ES2576990T3 - Conjugados de alginato marcados para aplicaciones de formación de imagen molecular - Google Patents

Conjugados de alginato marcados para aplicaciones de formación de imagen molecular Download PDF

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ES2576990T3 ES12808605.5T ES12808605T ES2576990T3 ES 2576990 T3 ES2576990 T3 ES 2576990T3 ES 12808605 T ES12808605 T ES 12808605T ES 2576990 T3 ES2576990 T3 ES 2576990T3
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** en la que X es -(CH2)mC(O)-, siendo m 1, 2, o 3; L es un conector seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula** en los que n, n' y n" son cada uno independientemente un número de 0 a 10; H es hidrógeno; e Y-H tiene la siguiente estructura:**Fórmula** en la que R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, bencilo o un grupo aromático; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Conjugados de alginato marcados para aplicaciones de formacion de imagen molecular
La presente invencion se refiere generalmente al campo de los conjugados de alginato y a su uso como reactivos de formacion de imagen.
Los materiales polimericos reticulados de hidrogel se utilizan ampliamente en la industria biomedica. Se usan en lentes de contacto, materiales en contacto con sangre, formulaciones de liberacion controlada, vendajes para heridas, bioadhesivos, membranas, superabsorbentes, encapsulacion celular y materiales de inmunoaislamiento, y soportes para ingeniena tisular. Entre los diferentes polfmeros, el polisacarido de origen natural acido algmico ha encontrado aplicaciones biomedicas debido a su biocompatibilidad, inercia biologica relativa, y la capacidad de someter a ingeniena sus propiedades mecanicas mediante introduccion de diversos tipos de reticulaciones qmmicas y ffsicas. El acido algmico se distingue de otros polisacaridos de origen biologico por su capacidad para formar hidrogeles ngidos cuando se expone a iones de calcio de reticulacion en concentraciones suprafisiologicas. Esta propiedad se ha utilizado para elaborar un tratamiento para el tejido cardiaco danado en pacientes con riesgo por remodelacion adversa del ventnculo izquierdo del corazon despues de infarto agudo del miocardio (AMI). Se inyecta una formulacion acuosa soluble de alginato sodico y D-gluconato de calcio, eligiendose cuidadosamente la concentracion de cada componente para conseguir una reticulacion parcial de las moleculas de alginato, que proporcione aun un lfquido de flujo libre estable, en la arteria coronaria de pacientes de AMI despues de revascularizacion. La formulacion experimenta una transicion de lfquido a gel cuando entra en contacto con el tejido cardiaco infartado como resultado de la elevada concentracion de calcio extracelular en el tejido cardiaco reperfundido. A continuacion el hidrogel se deposita en el tejido intersticial y ejerce un efecto terapeutico beneficioso al reducir la remodelacion adversa y la insuficiencia cardiaca, debido potencialmente a su soporte mecanico de la pared cardiaca debilitada.
Se desconoce la deposicion de este hidrogel de alginato en el miocardio reperfundido lesionado de pacientes de AMI dado que no se puede llevar a cabo una toma de muestra de tejido cardiaco invasiva exhaustiva en pacientes humanos. Ademas, la utilidad de las tecnicas invasivas de toma de muestra de tejidos en un escenario preclmico es limitada debido a que la intervencion quirurgica a menudo constituye un procedimiento terminal que evita la evaluacion longitudinal en el mismo sujeto de investigacion. Las tecnicas no invasivas de formacion de imagen pueden ofrecer una solucion al proporcionar esta informacion sin intervencion quirurgica ni procedimientos terminales. Las modalidades de formacion de imagen tales como ecocardiograffa, tomograffa computarizada, formacion de imagen por resonancia magnetica, y formacion de imagen nuclear tal como tomograffa por emision de positrones (PET) y tomograffa computarizada por emision monofotonica (SPECT) usan reactivos y/o instrumentacion de formacion de imagen especializados para evaluar la estructura, funcion, perfusion y remodelacion cardiacas en pacientes con AMI o insuficiencia cardiaca asf como en modelos animales de estas enfermedades. La invencion se define mediante las reivindicaciones.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto que tiene la formula:
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en la que X es -(CH2)mC(O)-, siendo m 1,2, o 3;
L es un conector seleccionado del grupo que consiste en:
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en los que n, n' y n" son cada uno independientemente un numero de 0 a 10; e Y-H tiene la siguiente estructura:
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en la que R se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, bencilo o un grupo aromatico; o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones de este aspecto, el compuesto comprende ademas un ion metalico estable o radiactivo quelado con el resto acido 1,4,7-triazaciclononano-1,4,7-triacetico. De acuerdo con una o mas realizaciones, el ion metalico estable o radiactivo comprende un ion de galio. En algunas realizaciones, el ion de galio es uno adecuado para formacion de imagen, tal como 66Ga, 67Ga o 68Ga. En otras realizaciones, el ion metalico radiactivo es uno adecuado para formacion de imagen, tal como 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, o 111In.
