ES2440649T3 - Tratamiento de los síntomas menopáusicos con nueva indicación para la mirra - Google Patents

Abstract

La mirra en forma de dosificación vaginal para su uso en el tratamiento de la atrofia vaginal como síntoma menopáusico.

Description

Resina de mirra

[001] La mirra es la gomooleorresina que se obtiene de las raices y ramas de la Commiphora molmol Engler y de otros tipos de Commiphora emparentados, exceptuando la Commiphora mukul. A pesar de compartir la misma denominacion del genero, no puede obtenerse mirra de la Commiphora mukul. La Commiphora molmol Engler tambien se conoce como Commiphora myrrha o Commiphora myrrha (Nees) Engler. Asimismo es posible la extraccion de mirra de dos especies emparentadas con la Commiphora molmol: la Commiphora abyssinica Engler y la Commiphora schimperi Engler. La mirra con fines farmaceuticos se obtiene generalmente de la Commiphora molmol Engler, pero tambien son aptas otras especies emparentadas, especialmente las que se han mencionado anteriormente.

[002] La mirra con fines medicos se emplea en forma de resina pulverizada, capsulas, tintura de mirra y otras preparaciones galenicas para uso topico.

[003] La mirra puede separase en tres componentes: aceite volatil (entre 2% y 10% aproximadamente), resina soluble en alcohol (aprox. entre 25% y 40 %) y goma soluble en agua.

[004] Los constituyentes principales del aceite esencial de la mirra son furanosesquiterpenos con distintas estructuras y sesquiterpenos. Los furanosesquiterpenos son la causa del aroma balsamico caracteristico, el olor tipico de la mirra se debe a una mezcla de furanoeudesma-1,3-dieno y de lindestreno.

[005] El aceite esencial de mirra se obtiene generalmente por extraccion con solventes, por destilacion por arrastre de vapor y por extraccion a alta presion. La extraccion con dioxido de carbono es un proceso de desarrollo mas reciente y ofrece muchas ventajas para la obtencion de aceites esenciales. El proceso de extraccion es especialmente suave gracias a la eliminacion del oxigeno y a las altas temperaturas, que impiden la hidrolisis,la oxidacion o la isomerizacion. Otros agentes extractores son el nitrogeno, hexano, metano y etano.

[006] Marongiu et al.: "Chemical Composition of the Essential Oil and Supercritical CO2 Extract of Commiphora myrrha (Nees) Engl. and of Acorus calamus L.", J. Agric. Food Chem. 53 (2005), 7939-7943 revelan la composicion del extracto de mirra obtenido por distintos metodos. Los autores afirman que la destilacion por arrastre de vapor y la extraccion a alta presion con dioxido de carbono en estado supercritico ofrecen resultados comparables en cuanto a los componentes principales y las cantidades obtenidas.

[007] La mirra es conocida por sus efectos curativos. Dolara, P. et al.: "Local Anaesthetic, Antibacterial and Antifungal Properties of Sesquiterpenes from Myrrh", Planta Medica 66 (2000), 356-358 describen las propiedades anestesicas, antibacterianas y fungicidas de ciertos sesquiterpenos de la mirra.

[008] US 4,719,111 A presenta el uso externo de la resina de mirra en el tratamiento de ulceras de decubito.

[009] US 4,592,912 A expone la aplicacion topica para el tratamiento o prevencion de dolores musculares, calambres y espasmos que pueden presentarse en casos de sobrecarga, mal uso muscular, dolores de cabeza y de

espalda.

[0010]

US 5,350,774 A describe el tratamiento topico de enfermedades cutaneas con mirra.

[0011]

US 5,248,503 A menciona el uso de la mirra como alimento o suplemento alimenticio.

[0012]

US 6,077,513 A presenta un preparado farmaceutico con aceite y resina de mirra como

ingredientes activos para el tratamiento de la esquistosomiasis.

Fisiologia de los sintomas de la menopausia

[0013] La menopausia se define como el cese permanente de la menstruacion debido a la perdida de la actividad folicular de los ovarios. La disminucion de la secrecion de estrogenos se manifiesta con sintomas agudos y efectos a largo plazo. Los sintomas agudos demostrados son: inestabilidad vasomotora que se presenta con sofocos y sudores, asi como atrofia vaginal, que se manifiesta con sequedad vaginal, picor, sensacion de quemazon y molestias.

