WO2007017212A2 - Verwendung eines biologischen wirkstoffes bei abnormalen zellulären und viralen membranphysiologien - Google Patents

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WO2007017212A2
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Definitions

  • the invention relates to the use of a biological agent for medical purposes in abnormal cellular and viral
  • eukaryotic cell membranes consist of proteins, carbohydrates and, above all, lipids, namely mainly cholesterol as well as phospholipids and glycosphingolipids.
  • the phospholipids are known to consist of sphingomyelin (SM) and the phospholipids phosphatidylcholine (PC), phosphatidylethanolamine (PE) and phosphatidylserine (PS). In addition, small amounts of other phospholipids exist.
  • SM sphingomyelin
  • PC phosphatidylcholine
  • PE phosphatidylethanolamine
  • PS phosphatidylserine
  • small amounts of other phospholipids exist.
  • the proportions of the cell membrane components are different in humans and in different mammalian species.
  • a cellular membrane consists of an outer and an inner layer.
  • the phospholipid compositions in the outer and inner layers are different.
  • the phospholipids PE and PS mainly occur in the inner layers, with the phospholipids PC and SM occurring in both layers of the cell membrane.
  • These vertical lipid asymmetries in the outer and inner cell membrane layers are tightly regulated in each eukaryotic cell.
  • the cell membrane regulation takes place in each cell by different
  • CONRRMATION C ⁇ PY Enzymes and transport proteins, which ensure that the predetermined proportions of the individual lipid components are permanently maintained in the outer and inner layers and that the vertical lipid asymmetry prescribed for a healthy cell is maintained undisturbed.
  • ATP-driven transport of the amino phospholipids PE and PS by the aminophospholipid translocase (APLT) from the outer layers into the inner layers of the cell membranes, so that it is permanently ensured in healthy cells that the phospholipids PE and PS held at the predetermined levels in the inner layer.
  • Endothelial cells of blood vessels are located in the vicinity of tumor cells.
  • the high growth rate of a solid tumor leads to an abnormal metabolic situation in tumors, which u. a. is due to lack of oxygen and free oxygen radicals.
  • Several factors lead to a disregulation of lipid symmetry in the membranes of tumor cells. This transfers the
  • Such a disorder may also be caused by viruses, eg retroviruses, which have invaded cells. Disturbed lipid symmetry in the layers of cell membranes is exhibited when anionic lipid components are erroneously found to a considerable extent in the outer layers of cell membranes of cells, hereafter referred to as pathogenic, which may contain malignant potential.
  • the anionic lipid components are in particular phosphatidylserine (PS).
  • Such abnormal cells with pathologically disturbed vertical lipid asymmetries in the cell membrane layers are found in serious diseases. These include diseases of solid tumors.
  • a renewed outbreak would, however, be preventable with an active ingredient that can diagnose and kill pathological cells, even before they are recognizable as a cancer outward.
  • viruses that infest cells also include enveloped (envelope) viruses, the viral envelopes being derived from the membranes of their host cells.
  • the classification of viruses into different virus families can be different
  • viruses with membrane envelopes include the following virus families
  • viral morphogenesis integrates parts of the cellular membrane systems of the host cells into the viral envelopes of the viruses, so that the disturbed lipid asymmetries of the cellular membrane parts are taken over into the viral envelopes.
  • abnormal viral membrane physiology is to be understood here.
  • European Patent 0149486 discloses the use of at least one histone and / or at least one effective histone portion for diagnosis and immunotherapy, endocrine disrupting therapy and cancer therapy.
  • European Patent 0392315 further discloses that, in particular, histone H1 or its effective portion is suitable for cancer therapy.
  • European Patent 0438756 and US Pat. No. 5,780,432 further disclose a pharmaceutical composition consisting of a cytostatic agent as a first active agent and a histone or its active portion as a second active agent, which together have a synergistic effect on cancer therapy and therapy Carry out autoimmune diseases.
