ES2558361T3 - Composiciones antimicrobianas de histona H1 y métodos de uso de las mismas - Google Patents
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Abstract
La proteína histona H1 eucariota sustancialmente purificada para uso en el tratamiento de una infección en un humano o animal con una bacteria seleccionada entre: Escherichia coli; Pseudomonas aeruginosa; Salmonella enteritidis; Bacillus subtilis; Bacillus megaterium; Bacillus cereus; y Serratia marcescens, bacterias que muestran resistencia contra conocidos antibióticos tales como penicilina, estreptomicina, eritromicina y vancomicina, en donde la proteína histona H1 eucariota purificada causa: (i) muerte de la bacteria; o (ii) inhibición del crecimiento de la bacteria.
Description
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además uno o más de agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y un conservante. Excipientes adicionales, tales como agentes de carga y edulcorantes, aromatizantes o colorantes, también pueden incluirse en estas formulaciones.
Una composición farmacéutica de la divulgación también se puede preparar, envasar o comercializar en la forma de emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como aceite de oliva o de cacahuete, un aceite mineral tal como parafina líquida, o una combinación de éstos. Tales composiciones pueden comprender además uno o más agentes emulsionantes, tales como gomas de origen natural tales como goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural tales como soja o fosfátido lecitina, ésteres
o ésteres parciales derivados de combinaciones de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como sorbitán monooleato, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietileno sorbitán. Estas emulsiones pueden contener también ingredientes adicionales incluyendo, por ejemplo, edulcorantes o agentes aromatizantes.
Una composición farmacéutica de la divulgación se puede preparar, envasar o comercializar en una formulación apropiada para la administración rectal. Dicha composición puede estar en la forma de, por ejemplo, un supositorio, una preparación de enema de retención, y una solución para irrigación rectal o colónica.
Las formulaciones de supositorios se pueden hacer mediante la combinación de la proteína histona H1 con un excipiente farmacéuticamente aceptable no irritante que es sólido a temperatura ambiente normal (i.e., aproximadamente 20 ºC) y que es líquido a la temperatura rectal del sujeto (i.e., aproximadamente 37 ºC en un ser humano sano). Los excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, polietilenglicoles y diversos glicéridos. Las formulaciones de supositorios pueden comprender además diversos ingredientes adicionales incluyendo, pero no limitando a, antioxidantes y conservantes.
Las preparaciones de enema de retención o soluciones para irrigación rectal o colónica se pueden hacer mediante la combinación de la proteína histona H1 con un portador líquido farmacéuticamente aceptable. Como es bien conocido en la técnica, las preparaciones de enema se pueden administrar utilizando, y se pueden envasar dentro de, un dispositivo de administración adaptado a la anatomía rectal del sujeto. Las preparaciones de enema pueden comprender además diversos ingredientes adicionales incluyendo, pero no limitando a, antioxidantes y conservantes.
Una composición farmacéutica de la divulgación se puede preparar, envasar o comercializar en una formulación apropiada para la administración vaginal. Dicha composición puede estar en la forma de, por ejemplo, un supositorio, un material de impregnación o recubrimiento insertable por vía vaginal tal como un tampón, una preparación de ducha, o una solución para irrigación vaginal.
Los métodos para impregnar o revestir un material con una composición química son conocidos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a los métodos de depositar o unir una composición química sobre una superficie, métodos de incorporación de una composición química en la estructura de un material durante la síntesis del material (i.e., tal como con un material fisiológicamente degradable) y métodos de absorción de una solución o suspensión acuosa u oleosa en un material absorbente, con o sin secado posterior.
Las preparaciones o soluciones de duchas para la irrigación vaginal se pueden hacer mediante la combinación de la proteína histona H1 con un portador líquido farmacéuticamente aceptable. Como es bien conocido en la técnica, las preparaciones de ducha se pueden administrar utilizando, y se pueden envasar dentro de, un dispositivo de administración adaptado a la anatomía vaginal del sujeto. Las preparaciones de ducha pueden comprender además diversos ingredientes adicionales incluyendo, pero no limitando a, antioxidantes, antibióticos, agentes antifúngicos y conservantes.
Como se utiliza en este documento, la "administración parenteral" de una composición farmacéutica incluye cualquier vía de administración caracterizada mediante el rompimiento físico de un tejido de un sujeto y la administración de la composición farmacéutica a través de la brecha en el tejido. Por lo tanto, la administración parenteral incluye, pero no se limita a, la administración de una composición farmacéutica mediante inyección de la composición, aplicando la composición a través de una incisión quirúrgica, aplicando la composición a través de una herida no quirúrgica de penetración en tejido, y similares. En particular, la administración parenteral se contempla para incluir, pero no se limita a, inyección subcutánea, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intravenosa y intraesternal, intraarterial, o técnicas de infusión de diálisis renal.
