ES2582582T3 - Células madre de tipo blastómero para uso en el tratamiento de trastorno proliferativo celular e inmunodeficiencia - Google Patents
Células madre de tipo blastómero para uso en el tratamiento de trastorno proliferativo celular e inmunodeficiencia Download PDFInfo
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Abstract
Células madre de tipo blastómero, para uso en el tratamiento de un trastorno celular proliferativo en un sujeto.
Description
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DESCRIPCION
Celulas madre de tipo blastomero para uso en el tratamiento de trastorno proliferativo celular e inmunodeficiencia Referenda cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud de EE.UU. n° 12/391.581, presentada el 24 de febrero de 2009. Antecedentes
El sistema inmune defiende a un organismo frente a infecciones de patogenos, transformaciones celulares y danos flsicos o qulmicos. Cuando el sistema inmune es menos activo de lo normal se produce una inmunodeficiencia o inmunosupresion, que da como resultado infecciones o cancer que amenazan la vida. La inmunosupresion puede ser el resultado de una enfermedad, o puede ser producida por productos farmaceuticos o una infeccion. Se ha observado que la inmunosupresion sistemica esta asociada a una mielopoiesis anormal secundaria al crecimiento tumoral, la terapia mielosupresora y la administracion de factor de crecimiento y posterior expansion/movilizacion de celulas inmunosupresoras derivadas de medula osea. Estas celulas supresoras de origen mieloide (MDSCs) reducen el numero de celulas T activadas e inhiben la funcion de celulas T a traves de multiples mecanismos, conduciendo de este modo a la inmunosupresion y la tolerancia. Por tanto, las MDSCs tienen una funcion protumoral. Adicionalmente, las MSDCs presentan actividades pleiotropicas que incluyen la induccion de mutaciones en el microentorno tumoral, la promotion de angiogenesis y metastasis, y el apoyo directo al crecimiento neoplasico y la reaction inflamatoria. De hecho, el numero de celulas aumenta en numerosas afecciones patologicas, que incluyen infecciones, enfermedades inflamatorias, enfermedad de injerto-contra-hospedante, estres traumatico y enfermedades neoplasicas (Dolcetti et al., Cancer Lett. 2008, 28 de agosto, 267(2): 216-25; Talmadge, Clin Cancer Res. 2007, 15 de sept.; 13(18 Pt 1): 5243-8).
Sumario
La invention se basa, al menos en parte, en un descubrimiento inesperado de que una poblacion de celulas madre preparadas a partir de un animal adulto o joven, celulas madre de tipo blastomero (BLSCs), pueden reducir significativamente el numero de MDSCs en un animal.
Por consiguiente, un aspecto de esta invencion presenta celulas madre de tipo blastomero para uso en el tratamiento de un trastorno celular proliferativo en un sujeto.
Un trastorno proliferativo celular se refiere a un trastorno que se caracteriza por un crecimiento celular autonomo no controlado (que incluye crecimiento maligno y no maligno), y por una inmunosupresion mediada por MDSCs. Los ejemplos de dicho trastorno incluyen cancer de colon, cancer de mama, cancer de prostata, carcinoma hepatocelular, melanoma, cancer de pulmon, glioblastoma, tumor cerebral, malignidades hematopoieticas, retinoblastoma, carcinoma de celula renal, cancer de cabeza y cuello, cancer cervical, cancer pancreatico, cancer esofagico, cancer de ovario y carcinoma de celulas escamosas.
Un sujeto se refiere a un humano o a un animal no humano. Los ejemplos de animal no humano incluyen todos los vertebrados que tienen sistemas inmunes, p.ej., mamlferos, tales como primates no humanos (particularmente primates superiores), perros, roedores (p.ej., ratones o ratas), cobayas, gatos, animales de granja (p.ej., caballos, vacas, ovejas o cerdos), y no mamlferos, tales como pajaros, anfibios, reptiles, etc. En una realization preferida, el sujeto es un humano. En otra realizacion, el sujeto es un animal experimental o un animal adecuado como modelo de enfermedad.