  • German Patent Application DE 197 15 149 A1 and PCT Application International Publication Number WO 98/46252 disclose a therapeutic agent based on histone H1 or histone-like proteins or effective parts thereof for the treatment of cancerous cells, in particular of the hematopoietic system cell-membrane-borne corehistones or corehistone-like polypeptides as receptors.
  • the therapeutic histone H 1 active substance may also be a recombinant H1 subtype.
  • Virus infestation as a hallmark of the virus infestation changed (modified) are, and thereby also have in the cell membranes histones that could be detected in healthy cells that are not infected by viruses, so far only in the nucleus.
  • the object of the invention is to have available a medicinal agent which not only has a recognition function against the disease of solid tumors and / or against a viral disease in humans or mammals or against such latently threatening diseases, but at the same time also a cytostatic or virostatic Has potential effect on the destruction of pathogenic cells with impaired lipid asymmetry, as is characteristic of virus-infected cells and in solid tumors both for the tumor cells and for the endothelial cells of the tumor supplying blood vessels.
  • the invention is based on the finding that the membranes of pathogenic cells, in particular cells of solid tumors and / or virus-infected cells have a disturbed asymmetry of the lipid composition in the membrane bilayers due to an increased occurrence of anionic phospholipids, in particular phosphatidylserine in the outer layer the membranes is characterized.
  • the object is achieved by a biological agent having diagnostic and / or therapeutic properties, which contains at least one ingredient or consists of it and is selected from a group of substances consisting of: - histones
  • the active ingredient according to the invention can therefore be used to damage the endothelial cells of blood vessels which serve to supply the solid tumors.
  • z. B. recombinant human histone rH1.3 used as the active ingredient according to the invention.
  • the invention is not limited to this, but other H1 subtypes H1.0, H1.1, H1.2, H1.4, H1.6, H1.t and H1.x and their biologically active portions are also the core histones usable as active ingredient according to the invention.
  • Histone as an active ingredient can be largely free of side effects for the affected organism and its immune system in therapeutic doses of z.
  • Histone rH1.3 as a diagnostic and therapeutic agent is delivered via the bloodstream into the blood vessels of tumors of a patient who has solid tumors. The drug attacks in the blood vessels to the
  • H1 histone (H 1) used as active substance to phosphatidylserine (PS) and / or membrane-bound histones of the endothelial cells changes the largely disordered structure of H1 into an ordered structure H1 ⁇ with ⁇ -helix portions (amphipathic helix) with the relationship
  • the self-aggregation of the histones (here H1) on the membranes of the endothelial cells of the tumor blood vessels leads to apoptosis and pore formation in the blood vessels
  • Endothelial cell membranes resulting in leakage and thus destruction of the endothelial cells. This ongoing destruction process on many endothelial cells ultimately leads to massive vascular damage and thus to undersupply of solid tumors with oxygen and nutrients.
  • the active ingredient according to the invention binds not only to the membranes of the endothelial cells of blood vessels and in the interior of tumors, it also binds to the membranes of virus-infected cells, which have a disturbed lipid asymmetry due to the virus attack in their bilayers.
  • the active ingredient according to the invention opens up new diagnostic and therapeutic possibilities with respect to cells which are attacked by viruses and which, above all, can not be reached exclusively via body fluids for the active ingredient.
  • Antivirals crossing the blood / brain barrier new diagnostic or therapeutic possibilities for diseases in the brain in particular for the early diagnosis of brain cells which have abnormal lipid symmetry in the lipid double membrane.

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen biologischen Wirkstoff bei abnormalen zellulären und viralen Membranphysiologien in humanen und Säugetierorganismen, wobei der Wirkstoff diagnostische und/oder therapeutische Eigenschaften aufweist und wenigstens einen Bestandteil enthält oder aus ihm besteht, ausgewählt aus der Gruppe von Stoffen bestehend aus: Histonen kovalent modifizierten Histonen histonähnlichen Polypeptiden biologisch aktiven Sequenzen der Histone und histonähnlichen Polypeptiden als Mittel zur Unterbindung der Versorgung von soliden Tumoren über ihre Blutgefäße, zur Abtötung von Zellen, die von Viren befallen sind. Zur Abtötung von Tumorzellen mit gestörter Lipidasymmetrie.