Otro aspecto de la invencion se refiere a un conjugado de alginato que tiene la formula:
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en la que X es -(CH2)mC(O)-, siendo m 1,2, o 3;
L es un conector seleccionado del grupo que consiste en:
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en los que n, n' y n" son cada uno independientemente un numero de 0 a 10;
Alg es acido algmico o una sal de alginato; e
Y es un espaciador unido directamente a la unidad del extremo reductor del alginato o a los grupos carboxilo de la cadena de polfmero de alginato a traves del nitrogeno activo, y tiene la siguiente estructura:
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en la que R se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, bencilo o un grupo aromatico; o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una o mas realizaciones, la sal de alginato comprende una sal de cation monovalente y/o una sal de cation multivalente. El cation monovalente y/o multivalente puede comprender uno o mas de sodio, potasio, litio, rubidio, cesio, amonio, calcio, estroncio, bario y magnesio. En algunas realizaciones, la sal de alginato es alginato sodico, alginato de calcio, o una mezcla de alginato sodico y alginato de calcio.
De acuerdo con una o mas realizaciones de este aspecto, el conjugado comprende ademas un ion metalico estable o radiactivo quelado con el resto acido 1,4,7-triazaciclononano-1,4,7-triacetico del conjugado. En ciertas realizaciones, el ion metalico estable o radiactivo comprende ion de galio. Algunas realizaciones proporcionan que el ion de galio es uno adecuado para formacion de imagen, tal como °°Ga, 67Ga o 68Ga. En otras realizaciones el ion metalico radiactivo comprende uno adecuado para formacion de imagen, tal como 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, o
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En una o mas realizaciones, el ion metalico estable o radiactivo esta quelado con el resto acido 1,4,7- triazaciclononano-1,4,7-triacetico del conjugado a una temperature entre 20 °C y 100 °C.
Tambien se describe un metodo de formacion de imagen en un mairnfero que comprende administrar un conjugado de alginato radiomarcado a un mamnfero, y formar la imagen de la distribucion temporal y espacial del conjugado de alginato radiomarcado. De acuerdo con una o mas realizaciones de este aspecto, el conjugado de alginato tiene la formula:
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en la que X es -(CH2)mC(O)-, siendo m 1,2, o 3;
L es un conector seleccionado del grupo que consiste en:
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en los que n, n' y n" son cada uno independientemente un numero de 0 a 10;
Alg es acido algmico o una sal de alginato; e
Y es un espaciador unido directamente a la unidad del extremo reductor del alginato o a los grupos carboxilo de la cadena de polfmero de alginato a traves del nitrogeno activo, y se selecciona del grupo que consiste en:
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en los que R se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, bencilo o un grupo aromatico; o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y el conjugado de alginato comprende ademas un ion metalico estable o radiactivo quelado con el resto acido 1,4,7-triazaciclononano-1,4,7-triacetico del conjugado.
La sal de alginato puede comprender una sal de cation monovalente y/o una sal de cation multivalente. El cation monovalente y/o multivalente puede comprender uno o mas de sodio, potasio, litio, rubidio, cesio, amonio, calcio, estroncio, bario y magnesio. La sal de alginato puede ser alginato sodico, alginato de calcio, o una mezcla de alginato sodico y alginato de calcio.
El ion metalico estable o radiactivo puede comprender un ion de galio. Algunas realizaciones proporcionan que el ion de galio es uno adecuado para formacion de imagen, tal como 66Ga, 67Ga o 68Ga. El ion metalico radiactivo puede comprender uno adecuado para formacion de imagen, tal como 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, o 111In.
El alginato puede estar conjugado a una tiramina yodada o un derivado de tiramina. La tiramina yodada o el derivado de tiramina pueden tener la siguiente formula:
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en la que cada X es independientemente hidrogeno o yodo y R y R' son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, bencilo o un grupo aromatico. El yodo se puede seleccionar entre los isotopos de 123I, 124I, 125I y 131I.
El mai^ero puede ser un ser humano.
Se describe un metodo de formacion de imagen de la deposicion de alginato en un mairnfero que comprende administrar un conjugado de alginato radiomarcado a un mamffero y formar la imagen del conjugado de alginato radiomarcado. En ciertas realizaciones, el conjugado de alginato radiomarcado esta parcialmente reticulado.
El conjugado de alginato descrito puede tener la formula:
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en la que X es -(CH2)mC(O)-, siendo m 1,2, o 3;
L es un conector seleccionado del grupo que consiste en:
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en los que n, n' y n" son cada uno independientemente un numero de 0 a 10;
Alg es acido algmico o una sal de alginato; e
Y es un espaciador unido directamente a la unidad del extremo reductor del alginato o a los grupos carboxilo de la cadena de polfmero de alginato a traves del nitrogeno activo, y se selecciona del grupo que consiste en:
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en los que R se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, bencilo o un grupo aromatico; o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y el conjugado de alginato comprende ademas un ion metalico estable o radiactivo quelado con el resto acido 1,4,7-triazaciclononano-1,4,7-triacetico del conjugado.
