ES2575227B1 - Procedimiento de fabricación de productos farmacéuticos de alta actividad farmacológica - Google Patents

Procedimiento de fabricación de productos farmacéuticos de alta actividad farmacológica Download PDF

Info

Publication number
ES2575227B1
ES2575227B1 ES201401041A ES201401041A ES2575227B1 ES 2575227 B1 ES2575227 B1 ES 2575227B1 ES 201401041 A ES201401041 A ES 201401041A ES 201401041 A ES201401041 A ES 201401041A ES 2575227 B1 ES2575227 B1 ES 2575227B1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
insulator
process according
active ingredient
reactor
transfer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES201401041A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2575227R1 (es
ES2575227A2 (es
Inventor
José ALEMÁN TAISMA
Francisco RUIZ SALAMANCA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Italfarmaco SA
Original Assignee
Italfarmaco SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Italfarmaco SA filed Critical Italfarmaco SA
Priority to ES201401041A priority Critical patent/ES2575227B1/es
Publication of ES2575227A2 publication Critical patent/ES2575227A2/es
Publication of ES2575227R1 publication Critical patent/ES2575227R1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2575227B1 publication Critical patent/ES2575227B1/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L1/00—Enclosures; Chambers
    • B01L1/02—Air-pressure chambers; Air-locks therefor
    • B01L1/025—Environmental chambers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Proceso para la fabricación de formulaciones farmacéuticas que contienen al menos un ingrediente activo de alta potencia farmacológica, que permite cumplir con la normativa de seguridad laboral y medioambiental relativa a estos principios activos.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Procedimiento de fabrication de productos farmaceuticos de alta actividad farmacologica. Campo de la invention
Esta invention se refiere a un procedimiento de fabrication de formulaciones farmaceuticas que contienen al menos un principio activo de alta actividad farmacologica.
Antecedentes de la invention
En la industria farmaceutica se fabrican gran diversidad de medicamentos con efecto terapeutico probado. Independientemente de su action terapeutica, todos los principios activos pueden producir un efecto sobre la salud de los trabajadores que manipulan estas sustancias en caso de existir una exposition durante la fabrication del medicamento.
Dependiendo de su potencia farmacologica y/o su toxicidad, los principios activos se clasifican en distintas categorlas, pudiendo asociarse a cada categorla un conjunto de medidas preventivas y de protection para su manipulation.
El sistema SafeBridge de clasificacion de principios activos, es uno de los mas utilizados con este proposito. Los mecanismos de la action farmacologica, la dosis terapeutica y el espectro y la gravedad de los efectos cllnicos observados constituyen la base para evaluar la toxicidad y la potencia farmacologica de los mismos.
El proceso de evaluation culmina con la clasificacion del compuesto qulmico en una de las cuatro categorlas siguientes: 1 = toxicidad baja,
2 = toxicidad intermedia,
3 = potente/toxico,
4 = muy potente/muy toxico.
Asl, por ejemplo, un compuesto clasificado en la categorla 3 o 4 se asocia a bajas dosis terapeuticas (por ejemplo, efecto terapeutico a dosis de, aproximadamente, 10 mg o menor), y/o a un potencial efecto genetico en individuos expuestos (por ejemplo, carcinogeno, mutageno o toxico para la reproduction en estudios con animales y/o en ensayos cllnicos en humanos).
Las caracterlsticas de potencia y toxicidad del compuesto utilizados por el sistema SafeBridge para establecer cada una de estas categorlas se indican en la siguiente tabla:
CATEGORIA 1
• Irritante para ojos y piel.
• Efectos reversibles.
• Efectos sistemicos agudos o cronicos poco importantes.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Baja potencia farmacologica (efectos a 10-100 mg/kg o superiores).
Aparicion de smtomas de forma inmediata.
Buenas propiedades de alarma.
No mutageno, cancerigeno ni toxico para reproduction.
Limites de exposition laboral > 0,5 mg/m3.
CATEGORIA 2
Toxicidad sistemica aguda entre moderada y elevada Toxicidad sistemica reversible.
Toxicidad sistemica cronica moderada, de baja gravedad (a 1-10 mg/kg).
Corrosivo.
Sensibilizante dermico y respiratorio debil.
Absorcion de forma moderada por via inhalatoria o dermica.
Puede carecer de propiedades de alarma o ser insuficientes.
Aparicion de smtomas inmediata o retardada.
Puede ser necesaria intervention medica, aunque no supone amenaza vital.
No mutageno, cancerigeno ni toxico para reproduccion.
En algunos casos, efectos cronicos o geneticos a dosis elevadas (> 20 mg/kg/dia). Limites de exposicion laboral entre 10 pg/m3 a 0,5 mg/m3.
