ES2533873T3 - Derivados de 6-(pirrolopiridinil)-pirimidin-2-il-amina y su utilización para el tratamiento del cáncer y del SIDA - Google Patents

Derivados de 6-(pirrolopiridinil)-pirimidin-2-il-amina y su utilización para el tratamiento del cáncer y del SIDA Download PDF

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Abstract

Compuestos de la fórmula I**Fórmula** en donde R1 representa H, A o -[C(R5)2]nAr, R2 representa A, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet, -[C(R5)2]ncicloalquilo, -[C(R5)2]nOR5, -[C(R5)2]nN(R5)2 o -[C(R5)2]nCOOR5, R3 representa H, A, Hal, CN, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet o -[C(R5)2]ncicloalquilo o -[C(R5)2]nN(R5)2, R4 representa H, A, -[C(R5)2]nAr, -[C(R5)2]nHet o -[C(R5)2]ncicloalquilo, R5 representa H o alquilo con 1-6 átomos de C, A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por átomos de O o de S y/o por grupos -CH>=CH-, y/o también 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cicloalquilo representa alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, el cual de forma adicional puede ser sustituido por alquilo con 1-6 átomos de C, Hal representa F, Cl, Br o I, Ar representa fenilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, COR5, SO2N(R5)2 y/o por S(O)pA, Het representa un heterociclo mono- o bi- nuclear, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N y/o de O y/o de S, el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, OR5, N(R5)2, NO2, CN, COOR5, CON(R5)2, NR5COA, NR5SO2A, COR5, SO2NR520 , S(O)pA y/o >=O (oxígeno de carbonilo), n representa 0, 1, 2, 3 ó 4. p representa 0, 1 ó 2, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Description

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indolilo, pirazolilo, piridilo, furilo o isooxazol no sustituido o mono-, di-o tri-sustituido por A, CON(R5)2, N(R5)2 o F y/o =O
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4,
así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias iniciales para su preparación se producen por lo general de acuerdo con métodos conocidos, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo en las publicaciones fundamentales, tal como en Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y mediante condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las conversiones mencionadas. Pueden aplicarse además otras variantes conocidas que no se encuentran descritas aquí de forma detallada.
De forma preferente, los compuestos de la fórmula I se obtienen al hacer reaccionar compuestos de la fórmula II con una sal de guanidina, como por ejemplo carbonato de guanidinio.
Los compuestos de la fórmula II por lo general son conocidos. Si se trata de compuestos nuevos, sin embargo, éstos pueden ser producidos de acuerdo con métodos conocidos.
Por lo general, la reacción tiene lugar en un disolvente inerte en presencia de un medio fijador de ácido, de forma preferente en presencia de una base orgánica como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina. También puede ser conveniente agregar un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente de potasio, sodio, calcio o cesio.
El tiempo de reacción, según las condiciones que se aplican, se ubica entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción entre unos -15° y 150°, normalmente entre 40° y 130° y de forma especialmente preferente entre 60° y 110°C.
Como disolventes inertes son adecuados por ejemplo hidrocarburos como hexano, petroleter, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éter como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éter glicólico como etilenglicol monometil éter o monoetil eter (metilglicol o etilglicol), 1,2-dimetoxietano (diglima); cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; ésteres como acetato de etilo o mezclas de los disolventes mencionados.
Se consideran como especialmente preferentes los éteres glicólicos, como etilenglicol monometil éter, THF, diclorometano o DMF.
Son grupos de protección indol preferentes, por ejemplo, los grupos de protección sulfonilo, como tosilo o mesilo, además de grupos de protección como por ejemplo BOC.
La disociación de un éter se efectúa utilizando métodos conocidos por el experto.
Un método estándar para la disociación del éter, por ejemplo de un éter metílico, consiste en la utilización de tribromuro de boro.
