ES2522717A1 - Nuevos compuestos inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1B - Google Patents

Abstract

Nuevos compuestos inhibidores de la Proteína Tirosina Fosfatasa 1B. Esta invención está relacionada con nuevos compuestos de Fórmulas I, II y III, con métodos para prepararlos, con el uso de los mismos como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) y con el uso de los intermedios que conducen a dichos compuestos para preparar un inhibidor de PTP1B comprendido por dichas fórmulas. Estos compuestos tienen aplicación en el tratamiento o prevención de enfermedades en las cuales se conoce que la PTP1B está implicada en la patogénesis, por lo que pueden utilizarse para el tratamiento de la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, obesidad, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de vasos sanguíneos grandes y pequeños, condiciones que acompañan la diabetes tipo 2 y otros trastornos donde la resistencia a la insulina está indicada.

Description

NUEVOS COMPUESTOS INHIBIDORES DE LA PROTEINA TIROSINA FOSFATASA 1B

SECTOR DE LA TÉCNICA

5 La presente invención está relacionada con el campo de la síntesis química de compuestos bioactivos frente a Proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) que se comportan como inhibidores
de dicha proteína y a los intermedios utilizados en el método de su preparación.

ESTADO DE LA TÉCNICA

10 La diabetes mellitus es un problema de salud importante y creciente en el mundo (Yach, D., et al. Nat. Med. 2006, 12, 62-6). La diabetes mellitus tipo 2 (diabetes tipo 2), también conocida como diabetes mellitus no dependiente de insulina, es un trastorno heterogéneo, con factores tanto genéticos como ambientales que contribuyen a su desarrollo. La patogénesis de la

15 diabetes tipo 2 implica mecanismos múltiples que conducen a hiperglicemia, producción de glucosa hepática considerablemente aumentada, secreción disminuida de insulina por las células  y una captación de glucosa reducida por el músculo esquelético y el tejido adiposo (resistencia a insulina periférica). Los pacientes diabéticos tipo 2 tienen un riesgo sustancialmente elevado de enfermedad macrovascular incluyendo enfermedad coronaria e

20 infarto cerebral, y enfermedad microvascular incluyendo retinopatía, nefropatía y neuropatía.

La diabetes tipo 2 es un campo terapéutico con un enorme mercado potencial. El incremento del número de pacientes se ha estimado desde 170-175 millones en 2000 hasta por encima de 230 millones en 2030 (Wild, S., et al. Diab. Care 2004, 27, 1047-53; Yach, D., et al. Nat. 25 Med. 2006, 12, 62-6). Se espera que la mayor parte de este incremento ocurra en los países desarrollados e India será el país que tenga el mayor número de pacientes diabéticos en 2030.

Las estrategias de tratamiento de la diabetes tipo 2 incluyen dieta, ejercicio y farmacoterapia. Las terapias clínicamente establecidas para la diabetes tipo 2 incluyen insulina y sus

30 análogos, y varios fármacos hipoglicémicos orales como sulfonilureas, metformin, inhibidores de -glucosidada (acarbosa, miglitol), secretagogos de insulina distintos de sulfonilureas (repaglinida, nateglinida), y derivados tiazolidindiona (rosiglitazina, pioglitazona) que actúan por agonismo de PPAR (Mathaei, R., et al. Endocrine Rev. 2000, 21, 585-618; Skyler, J. S.

J. Med. Chem. 2004, 47, 4113-7). Estos fármacos actúan por mecanismos distintos para 35 normalizar los niveles de glucosa en sangre, pero tienen una capacidad limitada, tanto solos

como combinados, para prevenir el inicio de las complicaciones de la diabetes. Además, cada uno de los fármacos mencionados presenta generalmente una eficacia insuficiente además de un número de efectos adversos. Por ejemplo, se sabe que las sulfonilureas, las cuales han sido la base del tratamiento oral durante 5 décadas, están asociadas con una tasa alta de fracaso secundario y hipoglucemia. Las glitazonas, mejoran la utilización de la glucosa sin estimular la liberación de insulina, pero su uso está asociado con efectos indeseables como riesgo de infarto de miocardio, hipertrofía cardiaca, toxicidad hepática y aumento de peso.

Teniendo en cuenta que el 90% de los casos de diabetes son casos de diabetes tipo 2 y que, además, los tratamientos actualmente disponibles son poco eficaces, existe una gran necesidad clínica y un amplio mercado potencial de nuevos fármacos antidiabéticos orales que mantengan el nivel glicémico bien controlado y que prevengan las complicaciones de las diabetes.

Las proteínas tirosina fosfatasas (PTPs) son una familia amplia de enzimas de señalización (Alonso, A., et al. Cell 2004, 117, 699-711) que juegan roles importantes en los procesos de transducción de señal intracelulares mediante la regulación celular del nivel de fosforilación de tirosina para controlar el crecimiento y la diferenciación celular, metabolismo, migración celular, transcripción genética, actividad de los canales de iones, respuesta inmune, apoptosis celular y desarrollo óseo (Hunter, C. Cell 2000, 100, 113-27). El funcionamiento desregulado de las PTPs es responsable de muchas enfermedades humanas como cáncer (Blume-Jensen,

P. Nature 2001, 411, 355-65), diabetes (Montalibet, J. Drug Discov. Today: Therap. Strateg. 2005, 2, 129-35), obesidad (Cook, W. S. Developmental Cell 2002, 2, 385-7) y osteoporosis (Schiller, K. R. J. Cell Biochem. 2005, 96, 262-77).

Entre la variada familia de PTPs, la PTP1B activa c-Src en cáncer humano de mama (Bjorge,

J. D. J. Biol. Chem. 2002, 275, 41439-46) y también influye en la regulación a la baja de la señalización de la insulina por desfosforilación del receptor de insulina incluyendo el sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) y el sustrato del receptor de insulina 2 (IRS-2) (Walchli, S.

J. Biol. Chem. 2000, 275, 9792-96). Por lo tanto, PTP1B puede ser una diana útil para la diabetes y el cáncer, y los inhibidores de PTP1B pueden ser fármacos prometedores para tratar estas enfermedades. Además, teniendo en cuenta que los ratones genéticamente deficientes en PTP1B son resistentes a la obesidad, PTP1B juega un rol crítico en el desarrollo de la obesidad (Klaman, L. D. Mol. Cell. Biol. 2000, 20, 5479-89). A pesar del potencial terapéutico de los inhibidores de PTP1B contra la diabetes, la obesidad y el cáncer, es difícil

desarrollar inhibidores selectivos de PTP1B frente a otras PTPs como SHP, VHR, LAR, CD45 y cdc25D, debido a las homologías estructurales entre las PTPs (Cheng, A. Eur. J. Biochem. 2002, 269, 1050-9; Penninger, J. M. J. Nat. Inmunol. 2001, 2, 389-96; Qu, C. K. Biochem. Biophys. Acta 2002, 1592, 297-301; Hoffman, B. T. Curr. Pharm. Des. 2004, 10, 1161-81). En concreto, debido a que la PTP de células T (TCPTP) tiene un 80% de homología con PTP1B en las regiones catalíticas, la inhibición no selectiva origina efectos secundarios severos (Tiganis, T. J. Biol. Chem. 1999, 274, 27768-75; You-Ten, K. E. J. Exp. Med. 1977, 186, 68393), aunque recientemente existen opiniones diferentes acerca de que PTP1B y TCPTP regulan coordinadamente un proceso de señalización de insulina (Galic, S. Mol. Cell Biol. 2005, 25, 819-29).

El potencial terapéutico de los inhibidores de PTPs, y de PTP1B en especial, para el tratamiento de enfermedades humanas se ha revisado extensivamente (Lee, K. Curr. Top. Med. Chem. 2003, 3, 797-807; Zhang, Z. Y. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 285-92; Hoft van Huijsduijnen, R. H. J. Med. Chem. 2004, 47, 4142-46; Dewan, P. M. Curr. Chem. Res. 2005, 12, 1-22; Bialy, L. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 3814-39; Zhang, Z. Y. Curr. Opin. Chem. Biol. 2001, 5, 416-23; Burke, T. R. Biopolymers (Peptide Science) 1999, 47, 225-41). En concreto, se ha revisado la biología estructural, el mecanismo y los inhibidores de PTP1B (Taylor, Curr. Top. Med. Chem. 2003, 3, 759-82) así como la aproximación de moléculas pequeñas para estudiar la función de PTP1B (Zhang, Methods, 2005, 31, 9-21) lo que introdujo las estrategias iniciales para encontrar inhibidores de PTP1B potentes y selectivos, la síntesis de análogos permeables a la célula para estudios celulares y la aplicación de esos inhibidores para diseccionar el papel de PTP1B en la vía de señalización de insulina. Las características estructurales y biológicas de inhibidores de bajo peso molecular específicos de PTP1B se han discutido en profundidad (Lee, S.; Wang, Q. Med. Res. Rev. 2007, 27, 553-73; Thareja, S.; Aggarwal, S.; Bardwaj, T. R.; Kumar, M. Med. Res. Rev. 2012, 32, 459-517), haciendo énfasis en la especificidad de inhibidores de bajo peso molecular de PTP1B frente a otras PTPs. Algunas clases de estos inhibidores de bajo peso molecular comprenden: tiazolidindionas, peptidomiméticos fosfotirosilo que contienen fósforo, isotiazolidinonas, peptidomiméticos fosfotirosilo con grupos ácidos que no contienen fósforo, bifenilbenzofuranos y bifenilbenzotiofenos, compuestos de vanadio, ácidos orto-oxalilamimobenzoicos, 1,2naftoquinonas, 3-formilcromonas, análogos de piridazina, acetofenonas, catecoles, análogos de ácido isoxazolcarboxílico; ácidos cinámicos y análogos; peptidomiméticos; derivados metino-tetrasustituidos; pigmentos diterpeno tipo abietano; productos naturales y sus análogos, como los extraidos de raices de Broussonetia papyrifera, corteza de Erythirna 4

addisoniae, corteza de Erythirna abyssinica, Cinnamomun cassaia, corteza de raíz de Morus, Siegesbeckia glaberscens, Acanthopanax koreanum, rizomas de Astilbe koreana, raices de Juglans regia, raices de Saussurealappa Clarke, Ardisia japonica, Psydium Guiana, Steptomyces sp. MJ742-NF5, la esponja marina Hyrtios erectus, berberina o papaverina.

Aunque recientemente se ha llevado a cabo toda una diversidad de investigaciones sobre inhibidores de PTP1B, incluyendo estudios mecanísticos de inhibidores frente a PTP1B, relaciones estructura-actividad, estudios sintéticos y farmacológicos, la homogeneidad estructural del centro activo y del centro de unión secundario de la familia de PTPs hace todavía muy interesante el descubrimiento de inhibidores específicos antagonistas de PTP1B para el desarrollo de fármacos de uso en ensayos clínicos.

En la presente invención, los ejemplos 1 y 8 (compuestos 2a y 4a; Cheeseman, G. W. H.; Tuck, B. J. Chem. Soc. 1966, 852-5; Guillon, J.; Dallemagne, P.; Pfeiffer, B.; Renard, P.; Manechez, D.; Kervran, A.; Rault, S. Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 293), ejemplos 2 y 9 (compuesto 2b; Cheeseman, G. W. H.; Hawi, A. A.; Varvounis, G. J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 423-7), ejemplos 3 y 10 (compuesto 2c; Campiani, G.; Morelli, E.; Gemma, S.; Nacci, V.; Butini, S.; Hamon, M.; Novellino, E.; Greco, G.; Cagnotto, A.; Goegan, M.; Cervo, L.; Dalla Valle, F.; Fracasso, C.; Caccia, S.; Mennini, T. J. Med. Chem. 1999, 42, 4362-79), ejemplos 4, 6, 11 y 13 (compuestos 2d, 2f, 4d y 4f, respectivamente; Guillon, J.; Grellier, P.; Labaied, M.; Sonnet, P.; Leger, J.-M.; Deprez-Poulain, R.; Forfar-Bares, I.; Dallemagne, P.; Lemaitre, N.; Pehourcq, F.; Rochette, J.; Sergheraert, C.; Jarry, C. J. Med. Chem. 2004, 47, 1997-2009), ejemplo 5 (compuesto 2e; Campiani, G.; Nacci, V.; Corelli, F.; Anzini, M. Synth. Commun. 1991, 21, 1567-76), ejemplos 7 y 14 (compuestos 2f y 4g; Guillon, J.; Dallemagne, P.; Pfeiffer, B.; Renard, P.; Manechez, D.; Kervran, A.; Rault, S. Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 293; Campiani, G.; Morelli, E.; Gemma, S.; Nacci, V.; Butini, S.; Hamon, M.; Novellino, E.; Greco, G.; Cagnotto, A.; Goegan, M.; Cervo, L.; Dalla Valle, F.; Fracasso, C.; Caccia, S.; Mennini, T. J. Med. Chem. 1999, 42, 4362-79), ejemplo 12 (compuesto 4e; Alleca, S.; Corona, P.; Loriga, M.; Paglietti, G.; Loddo, R.; Mascia, V.; Busonera, B.; La Colla, P. Farmaco 2003, 58, 639-50), ejemplos 15 y 22 (compuestos 5a y 6a; Guillon, J.; Forfar, I.; Mamani-Matsuda, M.; Desplat, V.; Saliege, M.; Thiolat, D.; Massip, S.; Tabourier, A.; Leger, J.-M.; Dufaure, B.; Haumont, G.; Jarry, C.; Mossalayi, D. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 194210; Cheeseman, G. W. H.; Tuck, B. J. Chem. Soc. 1966, 852-5) y el ejemplo 18 (compuesto 5d; Guillon, J.; Forfar, I.; Mamani-Matsuda, M.; Desplat, V.; Saliege, M.; Thiolat, D.; Massip,

S.; Tabourier, A.; Leger, J.-M.; Dufaure, B.; Haumont, G.; Jarry, C.; Mossalayi, D. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 194-210) se prepararon según se ha descrito anteriormente.