Description

Verwendung eines biologischen Wirkstoffes bei abnormalen zellulären und viralen
Membranphysiologien
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines biologischen Wirkstoffes zu medizinischen Zwecken bei abnormalen zellulären und viralen
Membranphysiologien.
Bekanntlich bestehen eukaryontische Zellmembranen aus Proteinen, Kohlehydraten und vor allem aus Lipiden und zwar hauptsächlich Cholesterol sowie Phospholipiden und Glykosphingolipiden.
Die Phospholipide bestehen bekanntlich aus Sphingomyelin (SM) und den Phospholipiden Phosphatidylcholin (PC), Phosphatidylethanolamin (PE) und Phosphatidylserin (PS). Außerdem existieren geringe Mengen weiterer Phospholipide.
Die Mengenverhältnisse der Zellmembranbausteine sind bei Menschen und bei verschiedenen Säugetierarten unterschiedlich.
Eine zelluläre Membran besteht aus einer äußeren und einer inneren Schicht.
Zelluläre Regulationsprozesse sorgen dafür, dass die jeweiligen Phospholipidzusammensetzungen in jeder Schicht aufrecht erhalten bleibt. Dabei sind die Phospholipidzusammensetzungen in den äußeren und den inneren Schichten verschieden. Die Phospholipide PE und PS kommen hauptsächlich in den inneren Schichten, wobei die Phospholipide PC und SM in beiden Schichten der Zellmembran vorkommen. Diese vertikalen Lipidasymmetrien in den äußeren und inneren Zellmembranschichten sind in jeder eukaryontischen Zelle streng reguliert. Die Zellmembranregulierung erfolgt in jeder Zelle durch verschiedene
CONRRMATION CÖPY Enzyme und Transportproteine, die dafür sorgen, dass die vorgegebenen Anteile der einzelnen Lipidkomponenten in den äußeren und inneren Schichten permanent aufrecht erhalten werden und die für eine gesunde Zelle vorgegebene vertikale Lipidasymmetrie ungestört erhalten bleibt.
Besonders bemerkenswert ist der ATP-getriebene Transport der Amino- Phospholipide PE und PS durch die Aminophospholipid-Translokase (APLT) von den äußeren Schichten in die inneren Schichten der Zellmembranen, so dass bei gesunden Zellen permanent sicher gestellt ist, dass die Phospholipide PE und PS zu den vorgegebenen Anteilen in der inneren Schicht gehalten werden.
Das gilt auch für die Endothelzellen von normalen Blutgefäßen, deren äußere Schichten die Innenseite der Blutgefäßwände begrenzen.
Durch eine pathologisch veränderte Umgebung gesunder Zellen kann das
Regulationssystem der gesunden Zellen zur Aufrechterhaltung der vorgegebenen Lipidasymmetrien in den Doppelschichten der Zellmembranen beeinträchtigt werden. Der stetige ATP-getriebene Transport der Phospholipide PE und PS aus den äußeren Schichten in die inneren Schichten der Zellmembranen ist vor allem dann nicht mehr sichergestellt, wenn sich die gesunden Zellen, z. B. gesunde
Endothelzellen von Blutgefäßen sich in der Nachbarschaft von Tumorzellen befinden. Die hohe Wachstumsrate eines soliden Tumors führt zu einer abnormen Stoffwechselsituation in Tumoren, die u. a. durch Sauerstoffmangel und freie Sauerstoffradikale bedingt ist. Mehrere Faktoren führen zu einer Disregulation der Lipidsymmetrie in den Membranen der Tumorzellen. Dabei überträgt sich die
Disregulation auch auf die den Tumorzellen benachbarten Endothelzellen, wie experimentelle Arbeiten belegen.