Los grupos que pueden separarse hidrogenoliticamente, por ejemplo en la disociación de un bencil éter, pueden disociarse por ejemplo a través del tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble como paladio, de manera conveniente en un portador como carbón). Como disolventes son adecuados los arriba mencionados, en particular por ejemplo alcoholes como metanol, etanol o amidas como DMF. La hidrogenólisis se efectúa por lo general a temperaturas de entre 0 y 100° y a una presión de entre aproximadamente 1 y 200 bar, preferentemente a 20-30° y 1-10 bar.
Los ésteres pueden ser saponificados por ejemplo con ácido acético o con NaOH o KOH en agua, agua-THF o agua-dioxano a temperaturas de entre 0 y 100°.
Las alquilaciones en nitrógeno se efectúan bajo condiciones estándar, ya conocidas por el experto.
Los compuestos de la fórmula I, además, pueden obtenerse al ser liberados de uno de sus derivados funcionales a través de solvólisis, en particular hidrólisis, o a través de hidrogenólisis.
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1.1 Una solución de 5,16 g (15,0 mmol) de 3-yodo-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ácido carboxílico-terc-butil éster en 100 ml de tetrahidrofurano se mezcla con 526 mg (0,75 mmol) de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II)cloruro y 57,2 mg (0,30 mmol) de yoduro de cobre(I). En esa solución se introduce monóxido de carbono en un autoclave. A continuación se agregan 1,85 g (22,5 mmol) de 1-hexina y 1,52 g (15 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agita en el
5 autoclave durante 48 horas, bajo una presión de 1 atmósfera de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se lava con solución saturada de cloruro de sodio y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan mediante sulfato de sodio y se evaporan. El residuo es cromatografiado en una columna de silica gel con petroléter/acetato de etilo como eluyentes: 3-hept-2-inoil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ácido carboxílico-tercbutil éster como aceite incoloro; ESI 327.
10 1.2 Una solución de 314 mg (0,96 mmol) de 3-hept-2-inoil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ácido carboxílico-terc-butil éster y 130 mg (0,72 mmol) de carbonato de guanidina en 2 ml de etilenglicol monometil éter se mezcla con 278 mg (2,0 mmol) de carbonato de sodio y la mezcla se calienta 24 horas hasta el punto de ebullición. Después de enfriarse, la mezcla se distribuye entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca mediante sulfato de sodio, se evapora y el residuo se cromatografía con HPLC preparativo. Se obtiene 4-butil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2
15 ilamina ("A1") como sustancia sólida incolora; ESI 269;
1H NMR (DMSO-d6) [ppm] 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35 (sexteto, J = 7.3 Hz, 2H), 1.66 (quinteto, J = 7.3 Hz, 2H),
2.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.35 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.17 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J1 = 4.5 Hz, J2 = 1 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.90 (dd, J1 = 4.5 Hz, J2 = 8 Hz, J2 = 1 Hz, 1H), 12.1 (bs, 1H).
De forma análoga se obtienen los siguientes compuestos
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A2"
4-fenil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 288
"A3"
4-propil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 254
"A4"
4-metoximetil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
"A26"
3-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-propan-1-ol ESI 270
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Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A27"
4-metoximetil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 256
"A28"
3-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-ácido propiónico ESI 284
"A29"
4-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-butan-1-ol ESI 284
"A30"
4-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-ácido butírico ESI 298
Ejemplo 2
La producción de 4-etil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ("A5") se efectúa de forma análoga al siguiente esquema
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Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A31"
4-metil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 226
"A32"
4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-etil-pirimidin-2-ilamina ESI 319
"A33"
4-(3-nitro-fenil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 333
"A34"
4-(3-amino-fenil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 303
"A35"
4-etil-6-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 254
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Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A36"
4-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-etil-pirimidin-2-ilamina ESI 274
"A37"
3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonitrilo ESI 265
Ejemplo 3
La producción de 4-(1-bencil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-butil-pirimidin-2-ilamina ("A7") se efectúa de forma análoga al siguiente esquema
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3.1 1,04 g (5,00 mmol) de N-bencil-7-azaindol se disuelven bajo nitrógeno en 25 ml de 1,2-dimetoxietano y se enfría hasta alcanzar 0° C. A continuación se agregan a modo de goteo 0,44 ml (5,00 mmol) de oxalilo a 0° C y la mezcla de reacción se calienta 2 horas hasta el punto de ebullición. Después se agregan sucesivamente 35 mg (0,05 mmol) 10 de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II)cloruro, 10 mg (0,05 mmol) de yoduro de cobre(I), 0,59 ml (5,00 mmol) de 1-hexina y 1,38 ml (10,0 mmol) de trietilamina, y la mezcla de reacción se agita 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con solución saturada de cloruro de sodio y se extrae con 20 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan mediante sulfato de sodio y se evaporan. El residuo es cromatografiado en una columna de silica gel con petroléter/acetato de etilo: 1-(1-bencil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-hept-2-in-1-ona como
15 aceite de tono amarillo anaranjado; ESI 317.
