ES2553234T3 - CXCR1 como un predictor de respuesta a tratamiento con agente terapéutico dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico - Google Patents

CXCR1 como un predictor de respuesta a tratamiento con agente terapéutico dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico Download PDF

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Abstract

El uso de CXCR1 como biomarcador en un método para predecir la respuesta en un sujeto con cáncer al tratamiento con un agente terapéutico dirigido a Receptor de Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR).

Description

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tratamiento del cáncer con un inhibidor de EGFR. La cuantificación o la hibridación de cada elemento dispuesto sobre el microsistema permiten la determinación de la abundancia del correspondiente ARNm. El análisis de microsistemas puede, por ejemplo, llevarse a cabo usando equipamiento disponible comercialmente, por ejemplo usando la tecnología Affymetrix GenChip®.
En otra realización, el nivel de expresión se puede medir determinando el nivel de proteína del biomarcador CXCR1 (medido, por ejemplo, mediante técnicas proteómicas de inmunohistoquímica, por ejemplo usando un anticuerpo monoclonal CXCR1 disponible comercialmente, el ensayo Inmunosorbente Ligado a Enzima (ELISA), SDS-PAGE bidimensional, ensayo de transferencia Western blot, inmunoprecipitación, clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) o citometría de flujo). Dichos métodos pueden incluir tecnologías basadas en membranas, disolución o chips para la detección y/o cuantificación de proteína CXCR1.
La expresión del biomarcador CXCR1 puede detectarse y medirse usando estrategias basadas en anticuerpos, donde se pueden usar tanto anticuerpos policlonales como monoclonales específicos para el biomarcador, CXCR1, para detectar la expresión epitelial de tumor. Típicamente, un anticuerpo que se une específicamente al biomarcador descrito en la presente memoria, por ejemplo CXCR1, proporciona una señal de detección que resulta de la unión específica a su proteína diana y que no detecta otras proteínas en ensayos inmunoquímicos y que pude inmunoprecipitar CXCR1 desde la disolución. La determinación inmunohistoquímica del nivel de un biomarcador referenciado en la presente memoria, por ejemplo CXCR1, será esencialmente cualitativa. Sin embargo, esto aún puede permitir el agrupamiento prognóstico de un sujeto que esté siendo evaluado como un sujeto que responde o que no responde a un modulador de EGFR, por ejemplo un inhibidor.
La determinación del nivel de expresión de al menos un CXCR1 puede ser cualitativa (por ejemplo, superior o inferior al control, considerando por ejemplo una muestra teñida inmunohistoquímicamente) o cuantitativa. En las realizaciones, opcionalmente, el nivel de expresión de un biomarcador puede ser al menos del doble, al menos del triple, al menos del cuádruple o más, respecto a un control. En otras realizaciones, opcionalmente, se puede determinar que el nivel de expresión de un biomarcador tiene un valor-p < 0,05 en análisis Anova (test t) u otro análisis estadístico relevante.
En las realizaciones, los métodos de la invención pueden llevarse a cabo in vitro, por ejemplo sobre muestras obtenidas de un sujeto. En realizaciones alternativas, algunos métodos de la invención se pueden llevar a la práctica con datos generados previamente a partir del sujeto (por ejemplo, datos generados a partir de datos de microsistemas de una muestra tumoral) y por tanto no requieren el uso directo de una muestra física del paciente. Para cada aspecto de la invención, los métodos pueden incluir la etapa adicional de crear un informe para un sujeto que contiene un resumen de los niveles de expresión del biomarcador CXCR1, en una muestra tumoral. En un aspecto este informe es una forma electrónica.
En las realizaciones, el uso del biomarcador descrito en la invención, CXCR1, puede usarse en tándem con otros biomarcadores definidos. En las realizaciones, al menos un biomarcador usado en estos protocolos incluye CXCR1
o fragmentos del mismo que proporcionan la determinación de la expresión o la actividad de CXCR1 en una célula. En las realizaciones, se selecciona al menos un biomarcador de CXCR1.
