ES2581836T3 - Complejo macromolecular proveniente de Bifidobacterium longum y utilización de dicho complejo para prevenir y tratar los reumatismos inflamatorios - Google Patents

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Abstract

Complejo macromolecular bacteriano producido por bacterias que pertenecen a la cepa Bifidobacterium longum, depositada según el tratado de Budapest con el número CNCM I-39 94, el 23 de mayo de 2008 en la Collection Nationale de Cultures de Microorganismes (CNCM), constituido por cadenas que asocian una lipoproteína y un oligosacárido caracterizado por que: - la lipoproteína presenta una masa molecular de 30 kDa a 60 kDa; - el oligosacárido presenta una masa molecular inferior a 15 kDa; - la parte lipoproteica que está constituida por el conjunto de las lipoproteínas de cada una de las cadenas representa del 75 al 99 % en peso de la masa total del complejo y la parte oligosacarídica que está constituida por el conjunto de los oligosacáridos asociado a cada una de las cadenas representa del 1 al 25 % de la masa total del complejo.

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Complejo macromolecular proveniente de Bifidobacterium longum y utilización de dicho complejo para prevenir y tratar los reumatismos inflamatorios 5
Sector de la técnica
La presente invención se refiere a un complejo macromolecular de origen bacteriano, así como a la utilización de dicho complejo macromolecular para la profilaxis y el tratamiento de reumatismos inflamatorios.
Estado de la técnica
Numerosos estudios científicos han demostrado el papel que juega la flora intestinal en la patogenia de las enfermedades inflamatorias reumáticas crónicas tales como poliartritis reumatoide, espondilitis anquilosante o
15 reumatismos postinfecciosos.
Por ejemplo, la ausencia de signos de artritis se observa en los animales sin gérmenes (ratas o ratones transgénicos) mientras que los miembros de la misma camada que albergan una flora intestinal desarrollan signos de artritis (Rath HC, et al; J. Clin. Invest; 98(4); 945-953; 1996 y Abdollahi-Roodsaz S., et al; J. Clin. Invest; 118; 205216; 2008).
Por otro lado, en el ser humano, estudios han mostrado que los pacientes cuya poliartritis reumatoide era de diagnóstico reciente, albergaban pocas bifidobacterias, con respecto a sujetos de control (Vaahtovuo J, et al; J. Rheumatol; 35; 690-693; 2008) y cuando el equilibrio de la flora intestinal estaba perfectamente restaurado mediante
25 la introducción de una alimentación vegetariana, se descubría que el estado del paciente había mejorado (Peltonen R, et al; J. Rheumatol; 36; 64-68; 1997). Finalmente, es bien conocido que la utilización de ciertos antibióticos que modifican la composición de la flora intestinal mejora los signos de poliartritis reumatoide (Stone M. et al.; J. Rheumatol; 30; 2112-2122; 2003).
Uno de los mecanismos que explican la implicación de la flora intestinal en la patogenia de las enfermedades reumáticas crónicas reside en su capacidad para regular la translocación bacteriana. El mecanismo de translocación bacteriana se define mediante el paso de la barrera intestinal de bacterias intestinales. Estas bacterias intestinales son captadas y a continuación transportadas por células del sistema inmunitario intestinal, tales como células dendríticas o macrófagos hacia el sitio sinovial provocando un foco inflamatorio doloroso de tipo reumático a nivel de
35 las articulaciones.
La composición de la flora intestinal influye en este proceso. De este modo, cuando las bifidobacterias colonizan ampliamente la parte baja del intestino, estas últimas muestran una capacidad de reducir la translocación bacteriana (Romond MB, et al.; Anaerobe; 14; 43-48; 2008).
Por otro lado, la composición de la flora intestinal influye también en el nivel de expresión de genes implicados en la respuesta inflamatoria, tales como las galectinas (Romond MB, et al; Fems Immunol Med Microbiol; 55; 85-92; 2009).
45 Actualmente existen numerosos productos capaces de modificar la flora intestinal, tales como los prebióticos o los probióticos. En cambio, pocos de entre estos tienen un impacto positivo sobre la translocación bacteriana. Entre los productos que tienen una acción beneficiosa frente a la translocación bacteriana, se encuentra la macromolécula aislada de cultivo de Bifidobacterium breve. En efecto, se ha demostrado en los documentos WO 2004/093898 y WO 2006/040485 que la administración por vía oral de esta macromolécula conllevaba una disminución de la translocación y de la diseminación bacteriana y que esta última presentaba una actividad preventiva de la artritis inducida por colágeno en el ratón. Sin embargo, una actividad proinflamatoria residual siempre se observa con la utilización de la macromolécula asilada de cultivo de Bifidobacterium breve, lo que limita su utilización en el campo de las enfermedades inflamatorias.
