ES2564362T3 - PC-O 42:4 - Un biomarcador de la adiposidad visceral - Google Patents

PC-O 42:4 - Un biomarcador de la adiposidad visceral Download PDF

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ES2564362T3 ES12171573.4T ES12171573T ES2564362T3 ES 2564362 T3 ES2564362 T3 ES 2564362T3 ES 12171573 T ES12171573 T ES 12171573T ES 2564362 T3 ES2564362 T3 ES 2564362T3
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Abstract

Uso de la 1-O-alquil-2-acilglicerofosfocolina 42:4 (PC-O 42:4) como biomarcador para detectar y/o cuantificar la adiposidad visceral y/o sus variaciones.

Description

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Magn. Reson. 87, 422-428), espectroscopia de correlación total H1-H1 (TOCSY) (Bax, A. & Davis (1985) J. Magn. Reson. 65, 355-360) y correlación heteronuclear cuántica simple H1-C13 (HSQC) (Bodenhausen, G. & Ruben (1980) Chemical Physics Letters 69, 185-189).
Preparación de muestras para el análisis con el kit Absolute IDQTM de Biocrates Life Sciences
El kit Absolute IDQTM de Biocrates Life Sciences se empleó para las muestras de plasma con EDTA, del modo publicado con anterioridad (Römisch-Margl, W., C. Prehn, R. Bogumil, C. Röhring, K. Suhre, J. Adamski, Procedure for tissue sample preparation and metabolite extraction for high-throughput targeted metabonomics [Procedimiento de preparación de muestras de tejidos y extracción de metabolitos para metabonómica dirigida de alto rendimiento]. Metabonomics, 2011. Onlina First). La preparación de placas de pocillos y la aplicación y extracción de las muestras se efectuó siguiendo las instrucciones del fabricante. En la placa provista de 96 pocillos se cargó un volumen final de 10 µl que contenía patrones internos marcados con isótopos. La cromatografía líquida se llevó a cabo en un sistema Dionex Ultimate 3000 de cromatografía líquida a presión elevada (UHPLC) (Dionex AG, Olten, Suiza) acoplado a un espectrómetro de masas 3200 Q TRAP (AB Sciex; Foster City, CA, USA) equipado con una fuente iónica TurboV que funciona en modo de ionización por electrospray (ESI). Los extractos de las muestras (20 µl) se inyectaron dos veces (en modo ESI positivo y negativo) por infusión directa, usando un gradiente de caudal de 0-2,4 min: 30 ml/min, 2,4-2,8 min: 200 ml/min, 2,9-3 min: 30 ml/min. Los parámetros iniciales de MS se ajustaron como sigue: temperatura de desolvatación (TEM): 200ºC, alto voltaje: -4500 V (ESI -), 5500 V (ESI +), gas de cortina (CUR) y de nebulización (GS1 y GS2): nitrógeno; 20, 40 y 50 psi, respectivamente; presión de colisión del nitrógeno gaseoso: 5 mTorr. La adquisición MS/MS tuvo lugar en modo de control de la reacción seleccionada (SRM), con valores optimizados del potencial de desagrupamiento para los 163 metabolitos detectados en el ensayo. Los archivos de datos primarios (Analyst software, versión 1.5.1; AB Sciex, Foster City, CA, USA) se exportaron al programa de análisis facilitado MetIQ para calcular las concentraciones de los metabolitos. La lista de todos los metabolitos detectables se puede adquirir de Biocrates Life Sciences, Austria (http://biocrates.com).
Análisis multivariante de datos