3.2 La ciclización con carbonato de guanidinio para formar 4-(1-bencil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-butil-pirimidin-2ilamina ("A7") (cristales incoloros; ESI 358) se realiza de forma análoga al ejemplo 1.
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De forma análoga se obtienen los siguientes compuestos
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A7a"
4-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-metoximetilpirimidin2ilamina ESI 376
"A38"
[2-amino-6-(1-bencil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-metanol ESI 332
Ejemplo 4
La producción de 4-hidroximetil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ("A11") se efectúa de forma análoga al siguiente esquema
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De forma análoga se obtienen los siguientes compuestos E08758743
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Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A26"
3-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-propan-1-ol ESI 270
"A29"
4-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-butan-1-ol ESI 284
Ejemplo 5
La producción de 2-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-ilmetil]isoindol-1,3-diona ("A12"), 4aminometil-6-(pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ("A15) y 4-(N,N-dimetilaminometil)-6-(pirrolo[ 2,3-b]piridin-3il)-pirimidin-2-ilamina ("A18") se efectúa de forma análoga al siguiente esquema
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De forma análoga se obtienen los siguientes compuestos
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A13"
2-{3-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-propil} -isoindol-1,3diona ESI 399
"A14"
2-{4-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-butil} -isoindol-1,3diona ESI 413
"A16"
4-(3-amino-propil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 269
"A17"
4-(4-amino-butil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 283
"A19"
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Ejemplo 6
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Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A24"
"A25"
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"A39"
4-(3-piperazin-1-il-propil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 338
"A40"
4-(3-morfolin-4-il-propil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 339
"A41"
4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2ilamina ESI 352
Ejemplo 8
La producción de 4-etil-6-{5-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina se efectúa de forma análoga al siguiente esquema
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8.4 Una solución de 417 mg (0,9 mmol) de 5-metilpirazolo-3-yodo-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ácido carboxílico-terc-butil éster en 7,5 ml de tetrahidrofurano se mezcla con 69 mg (0,10 mmol) de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II)cloruro y 19 mg (0,10 mmol) de yoduro de cobre(I). En esa solución se introduce monóxido de carbono en un autoclave. A continuación se agregan 315 mg (0,145 mmol) de 2-pent-4-inil-isoindol-1,3-diona y 0,137 ml (0,925 mmol) de
5 trietilamina. La mezcla de reacción se agita en el autoclave durante 4 días, bajo una presión de 5 bar de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se concentra en vacío y el residuo se purifica a través de HPLC preparativo: Se obtiene 2-{6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-oxo-hex-4-inil}-isoindol-1,3-diona como sustancia sólida amarilla; ESI 438
8.5 Una solución de 116 mg (0,265 mmol) de 2-{6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-oxohex-4
10 inil}-isoindol-1,3-diona y 70 mg (0,39 mmol) de carbonato de guanidina en 4 ml de etilenglicolmonometil éter se mezcla con 0,92 ml (6,7 mmol) de trietilamina y la mezcla se calienta 6 horas hasta el punto de ebullición. Después de enfriarse, la mezcla se evapora y el residuo se purifica a través de HPLC preparativo. Se obtiene 2-(3-{2-amino6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-4-il}-propil)-isoindol-1,3-diona como sustancia sólida marrón; ESI 479, EMD 1183586.