En las realizaciones, el uso de CXCR1 como biomarcador, puede usarse solo o en combinación con otros biomarcadores como test predictivo o como medio para seleccionar sujetos que probablemente responderán de forma beneficiosa a
la administración de un agente terapéutico dirigido a EGFR, por ejemplo un inhibidor de EGFR, en combinación con quimioterapia basada en oxaliplatino como tratamiento para cáncer colorrectal de estadio IV o metastásico,
la administración de un agente terapéutico dirigido a EGFR, por ejemplo un inhibidor de EGFR, en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina como tratamiento para cáncer colorrectal de estadio IV o metastásico, o
la administración de un agente terapéutico dirigido a EGFR, por ejemplo un inhibidor de EGFR, en combinación con otro agente quimioterapéutico aprobado contra el cáncer como adyuvante tras tratamiento quirúrgico para sujetos diagnosticados con cáncer colorrectal de estadio temprano (estadios II/III) que incluye, aunque sin limitación, una combinación de quimioterapia basada en oxaliplatino, irinotecan y/o fluoropirimidina.
En las realizaciones, los resultados de los métodos de la invención pueden comunicarse a partes que incluyen un médico, un investigador o un sujeto para uso en la determinación de opciones de tratamiento adicionales. En las realizaciones, los resultados se pueden proporcionar en una forma que sea transmisible a dichas partes. Los resultados pueden proporcionarse en una forma tangible tal como papel, medio legible con ordenador o similar, o en un medio intangible, por ejemplo una señal electrónica, e-mail, o a través de una página web. Alternativamente, los resultados se pueden registrar en un sonido y ser transmitidos a través de un medio adecuado tal como líneas de cable digital, cables de fibra óptica, comunicación Wireless o similar. Por consiguiente, los métodos pueden abarcar un método para producir una forma transmisible de un resultado del nivel de expresión de un biomarcador, preferiblemente CXCR1 en una muestra de tumor.
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que inhiban el mecanismo de transducción de señal de EGFR. En las realizaciones, un inhibidor de EGFR puede inhibir directamente la actividad de quinasa del EGFR. En las realizaciones, el inhibidor de EGFR es un anticuerpo específico de EGFR, que puede unirse a cualquiera de los dominios conocidos del receptor, que incluyen el dominio de unión a ligando o los sitios de unión alternativos del receptor dentro de la estructura conocida del receptor. En otras realizaciones, el inhibidor de EGFR es una molécula pequeña, por ejemplo un inhibidor de tirosina quinasa selectivo de EGFR. En las realizaciones, un inhibidor de EGFR puede ser Gefitinib (Iressa®) (Astrazeneca), Erlotinib (Tarceva®) (OSI), Cetuximab (Erbitux®) (Merck, Serono), Panitumimab (Vectibix®) (Amgen) u otros inhibidores anti-EGFR y mezclas de los mismos. En las realizaciones, los inhibidores de EGFR pueden incluir inhibidores de tirosina quinasa de EGFR como se conocen en la técnica. En las realizaciones, el inhibidor de EGFR puede ser Cetuximab (Merck Serono) o Panitumumab (Amgen). En una realización el inhibidor de EGFR puede ser Cetuximab (Merck Serono). Cetuximab (IMC-C225) es un anticuerpo monoclonal de IgG quimérico (humano/ratón), también conocido con el nombre comercial ERBITUX. Adicionalmente, el agente puede atacar a otros miembros de la familia de receptor EGFR, que incluyen el uso de Herceptina para atacar ErbB2 en el cáncer de mama.
“Quimioterapia” tal como se usa en la presente memoria puede incluir agentes de alquilación de ADN, antimetabolitos, alteradores de microtúbulos, intercaladores de ADN y terapia hormonal. En las realizaciones, la quimioterapia puede incluir, aunque sin limitación, terapia con cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, irinotecan o taxano, dependiendo del tipo de tumor que padezca el sujeto.