Los ejemplos 1, 7, 8 y 14 (compuestos 2a, 2f, 4a y 4g) se han descrito como intermedios en la preparación de antagonistas del receptor de glucagón. Los ejemplos 4, 6, 11 y 13 (compuestos 2d, 2f, 4d y 4f) se han preparado previamente como intermedios de compuestos con actividad anti-malaria. El ejemplo 2 (compuesto 2b) se ha utilizado como intermedio en la síntesis de 5,6-dihidropirrilo[1,2-a]-1,3,6-tiadiazocinas. Los ejemplos 3, 7, 10 y 14 (compuestos 2c, 2g, 4c y 4g) son intermedios en la preparación de agonistas del receptor 5-HT3. El ejemplo 12 (compuesto 4e) se ha descrito como un intermedio en la síntesis de compuestos con propiedades antiproliferativas. Los ejemplos 15, 18 y 22 (compuestos 5a, 5d y 6a) se han descrito como intermedios de productos con actividad anti-Leishmania.

Se han descrito compuestos con la Fórmula I con actividad antiproliferativa contra células cancerosas (Pierre, F.; Regan, C..; Chevrel, M.-C.; Siddiqui-Jain, A.; Macalino, D.; Streiner, N.; Drygin, D.; Haddach, M.; O'Brien, S. E.; Rice, W. G.; Ryckman, D. M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 3327-31; Desplat, V.; Moreau, S.; Gay, A.; Fabre, S. B.; Thiolat, D.; Massip, S.; Macky, G.; Godde, F.; Mossalayi, D.; Jarry, C.; Guillon, J. J. Enzyme Inhibit. Med. Chem. 2010, 25, 204-15; Plasencia, C.; Grande, F.; Oshima, T.; Cao, X.; Yamada, R.; Sanchez, T.; Aiello, F.; Garofalo, A.; Neamati, N. Cancer Biol. Ther. 2009, 8, 458-65), inhibidores de la multiresitencia de bacterias a antibióticos (Vidaillac, C.; Guillon, J.; Moreau, S.; Arpin, C.; Lagardere, A.; Larrouture, S.; Dallemagne, P.; Caignard, D.-H.; Quentin, C.; Jarry, C. J. Enzyme Inhibit. Med. Chem. 2007, 22, 620-31), anti-Leishmania (Guillon, J.; Forfar, I.; Desplat, V.; Fabre, S. B.; Thiolat, D.; Massip, S.; Carrie, H.; Mossalayi, D.; Jarry, C. J. Enzyme Inhibit. Med. Chem. 2007, 22, 541-9; Guillon, J.; Forfar, I.; Mamani-Matsuda, M.; Desplat, V.; Saliege, M.; Thiolat, D.; Massip, S.; Tabourier, A.; Leger, J.-M.; Dufaure, B.; Haumont, G.; Jarry, C.; Mossalayi, D. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 194-210), anti-Malaria (Guillon, J.; Grellier, P.; Labaied, M.; Sonnet, P.; Leger, J.-M.; Deprez-Poulain, R.; Forfar-Bares, I.; Dallemagne, P.; Lemaitre, N.; Pehourcq, F.; Rochette, J.; Sergheraert, C.; Jarry, C.

J. Med. Chem. 2004, 47, 1997-2009; Guillon, J.; Mouray, E.; Moreau, S.; Mullie, C.; Forfar, I.; Desplat, V.; Belisle-Fabre, S.; Pinaud, N.; Ravanello, F.; Le-Naour, A.; Leger, J.-M.; Gosmann, G.; Jarry, C.; Deleris, G.; Sonnet, P.; Grellier, P. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 2310-26; Guillon, J.; Moreau, S.; Mouray, E.; Sinou, V.; Forfar, I.; Fabre, S. B.; Desplat, V.; Millet, P.; Parzy, D.; Jarry, C.; Grellier, P. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 9133-44) e inhibidores de Akt kinasa (Desplat, V.; Geneste, A.; Begorre, M.-A.; Fabre, S. B.; Brajot, S.; Massip, S.; Thiolat,

D.; Mossalayi, D.; Jarry, C.; Guillon, J. J. Enzyme Inhibit. Med. Chem. 2008, 23, 648-58). Por otro lado, los compuestos con Fórmula II no se han descrito con anterioridad a esta invención. También se han descrito procedimientos de síntesis de compuestos con Fórmula III (Verma,

A. K.; Jha, R. R.; Sankar, V. K.; Aggarwal, T.; Singh, R. P.; Chandra, R. Eur. J. Org. Chem. 2011, 2011, 6998-7010; Abonia, R.; Insuasty, B.; Quiroga, J.; Kolshorn, H.; Meier, H.

J. Heterocycl. Chem. 2001, 38, 671-4; Raines, S.; Chai, S. Y.; Palopoli, F. P. J. Heterocycl. Chem. 1976, 13, 711-6), sin embargo, no se ha descrito actividad biológica para ellos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto la invención está relacionada con nuevos compuestos que presentan las Fórmulas I, II y III, y con sus sales farmacéuticamente aceptables.

En un segundo aspecto la invención está relacionada con un método de preparación de dichos compuestos de Fórmulas I, II y III.

En un tercer aspecto la invención está relacionada con el uso de los intermedios que conducen a los compuestos de Fórmulas I, II y III para preparar dichos compuestos.

En un cuarto aspecto la invención está también relacionada con el uso de dichos compuestos de Fórmulas I, II y III para inhibir la PTP1B.

Mas concretamente, la presente invención está relacionada con el campo de la síntesis química de nuevos compuestos y su uso como inhibidores de la PTP1B, los cuales son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades en las cuales se conoce que la PTP1B está implicada en la patogénesis. Como inhibidores de actividad fosfatasa y, en particular, como inhibidores de la PTP1B, los nuevos compuestos de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de la resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, obesidad, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de vasos sanguíneos grandes y pequeños, condiciones que acompañan la diabetes tipo 2 incluyendo dislipidemia, por ejemplo, hiperlipidemia y hipertrigliceridemia, aterosclerosis, restenosis vascular, síndrome de colon irritable, pancreatitis, cáncer de células adiposas y carcinomas tales como liposarcoma, y otros trastornos donde la resistencia a la insulina está indicada. Además, los compuestos de la presente invención se pueden emplear para el tratamiento del cáncer, osteoporosis,

enfermedades neurodegenerativas e infecciosas, y enfermedades implicadas con la inflamación y el sistema inmunitario.

La presente invención también concierne con el uso de los compuestos de la invención para

5 utilizarse en el tratamiento de la insuficiencia renal (diabética y no diabética), nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, retinopatía diabética, todos los tipos de fallo cardiaco incluyendo fallo cardiaco congestivo agudo y crónico, disfunción del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias ventriculares y supraventriculares, fibrilación atrial y palpitación

10 atrial, angina de pecho (tanto inestable como estable), infarto de miocardio y sus secuelas, lesión por isquemia/reperfusión, restauración vascular dañina incluyendo restenosis vascular, tratamiento de otros trastornos vasculares como migrañas, enfermedad vascular periférica y enfermedad de Raynaud, esclerosis múltiple, infarto cerebral, lesión de médula espinal, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de

15 Parkinson y enfermedades de poliglutamina tales como Huntington y ataxia espinocerebelar, enfermedades infecciosas incluyendo leishmaniasis, enfermedades implicadas en la inflamación y el sistema inmune y enfermedades implicadas en la degeneración muscular.

La síntesis de compuestos de esta invención que tienen las Fórmulas I, II y II puede lograrse

20 mediante las reacciones indicadas en el ejemplo ilustrativo de la Figura 4. Los compuestos especialmente preferidos están descritos en los ejemplos de esta invención y los métodos para preparar los compuestos de Fórmulas I, II y III consisten en:

a) transformar las orto-nitroanilinas diferentemente sustituidas 1, o cualquier sal de anilinio a 25 partir de las cuales se puedan preparar los compuestos 1,

donde R5, R6, R7 y R8 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; flúor, cloro, bromo o yodo; nitro; tiol; tioéter (RS-) donde el sustituyente R puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno;

éter (RO-) donde el sustituyente R puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; amino primario, secundario (RNH-) o terciario (RR’N-) donde los sustituyentes R y R’ en el nitrógeno pueden ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; acilamino primario (RCONH-), secundario (RCONR’-) o terciario 5 (RCONR’R’’-) donde el radical R del grupo acilo puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 y los sustituyentes R’ y R’’ en el nitrógeno pueden ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; hidroxi; aciloxi (RCOO-) donde el radical R del grupo acilo puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4; (RCO-) acilo donde el radical R grupo acilo puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4;

10 carboxamido primario, secundario (RNHCO-) o terciario (RR’NCO-) donde los sustituyentes R y R’ en el nitrógeno puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; alcoxicarbonilo (ROCO-) donde el sustituyente R en el oxígeno puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; o carboxi, en los 1-(o-nitrofenil)pirroles 2,

15 donde R1, R2 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; y donde R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, 20 por reacción con un 2,5-dimetoxitetrahidrofurano de fórmula 3,

donde R1, R2 y R3 se han definido anteriormente, b) transformar los compuestos 2 en las o-(pirrol-1-il)anilinas 4,

R2 R3

donde R1, R2, R3 R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, mediante hidrogenación catalítica utilizando catalizadores de niquel, paladio, platino o rutenio;

5 o mediante hidracina en presencia de catalizadores de niquel, paladio o hierro, o en presencia de grafito;

o mediante formiatos de amonio en presencia de catalizadores de paladio o rutenio;

o mediante borohidruros de litio, sodio o potasio en presencia de catalizadores de paladio

carbón, SnCl2, TiCl4, FeCl2, CoCl2, NiCl2 o CuCl; 10 o mediante litio, sodio, zinc, estaño o hierro;

o mediante TiCl3, CrCl2 o SnCl2.

c) transformar las anilinas 4 en las anilidas 5,

R6

15 donde R4 puede ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; y donde R1, R2, R3, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, mediante reacción con un anhídrido de ácido en un ácido carboxílico de igual cadena

20 hidrocarbonada;

o mediante reacción con un cloruro de ácido en presencia de una base;

o mediante reacción con un éster metílico o etílico:

o mediante reacción con un ácido carboxílico en presencia de un agente activante como carbodiimidas o carbonildiimidazol en presencia de una base.

d) transformar las anilidas 5 en las pirroloquinoxalinas 6,

5 donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, por tratamiento con un agente deshidratante a elegir entre P2O5, POCl3, POBr3, PCl3, PBr3, PCl5 o SOCl2.

10 e) transformar las pirroloquinoxalinas 61,

donde al menos R1 es igual a hidrógeno; y donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, en las pirroloquinoxalinas 71,

15 71 donde X puede ser cloro, bromo o yodo; y donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, mediante reacción con una N-halosuccinimida.

20 f) transformar las pirroloquinoxalinas 62,

donde al menos R2 es igual a hidrógeno; y R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, en las pirroloquinoxalinas 72,

5 72 donde X puede ser cloro, bromo o yodo; y donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, mediante reacción con una N-halosuccinimida.

10 g) transformar las pirroloquinoxalinas 63,

donde al menos R3 es igual a hidrógeno; y donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, en las pirroloquinoxalinas 73,

15 73

donde X puede ser cloro, bromo o yodo; y donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, mediante reacción con una N-halosuccinimida.

5 h) transformar las pirroloquinoxalinas 6,

donde R1, R2 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático;

10 y donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, en las sales de pirroloquinoxalinio 8,

R2

R1R8 R3

NR7 N+ R4R6

R5 R9 X

donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde R9 puede ser cualquiera del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo,

15 cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; por reacción con un derivado halogenado o un sulfonato de alquilo o arilo, y donde dicha conversión se puede efectuar tanto mediante calentamiento por convección

o microondas.

20 i) transformar las pirroloquinoxalinas 71,

donde R2 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático;

5 donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde X es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo, yodo, en las sales de pirroloquinoxalinio 8,

R2

R1R8 R3

N

R7

N+ R4 R5 R9 R6

X

donde R1 puede ser cualquiera del grupo formado por cloro, bromo o yodo;

10 y donde R2, R3 R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se han definido anteriormente, por reacción con un derivado halogenado o un sulfonato de alquilo o arilo, y donde dicha conversión se puede efectuar tanto mediante calentamiento por convección

o microondas.