15 8.6 A una solución de 29 mg (0,06 mmol) de 2-(3-{2-amino-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-il}-propil)-isoindol-1,3-diona en 0,5 ml de metanol se agregan 0,003 ml (0,06 mmol) de hidróxido de hidracinio a temperatura ambiente. La solución de reacción se calienta en el microondas durante 5 minutos a 60ºC. La mezcla de reacción se evapora en vacío y el residuo se purifica a través de HPLC preparativo Se obtiene 4-(3amino-propil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina como sustancia sólida
20 amarilla, ESI 349
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A43"
4-(3-amino-propil)-6-(5-furan-2-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 335
"A44"
4-(3-amino-propil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-2-ilamina ESI 479
Ejemplo 9
La producción de 4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina se efectúa según 25 el siguiente esquema
E08758743
26-03-2015
imagen26
La producción de EMD 1126600 se efectúa de forma análoga al ejemplo 2.
Una suspensión de 50 mg (0,157 mmol) de 4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-etil-pirimidin-2-ilamina, 56 mg (0,282 mmol) de metilpirazol-4-ácido borónico pinacol éster, 9 mg (0,008 mmol) de tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio(0) y 0,45 ml de una solución de 2M Na2CO3 (0,900 mmol) se calienta en 0,6 ml de DMF por 30 minutos a 120°C en el microondas. La mezcla de reacción se filtra, la torta de filtración se lava con MeOH y el filtrado se evapora en vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativo. Se obtiene 4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 Hpirrolo[2,3b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina como sustancia sólida incolora, ESI 320.
Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A46"
4-etil-6-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 317
"A47"
4-etil-6-(5-piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 317
E08758743
26-03-2015 E08758743
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A48"
4-[5-(6-amino-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-etil-pirimidin -2-ilamina ESI 332
"A49"
4-etil-6-(5-furan-2-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 306
"A50"
3-amino-5-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-ácido benzoico ESI 375
"A51"
4-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-etilpirimidin-2ilamina ESI 335
"A52"
4-etil-6-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina ESI 316
26-03-2015 E08758743
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A53"
4-[5-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-etilpirimidin-2ilamina ESI 360
"A54"
3-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-benzonitrilo ESI 341
"A55"
4-etil-6-{5-[1-(3-metoxi-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}pirimidin-2-ilamina ESI 378
"A56"
4-etil-6-{5-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-pirimidin2-ilamina ESI 364
26-03-2015 E08758743
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A57"
4-etil-6-[5-(6-fluoro-4-metil-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2ilamina ESI 349
"A58"
5-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-piridina-2-ácido carboxílico metilamida ESI 374
"A59"
4-etil-6-{5-[1-(3-metil-butil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin3-il}-pirimidin-2ilamina ESI 376
"A60"
4-etil-6-[5-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina ESI 306
26-03-2015 E08758743
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A61"
4-etil-6-[5-(2H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina ESI 306
"A62"
4-etil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina ESI 320
"A63"
4-etil-6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2ilamina ESI 348
"A64"
4-etil-6-[5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2ilamina ESI 348
"A65"
4-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-benzamida ESI 359
26-03-2015
Nº del compuesto
Nombre y/o estructura Datos analíticos
"A66"
4-etil-6-[5-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2ilamina ESI 362
"A67"
4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-fenil-pirimidin-2-ilamina ESI 367 ESI 367
Tabla 1 Inhibición en cuanto a la proliferación/vitalidad de células tumorales / Inhibición de PDK1 IC50 de compuestos acordes a la invención
Número del compuesto
IC50 células A2780 (ovario)
"A1"
A
"A2"
A
"A3"
A
"A5"
A
"A6"
B
"A8"
B
Nº del compuesto
IC50 PDK1
"A16"
A
"A32"
A
"A42"
A
"A43"
A
"A45"
A
"A48"
A
imagen27
imagen28

Claims (2)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    Nº del compuesto
    Nombre y/o estructura
    "A4"
    4-metoximetil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A5"
    4-etil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A6"
    4-pentil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A7"
    4-(1-bencil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-butil-pirimidin-2-ilamina
    "A7a"
    4-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina
    "A8"
    4-(4-propil-ciclohexil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A9"
    4-(4-propil-fenil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A10"