Un sujeto que va a ser tratado de un trastorno proliferativo celular puede ser identificado mediante tecnicas de diagnostico estandares para dicho trastorno. “Tratado” se refiere a la administracion de una composition (p.ej., una composition celular) a un sujeto, que padece o que esta en riesgo de desarrollar un trastorno celular proliferativo, con el proposito de curar, aliviar, paliar, remediar, retrasar el inicio, prevenir o reducir el trastorno, el slntoma del trastorno, el estado de enfermedad secundario al trastorno, o la predisposition hacia el dano/trastorno, Una “cantidad efectiva” se refiere a una cantidad de la composicion que es capaz de producir un resultado medicamente deseable en un sujeto tratado. El metodo de tratamiento puede llevarse a cabo solo o en combination con otros farmacos o terapias.
La description tambien presenta un metodo para reducir el nivel de MDSCs en un sujeto mediante la administracion a un sujeto que lo necesite de una cantidad efectiva de BLSCs.
En otro aspecto de la presente descripcion, se presenta un metodo para superar una inmunosupresion en un sujeto. El metodo incluye la administracion a un sujeto que lo necesite de una cantidad efectiva de BLSCs. La inmunosupresion puede ser una inmunosupresion mediada por MDSCs. En otro aspecto adicional, la descripcion presenta un metodo para modular la respuesta inmune en un sujeto. El metodo incluye la administracion a un sujeto que lo necesite de una cantidad efectiva de BLSCs.
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En cada uno de los metodos descritos anteriormente, el sujeto puede presentar un trastorno celular proliferativo, una infeccion o una enfermedad de inmunodeficiencia. En cada uno de los metodos, las BLSCs son administradas a un sujeto en una concentracion de 1x108 a 1x1011/tiempo, preferiblemente a una concentracion de 5x108 a
J 10 1 1 9 10
5x10 /tiempo, o mas preferiblemente una concentracion de 1x10 a 1x10 /tiempo. Para minimizar o evitar rechazos de hospedante, las celulas preferiblemente son autologas para el sujeto. Las BLSCs pueden administrarse una vez cada dos semanas de 2 a 5 veces, o mas preferiblemente, una vez cada dos semanas 3 veces. Opcionalmente, el sujeto puede ser examinado para determinar el nivel de MDSCs antes de la administracion de BLSCs. Si el nivel es estadlsticamente superior en una muestra del sujeto que en una muestra de un sujeto normal, entonces el sujeto es un candidato para tratamiento con los metodos descritos anteriormente. El sujeto tambien puede ser examinado para determinar el nivel de MDSCs despues de la administracion de BLSCs para confirmar el efecto de la administracion de BLSCs. Por ejemplo, si el nivel de MDSCs tras la administracion es estadlsticamente inferior al de antes de la administracion, entonces la administracion de BLSCs es efectiva.
Los detalles de uno o mas aspectos se presentan en la descripcion mostrada a continuacion. A partir de la descripcion y de las reivindicaciones, seran evidentes otras caracterlsticas, objetivos y ventajas.
Descripcion detallada
La invencion se refiere al uso de BLSCs para modular la respuesta inmune y para tratar trastornos relacionados, tales como trastornos celulares proliferativos y otros trastornos de inmunodeficiencia.
Las BLSCs son una poblacion de celulas madre no embrionarias en animales adultos o jovenes. Dichas celulas son totipotentes y presentan una capacidad de diferenciacion similar a la de las celulas madre embrionarias. Vease el documento WO 2007/100845. Al contener un complemento cromosomico normal, las BLSCs no estan comprometidas por linaje y pueden formar todas las celulas somaticas (no reproductoras) del cuerpo. Pueden diferenciarse en varios linajes que incluyen los derivados del ectodermo (p.ej., neuronas, astrocitos, oligodendrocitos y queratinocitos), el mesodermo (p.ej., musculo esqueletico, musculo liso, musculo cardiaco, tejidos grasos, cartllago, hueso, dermis, celulas sangulneas, tejidos ligamentosos, tendones y celulas endoteliales) y el endodermo (p.ej., epitelio GI, hepatocitos, celulas ovales, celulas biliares, celulas pancreaticas (tales como las celulas a, las celulas p y las celulas y). Adicionalmente, pueden diferenciarse en espermatogonia y formar los gametos reproductores esperma y/u ovulo, y celulas y tejidos de las porciones embrionaria y fetal de la placenta. Las celulas responden a agentes de induccion de linaje, agentes de proliferacion y agentes inhibidores de la diferenciacion. Por otro lado, no responden a agentes de progresion. De forma similar a las celulas madre de tipo epiblasto, las BLSCs no son inhibidas por contacto en la confluencia, sino que mas bien forman multiples capas confluentes de celulas siempre que se mantengan con un suministro de nutrientes adecuado. Las BLSCs no expresan marcadores de expresion fenotlpicos para celulas progenitoras o diferenciadas, celulas madre de linaje de capa germinal, o celulas madre de tipo epiblasto. En su lugar, expresan marcadores de linaje embrionarios generales y especlficos, tales como los marcadores de celulas madre embrionarias CD66e, HCEA, CEA y CEA-CAM-1. Las BLSCs normalmente son quiescentes en tejidos adultos. Sin embargo, cuando los tejidos son lesionados, las BLSCs se activan y se diferencian para reparar los tejidos danados.