CATEGORIA 3
Potencia farmacologica significativa (efectos a aprox.0,01-1 mg/kg o dosis de10 mg). Efectos irreversibles.
Efectos sistemicos agudos y cronicos graves.
Mutageno. Cancerigeno.
Toxico para reproduccion.
Sensibilizante.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
• Buena absorcion por vlas de exposition laboral.
• Posible necesidad de intervention medica inmediata.
• Malas o sin propiedades de alarma.
• Llmites de exposicion laboral entre 30 ng/m3 a 10 pg/m3.
CATEGORIA 4
• Actividad farmacologica muy potente (efectos a aprox. 10 pg/kg).
• Efectos irreversibles.
• Mutageno. Cancerlgeno.
• Toxico para reproduction.
• Buena absorcion por vlas de exposicion laboral.
• Efectos sistemicos agudos y cronicos graves.
• Puede afectar de forma significativa a subpoblaciones sensibles (p.ejem. asmaticos).
• Llmites de exposicion laboral < 30 ng/m3.
En la mayorla de los casos, las sustancias de elevada potencia farmacologica dan pocas o malas senales de aviso de que estan resultando peligrosos, por lo que el trabajador no puede percibir si el ambiente es seguro o no. Por ello, se debe prestar especial atencion al diseno de las areas de manipulacion de estos compuestos.
Asl, las instalaciones para la fabrication de productos farmaceuticos de alta actividad farmacologica (categorlas 3 - 4) y sus equipos de procesado deben permitir una correcta manipulation evitando, ademas de la contamination cruzada, la exposicion de los trabajadores a las sustancias activas y la contaminacion de otras areas o del medio ambiente.
Los objetivos de control de calidad y de salud se alcanzan mejorando el aislamiento, el confinamiento y la limpieza de las instalaciones y los equipos utilizados en la fabricacion de medicamentos.
Resumen de la invention
Las plantas de fabricacion de medicamentos que contienen principios activos de categorla 3 (potentes y/o toxicos) y 4 (muy potentes y/o muy toxicos) deben reunir una serie de caracterlsticas que aseguren la adecuada contention de los procesos, para evitar o minimizar tanto los riesgos de exposicion a estas sustancias activas de los trabajadores que las manipulan como la contaminacion del resto de las zonas de fabricacion y del medio ambiente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
La presente solicitud se refiere a un proceso de fabrication de medicamentos con al menos un ingrediente de alta actividad farmacologica que consigue cumplir con los requerimientos de contention asociados a estos medicamentos y de reduction de la cantidad de residuos generados.
En una realization preferida se refiere a un procedimiento de fabricacion de una formulation farmaceutica que contiene una hormona, preferiblemente una hormona estrogenica.
En un caso particular, cuando el agente activo de categorla 3 o 4 esta en el medicamento en una baja proportion, los equipos de fabricacion deben reunir ciertas caracterlsticas tecnicas adicionales que, ademas de garantizar la adecuada contencion, permitan trasvasar el agente activo de forma segura, completa y reproducible a la formulacion. Si el agente activo se encuentra ademas en forma polvo, se deben tomar medidas tecnicas adicionales para conseguir ese objetivo.
La presente solicitud se refiere ademas a un proceso de fabricacion de medicamentos con una baja proporcion de ingrediente activo que permite transferir de forma eficiente y segura el principio activo entre los diferentes equipos intervinientes en la fabricacion del medicamento.
En una realizacion preferida se refiere a un procedimiento de fabricacion de una formulacion farmaceutica que contiene una hormona, preferiblemente una hormona estrogenica, mas preferiblemente aun estriol, en un porcentaje menor al 1% en peso, preferiblemente en un porcentaje menor al 0.1% en peso, mas preferiblemente aun en un porcentaje menor al 0.05% en peso de la formulacion.
En otra realizacion preferida se refiere a un procedimiento de fabricacion de una formulacion farmaceutica a la que se anade el principio activo, preferiblemente una hormona, en forma polvo, preferiblemente micronizado, y en un porcentaje menor al 1% en peso de la formulacion.
En otra realizacion preferida se refiere a un procedimiento de fabricacion de una formulacion farmaceutica semisolida que contiene una hormona, preferiblemente una hormona estrogenica, en un porcentaje menor al 1% en peso, preferiblemente en un porcentaje menor al 0.1% en peso, mas preferiblemente aun en un porcentaje menor al
0.05% en peso de la formulacion.
De ahora en adelante, a menos que se indique lo contrario, cuando se hable de "principios, sustancias o ingredientes activos" se estara haciendo referencia a "principios activos de alta (o elevada) potencia (o actividad) farmacologica", clasificados en la categorla 3 o 4 del sistema SafeBridge o en categorlas equivalentes de otros sistemas utilizados en la industria farmaceutica con este fin.