Außer einer pathologisch gestörten Zellumgebung, die zu einer Störung der Lipidsymmetrie in den Schichten der Zellmembranen führen kann, können für eine solche Störung auch Viren, z.B. Retroviren verantwortlich sein, die in Zellen eingedrungen sind. Eine gestörte Lipidsymmetrie in den Schichten von Zellmembranen zeigt sich, wenn anionische Lipidbestandteile sich fehlerhaft in beachtlichem Maße in den äußeren Schichten der Zellmembranen von Zellen befinden, die nachstehend als pathogen bezeichnet sind und ein malignes Potential enthalten können. Bei den anionischen Lipidbestandteilen handelt es sich dabei insbesondere um Phosphatidylserin (PS).
Derartige abnormale Zellen mit pathologisch gestörten vertikalen Lipidasymmetrien in den Zellmembranschichten sind bei schwerwiegenden Erkrankungen zu finden. Hierzu gehören Erkrankungen an soliden Tumoren.
Pathologische Zellen mit gestörten Lipidasymmetrien in den Doppelschichten ihrer Zellmembranen werden mangels fehlender Frühdiagnosen vielfach nicht rechtzeitig genug erkannt, weswegen nach einem Ausbruch der Erkrankung, z.B. an soliden Tumoren, operative Eingriffe mit anschließender Chemo- und / oder Strahlentherapie notwendig werden. Nach einer solchen Operation werden die
Patienten vielfach mit einem Restrisiko eines erneuten Krankheitsausbruches entlassen, weil nicht alle pathologischen Zellen entfernt oder zum absterben gebracht werden konnten. Bei den betreffenden Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass sich zu einem Ungewissen Zeitpunkt aus den verbliebenen pathogenen Zellen erneut Krebszellen entwickeln können, wobei dann vielfach der erneute Krankheitsausbruch nicht mehr therapierbar ist, weil herkömmliche Chemotherapien und Bestrahlungen, wie sie bei zurückliegenden Ersterkrankungen mit zur Anwendung gekommen sind, bei erneutem Krankheitsausbruch vielfach versagen, oder für den Patienten aufgrund seiner geschwächten Physis nicht mehr vertragbar sind.
Ein erneuter Krankheitsausbruch wäre aber mit einem Wirkstoff vermeidbar, der pathologische Zellen zu diagnostizieren und zur Abtötung bringen kann, auch bevor sie als Krebserkrankung nach außen hin erkennbar sind.
Experimentelle Arbeiten haben auch gezeigt, dass eukaryontische Zellen, die von Viren befallen sind, pathologisch gestörte vertikale Lipidasymmetrien in den Zellmembranen z. B. bei AIDS - und Hepatitis C-Erkrankungen aufweisen. Zu den Viren, die Zellen befallen gehören auch ummantelte (Envelope) Viren, wobei die viralen Envelopes von den Membranen ihrer Wirtszellen abgeleitet sind.
Die Einteilung der Viren in unterschiedliche Virenfamilien kann nach verschiedenen
Hauptkriterien (Art und Form des Genoms, Symmetrieform der Capside und dem Vorhandensein einer Membranhülle) erfolgen. Zu den Viren mit Membranhüllen (virale Envelopes) gehören die nachstehenden Virusfamilien
Flaviviridae
Togaviridae
Coronaviridae
Arteriviridae
Rhabdoviridae Paramyxoviridae
Filoviridae
Bornaviridae
Orthomyxoviridae
Bunyaviridae Arenaviridae
Retroviridae
Hepadnaviridae
Herpesviridae
Poxviridae Asfarviridae
Nach den Replikationsprozessen der ummantelten Viren in ihren Wirtszellen werden bei der Virusmorphogenese Teile der zellulären Membransysteme der Wirtszellen in die viralen Envelopes der Viren integriert, so dass die gestörten Lipidasymmetrien der zellulären Membranteile in die viralen Envelopes mit übernommen werden. In diesem Sinne ist hier auch der Ausdruck "abnormale virale Membranphysiologie" zu verstehen. Durch das Europäische Patent 0149486 ist es bekannt, wenigstens ein Histon und / oder wenigstens einen wirksamen Histonabschnitt zur Diagnose und zur Immuntherapie, zur Therapie von endokrinologischen Störungen und zur Krebstherapie zu verwenden.