Para preparar BLSCs, se pueden usar los metodos descritos en el Ejemplo 1, presentado a continuacion, o en el documento WO 2007/100845. De forma general, se pueden aislar las celulas a partir de muchos tejidos de animales adultos o jovenes, incluyendo sangre, medula osea y musculo esqueletico. Para confirmar que las celulas aisladas son realmente BLSCs, se pueden examinar una serie de caracterlsticas, que incluyen (1) los tamanos de las celulas en suspension, que son inferiores a 1 pm, (2) los marcadores de superficie celular, p.ej., CD66e+, y (3) tincion positiva con azul de tripano. Se pueden usar anticuerpos contra marcadores de superficie celular, tales como CD66e, para identificar las BLSCs. Para ese fin, se pueden conjugar anticuerpos adecuados con etiquetas adecuadas, tales como isotiocianato de fluorescelna (FITC), ficoeritrina (PE), aloficocianina (APC) o puntos cuanticos (“quantum dots”). Las BLSCs se pueden enriquecer adicionalmente mediante citometrla de flujo usando dichos anticuerpos.
A continuacion las celulas enriquecidas son evaluadas mediante tecnicas estandar. Para confirmar el potencial de diferenciacion de las celulas, se puede inducir que formen, por ejemplo, celulas neurogliales, osteocitos y adipocitos mediante metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, las celulas pueden someterse a pasaje y cultivarse hasta confluencia, ser cambiadas a un medio osteogenico o a un medio adipogenico, e incubadas durante un tiempo adecuado (p.ej., 3 semanas). Vease, p.ej., las Patentes de EE.UU. n°: 7470537, 7374937 y 6777231. El potencial de diferenciacion para la osteogenesis se determina mediante la mineralizacion de acumulacion de calcio, que puede visualizarse mediante tincion de von Kossa. Para examinar la diferenciacion adipogenica, se pueden tenir gotitas de llpidos intracelulares con Oil Red O y observarse en un microscopio. Para la diferenciacion neural, las celulas pueden ser incubadas en un medio neurogenico durante un tiempo adecuado (p.ej., 7 dlas) y despues ser sometidas a agotamiento de suero e incubacion de p-mercaptoetanol. Vease, p.ej., la Patente de EE.UU. n° 7470537 y las Solicitudes de EE.UU. 20080274087, 20080213228 y 20080152629. Tras la diferenciacion, las celulas exhiben la morfologla de un cuerpo celular refractivo con estructuras de tipo neurita extendidas dispuestas en un entramado. Se puede llevar a cabo adicionalmente una tincion inmunocitoqulmica de marcadores especlficos de linaje para confirmar la diferenciacion neural. Los ejemplos de los marcadores incluyen la clase especlfica de neurona III p- tubulina (Tuj-1), neurofilamento y GFAP.
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Alternativamente, para confirmar la identidad de las celulas aisladas, se puede aprovechar la falta de inhibition por contacto de las BLSCs. Para este fin, se pueden cultivar las celulas aisladas hasta confluencia. En dichas condiciones, las BLSCs pueden formar una agregacion celular de tipo esfera, multiples capas confluentes o estructuras de malla-red. Por el contrario, las celulas CD42+ o las plaquetas no pueden formar la estructura mencionada, tal como una agregacion celular.