La sal de alginato puede comprender una sal de cation monovalente y/o una sal de cation multivalente. El cation monovalente y/o multivalente puede comprender uno o mas de sodio, potasio, litio, rubidio, cesio, amonio, calcio, estroncio, bario y magnesio. La sal de alginato puede ser alginato sodico, alginato de calcio, o una mezcla de alginato sodico y alginato de calcio.
El ion metalico estable o radiactivo puede comprender un ion de galio. Algunas realizaciones proporcionan que el ion de galio es uno adecuado para formacion de imagen, tal como 66Ga, 67Ga o 68Ga. El ion metalico radiactivo puede comprender uno adecuado para formacion de imagen, tal como 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, o 111In.
El alginato puede estar conjugado a una tiramina yodada o a un derivado de tiramina. La tiramina yodada o el derivado de tiramina pueden tener la siguiente formula:
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en la que cada X es independientemente hidrogeno o yodo yRyR' son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, bencilo o un grupo aromatico. En algunas realizaciones, el yodo se selecciona entre los isotopos de 123I, 124I, 5 125I y 131I.
El mamHfero puede ser un ser humano.
Se describe ademas un metodo de formacion de imagen de la deposicion de alginato en un mairnfero que 10 comprende administrar un conjugado de alginato radiomarcado y alginato parcialmente reticulado con calcio a un mai^ero y formar la imagen del conjugado de alginato radiomarcado. En ciertas realizaciones, el conjugado de alginato radiomarcado esta parcialmente reticulado.
El conjugado de alginato descrito puede tener la formula:
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en la que X es -(CH2)mC(O)-, siendo m 1,2, o 3;
L es un conector seleccionado del grupo que consiste en:
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en los que n, n' y n" son cada uno independientemente un numero de 0 a 10;
Alg es acido algmico o una sal de alginato; e
25 Y es un espaciador unido directamente a la unidad del extremo reductor del alginato o a los grupos carboxilo de la cadena de polfmero de alginato a traves del nitrogeno activo, y se selecciona entre el grupo que consiste en:
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30 en los que R se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, bencilo o un grupo aromatico;
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, y el conjugado de alginato comprende ademas un ion metalico estable o radiactivo quelado con el resto acido 1,4,7-triazaciclononano-1,4,7-triacetico del
conjugado.
35 La sal de alginato puede comprender una sal de cation monovalente y/o multivalente puede comprender uno o estroncio, bario y magnesio. La sal de alginato puede alginato sodico y alginato de calcio.
monovalente y/o una sal de cation multivalente. El cation mas de sodio, potasio, litio, rubidio, cesio, amonio, calcio, ser alginato sodico, alginato de calcio, o una mezcla de
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El ion metalico estable o radiactivo puede comprender un ion de galio. Algunas realizaciones proporcionan que el ion de galio es uno adecuado para formacion de imagen, tal como 66Ga 67Ga o 68Ga. El ion metalico radiactivo puede comprender uno adecuado para formacion de imagen tal como 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, o 111In.
El alginato puede estar conjugado a una tiramina yodada o a un derivado de tiramina. La tiramina yodada o el derivado de tiramina pueden tener la siguiente formula:
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en la que cada X es independientemente hidrogeno o yodo yRyR' son cada uno independientemente hidrogeno
En algunas realizaciones
alquilo, bencilo o un grupo aromatico
125I y 131I.
el yodo se selecciona entre los isotopos de 123I, 124I,
El mairnfero puede ser un ser humano.
Se describen nuevos reactivos de formacion de imagen nuclear basados en conjugados de alginato para la formacion de imagen clmica y preclmica no invasiva del corazon y otros organos y tejidos. Tales reactivos de formacion de imagen son utiles en la medicion de la cinetica de la deposicion de alginato en el miocardio lesionado y otros organos y tejidos corporales, y tambien pueden ser utiles para identificar tejidos u organos con una concentracion de calcio suprafisiologica.
El alginato sodico es el polisacarido estructural que proporciona a las algas marinas su flexibilidad y resistencia. Es un copolfmero en bloque binario lineal que consiste en restos de acido p-D-manuronico y a-L-guluronico unidos (1^4) en diversas proporciones y disposiciones de secuencia. La union del calcio esta mediada por secuencias guluronato homopolimericas ngidas (bloques G); los bloques de manuronato (bloques M) no se unen al calcio pero proporcionan conectores flexibles que conectan los bloques G unidos al calcio. De acuerdo con el modelo de caja de huevos de la union de calcio, un ion calcio esta unido mediante dos dfmeros de guluronato ubicados en dos moleculas de alginato cercanas, formandose cada dfmero por dos restos de guluronato adyacentes. La union de calcio mediante los bloques G en las moleculas de alginato es cooperativa, conduciendo a la formacion de una estructura de tipo cremallera que reticula diferentes moleculas de alginato en una red tridimensional. La reticulacion de las moleculas de alginato con iones de calcio en solucion acuosa induce la formacion de un hidrogel mecanicamente resilente que se puede desensamblar por retirada o quelacion del calcio.