“Anticuerpo” tal como se usa en la presente memoria incluye moléculas de inmunoglobulina intactas, así como fragmentos de las mismas, tales como Fab, F(ab’)2 y Fv, que son capaces de unirse a un epítopo de CXCR1.
“Tumor”, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier crecimiento y proliferación celulares neoplásicos, tanto benignos como malignos, y a todas las células y tejidos cancerosos y pre-cancerosos.
“Cáncer” tal como se usa en la presente memoria es un nombre genérico para un amplio rango de malignidades celulares que se caracterizan por un crecimiento descontrolado, una falta de diferenciación y la capacidad para invadir tejidos locales y metastatizar. Dichas malignidades neoplásicas pueden afectar a varios tejidos y órganos del cuerpo, por ejemplo, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer cervical, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer del tracto urinario, cáncer de tiroides, cáncer renal, carcinoma, melanoma, cáncer de cerebro, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de célula escamosa de cabeza y cuello, cáncer endometrial, mieloma múltiple, cáncer rectal y cáncer esofágico. En una realización particular, el cáncer es cáncer colorrectal.
Los términos “sujeto” y “paciente” se usan en la presente memoria de forma intercambiable para referirse a un mamífero que está siendo evaluado para tratamiento y que está siendo tratado. En una realización, el mamífero es un humano.
Los términos “tratamiento”, “tratar” y similares se refieren a la administración de un agente con el fin de obtener un efecto. El efecto puede ser profiláctico y/o puede ser terapéutico. Por “terapéutico”, tal como se usa en la presente memoria, se pretende indicar la eliminación o paliación de un cáncer. Esto significa que la supervivencia o la esperanza de vida del paciente de cáncer aumentarán o que uno o más síntomas del cáncer se ven reducidos. Por ejemplo, esto puede abarcar una reducción de la tasa de crecimiento del cáncer o del volumen tumoral. La determinación del volumen tumoral se puede realizar mediante técnicas de imágenes de un paciente de cáncer, tal y como se aplican en la técnica.
Las referencias a material o información citadas contenidas en el texto no deberían entenderse como una concesión a que el material o la información formen parte del conocimiento general común o que sean conocidos en cualquier país.
A lo largo de la especificación, a menos que el contexto dicte lo contrario, los términos “comprende” o “incluye”, o variaciones de conjugación verbal de los mismos, se entenderán como que implican la inclusión de un número entero o grupo de números enteros establecido de números enteros, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o grupo de números enteros.
En este punto se procede a describir una realización de la presente invención únicamente a modo de ejemplo, en referencia a los figuras acompañantes.
La Figura 1 ilustra la Tabla 1 con la caracterización de la cohorte de pacientes.
La Figura 2 ilustra la Tabla 2. Regresión logística multivariable para la respuesta a las 12 semanas.
La Figura 3 ilustra la Tabla 3. Regresión logística multivariable para respuesta a cualquier tiempo.
La Figura 4 ilustra la Tabla 4. Análisis de supervivencia univariable.
La Figura 5 ilustra la Tabla 5. Análisis de supervivencia multivariable.
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Ejemplo 3 – Determinación de parámetros clínicos contra la supervivencia de pacientes
La supervivencia fue independiente de la Rama de Tratamiento del ensayo, mientras que la edad del paciente roza la significación. La expresión de CXCR1 epitelial tumoral o el nivel de expresión de CXCL8 dentro del infiltrado inflamatorio no se correlacionaron con una supervivencia mejorada del paciente a lo largo de la cohorte, en el análisis univariable. Sin embargo, una expresión elevada de CXCR1 se correlacionó con una mejora de la supervivencia en los pacientes tratados con Cetuximab (p=0,007). Por el contrario, el estatus de K-Ras no se asoció a la supervivencia global (p=0,305) o incluso a la respuesta a Cetuximab (p=0,746) (Tabla 4). La realización de un análisis multivariable confirmó que una elevada expresión de CXCR1 se correlaciona con una mejoría en la supervivencia global en pacientes tratados con Cetuximab (p=0,019) (Tabla 5).