Las BLSCs as! confirmadas pueden ser propagadas adicionalmente en un medio de cultivo no diferenciador para mas de 10, 20, 50, 100 o 300 doblamientos de poblacion sin indicios de diferenciacion espontanea, senescencia, cambios morfologicos, incremento de tasa de crecimiento, o cambios en la capacidad para diferenciarse en neuronas. Las celulas se pueden almacenar mediante metodos estandar antes de su uso. Tal como se describe en la presente memoria, las BLSCs pueden usarse para reducir el nivel de MDSCs en un sujeto.
El termino “MDSCs” se refiere a una poblacion de celulas heterogenea, de derivation mieloide, que abarca estadios contiguos de diferenciacion mielo-monocltica. Esta heterogeneidad se refleja en un patron de expresion complejo de los marcadores superficiales. El principal fenotipo de MDSCs de raton esta definido por los siguientes marcadores: CD11 b+, Gr-1+, F4/80int, CD11clow, MHCII-/low, Ly-6C+, ER-MP58+, CD31 + e IL-4Ra+. Las MDSCs humanas tiene un fenotipo inmaduro, que incluye linaje negativo (Lin"), CD14-, antlgeno de leucocito humano DR-negativo (HLA-DR-), CD15+, CD34+, CD11 b+, CD33+ y CD13+ (Dolcetti et al., Cancer Lett. 2008, 28 de agosto; 267(2): 216-25; Talmadge, Clin Cancer Res. 2007, 15 de sept.; 13(18 Pt 1): 5243-8).
Los animales portadores de tumores y los pacientes de cancer exhiben defectos en la mielopoiesis, que dan como resultado la acumulacion de MDSCs. Las MDSCs, reclutadas durante el crecimiento neoplasico, estan entre los principales subconjuntos inflamatorios que apoyan la progresion tumoral, actuando tanto localmente como a un nivel sistemico. Estas celulas pueden sostener la progresion tumoral proporcionando un microentorno favorable en el que las celulas transformadas pueden proliferar, adquirir nuevas mutaciones, expandirse y evadir la inmuno-vigilancia del hospedante; ademas, las MDSCs pueden participar en la neoangiogenesis.
Por lo tanto, la represion de MDSCs mediada por BLSCs puede usarse para tratar cancer y otros trastornos celulares proliferativos. En particular, se puede usar para tratar trastornos que se caracterizan por un nivel de MSDC anormalmente elevado. El termino “cancer” se refiere a una clase de enfermedades que se caracterizan por un crecimiento celular incontrolado, invasion y a veces metastasis. Las celulas cancerosas tienen la capacidad de crecimiento autonomo, es decir, un estado o condition anormal que se caracteriza por un crecimiento celular de rapida proliferation. El termino pretende incluir todos los tipos de crecimientos cancerosos o procesos oncogenicos, tejidos metastasicos o celulas, tejidos u organos transformados malignamente, independientemente del tipo histopatologico, o del estadio de invasion. Los ejemplos de cancer incluyen, aunque sin limitation, carcinomas y sarcomas tales como leucemia, sarcoma, osteosarcoma, linfomas, melanoma, glioma, feocromocitoma, hepatoma, cancer de ovario, cancer de piel, cancer testicular, cancer gastrico, cancer pancreatico, cancer renal, cancer de mama, cancer de prostata, cancer colorrectal, cancer de cabeza y cuello, cancer cerebral, cancer esofagico, cancer de vejiga, cancer adrenal cortical, cancer de pulmon, cancer de bronquios, cancer endometrial, cancer nasofarlngeo, cancer cervical o de hlgado, y cancer de sitio principal desconocido.
Las MDSCs han sido descritas en patologlas diferentes de tumores, que implican reacciones inmunes inflamatorias tales como la estimulacion de super-antlgenos, e infecciones tales como tripanosomiasis, salmonelosis y candidiasis. Por ejemplo, se ha observado un mayor numero de MDSCs asociadas a enfermedades inflamatorias, infecciosas y de injerto-contra-hospedante, donde reprimen respuestas de celulas T exuberantes o nuevas (Talmadge, Clin Cancer Res. 2007, 15 de sept.; 13(18 Pt 1): 5243-8). Se ha demostrado que las MDSCs inducen un estado profundo de supresion inmune a traves de la reduction del numero de celulas T activadas e inhiben su funcion a traves de multiples mecanismos, que incluyen el agotamiento de L-arginina por arginasa-1 (ARG1), la production de oxido nltrico, especies de oxlgeno reactivas y especies de oxido de nitrogeno reactivas mediante oxido nltrico sintasa inducible. De este modo, la represion de MDSCs mediada por BLSCs tambien puede usarse en estrategias de desarrollo que permitan la elimination de MDSCs no solo para oncologla sino tambien para la enfermedad de injerto-contra-hospedante, la inflamacion y enfermedades autoinmunes.