55 Sería ventajoso, por lo tanto, disponer de un producto que permita una disminución de la translocación bacteriana y que no presentara actividad proinflamatoria residual.
Objeto de la invención
Ahora bien, la solicitante ha descubierto que la utilización de un complejo macromolecular aislado de cultivo de Bifidobacterium longum permitía responder a estas exigencias.
El complejo macromolecular de la presente invención es producido por la cepa Bifidobacterium longum CBi0703, depositada según el tratado de Budapest con el número CNCM I-3994 a nombre de BIFINOVE, el 23 de mayo de 65 2008 en la Collection Nationale de Cultures de Microorganismes (CNCM) mantenida por el Institut Pasteur, 25 rue du docteur Leroux 75015 París.
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caracterizaron cualitativa y cuantitativamente con ayuda de diversos métodos analíticos.
La concentración proteica se determinó mediante el método de Lowry. Ésta es de 80 a 400 /mg de polvo (del 8 al 40 % del complejo macromolecular).
La concentración de sacáridos se determinó mediante cromatografía en fase gaseosa después de metanólisis (MeOH/HCl a 0,5 N), a continuación derivación mediante anhídrido heptafluorobutírico (20 l en 100 l de acetonitrilo anhidro). Ésta es de 20 a 150 g/ mg de polvo (del 2 al 15 % del complejo macromolecular).
 Lipoproteína: la secuencia SEQ ID n.º 2 es la siguiente:
imagen7
Además, la composición de lípidos establecida por cromatografía en fase gaseosa acoplada a espectrometría de masa muestra la presencia de picos mayores de ácidos grasos de longitud C14:0, C16:0 y C18:0.
Azúcar: la parte sacarídica de la macromolécula contiene los sacáridos mencionados en la tabla 1 de acuerdo con las siguientes relaciones molares:
Tabla 1: Distribución másica de azúcares que entran en la composición del complejo macromolecular
Gal
Man Glc Gal NAc Glc NAc Rham
Composición másica (g/mg de complejo macromolecular)
15,35 4,95 35, 10 6, 75 1, 5 1,45
35  El complejo macromolecular es reconocido in vitro por la galectina 1 (figura 1). En el presente ejemplo, el complejo macromolecular de la presente invención y procedente de la fermentación a pH regulado o no regulado es reconocido, después de adsorción en pocillos de microplacas, por la galectina 1 (revelación mediante sistema de biotina-estreptavidina). De acuerdo con la figura 1, se observa saturación para concentraciones del orden de 10 a 20 g de complejo macromolecular para 10 ng de galectina-1.
 El complejo macromolecular es reconocido in vitro por el TLR-6 (figura 2) En el presente ejemplo, el complejo macromolecular de la presente invención procedente de fermentación a pH regulado o no regulado es reconocido, después de adsorción en pocillos de microplacas, por el TLR6 (revelación mediante sistema de biotina-estreptavidina). De acuerdo con la figura 2, se observa saturación para
45 concentraciones del orden de 10 a 20 g de macromolécula para 10 ng de TLR6. La expresión por unidad de peptidoglicano es de aproximadamente 0,2 a 0,4 g de peptidoglicano para 1 g de macromolécula.
Ejemplo 4: Efecto del complejo macromolecular C1 en ratón con flora de paciente artrítico
Para este estudio, los ratones utilizados se dividieron en dos grupos:
-
un grupo de ensayo en el que ratones axénicos se asociaron a la flora de un paciente aquejado de poliartritis evolutiva (FA);
-
un grupo de control en el que ratones axénicos se sembraron con la flora de un voluntario sano (FN).
55 Para el estudio se utilizaron los descendientes de la primera a la cuarta generación.
El complejo macromolecular C1 [pH no regulado] se administró por vía oral durante 15 días a la dosis de 0,2 mg/l (la dosis media tomada por ratón está comprendida entre 25-50 g/kg).
