ES2532764T3 - Inhibidores de pirazol p38 MAP quinasa - Google Patents

Inhibidores de pirazol p38 MAP quinasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que, R1 es H, fenilo, o una cadena acíclica o cíclica de alquileno C1-10, lineal o ramificada, saturada o insaturada, en la que uno o más carbonos en la cadena están opcionalmente reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S(O)n y la cadena está opcionalmente sustituida con: un grupo oxo y/o uno o más átomos de halógeno; R2a es H, halo, una cadena de alquileno C1-8, saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que uno o más carbonos están opcionalmente reemplazados por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S(O)m y la cadena está opcionalmente sustituida con uno o más átomos de halógeno; R2b es H, halo, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con OH; R3 es halo, haloalquilo, S(O)palquilo C1-6 o ciano; R4 es H, halo, haloalquilo, o ciano; o R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están acoplados forman: un anillo carbocíclico, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado o insaturado que contiene 1 o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; L es una cadena de alquileno C1-6, saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la que uno o más carbonos están opcionalmente reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O y S, y la cadena está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos oxo; X es piridina o pirimidina opcionalmente sustituida con alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3; R5 es -H o alquilo C1-4; R6 se selecciona entre: a) una cadena de alquilo C1-10, saturada o insaturada, ramificada o no ramificada, en la opcionalmente que al menos un carbono está reemplazado por un heteroátomo seleccionado independientemente entre O, N y S(O)p, en la que dicha cadena está opcionalmente sustituida con uno o más grupos seleccionados independientemente entre oxo, halógeno, un grupo arilo C6-10, un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros y un grupo cicloalquilo C3-8, portando cada arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo de 0 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, amino, mono C1-4 o di C2-8 alquil amino, mono C1-4 o di C2-8 acil amino, S(O)qalquilo C1-6, alquil C0-6C(O)alquilo C1-6 o alquil C0-6C(O)Nalquil C0-6-alquilo C0-6 y alquil C0-6C(O)heteroalquilo C1-6, con la condición de que el átomo unido directamente al carbonilo en -NR5C(O)- no sea un átomo de oxígeno ni un átomo de azufre; y b) un alquil C0-8-heterociclo en el que el grupo heterociclilo tiene 5 o 6 miembros y comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre O, N y S, y dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, amino, mono C1-4 y di C2-8 alquil amino, mono C1-4 o di C2-8 acil amino, S(O)qalquilo C1-6, alquil C0-6C(O)alquilo C1-6, alquil C0-6C(O)Nalquil C0-6-alquilo C0-6 y alquil C0-6-C(O)heteroalquilo C0-6; n es 0, 1 o 2; m es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo todos los estereoisómeros, tautómeros y derivados isotópicos de los mismos.