15 j) transformar las pirroloquinoxalinas 72,

donde R1 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático;

donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde X es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo, yodo, en las sales de pirroloquinoxalinio 8,

R2

R1R8 R3

N

R7

N+ R4 R5 R9 R6

X

5 donde R1, R3 R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se han definido anteriormente; y donde R2 puede ser cualquiera del grupo formado por cloro, bromo o yodo; por reacción con un derivado halogenado o un sulfonato de alquilo o arilo, y donde dicha conversión se puede efectuar tanto mediante calentamiento por convección

o microondas.

k) transformar las pirroloquinoxalinas 73,

donde R1, R2 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o

15 heteroaromático; donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde X es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo, yodo, en las sales de pirroloquinoxalinio 8,

R2

R1R8 R3

NR7

N+ R4 R5 R9 R6

X

donde R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se han definido anteriormente; donde R3 puede ser cualquiera del grupo formado por cloro, bromo o yodo; por reacción con un derivado halogenado o un sulfonato de alquilo o arilo,

5 y donde dicha conversión se puede efectuar tanto mediante calentamiento por convección

o microondas.

l) transformar las pirroloquinoxalinas 6,

10 donde R1, R2 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; y donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, en las dihidropirroloquinoxalinas 9,

15 donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde R9 es hidrógeno, mediante reducción con un hidruro metálico complejo.

m) transformar las pirroloquinoxalinas 71,

donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde X es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo o yodo, en las dihidropirroloquinoxalinas 9,

R5 R9

donde R1 es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo o yodo; donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde R9 es igual a hidrógeno; mediante reducción con un hidruro metálico complejo.

n) transformar las pirroloquinoxalinas 72,

donde R1 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde X es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo o yodo, en las dihidropirroloquinoxalinas 9,

R5 R9

donde R2 es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo o yodo; donde R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde R9 es igual a hidrógeno, mediante reducción con un hidruro metálico complejo. o) transformar las pirroloquinoxalinas 73,

donde R1 y R2 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde X es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo o yodo, en las dihidropirroloquinoxalinas 9,

R5 R9

15 donde R3 es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo o yodo; donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde R9 es igual a hidrógeno, mediante reducción con un hidruro metálico complejo.

20 p) transformar las pirroloquinoxalinas 8,

R2

R1R8 R3

N

R7

N+ R4

R6

R5 R9 X

donde R1, R2, R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; cloro, bromo o yodo; donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde R9 puede ser cualquiera del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático, en las dihidropirroloquinoxalinas 9,

10 donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 R8 se han definido anteriormente, mediante reducción con un hidruro metálico complejo.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

15 Figura 1.-Vista de la estructura de nuevos compuestos de Fórmula I Figura 2.-Vista de la estructura de nuevos compuestos de Fórmula II Figura 3.-Vista de la estructura de nuevos compuestos de Fórmula III Figura 4.-Esquema de síntesis de nuevos compuestos de Fórmulas I, II y III.

20 Figura 5.-Porcentaje de inhibición e IC50 frente a PTP1B de los nuevos compuestos de Fórmulas I, II y III. Figura 6.-Gráfica dosis-respuesta para la inhibición de PTP1B por el ejemplo 29 (compuesto 7c1).

Figura 7.-Gráfica dosis-respuesta para la inhibición de PTP1B por el ejemplo 33 (compuesto 7f2). Figura 8.-Gráfica dosis-respuesta para la inhibición de PTP1B por el ejemplo 34 (compuesto 8a).

5 Figura 9.-Gráfica dosis-respuesta para la inhibición de PTP1B por el ejemplo 40 (compuesto 9a). Figura 10.-Gráfica dosis-respuesta para la inhibición de PTP1B por el ejemplo 41 (compuesto 9b). Figura 11.-Gráfica dosis-respuesta para la inhibición de PTP1B por el ejemplo 43 (compuesto

10 9d).

MODO DE REALIZACIÓN

Procedimiento general de preparación de 1H-(2-nitrofenil)pirroles

A una disolución de la correspondiente anilina (1 eq.) en ácido acético (3 mL/mmol) se le adiciona, gota a gota, 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (1,1 eq.). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante el tiempo indicado. Posteriormente, se enfría y se concentra a sequedad. El crudo de reacción se disuelve en AcOEt (1,5 mL/mmol) y se lava con una disolución saturada

20 de NaHCO3 (3 x 0,78 mL/mmol), NaCl (sat) (3 x 0,78 mL/mmol) y se seca con MgSO4 anhidro. Se filtra y se concentra a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice empleando el eluyente indicado en cada caso.

Ejemplo 1. Preparación de 1H-1-(2-nitrofenil)pirrol (Compuesto 2a)

A partir de 2-nitroanilina 1a (4,47 g; 32,3 mmol), calentando a reflujo durante 1,5 horas, purificando y eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt (4:1). Sólido rojo. Rto.: 4,41 g; 72%. P.f.: 56 ºC (Lit. 55 ºC). 1H-RMN (200 MHz, CDCl3):  7,83 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 1,5 Hz); 7,64 (td, 1H, J = 7,6 Hz, J = 1,7 Hz); 7,45 (m, 2H); 6,78 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 6,30 (t, 2H, J = 2,1 Hz) 30 ppm. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C10H9N2O2 [M+H]+: 189,0664; encontrado: 189,0672.

Ejemplo 2. Preparación de 1H-1-(4-metil-2-nitrofenil)pirrol (Compuesto 2b)

A partir de 4-metil-2-nitroanilina 1b (4,34 g; 28,5 mmol), calentando la mezcla de reacción a 35 reflujo durante 50 minutos, purificando y eluyendo con hexano/AcOEt (9:1). Aceite naranja.

Rto.: 4,77 g; 83%. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3):  7,64 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H, J = 8,1 Hz; J = 1,3 Hz); 7,33 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 6,75 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 6,33 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 2,45 (s, 3H) ppm.13C-RMN (50 MHz, CDCl3):  144,8; 138,3; 133,7; 131,5; 127,6; 124,8; 121,2 (2C); 110,5 (2C); 20,7 ppm. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C11H11N2O2 [M+H]+: 203,0821; encontrado [M+H]+: 203,0816.

Ejemplo 3. Preparación de 1H-1-(4,5-dimetil-2-nitrofenil)pirrol (Compuesto 2c)

A partir de 4,5-dimetil-2-nitroanilina 1c (4,02 g; 24,2 mmol), calentando durante 45 minutos, purificando y eluyendo con hexano/AcOEt (4:1). Sólido marrón. Rto.: 5,13 g; 98%. P.f.: 58-59 ºC (Lit: 60-61 ºC). 1H-RMN (200 MHz, CDCl3):  7,66 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 6,74 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 6,31 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 2,34 (s, 6H) ppm. 13C-RMN (50 MHz, CDCl3):  143,2; 136,8; 132,0; 128,9; 125,7; 121,4 (2C); 110,5 (2C); 110,4; 19,8; 19,3 ppm. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C12H13N2O2 [M+H]+: 217,0977; encontrado: 217,0970.

Ejemplo 4. Preparación de 1H-1-(4-metoxi-2-nitrofenil)pirrol (Compuesto 2d)

A partir de 4-metoxi-2-nitroanilina 1d (4,09 g; 24,3 mmol), manteniendo calefacción durante 3 horas, purificando y eluyendo con hexano/AcOEt (4:1). Sólido rojo. Rto.: 4,75 g; 97%. P.f.: 5658 ºC (Lit: 57 ºC). 1H-RMN (200 MHz, CDCl3):  7,35 (m, 2H); 7,14 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,9 Hz); 6,72 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 6,31 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 3,88 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  158,6; 145,9; 129,3; 127,3; 121,7 (2C); 119,1; 110,3 (2C); 109,4; 56,1 ppm. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C11H11N2O3 [M+H]+: 219,0770; encontrado: 219,0763.

Ejemplo 5. Preparación de 1-(4-trifluorometil-2-nitrofenil)-1H-pirrol (Compuesto 2e)

A partir de 2-nitro-4-trifluorometilanilina 1e (3,94 g; 19,1 mmol), calentando durante 1 hora, purificando y eluyendo con hexano/AcOEt (9:1) y posterior microdestilación a presión reducida (128 ºC/ 2 mm Hg). Aceite marrón. Rto.: 2,92 g; 60%. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3):  8,09 (d, 1H, J = 1,3 Hz); 7,89 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 1,3 Hz); 7,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,79 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 6,39 (t, 2H, J = 2,1 Hz) ppm. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C11H7 F3N2O2 [M+H]+: 257,0532; encontrado: 257,0608.

Ejemplo 6. Preparación de 1-(5-cloro-2-nitrofenil)-1H-pirrol (Compuesto 2f)

A partir de 5-cloro-2-nitroanilina 1f (4,09 g; 23,7 mmol), calentando la mezcla de reacción a reflujo durante 1,5 horas, purificando y eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt (9:1). Sólido rojo. Rto.: 4,82 g; 92%. P.f.: 75-76 ºC (Lit: 73 ºC). 1H-RMN (200 MHz, CDCl3):  7,81 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,46 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,41 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,1 Hz); 6,76 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 6,35 (t, 2H, J = 2,1 Hz) ppm. 13C-RMN (50 MHz, CDCl3):  143,0; 139,2; 135,3; 127,8; 127,5; 126,2; 121,1 (2C); 111,6 (2C) ppm. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C10H7N2O2Cl [M+H]+: 223,0269; encontrado: 223,0276.

Ejemplo 7. Preparación de 1-(4,5-dicloro-2-nitrofenil)-1H-pirrol (Compuesto 2g)

A partir de 4,5-dicloro-2-nitroanilina 1g (2,13 g; 10,3 mmol), calentando durante 4 horas, purificando y eluyendo con hexano/AcOEt (9:1). Sólido rojo. Rto.: 2,61 g; 99%. P.f.: 71-72 ºC (Lit. 70 ºC). 1H-RMN (200 MHz, CDCl3):  7,98 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 6,73 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 6,36 (t, 2H, J = 2,1 Hz) ppm. 13C-RMN (50 MHz, CDCl3):  142,9; 137,7; 133,3; 131,5; 129,1; 126,5; 121,1 (2C); 111,7 (2C) ppm. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C10H7N2O2Cl2 [M+H]+: 256,9885; encontrado: 256,9888.

Procedimientos generales de preparación de 2-(1H-pirrol-1-il)anilinas

Método A: Una disolución de nitroareno (1 eq.) en etanol (4,6 mL/mmol) se añade, gota a gota, sobre una suspensión de Pd/C (10 %) (0,05 eq.) en HCl (35 L/mmol). Una vez finalizada la adición, se añade lentamente una disolución de N2H4·H2O (4 eq.) sobre la misma. La mezcla de reacción se agita durante el tiempo indicado en cada caso. Posteriormente, la mezcla de reacción se filtra sobre Celite® y se elimina el disolvente a presión reducida. El crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt (4:1).

Método B: A una disolución de nitroareno (1 eq.) disuelto en etanol (0,44 mL/mmol) se le adiciona SnCl2·2H2O (5 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 70 ºC durante el tiempo indicado en cada caso. Finalizado ese tiempo, se deja enfriar y se adiciona hielo. A continuación, la mezcla de reacción se basifica hasta pH = 7-8 con una disolución de NaHCO3 (5%) y se extrae con AcOEt (3 x 0,68 mL/mmol). Los extractos orgánicos se reúnen y se lavan con una disolución saturada de NaCl (3 x 0,68 mL/mmol), se seca con MgSO4 anhidro, se

filtra y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice, según se indica en cada compuesto.

Método C: Una disolución de nitroareno (1 eq.) y SnCl2·2H2O (5 eq.) en etanol (63 mL) se calienta a reflujo bajo atmósfera de argón durante el tiempo indicado en cada caso. A continuación, se enfría y se ajusta el pH de la misma hasta 8 utilizando una disolución saturada de NaHCO3. Se filtra sobre Celite®, se lava con etanol y se concentra a sequedad. El crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla de disolvente indicada en cada caso.

Ejemplo 8. Preparación de 2-(1H-pirrol-1-il)anilina (Compuesto 4a)

Método A. Empleando 1-(2-nitrofenil)pirrol 2a (4,11 g; 21,8 mmol) y agitando la mezcla de reacción durante 5,5 horas. Sólido amarillo. Rto.: 3,15 g; 91%. P.f.: 98-100 ºC (Lit. 98 ºC). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD):  7,15 (td, 1H, J = 7,9 Hz, J = 7,2 Hz, J = 1,6 Hz); 7,08 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, J = 1,3 Hz); 6,89 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, J = 1,3 Hz); 6,83 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 6,75 (td, 1H, J = 7,9 Hz, J = 7,6 Hz, J = 1,3 Hz); 6,03 (t, 2H, J = 2,1 Hz) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  141,9; 128,5; 127,4; 127,1; 121,6 (2C); 118,4; 116,0; 109,3 (2C) ppm. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C10H11N2 [M+H]+: 159,0922; encontrado: 159,0920.

