ES2550604T3 - Sales ventajosas de péptidos de receptores opioides mu - Google Patents
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Abstract
Una sal de péptido en donde el péptido es SEQ ID NO: 13 y en donde la sal es acetato.
Description
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E14189232
20-10-2015
La presente invención también proporciona la sal de péptido para uso en métodos para proporcionar analgesia, alivio de trastornos gastrointestinales tales como diarrea, y terapia para la dependencia de drogas en pacientes, tales como mamíferos, incluyendo los seres humanos, cuyo método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de los péptidos, o sales de los mismos, de esta invención. La diarrea puede estar causada por una serie de fuentes, tales como una enfermedad infecciosa, cólera, o un efecto o efecto secundario de diversos fármacos o terapias, incluyendo los utilizados para la terapia contra el cáncer. Para la aplicación de las sales de péptidos de la presente invención a humanos, es preferible administrarlas mediante administración parenteral o por vía entérica.
Las sales de péptidos de la invención objeto también se pueden emplear para proporcionar tratamientos antiinflamatorios. En este contexto, los solicitantes hacen referencia al documento de Estados Unidos 2004/0266805.
La dosificación de la cantidad eficaz de los péptidos varía y también depende de la edad y el estado de cada paciente individual que se va a tratar. Sin embargo, las dosificaciones unitarias adecuadas pueden ser desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg. Por ejemplo, una dosis unitaria puede ser desde aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 50 mg. Una dosis unitaria de este tipo se puede administrar más de una vez al día, por ejemplo, dos o tres veces al día.
Métodos experimentales
Morfología. Un microscopio Zeiss universal configurado con una fuente de luz visible polarizada, se utilizó para evaluar las propiedades ópticas de las muestras. Los especímenes se montaron típicamente sobre un portaobjetos para el microscopio. El aumento era típicamente de 125X. Se registraron observaciones del tamaño y la forma de la partícula/cristal. También se observó la presencia de birrefringencia.
Estequiometría -1H-RMN. Las muestras se prepararon disolviendo 3-7 mg en dimetilsulfóxido (DMSO)-d6 con 0,05% (v/v) de tetrametilsilano (TMS). Los espectros se recogieron a temperatura ambiente en un espectrómetro de FT-RMN Varian Gemini de 300 MHz.
Estequiometría -Cromatografía iónica. Se prepararon soluciones estándares generalmente en el intervalo de 5 a 50 µg/ml. Las muestras se disolvieron y se analizaron con un cromatógrafo de iones Dionex DX-600, configurado con una columna AminiPac PA 10 para el análisis de ácido aspártico y una columna AS4A-SC/AG4A-SC para los ácidos maleico, clorhídrico y láctico y un detector de conductividad.
Solubilidad. La solubilidad de las sales seleccionadas del cribado primario se determinó a temperatura ambiente en tampón acuoso con pH 7, mediante una técnica visual. La solubilidad de las sales a mayor escala se determinó visualmente en tampones acuosos a pH 4,7 y 10 tanto mediante técnica visual como análisis de HPLC junto con las muestras de estabilidad, utilizando la misma condición cromatográfica (véase la sección de análisis de HPLC).
Propiedades térmicas mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC). Los datos de la DSC se recogieron en un aparato DSC de TA Instruments 2910. En general, las muestras en el intervalo de masa de 1 a 10 mg se fijaron en crisoles de aluminio para muestras y se escanearon desde 25°C hasta más allá de la fusión a 10°C/minuto, usando una purga de nitrógeno a 50 mL/min.
Propiedades térmicas mediante análisis termogravimétrico (TGA). Los datos del TGA se recogieron en un aparato de TGA de TA Instruments 2950. En general, las muestras en el intervalo de masa de 5 a 15 mg se colocaron en un crisol abierto de platino para muestras, tarado previamente y se exploraron desde 25 a aproximadamente 300°C a 10°C/minuto utilizando una purga de nitrógeno.