Para seguir la formacion y la deposicion del hidrogel de alginato en marnfferos despues de inyeccion intracoronaria, se desarrollo una estrategia de marcaje para el alginato que permite la formacion de imagen de la formacion y la deposicion del hidrogel de alginato mediante PET o SPECT. Se eligio un enfoque de radiometal sobre otras metodologfas de radioligando dado que (1) se puede preparar un precursor de conjugado de alginato sin marcar con antelacion al marcaje radioactivo; (2) las propiedades de gelificacion del conjugado se pueden ajustar por eleccion de la extension y el tipo de sustitucion de modo que imiten las del alginato nativo; (3) se puede marcar un conjugado disenado de forma apropiada con un ion metalico radiactivo en una reaccion de union rapida y suave que es qmmicamente compatible con el alginato; (4) el conjugado marcado con radiometal se puede separar rapida y cuantitativamente del radiometal sin marcar libre; (5) el tiempo requerido para preparar el alginato marcado con radiometal es corto con respecto al penodo de semidesintegracion del radiometal. Sin embargo, en algunas realizaciones, el alginato se radiomarca con otros radioligandos posibles, tales como tiramina yodada o derivados de tiramina.
Ademas del agente de reticulacion fisiologico calcio, se pueden unir al alginato muchos otros cationes di y trivalentes de metales de transicion y pesados. Algunos ejemplos de tales metales incluyen Mg, Sr, Ba, Mn, Cu, Zn, Co, Cr, Al, Fe, Ga, In, Re, Pb, Hg y U. La union directa de metal a alginato ha encontrado numerosas aplicaciones que vanan de la retirada de contaminantes metalicos toxicos y radiactivos del agua para consumo y el agua residual a aplicaciones de formacion de imagen con el radiometal 111In o aplicaciones de formacion de imagen/radioterapia para 188Re. Sin embargo, la union directa de un radiometal al alginato tiene diversas desventajas. Por ejemplo, el calcio tisular patologicamente elevado puede competir con el radiometal por la union al alginato y puede inducir la liberacion del ion metalico del polfmero de alginato, haciendo esto que el radiometal sea inutil para rastrear la deposicion de alginato. Ademas, la union del radiometal a los sitios de union del calcio puede alterar las propiedades de gelificacion del alginato que son deseables para un reactivo de formacion de imagen que se supone que imita la deposicion del alginato en un infarto de miocardio.
La ligadura del radiometal al polfmero de alginato a traves de una molecula conectora difuncional tiene varias ventajas potenciales sobre la union del radiometal a los sitios de union de calcio del alginato: (1) la union del
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radiometal a un conector difuncional modificado por ingeniena de forma adecuada se puede modificar por ingeniena para que sea de alta afinidad mientras que la afinidad de la union directa del metal al polfmero de alginato es baja y se da mediante la estructura del alginato; (2) la union de calcio al alginato para inducir la gelificacion no compite con la union de radiometal al conjugado de alginato, dado que el calcio solo tiene baja afinidad por un conector difuncional disenado de forma apropiada; (3) la concentracion radiactiva del alginato marcado con radiometal se puede controlar mediante la proporcion del quelante unido al alginato; y (4) la union de metales multivalentes al alginato a traves de un quelante difuncional no causa la formacion de hidrogel por reticulacion de las moleculas de alginato.
El alginato sodico se puede modificar qmmicamente mediante la union de restos qmmicos al polfmero. Algunos ejemplos incluyen la derivatizacion con agentes de reticulacion difuncionales para reticular covalentemente las cadenas de alginato en un hidrogel tridimensional que es independiente de la concentracion de calcio. Se han unido o enlazado covalentemente reactivos monofuncionales a marcas radiactivas o histoqmmicas que permiten medir la deposicion y degradacion del alginato. Tales restos qmmicos se pueden unir a grupos reactivos presentes en el poifmero de alginato. Cada resto de acido hexuronico del polfmero de alginato tiene un grupo carboxilo y dos grupos hidroxilo que se pueden modificar qmmicamente. Ademas, cada molecula completa de alginato sodico tiene un extremo reductor individual al que se puede conjugar una molecula. Ademas, se pueden generar aldehfdos reactivos a lo largo del polfmero por oxidacion suave del enlace carbono-carbono C2-C3. Las qmmicas de derivatizacion para la modificacion estable del alginato en estos sitios incluyen formacion de enlace amida a traves de ester activado, formacion de base de Schiff y aminacion reductora, entre otras.