Ejemplo 9. Preparación de 5-metil-2-(1H-pirrol-1-il)anilina (Compuesto 4b)

Método B. Empleando 1-(4-metil-2-nitrofenil)pirrol 2b (4,47 g; 22,1 mmol), calentando la mezcla de reacción durante 1 hora, purificando y eluyendo con hexano/AcOEt (9:1). Sólido marrón. Rto.: 3,05 g; 80%. P.f.: 89 ºC (Lit. 89-90 ºC). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7,03 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 6,81 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 6,60 (m, 2H); 6,33 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 3,63 (sancho, 2H); 2,31 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  141,7; 138,5; 126,9; 125,1; 121,8 (2C); 119,1; 116,5; 109,1 (2C); 21,2 ppm. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C11H13N2 [M+H]+: 173,1079; encontrado [M+H]+: 173,1074.

Ejemplo 10. Preparación de 4,5-dimetil-2-(1H-pirrol-1-il)anilina (Compuesto 4c)

Método B. Empleando 1-(4,5-dimetil-2-nitrofenil)pirrol 2c (4,60 g; 21,3 mmol), calentando la mezcla de reacción durante 1,5 horas, purificando y eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt

(4:1). Sólido amarillo. Rto.: 2,87 g; 62%. P.f.: 84-85 ºC (Lit. 83-85 ºC). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  6,92 (s, 1H); 6,80 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 6,62 (s, 1H); 6,31 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 3,51 (sancho, 2H); 2,21 (s, 3H); 2,16 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  139,4; 136,9; 127,9; 126,5; 125,3; 121,7 (2C); 117,5; 109,0 (2C); 19,5; 18,6 ppm. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C12H15N2 [M+H]+: 187,1235; encontrado: 187,1240.

Ejemplo 11. Preparación de 5-metoxi-2-(1H-pirrol-1-il)anilina (Compuesto 4d)

Método B. Empleando 1-(4-metoxi-2-nitrofenil)pirrol 2d (3,54 g; 16,2 mmol), purificando y eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt (4:1). Aceite naranja. Rto.: 2,30 g; 75%. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7,05 (d, 1H, J = 9,6 Hz); 6,76 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 6,32 (m, 4H); 3,78 (s, 3H); 3,66 (sancho, 2H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  159,8; 143,3; 128,1; 122,0 (2C); 121,2; 109,1 (2C); 103,6; 101,0; 55,4 ppm. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C11H13N2O [M+H]+: 189,1028; encontrado: 189,1035.

Ejemplo 12. Preparación de 5-trifluorometil-2-(1H-pirrol-1-il)anilina (Compuesto 4e)

Método C. Empleando 1-(4-trifluorometil-2-nitrofenil)pirrol 2e (2,92 g; 11,4 mmol), calentando a reflujo durante 4,5 horas, purificando y eluyendo con hexano/AcOEt (4:1). Sólido naranja. Rto.: 1,33 g; 52%. P.f.: 93-95 ºC (Lit. 92-94 ºC). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD):  7,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,16 (d, 1H, J = 1,4 Hz); 6,98 (1H, dd, J = 8,2 Hz, J = 1,4 Hz); 6,90 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 6,35 (t, 2H, J = 2,0 Hz) ppm. 13C-RMN (50 MHz, CDCl3):  141,6; 129,4 (c, 2JCF = 32,2 Hz); 129,3; 126,8; 123,3 (c, 1JCF = 272,4 Hz); 120,8 (2C); 114,9 (c, 3JCF = 3,8 Hz); 112,6 (c, 3JCF = 3,8 Hz); 110,0 (2C) ppm. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C11H9N2F3 [M+H]+: 227,0791; encontrado: 227,0796.

Ejemplo 13. Preparación de 4-cloro-2-(1H-pirrol-1-il)anilina (Compuesto 4f)

Método C. Empleando 1-(5-cloro-2-nitrofenil)pirrol 2f (4,82 g; 21,7 mmol), calentando la mezcla de reacción a reflujo durante 30 minutos, purificación y eluyendo con hexano/AcOEt (4:1). Sólido naranja. Rto.: 2,81 g; 67%. P.f.: 88-89 ºC (Lit. 87 ºC). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD):  7,13 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,3 Hz); 7,09 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 8,70 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,85 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 6,32 (t, 2H, J = 2,0 Hz) ppm. 13C-RMN (50 MHz, CDCl3):  140,6; 128,3;

127,9; 126,9; 122,5; 121,4 (2C); 116,8; 109,8 (2C) ppm. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C10H10N2Cl [M+H]+: 193,0533; encontrado: 193,0468.

Ejemplo 14. Preparación de 4,5-dicloro-2-(1H-pirrol-1-il)anilina (Compuesto 4g)

Método C. Empleando 1-(4,5-dicloro-2-nitrofenil)pirrol 2g (2,78 g; 10,8 mmol), calentando a reflujo durante 30 minutos, purificando y eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt (1:4). Sólido naranja. Rto. 1,80 g; 74%. P.f.: 57-58 ºC (Lit. 58 ºC). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7,21 (s, 1H); 6,87 (s, 1H); 6,76 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 6,32 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 3,88 (sancho, 2H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  141,5; 131,9; 128,3; 126,6; 121,4 (2C); 120,5; 116,8; 110,1 (2C) ppm. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C10H9N2Cl2 [M+H]+: 227,0143; encontrado: 227,0133.

Procedimiento general de preparación de 2-(1H-pirrol-1-il)acetanilidas

Una disolución de la correspondiente 2-pirrol-1-ilanilina (1 eq.) en una mezcla 1:1 de ácido acético y anhídrido acético (4 mL/mmol) se calienta a 120 ºC durante el tiempo indicado en cada caso. A continuación se deja enfriar la mezcla de reacción y se concentra a sequedad. El crudo de reacción se disuelve en la mínima cantidad de AcOEt y se lava con NaCl (sat) (3 x 3,5 mL/mmol), se seca con MgSO4 anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla de disolventes indicada en cada caso.

Ejemplo 15. Preparación de 2-(1H-pirrol-1-il)acetanilida (Compuesto 5a)

A partir de 2-(pirrol-1-il)anilina 4a (2,28 g; 14,4 mmol), calentando la mezcla de reacción durante 20 minutos, purificando y eluyendo con hexano/AcOEt (2:1). Sólido naranja. Rto.: 2,69 g; 93%. P.f.: 76-78 ºC (Lit. 73,5-74,5 ºC). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 8,34 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,36 (td, 1H, J = 8,1 Hz, J = 7,2 Hz, J = 1,7 Hz); 7,25 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, J = 1,7 Hz); 7,13 (tap, 1H, J = 7,6 Hz, J = 7,2 Hz); 6,96 (sancho, 1H); 6,77 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 6,38 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 2,03 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  168,3; 133,6; 130,5; 128,7; 126,7; 124,1; 121,9 (2C); 121,4; 110,4 (2C); 24,7 ppm.

Ejemplo 16. Preparación de 5-metil-2-(1H-pirrol-1-il)]acetanilida (Compuesto 5b)

A partir de 5-metil-2-(pirrol-1-il)anilina 4b (2,53 g; 14,7 mmol), calentando durante 30 minutos, purificando y eluyendo con hexano/AcOEt (2:1). Sólido amarillo. Rto: 2,43 g, 77%. P.f.: 114116 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  8,16 (s, 1H); 7,13 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 6,94 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 6,87 (sancho, 1H); 6,74 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 6,36 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 2,38 (s, 3H); 2,01 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  168,3; 138,9; 133,2; 128,1; 126,4; 124,8; 122,1 (2C); 121,9; 110,2 (2C); 24,7; 21,5 ppm. IR (KBr): máx 3312,7; 3138,0; 3104,6; 1663,7; 1589,1; 1533,3; 1496,5; 1416,5; 1328,8; 1289,9; 1252,3; 1102,9; 1074,9; 1066,2; 1012,8; 965,7; 950,7; 914,1; 879,2; 821,5; 731,6; 662,6; 630,7; 618,6; 588,9; 554,9 cm-1 . HRMS (ESI+) m/e: calculado para C13H15N2O [M+H]+: 215,1184; encontrado: 215,1190.

Ejemplo 17. Preparación de 4,5-dimetil-2-(1H-pirrol-1-il)acetanilida (Compuesto 5c)

A partir de 4,5-dimetil-2-(pirrol-1-il)anilina 4c (2,37 g; 12,7 mmol), calentando durante 15 minutos, purificando y eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt (4:1). Aceite amarillo. Rto: 2,65 g, 91%. P.f.: 138-139 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  8,05 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); 6,84 (sancho, 1H); 6,74 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 6,34 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 2,28 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,00 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  168,3; 137,2; 132,9; 130,8; 128,5; 127,5; 122,8; 122,0 (2C); 110,1 (2C); 24,6; 19,7; 19,1 ppm. IR (KBr): máx 3251,4; 2917,1; 1667,0; 1592,4; 1530,2; 1451,4; 1407,9; 1368,1; 1338,5; 1320,0; 1290,5; 1266,0; 1090,0; 1070,1; 1021,9; 918,4; 870,2; 732,3; 629,7; 592,7 cm-1. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C14H16N2O [M+H]+: 229,1335; encontrado: 229,1411.

Ejemplo 18. Preparación 5-metoxi-2-(1H-pirrol-1-il)acetanilida (Compuesto 5d)

A partir de 5-metoxi-2-(pirrol-1-il)anilina 4d (2,07 g; 11,0 mmol), calentando durante 10 minutos y eluyendo con una mezcla CH2Cl2/Acetona (9:1). Sólido amarillo. Rto.: 1,76 g; 70%. P.f.: 72-74 ºC (Lit. 73 ºC). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  8,04 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,15 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 6,89 (sancho, 1H); 6,71 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 6,65 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,6 Hz); 6,36 (t, 2H, J = 2,1 Hz); 3,83 (s, 3H); 2,00 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  168,4; 159,6; 134,9; 127,5; 123,2; 122,3 (2C); 110,2 (2C); 109,8; 105,8; 55,6; 24,8 ppm. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C13H15N2O2 [M+H]+: 231,1128; encontrado: 231,1138.

Ejemplo 19. Preparación de 5-trifluorometil-2-(1H-pirrol-1-il)acetanilida (Compuesto 5e)

A partir de 5-trifluorometil-2-(pirrol-1-il)anilina 4e (1,19 g; 5,2 mmol), manteniendo calefacción durante 25 minutos, purificando y eluyendo con hexano/AcOEt (4:1). Sólido amarillo. Rto.: 1,08 g; 76%. P.f.: 115-117 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  8,74 (s, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,12 (sancho, 1H); 6,79 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 6,42 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 2,06 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  168,4; 133,9; 130,6 (c, 2JCF = 32,8 Hz); 127,3 (c, 1JCF = 272,5 Hz); 127,4; 127,0; 121,6 (2C); 120,9 (c, 3JCF = 3,7 Hz); 118,6 (c, 3JCF = 3,2 Hz); 111,2 (2C); 24,7 ppm. IR (KBr): máx 3351,9; 3139,0; 1639,9; 1619,8; 1590,6; 1533,2; 1481,2; 1434,5; 1344,7; 1274,9; 1251,6; 1225,4; 1162,8; 1116,8; 1059,9; 1010,8; 956,9; 924,2; 888,9; 835,2; 747,7; 651,1; 618,7; 544,3 cm-1 . HRMS (ESI+) m/e: calculado para C13H12F3N2O [M+H]+: 269,0896; encontrado: 269,0924.

Ejemplo 20. Preparación de 4-cloro-2-(1H-pirrol-1-il)acetanilida (Compuesto 5f)

A partir de 4-cloro-2-(pirrol-1-il)anilina 4f (2,64 g; 13,7 mmol), manteniendo calefacción durante 20 minutos, purificando y eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt (4:1). Sólido amarillo. Rto.: 2,66 g; 83%. P.f.: 127-129 ºC. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3):  8,32 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,41 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,1 Hz); 7,25 (d, 1H, J = 2,1 Hz,); 6,96 (sancho, 1H); 6,76 (t, 2H, J = 1,7 Hz); 6,39 (t, 2H, J = 1,9 Hz); 2,03 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  168,3; 132,2; 131,3; 128,9; 128,6; 126,7; 122,5; 121,7 (2C); 110,9 (2C); 24,7 ppm. IR (KBr): máx 3244,2; 1664,1; 1602,8; 1496,5; 1415,3; 1372,0; 1299,7; 1252,3; 1111,2; 1097,1; 1069,1; 1013,8; 937,8; 865,9; 842,7; 813,3; 759,6; 739,3; 633,9; 598,1; 580,3; 506,2 cm-1. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C12H12ClN2O [M+H]+: 235,0633; encontrado: 235,0634.

Ejemplo 21. Preparación de 4,5-dicloro-2-(1H-pirrol-1-il)acetanilida (Compuesto 5g)

A partir de 4,5-dicloro-2-(pirrol-1-il)anilina 4g (2,82 g; 12,4 mmol), calentando la mezcla de reacción durante 10 minutos, purificando y eluyendo con hexano/AcOEt (2:1). Sólido amarillo. Rto.: 2,69 g; 81%. P.f.: 143-144 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  8,60 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 6,95 (sancho, 1H); 6,74 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 6,40 (t, 2H, J = 2,0 Hz); 2,03 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  168,2; 132,9; 132,6; 129,4; 128,0; 127,0; 122,4; 121,7 (2C); 111,3 (2C); 24,7 ppm. IR (KBr): máx 3355,6; 3131,8; 3029,2; 1691,6; 1573,5; 1481,2; 1385,9; 1328,8; 1306,9; 1279,0; 1238,7; 1142,3; 1114,8; 1066,6; 1023,5; 961,7; 942,3; 902,3; 864,8; 748,2; 682,5; 648,6; 613,8; 554,5; 536,7 cm-1 . HRMS (ESI+) m/e: calculado para C12H11Cl2N2O [M+H]+: 269,0243; encontrado: 269,0259.

