ES2564825T3 - Uso de un análogo de bifalina como un agente farmacéutico analgésico - Google Patents

Uso de un análogo de bifalina como un agente farmacéutico analgésico Download PDF

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ES2564825T3 ES08724030.5T ES08724030T ES2564825T3 ES 2564825 T3 ES2564825 T3 ES 2564825T3 ES 08724030 T ES08724030 T ES 08724030T ES 2564825 T3 ES2564825 T3 ES 2564825T3
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Abstract

Péptido con la formula:**Fórmula** donde R1 significa un residuo de aminoácido de D-alanina, D-serina, D-treonina, D-metionina, D-leucina, D- asparagina o D-glutamina, mientras que R2 significa un residuo de aminoácido de fenilalanina o triptófano para el uso como un fármaco analgésico en el tratamiento, mediante administración periférica, de pacientes con una barrera hematoencefálica debilitada que se presenta durante estados patológicos acompañados por inflamación, en donde dicho fármaco se usa en una dosis subliminar, en donde dicha dosis subliminar es eficaz como analgésico en dichos pacientes enfermos y no induce el efecto en pacientes sanos y es inferior que 1 mg/kg.

Description

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DESCRIPCION
Uso de un analogo de bifalina como un agente farmaceutico analgesico
El objeto de la presente invencion es el uso de un peptido opioide, comunmente llamado bifalina, representado en la figura 2, o analogos espedficos del mismo, presentados en la figura 1, particularmente en un gotero o una inyeccion IV o un implante, en el tratamiento de dolor cronico fuerte provocado por la inflamacion, incluyendo estados reumatoides, o por neuropatfas relacionadas con la osteoporosis, o un traumatismo posaccidental o posquirurgico asf como tumores.
La senal de dolor inducida por un dano organico o una enfermedad se transmite al sistema nervioso central (SNC), donde induce la sensacion de dolor. La magnitud del estimulo de dolor es regulada por receptores nociceptivos y antinociceptivos situados sobre membranas neuronales. Los peptidos opioides endogenos constituyen uno de los factores naturales que disminuyen la senal de dolor como resultado de la activacion de receptores antinociceptivos. Estos receptores tambien son activados por la aplicacion de farmacos opioides analgesicos, tales como morfina o fentanilo. Desgraciadamente, la administracion de analgesicos no peptfdicos provoca una serie de reacciones adversas, incluyendo tolerancia y dependencia. La aplicacion de un analogo peptfdico de peptidos opioides naturales, bifalina, hace posible disminuir la formacion de tolerancia y dependencia. Desgraciadamente, la investigacion ha mostrado que los peptidos opioides tienen una capacidad limitada para pasar a traves de la barrera hematoencefalica. Segun los datos de investigacion en animales presentados en 1989 en the International Narcotic Research Conference 1989 y posteriormente descritos en el material posterior a la conferencia de B.S. Silbert, A.W. Lipkowski, D.B. Carr, S.K. Szyfelbein, P.F. Osgood, en "Peptides as potential nociceptive drugs.", en las pp. 485-488 de "Procc. Int. Narc. Res. Conf. '89", R. Quirion ed., publicado por Alan R. Liss Inc, Nueva York, 1990, la actividad del peptido opioide presentado en la Fig. 2 (comunmente denominado bifalina) despues de la administracion intravenosa es equivalente a la de la morfina. Mientras tanto, D. Kosson, I. Maszczynska Bonney, D.B. Carr, E. Mayzner-Zawadzka, A.W. Lipkowski describieron este fenomeno en el artroulo titulado Antinociceptive properties of biphalin after intrathecal application in rats: a reevaluation in the Pharmacological Report. Vol. 57, pp. 545-549, 2005, en el que evitar la barrera hematoencefalica directamente a traves del espacio subaracnoideo hace posible que la bifalina exhiba una actividad aproximadamente 1.000 veces la de morfina administrada del mismo modo. Esto significa que en individuos sanos la barrera hematoencefalica impide con exito que la bifalina penetre en el SNC. La actividad intensiva de la bifalina administrada directamente en el SNC es la base de una invencion que postula el uso de bifalina como un farmaco para la administracion usando metodos de dosificacion local modernos, segun se describe en la solicitud de patente de 2002 P355470, presentada en la Oficina Polaca de Patentes por A.W. Lipkowski, D.B. Carr, I. Bonney, D. Kosson, A. Misicka-Kesik, titulada "Application of peptides with analgesic properties directly to the site of their predicted analgesic activity". Habitualmente, el dolor cronico esta relacionado con un estado patologico de inflamacion provocado por diversos factores, tales como reumatismo o gota o neurodegeneracion posquirurgica o postraumatica o tumores. Uno de los efectos de tales cambios en el organismo es una alteracion de la permeabilidad de las barreras biologicas, incluyendo las barreras que separan la sangre del SNC, generalmente denominadas la "barrera hematoencefalica". Estos cambios se analizaron en la revision de W. Pan, titulada "Permeability of the blood-brain barrier to neurotropic peptides", en las pp. 1435-1442, en el libro titulado "Handbook of Biologically Active Peptides", A.J. Kastin Ed., Academic Press, Burlingston, 2006.