Se han desarrollado numerosos tipos diferentes de quelantes metalicos para unir radiometales a moleculas biologicas. Algunos ejemplos de tales quelantes se pueden encontrar en la revision de Wadas et al. 2010 (Chem. Rev. 110: 2858-2902). Los quelantes difieren en su estructura qmmica y su afinidad y cinetica de union por diferentes iones metalicos y poseen diferentes condiciones optimas de union requeridas para la formacion de los complejos metalicos. Numerosos quelantes usados habitualmente con una alta estabilidad del complejo metal- quelante in vivo requieren una temperatura elevada, por ejemplo 100 °C, para la formacion eficaz del complejo metalico. Tales temperaturas elevadas pueden ser indeseables ya que pueden danar la macromolecula, conduciendo a su degradacion o desnaturalizacion. Dado que el enlace glicosfdico del alginato puede experimentar hidrolisis a temperaturas elevadas, es preferente un quelante que evite el uso de temperaturas elevadas para la formacion del complejo. Los complejos de ion metalico-quelante formados vanan en su estabilidad en los fluidos biologicos. Los quelantes biologicos de metales presentes en el plasma tales como albumina y transferrina pueden unir radiometales libres y facilitaran la disgregacion del complejo metal-quelante.
Se pueden usar varios radiometales diferentes usados en formacion de imagen nuclear para marcar el alginato a traves de un quelante de metales adecuado unido al alginato. En algunas realizaciones, el radiometal es un ion de galio. Entre los diferentes radiometales, el galio en forma de cation trivalente Gam se puede ver favorecido en algunas realizaciones debido a que (1) se puede preparar un unico conjugado para su uso con ambas modalidades de formacion de imagen, formacion de imagen por PET y SPECT, modalidades con suficiente sensibilidad y resolucion espacial y temporal ya que existen isotopos de galio adecuados para ambas modalidades de formacion de imagen; (2) el quelante de ion de galio macrodclico acido 1,4,7-triazaciclononano-1,4,7-triacetico (NOTA) forma un complejo Ga"-NOTA de alta afinidad con el galio en minutos a las temperaturas fisiologicas (20 °C a 37 °C); este complejo es estable en la sangre; (3) la afinidad del NOTA por el ion de galio es lo suficientemente alta para evitar una union significativa de galio a los sitios de union de calcio del polfmero de alginato durante la reaccion de marcaje; y (4) el quelante NOTA se puede modificar qmmicamente con una molecula espaciadora para formar un conector difuncional que una el NOTa a uno de los sitios reactivos del alginato sin alterar significativamente la afinidad de union del quelante por el ion de galio. Sin embargo, tambien se pueden usar otros radiometales o radioligandos adecuados que se describen en el presente documento para el radiomarcaje del alginato.
Los estudios publicados documentan la union de galio a un biomaterial de biovidrio de alginato con el fin de proporcionar un biomaterial antibacteriano compatible con tejidos ya existentes propicio para la regeneracion osea. Este material difiere del conjugado de alginato con galio-NOTA descrito en el presente documento en que no emplea un conector difuncional para permitir una union estable y de alta afinidad del galio al polfmero de alginato, sino que utiliza una union debil y reversible del ion de galio al polfmero de alginato para crear un soporte antibacteriano de liberacion de ion de galio para la modificacion por ingeniena de tejido oseo.
De ese modo, el marcaje de alginato con ion metalico de galio a traves de un conector difuncional que une el ion de galio y se une covalentemente al alginato, la smtesis qmmica de un conjugado de alginato que contiene NOTA, la preparacion de un conjugado de alginato con NOTA y galio y el uso de tal conjugado NOTA-alginato marcado con galio en aplicaciones de formacion de imagen preclmicas y clmicas son nuevos y no se han informado anteriormente.
Aunque se hace referencia espedfica al alginato sodico, son compatibles otros alginatos con las realizaciones de todos los aspectos que se describen en el presente documento. Los alginatos de diferentes algas y cepas bacterianas vanan en su peso molecular, polidispersidad, contenido en acido guluronico, disposicion de secuencia de los bloques G, bloques M y bloques GM, y modificacion qmmica. Estas diferencias no alteran su idoneidad para la
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aplicacion de formacion de imagen descrita. Los alginatos se pueden fraccionar por peso molecular y composicion qmmica, derivatizar o funcionalizar qmmicamente con reticuladores u otros reactivos y preparar en diferentes formas de sal incluyendo el acido libre, ninguna de las cuales hana que la estrategia de formacion de imagen descrita fuera imposible de aplicar.
Se describen conectores difuncionales derivados de la estructura de NOTA que tienen la estructura general de la Formula (I):
imagen19
en la que X es -(CH2)mC(O)-; m es 1, 2, o 3; L es un conector; H es hidrogeno; e Y-H es un grupo funcional capaz de conjugarse con alginato a traves de union directa o aminacion reductora en el extremo reductor, o a traves de formacion de enlace amida con los grupos carboxilo de la cadena de alginato. El compuesto puede ser una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del compuesto de Formula (I).
Estos conectores derivados de NOTA son moleculas difuncionales que despues de su conjugacion al alginato permiten el marcaje del alginato con iones metalicos. Los iones metalicos pueden ser estables o experimentar un decaimiento radiactivo. El conector derivado de NOTA se puede marcar con un ion metalico radiactivo. El conector derivado de NOTA se puede marcar con 66Ga, 67Ga o 68Ga. El ion metalico radiactivo puede ser el isotopo emisor de rayos gamma 67Ga. El ion metalico radiactivo puede ser un isotopo emisor de positrones 66Ga o 68Ga.