Description de las figuras
Las Figuras 1 y 2 ilustran la cara A y la cara B, respectivamente del aislador monobloque.
La Figura 3 corresponde a la vista superior del aislador monobloque, en la que se pueden distinguir la balanza (12) y la plataforma donde esta se encuentra (13), la valvula para conexion de elevada contencion con el reactor de premezcla (14) y una de las areas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
donde se prepara la transferencia de la sustancia activa (15). Se observan ademas las valvulas para conexion del tanque sanitario (11), la doble puerta para retirada del material contaminado utilizado durante la manipulacion de la sustancia activa (16), las aberturas donde van colocados los guantes (17) y la puerta de comunicacion entre antecamara y camara de trabajo (18).
La Figura 4 ilustra la cara 8 del aislador monobloque con sus dos camaras de trabajo [K y L] y la cavidad que permite alojar el reactor de premezcla [N]. Se pueden ver las dos partes de la valvula de conexion de elevada contencion (14a y 14b) previo a su acople.
En el interior del aislador se encuentran los ventiladores-aspiradores de aire (19K y 19L), los filtros de admision (20K y 20L) y de descarga (21Ka, 21Kb, 21La y 21Lb) de aire, la balanza (12) y su plataforma (13). En el exterior se muestra el recipiente para la retirada del material desechable (22) usado en la manipulacion de la sustancia activa.
El aislador esta equipado ademas con un sistema para la limpieza y/o lavado del interior una vez que ha sido utilizado, que comprende un circuito de distribution del llquido de lavado (23) que termina en varios aspersores (24) y un tanque sanitario para recogida de las aguas residuales [M]. La Figura 5 ilustra, de forma esquematica, las fases de acople, bloqueo, apertura, cierre, desbloqueo y desacople de las dos partes (14a y 14b) de la valvula de transferencia de sustancia activa.
La Figura 6 muestra la section transversal del vastago del embudo de transferencia (25), donde se aprecia la forma de semiluna coincidente con una de las semilunas de la valvula de transferencia (14a y 14b) abierta.
La Figura 7 corresponde a un corte longitudinal del embudo de transferencia (25) colocado en la valvula (14a y 14b) abierta.
La Figura 8 ilustra el embudo de transferencia (25) colocado en la valvula de transferencia (14a y 14b) abierta.
La Figura 9 corresponde a un corte longitudinal del reactor de premezcla [N], en el que se pueden distinguir la boca de entrada del ingrediente activo (A), la boca de mano con mirilla (B) y la boca de limpieza (C). Se observan tambien la valvula de seguridad (D) y el manometro (J) de la camisa, la boca de llenado (K) y el drenaje (E) del llquido de calentamiento, la valvula de fondo del tanque (F), dos resistencias (G y H), un agitador magnetico (I), el sensor de presion (M) y la zona de toma de muestras (N).
Se senalan ademas ciertos componentes estructurales: virolas (1, 3, 5), fondos tipo Klopper (2, 6), cierres (4, 7), casquillo clamp corto (8), tubos farma (9, 53), foco lumiglass (10), agitador magnetico (51), casquillo clamp (52), codo farma (54), junta para clamp (55), abrazadera clamp (56), valvula fondo de tanque (57), pata tubo (64), junta para clamp (65), abrazadera clamp dos brazos (66) y ruedas con freno (68, 69)
La Figura 10es una vista esquematica en planta de la llnea de acondicionamiento secundario.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Descripcion detallada de la invencion
Como se ha mencionado anteriormente, las plantas de fabrication de medicamentos con principios activos de elevada actividad farmacologica se enfrentan al problema de que la manipulation de la sustancia activa antes, durante y despues de la fabricacion puede poner en riesgo la salud de los operarios y/o contaminar las instalaciones y el medio ambiente.
Los inventores de la presente han encontrado que un novedoso diseno de los equipos y su conexion durante el proceso de fabricacion permiten superar los problemas antes mencionados y cumplir con los requisitos de seguridad laboral y medioambiental. Asl, consiguen obtener un medicamento que contiene una sustancia activa de alta potencia farmacologica con la maxima seguridad para el operario y una adecuada protection del medio ambiente.
Por otra parte, cuando el principio activo se encuentra en baja proportion en la formulation, y ademas en forma polvo, la planta de fabricacion se enfrenta al problema de que una retention del mismo en alguna zona del sistema de transferencia y/o la generation de polvo en suspension pueden invalidar la operativa y el lote resultante.
Los inventores de la presente han encontrado que el anadido de ciertos elementos y la adoption de ciertas medidas tecnicas durante el proceso de fabricacion permiten trasferir el agente activo de forma segura, completa y reproducible a la formulacion.