El objetivo de la presente invencion es producir un farmaco analgesico que se pudiera usar en pacientes que sufran dolor cronico, en dosis inferiores que las dosis de morfina correspondientes. Preferentemente, las dosis de tratamiento eficaces en pacientes enfermos no deben inducir efectos en pacientes sanos.
Durante la administracion intravenosa de bifalina y analogos espedficos de la misma en modelos animales, se aprecio inesperadamente que los cambios en la enfermedad inducen un incremento de la permeabilidad de la barrera hematoencefalica, segun se evidencia por el incremento en la eficacia de un peptido administrado perifericamente.
Inesperadamente, se observo que el peptido opioide bifalina y algunos analogos seleccionados del mismo tienen un incremento de actividad durante la inflamacion patologica. Debido a esto, estos peptidos son un ejemplo de un nuevo tipo de analgesico que, cuando se aplica perifericamente, actua mas fuertemente cuando su actividad es necesaria durante el dolor que acompana a un estado patologico, lo que da como resultado una disminucion de la eficacia de la barrera hematoencefalica, particularmente debido a inflamacion.
Asf, el objeto de la presente invencion es el peptido con la formula:
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imagen1
donde R1 significa un residuo de aminoacido de D-alanina, D-serina, D-treonina, D-metionina, D-leucina, D- asparagina o D-glutamina, mientras que R2 significa un residuo de aminoacido de fenilalanina o triptofano
para el uso como un farmaco analgesico en el tratamiento, mediante administracion periferica, de pacientes con una barrera hematoencefalica debilitada que se presenta durante estados patologicos acompanados por inflamacion, en donde dicho farmaco se usa en una dosis subliminar, en donde dicha dosis subliminar es eficaz como analgesico en dichos pacientes enfermos y no induce el efecto en pacientes sanos y es inferior que 1 mg/kg.
Preferiblemente, el peptido para el uso segun la invencion se caracteriza por que se selecciona de entre: (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Ser-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Thr-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Met-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Leu-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Gln-Gly-Phe-NH-)2 (Tyr-D-Ala-Gly-Trp-NH-)2 (Tyr-D-Ser-Gly-Trp-NH-)2 (Tyr-D-Thr-Gly-Trp-NH-)2 (Tyr-D-Met-Gly-Trp-NH-)2 (Tyr-D-Leu-Gly-Trp-NH-)2 (Tyr-D-Gln-Gly-Trp-NH-)2 o (Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)2.
Preferiblemente, el peptido para el uso segun la invencion se caracteriza por que el peptido usado es bifalina.
Preferiblemente, el peptido para el uso segun la invencion se caracteriza por que el farmaco producido se usa para combatir el dolor provocado por una de las siguientes enfermedades: tumores, inflamacion reumatoide, gota, esclerosis multiple, osteoporosis, traumatismo posoperatorio o posaccidental o cambios oncogenicos. Preferiblemente, el peptido para el uso segun la invencion se caracteriza por que el farmaco producido puede estar en la forma de: una solucion o un implante subdermico o intraperitoneal.
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Preferiblemente, el peptido para el uso segun la invencion se caracteriza por que la produccion de farmaco hace uso del peptido en la forma de un liofilizado esteril o una solucion en una solucion salina fisiologica.
Preferiblemente, el peptido para el uso segun la invencion se caracteriza por que la dosis subliminar en seres humanos es menor de 1 mg.
Preferiblemente, el peptido para el uso segun la invencion se caracteriza por que la dosis subliminar asciende a aproximadamente 500 pg/kg.
Preferiblemente, el peptido para el uso segun la invencion se caracteriza por que la dosis subliminar asciende a aproximadamente l0o pg/kg.
Preferiblemente, el peptido para el uso segun la invencion se caracteriza por que la dosis subliminar asciende a aproximadamente 50 pg/kg.
"Pacientes con una barrera hematoencefalica debilitada", para los propositos de la presente invencion, son pacientes que sufren estados patologicos, que se sabe que debilitan la barrera hematoencefalica, lo que significa un incremento en la permeabilidad de la barrera sangre-CNS. En particular, estos estados patologicos son todos los estados patologicos acompanados por inflamacion. Se sabe comunmente que la barrera hematoencefalica esta debilitada en: estados reumatoides, gota, dolor neuropatico e inducido por tumores. En una realizacion preferente de la presente invencion, el dolor combatido puede estar inducido por un tumor, inflamacion reumatoide, gota, esclerosis multiple, osteoporosis, traumatismo posquirurgico o posaccidental y cambios oncogenicos.