Los espectros RMN de plasma se convirtieron en 22 puntos de datos K en el rango de δ 0,2-10,0 mediante una rutina MATLAB desarrollada internamente, excluyendo la señal de resto de agua entre δ 4,68-5,10. Las intensidades de desplazamiento químico se normalizaron respecto a la suma de todas las intensidades comprendidas en el rango especificado, antes del análisis quimiométrico. El análisis quimiométrico se llevó a cabo empleando el programa SIMCA-P+ (versión 12.0.1, Umetrics AB, Umea, Suecia) y rutinas MATLAB (The MathWorks Inc., Natick, MA, USA) desarrolladas internamente. Para detectar la presencia de analogías entre los perfiles metabólicos se utilizaron las técnicas del análisis de componentes principales (ACP) (Wold, S., y otros (1987) Chemom. Intell. Lab. Syst. 2, 3752), la proyección a estructuras latentes (PLS) (Wold, S., y otros (1987) PLS Meeting, Frankfurt) y la proyección a ortogonal estructuras latentes (O-PLS) (Trygg, J. & Wold (2003) J. Chemom. 17, 53-64). Para evaluar la validez del modelo se usó una validación cruzada de siete iteraciones (Cloarec, O., y otros (2005) Anal. Chem. 77, 517-526). La exactitud de la clasificación del modelo O-PLS-DA se estableció a partir de las muestras predichas en el ciclo de validación cruzada de 7 iteraciones.
Los datos de la MS selectiva se analizaron por selvas aleatorias, usando el programa “randomForest” (A. Liaw y M. Wiener (2002). Classification and Regression by randomForest [Clasificación y regresión por randomForest]. R News 2(3), 18-22.) en el entorno R ((R Development Core Team (2011). R: un programa y entorno de cálculo estadístico. R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria. ISBN 3-900051-07-0, URL http://www.R-project.org/.). Las pruebas de significación univariada también se realizaron en R.
Debido a la distribución anormal de la adiposidad visceral, para el subsiguiente análisis metabolómico se usaron los siguientes parámetros: valor transformado logarítmicamente del contenido de grasa visceral, de la relación grasa intraperitoneal / grasa subcutánea (relación 1) o de la relación grasa intraperitoneal / grasa abdominal (relación 2).
En la tabla 1 se muestran las características antropométricas y bioquímicas de la cohorte estratificadas en cuatro cuartiles (Q1-4, n = 10) basados en el log10 del valor de la relación de grasa intraperitoneal / abdominal (relación 2) medido por TC. La glucosa (p < 0,10) y la insulina (p < 0,05) en ayunas, así como la HOMA-IR (p < 0,05) fueron superiores en los sujetos con la máxima adiposidad visceral (Q4) en comparación con (Q1). Para estratificar a los sujetos según su adiposidad visceral se usaron con preferencia los valores transformados logarítmicamente de la relación grasa intraperitoneal / grasa subcutánea o de la relación grasa intraperitoneal / grasa abdominal, pues se demostró que estos parámetros eran independientes del los índices IMC, de cadera, de cintura, de ALAT, de la PAM y de los índices calorimétricos, pero no en el caso del valor transformado logarítmicamente del volumen de grasa intraperitoneal. Lo interesante de esta cohorte es que el HDL, el LDL y el colesterol total no fueron estadísticamente distintos entre los grupos.
Para identificar características fenotípicas de deposición de grasa visceral, las muestras de plasma se analizaron por RMN-H1 y el método metabolómico de LC-MS/MS selectiva. Los análisis se efectuaron con muestras de plasma en ayunas. Los análisis OPLS de las muestras recogidas indicaron algunas relaciones sutiles, aunque significativas, entre los lípidos del plasma sanguíneo y la deposición de grasa visceral (R2X: 0,68; R2Y: 0,506; Q2Y: 0,167). El
10