La sala de contention donde se realiza la pesada, la transferencia y la mezcla de la sustancia de alta actividad con los excipientes es un punto crltico del proceso de fabricacion de la presente invencion.
A continuation se describen las distintas etapas de dicho proceso y los equipos mas relevantes.
1. Pesada de excipientes.
Los excipientes son pesados en una zona con clasificacion farmaceutica C (segun la norma EN ISO 14644-1) y son transferidos al reactor de premezcla o al reactor de homogeinizacion, segun se establezca en el procedimiento de fabricacion.
2. Introduction de la sustancia activa en la sala de contencion.
La sustancia activa llega a las instalaciones donde se fabricara el medicamento entrando directamente en un almacen aislado del entorno y de los operarios que se encuentra en condiciones ambientales farmaceuticas. Este almacen conecta directamente, a traves de un BIOSAS, con la zona de contencion.
El BIOSAS es un sistema de entrada de seguridad que permite transferir de forma segura sustancias de alta actividad entre dos zonas de diferente clasificacion farmaceutica. Para ello se trabaja de la siguiente forma:
Se abre la puerta externa del BIOSAS, que se encuentra en depresion con todas sus zonas colindantes para evitar la contamination cruzada, y se introduce en la camara de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
entrada el recipiente que contiene el ingrediente activo de alta actividad farmacologica, por ejemplo una hormona.
Se cierra la puerta y se acciona un sistema que somete el recipiente a vado y a descontaminacion durante el tiempo necesario para destruir los posibles restos de sustancia activa que se encuentren en el exterior del recipiente. Por ejemplo, si el recipiente contiene una hormona, este se somete a vado y a radiacion ultravioleta durante 15-30 minutos.
Una vez transcurrido ese tiempo, el BIOSAS permite abrir la puerta interna, que da a la sala (o zona) de contention, e introducir en ella el recipiente descontaminado.
3. Fabricacion del medicamento dentro de la sala de contencion
Manipulacion, pesada y adicion de la sustancia activa.
La clasificacion de una sustancia activa segun su potencia farmacologica y toxicologica, conlleva la asignacion de determinado limite de exposition ocupacional (LEO), que a su vez condiciona las medidas de contencion que se deben adoptar para proteger la salud de los trabajadores.
En el contexto de la presente invencion, la zona de contencion es una sala con nivel de contencion ambiental 3 donde estan instalados al menos un aislador y un reactor de premezcla.
Como se ha comentado anteriormente, cuando se trabaja con sustancias de alta actividad farmacologica, estas deben ser manipuladas y pesadas con precision en una zona aislada, con condiciones controladas de temperatura y calidad del aire, manteniendo siempre la estanqueidad de la zona para proteger el medio ambiente y los operarios.
Por ello, la manipulacion, pesada y transferencia de la sustancia activa es un punto critico en el proceso de fabricacion de una formulation de alta actividad farmacologica. Para llevar a cabo esta etapa del proceso, los inventores de la presente solicitud han disenado un aislador monobloque con nivel de contencion ambiental 5 que se encuentra instalado en la sala de contencion.
El aislador consta principalmente de dos camaras: una antecamara [K], por donde se introduce la sustancia activa, y la camara principal [L], donde se llevan a cabo las actividades de pesada y transferencia. Ambas camaras estan conectadas por una puerta interior (18)
Las camaras de trabajo [K y L] estan realizadas en un bloque unico de acero inoxidable, con acabado interno brillante, soldaduras continuas, moladas y alisadas, con angulos en estrella, para asegurar facilidad y eficacia de la descontaminacion y evitar infiltration y acumulacion de posible contaminantes en las juntas. Todas las puertas estan hechas de vidrio templado y las puertas delanteras estan dotadas de aberturas para los guantes.
El cierre de las camaras se consigue con un sistema de juntas inflables colocadas alrededor del perimetro de las aperturas, hechas de material polimerico, preferiblemente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
caucho de etileno-propileno-dieno (EPDM), que permite un desplazamiento rapido, seguro y facil de los paneles y asegura la estanqueidad del aire contenido en su interior.
En la parte superior de las camaras se encuentran unos ventiladores-aspiradores de aire (19K y 19L) que permiten asegurar una presion atmosferica negativa (o depresion) del interior del aislador respecto al entorno. Este sistema debe tambien asegurar una presion negativa en el interior del reactor de premezcla [N] cuando este se conecta al aislador [L].
El sistema de ventilacion de la antecamara (19K) esta dimensionado de manera de asegurar una presion negativa con respecto al entorno del laboratorio de -100 ± 20 Pa y de 20 a 40 cambios por hora.