Las formulaciones de una composición farmacéutica apropiada para administración parenteral comprenden la proteína histona H1 combinada con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril o solución salina isotónica estéril. Tales formulaciones se pueden preparar, envasar o comercializar en una forma apropiada para la administración en bolo o para la administración continua. Las formulaciones inyectables se pueden preparar, envasar o comercializar en forma de dosificación unitaria, tal como en ampollas o en envases multidosis que contienen un conservante. Las formulaciones para administración parenteral incluyen, pero no se limitan a, suspensiones, soluciones, emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, pastas, y de liberación sostenida implantable o formulaciones biodegradables. Tales formulaciones pueden comprender además uno o más ingredientes adicionales incluyendo, pero no limitando a, agentes
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Espectro de actividad antibiótica de la histona h1
La histona H1 bovina purificada se preparó como se describen en este documento en el Ejemplo 1. Los cultivos de diversas bacterias de prueba se hicieron en medio seleccionado apropiadamente, y las células se incubaron hasta que se estimaron los cultivos, utilizando procedimientos estándar, que presentan un crecimiento en fase logarítmica 5 temprana. La histona H1 suspendida en solución reguladora de Sorensen se adicionó a alícuotas de cultivos bacterianos individuales para lograr una concentración final de 1.9 micromolar o 3.8 micromolar. No se adicionó histona H1 a alícuotas de cultivo de control individuales. Las alícuotas se incubaron después a 37 ºC, ya sea durante diez minutos o cuarenta y cinco minutos, y las alícuotas se sembraron en medios sólidos o semisólidos apropiados. Al día siguiente, el número de colonias se enumera en las alícuotas sembradas en placas, y el porcentaje de reducción en la
10 formación de colonias, como se indica en la Tabla 1, se determinó mediante la comparación de las colonias formadas en alícuotas tratadas con histona H1 sembradas en placas con colonias formadas en alícuotas de control sembradas en placa.
Tabla 1
- Tiempo de incubación del organismo [histona H1] micromolar
- Reducción porcentual en la formación de colonias
- 10 minutos
- 45 minutos
- 1.9
- 3.8 1.9 3.8
- Escherichia coli cepa AB1157
- 99.6 99.9 99.7 100
- Pseudomonas aeruginosa
- 99.6 100 100 100
- Salmonella enteritidis
- >99 - - -
- Bacillus subtilis
- 97.4 - - -
- Bacillus megaterium
- 93.3 91.2 92.9 99.3
- Bacillus cereus
- 11.8 50.7 42.5 77.4
- Serratia marcescens
- 14.0 - - -
- Staphylococcus aureus
- 0.0 0.0 0.0 0.0
- Enterococcus faecalis
- 0.0 0.0 0.0 0.0
- Proteus mirabilis
- 0.0 - - -
15 Los datos de la Tabla 1 indican que la histona H1 mostró actividad antibiótica con respecto a la cepa de Escherichia coli cepa AB1157, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, Bacillus megaterium, Bacillus cereus, y Serratia marcescens.
Como se indica en la figura 9, la histona H1 mostró actividad antibiótica con respecto a diversas cepas de E. coli aisladas de infecciones del tracto urinario. Después de treinta minutos todas las cepas muestran una supervivencia de menos del 3%.
20 Se prevé que la histona H1 mostrará actividad antibiótica con respecto a al menos las bacterias enumeradas en la Tabla
2. Tabla 2 -Bacterias susceptible a la histona-H1
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Shigella especie, Bacillus cereus, Pseudomonas aeruginosa, Proteus morgani, Staphylococcus albus, Salmonella typhimurium, Bacillus megaterium, Serratia marcescens, Bacillus subtilis, Salmonella enteritidis
Ejemplo 10 25 Independencia del suero de la actividad antibiótica de la histona H1 16
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Incorporación de la histona H1 en materiales estériles
En realizaciones adicionales de la invención, la histona H1 se incorpora en materiales estériles. En estas realizaciones, la histona H1 está vinculada a la superficie de los artículos estériles o se libera de forma continua desde artículos estériles, tales como implantes quirúrgicos, catéteres a largo plazo, tiritas o envolturas de polímeros sintéticos para alimentos perecederos.
En implantes quirúrgicos, tales como, por ejemplo, cirugía de reemplazo de cadera, existe un riesgo a largo plazo de las infecciones recurrentes en el lugar del implante. Se ha observado, que las infecciones bacterianas en el sitio del implante pueden ocurrir hasta varios años después del implante exitoso. Se cree generalmente, que en estos casos las bacterias se introducen en el sitio del implante junto con el implante o en la superficie del implante. Por razones desconocidas, las bacterias permanecen en un estado inactivo o permanecen bajo el control de la defensa inmune innata durante hasta varios años. En una etapa posterior, sin embargo, las bacterias que descansan pueden llegar a ser activadas y comienzan a proliferar, causando una infección en el sitio del implante.
