为电池充电以及在需要时在电池与太阳能电池之间切换。

电源100的各种实施方案也可以配置成向一个或多个贴片装置10供应可选择电压和电流。在各种实施方案中，电压可以在1-14伏的范围内，具体实施方案为5、6、7、8、9、10、11、12或13伏。在具体实施方案中，电源也可以配置成具有不同的电压操作模式，例如低、中和高电压操作方式，其可以对应于1-6、6-12和12-14伏的示例范围，也可以设想其他范围。

电流可以在0.1至0.8ma的范围内，具体实施方案为0.1、0.2、0.3和0.4ma，可以设想其他值。控制器还可以包括用于限制发送到患者的总电流剂量(单位为安培小时)的算法。在具体实施方案中，总电流剂量可以被限制在低于100、80、60或40mA-分钟。在各种实施方案中，当达到最大剂量时，控制器能够关闭电流或切换电压的极性，以便现在从另一个电极组件/贴片递送治疗药剂(对于双贴片实施方案来说)。控制器也可以配置成当达到最大电流剂量时降低电流，例如从0.3ma降低至0.1ma。通过这种方式，可以递送所需量的治疗药剂而不会超过电流剂量阈值。

在各种实施方案中，控制器130可以被配置成根据一种或多种因素例如治疗药剂、待治疗的患者和医学状况，产生具有特定特征的信号115和具有特定占空比的信号115。信号115可以是DC、AC或二者的组合。对于DC实施方案来说，信号115可以具有1至100伏的范围。在DC和AC两种实施方案中，信号115可以是受到控制器150控制的电流，以使电流固定而电压可变。在这些以及相关实施方案中，电流可以在约10μa至4ma的范围内进行控制。无论是DC还是AC，可以调制信号115以执行下述功能中的一个或多个，所述功能包括：i)使患者的疼痛感最小化(例如通过振幅调制)；ii)滴定治疗药剂的递送速率；以及iii)滴定所递送治疗药剂的总量。

现在参考图10a、10b和11，在具体实施方案中，信号115可以包含具有DC信号分量116和叠加的AC信号分量117的组合信号115c。AC分量117可以被配置成执行几种功能，包括打破在施加透皮电流或电压期间可能发生的皮肤组织中的电容电荷积累，正如在图10a和10b的实施方案中所显示的。它也可以被配置成相对于皮肤在一个或多个方向上振荡螯合复合物55，以增强复合物通过皮肤的运输。信号117的幅度可以在DC信号的1至100％的范围内，具体实施方案为10、20和50％。AC分量117可以具有被塑形，以包含正弦、正方或锯齿波，其频率在约1至100hz、约1至50hz、约1至25hz和约1至10hz的范围内。此外，在这些以及其他实施方案中，信号115可以具有梯形115t或其他相关形状，其中电压在上升部分118期间缓慢上升，并在下降部分119期间下降。部分118和119的斜率被设计成降低由于透皮施加的电压的突然增加或降低而引起的患者感受到的任何疼痛。

此外，在许多实施方案中，信号115可以基本上包含AC信号115ac，其中电压在设定频率下极性颠倒，如图11的实施方案中所示。AC信号的频率可以在约1至100hz、约1至50hz、约1至25hz和约1至10hz的范围内。信号115的波形可以包含梯形115t或其他类似形状，其中电压匀变上升并匀变下降。也设想了其他波形，包括正弦波等。在使用中，这样的AC信号实施方案能够通过一种或多种手段显著增加递送的治疗药剂51的量，所述手段包括防止和/或打破皮肤中的电容电荷积累以及皮肤中的离子层的积累，两者都能干扰由施加的透皮电压驱动的治疗药剂51向皮肤中的运输。它也可以通过将治疗复合物55在相对于皮肤的一个或多个方向上振荡，以发现通过皮肤的电阻最小的通路、例如通过角质层的缝隙，来进行。在图12中显示的实例中，使用AC信号与DC信号相比，在氯化亚铁通过猪皮的运输中获得了接近10倍的增加。

在各种实施方案中，电源100可以包括各种特点，以便于医疗人员在医院环境和野外两种情况下使用。例如，电源可以包括或配置成与读码器(未显示)相连，用于读取试剂盒40的包装、装置10或容器30上的条形码以及各种其他条形码。此外，电源可以包括夹子，用于将电源附着到IV极或其他支架或装置上。

此外，在各种实施方案中，包括其电子部件的电源100可以被设计成具有增加的耐久性和可靠性，以便抵抗各种极端温度和湿度，以允许其使用在各种环境条件和环境中，包括热带和沙漠环境。这可以通过使用本技术领域中已知的军用规格的电子部件以及在内部或外部使用各种保护性聚合物覆盖层和涂层，以赋予对湿度、沙土和灰尘的抗性来进行。此外，电源可以被构建成具有高度容错性，因此可以从容错部件来构造，和/或具有备用部件例如备用电池和控制器。此外，还可以设想备用部件。此外，电源的一个或多个电子部件可以被配置成模块式的，以允许快速和容易地更换而不必更换整个装置。通过使用整合在控制器150中的诊断软件来鉴定出错模块和部件或何时部件将显示出故障或需要更换的迹象，可以更容易做到这一点。例如，电池管理软件能够指示电源的电池例如铅酸电池何时达到其循环寿命的终点。这可以通过分析电池在负载下的电压波形来实现。