El sistema de ventilacion de la camara de pesaje y dosificacion (19L) esta dimensionado de manera de asegurar una presion negativa con respecto al entorno del laboratorio de -150 ± 30 Pa y de 20 a 40 cambios por hora.
El sistema consta de un ventilador provisto de inversor, un presostato (4-20 mA) para controlar la presion interna de la camara y dos valvulas automaticas de admision/ descarga destinadas a la interceptacion del caudal de aire.
Cada camara cuenta con un sistema de filtrado del aire de admision (20K, 20L) y de descarga (21Ka, 21Kb, 21La, 21Lb) que consiste en filtros hEPA h14, montados dentro de la camara y presostatos (encendido/apagado) para controlar los filtros en cuestion en caso de roturas u obstrucciones.
El aislador tiene ademas un sistema de transferencia de doble puerta (16) para desalojar
los componentes plasticos desechables que se utilizan para la pesada y transferencia de
la sustancia activa. Este sistema incluye el acoplado de un recipiente
(22) donde se recogen estos componentes, sin que ninguna de sus partes ni de los
materiales contaminados entren en contacto con el entorno, y se retiran para su
incineracion.
El aislador permite pesar y transferir de forma segura sustancias de alta actividad, protegiendo asl el medio ambiente y los operarios. Para ello se trabaja de la siguiente forma:
El recipiente descontaminado, que se introdujo en la zona de contention a traves del BIOSAS, se introduce en la antecamara [K] levantando la correspondiente cara frontal del aislador y se pasa a la camara principal [L] a traves de la puerta que comunica ambas camaras (18), donde se extrae del recipiente y se pesa en la balanza de precision (12) la cantidad de ingrediente activo necesaria para fabricar el correspondiente lote de formulation.
Para ello, el operario se coloca en el exterior de la cara A de la camara principal del aislador [L] y manipula la sustancia activa a traves del visor cristalera utilizando guantes hermeticos acoplados al aislador (17), que evitan cualquier contacto del trabajador y del ambiente con la sustancia activa, por ejemplo una hormona.
Este diseno obliga a que el recipiente con el ingrediente de alta actividad farmacologica siga una sola direction (de K a L), sin retroceder a camaras previas. Ademas, al estar el interior del aislador en depresion respecto al exterior, se evita el riesgo de que la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
sustancia activa, por ejemplo una hormona, escape al exterior. De esta forma, se elimina o se reduce al mmimo la exposition del trabajador y del ambiente a dicha sustancia.
Tras ser pesado, el ingrediente activo se transfiere al reactor de premezcla a traves de sistema de transferencia (14a, 14b y 25) que garantiza la estanqueidad.
El reactor de premezcla [N] se aloja en una cavidad de altura suficiente en la cara B del aislador (Fig. 2) y se acopla a este a traves de una valvula alfa/beta (14a y 14b). En el se han introducido previamente parte o todos los excipientes que forman parte de la formulation, segun se indique en el procedimiento de fabrication.
La transferencia de la sustancia de alta actividad del aislador [L] al reactor de premezcla [N] es otro de los puntos criticos del proceso de fabricacion, en particular cuando dicha sustancia se anade en pequenas cantidades a la mezcla para fabricar un medicamento que contiene el agente activo en pequenos porcentajes.
En ese caso, si parte del ingrediente activo queda retenido en la zona de transferencia, se corre un gran riesgo de que el lote de fabricacion no sea valido. Por ejemplo, si se quiere fabricar un lote de 1.000 kg de una formulacion que contiene pocos gramos de hormona y un solo gramo de esta no pasa al reactor, el lote de fabricacion resultante no cumpliria especificaciones y deberia ser rechazado.
Los inventores de la presente han disenado un sistema de transferencia que comprende una valvula de elevada contention (14a y 14b), para evitar la exposicion de las superficies en contacto con el ingrediente activo al exterior, y un cono en rampa (25), para facilitar la transferencia de la sustancia activa al reactor de premezcla, particularmente cuando esta se encuentra en pequenas cantidades y/o en forma de polvo.
Para minimizar la exposicion de operarios y medio a la sustancia de alta actividad, se utilizo una valvula partida de mariposa alfa/beta, que consta de dos partes separadas, una motriz (activa) y otra accionada (pasiva). La apertura de la valvula solo es posible cuando ambas partes se acoplan y se traban (Fig. 5) y de esta forma se asegura que la sustancia activa no salga al exterior.
El aislador se diseno con una cavidad de altura suficiente en la cara B para dar cabida al reactor (Fig. 2 y Fig. 4). Preferiblemente, la parte motriz (activa) de la valvula (14a) esta incorporada al aislador [L] mientras que la parte pasiva (14b) forma parte del reactor [N]. Al abrir, la valvula forma dos semilunas quedando ella interpuesta.