Microscopía óptica de platina caliente (HSM). Un microscopio Zeiss universal configurado con una fuente de luz visible polarizada y un accesorio de platina caliente Mettler se utilizó para analizar la base libre CYT-1010. Se montó una muestra en un portaobjetos del microscopio con una gota de aceite de inmersión y una cubierta de vidrio. El aumento era 400X. La muestra se calentó desde 25°C a aproximadamente 300°C a 3 o 10°C/minuto. Se registraron observaciones de cambio de fase, recristalización, evolución de burbujas, etc.
Cristalinidad mediante difracción de rayos X (DRX) de polvos. Los patrones de difracción se recogieron utilizando un difractómetro Bruker D8 Disvovery, configurado con una etapa de XYZ, vídeomicroscopio láser para el posicionamiento y detector de área HiStar. Los tiempos de recogida fueron 120 segundos a temperatura ambiente. Un tubo de radiación de Cu Kα de 1,5406 Å funcionaba a 40 kV y 40 mA. La óptica de rayos X consiste en un espejo Gobel acoplado con un colimador con agujero de alfiler de 0,5 mm. Análisis continuos theta-theta se emplearon con una distancia de muestra-detector de 15 cm, lo que proporciona un intervalo eficaz 20 de 4-40°. Las muestras se montaron en placas de cuarzo de fondo bajo (9 mm de diámetro, 0,2 mm de profundidad de la cavidad).
Espectroscopia infrarroja (FTIR). Los espectros infrarrojos se obtuvieron con un espectrómetro infrarrojo Nicolet 510 M-O de transformada de Fourier, equipado con un dispositivo de reflectancia total atenuada Harrick Splitpera®. Los espectros se adquirieron con 4000-400 cm-1 con una resolución de 4 cm-1 y se recogieron 128 exploraciones para cada análisis.
Estabilidad de la solución. Cuatro candidatos de sales se disolvieron (por duplicado) en acetonitrilo:agua (90:10) con
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- Tabla 2: Formas salinas evaluadas
- Acetato
- Hipurato Mucato Tartrato (L)
- Aspartato (L)
- Clorhidrato Fosfato Gluconato (D)
- Citrato
- Lactato Sulfato Maleato
- Fumarato
- Malato (L) Hemi-sulfato Succinato
Ejemplo 2 -Caracterización de la base libre
El análisis DRX indicó que la base libre era cristalina, tal y como se muestra en la Figura 1. Una superposición de termogramas DSC y TGA se puede observar en la Figura 2. El termograma DSC mostraba múltiples eventos
5 térmicos: una pequeña endoterma con una temperatura de inicio de 256,2°C y un valor de entalpía de ΔH = 20 J/g, seguida inmediatamente por una pequeña exoterma. El segundo pico endotérmico era un pico agudo con una temperatura de inicio de 286,3°C y un valor de entalpía de 95,7 J/g. El termograma TGA mostraba la pérdida de peso debido a compuestos volátiles de 2,9% en peso (25°C-150°C).
Un análisis con microscopía de fase caliente indicó que las partículas de la base libre tenían una forma irregular,
10 laminar y no parecían birrefringentes. La fusión de la muestra se completó a aproximadamente 288°C. No había otros eventos térmicos evidentes.
Los espectros H-MHR y FTIR de la base libre se muestran en la Figura 3 y la Figura 4, respectivamente.
El análisis DVS de la base libre indicaba una absorción de agua no estequiométrica de hasta 1,7% en peso con 90% de HR (Figura 5).
15 Los datos de la estabilidad de la base libre no mostraron cambios significativos en los valores de HPLC-TAN después de la exposición al calor, la luz o el oxígeno (Tablas 6-9).
Ejemplo 3 – Caracterización de sales primarias
Se prepararon y se analizaron quince monosales y una hemisal mediante difracción de rayos X de polvos. El comportamiento térmico de las sales primarias se estudió mediante un análisis DSC y TGA. Los resultados
20 analíticos se resumen en la Tabla 3. Como se puede observar en la tabla, algunas sales eran cristalinas, otras estaban poco ordenadas o eran amorfas. La cristalinidad de algunas sales mejoró suspendiéndolas en agua durante aproximadamente una semana. El comportamiento térmico de algunas sales era complejo con los múltiples eventos térmicos observados en el calentamiento. Endotermas debidas a la deshidratación y/o la eliminación de disolvente para algunas de las sales también eran evidentes.