结论

提出上面对本发明各种实施方案的描述是出于说明和描述的目的。不打算将本发明仅限于所公开的具体形式。对于本技术领域的专业人员来说，显然可以进行各种修改、变更和改良。例如，可以针对不同医学状况、不同组织位点以及各种儿科应用来修改离子电渗贴片的尺寸、形状和治疗药物剂量。此外，本发明的实施方案具有广泛应用，用于治疗可以从治疗药剂的透皮递送获益的大量疾病和病症，并且在这种应用时降低或阻止皮肤刺激或变色的可能性。

来自一个实施方案的要素、特征或行动可以与来自其他实施方案的一个或多个要素、特征或行动容易地组合或用其代替，以形成本发明范围内的大量其他实施方案。此外，被显示或描述成与其他要素组合的要素，在各种实施方案中可以作为独立要素存在。因此，本发明的范围不限于所描述的实施方案的细节，而是只受到随附的权利要求书的限制。

Claims (37)

1.一种用于离子电渗透皮递送包含治疗药剂的螯合复合物的方法，所述方法包含：

向患者的皮肤施加贴片，所述贴片包含电极和螯合复合物，所述螯合复合物包含治疗药剂和螯合剂；

使用电极向皮肤输送电流；以及

利用电流使螯合复合物跨皮肤运输，其中治疗药剂在运输期间基本上不与皮肤发生产色反应。

2.权利要求1的方法，其中复合物在细胞内释放药剂。

3.权利要求1的方法，其中复合物的运输对皮肤不产生显著伤害或刺激。

4.权利要求3的方法，其中伤害或刺激是红斑。

5.权利要求1的方法，其中复合物的运输不使皮肤产生显著外观变化。

6.权利要求5的方法，其中外观变化是刺花。

7.权利要求1的方法，其中复合物被递送至皮下组织层。

8.权利要求1的方法，其中治疗药剂包含铁。

9.权利要求8的方法，其中被运输的治疗药剂包含对治疗铁缺乏有效量的铁。

10.权利要求8的方法，其中复合物包含焦磷酸铁。

11.权利要求8的方法，其中复合物包含柠檬酸铁铵。

12.权利要求8的方法，其中复合物选自柠檬酸铁、柠檬酸铁铵、柠檬酸铁胆碱、柠檬酸铁锰、柠檬酸铁奎宁和柠檬酸铁钠。

13.权利要求8的方法，其中复合物选自葡萄糖酸铁、硫酸铁铵、草酸铁铵、草酸铁钾、草酸铁钠、三甘氨酸铁、二甘氨酸铁和天冬氨酸铁。

14.权利要求8的方法，其中复合物包含铁复合物、铁盐、三价铁盐或亚铁盐。

15.权利要求14的方法，其中复合物包含依地酸盐、乙二胺依地酸盐或乙二胺琥珀酸盐。

16.权利要求8的方法，其中复合物释放可与铁蛋白或转铁蛋白结合的铁。

17.权利要求8的方法，其中复合物的运输在皮肤中没有显著的铁沉淀。

18.权利要求8的方法，其中复合物的运输在皮肤中没有由铁沉淀引起的皮肤中电阻抗的显著增加。

19.权利要求8的方法，其中复合物的运输在皮肤中没有由铁沉淀产生的电阻加热所引起的皮肤中温度的显著增加。

20.权利要求8的方法，其中跨皮肤运输高达约10mg的元素铁。

21.权利要求8的方法，其中跨皮肤运输高达约20mg的元素铁。

22.权利要求8的方法，其中跨皮肤运输高达约30mg的元素铁。

23.权利要求8的方法，其中复合物释放可用于血红素合成的铁。

24.权利要求1的方法，其中螯合剂具有负电荷，治疗药剂具有正电荷。

25.权利要求1的方法，其中电流包含交流电。

26.权利要求1的方法，其中电流具有方形波、正弦波、锯齿或梯形形状的波形。

27.权利要求1的方法，其中电流包含交流分量和直流分量。

28.权利要求27的方法，其中交流分量被设计用于打破在皮肤中积聚的电容电荷。

29.权利要求27的方法，其中交流分量被设计用于在通过皮肤的运输期间振荡螯合复合物。

30.权利要求1的方法，其中电流被调制。

31.权利要求30的方法，其中电流的频率被调制。

32.权利要求30的方法，其中电流通过控制器调制。

33.权利要求30的方法，其中电流被调制以使痛觉最小化。

34.权利要求30的方法，其中电流被调制以使对皮肤的热损伤最小化。

35.权利要求30的方法，其中电流被调制以降低皮肤的脱色。

36.权利要求30的方法，其中电流被调制以增加复合物的跨皮肤运输。

37.权利要求30的方法，其中电流被调制以滴定复合物的跨皮肤递送。

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