Para minimizar la posible retention de ingrediente activo durante la transferencia, se diseno un embudo (25) que se embute manualmente desde el aislador en el momento en que la valvula se abre y facilita que toda la sustancia activa pase del aislador al reactor en condiciones de contencion. El vastago atraviesa una de las semilunas de la valvula (Fig. 7 y 8). Por ello, tiene section transversal semilunar y sus dimensiones son las adecuadas para encajar de la forma mas ajustada y facil posible en la semiluna (Fig. 6).
Tanto el embudo (25) como la valvula (14a y 14b) pueden estar fabricados en cualquier material compatible con las sustancias activas que vayan a utilizar y aceptable desde el punto de vista farmaceutico, conocido por el experto en la materia.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Cuando la sustancia activa se encuentra en forma polvo, en particular micronizada, se deben evitar corrientes internas de aire que produzcan nubes de sustancia activa en suspension y puedan invalidar la operativa.
Puesto que el aislador esta en depresion respecto al exterior, si el reactor estuviese a presion atmosferica cuando esta conectado, se producirla una corriente de aire desde el reactor al aislador. En ese caso, cuando se dejase caer por gravedad la sustancia activa a traves de la valvula se producirla una nube de sustancia activa en suspension. Para evitarlo, el reactor [N] debe acoplar de forma hermetica al aislador y debe ser estanco respecto al exterior, y los aspiradores de aire del aislador (19K y 19L) deben ser capaces de hacer suficiente depresion tambien en el reactor una vez que este esta conectado y la valvula abierta.
Premezcla de sustancia de alta actividad con excipientes.
Los inventores de la presente solicitud han realizado el diseno del aislador monobloque, el sistema de transferencia y el reactor para que en su conjunto actuen como un gran sistema de pesada, transferencia y mezcla aislado del ambiente y de los operarios, que minimiza los riesgos de exposition laboral y medioambiental, y asegura ademas la completa incorporation de la sustancia activa a los excipientes.
El deposito (o reactor) de premezcla [N] se ha disenado de tal forma que pueda solucionar varios problemas que se encuentran cuando se quiere fabricar un producto farmaceutico que contiene una sustancia de alta actividad, en particular cuando esta se encuentra en forma polvo y se incorpora en pequena cantidad a la formulation.
La estructura del reactor de premezcla permite el equilibrado de presiones independientes al ser conectado al aislador, de tal forma de obtener un entorno aislador- deposito sin corrientes de aire que puedan provocar nubes de sustancia activa en suspension.
Como se comento anteriormente, el aislador dispone de ventiladores-aspiradores de aire (19K y 19L) que permiten un rapido reequilibrio de presiones tras la incorporacion del deposito, de forma que el sistema aislador-deposito no sufre fluctuaciones de presion.
Ademas se incluyo en el diseno del reactor la capacidad de soportar una fuerte depresion al ser acoplado al aislador incorporando medios para asegurar su estanqueidad, de modo que toda la sustancia activa pasa al deposito de premezcla de forma completa, sin intervention de los operarios.
Una vez que la sustancia de alta potencia se mezcla con los excipientes, esta queda diluida y supone un riesgo mucho menor para el operario y para el ambiente. De modo particular, cuando el ingrediente activo, por ejemplo una hormona, pasa a estar en un bajo porcentaje en la formulacion, por ejemplo menor al 1 % en peso, este riesgo disminuye significativamente. No obstante, se pueden mantener medidas de contention y de protection de operarios y medioambiente durante todo el proceso de fabrication, para minimizar riesgos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Homogenizacion del producto.
En caso que no se hayan anadido anteriormente todos los excipientes que forman parte de la formulacion, en esta etapa la sustancia activa, por ejemplo una hormona, junto con parte de los excipientes es transferida desde el reactor de premezcla hasta el reactor homogeneizador donde se encuentran el resto de los excipientes.
Tambien en sistema cerrado, manteniendola asl aislada de los operarios y el entorno. Y siguiendo el mismo proceso de compensation de presiones, en este caso en sentido de presion negativa hasta el homogenizador.
Al estar la sustancia activa diluida en los excipientes, esta transferencia y homogenizacion puede realizarse fuera del area de contention.
Almacenamiento del semielaborado.
Como se menciono previamente, al tratarse de una instalacion para la fabrication de productos farmaceuticos de alta actividad, que contienen por ejemplo una hormona, se busca minimizar la generation de residuos y su tratamiento.
Para trasladar el producto semielaborado a la zona de acondicionamiento primario, se descarga la mezcla de sustancia activa y excipientes que se encuentra en el homogeinizador sobre bidones de acero inoxidable con ruedas. Estos se pueden trasladar hasta la zona de espera de semielaborados e incluso hasta la zona de llenado.