Una "dosis subliminar", para los propositos de la presente invencion, es una dosis que no muestra actividad analgesica en personas sanas, lo que significa personas en las que la barrera hematoencefalica no muestra un incremento de la permeabilidad. Debido a que la dosis subliminar sera diferente para diferentes especies de mairnferos y pacientes en diversos estados patologicos, y tambien dependera del metodo de administracion a la corriente sangumea, asf se debe suponer caso por caso que la dosis subliminar es una dosis menor que la dosis eficaz inferior de morfina administrada identicamente capaz de provocar un efecto analgesico en dicho paciente. En seres humanos, la dosis eficaz minima habitualmente usada como una dosis analgesica inicial es 1 mg, segun se encuentra en la bibliograffa. Asf, en realizaciones particulares de la presente invencion, la dosis subliminar en seres humanos sera una dosis menor de 1 mg, preferentemente menor de 0,1 mg, preferentemente menor de 0,01 mg y, de forma particularmente preferente, en pacientes con una considerable permeabilidad de la barrera hematoencefalica inducida por enfermedad, la dosis sera menor de 10"3mg.
El metodo de administracion puede ser cualquier metodo de administracion conocido usado para la morfina. En particular, se puede usar la administracion intravenosa, particularmente como un gotero; administracion intraperitoneal o subdermica, preferentemente como un implante intraperitoneal subdermico.
Ademas, la preparacion administrada puede estar en la forma de diversas formulaciones. El peptido se puede administrar como la unica sustancia activa, o puede ser un componente de una composicion farmaceutica de multiples farmacos usada en una terapia. En particular, el peptido usado segun la presente invencion puede estar en la forma de un liofilizado esteril, que se ha de disolver en una cierta cantidad de solucion salina fisiologica antes de la administracion. Tambien se puede usar como una solucion lista para usar.
La presente invencion revela el uso del peptido opioide con la formula mostrada en la Figura 1 como un analgesico eficaz, preferentemente despues de la administracion periferica, durante estados patologicos que tambien dan como resultado un incremento de la permeabilidad de la barrera hematoencefalica.
Para ilustrar mejor la presente invencion basandose en la actividad analgesica despues de la administracion periferica del peptido opioide conocido como bifalina durante la inflamacion que induce cambios en la permeabilidad de la barrera hematoencefalica-(CNS) incluyendo estados reumatoides, o dolor oncogenico o neuropatico, los efectos se muestran en ejemplos de actividad en modelos de investigacion del dolor en animales. Sin embargo, el alcance de la presente invencion no se debe limitar a los ejemplos dados posteriormente.
Los resultados y las actividades similares se obtendran para todos los peptidos seleccionados divulgados en la solicitud.
Ejemplos
Ejemplo I. Se indujo inflamacion en ratones a traves de la administracion de adyuvante de Freund en una extremidad. Despues de dos dfas, se observo una inflamacion progresiva. La actividad analgesica de la bifalina se observo despues de una semana, durante el dolor agudo provocado por una inmersion de la cola en agua a una temperatura de 55°C. La administracion intravenosa de bifalina en 50 pg/kg provoco una desaparicion completa de la reaccion dolorosa en ratones con inflamacion. En el grupo de control, que carecfa de inflamacion, no se observo efecto para la misma dosis, administrada de forma identica.
Ejemplo II. En un modelo de metastasis tumoral en animales, se indujo inflamacion a traves de la inyeccion de un millon de celulas de cancer ovarico humano en un miembro inferior. Despues de dos d^as, se observo una inflamacion progresiva inducida por la recepcion del tumor. La actividad analgesica de la bifalina se observo despues de dos semanas, durante el dolor agudo provocado por la inmersion de la cola en agua a una temperatura de 55°C.
5 La administracion intraperitoneal del peptido opioide bifalina en 100 pg/kg provoco una desaparicion completa de la reaccion dolorosa en ratones con inflamacion. En el grupo de control, que carecfa de la inflamacion, un efecto analgesico similar necesito el uso de una dosis de 1 mg/kg.
Ejemplo III. En un modelo de inflamacion reumatoide en animales, una rata anestesiada fue inyectada con homogenados de Mycobacterium butyricum termicamente desactivada suspendida en aceite de girasol en una 10 relacion en volumen de 1:1 en la articulacion tarsiana. Despues de dos semanas, se observo inflamacion. El efecto analgesico sobre el dolor agudo se observo usando estimulacion termica de la cola. La bifalina administrada en 0,5 mg/kg bloqueo completamente los efectos dolorosos. En el grupo de control al que se administro la misma cantidad de bifalina, no se observaron efectos antinociceptivos.