En los casos de infecciones locales en los sitios del implante descritos anteriormente, las bacterias patógenas se introducen en el sitio del implante en la superficie de un implante que no fue esterilizado adecuadamente, o se introduzca la herida durante la cirugía por la contaminación de los alrededores. Por lo tanto, es necesaria una acción bactericida adicional en el sitio del implante, además de la esterilización del implante, con el fin de evitar las infecciones descritas anteriormente. De acuerdo con una realización de la invención, la histona H1 está vinculada a la superficie de un implante o está contenida en y se libera de un implante. La histona H1, por lo tanto, está presente en el sitio del implante e inhibe el crecimiento bacteriano en el sitio del implante durante y después de la cirugía. De acuerdo con la invención, la histona H1 que está vinculada a la superficie de un implante o está contenida en y se libera de un implante, media la protección a largo plazo contra la supervivencia, la activación y la proliferación de bacterias que se han introducido sin querer en el sitio del implante.
De acuerdo con la invención, la histona H1 se incorpora a un implante quirúrgico, y por lo tanto está presente en la superficie del implante o se libera desde el implante durante y/o después de la cirugía. Por lo tanto, la histona H1 confiere protección antimicrobiana frente a la proliferación de bacterias no deseadas en el sitio del implante. Una ventaja importante de la incorporación de la histona H1 como agente bactericida en un implante es, además, que la histona H1 es sólo débilmente inmunogénica y no conduce a respuestas inmunes no deseadas en el sitio del implante.
En una primera realización de la invención para la incorporación de la histona H1 en materiales estériles, las superficies de los implantes de titanio se recubren con la histona H1. La superficie de los implantes de titanio se puede recubrir fácilmente con histona H1 cargada positivamente. Debido a su potencial de oxidación, la superficie de titanio siempre está cubierta por una capa fina y fuertemente adherente de óxido de titanio. En una primera etapa, la capa de óxido es tratada por procedimientos químicos de la técnica anterior, con el fin de contener grupos hidroxilo o grupos aniónicos de oxígeno, que se unen fácilmente con histona H1 cargada positivamente por interacción electrostática. En una segunda etapa, el implante de titanio que contiene cargas negativas en su superficie se pone en contacto con la histona H1 cargada positivamente, que se adhiere fácilmente por interacción electrostática a la superficie del implante de titanio.
En una primera realización preferida, el implante de titanio en una primera etapa es tratado químicamente con un procedimiento, seleccionado del grupo incluyendo, pero no limitando a, los procedimientos de la técnica anterior, para obtener una superficie cargada negativamente del implante de titanio. En una segunda etapa, el implante se esteriliza con los métodos de la técnica anterior, por ejemplo, por la exposición al calor, y en una tercera etapa, el implante se pone en contacto con la histona H1 en forma estéril, por ejemplo, como polvo estéril, o solución tan estéril, para permitir la interacción electrostática entre la superficie cargada negativamente del implante de titanio y la histona H1 cargada positivamente. Si se utiliza un polvo estéril de la histona H1, el recubrimiento del implante de titanio con la histona H1 y el embalaje del implante se pueden llevar a cabo en una sola etapa en condiciones estériles. Si se utiliza una solución estéril de la histona H1, se requiere una etapa adicional de secado y envasado del implante de titanio recubierto con la histona H1 en condiciones estériles. El implante recubierto con histona H1-empacado puede además ser esterilizado de nuevo con óxido de etileno, radiación tal como radiación γ o cualquier otro método de esterilización, diferente del calor, que no desnaturalice la conformación nativa biológicamente activa de la histona H1.
En una segunda realización preferida, el implante de titanio es en una primera etapa tratado químicamente con un procedimiento, seleccionado del grupo incluyendo, pero no limitando a, los procedimientos de la técnica anterior, para obtener una superficie cargada negativamente del implante. En una segunda etapa, el implante de titanio se pone en contacto con la histona H1, por ejemplo, con una solución de histona H1 o un polvo que contiene la histona H1, para permitir la interacción electrostática entre la superficie cargada negativamente del implante de titanio y la histona H1 cargada positivamente. En una tercera etapa, el implante de titanio recubierto con histona H1 se seca, si es necesario, y se empaca. En una cuarta etapa, el implante recubierto con histona H1-empacado se esteriliza con óxido de etileno, radiación tal como radiación γ o cualquier otro método de esterilización, diferente de calor, que no desnaturalice la conformación nativa biológicamente activa de la histona H1 ionizante.
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