Dentro del alcance de la presente description se presenta un metodo de tratamiento de un trastorno de inmuno- deficiencia mediado por MDSCs, para aliviar el slntoma del trastorno, o retrasar la aparicion del trastorno en un sujeto. Un ejemplo del trastorno es un trastorno celular proliferativo. Se puede identificar a un sujeto que va a ser tratado mediante tecnicas estandar de diagnostico de afecciones o trastornos de interes. En particular, se puede identificar el sujeto si el nivel de MDSCs del sujeto es significativamente superior al nivel previo de MDSC del mismo sujeto, o si es superior al de un sujeto normal. El metodo de tratamiento implica la administration a un sujeto que lo necesite de una cantidad efectiva de las BLSCs descritas anteriormente.
Por consiguiente, la presente descripcion proporciona BLSCs en composiciones farmaceuticas. Las composiciones farmaceuticas pueden prepararse mezclando una cantidad terapeuticamente efectiva de BLSCs y, opcionalmente otra sustancia activa, con un vehlculo farmaceuticamente aceptable. El vehlculo puede adoptar diferentes formas, dependiendo de la ruta de administracion. Los ejemplos de otras sustancias activas incluyen compuestos que inhiben la actividad de inmunosupresion de las MDSCs, que interfieren con el reclutamiento de MDSCs, o que mejoran las funciones inmunes del cuerpo.
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Las composiciones farmaceuticas descritas anteriormente pueden prepararse usando excipientes farmaceuticos y metodos de preparacion convencionales. Todos los excipientes pueden ser mezclados con agentes desintegrantes, disolventes, agentes de granulacion, humectantes y aglomerantes. Tal como se usa en la presente memoria, el termino “cantidad efectiva” o “cantidad terapeuticamente efectiva” se refiere a una cantidad que da como resultado un alivio medible de al menos un slntoma o parametro de un trastorno especlfico. Una cantidad terapeuticamente efectiva de las BLSCs puede ser determinada mediante metodos conocidos en la tecnica. Una cantidad efectiva para tratar un trastorno puede determinarse facilmente mediante metodos emplricos conocidos por los especialistas en la tecnica. La cantidad exacta que debe administrarse a un paciente variara dependiendo del estado y la gravedad del trastorno y de la condition flsica del paciente. Un alivio medible de cualquier slntoma o parametro puede ser determinado por el especialista en la tecnica, o puede ser informado por el paciente al medico responsable. Cabe destacar que dentro del alcance de la invention entra cualquier atenuacion o alivio cllnica o estadlsticamente significativo de cualquier slntoma o parametro de los trastornos descritos anteriormente. Una atenuacion o alivio cllnicamente significativo significa que es perceptible por parte del paciente y/o el medico responsable.
La expresion “farmaceuticamente aceptable” se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de dichas composiciones que son fisiologicamente tolerables y que no producen normalmente reacciones indeseadas cuando se administran a un humano. Preferiblemente, el termino “farmaceuticamente aceptable” significa que esta aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o del gobierno de un estado, o que esta incluido en la Farmacopea de los EE.UU. o en otra farmacopea reconocida de forma general para uso en mamlferos, y mas particularmente en humanos. Las sales, esteres, amidas y pro-farmacos farmaceuticamente aceptables se refieren a las sales (p.ej., sales de carboxilato, sales de adicion acida), esteres, amidas y profarmacos que entran dentro del alcance de un juicio medico sensato, adecuados para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin generar ninguna toxicidad, irritation, respuesta alergica, y similares, indebidas, proporcionados con a una relation beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso pretendido.
Un agente portador aplicado a las composiciones farmaceuticas descritas anteriormente incluye un diluyente, excipiente o vehlculo con el cual se administra el compuesto. Dichos vehlculos farmaceuticos pueden ser llquidos esteriles, tales como agua y aceites. Preferiblemente se emplean como vehlculos agua o disoluciones acuosas, disoluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para disoluciones inyectables. Los vehlculos farmaceuticos adecuados se describen en “Remington's Pharmaceutical Sciences” de E. W. Martin, 18a edition.