Claims (9)

  1. 5
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    REIVINDICACIONES
    1. Peptido con la formula:
    imagen1
    donde R1 significa un residuo de aminoacido de D-alanina, D-serina, D-treonina, D-metionina, D-leucina, D- asparagina o D-glutamina, mientras que R2 significa un residuo de aminoacido de fenilalanina o triptofano
    para el uso como un farmaco analgesico en el tratamiento, mediante administracion periferica, de pacientes con una barrera hematoencefalica debilitada que se presenta durante estados patologicos acompanados por inflamacion, en donde dicho farmaco se usa en una dosis subliminar, en donde dicha dosis subliminar es eficaz como analgesico en dichos pacientes enfermos y no induce el efecto en pacientes sanos y es inferior que 1 mg/kg.
  2. 2. Peptido para el uso segun la reivindicacion 1, caracterizado por que se selecciona de entre: (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-NH-)2
    (Tyr-D-Ser-Gly-Phe-NH-)2
    (Tyr-D-Thr-Gly-Phe-NH-)2
    (Tyr-D-Met-Gly-Phe-NH-)2
    (Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)2
    (Tyr-D-Leu-Gly-Phe-NH-)2
    (Tyr-D-Gln-Gly-Phe-NH-)2
    (Tyr-D-Ala-Gly-Trp-NH-)2
    (Tyr-D-Ser-Gly-Trp-NH-)2
    (Tyr-D-Thr-Gly-Trp-NH-)2
    (Tyr-D-Met-Gly-Trp-NH-)2
    (Tyr-D-Leu-Gly-Trp-NH-)2
    (Tyr-D-Gln-Gly-Trp-NH-)2 o
    (Tyr-D-Asn-Gly-Phe-NH-)2.
  3. 3. Peptido para el uso segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el peptido usado es bifalina.
  4. 4. Peptido para el uso segun una de las reivindicaciones 1-3, caracterizado por que el farmaco producido se usa para combatir el dolor provocado por una de las siguientes enfermedades: tumores, inflamacion reumatoide, gota, esclerosis multiple, osteoporosis, traumatismo posoperatorio o posaccidental o cambios oncogenicos.
  5. 5. Peptido para el uso segun una de las reivindicaciones 1-4, caracterizado por que el farmaco producido puede 5 estar en la forma de: una solucion o un implante subdermico o intraperitoneal.
  6. 6. Peptido para el uso segun una de las reivindicaciones 1-5, caracterizado por que la produccion de farmaco hace uso del peptido en la forma de un liofilizado esteril o una solucion en una solucion salina fisiologica.
  7. 7. Peptido para el uso segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la dosis subliminar en seres humanos es menor de 1 mg.
    10 8. Peptido para el uso segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la dosis subliminar asciende a
    aproximadamente 500 pg/kg.
  8. 9. Peptido para el uso segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la dosis subliminar asciende a aproximadamente 100 pg/kg.
  9. 10. Peptido para el uso segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la dosis subliminar asciende a 15 aproximadamente 50 pg/kg.
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