- Tabla 3: Cristalinidad y datos térmico de las sales seleccionadas
- Sal
- Cristalinidad por DRX Resultados de DSC Resultados de TGA (pérdida de peso)
- HCI
- Mono Poco ordenada, madurada por agitación en agua, cristalinidad mejorada. Pequeña endoterma a 230°C con ΔH = 10 J/g, fusión con descomposición a 283°C. Pérdida de peso del 3% a 150°C
- Sulfato
- Hemi Amorfa, madurada por agitación en agua, permaneció amorfa
- Sulfato
- Mono cristalina Endoterma amplia a ~100°C, fusión con descomposición a 283°C. Pérdida de peso del 5% a 150°C y continuó hasta la fusión
- Aspartato (L)
- Mono Cristalina Inicio endoterma: 270°C, ΔH = 241 J/g (fusión + descomposición). 1,4% (25-150°C). Peso estable hasta 225°C
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- Tabla 3: Cristalinidad y datos térmico de las sales seleccionadas
- Sal
- Cristalinidad por DRX Resultados de DSC Resultados de TGA (pérdida de peso)
- Maleato
- Mono Poco ordenada, madurada por agitación en agua, cristalinidad mejorada. Inicio endoterma: 237°C, ΔH = 95 J/g Pérdida de peso del 2,3% a 150°C, y gran pérdida de peso después de 150°C.
- Fosfato
- Mono Cristalina Endoterma amplia a ~200°C con ΔH = 40 J/g, fusión con descomposición a 308° Pérdida de peso del 2,2% a 150°C, y gran pérdida de peso después de 175°C.
- Tartrato (L)
- Mono Cristalina Endoterma amplia a 86°C, pequeña endoterma a 139°C, con descomposición a 252°C 2,0% (25-150°C)
- Fumarato
- Mono Cristalina Inicio endoterma: 263°C, ΔH = 111 J/g, 5,3% (25-175°C)
- Mucato
- Mono Cristalina Una endoterma amplia a ~75100°C, una endoterma doble a 207°C 2,7% (25-150°C)
- Citrato
- Mono Amorfa, madurada por agitación en agua, permaneció amorfa.
- Malato (L)
- Mono Cristalina Inicio endoterma: 260,3°C, ΔH = 157 J/g, 1,0% (25-150°C), pérdida de peso después de 150°C y hasta la fusión
- Hipurato
- Mono Poco ordenada, madurada por agitación en agua, cristalinidad mejorada, pero el patrón de DRX se emparejó con el material de partida de la base libre, no se formó sal.
- Gluconato (D)
- Mono El patrón de DRX se emparejó con el material de partida de la base libre, no se formó sal.
- Lactato (L)
- Mono Cristalina Inicio endoterma: 234°C, ΔH = 116 J/g, 3,0% (25-150°C)
- Succinato
- Mono Poco ordenada, madurada por agitación en agua, cristalinidad mejorada. Una endoterma amplia a ~75°C, una endoterma doble a 248°C 2,5% (25-150°C)
- Acetato
- Mono Dos muestras generadas: DRX de una muestra se emparejó con la base libre, la otra muestra estaba poco ordenada.
Solubilidad. Se determinó la solubilidad de las sales seleccionadas a partir del cribado primario. Las mediciones de la solubilidad se realizaron a temperatura ambiente en un tampón acuoso a pH 7,0. Los resultados de las mediciones de la solubilidad se muestran en la Tabla 4. Incluso a una concentración de 0,05 mg/ml, las soluciones de todas las sales todavía estaban turbias, indicando que la solubilidad de todas las sales era <0,05 mg/mL. Las soluciones de las sales lactato, malato y aspartato parecían menos nublabas/turbias que otras, lo que sugiere que su
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solubilidad puede ser ligeramente superior a la de las otras formas.