Las BLSCs pueden administrarse a individuos mediante infusion o inyeccion (por ejemplo, intravenosa, intratecal, intramuscular, intraluminal, intratraqueal, intraperitoneal o subcutanea), oralmente, transdermicamente, u otros metodos conocidos en la tecnica. En un ejemplo, las celulas pueden inyectarse directamente en el sitio o al interior de un tejido (p.ej., hlgado o pancreas), donde exista un tumor o una inmunosupresion. La administration puede ser una vez cada dos semanas, una vez cada semana, o mas a menudo, pero la frecuencia puede reducirse durante una fase de mantenimiento de la enfermedad o trastorno.
Se pueden usar BLSCs tanto heterologas como autologas. En el primer caso, deberla llevarse a cabo un analisis de correspondencia HLA para evitar o minimizar reacciones del hospedante. En el segundo caso, BLSCs autologas son enriquecidas y purificadas a partir de un sujeto y se almacenan para un uso posterior. Las BLSCs de hospedante pueden cultivarse en presencia de celulas T del hospedante o de injerto ex vivo y ser re-introducidas al hospedante. Esto puede tener la ventaja de que el hospedante reconoce las BLSCs como propias y proporciona mejor una reduction de la actividad de celulas T.
La dosis y la frecuencia de administracion dependeran de los signos cllnicos, que confirman el mantenimiento de la fase de remision, con la reduccion o ausencia de al menos uno, o mas preferiblemente mas de uno, de los signos cllnicos de la fase aguda conocidos por el especialista en la tecnica. De forma mas general, la dosis y la frecuencia dependeran en parte de la recesion de signos patologicos y de slntomas cllnicos y subcllnicos de un estado de enfermedad o trastorno contemplado para el tratamiento con la composition descrita anteriormente. Las dosificaciones y el regimen de administracion pueden ajustarse dependiendo de la edad, sexo, condicion flsica del administrado, as! como del beneficio del conjugado y los efectos secundarios en el paciente o sujeto mamlfero que va a ser tratado, y el juicio del medico responsable, tal como pueden apreciar los especialistas en la tecnica.
Se ha publicado que el reclutamiento de MDSCs a un sitio tumoral podrla ser activado por una variedad de factores solubles derivados del tumor, que afectan profundamente a la mielopoiesis y la obilizacion de celulas mieloides, as! como a su activation (Dolcetti et al., Cancer Lett., 28 de agosto de 2008; 267(2): 216-25). Las celulas madre totipotentes o pluripotentes (tales como las BLSCs) pueden intervenir en la activacion o la migration de MDSCs, o promover la diferenciacion de MDSCs, superando con ello la inmunosupresion mediada por MDSCs.
Por consiguiente, tambien pueden usarse celulas madre totipotentes o pluripotentes diferentes de las BLSCs para tratar los trastornos de inmunodeficiencia mencionados anteriormente, que se caracterizan por la acumulacion de MDSCs. Los ejemplos de dichas celulas madre totipotentes o pluripotentes incluyen celulas derivadas de las BLSCs descritas anteriormente, tales como las celulas SBR y las celulas SBT que son derivadas por incubation de las BLSCs con acido retinoide y TFG-p, respectivamente. Los ejemplos de celulas madre totipotentes o pluripotentes
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tambien pueden incluir celulas madre embrionarias (celulas ES), BLSCs adherentes (aBLSCs), BLSCs transicionales (trBLSCs) y celulas madre de tipo epiblasto (ELSCs), tal como se describe en el documento WO 2007/100845. Por tanto, dentro del alcance de esta descripcion se incluyen los metodos de uso de dichas celulas madre totipotentes o pluripotentes para tratar los trastornos de inmunodeficiencia mencionados anteriormente.