El conector L descrito puede tener una de las siguientes estructuras:
imagen20
en las que n, n' y n" son cada uno independientemente un numero de 0 a 10. Y-H se puede seleccionar del grupo que consiste en:
imagen21
Tambien se describe un conjugado de alginato que contiene metal-quelante. En una realizacion a modo de ejemplo, este conjugado es un conjugado de NOTA-alginato que tiene la estructura general de la Formula (II):
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en la que X es -(CH2)mC(O)-; m es 1,2, o 3; L es un conector; Alg es acido algmico o una sal de alginato; Y es un espaciador unido directamente por aminacion reductora al extremo reductor, o a traves de formacion de enlace amida a los grupos carboxilo del polfmero de alginato. La proporcion molar de NOTA-conector con respecto al alginato se puede controlar mediante las condiciones de la reaccion de conjugacion para que se ajuste a las necesidades particulares de la aplicacion de formacion de imagen. El compuesto puede ser una sal o un solvato farmaceuticamente aceptable del compuesto de Formula (II).
Estos conjugados NOTA-alginato se pueden marcar con iones metalicos. El conjugado NOTA-alginato se puede marcar con un ion metalico radiactivo. El conjugado NOTA-alginato se puede marcar con isotopos de galio adecuados para aplicaciones de formacion de imagen tales como °°Ga, 67Ga o 68Ga. El ion metalico radiactivo puede ser el isotopo emisor de rayos gamma 67Ga. El ion metalico radiactivo puede ser el isotopo emisor de positrones 66Ga o 68Ga.
L puede tener una de las siguientes estructuras:
imagen23
en las que n, n' y n" son cada uno independientemente un numero de 0 a 10.
La sal de alginato puede comprender una sal de cation monovalente y/o una sal de cation multivalente. El cation monovalente y/o multivalente puede comprender uno o mas de sodio, potasio, litio, rubidio, cesio, amonio, calcio, estroncio, bario y magnesio. La sal de alginato puede ser alginato sodico, alginato de calcio, o una mezcla de alginato sodico y alginato de calcio.
El alginato puede tener un peso molecular entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 kDa. El alginato puede tener un peso molecular de aproximadamente 30 kDa.
El Y descrito puede tener una de las siguientes estructuras:
imagen24
en las que R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, bencilo o un grupo aromatico.
Se describe el uso de estos conjugados en la formacion de imagen clmica. Algunos ejemplos de tales modalidades de formacion de imagen incluyen, pero no se limitan a PET o SPECT. Se pueden usar otros tipos de formacion de imagen con estos conjugados de alginato marcados con radiometal. Por ejemplo, se pueden emplear conjugados de alginato marcados con radiometal en formacion de imagen mediante autorradiograffa de cuerpo completo en escenarios preclmicos o con una camara gamma (camara de Anger) en escenarios clmicos o preclmicos. Tal formacion de imagen puede proporcionar monitorizacion no invasiva de una solucion de alginato acuosa reticulada en los cuerpos de mairnferos, asf como la visualizacion de su deposicion cardiaca. El mamffero puede ser un ser humano.
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Los conjugados NOTA-conector o NOTA-alginato se pueden marcar con iones metalicos distintos del galio. Algunos iones metalicos con aplicaciones en formacion de imagen nuclear y alta afinidad por NOTA incluyen cobre e indio, en particular los isotopos de cobre 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, y 67Cu o el isotopo de indio 111In.
Tambien se pueden usar otros conjugados de alginato radiomarcados. Por ejemplo, el alginato puede estar conjugado a una tiramina yodada o un derivado de tiramina. La tiramina yodada o el derivado de tiramina pueden tener la siguiente formula:
imagen25
en la que cada X es independientemente hidrogeno o yodo y R y R' son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, bencilo o un grupo aromatico. El yodo se puede seleccionar entre los isotopos de 123I, 124I, 125I y 131I.
El 68Ga presenta numerosas ventajas potenciales para la formacion de imagen por PET clmica. A diferencia de otros emisores de positrones (por ejemplo 18F, 64Cu, y 124I), se puede producir 68Ga (Ty2 = 68 min, p+ = 89 % y EC = 11 %) mediante el uso de un generador de 68Ge/68Ga disponible en el mercado. Del mismo modo, 67Ga presenta ventajas significativas para la formacion de imagen por SPECT ya que esta aprobado y se encuentra disponible en el mercado para uso clmico en forma de la sal de citrato. La alta actividad espedfica de cualquiera de los dos isotopos permite la produccion de conjugado NOTA-alginato marcado con galio con alta actividad espedfica adecuado para formacion de imagen por SPECT cuando se usa en forma de un conjugado de alginato con NOTA y galio parcialmente reticulado o en forma de un trazador diluido en una solucion de alginato parcialmente reticulada.