- Tabla 4: Solubilidad visual de la sales primarias en tampón acuoso a pH 7,0
- Sal
- Solubilidad visual (mg/ml)
- Aspartato (L)
- <0,05
- Tartrato (L)
- <0,05
- Maleato
- <0,05
- Malato
- <0,05
- Fosfato
- <0,05
- Lactato (L)
- <0,05
- Succinato
- <0,05
- Clorhidrato
- <0,05
La evaluación de las sales primarias se resume en la Tabla 5. Esta evaluación permitió la selección de cuatro sales para una evaluación adicional: aspartato, clorhidrato, lactato y maleato.
- Tabla 5. Resumen de las formas salinas del cribado primario de las sales
- Forma salina
- Comentarios
- Aspartato (L)
- Endoterma de fusión aislada, pequeña cantidad de volátiles, parece ligeramente más soluble que la mayoría de las otras formas salinas.
- Maleato
- Ligeramente más soluble que la mayoría de las otras formas salinas, TGA indicaba inestabilidad térmica después de 150ºC.
- Lactato (L)
- No era tan soluble como algunas otras, la muestra tenía 3% de volátiles, endoterma de fusión aislada.
- Clorhidrato
- La cristalinidad fue mejorada mediante maduración, 3% de volátiles, múltiples eventos en DSC.
- Tartrato (L)
- El patrón de DRX era muy similar a maleato, era ligeramente más soluble, pero una pequeña endoterma adicional en trazas de DSC podría indicar un comportamiento polimórfico.
- Malato
- El patrón de DRX era muy similar a tartrato, era ligeramente más soluble, endoterma aislada, poca cantidad de volátiles, pero pérdida de peso después de 150°C.
- Succinato
- La sal no cristalizaba bien, tuvo que madurar mediante suspensión, una de las sales menos solubles, la muestra tenía 2,5% de volátiles, endoterma doble en DSC.
- Sulfato
- La muestra tenía 5% de volátiles.
- Fumarato
- Pérdida de peso de 5,3% en TGA.
- Mucato
- No es una sal prometedora basándose en el comportamiento térmico.
- Fosfato
- Una de las menos solubles, múltiples endotermas, el perfil de pérdida de peso no es bueno.
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cuatro impurezas es la impureza a TRR 1,02, que está entre 0,4 y 0,5% del área en los cinco compuestos. La sal maleato también tiene un pico de impurezas muy elevado en el tiempo cero (2,7% del área) a TRR 1,14. Por tanto, la sal maleato tiene un % de área de pureza relativamente bajo de 96% del área. Los datos del perfil de impurezas a tiempo cero se muestran en la Tabla 11.
- Tabla 11. Perfil de impurezas a tiempo cero
- Impurezas a TRR
- Sal
- 0,87 0,89 0,92 0,95 1,02 1,03 1,14 1,18
- Base libre
- ND 0,09 0,05 ND 0,53 0,16 ND ND
- L-aspartato
- ND 0,05 0,09 0,07 0,46 0,10 0,12 <0,03
- Maleato
- ND 0,11 0,13 0,16 0,40 0,18 2,67 0,11
- Lactato
- ND 0,04 0,08 0,10 0,49 0,13 ND <0,03
- Clorhidrato
- <0,03 0,04 0,08 0,19 0,49 0,09 ND ND
5
Ejemplo 8 -Estabilidad
Estabilidad de la solución
Los datos de la estabilidad de la solución para la base libre y tres de las cuatro sales, L-aspartato, lactato y clorhidrato, mostraron una disminución entre 0,6 y 0,7% del área a 25°C y 60°C. En todas las soluciones de 10 estabilidad, incluyendo el maleato, apareció un nuevo pico de impurezas a TRR 0,21 que es de 0,5 a 0,6% del área de tamaño. Este pico es único para las muestras de estabilidad de la solución. Otra diferencia se observa con la sal maleato. El pico a TRR 1,14 disminuye desde un valor de tiempo cero de 2,7% a 1,7% del área a 25°C en solución y a 1,1% del área a 40°C en solución. Este es el mismo pico de impurezas que aumenta el 10% del área en la muestra de maleato en estado sólido a 60°C. Los datos del perfil de impurezas de la estabilidad de la solución se muestran
15 en las Tablas 12 y 13.