Procedimiento general de preparación de 10H-pirrolo[1,2-a]quinoxalinas

Una mezcla de la correspondiente 2-(pirrol-1-il)acetanilida (1 eq.) y POCl3 (5 mL/mmol) se calienta a reflujo durante el tiempo indicado en cada caso. Finalizado dicho tiempo, la mezcla de reacción se enfría y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se vierte sobre una mezcla agua / hielo (20 mL/mmol) y se basifica con una disolución de NaHCO3 (5%) hasta pH = 7-8. Se extrae con CH2Cl2 (3 x 30 mL), las fases orgánicas se secan con MgSO4 anhidro, se filtra y se elimina el disolvente a sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla CH2Cl2/acetona (9:1).

Ejemplo 22. Preparación de 10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 6a)

A partir de 2-(pirrol-1-il)acetanilida 5a (2,18 g; 10,9 mmol), manteniendo calefacción durante 1 hora y 15 minutos. Sólido marrón. Rto.: 1,77 g; 89%. P.f.: 138-140 ºC (Lit. 135,5-138 ºC). 1H-RMN (200 MHz, CDCl3):  7,89 (m, 2H); 7,82 (dd, 1H, J = 7,4 Hz, J = 2,3 Hz); 7,43 (m, 2H); 6,88 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 1,3 Hz); 6,83 (t, 1H, J = 3,2 Hz); 2,72 (s, 3H) ppm. IR (KBr): máx 3439; 3099; 1611; 1529; 1481; 1416; 1380; 1361; 1323; 1258; 1212; 1042; 947; 859; 760; 732; 690; 650; 609; 534; 470 cm-1 .

Ejemplo 23. Preparación de 10H-4,7-dimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 6b)

A partir de 5-metil-2-(pirrol-1-il)acetanilida 5b (0,65 g; 3,05 mmol), manteniendo calefacción durante 50 minutos. Sólido amarillo. Rto.: 0,46 g; 77%. P.f.: 273 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  8,38 (s, 1H); 8,21 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J = 1,6 Hz); 7,83 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,47 (m, 2H); 7,13 (dd, 1H, J = 4,6 Hz, J = 2,6 Hz); 3,16 (s, 3H); 2,52 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  152,5; 136,7; 129,7; 125,6; 124,9; 124,4; 117,9; 115,6; 113,8; 113,8; 111,7; 21,1; 19,5 ppm. IR (KBr): máx 3423; 3095; 2624; 1885; 1624; 1598; 1550; 1507; 1405; 1377; 1285; 1260; 1111; 1046; 823; 753; 679; 601; 530 cm-1. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C13H13N2 [M+H]+: 197,1079; encontrado: 197,1074.

Ejemplo 24. Preparación de 10H-4,7,8-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 6c)

A partir de 4,5-dimetil-2-(pirrol-1-il)acetanilida 5c (2,89 g; 12,8 mmol), calentando la mezcla de reacción durante 1 hora. Sólido amarillo. Rto.: 2,43 g; 91%. P.f.: 137-139 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7,77 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J = 1,2 Hz); 7,62 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 6,78 (m, 2H); 2,67 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 2,34 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  152,3; 136,1; 134,0; 133,7; 129,3; 126,1; 125,1; 113,9; 113,5; 112,9; 105,7; 21,9; 20,1; 19,6 ppm. IR (KBr): máx 3434,9; 3116,5; 2918,9; 1624,7; 1522,9; 1490,0; 1412,2; 1351,1; 1313,1; 1243,7; 1085,6; 1024,1; 887,8; 852,7; 747,9; 717,5; 603,4 cm-1. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C14H15N2 [M+H]: 211,1230; encontrado: 211,1200.

Ejemplo 25. Preparación de 10H-4-metil-7-metoxipirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 6d)

A partir de 5-metoxi-2-(pirrol-1-il)acetanilida 5d (1,61 g; 7,0 mmol), calentando durante 35 minutos. Sólido marrón. Rto.: 1,38 g; 93%. P.f.: 49-50 ºC (Lit. 50 ºC). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7,81 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 1,3 Hz); 7,71 (d, 1H, J = 8,9 Hz); 7,37 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 7,06 (dd, 1H, J = 8,9 Hz, J = 2,6 Hz); 6,85 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, J =1,3 Hz); 6,79 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, J = 2,6 Hz); 3,88 (s, 3H); 2,71 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  157,0; 153,9; 136,8; 125,9; 121,5; 115,9; 114,5; 113,9; 113,2; 110,5; 106,3; 55,6; 21,9 ppm. IR (KBr): máx 3085,5; 1616,1; 1593,5; 1523,6; 1490,7; 1350,0; 1299,8; 1258,9; 1245,9; 1198,3; 1160,8; 1048,5; 1029,8; 931,7; 876,9; 846,8; 770,5; 717,1; 621,2 cm-1. HRMS [ESI-TOF]: calculado para C13H13N2O [M+H]+: 213,1028; encontrado: 213,1023.

Ejemplo 26. Preparación de 7-trifluorometil-10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 6e)

A partir de 5-trifluorometil-2-(pirrol-1-il)acetanilida 5e (0,96 g; 3,59 mmol), manteniendo calefacción durante 40 minutos. Sólido marrón. Rto.: 0,88 g; 98%. P.f.: 128-130 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  8,17 (s, 1H); 7,92 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 7,88 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,67 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 6,94 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 6,89 (t, 1H, J = 3,2 Hz); 2,73 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  155,0; 135,3; 129,1; 127,0 (c, 2JCF = 32,8 Hz); 126,5 (c, 3JCF = 3,7 Hz); 126,1; 123,9 (c, 1JCF = 271,7 Hz); 123,1 (c, 3JCF = 3,7 Hz); 114,8; 114,4; 114,1; 107,5; 21,8 ppm. IR (KBr): máx 3104,4; 1628,4; 1530,4; 1503,7; 1458,6; 1419,8; 1333,8; 1299,1; 1208,5; 1164,0; 1141,8; 1107,6; 1089,5; 1032,8; 899,4; 828,4; 766,2; 737,2; 695,8; 652,7; 606,3; 525,9 cm-1. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C13H9F3N2 [M+H]+: 251,0791; encontrado: 251,0752.

Ejemplo 27. Preparación de 8-cloro-10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 6f)

A partir de 4-cloro-(2-pirrol-1-il)acetanilida 5f (2,52 g; 10,7 mmol), calentando la mezcla de reacción durante 40 minutos. Sólido amarillo. Rto.: 2,03 g; 87%. P.f.: 143-144 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7,79 (m, 3H); 7,34 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,3 Hz); 6,88 (dd, 1H, J = 3,9 Hz, J = 1,3 Hz); 6,84 (c, 1H, J = 2,8 Hz); 2,69 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  153,8; 134,4; 132,2; 130,3; 127,8; 126,1; 125,4; 114,4; 114,0; 113,8; 107,0; 21,9 ppm. IR (KBr): máx 3098,8; 1609,7; 1529,8; 1476,4; 1458,4; 1417,9; 1380,9; 1350,9; 1312,4; 1253,3; 1210,3; 1129,5; 1118,5; 1085,1; 1036,3; 862,5; 845,6; 814,0; 793,2; 740,1; 676,8; 613,7; 570,4; 514,3; 463,5 cm-1 . HRMS (ESI+) m/e: calculado para C12H9ClN2 [M+H]+: 217,0527; encontrado: 217,0551.

Ejemplo 28. Preparación de 7,8-dicloro-10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuestos 6g)

A partir de 4,5-dicloro-(2-pirrol-1-il)acetanilida 5g (2,69 g; 10,0 mmol), calentando la mezcla de reacción durante 45 minutos. Sólido marrón. Rto.: 2,49 g; 99%. P.f.: 197-199 ºC. 1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  7,93 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,75 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, J = 1,3 Hz); 6,90 (dd, 1H, J = 4,0 Hz, J = 1,3 Hz); 6,84 (dd, 1H, J = 4,0 Hz, J = 2,7 Hz); 2,68 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  154,9; 134,7; 130,5; 129,8; 128,7; 126,2; 125,8; 115,2; 115,1; 114,5; 108,1; 21,7 ppm. IR (KBr): máx 3448,4; 3093,2; 2925,4; 2361,7; 1718,3; 1606,3; 1478,0; 1409,2; 1298,0; 1216,5; 1130,4; 1047,8; 879,4; 851,8; 745,1; 638,7; 603,7; 547,8 cm-1. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C12H9Cl2N2 [M+H]+: 251,0137; encontrado: 251,0158.

Procedimiento general de bromación de pirrolo[1,2-a]quinoxalinas

A una disolución de la correspondiente pirrolo[1,2-a]quinoxalina (1 eq.) disuelta en DMF (7,2 mL/mmol) enfriada a -10 ºC, se le añade lentamente una disolución de NBS (1 eq.) disuelta en DMF (5,6 mL/mmol) a una velocidad de adición de 0,17 mL/min. Una vez finalizada la adición, se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente y se le añade una disolución saturada de NaCl (15 mL/mmol). Se extrae con CH2Cl2 (5 x 15 mL/mmol) y las fases orgánicas se secan con MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra a sequedad. El crudo de

reacción obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt (9:1).

Ejemplo 29. Preparación de 1-bromo-10H-4,7,8-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 7c1)

A partir de 4,7,8-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6c (0,40 g; 1,94 mmol). Sólido crema. Rto.: 0,29 g; 52%. P.f.: 139-140 ºC. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3):  8,98 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 6,79 (cap, 2H, J = 3,8 Hz); 2,64 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,35 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  152,3; 136,6; 134,4; 133,6; 129,3; 125,0; 122,7; 116,8; 113,4; 113,3; 93,8; 24,3; 20,2; 19,5 ppm. IR (KBr): máx 3435,4; 2970,1; 2914,9; 1681,8; 1624,7; 1578,9; 1530,5; 1477,7; 1410,6; 1379,9; 1352,2; 1218,1; 1153,7; 1041,6; 911,9; 882,8; 857,2; 764,4; 734,9; 684,0; 674,3 cm-1 . HRMS [ESI-TOF]: calculado para C14H14N2Br [M+H]+: 289,0340; encontrado: 289,0338.

Ejemplo 30. Preparación de 3-bromo-10H-4,7,8-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 7c2)

A partir de 4,7,8-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6c (0,40 g; 1,94 mmol). Sólido amarillo. Rto.: 0,21 g; 39%. P.f.: 190-192 ºC. 1H-RMN (200 MHz, CDCl3):  7,70 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 7,57 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 6,78 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 2,93 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,33 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  151,6; 135,1; 134,4; 129,4; 128,0; 126,5; 118,2; 115,6; 115,5; 106,7; 98,4; 21,5; 20,5; 19,4 ppm. IR (KBr): máx 3434,3; 3107,6; 2966,2; 2917,7; 1708,5; 1621,4; 1575,7; 1512,1; 1485,5; 1408,4; 1375,7; 1342,0; 1218,1; 1137,3; 1098,2; 1006,9; 975,2; 916,7; 882,3; 853,2; 758,5; 735,5; 691,1; 673,3; 605 cm-1 . HRMS [ESI-TOF]: calculado para C14H14N2Br [M+H]+: 289,0340; encontrado: 289,0345.

Ejemplo 31. Preparación de 1,2-dibromo-10H-4,7,8-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 7c3)

A partir de 4,7,8-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6c (0,40 g; 1,94 mmol). Sólido marrón. Rto.: 0,10 g; 8%. P.f.: 177-178 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  8,93 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 2,93 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 2,34 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  151,6; 135,6; 135,1; 129,3; 126,5; 125,1; 121,8; 117,6; 115,8; 115,5 (2C); 24,6; 20,5; 19,4 ppm. IR (KBr): máx 3434,2; 3120,9; 2914,5; 1574,4; 1486,1; 1475,2; 1435,8; 1402,9; 1341,3; 1192,2; 1159,8;

1013,2; 881,3; 854,7; 801,7; 675,7; 564,1 cm-1. HRMS [ESI-TOF]: calculado para C14H13BrN2 [M+H]+: 368,9420; encontrado: 368,9429.

Ejemplo 32. Preparación de 1-bromo-8-cloro-10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 7f1)

A partir de 8-cloro-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6f (0,51 g; 2,37 mmol). Sólido amarillo. Rto.: 0,47 g; 69%. P.f.: 193-194 ºC. 1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  9,22 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 7,79 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,40 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,0 Hz); 6,87 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 6,83 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 2,65 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  152,9; 135,5; 131,1; 130,3; 128,9; 127,9; 125,9; 119,0; 115,2; 107,6; 99,4; 21,5 ppm. IR (KBr): máx 3127,5; 2919,2; 1606,8; 1532,1; 1467,6; 1417,6; 1375,2; 1095,0; 1048,8; 848,6; 819,4; 763,4; 754,7; 677,8; 576,9; 459,8 cm-1. HRMS (ESI+) m/e: calculado para C12H9BrClN2 [M+H]+: 294,9632; encontrado: 294,9648.