Durch das Europäische Patent 0392315 ist ergänzend zum vorstehenden Stand der Technik weiterhin bekannt, dass insbesondere Histon H1 oder sein wirksamer Abschnitt zur Krebstherapie geeignet ist.
Durch das Europäische Patent 0438756 und das US-Patent 5780432 ist weiterhin ein Arzneimittel bekannt, das aus einem Zytostatikum als einen ersten Wirkstoff und einem Histon oder seinem aktiven Abschnitt als einen zweiten Wirkstoff besteht, die gemeinsam eine synergetische Wirkung bei zur Krebstherapie und zur Therapie von Autoimmunerkrankungen ausüben.
Durch die deutsche Patentanmeldung DE 197 15 149 A1 und die PCT-Anmeldung mit der Internationalen Veröffentlichungsnummer WO 98/46252 ist ein Therapeutikum auf der Basis von Histon H1 oder histonähnlichen Proteinen oder wirksamen Teilen hiervon zur Behandlung von Krebszellen, insbesondere des blutbildenden Systems bekannt, die zellmembranständige Corehistone oder corehistonähnliche Polypeptide als Rezeptoren aufweisen. Dabei kann der therapeutische Histon H 1 -Wirkstoff auch ein rekombinanter H1-Subtyp sein.
Durch J. J. Killian et al. in der Zeitschrift Emerging Therapeutic Targets (1999) 3 (3), Seiten 454 - 468 "Cell Membrane Lipids as Experimental Therapeutic Targets" und durch S. Ran et al. in der Zeitschrift Clin. Cancer Dis. 2005, February 15, 1 1 (4): 1551-62 "Antitumor Effects of a Monoclonal Antibody that binds Anionic Phospholipids on the Surface of Tumor Blood Vessels in Mice" ist bekannt, dass anionische Phospholipide, insbesondere Phosphatidylserin, in Endothelzellen von Tumorgefäßen in Mäusen als Targets für monoklonale Antikörper dienen mit dem Ziel, durch die Unterbindung der Blutversorgung die Tumore zu zerstören. Durch die Europäische Patentanmeldung 04011015.7 vom 07.05.2004 ist diesseits bereits vorgeschlagen worden, den erfindungsgemäßen Wirkstoff insbesondere zur Frühdiagnose und/oder zur Präventivtherapie von virusinfizierten lebenden Zellen zu verwenden, wobei seine Wirksamkeit selektiv gegen Zellmembranen, insbesondere Phospholipidmembranen virusinfizierter Zellen gerichtet ist, die nach dem
Virusbefall als Erkennungszeichen für den Virusbefall verändert (modifiziert) sind, und dabei in den Zellmembranen auch Histone aufweisen, die bei gesunden Zellen, die nicht von Viren befallen sind, bisher nur im Zellkern nachgewiesen werden konnten.
Durch H. Zhao, K. J. Kinnunen et al. in der Zeitschrift Biochemistry 2004, 43; 10192 - 10202 "Interactions of Histone H1 with Phospholipids and Comparison of its Binding to Giant Liposoms and Human Leukemic T-cells" ist bekannt, dass bovines Histon H1 an Phosphatidylserin von Liposomen und leukämischen T-Zellen bindet und diese daraufhin zerstört.