análisis de selvas aleatorias también se utilizó para confirmar la relación estadística entre los lípidos específicos del plasma y el estado de la grasa visceral (figura 1), lo cual sugirió una remodelación específica de los lípidos del plasma, marcada por cambios en los glicerofosfolípidos y en el patrón de saturación de los ácidos grasos.
5 Por consiguiente la metabonómica por LC-MS/MS selectiva se empleó para proporcionar información estructural y mediciones cuantitativas de 163 metabolitos, incluyendo aminoácidos, azúcares, acilcarnitinas, esfingolípidos y glicerofosfolípidos. Utilizando el análisis OPLS se pudo determinar una característica metabólica de la adiposidad por grasa visceral (R2X: 0,29; R2Y: 0,68; Q2Y: 0,32).
10 Para seleccionar los marcadores más robustos se usó el % de disminución media de exactitud de los datos “fuera de la bolsa” como característica variable de importancia. Así se pudieron determinar las variables que mejor discriminan los sujetos según su estado de grasa visceral (Q1 frente a Q4). Ambos, Q1 y Q4, se evaluaron mediante el valor transformado logarítmicamente de las relaciones 1 y 2 del volumen de grasa intraperitoneal. También se examinó la modelación para valorar las variaciones metabólicas entre días, considerando cada visita por separado (datos no
15 mostrados). Al final quedaron 26 metabolitos importantes para clasificar los sujetos según su adiposidad por grasa visceral (figuras 2, 3-1, 3-2, 3-3). La adiposidad visceral se relacionó con mayores concentraciones de aminoácidos circulantes, incluyendo glutamina, leucina/isoleucina, fenilalanina y tirosina. Estos patrones se relacionaron con mayores concentraciones de acilcarnitinas, incluyendo palmitoílcarnitina (C16), caproílcarnitina (C10) octenoílcarnitina (C8:1) y lisofosfatidilcolina LPC 24:0, y diacil-fosfolípidos, incluyendo PC 30:0, PC 34:4. Asimismo la
20 adiposidad visceral fue marcada por una disminución de los acil-éteres PC-O 36:3, PC-O 40:3, PC-O 40:4, PC-O 40:6, PC-O 42:2, PC-O 42:3, PC-O 42:4, PC-O 44:3, PC-O 44:4, PC-O 44:6 y de dos diacil-fosfocolinas (PC 42:0 y PC 42:2). Para evaluar la capacidad discriminatoria individual de cada componente de la característica se hicieron pruebas de la suma de rangos de Wilcoxon entre los grupos de adiposidad por grasa visceral (todos los metabolitos están listados en la tabla 2 según el descriptor ensayado, es decir el log10 del valor de la relación 2).
25 La figura 2 reúne los biomarcadores seleccionados con su peso en la clasificación de la adiposidad visceral, usando el log10 del valor del contenido de grasa visceral, el log10 del valor de la relación 1 o el log10 del valor de la relación 2. Estos marcadores mostraron una sensibilidad y especificidad de 0,90 para la grasa visceral en el modo de validación cruzada (Sencv, Specv).
30 Tabla 1:
Factor
Primer cuartil Q1 Segundo cuartil Q2 Tercer cuartil Q3 Cuarto cuartil Q4 Valores P Mann-Whitney (Q1-Q4)
Edad, años
33,90 ± 4,89 32,80 ± 3,58 38,00 ± 4,42 37,60 ± 5,82 0,13897
IMC, kg/m2
34,01 ± 3,27 36,34 ± 3,62 37,00 ± 2,95 34,59 ± 4,42 0,93969
Log10 relación grasa intraperitoneal/abdominal
-0,70 ± 0,05 -0,61 ± 0,02 -0,52 ± 0,02 -0,40 ± 0,06 1,25506E-09
Cadera, cm
122 ± 5,47 128 ± 7,48 127,34 ± 6,29 122,28 ± 9,65 0,5649
Cintura, cm
97,28 ± 8,28 103,39 ± 8,7 108,72 ± 11,71 104,73 ± 13,84 0,45838
Relación cintura/cadera
0,80 ± 0,07 0,81 ± 0,06 0,85 ± 0,07 0,84 ± 0,09 0,35104
Na, mmol/l
140,40 ± 1,35 140,80 ± 1,32 141,50 ± 1,58 139,9 ± 1,10 0,32894
K, mmol/l
4,05 ± 0,18 4,10 ± 0,18 3,99 ± 0,25 4,04 ± 0,18 0,8765
Glucosa, mmol/l
4,95 ± 0,35 5,17 ± 0,52 5,41 ± 0,49 5,37 ± 0,5 0,05716