Ejemplo 33. Preparación de 2-bromo-8-cloro-10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 7f2)

A partir de 8-cloro-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6f (0,51 g; 2,37 mmol). Sólido amarillo. Rto.: 84,5 mg; 12%. P.f.: 180-182 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7,74 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,70 (m, 2H); 7,33 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,3 Hz); 6,85 (d, 1H, J = 2,9 Hz); 2,94 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  153,7; 132,6; 130,4; 130,3; 126,4; 125,9; 122,5; 117,8; 114,1; 113,2; 95,3; 24,4 ppm. IR (KBr): máx 3436,0; 3099,2; 2359,3; 1604,1; 1482,5; 1409,5; 1343,9; 1111,8; 1086,9; 1009,6; 986,8; 855,9; 819,1; 760,7; 729,2; 686,0; 568,2 cm-1 . HRMS (ESI+) m/e: calculado para C12H9BrClN2 [M+H]+: 294,9632; encontrado: 294,9625.

Procedimiento general de preparación de yoduros de 10H-4,5-dimetilpirrolo[1,2a]quinoxal-5-inio

Una disolución del correspondiente derivado de pirrolo[1,2-a]quinoxalina (1 eq.) en acetonitrilo (18,2 mL/mmol) se le adiciona CH3I (10 eq.) y se calienta a 160 ºC usando un microondas focalizado durante el tiempo indicado en cada caso. A continuación, se adiciona éter dietílico a la mezcla de reacción (para favorecer la precipitación del compuesto) y; el precipitado existente en el medio de reacción se filtra y se lava con éter dietílico frio.

Ejemplo 34. Preparación de yoduro de 10H-4,5-dimetilpirrolo[1,2-a]quinoxal-5-inio (Compuesto 8a)

A partir de 4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6a (0,10 g; 0,55 mmol) y calentando durante 20 minutos. Sólido amarillo. Rto.: 0,13 g; 77%. P.f.: 267-268 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD):  8,92 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 8,50 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 1,4 Hz); 8,29 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 1,2 Hz); 8,03 (d, 1H, J = 3,8 Hz); 7,91 (td, 1H, J = 7,2 Hz, J = 1,2 Hz); 7,82 (td, 1H, J = 8,5 Hz, J = 1,4 Hz); 7,35 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 2,6 Hz); 4,31 (s, 3H); 3,20 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6):  154,9; 129,3; 126,9; 126,6; 125,7; 124,2; 123,8; 119,7; 119,6; 117,8; 115,9; 37,4; 18,3 ppm. IR (KBr): máx 3435,8; 3072,6; 3016,1; 1615,6; 1603,4; 1554,6; 1490,8; 1462,4; 1420, 4; 1327,0; 1313,8; 1124,9; 1057,4; 922,02; 766,0; 747,5 cm-1 . HRMS [ESI-TOF] calculado para C13H13N2 [M]+: 197,1073; encontrado: 197,1070.

Ejemplo 35. Preparación de yoduro de 10H-4,5,7-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxal-5-inio (Compuesto 8b)

A partir de 4,7-dimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6b (0,10 g; 0,51 mmol) y calentando durante 45 minutos. Sólido amarillo. Rto.: 0,12 g; 70%. P.f.: 299 ºC. 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6):  9,03 (d, 1H, J = 1,3 Hz); 8,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 8,13 (s, 1H); 8,05 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 7,71 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,33 (dd, 1H, J = 4,2 Hz, J = 2,5 Hz); 4,16 (s, 3H); 3,10 (s, 3H); 2,54 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6):  154,7; 137,2; 130,3; 126,6; 123,9; 123,8; 123,7; 119,3; 119,3; 117,8; 115,7; 37,2; 20,4; 18,2 ppm. IR (KBr): máx 3433,7; 3072,9; 1611,3; 1549,6; 1494,7; 1420,5; 1315,5; 1132,3; 1056,9; 821,8; 765,6; 591,3 cm-1. HRMS [ESI-TOF] calculado para C14H15N2 [M]+: 211,1230; encontrado: 211,1233.

Ejemplo 36. Preparación de yoduro de 10H-4,5,7,8-tetrametilpirrolo[1,2-a]quinoxal-5inio (Compuesto 8c)

A partir de 4,7,8-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6c (0,10 g; 0,48 mmol) y calentando durante 30 minutos. Sólido amarillo. Rto.: 0,14 g; 82%. P.f.: 308-309 ºC. 1H-RMN (300 MHz, DMSOd6):  8,98 (m, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,02 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,32 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 2,3 Hz); 4,15 (s, 3H); 3,08 (s, 3H); 2,46 (s, 6H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6):  153,8; 139,5; 136,5; 124,7; 123,9; 123,8; 123,4; 119,5; 118,9; 117,8; 115,9; 37,3; 19,0; 18,1

ppm. IR (KBr): máx 3433,9; 3085,1; 3012,4; 2942,6; 1602,0; 1546,6; 1418,1; 1367,7; 1303,4; 1115,1; 1049,1; 942,9; 885,6; 766,3 cm-1. HRMS [ESI-TOF]: calculado para C15H17N2 [M]+: 225,1386; encontrado: 225,1381.

Ejemplo 37. Preparación de yoduro de 10H-4,5-dimetil-7-metoxipirrolo[1,2-a]quinoxal-5inio (Compuesto 8d)

A partir de 7-metoxi-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6d (0,10 g; 0,49 mmol) y calentando durante 30 minutos. Sólido amarillo. Rto.: 0,15 g; 87%. P.f.: 257-258 ºC. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6):  9,02 (d, 1H, J = 1,4 Hz); 8,54 (d, 1H, J = 9,4 Hz); 8,03 (d, 1H, J = 4,3 Hz); 7,66 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 7,52 (dd, 1H, J = 9,1 Hz, J = 2,6 Hz); 7,31 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 2,3 Hz); 4,16 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 3,10 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6):  157,6; 154,7; 127,8; 123,8; 123,6; 119,9; 119,0; 117,7; 117,3; 116,8; 103,2; 55,8; 37,4; 18,3 ppm. IR (KBr): máx 3066,5; 1614,1; 1551,6; 1493,0; 1420,9; 1291,3; 1212,8; 1130,1; 1036,8; 841,7; 805,9; 77,9 cm-1. HRMS [ESI-TOF]: calculado para C14H15N2O [M]+: 227,1179; encontrado: 227,1156.

Ejemplo 38. Preparación de yoduro de 10H-4,5-dimetil-7-trifluorometilpirrolo[1,2a]quinoxal-5-inio (Compuesto 8e)

A partir de 7-trifluorometil-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6e (63,6 mg; 0,25 mmol) y calentando durante 30 minutos. Sólido amarillo. Rto.: 51,4 mg; 52%. P.f.: 289-290 ºC. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6):  9,22 (m, 1H); 8,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 8,59 (s, 1H); 8,28 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 8,21 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,43 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 2,6 Hz); 4,25 (s, 3H); 3,15 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (50 MHz, DMSO-d6):  156,6; 128,4; 126,9; 126,8 (c, 2JCF = 32,9 Hz); 125,8 (c, 3JCF = 3,8 Hz); 125,6; 125,5; 125,3 (c, 1JCF = 273,2 Hz); 124,4; 121,1; 118,6; 117,5; 37,7; 18,5 ppm. IR (KBr): máx 3439,8; 3073,0; 3024,7; 1613,9; 1557,9; 1423,4; 1339,7; 1254,6; 1178,9; 1123,0; 1054,0; 834,1; 763,2; 683,8 cm-1 . HRMS [ESI-TOF]: calculado para C14H12F3N2 [M]+: 265,0947; encontrado: 265,0929.

Ejemplo 39. Preparación de yoduro de 8-cloro-10H-4,5-dimetilpirrolo[1,2-a]quinoxal-5inio (Compuesto 8f)

A partir de 8-cloro-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6f (96,2 mg; 0,44 mmol) y calentando durante 30 minutos. Sólido amarillo. Rto.: 0,12 g; 75%. P.f.: 267-268 ºC. 1H-RMN (300 MHz,

DMSO-d6):  9,12 (d, 1H, J = 1,4 Hz); 8,82 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 8,31 (d, 1H, J = 9,4 Hz); 8,13 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 0,9 Hz); 7,82 (dd, 1H, J = 9,4 Hz, J = 2,0 Hz); 7,38 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 2,6 Hz), 4,16 (s, 3H); 3,11 (s, 3H) ppm. 13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6):  155,4; 133,9; 126,9; 126,8; 125,8; 124,9; 124,2; 121,7; 120,4; 118,3; 115,9; 37,6; 18,3 ppm. IR (KBr): máx 3428,8; 3065,2; 2996,5; 1616,2; 1551,9; 1413,6; 1326,5; 1133,4; 1053,2; 815,6; 762,5; 715,2; 599,4; 462,4 cm-1. HRMS [ESI-TOF]: calculado para C13H12ClN2 [M]+: 231,0684; encontrado: 231,0669.

Procedimiento general de preparación de 4H,5H,10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalinas

A una disolución del correspondiente derivado de pirrolo[1,2-a]quinoxalina (1 eq.) en THF anhidro (4 mL) se le adiciona LiAlH4 (2 eq.) y se calienta a reflujo durante el tiempo indicado en cada caso. Finalizado dicho tiempo, se deja que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente, se le añade agua (4,2 mL/mmol) y AcOEt (8,4 mL/mmol). Se separan las fases y la fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl (3 x 10,4 mL/mmol), se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra hasta sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla de disolventes indicada en cada caso.

Ejemplo 40. Preparación de 4H,5H,10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 9a)

A partir de 4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6a (0,10 g; 0,55 mmol), calentando durante 17 horas, purificando y eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt (2:1). Aceite amarillo. Rto.: 79,3 mg; 78%. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7,26 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 7,12 (t, 1H, J = 1,2 Hz); 6,93 (tap, 1H, J = 7,9 Hz, J = 7,3 Hz); 6,79 (tap, 1H, J = 7,9 Hz, J = 7,6 Hz); 6,70 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 6,28 (m, 1H); 5,97 (t, 1H, J = 1,4 Hz); 4,51 (c, 1H, J = 6,4 Hz); 3,85 (sancho, 1H); 1,52 (d, 3H, J = 6,4 Hz) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  136,3; 131,1; 125,7; 124,5; 119,2; 115,2; 114,7; 114,2; 109,9; 103,2; 46,4; 20,5 ppm. IR (NaCl): máx 3344,3; 2973,9; 1613,5; 1518,6; 1422,4; 1339,7; 1293,7; 1171,3; 1090,8; 1038,8; 889,5; 743,5; 607,3 cm-1. HRMS [ESI-TOF] calculado para C12H12N2 [M+H]+: 185,1073; encontrado: 185,1089.

Ejemplo 41. Preparación de 4H,5H,10H-4,7-dimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 9b)

A partir de 4,7-dimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6b (0,10 g; 0,53 mmol), calentando durante 24 horas, purificando y eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt (7:3). Sólido amarillo. Rto.: 53,6 mg; 51%. P.f.: 101-102 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7,15 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,09 (d, 1H, J = 1,3 Hz); 6,60 (d, 1H, J = 7,9 Hz); 6,54 (s, 1H); 6,27 (t, 1H, J = 3,3 Hz, J = 2,9 Hz); 5,94 (t, 1H, J = 2,9 Hz); 4,50 (c, 1H, J = 6,2 Hz); 3,77 (sancho, 1H); 2,25 (s, 3H); 1,52 (d, 3H, J = 6,2 Hz) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  136,2; 134,3; 130,9; 123,5; 119,8; 115,8; 114,5; 114,1; 109,6; 102,9; 46,5; 21,0; 20,5 ppm. IR (KBr): máx 3350,5; 2975,7; 2918,6; 2798,3; 1618,1; 1599,0; 1530,3; 1339,9; 1293,6; 1174,6; 1092,5; 858,2; 794,0; 717,5; 588,1; 450,2 cm-1 . HRMS [ESI-TOF] calculado para C13H14N2 [M+H]+: 199,1230; encontrado: 199,1234.

Ejemplo 42. Preparación de 4H,5H,10H-4,7,8-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 9c)

A partir de 4,7,8-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6c (0,10 g; 0,48 mmol), manteniendo calefacción durante 24 horas, purificando y eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt (9:1). Sólido amarillo. Rto.: 66,0 mg; 64%. P.f.: 138-140 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7,09 (m, 1H); 7,04 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,25 (tap, 1H, J = 3,3 Hz, J = 2,9 Hz); 5,94 (d, 1H, J = 2,9 Hz); 4,46 (c, 1H, J = 6,4 Hz); 3,67 (sancho, 1H); 2,19 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 1,51 (d, 3H, J = 6,2 Hz) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  147,5; 134,1; 132,6; 131,2; 116,7; 115,9; 114,1; 109,5; 102,8; 99,9; 46,6; 20,3; 19,3; 19,2 ppm. IR (KBr): máx 3348,5; 2975,5; 2917,2; 1619,6; 1592,9; 1522,7; 1474,4; 1342,5; 1311,4; 1263,9; 1282,2; 1263,9; 1157,9; 1082,5; 1021,9, 860,7; 724,3; 618,6 cm-1 . HRMS [ESI-TOF] calculado para C14H16N2 [M+H]+: 213,1386; encontrado: 213,1386.