Una ventaja del galio sobre otros iones metalicos es que el ion de galio forma un complejo muy estable con los derivados del acido 1,4,7-triazaciclononano-1,4,7-triacetico (NOTA) a temperatura ambiente o a la temperatura corporal de un mairnfero. Aunque el alginato sodico puede unirse al ion de galio, el galio se une a NOTA con mayor afinidad y el complejo GaNI-NOTA es estable incluso en presencia de un exceso molar 100x de alginato sodico a 37 °C. De ese modo, se puede marcar con exito un conjugado NOTA-alginato con isotopos de galio estable o galio radiactivo tales como 66Ga, 67Ga y 68Ga.
El conjugado NOTA-alginato marcado con galio se puede formular por reticulacion parcial con iones de calcio para uso preclmico y clmico de dos formas diferentes.
(1) El conjugado NOTA-alginato marcado con galio se puede formular en forma de una solucion homogenea parcialmente reticulada con calcio en la que la mayona o la totalidad de las moleculas de alginato se derivatiza con NOTA-conector y al menos una parte de todos los restos NOTA-conector esta quelada con radiogalio. Debido a la gran abundancia de sitios de NOTA en esta preparacion, el marcaje de NOTA con ion de galio puede ser altamente subestequiometrico, uniendose el galio solo a una pequena fraccion de los sitios de NOTA mientras que deja la mayona de todos los sitios de NOTA libres de ion de galio. Para usar este material para la formacion de imagen de la deposicion de alginato reticulado, se administra una cantidad del conjugado NOTA-alginato marcado con galio formulado similar a la de alginato parcialmente reticulado con calcio formulado mediante inyeccion intracoronaria. De ese modo, en este formato, el NOTA-alginato marcado con galio parcialmente reticulado con calcio se usa en lugar de y reemplaza el alginato parcialmente reticulado con calcio.
(2) Alternativamente, se puede sintetizar NOTA-alginato marcado con galio que contiene una alta proporcion de sitios de NOTA marcados con ion de galio. Este material tiene una actividad espedfica suficientemente alta de modo que tal conjugado NOTA-alginato marcado con galio se puede usar como trazador por mezcla de pequenas cantidades del conjugado NOTA-alginato marcado con galio con solucion de alginato parcialmente reticulada con calcio para inyeccion intracoronaria. Cuando se usa de este modo, la deposicion de conjugado NOTA-alginato marcado con galio traza la deposicion de alginato parcialmente reticulado con calcio en el tejido cardiaco mediante su incorporacion al hidrogel de alginato reticulado con calcio.
Ejemplos
Se sintetizaron ejemplos no limitantes de los compuestos de la presente invencion (Ejemplos 1 - 5), y todos los compuestos intermedios y los productos finales se caracterizaron por RMN 1H, CL-EM y/o analisis elemental. Las condiciones para el marcaje del conjugado NOTA-alginato con radiogalio se muestran en el Esquema 6.
Ejemplo 1: smtesis de derivado de tiramina de NOTA
Se sintetizo un derivado de tiramina de NOTA de acuerdo con el Esquema 1:
imagen26
5 El derivado de tiramina de NOTA del Ejemplo 1 se hizo reaccionar con alginato sodico en presencia de cloruro de 4- (4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM) y agua. El Esquema 2 muestra la formacion de un enlace amida entre el grupo amino del derivado de tiramina de NOTA y el grupo carboxilo del alginato:
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imagen27
Una alternativa a la reaccion mostrada en el Esquema 2 se muestra en el Esquema 3. El derivado de tiramina de NOTA del Ejemplo 1 se hizo reaccionar con acido algmico en las condiciones que se muestran en el Esquema 3. 15 En lugar de formar un enlace amida como en el Ejemplo 2, tiene lugar la aminacion reductora entre la amina del derivado de tiramina de NOTA y la unidad del extremo reductor del alginato.
imagen28
5 Se sintetizo un conector de NOTA que contiene N-metilhidroxilamina de acuerdo con el Esquema 4:
imagen29
IBu-OjC^N,
IBu-OjC
COr'Bu
Esquema4: sintesis de un conector de NOTA que contiene N-metilhidroxilamina
C6H5
rosCI, Et>N,
X c
l-3u
CH2CI2 ^ HO
CftHs
60%
DLPEA, cat. DMAP, CH2CI
92 V,
c6H5
>C °
wHg'
CaHs
Boc,0, Et3N,
CHjCl,
BOC' OH
70°/(
NaH, THF
TBAF, THF
CtHj
O BOC
O BOC
C,l',
I
96% de rendimiento en 2 etapas
(1) McSOiCl, Et3N, CH2CI2
SnClj, CH3OH
2) NaN,, EtOH
0 Hoc
O Boc
HI'/
95%
0 Boc
HOBt, EDCI, DIEA, DMF
TFA, CH,CI,
(~60% de rendimiento global para las etapas de acoplamiento y desproteccion)
Ejemplo 5: sintesis de conjugado NOTA-alginato a partir de NOTA que contiene N-metilhidroxilamina
5 Como se muestra en el Esquema 5, se produjo un conjugado NOTA-alginato por union directa del conector de NOTA que contiene N-metilhidroxilamina del Ejemplo 4 a la unidad del extremo reductor del alginato:
Esquema 5: Enlace directo a la unidad del extremo reductor del alginato
,CO)H
ho2cx^n n
u
rrV
co2h
NaAlg.