- Tabla 12: Estabilidad de la solución a 25°C Perfil de impurezas
- Impurezas a TRR
- Sal
- 0,21 0,89 0,92 0,95 0,98 1,02 1,03 1,14 1,18
- Base libre
- 0,50 0,06 0,04 0,06 ND 0,53 0,18 ND ND
- L-aspartato
- 0,52 ND 0,08 0,12 ND 0,48 0,16 0,07 ND
- Maleato
- 0,62 0,04 0,09 0,18 ND 0,42 0,16 1,71 0,07
- Lactato
- 0,59 0,05 0,11 0,14 ND 0,49 0,15 ND ND
- Clorhidrato
- 0,59 ND 0,04 0,21 0,50 0,14 ND ND
- Tabla 13: Estabilidad de la solución a 40°C Perfil de impurezas
- Impurezas a TRR
- Sal
- 0,21 0,89 0,92 0,95 0,98 1,02 1,03 1,14 1,18 1,32 2,39
5
10
15
20
25
30
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muestra a pequeña escala. La sal estaba relativamente seca: la cantidad de compuestos volátiles detectados para HCl era de 2,6%.
• La superposición DRX de la sal a mayor escala (negro) con un lote a pequeña escala (azul) se encuentra en la Figura 44. Los datos DSC/TGA para el aspartato a mayor escala están en la Figura 45, la Figura 46 muestra la superposición DSC con una muestra a pequeña escala. La muestra a mayor escala parece ser menos cristalina que la muestra a pequeña escala, a pesar de que la maduración adicional en agua se realizó para mejorar la cristalinidad. DSC muestra una sola fusión con un inicio de fusión más temprano que la muestra a pequeña escala, probablemente debido a la reducción de la cristalinidad. La muestra tenía 1,7% en peso de compuestos volátiles.
Realizaciones numeradas
La descripción se describe a continuación haciendo referencia a las siguientes realizaciones numeradas. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones.
- 1.
- Una sal de péptido en donde el péptido tiene una secuencia seleccionada a partir de SEQ ID NOs: 1-26 y la sal se selecciona entre el grupo que consiste en maleato, clorhidrato, lactato y aspartato.
- 2.
- La sal de péptido, de acuerdo con la realización 1, en donde el péptido es SEQ ID NO: 13.
- 3.
- La sal de péptido, de acuerdo con la realización 2, en donde la sal es la sal clorhidrato.
- 4.
- Una composición farmacéutica que comprende una sal de péptido en donde el péptido tiene una secuencia seleccionada a partir de SEQ ID NOs: 1-16 y la sal se selecciona entre el grupo que consiste en maleato, clorhidrato, lactato y aspartato.
- 5.
- La composición farmacéutica, de acuerdo con la realización 4, en donde el péptido es SEQ ID NO: 13.
- 6.
- La composición farmacéutica, de acuerdo con la realización 5, en donde la sal es la sal clorhidrato.
- 7.
- Una sal de péptido para uso en un método para tratar una afección que está modulada por la actividad del receptor de opioides μ, en donde dicho método comprende administrar a un paciente que requiera tal tratamiento, una sal de péptido en donde el péptido tiene una secuencia seleccionada a partir de SEQ ID NOs: 1-26 y la sal se selecciona entre el grupo que consiste en maleato, clorhidrato, lactato y aspartato.
- 8.
- La sal de péptido para uso en un método, de acuerdo con la realización 7, en donde el péptido es SEQ ID NO:
13.
- 9.
- La sal de péptido para uso en un método, de acuerdo con la realización 8, en donde la sal es la sal clorhidrato.
- 10.
- La sal de péptido para uso en un método, de acuerdo con la realización 7, que se utiliza para proporcionar analgesia o para tratar una afección seleccionada a partir del grupo que consiste en trastornos gastrointestinales, inflamación y dependencia de drogas.
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