Ejemplo 43. Preparación de 4H,5H,10H-4-metil-7-metoxipirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 9d)

A partir de 4-metil-7-metoxipirrolo[1,2-a]quinoxalina 6d (0,10 g; 0,50 mmol), calentando durante 43 horas, purificando y eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt (2:1). Sólido amarillo. Rto.: 44,6 mg; 41%. P.f.: 89-90 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7,17 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 7,06 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J = 1,3 Hz); 6,33 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,6 Hz); 6,29 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 6,26 (tap, 1H, J = 3,3 Hz, J = 2,9 Hz); 5,95 (dd, 1H, J = 3,6 Hz, J = 1,3 Hz); 4,51 (c, 1H, J = 6,3 Hz); 3,8 (sancho, 1H); 3,75 (s, 3H); 1,52 (d, 3H, J = 6,2 Hz) ppm. 13C-RMN (50 MHz, CDCl3):  156,9; 137,4; 130,5; 115,3; 114,6; 113,9; 109,4; 103,9; 102,7; 101,2; 55,4; 46,5; 20,6 ppm. IR

(KBr): máx 3376,0; 2975,8; 1618,8; 1526,7; 1262,4; 1035,8; 797,9; 697,8; 606,0 cm-1. HRMS [ESI-TOF] calculado para C13H14N2O [M+H]+: 215,1179; encontrado: 215,1198.

Ejemplo 44. Preparación de 7-trifluorometil-4H,5H,10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 9e)

A partir de 7-trifluorometil-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6e (89,4 mg; 0,35 mmol), manteniendo calefacción durante 20 horas, purificando y eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt (2:1). Sólido amarillo. Rto.: 55,8 mg; 62%. P.f.: 222 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7,30 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 7,13 (t, 1H, J = 1,3 Hz); 7,04 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,9 (s, 1H); 6,33 (t, 1H, J = 3,3 Hz); 6,01 (d, 1H, J = 3,3 Hz); 4,57 (c, 1H, J = 6,3 Hz); 4,01 (sancho, 1H); 1,54 (d, 3H, J = 6,3 Hz) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  136,2; 130,9; 127,8; 126,4 (2JCF = 32,8 Hz); 124,1 (c, 1JCF = 271,7 Hz); 123,4; 115,9 (c, 3JCF = 4,3 Hz); 114,5; 111,8 (c, 3JCF = 3,9 Hz); 111,0; 104,1; 46,3; 20,7 ppm. IR (KBr): máx 3362,7; 2975,9; 1605,8; 1494,9; 1431,1; 1337,9; 1250,8; 1111,7; 984,5; 872,1; 805,5; 723,2; 695,0; 650,8; 605,9; 569,5; 510,8; 454,6 cm-1 . HRMS [ESI-TOF] calculado para C13H11F3N2 [M+H]+: 253,0947; encontrado: 253,0974.

Ejemplo 45. Preparación de 8-cloro-4H,5H,10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 9f)

A partir de 8-cloro-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6f (0,10 g; 0,46 mmol), calentando durante 20 horas, purificando y eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt (2:1). Aceite amarillo. Rto.: 97,5 mg; 95%. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7,23 (d, 1H, J = 2,6 Hz); 7,06 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 6,88 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,0 Hz); 6,54 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 6,29 (t, 1H, J = 3,3 Hz); 5,97 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 4,52 (c, 1H, J = 6,2 Hz); 3,86 (sancho, 1H); 1,52 (d, 3H, J = 6,2 Hz) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  134,8; 130,9; 126,4; 124,2; 123,7; 116,0; 114,9; 114,4; 110,6; 103,7; 46,4; 20,5 ppm. IR (NaCl): máx 3363,0; 2969,3; 1591,3; 1509,1; 1374,2; 1316,1; 1279,1; 1165,5; 1091,1; 1023,2; 857,2; 808,9; 780,2; 759,4; 697,5; 612,8; 544,8; 444,9 cm-1. HRMS [ESI-TOF] calculado para C12H11ClN2 [M+H]+: 219,0684; encontrado: 219,0686.

Ejemplo 46. Preparación de 7,8-dicloro-4H,5H,10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 9g)

A partir de 7,8-dicloro-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina 6g (0,10 g; 0,40 mmol), calentando durante 24 horas, purificando y eluyendo con una mezcla hexano/AcOEt (7:3). Sólido amarillo. Rto.: 88,9 mg; 86%. P.f.: 133-134 ºC. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3):  7,75 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,49 (dd, 1H, J = 2,9 Hz, J = 1,3 Hz); 6,75 (tap, 1H, J = 3,3 Hz, J = 2,9 Hz); 6,43 (dd, 1H, J =

2.0 Hz, J = 1,0 Hz); 4,98 (c, 1H, J = 6,3 Hz); 4,37 (sancho, 1H); 1,97 (d, 3H, J = 6,3 Hz) ppm. 13C-RMN (75 MHz, CDCl3):  135,7; 130,5; 127,3; 125,0; 121,5; 116,1; 116,0; 114,4; 110,9; 104,1; 46,4; 20,7 ppm. IR (KBr): máx 3336,9; 2979,8; 2806,8; 1610,8; 1508,4; 1340,5; 1305,5; 1273,6; 1156,3; 1121,7; 1094,5; 852,4; 719,1; 685,2 cm-1. HRMS [ESI-TOF] calculado para C12H10Cl2N2 [M+H]+: 253,0294; encontrado: 253,0308.

Inhibición de PTP1B por los compuestos 6, 7, 8 y 9

Ejemplo 47. Determinación del porcentaje de inhibición de PTP1B por los compuestos 6, 7, 8 y 9

Para evaluar la actividad de los distintos inhibidores de PTP1B se utilizó un kit colorimétrico (BML-AK822 Enzo, Life Sciences) que mide la actividad fosfatasa de PTP1B. El ensayo se basa en hacer reaccionar PTP1B in vitro con un sustrato específico, IR5, que contiene secuencias de la subunidad  del receptor de insulina, y utilizando suramina como control específico de la inhibición. El ensayo de lleva a cabo en una placa de 96 pocillos, añadiendo sucesivamente el tampón de ensayo, los inhibidores a una concentración final de 1 M, la enzima recombinante y el sustrato. Tras la incubación durante 10 minutos a temperatura ambiente, se mide la absorbancia a 620 nm. Pasado este tiempo, se añade el reactivo de detección y se mide la absorbancia a 620 nm después de 30 minutos. Para calcular la actividad, se aplica la siguiente fórmula:

[test muestra(tiempo 30 min) (nmol PO42-) – “ tiempo cero”(nmol PO42-)] % Actividad= x100%

[Control (tiempo 30 min) (nmol PO42-) – “tiempo cero” (nmol PO42-)]

El porcentaje de inhibición de la actividad se expresa de la siguiente forma:

% Inhibición = 100 -% Actividad

Ejemplo 48. Determinación de la IC50 de los compuestos 6, 7, 8 y 9

Para determinar la IC50 de los inhibidores se utilizó el mismo método que en el ejemplo 47, haciendo una curva dosis-respuesta para los mismos a las concentraciones 0,25 M, 0,5 M, 1 M, 2 M y 4 M. La actividad se calculó con la misma fórmula que en el ejemplo 47 y con los resultados de actividad y las concentraciones se calculó el valor de IC50 utilizando un programa informático.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   Compuestos de fórmula

   I

   5

   donde R1, R2 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo,

   alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo,

   aromático o heteroaromático; cloro, bromo o yodo; R4 puede ser cualquiera del grupo

   formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,

   cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; R5, R6, R7 y R8

   10

   pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,

   cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o

   heteroaromático; flúor, cloro, bromo o yodo; nitro; tiol; tioéter (RS-) donde el sustituyente

   R puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; éter (RO

   ) donde el sustituyente R puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto

   15

   hidrógeno; amino primario, secundario (RNH-) o terciario (RR’N-) donde los sustituyentes

   R y R’ en el nitrógeno pueden ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto

   hidrógeno; acilamino primario (RCONH-), secundario (RCONR’-) o terciario (RCONR’R’’

   ) donde el radical R del grupo acilo puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para

   R4 y los sustituyentes R’ y R’’ en el nitrógeno pueden ser igual a cualquiera del grupo

   20

   indicado para R4 excepto hidrógeno; hidroxi; aciloxi (RCOO-) donde el radical R del grupo

   acilo puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4; (RCO-) acilo donde el

   radical R grupo acilo puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4;

   carboxamido primario, secundario (RNHCO-) o terciario (RR’NCO-) donde los

   sustituyentes R y R’ en el nitrógeno puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para

   25

   R4 excepto hidrógeno; alcoxicarbonilo (ROCO-) donde el sustituyente R en el oxígeno

   puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; carboxi,

   así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. 2.

   Compuestos de fórmula

   R9

   R5

   X -II donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido en la reivindicación anterior; donde R9 puede ser cualquiera del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; y donde X es cloruro, bromuro, yoduro, sulfonato o cualquier anión farmacéuticamente aceptable.
3. 3. Compuestos de fórmula

   III

   10 donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 se han definido en la reivindicación 1 y donde R9 puede ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático, 15 así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. 4. Un inhibidor de PTP1B que consiste en un compuesto según la reivindicación 1.
5. 5. Un inhibidor de PTP1B que consiste en un compuesto según la reivindicación 2. 20

6. 6.

   Un inhibidor de PTP1B que consiste en un compuesto según la reivindicación 3.

7. 7.

   Uso de un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por utilizarse como un inhibidor de PTP1B.

8. 8.

   Uso de un compuesto según la reivindicación 2, caracterizado por utilizarse como un inhibidor de PTP1B.

9. 9.

   Uso de un compuesto según la reivindicación 3, caracterizado por utilizarse como un inhibidor de PTP1B.

10. 10.

    Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el compuesto se selecciona

    de entre: a) 10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 6a) b) 10H-4,7-dimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 6b) c) 10H-4,7,8-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 6c) d) 10H-4-metil-7-metoxipirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 6d) e) 7-trifluorometil-10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 6e) f) 8-cloro-10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 6f) g) 7,8-dicloro-10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuestos 6g) h) 1-bromo-10H-4,7,8-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 7c1) i) 3-bromo-10H-4,7,8-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 7c2) j) 1,2-dibromo-10H-4,7,8-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 7c3) k) 1-bromo-8-cloro-10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 7f1) l) 2-bromo-8-cloro-10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 7f2) m) Yoduro de 10H-4,5-dimetilpirrolo[1,2-a]quinoxal-5-inio (Compuesto 8a) n) Yoduro de 10H-4,5,7-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxal-5-inio (Compuesto 8b) o) Yoduro de 10H-4,5,7,8-tetrametilpirrolo[1,2-a]quinoxal-5-inio (Compuesto 8c) p) Yoduro de 10H-4,5-dimetil-7-metoxipirrolo[1,2-a]quinoxal-5-inio (Compuesto 8d) q) Yoduro de 10H-4,5-dimetil-7-trifluorometilpirrolo[1,2-a]quinoxal-5-inio (Compuesto 8e) r) Yoduro de 8-cloro-10H-4,5-dimetilpirrolo[1,2-a]quinoxal-5-inio (Compuesto 8f) s) 4H,5H,10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 9a) t) 4H,5H,10H-4,7-dimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 9b) u) 4H,5H,10H-4,7,8-trimetilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 9c) v) 7-trifluorometil-4H,5H,10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 9e) w) 8-cloro-4H,5H,10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 9f) x) 7,8-dicloro-4H,5H,10H-4-metilpirrolo[1,2-a]quinoxalina (Compuesto 9g)

11. 11.