Con el proposito de generar un menor volumen de aguas residuales de lavado, se disenaron unas bolsas desechables que hacen de recipiente dentro de los bidones y evitan que se ensucie su interior.
Estas bolsas estan hechas preferiblemente de varias capas de diferentes materiales polimericos, por ejemplo polietilentereftalato (PET), poliamida (PA), etilenvinil alcohol (EVOH), polietileno de densidad ultrabaja (ULDPE), lo que las hacen robustas y resistentes. Una vez finalizado el proceso de production de la formulacion, las bolsas se retiran de los bidones y se incineran.
Acondicionamiento primario.
En caso que el producto farmaceutico de alta actividad se encuentre en forma semisolida, los inventores se enfrentaron al problema de transferir el producto desde las bolsas desechables hasta la maquina de llenado sin que se generen burbujas. Se debe prestar especial atencion a este detalle, ya que si se forman burbujas en una etapa tan cercana al llenado puede ocurrir que la cantidad de producto en cada tubo quede fuera de especificaciones.
Para ello, disenaron un sistema de suction tipo jeringa. Al retrotraer el embolo, de forma neumatica y a traves de un sensor de volumen, el producto es transportado a la tolva de la maquina de llenado. El uso del sistema de succion de la presente invention evita la generacion de burbujas en la transferencia de la formulacion semisolida de los bidones a la torre de dosificacion.
5
10
15
20
25
30
35
Posteriormente, en el momento de la dosificacion de la formulacion en el tubo, los inventores vieron que, al salir de la torre de llenado, el producto semisolido dejaba una pequena hebra, debido al peso y viscosidad del propio producto. Esta hebra manchaba el exterior de los tubos y no permitla una dosificacion constante dentro del tubo. Para eliminar estos dos problemas se doto a la maquina y la torre de llenado con una pequena aspiracion por vaclo que mantiene el producto dentro de la aguja de llenado sin permitir que genere hebra.
Acondicionamiento secundario.
Durante todo el proceso de acondicionamiento secundario, que comprende colocar los envases que contienen el medicamento, por ejemplo tubos de aluminio, en el material de acondicionamiento secundario, por ejemplo una caja, el principal objetivo es no danar los envases.
Para conseguir este objetivo, los inventores identificaron los siguientes puntos crlticos y encontraron las soluciones que se mencionan a continuacion.
a- El transporte del tubo de aluminio desde la cinta transportadora de la llenadora a la cinta transportadora de la estuchadora se realiza a traves de un sistema robotico de ventosas por vaclo controlado desde la llenadora que minimiza el dano que sufren los tubos.
b- En el caso de que los tubos vayan acompanados de un blister que contiene los aplicadores de la formulacion, la adicion de los blisters al conjunto de la unidad de venta se hace a traves de un robot que detecta la caja con los blisters, toma la caja, retira los blisters necesarios y desecha la caja una vez vacla.
c- Para evitar la explosion de la caja que contiene los blisters cuando el robot toma los que necesita, se disena una banda de protection que colocada sobre las cajas absorbe la sobre presion que el robot ejerce sobre esta al realizar la toma de los blisters.
d- La inclination sobre la cadena de la estuchadora coloca, mediante un movimiento mecanico alterno, los tubos de aluminio en la position adecuada sin ser danados.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la fabrication de formulaciones farmaceuticas que contienen al menos un ingrediente activo de alta potencia farmacologica caracterizado porque comprende los pasos de:
    a. Introducir el recipiente que contiene el ingrediente de alta actividad en la antecamara
    [K] de un aislador monobloque y luego pasarlo a la camara principal [L] a traves de una puerta interior (18);
    b. Manipular y pesar el ingrediente de alta actividad en el interior de la camara principal
    [L] del aislador monobloque;
    c. Transferir la cantidad pesada de ingrediente activo desde la camara principal [L] del aislador monobloque a un reactor de premezcla [N] donde se han introducido previamente los excipientes o parte de ellos a traves de sistema de transferencia que comprende una valvula de elevada contention y un cono en rampa (25), y mezclar;
    d. Transferir la mezcla a un reactor homogeinizador y posteriormente a los envases para su comercializacion,
  2. 2. Un proceso segun la revindication 1 en el que las etapas a, b y c se realizan en el interior de un aislador monobloque provisto de ventiladores-aspiradores de aire (19K y 19L) que aseguran una presion atmosferica negativa del interior del aislador respecto al entorno y que son capaces de generar tambien una presion atmosferica negativa en el reactor de premezcla [N] cuando este se acopla al aislador.