Las estrategias de tratamiento basadas en celulas madre procedentes de animales adultos o jovenes, tal como las BLSCs, disfrutan de una serie de ventajas sobre las basadas en celulas ES. En primer lugar, dados los buenos marcadores, las BLSCs son faciles de obtener a partir de tejidos procedentes de animales adultos o jovenes. En segundo lugar, se pueden obtener un gran numero de BLSCs a partir de sangre (mas de 2 x 108 /mL). En tercer lugar, las BLSCs son faciles de mantener y expandir y de ser inducidas para diferenciar en celulas especlficas de linaje. En cuarto lugar, las BLSCs, una vez introducidas en un sujeto, no se desarrollan en un teratoma y por tanto son mas seguras que las celulas ES. Por ultimo, y no por ello menos importante, la obtencion y el uso de BLSCs no implica manipular o matar embriones, ni los problemas eticos asociados.
Ejemplo 1. Aislamiento de BLSCs
Los metodos para la activacion, purificacion y expansion de BLSCs han sido descritos en el documento WO/2007/100845. En este ejemplo, las BLSCs fueron purificadas a partir de la sangre de sujetos humanos usando dos metodos, un metodo de fraccion de plasma y un metodo de hemolisis.
Resumidamente, para el metodo de la fraccion de plasma, se preparo una muestra de sangre entera (1 mL) procedente de un primer sujeto humano usando un metodo estandar. A continuacion la muestra fue almacenada a 4°C durante aproximadamente 7-9 dlas y las BLSCs fueron enriquecidas desde la muestra del modo descrito en WO/2007/100845.
El metodo de hemolisis fue usado para obtener una fraccion de hemolisis en el modo descrito en WO/2007/100845. Resumidamente, se obtuvo aproximadamente 1 mL de sangre entera procedente de un segundo sujeto humano y se almaceno a aproximadamente 4°C en presencia de EDTA u otros agentes complejantes de Ca2+ durante aproximadamente 9 dlas en un medio de transporte (p.ej., medio Moraga con numero de catalogo MBC-HUB-MED- 100-A004, Moraga Biotechnology Corporation, Los Angeles, CA). Despues de 9 dlas, los globulos rojos de la muestra de sangre entera fueron lisados usando aproximadamente 50 mL de una disolucion de hemolisis esteril (p.ej., MBC-ASB-REBG-900A-001). Tras centrifugacion (p.ej., a 1800 xg, 10 minutos) para eliminar los residuos y las celulas lisadas, la partlcula de celulas se re-suspendio en 2 mL de una disolucion de reconstitucion esteril de Moraga (MBC-ASB-REBG-900A-002).
Las dos poblaciones celulares descritas anteriormente fueron analizadas mediante citometrla de flujo usando anticuerpo anti-CD10 marcado con FITC, anticuerpo anti-CD66e marcado con PE, anticuerpo anti-CD90 marcado con APC. Los resultados se resumen a continuacion en la Tabla 1.
Tabla 1
- Porcentaje de Celulas Aisladas (%)
- Marcadores
- Metodo de hemolisis Metodo de fraccion de plasma
- CD10'CD66e+
- 5,81 9,14
- CD10+CD66e+
- 66,67 2,99
- CD10+CD66e-
- 3,11 1,10
- CD10'CD90+
- 0,62 9,80
- CD10+CD90+
- 13,65 2,20
- CD10+CD90-
- 55,13 1,46
Tal como se muestra en la Tabla 1, cuando se usa el metodo de hemolisis, aproximadamente el 5,81%, el 66,67% y el 3,11% de las celulas aisladas fueron BLSCs (CD10'CD66e+), BLSCs transicionales (trBLSCs, CD10+CD66e+) y celulas madre de tipo epiblasto (ELSCs, CD10+CD66e-), respectivamente. Aproximadamente el 0,62%, el 13,65% y el 55,13% de las celulas fueron CD10'CD90+, CD10+CD90+ (celulas madre de tipo epiblasto transicionales, trELSCs), y CD10+CD90-, respectivamente. Las BLSCs fueron enriquecidas adicionalmente en base a sus marcadores (CD10'CD66e+). Este metodo dio lugar a aproximadamente 200 x 106 BLSCs/mL de sangre.
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Cuando se usan los metodos de fraccion de plasma, aproximadamente el 9,14%, el 2,99% y el 1,10% de las celulas aisladas fueron BLSCs, BLSCs transicionales y ELSCs, respectivamente. Aproximadamente el 9,8%, el 2,2% y el 1,46% de las celulas fueron CD10'CD90+, CD10+CD90+ (trELsCs), CD10+CD90-, respectivamente. Este metodo dio lugar a aproximadamente 239 x 106 BLSCs/mL de plasma.