    Un proceso de síntesis para preparar un compuesto inhibidor de PTP1B según las

    reivindicaciones 4, 5 y 6 que comprende: 42

    a) transformar las orto-nitroanilinas diferentemente sustituidas 1, o cualquier sal de anilinio a partir de las cuales se puedan preparar los compuestos 1,

    donde R5, R6, R7 y R8 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo,

    5 alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; flúor, cloro, bromo o yodo; nitro; tiol; tioéter (RS-) donde el sustituyente R puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; éter (RO-) donde el sustituyente R puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; amino primario, secundario (RNH-) o terciario (RR’N-) donde los

    10 sustituyentes R y R’ en el nitrógeno pueden ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; acilamino primario (RCONH-), secundario (RCONR’-) o terciario (RCONR’R’’-) donde el radical R del grupo acilo puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 y los sustituyentes R’ y R’’ en el nitrógeno pueden ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; hidroxi; aciloxi (RCOO-) donde el radical R

    15 del grupo acilo puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4; (RCO-) acilo donde el radical R grupo acilo puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4; carboxamido primario, secundario (RNHCO-) o terciario (RR’NCO-) donde los sustituyentes R y R’ en el nitrógeno pueden ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; alcoxicarbonilo (ROCO-) donde el sustituyente R en el oxígeno

    20 puede ser igual a cualquiera del grupo indicado para R4 excepto hidrógeno; o carboxi, en los 1-(o-nitrofenil)pirroles 2,

    R6

    donde R1, R2 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; y donde R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, por reacción con un 2,5-dimetoxitetrahidrofurano de fórmula 3,

    donde R1, R2 y R3 se han definido anteriormente, b) transformar los compuestos 2 en las o-(pirrol-1-il)anilinas 4,

    10

    4

    donde R1, R2, R3, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente,

    mediante hidrogenación catalítica utilizando catalizadores de niquel, paladio, platino o

    rutenio;

    o mediante hidracina en presencia de catalizadores de niquel, paladio o hierro, o en

    15

    presencia de grafito;

    o mediante formiatos de amonio en presencia de catalizadores de paladio o rutenio;

    o mediante borohidruros de litio, sodio o potasio en presencia de catalizadores de paladio

    carbón, SnCl2, TiCl4, FeCl2, CoCl2, NiCl2 o CuCl;

    o mediante litio, sodio, zinc, estaño o hierro;

    20

    o mediante TiCl3, CrCl2 o SnCl2.

    c)

    transformar las anilinas 4 en las anilidas 5,

    R2 R3 R1 N

    H R8 N

    R4

    OR7 R5

    R6

    donde R4 puede ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático;

    5 y donde R1, R2, R3, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, mediante reacción con un anhídrido de ácido en un ácido carboxílico de igual cadena hidrocarbonada;

    o mediante reacción con un cloruro de ácido en presencia de una base;

    o mediante reacción con un éster metílico o etílico:

    10 o mediante reacción con un ácido carboxílico en presencia de un agente activante como carbodiimidas o carbonildiimidazol en presencia de una base.

    d) transformar las anilidas 5 en las pirroloquinoxalinas 6,

    R5

    donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, por tratamiento con un agente deshidratante a elegir entre P2O5, POCl3, POBr3, PCl3, PBr3, PCl5 o SOCl2.

    e) transformar las pirroloquinoxalinas 6a,

    R5 6a donde al menos R1 es igual a hidrógeno; y donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, en las pirroloquinoxalinas 7a,

    5

    R5 7a donde X puede ser cloro, bromo o yodo; y donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, mediante reacción con una N-halosuccinimida.

    10

    f) transformar las pirroloquinoxalinas 6b,

    R5 6b donde al menos R2 es igual a hidrógeno; y R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, en las pirroloquinoxalinas 7b,

    15

    donde X puede ser cloro, bromo o yodo; 7b

    y donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, mediante reacción con una N-halosuccinimida.

    g) transformar las pirroloquinoxalinas 6c,

    6c

    5 donde al menos R3 es igual a hidrógeno; y donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, en las pirroloquinoxalinas 7c,

    R5

    7c

    10 donde X puede ser cloro, bromo o yodo; y donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, mediante reacción con una N-halosuccinimida.

    h) transformar las pirroloquinoxalinas 6,

    15 donde R1, R2 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; y donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, 20 en las sales de pirroloquinoxalinio 8,

    R2

    R1R8 R3

    NR7

    N+ R4 R5 R9 R6

    X

    donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde R9 puede ser cualquiera del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o

    5 heteroaromático; por reacción con un derivado halogenado o un sulfonato de alquilo o arilo, y donde dicha conversión se puede efectuar tanto mediante calentamiento por convección

    o microondas.

    10 i) transformar las pirroloquinoxalinas 7a,

    7a

    donde R2 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático;

    15 donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde X es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo, yodo, en las sales de pirroloquinoxalinio 8,

    R2

    R1R8 R3

    NR7

    N+ R4 R5 R9 R6

    X

    donde R1 puede ser cualquiera del grupo formado por cloro, bromo o yodo; y donde R2, R3 R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se han definido anteriormente, por reacción con un derivado halogenado o un sulfonato de alquilo o arilo, y donde dicha conversión se puede efectuar tanto mediante calentamiento por convección

    o microondas.

    j) transformar las pirroloquinoxalinas 7b,

    7b

    donde R1 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde X es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo, yodo, en las sales de pirroloquinoxalinio 8,

    R2

    R1R8 R3

    NR7 N+ R4R6

    R5 R9 X

    donde R1, R3 R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se han definido anteriormente;

    y donde R2 puede ser cualquiera del grupo formado por cloro, bromo o yodo;

    por reacción con un derivado halogenado o un sulfonato de alquilo o arilo,

    y donde dicha conversión se puede efectuar tanto mediante calentamiento por convección 20 o microondas.

    k) transformar las pirroloquinoxalinas 7c,

    7c

    donde R1, R2 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático;

    5 donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde X es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo, yodo, en las sales de pirroloquinoxalinio 8,

    R2

    R1R8 R3

    N

    R7

    N+ R4 R5 R9 R6

    X

    donde R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se han definido anteriormente;

    10 donde R3 puede ser cualquiera del grupo formado por cloro, bromo o yodo; por reacción con un derivado halogenado o un sulfonato de alquilo o arilo, y donde dicha conversión se puede efectuar tanto mediante calentamiento por convección

    o microondas.

    15 l) transformar las pirroloquinoxalinas 6,

    R5

    donde R1, R2 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; y donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente, en las dihidropirroloquinoxalinas 9,

    R2

    R1R8 R3

    N

    R7

    N R4 R5 R9

    R6

    donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; 5 y donde R9 es hidrógeno, mediante reducción con un hidruro metálico complejo.

    m) transformar las pirroloquinoxalinas 7a,

    R2

    X R8 R7

    N R3

    N R4

    R6 R5

    7a

    10 donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde X es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo o yodo, en las dihidropirroloquinoxalinas 9,

    R2

    R1R8 R3

    N

    R7

    N R4 R5 R9

    R6

    donde R1 es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo o yodo;

    15 donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde R9 es igual a hidrógeno; mediante reducción con un hidruro metálico complejo.

    n) transformar las pirroloquinoxalinas 7b,

    51

    7b

    donde R1 y R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático;

    5 donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde X es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo o yodo, en las dihidropirroloquinoxalinas 9,

    R5 R9

    donde R2 es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo o yodo;

    10 donde R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde R9 es igual a hidrógeno, mediante reducción con un hidruro metálico complejo.

    o) transformar las pirroloquinoxalinas 7c,

    7c

    15 donde R1 y R2 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; 20 y donde X es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo o yodo,

    en las dihidropirroloquinoxalinas 9,

    R5 R9

    donde R3 es cualquiera a elegir del grupo formado por cloro, bromo o yodo; donde R1, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; 5 y donde R9 es igual a hidrógeno, mediante reducción con un hidruro metálico complejo.

    p) transformar las pirroloquinoxalinas 8,

    R2

    R1R8 R3

    N

    R7

    N+ R4 R5 R9 R6

    X

    10 donde R1, R2, R3 pueden ser cualquiera del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático; cloro, bromo o yodo; donde R4, R5, R6, R7 y R8 se han definido anteriormente; y donde R9 puede ser cualquiera del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo,

    15 cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, carbociclo o heterociclo, aromático o heteroaromático, en las dihidropirroloquinoxalinas 9,

    R5 R9

    donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 R8 se han definido anteriormente,

    mediante reducción con un hidruro metálico complejo.
12. 12. Uso de un intermedio con fórmula 2

    R6

    para preparar un compuesto según la reivindicación 4.
13. 13. Uso de un intermedio con fórmula 4

    R6

    para preparar un compuesto según la reivindicación 4.
14. 14. Uso de un intermedio con fórmula 5 R2 R3

    R1 N

    H

    N

    R4R8 OR7 R5

    R6

    para preparar un compuesto según la reivindicación 4. 15 15. Uso de un intermedio con fórmula 2

    R2 R3

    R6

    para preparar un compuesto según la reivindicación 5.
15. 16. Uso de un intermedio con fórmula 4

    para preparar un compuesto según la reivindicación 5.
16. 17. Uso de un intermedio con fórmula 5 R2 R3

    R1 N

    H

    N

    R4R8

    O

    R7

    R5

    R6

    para preparar un compuesto según la reivindicación 5.
17. 18. Uso de un intermedio con fórmula 2

    R2 R3

    R6

    para preparar un compuesto según la reivindicación 6.
18. 19. Uso de un intermedio con fórmula 4

    para preparar un compuesto según la reivindicación 6.
19. 20. Uso de un intermedio con fórmula 5 R2 R3

    R1 N

    H

    N

    R4R8 OR7 R5

    R6

    10 para preparar un compuesto según la reivindicación 6.
20. 21. Uso según las reivindicaciones 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades en las que la PTP1B está implicada en su patogénesis.
21. 22. Uso según la reivindicación anterior, donde las enfermedades en las que la PTP1B está implicada se pueden seleccionar de la lista que comprende: resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, obesidad, diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades isquémicas de vasos sanguíneos grandes y pequeños, condiciones que acompañan la

    5 diabetes tipo 2 incluyendo dislipidemia, por ejemplo, hiperlipidemia y hipertrigliceridemia, aterosclerosis, restenosis vascular, síndrome de colon irritable, pancreatitis, cáncer de células adiposas y carcinomas, osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas e infecciosas, y enfermedades implicadas con la inflamación y el sistema inmunitarios, insuficiencia renal (diabética y no diabética), nefropatía diabética, glomerulonefritis,

    10 esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, retinopatía diabética, todos los tipos de fallo cardiaco incluyendo fallo cardiaco congestivo agudo y crónico, disfunción del ventrículo izquierdo y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardiaca diabética, arritmias ventriculares y supraventriculares, fibrilación atrial y palpitación atrial, angina de pecho (tanto inestable como estable), infarto de miocardio y sus secuelas, lesión

    15 por isquemia/reperfusión, restauración vascular dañina incluyendo restenosis vascular, tratamiento de otros trastornos vasculares como migrañas, enfermedad vascular periférica y enfermedad de Raynaud, esclerosis múltiple, infarto cerebral, lesión de médula espinal, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedades de poliglutamina tales como Huntington y ataxia

    20 espinocerebelar, enfermedades infecciosas incluyendo leishmaniasis, enfermedades implicadas en la inflamación y el sistema inmune y enfermedades implicadas en la degeneración muscular.

    I

    Fig. 1

    R9R5

    X - II

    Fig. 2

    III

    Fig. 3

    58

    R 2R3 R2R3 R2R3 NH2 R1 OMe R1 Método A: R1

    N N

    NO2 OR8 MeO

    N2H4·2H2O / Pd/C (10%)

    NH2

    NO2 R8

    3 R8

    R7 R5 Método B y C: R5R6 R7

    R5 R7

    SnCl2·H2O

    R6 R6

    12 4

    R2 R3 R2

    R1R8

    R3

    R1 NH NR7N

    R4(R4-CO)2O R8

    POCl3 O

    N R4

    R6R7 R5 R5R6

    NXS

    R9-X

    LiAlH4 R2 XR1 R1R2R8 R8 X R8

    N R3

    R7 N R3 R7 R7 N

    R3R6

    N R4

    N R4+ R6 N R4R6

    R5 R9 R9-XLiAlH4 R5

    R5X

    7a

    R2 8R1

    7b

    R1 R7 R8 N R3 R2

    R8 LiAlH4 R7 N X

    N R4 R5R9 R6 R6

    N R4 R5

    9 7c

    Fig. 4

    Compuesto

    R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 X Inhibición IC50

    6a

    H H H Me H H H H - - (%, 1 M) 48,55 (M) -

    6b

    H H H Me H Me H H - - 30,20 -

    6c

    H H H Me H Me Me H - - 22,10 -

    6d

    H H H Me H OMe H H - - 24,20 -

    6e

    H H H Me H CF3 H H - - 33,80 -

    6f

    H H H Me H H Cl H - - 47,90 -

    6g

    H H H Me H Cl Cl H - - 33,40 -

    7c1

    Br H H Me H Me Me H - - 47,00 1,73

    7c2

    H H Br Me H Me Me H - - 27,40 -

    7c3

    Br Br H Me H Me Me H - - 44,40 -

    7f1

    Br H H Me H H Cl H - - 36,00 -

    7f2

    H Br H Me H H Cl H - - 50,00 1,81

    8a

    H H H Me H H H H Me I 47,33 1,54

    8b

    H H H Me H Me H H Me I 44,50 -

    8c

    H H H Me H Me Me H Me I 22,00 -

    8d

    H H H Me H OMe H H Me I 40,25 -

    8e

    H H H Me H CF3 H H Me I 28,85 -

    8f

    H H H Me H H Cl H Me I 47,00 -

    9a

    H H H Me H H H H H - 55,57 8,90

    9b

    H H H Me H Me H H H - 44,67 1,73

    9c

    H H H Me H Me Me H H - 49,05 -

    9d

    H H H Me H OMe H H H - 53,35 1,23

    9e

    H H H Me H CF3 H H H - 36,70 -

    9f

    H H H Me H H Cl H H - 46,95 -

    9g

    H H H Me H Cl Cl H H - 52,60 -

    Fig. 5

    Compuesto 7c1

    Fig. 6

    Fig. 7

    Fig. 8

    Fig. 9

    Fig. 10

    Fig. 11