Aufgabe der Erfindung ist es, einen medizinischen Wirkstoff zur Verfügung zu haben, der nicht nur eine Erkennungsfunktion gegenüber der Erkrankung an soliden Tumoren und/oder gegenüber einer Viruserkrankung bei Menschen und Säugetieren oder gegenüber solchen latent drohenden Erkrankungen aufweist, sondern zugleich auch ein zytostatisches oder virostatisches Wirkungspotential zur Zerstörung von pathogenen Zellen mit gestörter Lipidasymetrie aufweist, wie sie für virusbefallene Zellen und in soliden Tumoren sowohl für die Tumorzellen als auch für die Endothelzellen der die Tumore versorgenden Blutgefäße charakteristisch ist.
Dabei geht die Erfindung von der Erkenntnis aus, dass die Membranen von pathogenen Zellen, insbesondere Zellen solider Tumore und/oder von virusbefallenen Zellen eine gestörte Asymmetrie der Lipidzusammensetzung in den Membrandoppelschichten aufweisen, die durch ein erhöhtes Vorkommen von anionischen Phospholipiden, insbesondere Phosphatidylserin in der Außenschicht der Membranen gekennzeichnet ist. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch einen biologischen Wirkstoff mit diagnostischen und/oder therapeutischen Eigenschaften gelöst, der wenigstens einen Bestandteil enthält oder aus ihm besteht und ausgewählt ist aus einer Gruppe von Stoffen bestehend aus: - Histonen
- kovalent modifizierten Histonen
- histonähnlichen Polypeptiden
- biologisch aktiven Sequenzen der Histone und histonähnlichen Polypeptiden
als Mittel zur
Unterbindung der Versorgung von soliden Tumoren über ihre Blutgefäße, - Abtötung von Zellen, die von Viren befallen sind und
bei abnormalen zellulären und/oder viralen Membranphysiologien aufgrund fehlerhafter Regulierungen der Phospholipide in den äußeren zellulären Membranbereichen.
Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen und der nachfolgenden Beschreibung für vorteilhafte Verwendungsbeispiele.
Die zellulären Membranen solider Tumoren aber auch die Endothelzellen der Blutgefäße, die die soliden Tumoren vor allem mit ihrem erhöhten Sauerstoffbedarf versorgen, besitzen - wie auch die Tumoren - jeweils eine pathologisch gestörte Membranphysiologie, die auf fehlerhafte Regulierungen, zur Unterdrückung von anionischen Phospholipiden, insbesondere Phosphatidylserin in den äußeren Membranschichten zurückzuführen sind. Der erfindungsgemäße Wirkstoff läßt sich daher zur Schädigung der Endothelzellen von Blutgefäßen verwenden, die zur Versorgung der soliden Tumoren dienen. Beispielsweise wird z. B. rekombinantes humanes Histone rH1.3 als erfindungsgemäßer Wirkstoff verwendet. Die Erfindung ist hierauf nicht beschränkt, so sind auch andere H1-Subtypen H1.0, H1.1 , H1.2, H1.4, H1.6, H1.t und H1.x und ihre biologisch aktiven Abschnitte aber auch die Corehistone als Wirkstoff erfindungsgemäß verwendbar.
Histon als Wirkstoff läßt sich weitgehend frei von Nebenwirkungen für den betroffenen Organismus und dessen Immunsystem in therapeutischen Dosen von z.
B. 10"1 bis 10 2 μM verwenden.
Histon rH1.3 als diagnostischer und zugleich therapeutischer Wirkstoff wird über den Blutstrom in die Blutgefäße von Tumoren eines Patienten gebracht, der an soliden Tumoren erkrankt ist. Der Wirkstoff greift in den Blutgefäßen an den
Außenseiten der Membranen ihrer Endothelzellen an, die die Innenwände der pathologischen Blutgefäße in oder an den soliden Tumoren bilden.
Durch die Bindung des als Wirkstoff eingesetzten Histons (H 1 ) an Phosphatidylserin (PS) und/oder an membranständige Histone der Endothelzellen ändert sich die weitgehend ungeordnete Struktur von H1 in eine geordnete Struktur H1 α mit α- Helix-Anteilen (amphipathische Helix) was sich mit der Beziehung
H1 + nPS → H1α[PS]n
veranschaulichen lässt.