[0014] Los sintomas de la menopausia se pueden tratar por medio de terapia de sustitucion hormonal (TSH) con estrogenos, con o sin gestagenos. Los efectos secundarios de una TSH incluyen un aumento de riesgo de cancer de mama, de ovario y de endometrio, un aumento de riesgo de tromboembolismo venoso, ictus, demencia, formacion de calculos biliares y enfermedades de la vesicula biliar. Actualmente se recomienda de manera generalizada la TSH para tratar los sintomas vasomotores y vaginales en una dosis lo mas baja posible y no mas tiempo del necesario. Por otro lado, retirar la TSH conlleva la reaparicion de los sintomas menopausicos.

[0015] Se observa la mayor densidad de receptores de estrogenos en el endometrio y la vagina. La caida de los niveles de estrogenos causa:

-

una bajada de la actividad mitotica, de tal manera que el epitelio vaginal se vuelve mas delgado y fragil;

-

una disminucion del contenido de colageno en el tejido conjuntivo;

-

un descenso del riego sanguineo y de la lubricacion vaginal;

lo que en conjunto conduce a los siguientes sintomas vaginales: sequedad, palidez y perdida de elasticidad de la mucosa vaginal.

[0016] US 2003/0170325 A1 menciona preparados en forma de gel o supositorios para tratar la sequedad vaginal. Dichas preparaciones tienen componentes vegetales, con o sin vitaminas. Sin embargo, en esta solicitud de patente no se menciona el empleo de extractos de mirra para tratar la sequedad vaginal.

[0017] CN 1 679 687 A presenta una medicina china en forma de capsulas de aplicacion externa para el tratamiento de la vaginitis, erosion cervical, endometritis, miomas uterinos y adnexitis. Dicho remedio se fabrica a partir de siete sustancias de la medicina tradicional china y contiene fruto de cnidium, mirra, incienso y sangre de dragon.

[0018] WO 98/42188 A1 expone un preparado medicinal para el tratamiento de enfermedades como VIH y otras infecciones, en el cual se emplean sesquiterpenos, vitaminas y/o mirra como suplemento, asi como extractos de plantas antimicrobianas/antivirales.

[0019] CN 101 057 892 A cita un preparado farmaceutico con phellodendron, ruibarbo, Salvia miltiorrhiza, incienso, mirra, lithospermum, almeja y borneol para tratar la vaginitis.

[0020] CN 1 559 586 A menciona un preparado con 15 sustancias de la medicina tradicional china que incluye la Mentha piperita, la Angelica sinensis y el Astragalus. Dicha preparacion esta destinada al tratamiento de las ginopatias inflamatorias, tanto agudas como cronicas, asi como de la erosion cervical.

[0021] ZA 2000/0192 A presenta un preparado con mirra, incienso y oro para tratar enfermedades fisicas y/o psiquicas.

[0022] Es necesario un tratamiento efectivo no hormonal de los sintomas menopausicos como alternativa a la TSH. El objetivo de la presente invencion es proporcionar un ingrediente activo a efectos de un preparado farmaceutico o de un producto medico para tal tratamiento.

[0023] Este objetivo se alcanza con el uso de la mirra en forma de dosis vaginales para el tratamiento de la atrofia vaginal como sintoma menopausico segun la reivindicacion 1. En otras palabras, se emplea la mirra para tratar la atrofia vaginal y los sintomas concomitantes que se presentan (aunque no unicamente) durante la menopausia. En los certificados de patente y publicaciones que conoce la inventora no se menciona ni se sugiere tal indicacion para la mirra. Esta nueva indicacion es sorprendente, ya que la atrofia vaginal como sintoma menopausico no guarda relacion con bacterias u hongos, contra los cuales la mirra se habia usado hasta ahora.

[0024] El concepto de "mirra" ha de entenderse como la gomooleorresina que se obtiene a partir de todas las especies de la Commiphora, a excepcion de la Commiphora mukul. La mirra que se usa en el sentido de esta invencion debera ser mirra de farmacopea.

[0025] La atrofia vaginal como sintoma menopausico se manifiesta con sequedad vaginal, picor, sensacion de quemazon y molestias.

[0026] En una preparacion, la mirra se utiliza en forma de resina pulverizada, tintura o extracto de mirra.

[0027] En otra preparacion, el extracto de mirra se presenta como extracto seco (preferentemente obtenido por la extraccion de la mirra con un disolvente organico) o como extracto acuoso. En un tipo de preparacion mas se aplica la mirra en forma de pasta. Para ello se extrae la resina de mirra con un disolvente organico, por ejemplo con etanol, eter de petroleo o con acetato de etilo. El extracto asi obtenido se filtra y se prensa al vacio. Esta pasta de mirra es una forma filtrada y concentrada de un extracto de mirra. El residuo se vuelve a disolver en alcohol (por ejemplo en etanol) o en una mezcla de alcohol y agua, se filtra y se prensa al vacio.