Las BLSCs dieron positivo en la tincion con azul de tripano y de forma general tenlan un tamano inferior a 1 pm, lo cual difiere de las plaquetas (CD42+ y tincion negativa con azul de tripano). Especialmente, al contrario que las plaquetas, que carecen de nucleo, no proliferan ni se diferencian, las BLSCs pudieron proliferar en un medio y mantenerse y expandirse en un estatus no diferenciado del modo descrito en WO/2007/100845. Las BLSCs carecieron de inhibicion por contacto y pudieron formar agregaciones celulares de tipo esfera, multiples capas confluentes y estructuras de malla-red. La agregacion de las celulas condujo a un cambio en la morfologla celular. Por el contrario, las celulas CD42+ o plaquetas no formaron las estructuras mencionadas, tales como una agregacion celular.
A continuacion las BLSCs fueron evaluadas para determinar su capacidad de diferenciacion del modo descrito en el documento WO/2007/100845 o mediante otros metodos conocidos en la tecnica. Se observo que, tras induction usando condiciones conocidas en la tecnica, las celulas se diferenciaron en varios linajes que incluyen los derivados de ectodermo, mesodermo, endodermo y espermatogonia. Pudieron ser mantenidas y expandidas en el estatus no diferenciado durante mas de 300 pasajes sin perder los potenciales de diferenciacion. No formaron teratoma.
Ejemplo 2. Actividad in vivo de BLSCs
Las BLSCs fueron purificadas a partir de un sujeto humano segun los metodos descritos anteriormente, y fueron administradas autologamente al mismo sujeto en una concentration de 1x109 celulas. En los dlas 0, 14 y 28 tras la administration, se extrajeron muestras de sangre obtenidas de la persona. A continuacion se llevo a cabo un analisis de citometrla para examinar los niveles en sangre de MDSCs y Treg. Se observo que, a los dlas 0, 14 y 28, los niveles de mDsCs (CD14-CD33+CD11b+Lin-) fueron 9,24%, 2,19% y 0,35% del total de celulas mononucleares sangulneas perifericas (PBMC), respectivamente. Estos resultados indican que las BLSCs disminuyen significativamente el nivel de MDSCs en un sujeto y por tanto pueden usarse para tratar pacientes que tengan un trastorno de inmunodeficiencia relacionado con MDSCs.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Celulas madre de tipo blastomero, para uso en el tratamiento de un trastorno celular proliferativo en un sujeto.
- 2. Celulas madre de tipo blastomero, para uso en el tratamiento de inmunodeficiencia en un sujeto.
- 3. Las celulas madre de tipo blastomero, para uso segun la reivindicacion 2, en donde la inmunodeficiencia es una 5 inmunodeficiencia mediada por celulas supresoras derivadas de la llnea mieloide.
- 4. Celulas madre de tipo blastomero, para uso en un sujeto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en dondelas celulas madre de tipo blastomero deben administrarse a una concentracion de 1x108 a 1x1011/tiempo.
- 5. Las celulas madre de tipo blastomero, para uso en un sujeto segun la reivindicacion 4, en donde las celulas madre de tipo blastomero deben administrarse a una concentracion de 5x108 a 5x1010/tiempo.10 6. Las celulas madre de tipo blastomero, para uso en un sujeto segun la reivindicacion 5, en donde las celulas madrede tipo blastomero deben administrarse a una concentracion de 1x109 a 1x1010/tiempo.
- 7. Las celulas madre de tipo blastomero, para uso en un sujeto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde las celulas madre de tipo blastomero deben administrarse una vez cada dos semanas de 2 a 5 veces.
- 8. Las celulas madre de tipo blastomero, para uso en un sujeto segun la reivindicacion 7, en donde las celulas madre 15 de tipo blastomero deben administrarse una vez cada dos semanas 3 veces.
- 9. Las celulas madre de tipo blastomero, para uso en un sujeto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde las celulas madre de tipo blastomero son autologas para el sujeto.
- 10. Las celulas madre de tipo blastomero, para uso en un sujeto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el nivel de celulas supresoras derivadas de llnea mieloide en el sujeto se determina antes o despues de la20 administracion de las celulas madre de tipo blastomero.
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