Hierdurch wird eine m-fache Selbstaggregation von H1α bewirkt, die durch die Beziehung
mH1α[PS]n → {H1α[PS]n}m
weiter charakterisiert werden kann. Die Selbstaggregationen der Histone (hier H1) an den Membranen der Endothel- zellen der Tumorblutgefäße führt zu Apoptose und zu einer Porenbildung in den
Endothelzellmembranen was zum Auslaufen und damit zur Zerstörung der Endothelzellen führt. Dieser fortlaufende Zerstörungsprozess an vielen Endothelzellen führt letztlich zur massiven Gefäßschädigung und damit zur Unterversorgung der soliden Tumore mit Sauerstoff und Nährstoffen.
Der erfindungsgemäße Wirkstoff bindet nicht nur an den Membranen der Endothelzellen von Blutgefäßen an und im Inneren von Tumoren, er bindet auch an die Membranen von virusinfizierten Zellen, die auf Grund des Virusbefalls in ihren Doppelschichten eine gestörte Lipidasymmetrie aufweisen.
Schließlich eröffnet der erfindungsgemäße Wirkstoff neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten gegenüber Zellen, die von Viren befallen sind und die vor allem aber nicht ausschließlich über Körperflüssigkeiten für den Wirkstoff erreichbar sind. Durch die Lyse der von Viren befallenen Zellen auch bereits vor der
Freisetzung der Viren aus ihren Wirtszellen sind diese durch die abnormale Lipidasymmetrien der Lipiddoppelmembranen der Wirtszellen für den erfindungsgemäßen Wirkstoff erkennbar, der allein oder im Verbund mit Zyto- und/oder Virostatika, die von Viren befallenen Wirtszellen zerstört und damit die Vermehrung der Viren verhindert.
In vielen Fällen reicht dabei eine Konzentration des Wirkstoffes z.B. rH1.3 von z. B. 10~1 bis 10 2 μM aus.
Da der erfindungsgemäße Wirkstoff für sich und auch als Vehikel für Zyto- und
Virostatika die Blut/Gehirnschranke überwindet, ergeben sich auch neue diagnostische oder therapeutische Möglichkeiten bei Erkrankungen im Gehirn, insbesondere zur Frühdiagnose von Gehirnzellen, die eine abnorme Lipidasymmetrie in der Lipiddoppelmembran besitzen.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines biologischen Wirkstoffes bei abnormalen zellulären und viralen Membranphysiologien in humanen und Säugetierorganismen, wobei der Wirkstoff diagnostische und/oder therapeutische Eigenschaften aufweist und wenigstens einen Bestandteil enthält oder aus ihm besteht, ausgewählt aus der Gruppe von Stoffen bestehend aus: - Histonen
Kovalent modifizierten Polyseptiden
Biologisch aktiven Sequenzen der Histone und histonähnlichen
Polyseptiden
als Mittel
zur Unterbindung der Versorgung von soliden Tumoren durch Apoptose und Membranschädigung der Endothelzellen ihrer Blutgefäße, zur Abtötung mittels Apoptose und Membranschädigung von Zellen, die von Viren befallen sind zur Abtötung von Tumorzellen mit gestörter Lipidasymmetrie.
2. Biologischer Wirkstoff nach Anspruch 1 als Mittel zur Hemmung oder Unterdrückung der Angiogenese in oder im Kontakt mit soliden Tumoren
3. Biologischer Wirkstoff nach Anspruch 1 in Verbindung mit einem Markermolekül z.B. einer Fluoreszenzgruppe zu diagnostischen Zwecken.
4. Biologischer Wirkstoff nach Anspruch 1 in Verbindung mit Zyto- und/oder Virostatika zur Verbundtherapie mit den wirkstoffeigenen zyto- und/oder virostatischen Eigenschaften zur synergetischen Wirkungsmaximierung.
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