[0028] En otra preparacion, la mirra se utiliza como extracto lipofilico, conseguido especialmente por extraccion con dioxido de carbono en estado supercritico. Tambien se pueden aplicar otros metodos de extraccion estandar, tal como se menciono anteriormente.

[0029] En otra forma de preparacion, el extracto contiene furanoeudesma-1,3-dieno, lindestreno y curcereno como ingredientes principales. Las estructuras quimicas de estas sustancias son:

furanoeudesma-1,3-dieno lindestreno curcereno

[0030] El furanoeudesma-1,3-dieno se presenta en el extracto particularmente en una cantidad mayor al 20%, en particular en mas del 25%, en particular en mas del 30% y en particular por encima del 35%. Todos los porcentajes que aparecen en el presente documento han de entenderse como porcentajes en peso, a no ser que se indique algo diferente.

[0031] En otra preparacion, el extracto contiene mas del 10% de curcereno, en particular mas del 15%, en particular mas del 20%, en particular mas del 25%.

[0032] En otra preparacion, el extracto contiene mas del 5% de lindestreno, en particular mas del 10%, en particular mas del 15%.

[0033] En otra preparacion, el extracto presenta a 20°C un indice de refraccion entre 1,5 y 1,6 (medido con un refractrometro Abbe); en particular entre 1,51 y 1,55, en particular entre 1,515 y 1,54, en particular entre 1,517 y 1,537.

[0034] En otra preparacion, el extracto muestra a 20°C una densidad entre 1,0 y 2,0 g/cm3 (medida con un picnometro), en particular entre 1,02 y 1,08 g/cm3, en particular entre 1,025 y 1,075 g/cm3.

[0035] En otra preparacion mas, la mirra se encuentra en forma de dosificacion semisolida para su aplicacion vaginal, especificamente como pomada, crema o gel para uso vaginal. En dichos preparados semisolidos se pueden utilizar bases oleaginosas o solubles en agua. Estos preparados pueden ser emulsiones acuo-oleosas (A/O) u oleo-acuosas (O/A).

[0036] En otra preparacion, la mirra se encuentra en forma de dosificacion liquida para su aplicacion vaginal, especificamente como liquido, emulsion o suspension de uso vaginal.

[0037] En otra preparacion adicional, se aplica la mirra como espuma o tampon vaginal.

[0038] En otra preparacion, la mirra se presenta en forma solida para su aplicacion vaginal, especificamente como pastillas, capsulas o supositorios.

[0039] Todas las formas de dosificacion ya mencionadas hacen posible que la usuaria pueda aplicar la mirra de manera adecuada y sencilla para que esta actue contra el sindrome menopausico.

[0040] En otra preparacion, la forma de dosificacion solida, en particular las pastillas, capsulas o supositorios vaginales, consisten esencialmente en una base oleaginosa o grasa, y mirra. Aeste grupo de sustancias pertenecen la manteca de cacao y la grasa solida. La manteca de cacao es una base grasa que se vuelve blanda a 30°C y se derrite a 34°C, justo por debajo de la temperatura corporal, lo que constituye una base ideal para los supositorios. Entre las bases que pertenecen a este tipo de sustancias se incluyen productos industriales como Fattibase (trigliceridos de palma, de centro de palma, de aceite de coco con monoestearato de glicerilo y estearato de polioxilo), Wecobee bases (trigliceridos de coco), Witepsol bases (trigliceridos de acidos grasos saturados C12-C18 con cantidades variables de mono y digliceridos), Suppocire y Ovucire bases.

[0041] La inventora ya ha podido establecer un efecto sinergico de la combinacion de manteca de cacao y mirra. En particular, los experimentos muestran que los constituyentes de la manteca de cacao y las sustancias constituyentes del aceite esencial de mirra revelan efectos sinergicos en la actividad mitotica, en el metabolismo del colageno, en la irrigacion sanguinea o en la lubricacion tras su aplicacion en la vagina para el tratamiento de la sequedad vaginal. El uso de la manteca de cacao como base aumenta asi la efectividad de la mirra.

[0042] Se descubrio que una posologia muy adecuada para la mirra, especialmente en forma de supositorio, es su aplicacion una vez al dia antes de irse a dormir. Dicha dosificacion es suficiente para aliviar los sintomas menopausicos, en particular la atrofia vaginal.