  3. 3. Un proceso segun las reivindicaciones anteriores, en el que la transferencia del paso c se realiza a traves de una valvula partida de mariposa que consta de dos mitades separadas, una (14a) unida al aislador [L] y otra (14b) al reactor de premezcla [N] y que solo se abre cuando ambas partes se acoplan y se traban, antes de realizar la transferencia del ingrediente activo del aislador [L] al reactor [N].
  4. 4. Un proceso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en el momento de transferir la sustancia activa del aislador [L] al reactor [N], se embute en una de las semilunas de la valvula abierta (14a y 14b) un embudo de section transversal semilunar (25) y se vuelca all! el ingrediente activo que se ha pesado.
  5. 5. Un proceso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ingrediente activo se encuentra en forma de polvo.
  6. 6. Un proceso segun la revindication 5, en el que el polvo se encuentra micronizado.
  7. 7. Un proceso segun las reivindicaciones 5 o 6, en el que el ingrediente activo es una hormona.
  8. 8. Un proceso segun la revindication 7, el que la hormona es una hormona estrogenica.
  9. 9. Un proceso segun la revindication 8, en el que la hormona es estriol.
  10. 10. Un proceso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ingrediente activo estara en un porcentaje menor al 1% en peso de la formulacion que se quiere fabricar.
    5 11. Un proceso segun la reivindicacion 10, en el que el ingrediente activo estara en un
    porcentaje menor al 0.1% en peso de la formulacion.
ES201401041A 2014-12-26 2014-12-26 Procedimiento de fabricación de productos farmacéuticos de alta actividad farmacológica Active ES2575227B1 (es)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201401041A ES2575227B1 (es) 2014-12-26 2014-12-26 Procedimiento de fabricación de productos farmacéuticos de alta actividad farmacológica

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201401041A ES2575227B1 (es) 2014-12-26 2014-12-26 Procedimiento de fabricación de productos farmacéuticos de alta actividad farmacológica

Publications (3)

Publication Number Publication Date
ES2575227A2 ES2575227A2 (es) 2016-06-27
ES2575227R1 ES2575227R1 (es) 2016-10-10
ES2575227B1 true ES2575227B1 (es) 2017-09-05

Family

ID=56134727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201401041A Active ES2575227B1 (es) 2014-12-26 2014-12-26 Procedimiento de fabricación de productos farmacéuticos de alta actividad farmacológica

Country Status (1)

Country Link
ES (1) ES2575227B1 (es)

Also Published As

Publication number Publication date
ES2575227R1 (es) 2016-10-10
ES2575227A2 (es) 2016-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20250289600A1 (en) System and method for dispensing a liquid in a closed chamber
US10335812B2 (en) Mixing and dispensing apparatus
CA2024296C (en) Protective device, individual, portable, with total insulation and controlled atmosphere
JP6417010B2 (ja) 医薬品を調製するための方法
JP2005531334A (ja) 放射性医薬カプセル調剤システム
CN114305179A (zh) 去活化擦拭试剂盒及其形成和使用方法
Capoor et al. Cytotoxic Drug Dispersal, Cytotoxic Safety, and Cytotoxic Waste Management: Practices and Proposed India‑specific Guidelines
US20230009715A1 (en) Filling device for filling containers in a single-use isolator
EP2846845B1 (en) Production of sterile pharmaceutical brinzolamide
EP3601060A1 (en) Process for the gravimetric filing in sterile conditions of solids in a pharmaceutical container
ES2575227B1 (es) Procedimiento de fabricación de productos farmacéuticos de alta actividad farmacológica
ITAN20060044A1 (it) Dispositivo per la manipolazione di sostanze tossiche
ES2603882T3 (es) Sistema para el procesamiento de sustancias con riesgo de contaminación
ES2911432T3 (es) Aislante desechable e instalación de acondicionamiento de productos que comprende dicho aislante desechable
US20200390916A1 (en) Method for mixing and dispensing
US20050053533A1 (en) Transportable mass personnel decontamination system
ES2989701T3 (es) Aparato para llenar recipientes en un entorno estéril
US20040238007A1 (en) Method and apparatus for decontaminating non-ambulatory victims or objects
BRPI0621486B1 (pt) Dispositivo e método para a diluição e preparação de fármacos antiblásticos
Ambados et al. Preparation method and stability of a temozolomide suspension: a pilot study
WO2020094906A1 (es) Dispositivo para la manipulación de medicamentos peligrosos
Verjans Innovation in aseptic processing: case study through the development of a new technology
Escobedo et al. Integral Waste Management in Primary Health Care Centers of the Secretary of Health in México: a case study
BE1028698A1 (nl) Inrichting voor pluimvee en konijnen tijdens infectieproeven
Torkashvand et al. Production process and quality control in Caspian Tamin Pharmaceutical Company

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2575227

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20170905