Tampon acetato acuoso (pH -6),
,co2h
HOjC,
o
ch, n^T'-a,
COsH
Ejemplo 6: marcaje del conjugado NOTA-alginato
5 El Esquema 6 muestra las condiciones de marcaje para el conjugado NOTA-alginato: (1) incubacion durante 15 min a 37 °C de conjugado NOTA-alginato con 68GaCl3 eluido de un generador, o 67GaCl3 de un ciclotron, (2) separacion rapida por filtracion en gel o filtracion por corte de peso molecular del conjugado radiomarcado del ion de galio libre sin marcar, y (3) mezcla del conjugado de alginato con conector de NOTA marcado con galio con solucion de alginato de calcio parcialmente reticulada para inyeccion o formulacion con iones de calcio para producir un 10 conjugado NOTA-alginato marcado con galio parcialmente reticulado.
Esquema 6: marcaje con galio de conjugado NOTA-alginato
^co2h r"T
0 68GaCl,o 67GaCl3, [P H2° fj?\ ______ 0—-«ak )
ho2c_n>_nyxx/y<q) co2h
37 “C, 15 min, pH 4 - 5 0<?lv-'Nv_l
Separar el complejo macromolecular del galio libre
Formular con iones / de calcio para producir / solucion de conjugado / de alginato reticulado / Mezclar con solucion acuosa de alginato reticulada sin marcar
\ 37 °C, 15 min
Estudios de formacion de imagen por PET o SPECT
La referencia en la presente memoria descriptiva a "una realizacion", "ciertas realizaciones", "una o mas
15 realizaciones" o "una realizacion" significa que un rasgo, estructura, material, o caracteristica particular que se describe junto con la realizacion se incluye en al menos una realizacion de la invencion. De ese modo, la aparicion de expresiones tales como "en una o mas realizaciones", "en ciertas realizaciones", "en una realizacion" o "en una realizacion" en diversos lugares en la presente memoria descriptiva no se refiere necesariamente a la misma realizacion de la invencion. Ademas, los rasgos, estructuras, materiales, o caracteristicas particulares se pueden 20 combinar de cualquier forma adecuada en una o mas realizaciones.

Claims (7)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la formula:
    imagen1
    en la que X es -(CH2)mC(O)-, siendo m 1,2, o 3;
    L es un conector seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen2
    en los que n, n' y n" son cada uno independientemente un numero de 0 a 10;
    H es hidrogeno; e
    Y-H tiene la siguiente estructura:
    imagen3
    en la que R se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, bencilo o un grupo aromatico; o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un conjugado de alginato que tiene la formula:
    imagen4
    en la que X es -(CH2)mC(O)-, siendo m 1, 2, o 3;
    L es un conector seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen5
    en los que n, n' y n" son cada uno independientemente un numero de 0 a 10;
    Alg es acido algmico o una sal de alginato; e
    Y es un espaciador unido directamente a la unidad del extremo reductor del alginato o a los grupos carboxilo de la cadena de polfmero de alginato a traves del nitrogeno activo, y tiene la siguiente estructura:
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    imagen6
    en la que R se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, bencilo o un grupo aromatico; o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1 o el conjugado de alginato de la reivindicacion 2, en el que el compuesto o el conjugado comprende ademas un ion metalico estable o radiactivo quelado con el resto acido 1,4,7- triazaciclononano-1,4,7-triacetico del compuesto o conjugado, respectivamente.
  4. 4. El compuesto o el conjugado de alginato de la reivindicacion 3, en el que el ion metalico estable o radiactivo comprende un ion de galio.
    El compuesto o el conjugado de alginato de la reivindicacion 3,
    "" " _ 1111_
    o ln.
    60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu
    en el que el ion metalico radiactivo comprende
  5. 6. Un conjugado de alginato tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 para su uso en un metodo de formacion de imagen clrnica.
  6. 7. Una mezcla de un conjugado de alginato radiomarcado y alginato parcialmente reticulado con calcio para su uso en un metodo de formacion de imagen de la deposicion de alginato en un mairnfero, comprendiendo dicho metodo la formacion de imagen de la distribucion temporal y espacial del conjugado de alginato radiomarcado, en la que dicho conjugado de alginato es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5.
  7. 8. El conjugado de alginato para el uso de la reivindicacion 6 o 7, en la medida que la reivindicacion 6 vuelve a remitir a cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en el que el conjugado de alginato radiomarcado esta parcialmente reticulado.
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