Ejemplo 4 – Impacto prognóstico de la expresión de CXCR1 en pacientes tratados con Cetuximab
Los pacientes fueron estratificados en dos cohortes en base a una expresión de CXCR1 elevada o baja, que fue determinada usando el nivel de expresión de mediana como umbral de discriminación. Tras esta estratificación, se consideró que 18 pacientes que habían recibido Cetuximab presentaban una baja expresión de CXCR1 mientras que 29 pacientes presentaban una elevada expresión de CXCR1. Los pacientes con una baja expresión de CXCR1 presentaron una supervivencia global de mediana de 7,97 meses, mientras que los pacientes con una alta expresión de CXCR1 presentaron una supervivencia global de mediana de 19,033 meses (p=0,001) (Figura 6; Tabla 6). En una determinación paralela llevada a cabo en pacientes que no recibieron Cetuximab, no se observó ninguna diferencia en la supervivencia global de mediana de los pacientes con una baja expresión de CXCR1 (10,33 meses) o con una alta expresión de CXCR1 (10,73 meses) (Figura 8; Tabla 7). En conjunto estos análisis demuestran la especificidad de la expresión de CXCR1 en relación con la supervivencia del paciente en pacientes tratados con Cetuximab.
Ejemplo 5 – Capacidad de la expresión de CXCR1 para predecir el resultado clínico de pacientes en la terapia con Cetuximab
El análisis de pacientes que habían recibido solo quimioterapia o quimioterapia en combinación con Cetuximab determinó una baja expresión de CXCR1 en 38 pacientes, de los cuales 18 recibieron Cetuximab además de quimioterapia. En los pacientes con una baja expresión de CXCR1, la adición de Cetuximab en realidad presentó un efecto adverso sobre la supervivencia global de dichos pacientes, reduciendo la supervivencia global de mediana de 10,5 meses a 7,97 meses (Figura 12; Tabla 9).
El análisis de pacientes con niveles de expresión de CXCR1 tumorales elevados presentó un perfil muy diferente. De los 55 pacientes con una expresión elevada de CXCR1, 33 pacientes recibieron Cetuximab en combinación con quimioterapia. En dichos pacientes, la adición de Cetuximab mejoró la supervivencia global de 10,73 meses a 18,03 meses (p=0,013) (Figura 10; Tabla 8). Por lo tanto, estos datos revelan claramente que una expresión elevada de CXCR1 tumoral predice que dichos pacientes derivarán un beneficio clínico de la provisión de Cetuximab a un régimen de quimioterapia basada en oxaliplatino/5-fluorouracilo.
En resumen, ese análisis indicó que el receptor de quimiocina de CXCR1 es un factor prognóstico robusto y un marcador predictivo de la respuesta del paciente a Cetuximab en el cáncer colorrectal.
En los ejemplos anteriores, la expresión de CXCR1 se determinó usando un protocolo de inmunohistoquímica optimizado, utilizando un anticuerpo monoclonal de CXCR1 disponible comercialmente.
Listado de secuencias
A continuación se proporcionan las secuencias de ácido nucleico y de aminoácidos del gen y la proteína de CXCR1 descritos en la presente memoria. Otros refinamientos y/o caracterizaciones adicionales de tránscritos adicionales a los que se asignan estos nombres de gen se consideran incluidos en el alcance de las reivindicaciones, y además los polimorfismos existentes o definidos y/o las mutaciones de dichos genes están incluidos en las definiciones de dichos genes y entran dentro del alcance de las reivindicaciones enumeradas en la presente solicitud de patente.
Definición molecular de CXCR1
La secuencia de nucleótidos de CXCR1 es accesible en bases de datos públicas a través del número de acceso NM_000634 y se proporcionan en la presente memoria como SEQ ID NO: 1. En las realizaciones, el término CXCR1 incluye las formas activas de CXCR1 y los fragmentos activos del mismo.
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Claims (1)

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