    4-metil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A11"
    4-hidroximetil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A12"
    2-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-ilmetil]isoindol-1,3-diona
    "A13"
    "A14"
    "A15"
    4-aminometil-6-(pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    Nº del compuesto
    Nombre y/o estructura
    "A16"
    imagen4
    "A17"
    imagen5
    "A18"
    4-(N, N-dimetilaminometil)-6-(pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A19"
    "A20"
    4-(pirrolidin-1-il-propil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A21"
    4-(piperidin-4-il-metil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A22"
    4-(1-metil-piperidin-4-il-metil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A23"
    "A24"
    "A25"
    imagen6
    Nº del compuesto
    Nombre y/o estructura
    "A26"
    3-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-propan-1-ol
    "A27"
    4-metoximetil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A28"
    3-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-ácido propiónico
    "A29"
    4-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-butan-1-ol
    "A30"
    4-[2-amino-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-ácido butírico
    "A31"
    4-metil-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A32"
    4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-etil-pirimidin-2-ilamina
    "A33"
    4-(3-nitro-fenil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A34"
    4-(3-amino-fenil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A35"
    4-etil-6-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A36"
    4-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-etil-pirimidin-2-ilamina
    "A37"
    3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonitrilo
    "A38"
    [2-amino-6-(1-bencil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-4-il]-metanol
    "A39"
    4-(3-piperazin-1-il-propil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A40"
    4-(3-morfolin-4-il-propil)-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A41"
    4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A42"
    4-etil-6-{5-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il} -pirimidin-2-ilamina
    "A43"
    4-(3-amino-propil)-6-(5-furan-2-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A44"
    4-(3-amino-propil)-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A45"
    4-etil-6-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A46"
    4-etil-6-(5-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A47"
    4-etil-6-(5-piridin-4-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A48"
    4-[5-(6-amino-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-etil-pirimidin-2-ilamina
    "A49"
    4-etil-6-(5-furan-2-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A50"
    3-amino-5-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-ácido benzoico
    "A51"
    4-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-etil-pirimidin-2-ilamina
    "A52"
    4-etil-6-(5-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina
    "A53"
    4-[5-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-6-etil-pirimidin-2-ilamina
    Nº del compuesto
    Nombre y/o estructura
    "A54"
    3-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-benzonitrilo
    "A55"
    4-etil-6-{5-[1-(3-metoxi-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina
    "A56"
    4-etil-6-{5-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina
    "A57"
    4-etil-6-[5-(6-fluoro-4-metil-piridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A58"
    5-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-piridina-2-ácido carboxílico metilamida
    "A59"
    4-etil-6-{5-[1-(3-metil-butil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}-pirimidin-2-ilamina
    "A60"
    4-etil-6-[5-(1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A61"
    4-etil-6-[5-(2H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A62"
    4-etil-6-[5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A63"
    4-etil-6-[5-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A64"
    4-etil-6-[5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A65"
    4-[3-(2-amino-6-etil-pirimidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-benzamida
    "A66"
    4-etil-6-[5-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamina
    "A67"
    4-(5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-6-fenil-pirimidin-2-ilamina
    así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.
  2. 14. Procedimiento para producir compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-13, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque
    a) un compuesto de la fórmula II
    imagen7
    en donde R1 representa un grupo de protección indol, R2, R3 y R4 representan lo indicado en la reivindicación 1, 10 se hace reaccionar con guanidina, y al mismo tiempo o a continuación se disocia el grupo de protección indol,
    imagen8
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