[0043] En una preparacion, la pastilla, la capsula o el supositorio presentan un peso entre 0,5 y 5 g; en particular entre 1 y 4 g; en particular entre 2 y 3 g; en particular entre 1,5 y 2,5 g; en particular entre 1,7 y 1,9 g. 1,8 g constituye un peso muy adecuado. En este sentido, el contenido en mirra presente en la pastilla, en la capsula o en el supositorio se encuentra particularmente entre el 0,1 y 10 %; en particular entre el 0,25 y 9 %; en particular entre el 0,5 y 8 %; en particular entre el 0,75 y 7 %; en particular entre el 1 y 6 %; en particular entre el 1,5 y 5 %; en particular entre el 2 y 4 %; en particular entre el 2,5 y 3 % en relacion al peso total de la pastilla, capsula o supositorio. Un contenido en mirra de aproximadamente 1% respecto al peso total es muy adecuado.

[0044] Ademas se describe un metodo para el tratamiento con mirra de personas o animales (de sexo femenino) a fin de aliviar los sintomas del sindrome menopausico, y en particular de la atrofia vaginal, que ya se han citado aqui. Las preparaciones para la aplicacion de la mirra expuestas anteriormente o los preparados farmaceuticos solicitados tambien se pueden aplicar siguiendo el mencionado metodo.

[0045] En los siguientes ejemplos se ilustraran mas detalles de la presente invencion sin que deban excluirse otros.

[0046] Se utilizo un extracto lipofilo de la Commiphora myrrha obtenido por extraccion a alta presion con dioxido de carbono.

[0047] Se fabricaron supositorios vaginales usando como base grasa solida o manteca de cacao.

[0048] La manteca de cacao se derritio a 50°C. Sin dejar de removerla, se aradio el extracto de mirra en una proporcion del 1% respecto al peso total de la mezcla. Esta se removio varias horas con el fin de obtener una consistencia estable. La mezcla se virtio en moldes para que se enfriase completamente.

[0049] La grasa solida se derritio a 50°C. Sin dejar de removerla, se aradio el extracto de mirra en una proporcion del 1% respecto al peso total de la mezcla. El producto obtenido se virtio en moldes para que se enfriase completamente.

[0050] Cada supositorio pesaba 2 gramos y contenia 20 mg de extracto de mirra.

[0051] Ambas preparaciones (con grasa solida y con manteca de cacao) se probaron en mujeres postmenopausicas (habiendo pasado mas de dos aros tras su ultima mentruacion) que mostraban sintomas de sequedad, molestias y picores. Los supositorios vaginales se administraron una vez al dia, antes de irse a dormir, durante 14 dias seguidos.

[0052] Ambas preparaciones aliviaron los sintomas de la menopausia de manera objetiva y subjetiva, especialmente los vaginales. La colposcopia mostro una mejora en el estado de la mucosa vaginal.

[0053] Se observaron mejores resultados en el empleo de los supositorios con manteca de cacao. Las semillas de la Theobroma cacao contienen polifenoles y flavonoides - sustancias vegetales secundarias con efectos antioxidantes -, asi como proantocianidinas que actuan sobre los vasos sanguineos. Cuando estas se utilizan con el extracto de mirra para el tratamiento de la atrofia vaginal, parecen dar lugar a efectos sinergicos en la actividad mitotica, en el metabolismo del colageno, en la irrigacion sanguinea y en la lubricacion del epitelio vaginal.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   La mirra en forma de dosificacion vaginal para su uso en el tratamiento de la atrofia vaginal como sintoma menopausico.

2. 2.

   La mirra para su utilizacion segun la reivindicacion 1, caracterizada par presentarse en forma de resina pulverizada, tintura de mirra o extracto de mirra.

3. 3.

   La mirra para su empleo segun la reivindicacion 2, caracterizada par ser el extracto de mirra un extracto acuoso, un extracto seco o un extracto lipofilo.

4. 4.

   La mirra para su uso segun las reivindicaciones 2 o 3, caracterizada par contener la tintura de mirra o el extracto de mirra furanoeudesma-1,3-dieno, lindestreno y curcereno como ingredientes principales.

5. 5.

   La mirra para su utilizacion segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada par presentarse en una forma de dosificacion vaginal semisolida, especificamente como pomada, crema o gel.

6. 6.

   La mirra para su empleo segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada paraparecer en una forma de dosificacion vaginal liquida, especificamente en forma de liquido, de emulsion o de suspension.

7. 7.

   La mirra para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada par presentarse en forma de espuma vaginal o tampon vaginal.

8. 8.

   La mirra para su utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada par presentarse en una forma de dosificacion solida, especificamente como pastilla, capsula o supositorio.

9. 9.

   La mirra para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada par preverse su empleo diario, en particular una vez al dia.