Los ratones, en ayunas desde la víspera, fueron sacrificados. El bazo se extirpó asépticamente y se trató con colagenasa para liberar los esplenocitos. Las células dendríticas CD11c, los linfocitos Th CD4(+) y Treg., se aislaron
8
con ayuda el sistema MACs. La flora intestinal se analizó en el íleon, el ciego y el colon. La translocación bacteriana se evaluó mediante análisis bacteriológico de las placas de Peyer, del hígado, del pulmón, de los riñones y de la sangre.
Los resultados se agruparon en la tabla 2 y demuestran claramente un aumento de la tasa de bifidobacterias a lo largo del intestino de los ratones tratados con C1 y muestra de este modo el efecto beneficioso de la administración de este último sobre la flora intestinal.
Tabla 2: Efecto de la administración del complejo macromolecular C1 sobre la flora intestinal.
control
ensayo p
Ratón (n)
6 5
íleon
E. coli
5,38 ± 0,6 (5) 4,89 ± 1,3 (5) NS
Bifidobacterias
2,68 ± 0,7 (2) 3,49 ± 1,7 (5) 0,0398
ciego
E. coli
7,89 ± 0,3 (6) 7,52 ± 0,4 (5) NS
Bifidobacterias
3,06 ± 0,4 (3) 6,43 ± 1,5 (5) 0,0061
colon
E. coli
7,61 ± 1,4 (6) 8,11 ± 0,4 (5) NS
Bifidobacterias
3,0 ± 0,8 (6) 6,56 ± 1,5 (5) 0,0057
10 Ejemplo 5: Implicación de las bacterias intestinales en la artritis en los ratones DBA1 y efecto del complejomacromolecular C1 de la invención
Para este estudio, se establecieron dos modelos de acuerdo con el tipo de inyección seleccionada: 15
-
Modelo 1: dos dosis de colágeno a un intervalo de tres semanas se inyectan en ratones DBA1;
-
Modelo 2: un cóctel de anticuerpos anticolágeno (MD Biosciences) seguido de una inyección tres días más tarde de LPS (lipopolisacárido) se inyectan en ratones DBA1.
20 Sea cual sea el modelo, estas inyecciones inducen un cuadro clínico evocador de PAR (poliartritis reumatoide). La puntuación de artritis se establece estimando el enrojecimiento y la hinchazón de las patas.
El tratamiento con el complejo macromolecular C1 se inició 15 días antes de la primera inyección del inductor (modelo 1-figura 3), o con la aparición de los síntomas (modelo 2-figura 4). Las concentraciones del complejo 25 macromolecular C1 se escalonan entre 0,1 mg/l y 0,5 mg/l, es decir dosis diarias estimadas entre 10 y 100 g/kg de peso corporal.
La dosis eficaz está situada en una horquilla de 30 a 90 g/kg de acuerdo con el modelo de inducción de artritis (figuras 3 y 4).
30 La puntuación aumenta aproximadamente diez días después de la segunda inyección de colágeno en el primer modelo y 3-4 días después de la inyección de LPS en el segundo caso.
Después de tres días de interrupción (modelo 2), el tratamiento se administra de nuevo (a razón de 0,2 mg/l, es decir 35 de 0,01 a 0,05 mg del complejo macromolecular C1/kg de peso corporal).
La tabla 3 representa el análisis concomitante de la flora intestinal y muestra que la intensidad de la inflamación articular es más intensa cuando el número de células dendríticas esplénicas es bajo, en tratamiento con el complejo macromolecular C1 de la invención, mientras que no existe ninguna dependencia entre los dos factores en ausencia
40 de tratamiento.
Ahora bien, se observa en los ratones tratados que el número de células dendríticas esplénicas está ligado no solamente a una población de lactobacilos (Lb09) sino también a la población de Bacteroides del ciego. En ausencia de tratamiento, el número de células dendríticas está afectado exclusivamente por poblaciones de lactobacilos. En
45 los dos grupos de ratones, cuanto más elevado es el número de Lactobacillus 09 en el colon, menos células dendríticas alberga el bazo. Pero la correlación entre Lactobacillus 09 e intensidad de la inflamación articular solamente se vuelve significativa cuando el tratamiento anula el efecto de una segunda población de lactobacilos (Lactobacillus 081) sobre las células dendríticas (tabla 3).
50 Se observa, por lo tanto, una correlación entre esta población de lactobacilos (Lb 081) localizada en el ciego y las placas de Peyer y la intensidad de la inflamación en ausencia de tratamiento mientras que no se ha encontrado ninguna dependencia con tratamiento aunque la población de Lactobacillus 081 no disminuye (tabla 3).
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