Creatinina, mmol/l
65,60 ± 9,45 65,2 ± 11,2 64,78 ± 9,28 70,3 ± 6,53 0,2563
Colesterol, mmol/l
5,52 ± 1,01 5,58 ± 0,85 5,31 ± 0,68 5,48 ± 0,97 0,90965
HDL, mmol/l
1,54 ± 0,43 1,32 ± 0,29 1,38 ± 0,25 1,32 ± 0,24 0,18104
Relación HDL/Col
3,77 ± 1,07 4,4 ± 1,22 3,99 ± 0,97 4,24 ± 0,95 0,11901
LDL, mmol/l
3,50 ± 0,97 3,56 ± 0,88 3,34 ± 0,61 3,47 ± 0,79 1
TG, mmol/l
1,04 ± 0,43 2,25 ± 2,1 1,28 ± 0,45 1,52 ± 0,57 0,09354
Urates, µmol/l
275,20 ± 41,93 263,22 ± 71,45 303,40 ± 75,28 285,00 ± 31,70 0,35268
ASAT, U/l
21,40 ± 3,14 21,4 ± 4,48 24,00 ± 6,94 24,50 ± 6,7 0,40157
ALAT, U/l
18,40 ± 6,11 19,20 ± 5,07 23,50 ± 8,34 7,10 ± 13,28 0,13971
Relación ALAT/ASAT
0,86 ± 0,25 0,91 ± 0,21 0,99 ± 0,3 1,08 ± 0,34 0,12066
PAM, mmHg
57,80 ± 18,6 71,10 ± 19,75 62,40 ± 20,97 57,80 ± 14,15 0,8796
GGT, U/l
20,001 ± 11,86 17,50 ± 6,88 21,10 ± 4,84 25,44 ± 11,26 0,19122
Calorimetría, kcal/24 h
1357,00 ± 1434,00 ± 1469,00 ± 1433,00 ± 0,36362
191,78
142,61 152,49 210,82
Insulina
18,60 ± 9,21 22,12 ± 6,32 24,36 ± 7,22 25,44 ± 4,62 0,01468
HOMA-IR
4,24 ± 2,02 4,95 ± 1,49 6,06 ± 1,87 6,12 ± 1,23 0,01149
AGNE, µmol/l
544,50 ± 201,51 580,60 ± 301,38 596,20 ± 185,79 585,10 ± 188,62 0,66426
11
Tabla 2:
Metabolitos
Primer cuartil Q1 Segundo cuartil Q2 Tercer cuartil Q3 Cuarto cuartil Q4 Valores P Mann-Whitney (Q1-Q4)
Glutamina, µmol/l
615,56 ± 107,95 748 ± 193,49 792,1 ± 260,61 714 ± 94,03 0,02468
Tirosina, µmol/l
61,97 ± 11,02 80,54 ± 22,21 75,91 ± 21,83 80,99 ± 24,69 0,05347
Caproílcarnitina, µmol/l
0,22 ± 0,1 0,2 ± 0,09 0,14 ± 0,06 0,3 ± 0,19 0,40018
Palmitoílcarnitina, µmol/l
0,07 ± 0,02 0,07 ± 0,03 0,07 ± 0,03 0,1 ± 0,04 0,12065
Octenoílcarnitina, µmol/l
0,04 ± 0,02 0,05 ± 0,02 0,05 ± 0,04 0,05 ± 0,02 0,25258
LPC 24:0, µmol/l
0,36 ± 0,25 0,51 ± 0,24 0,52 ± 0,36 0,46 ± 0,31 0,21613
PC 30:0, µmol/l
4,43 ± 1,48 5,17 ± 2,35 5,75 ± 1,98 5,57 ± 1,76 0,1564
PC 34:4, µmol/l
1,3 ± 0,46 1,53 ± 1,14 1,41 ± 0,52 1,55 ± 0,75 0,31537
PC 42:0, µmol/l
0,65 ± 0,23 0,48 ± 0,16 0,47 ± 0,08 0,48 ± 0,14 0,07889
PC 42:2, µmol/l
0,2 ± 0,06 0,19 ± 0,11 0,13 ± 0,05 0,17 ± 0,08 0,40018
PC-O 34:1, µmol/l
9,94 ± 2,22 9,78 ± 3,84 8,48 ± 2,15 8,53 ± 0,99 0,17752
PC-O 34:2, µmol/l
10,66 ± 3,5 9,31 ± 3,51 9,38 ± 4,57 8,77 ± 1,76 0,21102
PC-O 36:2, µmol/l
11,29 ± 2,64 11,86 ± 2,68 10,38 ± 3,08 9,17 ± 2,09 0,07865
PC-O 36:3, µmol/l
7,04 ± 1,68 6,7 ± 2,61 7,11 ± 1,82 5,5 ± 1,24 0,02792
PC-O 40:3, µmol/l
1,41 ± 0,27 1,46 ± 0,38 1,27 ± 0,3 0,86 ± 0,42 0,00421
PC-O 40:4, µmol/l
2,79 ± 0,56 2,9 ± 0,73 2,47 ± 0,69 2,02 ± 0,83 0,01784
PC-O 40:6, µmol/l
3,81 ± 0,86 3,27 ± 1,09 2,8 ± 0,84 2,74 ± 1,09 0,06515
PC-O 42:2, µmol/l
0,66 ± 0,23 0,56 ± 0,14 0,53 ± 0,16 0,45 ± 0,18 0,05347
PC-O 42:3, µmol/l
0,89 ± 0,2 0,92 ± 0,14 0,9 ± 0,27 0 63 ± 0,26 0,06525
PC-O 42:4, µmol/l
1,34 ± 0,33 1,09 ± 0,28 1,09 ± 0,37 0,82 ± 0,22 0,00198
PC-O 44:3, µmol/l
0,21 ± 0,06 0,2 ± 0,04 0,15 ± 0,06 0,17 ± 0,05 0,1564
PC-O 44:4, µmol/l
0,8 ± 0,3 0,67 ± 0,24 0,63 ± 0,19 0,51 ± 0,18 0,01721
PC-O 44:5, µmol/l
2,29 ± 0,74 2,03 ± 0,55 1,9 ± 0,74 1,71 ± 0,7 0,04113
PC-O 44:6, µmol/l
1,52 ± 0,56 1,22 ± 0,3 1,11 ± 0,5 1,03 ± 0,32 0,01013
Fenilalanina, µmol/l
49,9 ± 14,16 50,47 ± 8,45 62,82 ± 22,17 56,4 ± 8,38 0,04113
Leucina + isoleucina,
181,44 ± 53,02 214,2 ± 56,71 202,4 ± 27,39 228,8 ± 33,83 0,04536
µmol/l
12

Claims (1)

  1. imagen1
ES12171573.4T 2012-06-12 2012-06-12 PC-O 42:4 - Un biomarcador de la adiposidad visceral Active ES2564362T3 (es)

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