Description

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DESCRIPCIÓN
Inhibidores de Pirazol p38 MAP quinasa
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de enzimas proteína quinasa activadas por mitógeno p38 (denominados en el presente documento inhibidores de MAP quinasa p38), por ejemplo los subtipos alfa y gamma quinasa de las mismas, y su uso en terapia, incluyendo combinaciones farmacéuticas, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedades inflamatorias del pulmón, tales como EPOC.
Antecedentes de la invención
Se han identificado cuatro isoformas de MAPK p38 (alfa, beta, gamma y delta, respectivamente), que presentan cada
15 una un patrón de expresión específico de tejido. Las isoformas alfa y beta de MAPK p38 se expresan de forma ubicua en todo el cuerpo y se encuentran en muchos tipos celulares diferentes. Las isoformas alfa y beta de MAPK p38 se inhiben por ciertas moléculas pequeñas conocidas inhibidoras de MAPK p38. Generaciones anteriores de compuestos eran altamente tóxicas debido al patrón de expresión ubicuo de estas isoformas y efectos fuera de la diana de los compuestos. Los inhibidores más recientes se han mejorado para ser altamente selectivos para isoformas alfa y beta de MAPK p38 y tienen un margen de seguridad más amplio.
Se sabe menos acerca de las isoformas gamma y delta de MAPK p38. Estas isoformas se expresan en tejidos/células específicos (a diferencia de las isoformas p38 alfa y p38 beta). La isoforma delta de MAPK p38 se expresa más en el páncreas, testículo, pulmón, intestino delgado y riñón. También es abundante en macrófagos y detectable en
25 neutrófilos, linfocitos T CD4+ y células endoteliales (Shmueli, O. et al., Comptes Rendus Biologies 326(10-11):1067-1072, (2003)/Genecard; Smith, S. J. Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404; Hale, K. K., J. Immunol., 1999, 162(7):4246-52; Wang, X. S. et al., J. Biol. Chem., 1997, 272(38):23668-23674). Se sabe muy poco acerca de la expresión de MAPK p38 gamma aunque se expresa en mayor medida en cerebro, músculo esquelético y corazón, así como en linfocitos y macrófagos (Shmueli, O. et al., Comptes Rendus Biologies, 2003, 326(10-11):1067-1072, (2003)/Genecard; Hale, K. K., J. Immunol., 1999, 162(7):4246-52: Court, N. W. et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2002, 34(4):413-26; Mertens, S. et al., FEBS Lett., 1996, 383(3):273-6).
No están disponibles en la actualidad moléculas pequeñas selectivas inhibidoras de MAPK p38-gamma y MAPK p38-delta, aunque se sabe que un compuesto existente, BIRB 796, tiene actividad inhibidora panisoforma. La
35 inhibición de isoforma gamma y delta de MAPK p38 se observa a mayores concentraciones del compuesto que las requeridas para inhibir MAPK p38 alfa y p38 beta (Kuma, Y. J. Biol. Chem., 2005, 280:19472-19479). BIRB 796 también alteró la fosforilación de MAPK p38 o JNK por la quinasa MKK6 o MKK4 corriente arriba. Kuma analizó la posibilidad de que el cambio conformacional provocado por la unión del inhibidor con la proteína MAPK pudiera afectar a la estructura tanto de su sitio de fosforilación como del sitio de acoplamiento para el activador corriente arriba, alterando de esta manera la fosforilación de MAPK p38 o JNK.
Se cree que la MAP quinasa p38 desempeña un papel clave en muchas de las rutas de señalización que están implicadas en el inicio y mantenimiento de inflamación crónica persistente en la enfermedad humana, por ejemplo, en asma grave y EPOC. Hay ahora abundante bibliografía que demuestra que la MAP quinasa p38 se activa por una serie 45 de citoquinas proinflamatorias y que su activación da como resultado el reclutamiento y la liberación de más citoquinas proinflamatorias. De hecho, los datos de algunos estudios clínicos demuestran cambios beneficiosos en la actividad de enfermedad en pacientes durante el tratamiento con inhibidores de MAP quinasa p38. Por ejemplo, Smith, S. J. Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404 describe el efecto inhibidor de inhibidores de MAP quinasa p38 en liberación de TNFα (pero no IL-8) de PBMC humanas. Se propone el uso de inhibidores de MAP quinasa p38 en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Las moléculas pequeñas inhibidoras dirigidas a MAPK p38 α/β han demostrado ser eficaces en la reducción de diversos parámetros de inflamación de células y tejidos obtenidos de pacientes con EPOC, que son en general insensibles a corticosteroides (Smith, S. J. Br. J. Pharmacol., 2006, 149:393-404) y modelos animales in vivo (Underwood, D. C. et al. Am. J. Physiol., 2000, 279:L895-902; Nath, P. et al., Eur. J. Pharmacol., 2006, 544:160-167). Irusen y colaboradores también sugirieron la posibilidad de la implicación de
55 MAPK p38 α/β en insensibilidad a corticosteroides mediante la reducción de la afinidad de unión del receptor de glucocorticoides (RG) en núcleos (Irusen, E. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2002, 109:649-657). Se ha descrito experiencia clínica con una serie de inhibidores de MAP quinasa p 38, incluyendo AMG548, BIRB 796, VX702, SCIO469 y SCIO323 (Lee M. R. y Dominguez, C. Current Med. Chem., 2005, 12:2979-2994). Los documentos WO 2006/105844 y WO 2007/017083 describen compuestos derivados de pirazol que son inhibidores de tirosina quinasas y pueden usarse para aplicaciones incluyendo el tratamiento de tumores. El documento WO 2007/064872 describe compuestos de urea de pirazol, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para tratar el cáncer usándolos.
La EPOC es una afección en la que se ha indicado que la inflamación subyacente es sustancialmente resistente a los
65 efectos antiinflamatorios de corticosteroides inhalados. En consecuencia, una estrategia superior para tratar la EPOC sería desarrollar una intervención que tenga tanto efectos antiinflamatorios inherentes como la capacidad para
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